JP2009521496A - TGF−β結合組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
特に、本発明は、成熟型ヒトTGF−β1、TGF−β2、およびTGF−β3を中和する抗体またはその抗原結合断片を提供する。
本発明は、TGF−β活性を中和することにより疾患または症状治療を改善または予防することが可能な医薬の製造のための、本発明の抗体の使用も提供する。
本発明は、TGF−β活性を中和することにより疾患または状態を改善または予防することが可能な医薬の製造のための、本発明の抗体の使用も提供する。
本発明の抗体を発現するためには、軽鎖および/または重鎖の一部または全長をコードするDNAを、転写および翻訳制御配列に遺伝子が動作可能に結合するよう、発現ベクターに挿入する。発現ベクターおよび発現制御配列は、発現宿主細胞と互換性のあるものを選択する。抗体軽鎖遺伝子および抗体重鎖遺伝子は別々のベクターに挿入されうるか、あるいは、より典型的には両者の遺伝子は同一の発現ベクターに挿入される。抗体遺伝子は標準的な方法により発現ベクターに挿入される。加えて、組み換え発現ベクターは、宿主細胞からの抗TGF−βモノクローナル抗体軽鎖および/または重鎖の分泌を容易にするシグナルペプチドをコードしうる。抗TGF−βモノクローナル抗体軽鎖および/または重鎖の遺伝子は、抗体鎖遺伝子のアミノ末端に対し、フレーム内でシグナルペプチドが動作可能に結合するよう、ベクター中にクローンしうる。シグナルペプチドは免疫グロブリンシグナルペプチドまたは異種性シグナルペプチドでありうる。
抗体遺伝子をコードする組み換え発現ベクターを哺乳動物宿主細胞に導入するときは、抗体が宿主細胞中で発現でき、より好適には宿主細胞を増殖する培地中へ抗体を分泌しうるための十分な期間、宿主細胞を培養することにより、抗体を生産する。抗体は、標準的なタンパク質精製の方法を用いて、培地から回収しうる。
本発明の抗体は、患者への投与に適切な医薬組成物に取り入れることが可能である。本発明の化合物は、単独で、または、製薬的に許容できるキャリア、希釈剤および/または賦形剤と組み合わせて、単一または複数の服用において投与してもよい。投与のための組成物は、選択した投与様式において適切であるように設計され、製薬的に許容できる希釈剤、キャリア、および/または分散剤、バッファ、界面活性剤、保存料、可溶化剤、等張剤、安定剤および同様のもの等の賦形剤が適切に使用される。前記組成物は、例えば、一般的に当業者に公知の処方技術の概要を提供するRemington、”The Science and Practice of Pharmacy”、第19版、Gennaro編集、Mack Publishing Co.、Easton、米国フィラデルフィア州、1995年、等に記載の通常の技法に従って設計される。
例えば、典型的な投与量は0.001から1000μgの範囲であるが、この例の範囲を下回るまたは上回る投与量も、特に上述の要因を考慮して包含される。1日の非経口投与量の投与計画は、全体重に対し約0.1μg/kgから約100mg/kg、好適には約10μg/kgから5mg/kg、より好適には1日あたり体重に対して約10μg/kgから約3mg/kgでありうる。一定周期の試験により進行をモニターしてもよい。数日以上に渡る繰り返し投与においては、症状にもよるが、疾病症候に所望の抑制が発生するまで、治療を繰り返す。しかしながら、他の投与計画も有用である場合があり、本願明細書において排除することはない。所望の投与量は、抗体の1回のボーラス投与により、複数回のボーラス投与により、または継続的注入により、当業者が望む薬物動態の減衰パターンに依存して輸送されうる。
本発明の別の実施形態において、上記記載の障害または症状を治療するために有用な材料を含んでなる製品を提供する。製品は容器およびラベルを含んでなる。好適な容器は、例えば、ビン、バイアル、注射器および試験管を含んでなる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の種々の材料で形成してもよい。容器は、障害または症状を治療するために有効な本発明の組成物を保持し、無菌のアクセスポートを有してもよい(例えば、容器は、皮下注射針により貫通可能なストッパを有する静脈注入バッグまたはバイアルでもよい)。組成物中の活性成分は、本発明の抗TGF−β抗体である。容器の表面または添付ラベルは、組成物が選択症状の治療用であることを表示する。製品は、さらに、リン酸緩衝食塩水、リンゲル溶液およびデキストロース溶液等の、製薬的に許容できるバッファを含んでなる第2の容器を含んでもよい。さらに、他のバッファ、希釈剤、フィルタ、針、注射器、および使用機器を伴うパッケージ内挿物を含んでなる、商用およびユーザの観点から望まれる他の材料を含んでもよい。
本発明の抗体の軽鎖および重鎖の同時発現のために、重鎖および軽鎖をコードする両者の遺伝子をクローンし、分離したhCMV−MIEプロモータの制御下で、それぞれの遺伝子を有するダブルジーンベクターを生成した。軽鎖および重鎖コード配列の両者をDNAシーケンシングし、正しいコード配列を確認した。
Costar3366をコーティングしたマイクロタイタープレートを用いてELISAを実施した(終夜、4℃、0.4μg/ml TGF−β1、TGF−β2、またはTGF−β3)。次いでプレートを洗った後(2回)、ブロック液(洗浄バッファ中10mg/ml BSA)を加えた(100μL)。Fab希釈物を、コーティングしたウェル中でインキュベートした(1.5時間、22℃)。洗浄後、抗ヒトカッパアルカリホスファターゼコンジュゲートを加えてインキュベートした(1時間、22℃)。よく洗浄した後に比色試薬を加え、吸光度を測定した(A560)。
KinExA3000(Sapidyne Inst. Inc.)で結合速度を測定した。端的には、抗原をアズラクトンビーズに共有結合させ、本発明を含まないFabのビーズへの結合を計測機器で検出した。Kd測定のため、減少方向に順次希釈した抗原(0−250nM)を有する20pM Fab(抗体として200pM)を含むそれぞれの試験管を、インキュベート(1−6日、−25℃、1%BSA、0.02%アジドおよび0.01%Tweenを含むPBS中)した。インキュベート後、平衡化した各試料中のフリーのFabを、製造メーカーの取扱説明書に従いKinExa3000で計測した。Kd値は、KinExa3000ソフトウェアを用いて決定した。kon測定のため、2nMのFabそれぞれを、製造メーカーの取扱説明書に従い、注入法を用いて0−240nMの抗原と混合し、未結合のFabを検出した。結果のデータを、KinExa3000ソフトウェアでのkonの計算に用いた。koffは、式Kd=koff/konを用いて算出した。以下の表1に、TGFベータ1に結合する態様のFabに対してKinExA(著作権)条件下で得られたアフィニティのデータを示す。
同様の、TGF−β2のアフィニティ結合に対するKinExA(著作権)条件下でのFabデータでは、Kd<35pMを示した。
速度定数測定の別法も知られている。例えば、TGF−β1(R&D Systems、カタログ番号240−B/CF)、TGF−β2(RDI、カタログ番号RDI−1035)、およびTGF−β3(RDI、カタログ番号RDI−1036/CF)に対する本発明抗体のアフィニティはBIAcore(登録商標)2000により測定される。本発明の全長モノクローナル抗体に対する結合アフィニティ測定は、Biacoreを用いて計測した。記載を除き、全ての試薬および機器はBIAcore(登録商標)AB(Upsala、スウェーデン)から購入した。全ての測定は室温で行った。試料は、HBS−EPバッファ(150mM塩化ナトリウム、3mM EDTA、0.01%(w/v)界面活性剤P−20および10mM HEPES、pH7.4)に溶解した。組み換えタンパクAを、アミン結合キットを用い、400−450反応ユニット(RU)のレベルで、CM4センサーチップの4フローセル全てに固定した。複数の分析サイクルを用いて結合を評価した。各サイクルは、50μL/分のフローレートで次のステップを含めて実施した:0.5μg/mL抗体を12μL注入、TGF−β1を250μL注入(各サイクル5nMで開始し、0.13nMまで順次2倍希釈、各濃度で2回注入)した後、短時間(5分)または長時間(120分)のいずれかで解離、10mMグリシン塩酸塩、pH1.5、50μLを2回注入して再生。サイクルあたりの会合および解離速度は、konおよびkoff速度定数を抽出するためのClamXP(Center for Biomolecular Interaction Analysis、Univ.of Utah)を用いる単純会合モデルでバイオセンサーのデータをフィッティングすることにより求め、平衡結合定数Kdを、Kd=koff/konから算出した。
BIAcoreは、潜在的形態のTGF−β1、−β2および−β3等の、物質に対する抗体の特異性の試験に用いた。全ての測定は室温で実施した。試料をHBS−EPバッファ(150mM塩化ナトリウム、3mM EDTA、0.01%(w/v)界面活性剤P−20および10mM HEPES、pH7.4)に溶解した。組み換えタンパクAを、アミン結合キットを用い、400−450反応ユニット(RU)のレベルで、CM4センサーチップの4フローセル全てに固定した。複数の分析サイクルを用いて結合を評価した。各サイクルは、100μL/分のフローレートで次のステップを含めて実施した:1μg/mLの抗体結合組成物を15μL注入、5nM TGF−β1、5nM潜在的TGF−β2、または5nM TGF−β3のいずれかを250μL注入した後、短時間(5分)解離させ、10mMグリシン塩酸塩、pH1.5、50μLを2回注入して再生。抗体、次いでリガンドを捕獲後の信号量を、機器制御ソフトウェアを用いて計測した。信号は、捕獲したタンパクの質量に比例するので、捕獲したリガンドの化学量論が直ちに算出できる。このような条件下では、本発明の抗体に対するデータは、潜在的TGFアイソフォームの特異的結合を顕著には示さなかった。
抗体のTGF−β生物活性中和能の試験には、Tsangら(1995年、Cytokine、7巻、389−97ページ)のHT−2細胞増殖アッセイを用いうる。HT−2アッセイは、IL−4依存HT2セルラインの細胞増殖を抑制および/または顕著に減少させることにより、TGF−βの生物活性における抗体の中和特性を評価する。端的には、HT−2セルはIL−4により投与量依存的に増殖するが、TGF−βによりアポトーシスが起きる。TGF−βの増殖抑制は、抗TGF−β抗体の添加により阻止される。ヒトHT−2セルは、IL−4に応答して増殖するが、TGF−β1、−β2または−β3はIL−4誘発性の増殖を抑制する。よって、IL−4誘発性のHT−2セルに対するTGF−βの通常抑制効果を抗体が妨害するならば、抗体には中和作用がある。従って、細胞増殖を抑制する量のTGF−β1、−β2または−β3を含んでなるHT−2セル混合物に、TGF−β1、−β2および−β3に特異的に結合する組成物の十分な量を添加するならば、IL−4誘発性の細胞増殖は制約なく進行するはずである。投与量応答性の中和能試験は、特定のTGF−βアイソフォームおよびIL−4増殖シグナルの存在下でHT−2アッセイを用いて行った。
TGF−βリガンドは、TGF−βRIおよびTGF−βRII受容体に結合すると、Smad−2タンパクがリン酸エステル化して下流に癌等の生物学的作用を生じる、情報伝達カスケードを活性化する。
Smad2リン酸エステル化の抑制および/または有意の減少は、転写活性を介するTGF−βの生物活性を中和することが証明された(例えば、Liら、2005年、World J.Surg.、29巻、3号、306−11ページを参照)。抗体のインビボでの中和の有効性を評価するため、異種移植モデルおよび/または複数の臓器または組織中において、本発明の抗体に曝露した後の、例えば癌等の細胞増殖性症状における中和有効性の証拠を提供する、リン酸−Smad2レベルを求めた。インビボの有効性試験は、高度に血管化したU87MGヒト腫瘍異種移植モデルを用いるphospho−Smad2阻害度測定アッセイ(Plowmanら、1997年、"Human tumor xenograft models"、Anticancer Drug Development Guide、 Preclinical Screening, Clinical Trials, and Approval、 Teicher B編集、101−25ページ、Humana Press、Totowa、米国ニュージャージー州、を参照)により行った。雌性胸腺欠損nu/nuヌードマウス(Charles River、約22−24g)を検疫および維持(7日、随時食事および水)した後、実験操作した。サブコンフルエント状態のヒトU87MGグリオブラストーマ細胞(腫瘍成長用Matrigel(BD Bioscience、1:1v/v)混合培地0.2ml中、約5×106/動物)を脇腹注射(s.c.)して、試験を開始した。次いで、腫瘍体積が約300mm3に達するまで異種移植をモニターし、次いで動物はランダムに治療グループ(10/グループ)に分割して投与を開始した。2週間の投与期間中に週2回(q4d)、食塩水ビヒクル中の種々の投与量(例えば、1、10、100μg/動物)でmAb 12.7を投与(i.p.)した時を、腫瘍インプラント後治療の開始とした。食塩水およびヒトIgG4参照(100μg)を平行して投与した。最終投与の48時間後に動物を屠殺し、腫瘍および肺試料を収集し、液体窒素で急速凍結した。引き続き、リン酸化または全Smad2に対する抗体を用いるELISAにより、Smad2リン酸化を分析するため、試料を粉砕溶解した。心臓穿刺を行い、EDTA処理チューブで血液も収集した。血液試料を遠心分離(800rpm、4℃、30分;次いで3000rpm、4℃、10分)して血漿試料を得て、分析まで貯蔵した(−80℃)。JMP5.1(SAS Institute)を用いてSmad2リン酸エステル化の統計的比較を実施した。参照と共に一方向ANOVAおよびDunnettテストも用いた。本発明の組成物での処理により誘発されるターゲットの抑制を評価するために、phospho−Smad2レベルを試験した。組織サイズおよびプロセス取り扱いによる分散を最小化するため、phospho−Smad2レベルを全Smad(または全タンパク)に対して正規化した。このU87MG異種移植モデルのデータは、投与量依存性のSmad2リン酸エステル化抑制を示し、細胞増殖におけるTGF−βの作用の調節における、インビボでの中和能を示している。データは10μgの投与量がSmad2リン酸エステル化を60%(p=0.015)抑制することを示し、100μgの投与では72%抑制(p<0.0001)された。さらに、本発明の組成物の100μgの投与において、肺組織ではSmad2リン酸エステル化における75%の抑制(p<0.001)が認められた。リン酸−Smad2レベルの投与量に依存する減少(全Smad(T−Smad)に対する相対値)および、肺組織におけるリン酸−Smad2レベルの減少(100μg投与)もあった。リン酸−Smad2レベルを全Smadレベルまたは全Smad(tSmad)の平方根で正規化すると同様のデータが得られることから、腫瘍成長抑制の割合が本発明の結合組成物の投与量の増大に相関することがさらに示された。
配列番号1は成熟型ヒトTGF−β1鎖のアミノ酸配列である。
配列番号2は成熟型ヒトTGF−β2鎖のアミノ酸配列である。
配列番号3は成熟型ヒトTGF−β3鎖のアミノ酸配列である。
配列番号4は本発明の抗体のVHCDR1アミノ酸配列である。
配列番号5は本発明の抗体のVHCDR2アミノ酸配列である。
配列番号6は本発明の抗体のVHCDR3アミノ酸配列である。
配列番号7は本発明の抗体のVLCDR1アミノ酸配列である。
配列番号8は本発明の抗体のVLCDR2アミノ酸配列である。
配列番号9は本発明の抗体のVLCDR3アミノ酸配列である。
配列番号10は本発明の抗体のVHCDR1アミノ酸配列である。
配列番号11は本発明の抗体のVHCDR2アミノ酸配列である。
配列番号11は本発明の抗体のVHCDR3アミノ酸配列である。
配列番号13は本発明の抗体のVLCDR1アミノ酸配列である。
配列番号14は本発明の抗体のVLCDR2アミノ酸配列である。
配列番号15は本発明の抗体のVLCDR3アミノ酸配列である。
配列番号16はヒトHCVR FR1フレームワークのアミノ酸配列である。
配列番号17はヒトHCVR FR2フレームワークのアミノ酸配列である。
配列番号18はヒトHCVR FR3フレームワークのアミノ酸配列である。
配列番号19はヒトHCVR FR4フレームワークのアミノ酸配列である。
配列番号20はヒトLCVR FR1フレームワークのアミノ酸配列である。
配列番号21はヒトLCVR FR2フレームワークのアミノ酸配列である。
配列番号22はヒトLCVR FR3フレームワークのアミノ酸配列である。
配列番号23はヒトLCVR FR4フレームワークのアミノ酸配列である。
配列番号24はヒト重鎖定常領域アミノ酸配列である。
配列番号25は別のヒト重鎖定常領域アミノ酸配列である。
配列番号26はヒト軽鎖定常領域アミノ酸配列である。
配列番号27−50は本発明の特定の抗体のヒト化軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列である。
配列番号51−75は本発明の特定の抗体のヒト化重鎖可変領域(HCVR)アミノ酸配列である。
配列番号76−85は本発明の特定の抗体のヒト化重鎖及び軽鎖(HC及びLC)アミノ酸配列である。
配列番号86−87は本発明の特定の抗体のヒト化重鎖及び軽鎖(HC及びLC)アミノ酸配列である。
配列番号88−102は本発明の好適な抗体の重鎖及び軽鎖CDRのアミノ酸配列である。
配列番号103−112は本発明の好適なLCVR及びHCVRをコードするDNA配列である。
Claims (11)
- 成熟型ヒトTGF−β1、成熟型ヒトTGF−β2、および成熟型ヒトTGF−β3を中和し、成熟型ヒトTGF−β1に対してKdが4.0×10-12以下であり、成熟型ヒトTGF−β2に対してKdが8.0×10-12以下であり、並びに成熟型ヒトTGF−β3に対してKdが4.0×10-12以下である、ヒト化モノクローナル抗体。
- 成熟型ヒトTGF−β1、成熟型ヒトTGF−β2、および成熟型ヒトTGF−β3を中和し、インビトロHT−2セル中和アッセイにおいて、成熟型ヒトTGF−β1に対してIC50が100pM以下であり、成熟型ヒトTGF−β2に対してIC50が400pM以下であり、並びに成熟型ヒトTGF−β3に対してIC50が200pM以下である、抗TGF−βモノクローナル抗体。
- 前記抗体は重鎖可変領域(HCVR)および軽鎖可変領域(LCVR)を含んでなり、前記HCVRは配列番号96または配列番号100に示すペプチドをCDRH1に、配列番号97、配列番号99,配列番号101または配列番号102に示すペプチドをCDRH2に、配列番号98に示すペプチドをCDRH3に含んでなり、前記LCVRは配列番号88、配列番号91、配列番号92、または配列番号93に示すペプチドをCDRL1に、配列番号89または配列番号94に示すペプチドをCDRL2に、配列番号90または配列番号95に示すペプチドをCDRL3に含んでなる、請求項1または請求項2に記載のモノクローナル抗体。
- さらにヒトフレームワーク領域を含んでなる、請求項2に記載のモノクローナル抗体。
- 配列番号64、68、69、70および74からなる群から選ばれる配列を有するHCVR、並びに配列番号41、43、45、46および50からなる群から選ばれる配列を有するLCVRを含んでなる、請求項1から3のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体。
- 配列番号69に示す配列を有するHCVR並びに配列番号45に示す配列を有するLCVRを含んでなる、請求項4に記載のモノクローナル抗体。
- 配列番号77、79、81、83および85からなる群から選ばれる配列を有する重鎖、並びに配列番号76、78、80、82および84からなる群から選ばれる配列を有する軽鎖を含んでなる、モノクローナル抗体。
- 配列番号81に示す配列を有する重鎖、および配列番号80に示す配列を有する軽鎖を含んでなる、請求項7に記載のモノクローナル抗体。
- 請求項1から8のいずれか1項に記載の前記抗体、および製薬的に許容できるキャリアを含んでなる組成物。
- 医薬として用いる、請求項1から8のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体。
- 治療を必要とする患者における細胞増殖性障害の治療のための医薬の製造における、請求項1から8のいずれか1項に記載の前記抗体の使用。
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