CN101346394A - TGF-β结合组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了非常高亲和性的抗体或其抗原结合片段，其中和成熟人TGF－β1、TGF－β2和TGF－β3。本发明的抗体可用于治疗哺乳动物中的细胞增殖性障碍。

Description

TGF-β结合组合物
发明领域
本发明涉及与对TGF-β相关的细胞增殖性疾病、障碍和病症的治疗。具体而言，本发明提供了能中和成熟的人TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3的抗体和其抗原结合片段。
发明背景
TGF-β蛋白质家族由三种不同的同种型(TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3)构成，其途径对能影响到疾病状态(state)的多种基因应答进行活化和调控，所述疾病状态例如，细胞增殖性、炎性和心血管病症。TGF-β同种型在癌症中的表达复杂多变，TGF-β同种型的不同组合在特定癌症中具有不同作用。例如，TGF-β1和TGF-β3在卵巢癌及其发展中的作用要高过TGF-β2，而在高级软骨肉瘤中TGF-β1和TGF-β2的表达要大于TGF-β3。在人乳腺癌中，TGF-β1和TGF-β3高度表达，其中TGF-β3的表达与总体存活率相关——具有结节转移和阳性TGF-β3表达的患者预后较差。但是，在结肠癌中，TGF-β1和TGF-β2比TGF-β3的表达更高，它们以比无癌症个体更高的循环水平存在。在神经胶质瘤中，TGF-β2对于细胞迁移来说是关键的。由此，人们需要对细胞增殖性病症(例如癌症)中的多种TGF-β同种型表达加以调节。
US 5,571,714公开了抗TGF抗体治疗恶性肿瘤和转移性癌症的用途，具体地，公开了被命名为1D11.16(ATCC No.HB9849)的鼠抗体，其被报道为能与TGF-β1和TGF-β2两者都结合。该文献声称，抗体1D11.16能以仅3.4×108L/mol的Ka(Kd＝1/Ka)结合TGF-β2。
可通过使用能以提高的结合动力学和亲和性中和成熟的人TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3的抗体来改进对细胞增殖性障碍(例如恶性肿瘤和癌症)的治疗。对于药物产品而言，相当的物理和化学稳定性、足够的药代动力学和良好的溶解性也是人们想要的。因此，人们仍有对于下述抗体的尚未满足的需求，所述抗体具有适合对细胞增殖性障碍进行药物治疗的特征。
发明内容
本发明提供了单克隆抗体组合物，其能以对成熟的人TGF-β1而言小于4pM的Kd，对成熟的人TGF-β2而言小于8pM的Kd以及对成熟的人TGF-β3而言小于4pM的Kd，中和成熟的人TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3。本发明还提供了具有下述轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)序列的组合的抗体：SEQ ID NO：27和51、27和59、27和60、27和61、27和62、27和63、27和64、28和52、29和51、30和53、31和54、32和55、33和56、34和51、34和57、35和58、36和51、36和69、36和75、37和51、38和51、39和51、40和51、41和64、41和67、42和66、43和68、44和66、45和51、45和69、46和70、46和71、47和71、48和72、49和73、50和65，或50和74。本发明还包括此类抗体的抗原结合片段以及具有人或人源化构架和恒定区域的抗体和片段。本发明的抗体和片段可用于治疗细胞增殖性疾病、障碍和病症。
在一种实施方案中，在体外HT-2细胞中和测定中，本发明的抗体能中和成熟的人TGF-β1、成熟的人TGF-β2和成熟的人TGF-β3，并且，对于成熟的人TGF-β1而言具有小于或等于约100pM的IC50，对于成熟的人TGF-β2而言具有小于或等于约400pM的IC50，对于成熟的人TGF-β3而言具有小于或等于约200pM的IC50。
在一种实施方案中，本发明的抗体包含重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)，其中，所述HCVR包含：CDRH1处，具有SEQ ID NO：96或SEQ ID NO：100所示的序列的肽，CDRH2处，具有SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：101或SEQ ID NO：102所示的序列的肽，以及CDRH3处，具有SEQ ID NO：98所示的序列的肽；并且其中，所述LCVR包含：CDRL1处，具有SEQ ID NO：88、SEQ ID NO：91、SEQ IDNO：92或SEQ ID NO：93所示的序列的肽，CDRL2处，具有SEQ ID NO：89或SEQ ID NO：94所示的序列的肽，以及CDRL3处，具有SEQ ID NO：90或SEQ ID NO：95所示的序列的肽。
在一种实施方案中，本发明的抗体还包含人构架区。
在另一实施方案中，本发明的抗体包含具有选自SEQ ID NO：64、68、69、70和74的序列的HCVR和具有选自SEQ ID NO：41、43、45、46和50的序列的LCVR。
在另一实施方案中，本发明的抗体包含具有SEQ ID NO：69所示的序列的HCVR和具有SEQ ID NO：45所示的序列的LCVR。
在一种实施方案中，本发明的抗体包含具有选自SEQ ID NO：77、79、81、83和85的序列的重链和具有选自SEQ ID NO：76、78、80、82和84的序列的轻链。
在一种实施方案中，本发明的抗体包含具有SEQ ID NO：81所示的序列的重链和具有SEQ ID NO：80所示的序列的轻链。
本发明提供了在哺乳动物(优选地，灵长类动物，更优选地，人)中治疗细胞增殖性障碍的方法，所述方法包括向需要此类治疗的哺乳动物施用有效量的本发明抗体或其片段。
本发明提供了在哺乳动物(优选地，灵长类动物，更优选地，人)中治疗与TGF-β介导的纤维发生和/或血管发生相关的疾病或病症的方法，所述疾病或病症例如，骨髓增生异常综合征(MDS)/骨髓增生性疾病(MPD)、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝细胞癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、结直肠癌、其它血液恶性肿瘤(多毛细胞白血病、CML、AML等)，所述方法包括向需要此类治疗的哺乳动物施用有效量的本发明抗体或其片段。所述方法还包括向哺乳动物施用有效量的并非抗TGF-β抗体的治疗剂，例如，化疗剂、抗血管发生剂或细胞毒性化疗物。
在另一实施方案中，本发明提供了治疗患有过量表达HER2的转移性乳腺癌的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的本发明的抗体和能阻止经由HER-2受体的信号传导的抗体，即，曲妥珠单抗(trastuzumab)。
本发明还提供了药物组合物，其包含本发明的抗体与可药用载体、稀释剂或赋形剂的组合。
本发明还提供了本发明的抗体用于制备下述药物的用途，所述药物用于在哺乳动物中治疗细胞增殖性障碍。此外，本发明提供了适于治疗细胞增殖性障碍的药物组合物，其包含本发明的抗体与其一种或多种可药用赋形剂、载体或稀释剂的组合。本发明还提供了本发明的抗体用于制备下述药物的用途，所述药物用于治疗能通过中和TGF-β活性来改善或预防的疾病或病症。
本发明还提供了本发明的抗体用于制备下述药物的用途，所述药物用于在哺乳动物(优选地，灵长类动物，更优选地，人)中治疗与TGF-β介导的纤维发生和/或血管发生相关的疾病或病症，所述疾病或病症包括：MDS/MPD、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝细胞癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、结直肠癌、其它血液恶性肿瘤(多毛细胞白血病、CML、AML等)，所述用途包括向需要此类治疗的哺乳动物施用有效量的本发明抗体或其片段。这还包括向哺乳动物施用有效量的并非抗TGF-β抗体的治疗剂，例如，化疗剂、抗血管发生剂或细胞毒性剂或细胞因子。此外，本发明提供了一种药物组合物，其适合用于在哺乳动物中治疗下述病症，其中，对TGF-β活性的中和或降低将对所述病症有益处，所述病症包括MDS/MPD、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肝细胞癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、结直肠癌、其它血液恶性肿瘤(多毛细胞白血病、CML、AML等)，所述组合物包含本发明的抗体与一种或多种可药用赋形剂、载体或稀释剂的组合。本发明还提供了本发明的抗体用于制备下述药物的用途，所述药物用于治疗能通过中和或降低TGF-β活性来改善或预防的疾病或病症。
附图简述
图1A和1B分别显示了本发明的数种优选抗体的重链可变区和轻链可变区的氨基酸序列。CDR结构域以粗体表示。
图2A和2B显示了对本发明的数种优选抗体的CDR结构域氨基酸序列的比对。变化以粗体和下划线表示。
图3列出了本发明的单克隆抗体(即，mAb 12.7)的轻链和重链的氨基酸序列。
发明详述
术语“单克隆抗体”指具有均质抗体群(homogeneous antibodypopulation)的组合物，其包含四条肽链，两条重链(H)和两条轻链(L)，它们通过二硫键相互连接。每条链的氨基末端部分包括大约100-110个或更多个氨基酸的可变区。每条链的这一可变区包括三个互补决定区域(CDRs)，它们能识别并结合特定抗原。“单克隆抗体”可以是完整抗体(包含完整的轻链和完整的重链)、充分完整的抗体或包含抗原结合部分的抗体部分或抗体片段，例如，抗体的Fab片段或F(ab’)2片段。此外，“单克隆抗体”可以是由抗体的可变重链区域(VH)和可变轻链区域(VL)构成的单链可变片段，所述区域通过可弯曲(flexible)肽接头连到一起。
“均质抗体群”指均质或充分均质的抗体群(即，在ELISA测定中，群中抗体的至少大约85％、87％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％，更优选地，至少大约97％或98％，或者最优选地，至少99％能针对同样的抗原或表位竞争)。抗体可以被糖基化或者可以不被糖基化，这仍落在本发明的界限内。单克隆抗体如果具有相同的氨基酸序列，虽然可能在翻译后修饰(例如，糖基化模式)上有所不同，它们仍可是均质的。
术语“有效量”被用来表示获得想要的药理学效果所必需的式I化合物的剂量。
术语“表位”指分子中能被抗体在抗体的抗原结合区域上识别并结合的部分。表位通常由分子的具化学活性表面基团构成，例如氨基酸或糖侧链，它们具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。
术语“Kd”指特定抗体-抗原相互作用的解离常数。其是通过式koff/kon＝Kd计算出来的。术语“kon”指正向或复合物形成反应的缔合或进行速率常数(on rate)或反应比速，其测量单位为M-1秒-1。术语“koff”指针对抗体从抗体/抗原复合物解离的解离或取消速率(off rate)常数或者比反应常数，其测量单位为1/秒。通常，本发明的单克隆抗体的亲和性与较低的koff的相关性高于与较高的kon的相关性，但是，在不希望被理论束缚的情况下，本发明包括改进的kon和koff的两种实施方案。在更优选的实施方案中，本发明的单克隆抗体是高效力(potency)抗体或其片段，其通常展示出低koff值。
本文中使用的术语“中和”在关于本发明单克隆抗体活性的方面表示充分对抗、阻止、防止、制止、减缓、破坏、消除、停止、降低或逆转被抑制物的，例如，发展或严重性的能力，所述被抑制物包括但不限于：生物学活性或性质、疾病或病症。抑制或中和优选至少大约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更高。
在关于本发明抗体结合和中和能力的方面，本文提到的TGF-β是TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3(SEQ ID NO：1、2和3)的成熟、人、生物活性形式。还见，例如，NCBI登录号：P01137、NP_003229和NP_003230，其分别描述了TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3(包括它们的前体结构域和成熟部分)的DNA和氨基酸序列。成熟的、二硫键连接的同型二聚体人TGF-β1、TGF-β2或TGF-β3含有两条112个氨基酸残基的多肽，具有大约为25kDa的预计分子质量。本发明的抗体能结合并中和此类成熟的TGF-β同种型，但是在相似条件下却不会显示出与潜在(latent)TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3同种型的显著结合。
亲和性和结合动力学的提高解决了抗体问题，这例如通过协助增加药代动力学和安全情形；通过降低疗法的剂量、毒性和成本；以及通过提高生物学疗效来实现。可使用本领域的方法来获得抗体的解离常数(Kd)，例如，
Figure A20068004855100091
(见，例如，Darling，等人，2004ASSAY and Drug DevelopmentTechnologies2：647-57)或
Figure A20068004855100092
AB(乌普萨拉(Upsala)，Sweden)或对Karlsson等人，1991J.Immunol.Methods 145，299-340加以改动。术语“kon”在本文中指正向或抗体：抗原复合物形成反应的缔合或进行速率常数或反应比速，M-1秒-1。术语“koff”在本文中指针对抗体从抗体：抗原复合物解离的解离或“取消速率”常数或者反应比速(秒-1)。术语“Kd”在本文中指特定抗体：抗原复合物的解离常数——其被计算为：Kd＝koff/kon。Ka是Kd的倒数。
本发明的抗体针对成熟人TGF-β1的Kd在大约0.0001pM至大约5.0pM的范围内。更优选地，其在大约0.001pM至大约3.0pM的范围内。最优选地，其在大约0.01pM至大约0.5pM的范围内。本发明的抗体针对成熟人TGF-β2的Kd在大约0.01pM至大约5.0pM的范围内。更优选地，其在大约0.05pM至大约2.0pM的范围内，最优选地，其在大约0.1pM至大约1.5pM的范围内。本发明的抗体针对成熟人TGF-β3的Kd在大约0.005pM至大约3pM的范围内。更优选地，其在大约0.05pM至大约2.8pM的范围内。最优选地，其在大约0.2pM至大约2pM的范围内。优选地，本发明的抗体的特征在于：针对成熟的人TGF-β1而言，4.0×10-12M或更小的Kd，针对成熟的人TGF-β2而言，8.0×10-12M或更小的Kd，以及针对成熟的人TGF-β3而言，4.0×10-12M或更小的Kd。
本发明的抗体针对TGF-β1的Kd是1D11.16对TGF-β1的Kd的至少2倍，更优选地，至少25倍，最优选地，至少50倍。就清楚的目的而言，更高的亲和性将意味着更小的Kd值。本发明的抗体针对TGF-β2的Kd是1D11.16对TGF-β2的Kd的至少1.5倍，更优选地，至少10倍，最优选地，至少20倍。本发明的抗体针对TGF-β3的Kd是1D11.16对TGF-β3的Kd的至少4倍，更优选地，至少6倍，最优选地，至少10倍。
本发明的Fab针对成熟人TGF-β1的Kd在大约0.009pM至大约75.0pM的范围内，更优选地，在大约0.018pM至大约50pM的范围内，以及最优选地，在大约0.02pM至大约25pM的范围内。本发明的Fab针对成熟人TGF-β2的Kd在大约0.0045pM至大约60pM的范围内，更优选地，在大约0.002pM至大约45pM的范围内，以及最优选地，在大约0.02pM至大约35pM的范围内。本发明的Fab针对TGF-β1的Kd是1D11.16针对TGF-β1的Kd的至少30倍，更优选地，至少300倍，最优选地，至少1500倍。本发明的Fab针对TGF-β2的Kd是1D11.16针对TGF-β2的Kd的至少10倍，更优选地，至少100倍，最优选地，至少500倍。
本发明的抗体展示出针对成熟人TGF-β1的koff优选在大约110至大约1的范围内(对koff的所有值都×10-6s-1)，更优选地，在大约50至大约6的范围内，甚至更优选地，在大约15至大约4的范围内；针对成熟人TGF-β2的koff优选在大约240至大约1的范围内，更优选地，在大约50至大约2的范围内，甚至更优选地，在大约20至大约4的范围内；以及针对成熟人TGF-β3的koff优选在大约90至大约1的范围内，更优选地，在大约50至大约4的范围内，甚至更优选地，在大约35至大约6的范围内。相对于1D11.16对TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3而言，本发明的抗体展示出大约2至大约50倍范围内的koff提高，更优选地，大约2.5至大约25倍的范围内，甚至更优选地，大约3至大约15倍的范围内。
在另一实施方案中，本发明的抗体具有Kon，其针对成熟的人TGF-β1而言大于5，针对成熟的人TGF-β2而言大于2.8，以及针对成熟的人TGF-β3而言大于1.56(对kon的所有值都×107M-1s-1)。针对成熟人TGF-β1的kon优选在大约1.5至大约60的范围内，更优选在大约2至大约45的范围内，甚至更优选在大约3至大约30的范围内；针对成熟人TGF-β2的kon优选在大约1至大约40的范围内，更优选在大约1至大约25的范围内，甚至更优选在大约1至大约15的范围内；针对成熟人TGF-β3的kon优选在大约1.2至大约20的范围内，更优选在大约1.2至大约10的范围内，甚至更优选在大约1.2至大约5的范围内。相对于1D11.16对TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3而言，本发明的抗体展示出优选在大约1.5至大约40倍范围内的平均kon提高，更优选地，大约2至大约15倍的范围内，甚至更优选地，大约2至大约10倍的范围内。在一种优选的实施方案中，本发明的抗体与TGF-β1的结合优于TGF-β2和TGF-β3。
如果抗体与抗原的结合导致对抗原生物学功能完全或部分的抑制或降低，那么我们说抗体“中和”了其抗原。通过测量对TGF-β活性的一种或多种体外或体内指示物(例如，受体结合，对细胞生长的抑制作用；趋化作用、凋亡、细胞内蛋白质磷酸化或者信号转导)的完全或部分抑制或降低，来评价对TGF-β同种型生物学活性的中和。最优选地，按照本文所述，通过HT-2细胞增殖测定，或者通过测量对Smad2磷酸化的抑制来评价中和TGF-β活性的能力。
在体外HT-2细胞中和测定中，本发明的抗体中和成熟的人TGF-β1、成熟的人TGF-β2和成熟的人TGF-β3，并且具有：对于成熟的人TGF-β1而言，小于或等于大约100pM、75pM、50pM、25pM、17.5pM、10pM、4pM或3pM的IC50，对于成熟的人TGF-β2而言，小于或等于大约400pM、345pM、200pM、100pM、77.5pM、50pM、40pM或23pM的IC50，对于成熟的人TGF-β3而言，小于或等于大约200pM、115pM、105pM、75pM、50pM、45pM或35pM的IC50。
提高的中和活性增加了药代动力学和安全情形；降低了疗法的剂量、毒性和成本；以及提高了生物学疗效。在一种优选的实施方案中，本文所述的HT-2细胞增殖/中和测定中，本发明抗体的IC50针对TGF-β1小于大约20pM，针对TGF-β2小于大约325pM，针对TGF-β3小于大约125pM。针对TGF-β1而言，本发明的抗体优选具有大约0.1至大约50pM范围内的IC50，更优选地，大约0.1至大约30pM的范围内，最优选地，大约0.1至大约20pM的范围内。针对TGF-β2而言，本发明的抗体优选具有大约1至大约400pM范围内的IC50，更优选地，大约10至大约350pM的范围内，最优选地，大约15至大约325pM的范围内。针对TGF-β3而言，本发明的抗体优选具有大约0.1至大约200pM范围内的IC50，更优选地，大约1至大约150pM的范围内，最优选地，大约10至大约125pM的范围内。
在另一实施方案中，对于TGF-β1而言，在HT-2细胞增殖测定中，相对于1D11.16而言，本发明的抗体展示出的平均IC50提高在大约100至大约600倍范围内，更优选地，大约200至大约500倍范围内，甚至更优选地，大约300至大约400倍范围内；对于TGF-β2而言，大约10至大约400倍的范围内，更优选地，大约25至大约300倍的范围内，甚至更优选地，大约50至大约200倍的范围内；对于TGF-β3而言，大约2至大约200倍的范围内，更优选地，大约4至大约50倍的范围内，甚至更优选地，大约6至大约25倍的范围内。
中和TGF-β活性需要的抗体的浓度取决于多种参数，例如，细胞因子浓度、细胞类型、生长条件以及研究的活性的类型。通过在本文所述的U87MG人肿瘤异种移植模型测定中，测量对Smad2蛋白质磷酸化抑制的程度，来评价本发明抗体的中和特征。在另一优选实施方案中，在此类测定中，本发明的抗体具有大约100至大约200mg/kg范围内的TED50(治疗有效剂量)，更优选地，大约50至大约80mg/kg的范围内，甚至更优选地，大约5至大约25mg/kg的范围内。
本发明的某些抗体和片段具有特定的CDR：VHCDR1 X1X2WMN[SEQ ID NO：10，其中X1是T或S；以及X2是E或Y]；VHCDR2QIFPX1X2GSTNYX3EMX4EG[SEQ ID NO：11，其中X1是A或F；X2是S、T或L；X3是N、G、S、D或A；X4是F或Y]；VHCDR3GX1GNYALDAMDY[SEQ ID NO：12，其中X1是D、I、M、Y、L、V、Q或F]；VLCDR1RASESVDX1X2GNSFMH[SEQ ID NO：13，其中X1是S、Y、F或L；X2是Y或W]；VLCDR2 X1ASNLES[SEQ ID NO：14，其中X1是L或Y]；以及VLCDR3 X1QX2X3EDPLT[SEQ ID NO：15，其中X1是Q、T或C；X2是N或H；X3是N、I、M、D、T或A]。
本发明还包括下述抗体，它们被制备为具有来自上式的CDR，这是在对人或人源化抗体构架序列中的CDR进行改造(以合适的方向)之后实现的，以生产中和成熟的人TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3的本发明组合物。本领域已知的任何方法可用于将特定CDR包括进构架序列。如描述过的，可变人或人源化构架序列可来自任何种系(germline)或重排人可变结构域，或者，例如，基于已知人可变结构域的共有序列的合成的可变结构域。优选的可变结构域构架序列是不显著影响抗TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3抗体实施方案的生物学性质(即，以高亲和性结合并中和成熟的人TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3的能力)的那些。优选地，此类构架施用给人时，也不另外引发显著的免疫原性反应。构架序列可以是天然存在的人抗体序列或若干种人抗体的共有序列。
对于本发明抗体实施方案的重链可变区而言，构架序列的非限制性实例包括VH片断DP-5(Tomlinson，等人1992J.Mol.Biol.227：776-98)和J片断JH4、JH1或JH5(Ravetch，等人1981Cell 27：583-91)。Vk片断L1(Cox，等人1994Eur.J.Immunol.24：827-36)和J片断Jk4(Hieter，等人1982J.Biol.Chem.10：1516-22)是针对轻链可变区的构架序列的非限制性实例。
在优选的实施方案中，HCVR FR1构架包含[SEQ ID NO：16]；HCVRFR2构架包含[SEQ ID NO：17]；HCVR FR3构架包含[SEQ ID NO：18]；HCVR FR4构架包含[SEQ ID NO：19]。在另一优选的实施方案中，LCVRFR1构架包含[SEQ ID NO：20]；LCVR FR2构架包含[SEQ ID NO：21]；LCVR FR3构架包含[SEQ ID NO：22]；LCVR FR4构架包含[SEQ IDNO：23]。在另一优选的实施方案中，HCVR构架包含[SEQ ID NO：86]，其中，X1是S、Y、F或L；X2是Y或W；X3是A或F；X4是S、T或L；X5是N、G、S、D或A；X6是F或Y；以及X7是D、I、M、Y、L、V、Q或F。在另一优选的实施方案中，LCVR构架包含[SEQ ID NO：87]，其中X1是T或S；X2是E或Y；X3是L或Y；X4是Q、T或C；X5是N或H；以及X6是N、I、M、D、T或A。
在另一优选的实施方案中，构架和恒定区较之人序列可以含有改变、缺失、添加、取代或其任何组合。其中1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸被以任何组合取代、缺失或添加的构架和恒定区是优选的。在另一实施方案中，构架与本文公开的构架具有85-99％的序列同一性。
在一种实施方案中，用于本发明的抗体结合组合物的优选重链恒定区是IgG恒定区。在一种更优选的实施方案中，IgG恒定区是IgG1恒定区或IgG4恒定区(甚至更优选地，是[SEQ ID NO：24]或[SEQ ID NO：25]的恒定区)。优选的本发明的轻链恒定区序列是[SEQ ID NO：26]。在另一优选的实施方案中，抗体结合组合物含有IgG1重链恒定区或IgG4重链恒定区和κ轻链恒定区。
本发明还包括编码本发明抗体的多核苷酸序列。当使用本发明的CDR来对抗体进行工程改造时，可通过与从抗体库(repertoires)获得的序列模板进行比对，来鉴定抗体构架中可能影响到抗原结合供体和受体序列的残基。可以鉴定出“不变残基”(Kabat等人，1991)和“关键残基”(Chothia等人，1989)，可以通过针对序列模板对给出的序列加以筛选，来分别确定供体抗原结合环L1-L3、H1和H2典范类比对(canonical-class assignments)(见，例如Martin & Thornton，1996 Mol.Biol.263：800-15)。将VH/VL界面处的残基(Chothia等人，1985)和已知在核心位点结构上保守的残基(Chothia等人，1998)与相应的供体和受体残基相比较。基于来自已知结构的其它抗体的信息，分析这些位点上不匹配的供体和受体构架残基(Berman，等人，2000Nucl.Acids Res.28(1)：235-42)。选出作为对非人V区域进行人源化的模板的人构架，可确定随后关于哪些残基被人源化的决定。可以从来自可获得的数据库的种系、非种系或共有序列，从具有已知晶体结构的抗体选择同源模板(见，例如，Routledge等人(Routledge，等人，1993在ProteinEngineering of Antibody Molecules for Prophylactic and TherapeuticApplications in Man中(Clark，M.，编著)第14-44页，Academic Titles，Nottingham，UK；and B.Lo，2004Antibody Engineering：Methods and Protocols，Humana Press))。对抗体进行工程改造的另一途径是：使用最佳符合策略，搜索数据库中的种系序列，选用最接近的人种系序列作为构架，以接受供体CDR(Tomlinson等人，1992)。种系构架方法是有用的，因为人种系序列不呈现体细胞高突变(这可能是免疫原性的)。可使用共有人种系策略(其中人亚组被用作为构架)，对编码构架区域和本发明CDR(包埋到经修饰的人构架中)的组合的变体本发明抗体的核酸分子加以工程改造(见，例如，Presta等人，1993J.Immunol 151：2623-32；Couto等人，1994Hybridoma，13：215-9；Couto等人，1995Cancer Res.(Suppl.)，55，5973s-7s；Werther等人，1996J.Immunol.，157：4986-95；O′Connor等人，1998Protein Engng 11：321-8)。
本文所述的SEQ ID NO或序列的一部分或抗体片段(如所描述的)也包括在本发明内。此类蛋白质和/或多肽片段可以是“自立的(free-standing)”或者包含较大多肽或蛋白质的一部分，其片段形成一部分或区域，例如本文SEQ ID NO：的单独的连续区域，例如，连接进融合蛋白。编码此类片段的多核苷酸也包括在本发明内。
通过本领域已知的任何方法来对本发明的抗体加以工程改造，例如，化学合成；或者重组、遗传或分子工程改造，这并不被制备方法所限。通常，编码本发明抗体的核酸包括与编码序列有效相连的表达控制多核苷酸序列，这包括天然相关的或异源的启动子区域。优选地，表达控制序列是转化或转染真核宿主细胞的载体中的真核启动子系统，但是也可以使用针对原核宿主的控制序列。一旦将载体并入到合适的宿主细胞中，其在适合表达序列，以及，如果需要的话，适合收集和纯化轻链、重链、轻/重链二聚体或完整抗体、结合片段或其它免疫球蛋白形式的条件下增殖。通过本领域已知的方法从多种人细胞(但是优选从永生化B细胞)分离人恒定区DNA序列。针对多核苷酸序列的合适的来源细胞和用于免疫球蛋白表达和分泌的宿主细胞获得自本领域已知的来源。
本发明包括：使用本领域已知的方法(例如，优化残基匹配)时，与本文所示的序列具有高度序列相似性或同一性的功能性多肽序列(例如，与本发明的序列(或片段)至少87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一)。此类序列包括具有本发明抗体的功能性特征(例如，在本文所述的测定中，结合并中和成熟的人TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3)的任何序列。此类功能相关实施方案包括在CDR或恒定区中对本发明的序列的氨基酸残基的添加、取代和/或缺失。氨基酸取代和/或添加可基于涉及的残基的极性、电荷、溶解性、疏水性、亲水性和/或两亲性方面的相似性。此外，非经典氨基酸或化学氨基酸类似物也可被取代或添加进多肽序列。虽然本文的教导特别指出了独特的式或多肽序列以及对本发明的功能性限制，但是所有此类变体都是分子生物学领域技术人员能获知的范围内的。
本发明的组合物的优选实施方案具有下述特征中的一种或多种：Kd针对TGF-β1小于2×10-13M，针对TGF-β2小于5×10-13M，针对TGF-β3小于8×10-13M；koff针对TGF-β1小于8×10-6s-1，针对TGF-β2小于11×10-6s-1，针对TGF-β3小于13×10-6s-1；kon针对TGF-β1大于5×107M-1s-1，针对TGF-β2大于2×107M-1s-1，针对TGF-β3大于1.5×107M-1s-1；相对于1D11.16Fab针对TGF-β1而言，Fab组合物对TGF-β1的Kd提高为至少6000倍；相对于1D11.16而言，针对TGF-β1抗体组合物的Kd提高为超过大约34倍，针对TGF-β2为超过大约13倍，针对TGF-β3为超过大约9倍；在HT-2测定中，IC50高于1D11.16的IC50值的大约300倍；在U87MG人肿瘤异种移植体模型中，针对对Smad2磷酸化的抑制(如本文所述)而言的ED50值在大约11至大约17mg/kg的范围内；在以1mg/mL的浓度于40℃在标准缓冲液(例如柠檬酸盐(20mM)；磷酸盐(10mM)或PBS(10mM磷酸盐，含有150mM NaCl))于pH(5.0，6.5或7.4)储藏30天后，通过大小排阻层析测定的本发明组合物的聚集小于5.0％；在1mg/mL、小于35℃、在标准缓冲液(例如柠檬酸盐(20mM)；磷酸盐(10mM)或PBS(10mM磷酸盐，含有150mM NaCl))以及＜pH7.0储藏30天后，通过阳离子交换层析(CEX)测定到的产物降解小于1％或者没有酸的形式；以及使用本领域已知方法，在以2mg/mL的浓度于4℃储藏2周后，在pH6.0时透析回收，能蛋白质回收超过80％的本发明组合物。
本发明的组合物可用作为治疗剂，用于调节、治疗、抑制、减轻或预防与TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3中一种或多种相关的疾病、障碍、状态、综合征或病症。可使用本领域已知的任何方法来施用抗体，抗体可与传统的可药用载体、稀释剂、稳定剂和赋形剂组合使用。这些组合可被置入剂量形式中，例如通过在密封剂量小瓶中冻干或者在稳定含水制品中储藏来实现。可药用载体、稀释剂、稳定剂和赋形剂是本领域已知的，其被描述于，例如Merck Index，Merck & Co.，Rahway，NJ中。
特别地，本发明的抗体(或片段)可用于治疗细胞增殖性障碍，包括下述任何疾病、综合征、障碍、病症或状态，它们能影响到任何细胞、组织、任何位点或器官、组织或身体部分的任何组合，其特征在于细胞、细胞组或组织的单或多局部异常增殖，无论是良性还是恶性的。如本文所定义的，细胞增殖性障碍包括：例如，血液恶性肿瘤(例如MDS或MPD，例如，牵涉到巨核细胞的(见，例如Sakamaki，等人，1999Blood 94(6)：1961-70)、多毛细胞白血病或其它血液恶性肿瘤，例如，慢性髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CKK)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)等)；非小细胞肺癌；乳腺癌；前列腺癌(包括激素抵抗性)；卵巢癌；肝细胞癌；胰腺癌；多发性骨髓瘤；结直肠癌；结肠、腹部、骨、乳房、消化系统、肝、胰腺、腹膜、内分泌系统(例如，肾上腺、副甲状腺、垂体、睾丸、卵巢、胸腺或甲状腺)、眼、头、颈、神经系统(中枢或外周)、淋巴系统、骨盆、皮肤、脾、胸部和泌尿生殖系统的肿瘤。此外，本发明的抗体可用于骨骼肌疾病，例如，治疗肌萎缩(例如恶病质)；促进肌生长(例如，疾病、受伤、重建(reconstruction)、置换(replacement)之后)。
“化疗剂”是可用于治疗癌症的化学化合物。化疗剂的实例包括烷化剂，例如，环磷酰胺和氟尿嘧啶；抗代谢物，例如氟尿嘧啶和吉西他滨；抗生素，例如阿霉素；以及抗缩瞳剂，例如，长春新碱和长春瑞滨。
“抗血管发生剂”指能在一定程度上阻断或干扰血管发展的化合物。抗血管发生剂可以例如是能与参与促进血管发生的生长因子或生长因子受体结合的抗体或小分子。
术语“细胞毒性化疗物”在本文中使用时指能抑制或防止细胞功能和/或导致细胞被破坏的物质，其包括：放射性同位素(例如，At.211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32和Lu的放射性同位素)以及毒素，例如，细菌、真菌、植物或动物来源的小分子毒素或酶促活性毒素，包括其片段和/或变体。
当将多核苷酸与另一多核苷酸放置成有功能性关系时，该多核苷酸就是“有效相连”的。例如，启动子或增强子如果能影响到序列转录，那么它们就是与编码序列有效相连的。当编码肽的多核苷酸有效相连(优选地，它们位于同样的可读框中)时，肽就是与另一个肽“有效相连”的。
术语“载体”包括这样的核酸分子，其能转运与之连接另一核酸，包括但不限于质粒和病毒载体。某些载体能在其被引入的宿主细胞中自主复制，而其它载体在引入宿主细胞后可整合进宿主细胞的基因组，并且因此随着宿主基因组一起复制。此外，某些载体能指导它们有效相连的基因的表达。此类载体在本文中被称为“重组表达载体”(或简称为“表达载体”)，示例性的载体是本领域公知的。
在本文中使用时，“细胞”、“宿主细胞”、“细胞系”和“细胞培养物”这些表达可互换使用，其包括下述个体细胞或细胞培养物，所述细胞或细胞培养物是本发明的任何经分离多核苷酸或包含编码本发明HCVR、LCVR或单克隆抗体的序列的任何重组载体的受体。宿主细胞包括单个宿主细胞的后代，由于自然的、偶然的或刻意的突变和/或变化，后代可以不必(在形态上或在总DNA互补上)与原来的亲本细胞完全相同。宿主细胞包括用表达本发明的单克隆抗体或其重链或轻链的多核苷酸或一种或多种重组载体体内或体外转化、转导或感染过的细胞。包含本发明重组载体的宿主细胞(稳定并入宿主染色体或没有的)也可被称为“重组宿主细胞”。用于本发明的优选的宿主细胞是CHO细胞(例如ATCC CRL-9096)、NS0细胞、SP2/0细胞和COS细胞(ATCC例如，CRL-1650，CRL-1651)、HeLa(ATCCCCL-2)。可用于本发明的其它宿主细胞包括植物细胞、酵母细胞、其它哺乳动物细胞和原核细胞。
抗体表达和纯化
为表达本发明的抗体，可将编码部分或全长轻链和/或重链的DNA插入表达载体，使得基因与转录和翻译控制序列有效相连。选用与所用的表达宿主细胞相容的表达载体和表达控制序列。抗体轻链基因和抗体重链基因可插入分别的载体，或者更通常地，两种基因插入相同的表达载体。通过标准方法将抗体基因插入表达载体。此外，重组表达载体可编码协助抗TGF-β单克隆抗体轻链和/或重链从宿主细胞分泌的信号肽。抗TGF-β单克隆抗体轻链和/或重链基因可被克隆进载体，使得信号肽与抗体链基因的氨基末端符合读框地有效相连。信号肽可以是免疫球蛋白信号肽或异源信号肽。
除了抗体重链和/或轻链基因之外，本发明的重组表达载体携带有调控序列，其控制抗体链基因在宿主细胞中的表达。术语“调控序列”意欲包括启动子、增强子和需要的控制抗体链基因转录或翻译的其它表达控制元件(例如，聚腺苷化信号)。对表达载体的设计，包括对调控序列的选择，可依赖于多种因素，例如，对待转化的宿主细胞的选择、想要的蛋白质的表达水平。对于哺乳动物宿主细胞表达而言，优选的调控序列包括指导在哺乳动物细胞中高水平蛋白质表达的病毒元件，例如来自巨细胞病毒(CMV)、猴病毒40(SV40)、腺病毒(例如，腺病毒主要晚期启动子(AdMLP))和多瘤病毒的启动子和/或增强子。
除了抗体重链和/或轻链基因和调控序列之外，本发明的重组表达载体可携带额外的序列，例如，调控载体在宿主细胞中的复制的序列(例如，复制起点)和一种或多种选择标记基因。选择标记基因协助对其中引入了载体的宿主细胞的选择。例如，通常，选择标记基因在其中引入了载体的宿主细胞上赋予对药物，例如G418、潮霉素或氨甲蝶呤的抗性。优选的选择标记基因包括二氢叶酸还原酶(DHFR)基因(用于DHFR-负宿主细胞中，用甲氨蝶呤进行选择/扩增)、neo基因(用于G418选择)和谷氨酰胺合成酶(GS)，其在GS阴性细胞系(例如NS0)中，用于选择/扩增。
为表达轻链和/或重链，通过标准技术，例如电穿孔、磷酸钙沉淀、DEAE-葡聚糖转染、转导、感染等，将编码重链和/或轻链的表达载体引入宿主细胞。虽然理论上可在原核或真核宿主细胞中表达本发明的抗体，但是真核细胞是优选的，最优选地，哺乳动物宿主细胞，因为此类细胞更可能装配并分泌正确折叠的免疫活性抗体。用于表达本发明重组抗体的优选哺乳动物宿主细胞包括：中国仓鼠卵巢(CHO)细胞(包括DHFR-CHO细胞，如Urlaub和Chasin，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77：4216-20，1980所述，和DHFR选择标记一起使用，例如，如Kaufman和Sharp，J.Mol.Biol.159：601-21，1982所述，以及GS-CHO细胞，如Enosawa，等人，CellTransplantation 6：537-540，1997所述，与谷氨酰胺合成酶(GS)选择标记一起使用)、NS0骨髓瘤细胞、COS细胞和SP2/0细胞。当将编码抗体基因的重组表达载体引入哺乳动物宿主细胞时，通过将宿主细胞培养一定时间来生产抗体，所述时间是足以允许在宿主细胞中表达抗体的，或者，更优选地，足以允许将抗体分泌进宿主细胞所生长于的培养基中的。可使用标准纯化方法，从宿主细胞和/或培养基回收抗体。
还可通过常规技术，使用宿主细胞来生产完整抗体的部分或片段，例如，Fab片段或scFv分子。技术人员将理解，对上述流程的变化也在本发明的范围内。例如，可能想要用编码本发明抗体轻链或重链的DNA来转染宿主细胞。还可使用重组DNA技术来除去对于与TGF-β的结合来说不必要的、编码轻链或重链或两者的一些或全部DNA。从此类截短的DNA分子表达的分子也是本发明抗体所包括的。
在用于重组表达本发明抗体的一种优选系统中，通过电穿孔将编码抗体重链和抗体轻链的重组表达载体引入GS-CHO细胞。在重组表达载体中，抗体重链和轻链基因各自有效连接到增强子/启动子调控元件(例如，从SV40、CMV、腺病毒等获得的，例如CMV增强子/AdMLP启动子调控元件或SV40增强子/AdMLP启动子调控元件)上，以驱动基因高水平转录。重组表达载体还携带DHFR基因，其允许使用氨甲蝶呤选择/扩增选出经载体转染的CHO细胞。培养选出的转化体宿主细胞，令抗体重链和轻链表达，并从培养基中回收完整抗体。用标准分子生物学来制备重组表达载体、转染宿主细胞、选择转化体、培养宿主细胞以及从培养基中回收抗体。本发明的抗体或其抗原结合部分可在转有人免疫球蛋白基因的转基因动物(例如，小鼠)中表达(见，例如Taylor，等人，Nucleic Acids Res.20：6287-95，1992)。
本发明的完整抗体、其二聚体、各轻链和重链或其它免疫球蛋白形式一旦表达后，可按照本领域的标准流程来对它们进行纯化，所述流程包括硫酸铵沉淀，离子交换、亲和性、反相、疏水相互作用柱层析，凝胶电泳等。对于药物用途而言，至少大约90％、92％、94％或96％同质性的充分上纯的免疫球蛋白是优选的，98至99％或更高的同质性是最优选的。一旦纯化(部分或纯化至想要的同质性)之后，可按照本文所指导的那样治疗或预防性地使用这些肽。
组合物
本发明的抗体可被并入适合施用给受试者的药物组合物。本发明的化合物可单独施用，或与可药用载体、稀释剂和/或赋形剂组合施用，可以单剂量或多剂量施用。对用于施用的组合物加以设计，使其适合于选用的施用的模式，并且可按照需要使用可药用稀释剂、载体和/或赋形剂，例如，分散剂、缓冲剂、表面活性剂、防腐剂、增溶剂、等渗剂、稳定剂等。根据常规技术对所述组合物加以设计，如例如Remington，The Science andPractice of Pharmacy，第19版，Gennaro，编著，Mack Publishing Co.，Easton，PA 1995中所述，该文献提供了医师通常已知的配制技术的概览。
可使用标准施用技术，包括静脉内、腹膜内、皮下、经肺、经皮、肌内、鼻内、经颊、舌下或栓剂施用，将包含本发明的抗体的组合物施用给展示出本文描述的病理或障碍的受试者。
施用本发明的抗体的途径可以是肠胃外的。优选地，本发明的抗体可被并入适合用于肠胃外施用的药物组合物。术语肠胃外在本文中使用时包括静脉内、肌内、皮下、直肠、阴道或腹膜内施用。通过静脉内或腹膜内或皮下注射的外周全身性递送是优选的。
通常，组合物在提供的容器(包括，例如，密封小瓶或注射器)中在制备和储藏条件下必须是无菌且稳定的。因此，可在制备制剂之后对组合物进行过滤灭菌，或者另外使其成为微生物学上可接受的。用于静脉内输注的典型组合物可具有多达250-1000ml流体(例如，灭菌Ringer′s溶液、生理盐水、葡萄糖溶液和Hank′s溶液)的体积和治疗有效剂量(例如，1至100mg/mL或更多)的抗体浓度。剂量可根据疾病的类型和严重程度而变化。如医学领域公知的，对于任何一个受试者而言的剂量取决于很多因素，包括患者的尺寸、体表面积、年龄、待施用的特定化合物、性别、施用途径和时间、一般性健康状况以及同时施用的其它药物。典型的剂量可以是，例如，0.001至1000μg的范围内，低于或高于该示例性范围的剂量也是可以设想的，尤其是考虑到上文提到的因素的话。每日肠胃外剂量方案可以是大约0.1μg/kg至大约100mg/kg总体重，优选地，大约10μg/kg至大约5mg/kg体重，更优选地，每天大约10g/kg至大约3mg/kg总体重。可以通过周期性评价来监测进展。对于数天或更长的重复施用而言，根据病症，重复进行治疗，直到想要的对疾病病状的遏制出现。但是，其它剂量方案可能也是有用的，它们并不被排除在外。可以通过单次推注施用、多次推注施用或连续输注施用抗体，来递送想要的剂量，这取决于医师希望获得的药代动力衰减模式。
这些表明，抗体的量很大程度上受治疗考虑的影响。选择合适的剂量和日程的关键因素是获得的结果。在这方面要考虑的因素包括：被治疗的特定障碍、被治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、病因、抗体递送位点、抗体的特定类型、施用的方法、施用日程以及医学医师已知的其它因素。
本发明的治疗剂可被冷冻或冻干以储藏起来，在使用前在合适的灭菌载体中对其进行再构成。冻干和再构成(reconstitution)可能导致不同程度的抗体活性损失。可能必须要对剂量加以调节以做补偿。通常，pH在6至8之间是优选的。
产品
在本发明的另一实施方案中，提供了含有可用于治疗上文所述障碍或病症的材料的产品。产品包含容器和标签。合适的容器包括，例如，瓶、小瓶、注射器和试管。容器可由多种材料，例如玻璃或塑料制成。容器中装纳有有效于治疗障碍或病症的本发明组合物，并且可能具有无菌进入口(例如，容器可以是静脉注射溶液袋或者具有可被皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。组合物中的活性物质是本发明的抗TGF-β抗体。容器上或与容器相关的标签指示出：所述组合物用于治疗所选的病症。产品还可包含第二容器，其包含可药用缓冲液，例如磷酸缓冲盐溶液、Ringer′s溶液和葡萄糖溶液。其还可以包括从经济学或使用者角度来说想要的其它材料，包括其它缓冲剂、稀释剂、滤纸、针头、注射器或带有使用说明书的包装插页。
下述实施例仅被用于阐述目的，其不意欲以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：抗体生产和纯化
为同时表达本发明抗体的轻链和重链，将编码重链和轻链的基因都克隆，以形成双基因载体，每个基因都处于分别的hCMV-MIE启动子控制下。通过对轻链和重链编码序列进行DNA测序来验证正确的编码序列。
通过单切割酶Sal I对用于同时表达本发明抗体轻链和重链的表达质粒线性化，用乙酸钠和乙醇沉淀，用冰冷的70％乙醇洗，在灭菌生物安全柜中风干。然后用转染培养基重新溶解DNA粒状沉淀，并用其转染CHO细胞。使用GenePulsar(百奥雷得公司(BioRad)，Hercules，CA)，设置在300V和1120uFd，通过对细胞-DNA混合物进行电穿孔来进行转染。然后通过有限稀释，产生表达本发明抗体的克隆，进一步扩展，以生产和纯化抗体。按照本领域标准流程来纯化本发明的抗体，包括硫酸铵沉淀，离子交换，亲和、反相、疏水相互作用柱层析，凝胶电泳等。
实施例2：ELISA
使用Costar 3366包被的微量滴定板来进行ELISA(4℃过夜，含有0.4μg/ml的TGF-β1、TGF-β2或TGF-β3)。在向每孔加入(100μL)封闭溶液(洗涤缓冲液中10mg/ml BSA)之前，对板加以洗涤(2×)。在经包被的孔中温育Fab稀释物(1.5小时，22℃)。洗过之后，加入抗人κ-碱性磷酸酶缀合物，并进行温育(1小时，22℃)。在广泛洗涤后加入比色底物(colometricsubstrate)，并测量吸光度(A560)。
在另一实施例中，在竞争性ELISA测定中对结合组合物加以测试。通常，进行溶液相测定，其中，首先将可能与抗原竞争结合抗体的化合物(例如抗体)与溶液相中的抗体组合，然后测量抗体与抗原的结合程度。材料：碳酸盐包被缓冲液(50mM碳酸钠，pH9.6)。抗原：TGF-β1(安迪系统公司(R&D Systems)，货号240-B/CF，239μg/ml)、TGF-β2(RDI，货号RDI-1035，50μg/ml)以及TGF-β3(RDI，货号RDI-1036/CF，50μg/ml)，在包被缓冲液中稀释至0.4μg/mL。洗涤缓冲液(0.02M Tris pH7.4，0.15M NaCl，0.1％Tween 20，10mg/ml BSA(西格玛(Sigma)A-4503)的封闭溶液，溶解于洗涤缓冲液中)。用作为阳性对照的蛋白质是小鼠抗人TGF-β1、TGF-β2或TGF-β3(安迪系统公司(R&D Systems)，货号1D11)、小鼠抗人TGF-β2(安迪系统公司(R&D Systems)，货号BAF302)和小鼠抗人TGF-β3(安迪系统公司(R&D Systems)，货号BAF243)，其在封闭缓冲液中被稀释至1μg/ml。检测用抗体缀合物是抗小鼠κ-过氧化物酶缀合物(南方生物技术公司(Southern Biotech)，货号1050-05)，其工作浓度为封闭溶液中1∶2000。颜色反应底物是O-苯二胺(OPD)片(西格玛公司(Sigma)货号P-6912)，其溶解于底物缓冲液(0.1M Na2HPO4，用0.05M柠檬酸调节至pH5.0)中。OPD工作溶液(即，对于一块196孔板来说的体积)在对每块板显色之前新鲜制备，这是通过将1×5mg的OPD片溶解于12.5mL底物缓冲液然后加入5μl30％H2O2来制备的。方案：用抗原(0.4μg/ml的TGF-β1、TGF-β2或TGF-β3，每孔放置50μl)包被单块96孔板，胶带密封并储藏起来(16-20小时，4℃)。在加入(每孔100μl的洗涤缓冲液中的10mg/ml BSA)封闭溶液之前，在洗涤缓冲液中对板加以洗涤(2×)。温育(1小时，22℃)之后，用洗涤缓冲液洗板(2×)，然后每孔加入100μl样品(稀释于缓冲液中)或对照(稀释于PBS中)，并进行温育(1.5小时，22℃)。温育之后，用洗涤缓冲液洗板(6×)，然后(100μl/孔)加入抗小鼠κ-过氧化物酶缀合物(在封闭溶液中稀释至1∶2000)或SA-HRP(在封闭溶液中1∶10,000稀释)。在加入100μl OPD底物/孔之前，令测试样品温育(1小时，22℃)。颜色显色后(大约10分钟)，测量96孔板490nm处的吸光度。
实施例3：Fab的动力学常数
用KinExA 3000设备(萨比戴恩公司(Sapidyne Inst.Inc.))来测量结合动力学。简言之，将抗原与氮杂内酯珠子共价偶联，在设备上检测本发明的游离Fab与珠子的结合。为测量Kd，对含有20pM Fab(对抗体而言200pM)以及递减的连续稀释的抗原(0-250nM)的各管进行温育(在含有1％BSA、0.02％叠氮化物和0.01％Tween20的PBS中，于25℃，1-6天)。温育之后，按照厂商说明书，在KinExA 3000上测定每份经平衡样品中的游离Fab。使用KinExA 3000软件来测定Kd值。为测量kon，将2nM的各Fabs与0-240nM的抗原混合，这使用注射方法按照厂商说明书来进行，并且检测未结合的Fab。用KinExA 3000软件，用得到的数据来计算kon。使用式Kd＝koff/kon来计算koff。下表1显示了在KinExA
Figure A20068004855100261
条件下针对Fab实施方案与TGFβ1的结合获得的亲和性数据。
表1
  Fabs   kon(M-1s-1)(×106)   koff(sec-1)计算值，(×10-6)   Kd(pM)
  Fab 3.AFab 4.17Fab 12.4Fab 12.7Fab 12.8   21.022.034.03.726.0   3106.0520.345.5   150.281.550.090.22
类似地，在KinExA
Figure A20068004855100262
条件下针对TGF-β2的亲和性结合的Fab数据显示Kd＜35pM。
实施例4：针对抗体的动力学常数
测量动力学常数的备选方法是已知的，例如，通过
Figure A20068004855100263
2000来测量本发明的抗体针对TGF-β1(安迪系统公司(R&D Systems)，货号240-B/CF)、TGF-β2(RDI，货号RDI-1035)和TGF-β3(RDI，货号RDI-1036/CF)的亲和性。使用Biacore来测定本发明的全长单克隆抗体的结合亲和性测量。除特别说明的之外，所有试剂和材料都购自
Figure A20068004855100271
AB(乌普萨拉(Upsala)，Sweden)。所有测量都在室温下进行。将样品溶解于HBS-EP缓冲液(150mM氯化钠、3mM EDTA、0.01％(w/v)表面活性剂P-20和10mM HEPES，pH7.4)中。使用胺偶联试剂盒，以400-450应答单位(RU)的水平，在CM4传感器芯片全部四个流动池(flow cell)上固定重组A蛋白。使用多分析循环来评价结合。每个循环以50μL/分钟的流速进行，其由下述步骤构成：注射0.5μg/mL的12μL抗体，注射250μLTGF-β1(开始是5nM，对每次循环而言，使用两倍连续稀释直至0.13nM，每种浓度采用两次注射)，接着进行短(5分钟)或长(120分钟)时间延迟以解离，并且使用两次注射50μL 10mM盐酸甘氨酸(pH1.5)来进行再生(regeneration)。使用ClampXP(分子生物学相互作用分析中心(Center forBiomolecular Interaction Analysis)，Univ.of Utah)，通过拟合来自简单结合模型的生物传感器数据产生每个循环的缔合和解离速率，提取出kon和koff速率常数；从Kd＝koff/kon来计算平衡结合常数Kd。
使用标准技术，通过与IgG4 Fc区域有效相连的Fab来构建本发明的全长单克隆抗体：mAb 3.A，其包含SEQ ID NO：76的LC和SEQ ID NO：77的HC；mAb 4.17，SEQ ID NO：84的LC和SEQ ID NO：85的HC；mAb 12.4，SEQ ID NO：78的LC和SEQ ID NO：79的HC；mAb 12.7，SEQ ID NO：80的LC和SEQ ID NO：81的HC；以及mAb 12.8，SEQ IDNO：82的LC和SEQ ID NO：83的HC。当使用上述测定来测量mAb时，结果如下表2所示。
表2
Figure A20068004855100281
实施例5：特异性
BIAcore被用于评测抗体针对下述存在的特异性，例如，TGF-β1、TGF-β2或TGF-β3的潜在形式。所有测量都在室温进行。将样品溶解于HBS-EP缓冲液(150mM氯化钠、3mM EDTA、0.01％(w/v)表面活性剂P-20和10mM HEPES，pH7.4)中。使用胺偶联试剂盒，以400-450应答单位(RU)的水平，在CM4传感器芯片全部四个流动池上固定重组A蛋白。使用多分析循环来评价结合。每个循环以100μL/分钟的流速进行，其由下述步骤构成：注射15μL 1μg/mL的抗体结合组合物，注射250μL的5nMTGF-β1、5nM潜在的TGF-β2或5nM TGF-β3，接着进行短(5分钟)延迟以解离，使用两次注射50μL 10mM盐酸甘氨酸(pH1.5)来进行再生。使用设备控制软件来测定捕获抗体然后配体之后信号的量。鉴于信号与捕获的蛋白的质量呈正比，因此易于计算出捕获的配体的化学计量。在此类条件下，本发明的抗体的数据没有显示出对潜在TGF同种型的显著的特异性结合。
实施例6：HT-2细胞中和测定
为测试抗体中和TGF-β生物学活性的能力，可以对Tsang，等人，(1995Cytokine 7：389-97)的HT-2细胞增殖测定加以改动。HT-2测定评定抗体对于TGF-β生物活性的中和特征，所述中和是通过抑制和/或显著减少IL4依赖型HT2细胞系的细胞增殖来实现的。简言之，HT-2细胞通过IL-4以剂量依赖型方式增殖，但通过TGF-β经历凋亡。加入抗TGF-β抗体能阻止TGF-β对增殖的抑制。人HT-2细胞应答于IL-4增殖，但TGF-β1、TGF-β2或TGF-β3抑制IL-4诱导的增殖。随后，如果抗体阻止了TGF-β对IL-4诱导的HT-2细胞的正常抑制作用，那么抗体即是中和。因此，如果向含有细胞增殖抑制量的TGF-β1、TGF-β2或TGF-β3的HT-2细胞混合物中加入足够量的TGF-β1、TGF-β2或TGF-β3特异性结合组合物，那么IL-4诱导的细胞增殖将不受控制地进行。在存在特定TGF-β同种型和IL-4增殖信号时，使用HT-2测定来检测剂量应答中和能力。
使用商业细胞增殖测定(例如，来自普罗米加公司(Promega)的CellTiter
Figure A20068004855100291
AQueous One Solution Cell Proliferation Assay)来测定细胞增殖的程度。将HT-2细胞保持于补充有10％FBS、青霉素/链霉素(分别为100U/ml和100μg/ml)、50μM β-巯基乙醇和10ng/ml hIL-2(安迪系统公司(R&D Systems))的RPMI 1640中。在Jouvan CR422离心机中以1000RPM对细胞进行离心，将其重新悬浮于PBS中。用PBS洗过(2×)之后，最终将细胞重新悬浮(0.15×106个细胞/ml，在测定培养基(不含酚红的RPMI1640，补充有2％FBS、青霉素/链霉素(分别为100U/ml和100μg/ml)和50μM β-巯基乙醇)中)。向96孔板的每个孔中加入50μl处于测定培养基中的细胞。将不同浓度的本发明抗体与重组TGF-β1、TGF-β2或TGF-β3(300pg/ml，在测定培养基中)预温育。30分钟预温育之后，向HT-2细胞中加入50μl TGF-β/抗体混合物，接着立即加入50μl含有6.0ng/ml鼠IL-4(最终2.0ng/ml)的测定培养基。在与测定培养基温育(20-48小时，37℃，在湿润的5％CO2大气下进行)之后，加入35μl CellTiter 96Aqueous溶液(普罗米加公司(Promega Corp))。再温育(2-3小时，如上文所述)之后，通过使用CellTiter
Figure A20068004855100301
比色测定(通过490nm吸光度的量测得的甲产物的量与活细胞数量直接呈正比)，于490nM在ELISA板读数仪上进行分析，来对测定加以定量。较之1D11.16而言，本发明的抗体ATCC-HB9849展示出提高的对TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3诱导的细胞死亡的中和以及提高的中和效力(例如，IC50＜0.1mg/mL或＜125pM)，如下表3所示。
表3
Figure A20068004855100303
实施例7：异种移植中和测定
在结合TGF-βRI和TGF-βRII受体时，TGF-β配体能激活信号级联放大，其中，Smad-2蛋白质被磷酸化，产生下游生物学影响，例如，在癌症中。对Smad2磷酸化的抑制和/或显著减少证明了通过转录活化对TGF-β生物学活性的中和(见，例如，Li，等人，2005World J Surg 29(3)：306-11)。为评测抗体的体内中和效力，在暴露给本发明的抗体后，检测异种移植体模型和/或多种器官或组织中的磷酸-Samd2水平，以提供其在细胞增殖性病症(例如癌症)中的中和效力。通过使用高度血管化的U87MG人肿瘤异种移植体模型(见，例如，Plowman，等人，1997“Human tumor xenograftmodels”in Anticancer Drug Development Guide：Preclinical Screening， Clinical Trials，and Approval；Teicher B(编著)第101-25页。HumanaPress：Totowa NJ)，测量磷酸-Smad2抑制程度，来评定测试体内效力。在实验操作前，隔离并保持(7天，随意获得食物和水)雌性无胸腺nu/nu裸小鼠(Charles River，～22-24g)。通过侧注射(皮下(s.c.))分汇合的人U87MG成胶质细胞瘤细胞(～5×106/每只动物，处于与基质胶(Matrigel)(BD生物科学公司(BD Biosciences)，1∶1v/v)混合的0.2ml培养基中)以促进肿瘤生长，来开始测试。然后监测异种移植体，直到肿瘤体积达到～300mm3，然后将动物随机分为处理组(10只/组)，开始给药。当mAb 12.7以不同剂量(例如1、10、100μg/动物)在盐水媒介物中按一周两次(q4d)持续两周给药施用(腹腔内注射(i.p.))时，肿瘤后植入疗法就开始了。平行施用盐水和人IgG4对照(100μg)。最后一次给药后48小时，处死动物，收集肿瘤和肺的样品，快速冻于液氮中。随后磨碎样品，裂解，用于通过ELISA来进行Smad2磷酸化分析，其中使用针对磷酸化的或总Smad2的抗体。还通过心脏穿刺将血液收集到EDTA处理过的管中。离心血样，以获得血浆样品(800rpm，4℃，30分钟；然后3000rpm，4℃，10分钟)，其被储藏于(-80℃)，直到进行分析。使用JMP5.1(SAS研究所(SAS Institute))来进行对Smad2磷酸化的统计学分析。还使用带对照的单向ANOVA和Dunnett′s检验。对磷酸-Smad2水平加以测定，以评估被本发明组合物处理诱导的靶抑制。将磷酸-Smad2水平相对于总Smad(或总蛋白质)标准化，以使得组织大小和加工操作导致的变化最小化。来自该U87MG异种移植体模型的数据显示了对Smad2磷酸化的剂量依赖性抑制，由此展示出调节TGF-β对细胞增殖的影响中的体内中和效力。数据显示，10μg剂量将Smad2磷酸化降低了60％(p＝0.012)，而100μg剂量则达到了72％的抑制(p＜0.0001)。此外，在用100μg剂量的本发明组合物时，在肺组织中观察到Smad2磷酸化降低了75％(p＜0.001)。在磷酸-Smad2水平中也存在剂量依赖性减少(相对于总-Smad(T-Smad))，以及在肺组织中也存在减少的磷酸-Smad2水平(100μg剂量时)。当将磷酸-Smad水平相对于总Smad水平或者相对于总Smad(tSmad)水平的平方根被标准化时，获得了类似的数据，这由此进一步表明，对肿瘤生长的百分比抑制与本发明的结合组合物增加的剂量递送相关。
序列表
SEQ ID NO：1是TGF-β1氨基酸序列的人成熟链。
SEQ ID NO：2是TGF-β2氨基酸序列的人成熟链。
SEQ ID NO：3是TGF-β3氨基酸序列的人成熟链。
SEQ ID NO：4是一种本发明抗体的VHCDR1氨基酸序列。
SEQ ID NO：5是一种本发明抗体的VHCDR2氨基酸序列。
SEQ ID NO：6是一种本发明抗体的VHCDR3氨基酸序列。
SEQ ID NO：7是一种本发明抗体的VLCDR1氨基酸序列。
SEQ ID NO：8是一种本发明抗体的VLCDR2氨基酸序列。
SEQ ID NO：9是一种本发明抗体的VLCDR3氨基酸序列。
SEQ ID NO：10是数种本发明抗体的VHDR1氨基酸序列。
SEQ ID NO：11是数种本发明抗体的VHCDR3氨基酸序列。
SEQ ID NO：11是数种本发明抗体的VHCDR3氨基酸序列。
SEQ ID NO：13是数种本发明抗体的VLCDR1氨基酸序列。
SEQ ID NO：14是数种本发明抗体的VLCDR2氨基酸序列。
SEQ ID NO：15是数种本发明抗体的VLCDR3氨基酸序列。
SEQ ID NO：16是一种人HCVR FR1构架氨基酸序列。
SEQ ID NO：17是一种人HCVR FR2构架氨基酸序列。
SEQ ID NO：18是一种人HCVR FR3构架氨基酸序列。
SEQ ID NO：19是一种人HCVR FR4构架氨基酸序列。
SEQ ID NO：20是一种人LCVR FR1构架氨基酸序列。
SEQ ID NO：21是一种人LCVR FR2构架氨基酸序列。
SEQ ID NO：22是一种人LCVR FR3构架氨基酸序列。
SEQ ID NO：23是一种人LCVR FR4构架氨基酸序列。
SEQ ID NO：24是一种人重链恒定区氨基酸序列。
SEQ ID NO：25是另一种人重链恒定区氨基酸序列。
SEQ ID NO：26是一种人轻链恒定区氨基酸序列。
SEQ ID NO：27-50是针对本发明数种特定抗体的人源化轻链可变区(LCVR)氨基酸序列。
SEQ ID NO：51-75是针对本发明数种特定抗体的人源化重链可变区(HCVR)氨基酸序列。
SEQ ID NO：76-85是针对本发明数种特定抗体的人源化重链和轻链(HC&LC)氨基酸序列。
SEQ ID NO：86-87是针对本发明数种特定抗体的人源化重链和轻链(HC&LC)氨基酸序列。
SEQ ID NO：88-102是针对本发明数种优选抗体的重链和轻链CDR的氨基酸序列。
SEQ ID NO：103-112是编码本发明数种优选LCVR和HCVR的DNA序列。
序列表
<110>伊莱利利公司(ELI LILLY AND COMPANY)
<120>TGF-β结合组合物
<130>X-17188
<150>US 60/753,956
<151>2005-12-23
<160>112
<170>PatentIn版本3.3
<210>1
<211>112
<212>PRT
<213>人(homo sapiens)
<400>1
Ala Leu Asp Thr Asn Tyr Cys Phe Ser Ser Thr Glu Lys Asn Cys Cys
1               5                   10                  15
Val Arg Gln Leu Tyr Ile Asp Phe Arg Lys Asp Leu Gly Trp Lys Trp
            20                  25                  30
Ile His Glu Pro Lys Gly Tyr His Ala Asn Phe Cys Leu Gly Pro Cys
        35                  40                  45
Pro Tyr Ile Trp Ser Leu Asp Thr Gln Tyr Ser Lys Val Leu Ala Leu
    50                  55                  60
Tyr Asn Gln His Asn Pro Gly Ala Ser Ala Ala Pro Cys Cys Val Pro
65                  70                  75                  80
Gln Ala Leu Glu Pro Leu Pro Ile Val Tyr Tyr Val Gly Arg Lys Pro
                85                  90                  95
Lys Val Glu Gln Leu Ser Asn Met Ile Val Arg Ser Cys Lys Cys Ser
            100                 105                 110
<210>2
<211>112
<212>PRT
<213>人
<400>2
Ala Leu Asp Ala Ala Tyr Cys Phe Arg Asn Val Gln Asp Asn Cys Cys
1               5                   10                  15
Leu Arg Pro Leu Tyr Ile Asp Phe Lys Arg Asp Leu Gly Trp Lys Trp
            20                  25                  30
Ile His Glu Pro Lys Gly Tyr Asn Ala Asn Phe Cys Ala Gly Ala Cys
        35                  40                  45
Pro Tyr Leu Trp Ser Ser Asp Thr Gln His Ser Arg Val Leu Ser Leu
    50                  55                  60
Tyr Asn Thr Ile Asn Pro Glu Ala Ser Ala Ser Pro Cys Cys Val Ser
65                  70                   75                 80
Gln Asp Leu Glu Pro Leu Thr Ile Leu Tyr Tyr Ile Gly Lys Thr Pro
                85                  90                  95
Lys Ile Glu Gln Leu Ser Asn Met Ile Val Lys Ser Cys Lys Cys Ser
            100                 105                 110
<210>3
<211>112
<212>PRT
<213>人
<400>3
Ala Leu Asp Thr Asn Tyr Cys Phe Arg Asn Leu Glu Glu Asn Cys Cys
1               5                   10                  15
Val Arg Pro Leu Tyr I1e Asp Phe Arg Gln Asp Leu Gly Trp Lys Trp
            20                  25                  30
Val His Glu Pro Lys Gly Tyr Tyr Ala Asn Phe Cys Ser Gly Pro Cys
        35                  40                  45
Pro Tyr Leu Arg Ser Ala Asp Thr Thr His Ser Thr Val Leu Gly Leu
    50                  55                  60
Tyr Asn Thr Leu Asn Pro Glu Ala Ser Ala Ser Pro Cys Cys Val Pro
65                  70                  75                  80
Gln Asp Leu Glu Pro Leu Thr Ile Leu Tyr Tyr Val Gly Arg Thr Pro
                85                  90                  95
Lys Val Glu Gln Leu Ser Asn Met Val Val Lys Ser Cys Lys Cys Ser
            100                 105                 110
<210>4
<211>5
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>4
Thr Tyr Trp Met Asn
1               5
<210>5
<211>17
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>5
Gln Ile Phe Pro Ala Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Met Phe Glu
1               5                   10                  15
Gly
<210>6
<211>12
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>6
Gly Asp Gly Asn Tyr Ala Leu Asp Ala Met Asp Tyr
1               5                   10
<210>7
<211>15
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>7
Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr Gly Asn Ser Phe Met His
1               5                   10                  15
<210>8
<211>7
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>8
Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1               5
<210>9
<211>9
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>9
Gln Gln Asn Asn Glu Asp Pro Leu Thr
1               5
<210>10
<211>5
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa在位置1＝Thr或Ser
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>Xaa在位置2＝Glu或Tyr
<400>10
Xaa Xaa Trp Met Asn
1               5
<210>11
<211>17
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(5)..(5)
<223>Xaa在位置5＝Ala或Phe
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(6)..(6)
<223>Xaa在位置6＝Ser、Thr、或Leu
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(12)..(12)
<223>Xaa在位置12＝Asn、Gly、Ser、Asp、或Ala
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(15)..(15)
<223>Xaa在位置15＝Phe或Tyr
<400>11
Gln Ile Phe Pro Xaa Xaa Gly Ser Thr Asn Tyr Xaa Glu Met Xaa Glu
1               5                   10                  15
Gly
<210>12
<211>12
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(2)..(2)
<223>Xaa在位置2＝Asp、Ile、Met、Tyr、Leu、Val、Gln、或Phe
<400>12
Gly Xaa Gly Asn Tyr Ala Leu Asp Ala Met Asp Tyr
1               5                   10
<210>13
<211>15
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(8)..(8)
<223>Xaa在位置8＝Ser、Tyr、Phe、或Leu
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(9)..(9)
<223>Xaa在位置9＝Tyr或Trp
<400>13
Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Xaa Xaa Gly Asn Ser Phe Met His
1               5                   10                  15
<210>14
<211>7
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa在位置1＝Leu或Tyr
<400>14
Xaa Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1               5
<210>15
<211>9
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>Xaa在位置1＝Gln、Thr、或Cys
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(3)..(3)
<223>Xaa在位置3＝Asn或His
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(4)..(4)
<223>Xaa在位置4＝Asn、Ile、Met、Asp、Thr、或Ala
<400>15
Xaa Gln Xaa Xaa Glu Asp Pro Leu Thr
1               5
<210>16
<211>30
<212>PRT
<213>人
<400>16
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
            20                  25                  30
<210>17
<211>14
<212>PRT
<213>人
<400>17
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
1               5                   10
<210>18
<211>32
<212>PRT
<213>人
<400>18
Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
1               5                   10                  15
Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
            20                  25                  30
<210>19
<211>11
<212>PRT
<213>人
<400>19
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1               5                   10
<210>20
<211>23
<212>PRT
<213>人
<400>20
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
            20
<210>21
<211>15
<212>PRT
<213>人
<400>21
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1               5                   10                  15
<210>22
<211>32
<212>PRT
<213>人
<400>22
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1               5                   10                  15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
            20                  25                  30
<210>23
<211>10
<212>PRT
<213>人
<400>23
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1               5                   10
<210>24
<211>328
<212>PRT
<213>人
<400>24
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser
1               5                   10                  15
Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
            20                  25                  30
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
        35                  40                  45
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
    50                  55                  60
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys
                85                  90                  95
Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
            100                 105                 110
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
        115                 120                 125
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
    130                 135                 140
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
145                 150                 155                 160
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
                165                 170                 175
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
            180                 185                 190
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
        195                 200                 205
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
    210                 215                 220
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
225                 230                 235                 240
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
                245                 250                 255
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
            260                 265                 270
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
        275                 280                 285
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
    290                 295                 300
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
305                 310                 315                 320
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
                325
<210>25
<211>326
<212>PRT
<213>人
<400>25
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1               5                   10                  15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
            100                 105                 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
        115                 120                 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
    130                 135                 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145                 150                 155                 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
                165                 170                 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
            180                 185                 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
        195                 200                 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
    210                 215                 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225                 230                 235                 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
                245                 250                 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
            260                 265                 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
        275                 280                 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
    290                 295                 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305                 310                 315                 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly
                325
<210>26
<211>107
<212>PRT
<213>人
<400>26
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1               5                   10                  15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
            20                  25                  30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
        35                  40                  45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
    50                  55                  60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65                  70                  75                  80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
                85                  90                  95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
            100                 105
<210>27
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>27
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ile
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>28
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>28
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Met
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>29
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>29
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr Gln Asn Asn
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>30
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>30
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn
                85                  90                  95
Glu Cys Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>31
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>31
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asp
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>32
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>32
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser GlySer Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Thr
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>33
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>33
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn
                85                  90                  95
Glu Ile Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>34
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>34
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ala
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>35
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>35
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>36
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>36
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Trp Tyr
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ile
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>37
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>37
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Phe Tyr
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ile
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>38
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>38
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Leu Tyr
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ile
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>39
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>39
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Trp
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ile
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>40
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>40
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ile
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>41
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>41
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Phe Tyr
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ile
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>42
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>42
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ala
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>43
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>43
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Trp Trp
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ile
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>44
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>44
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ile
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>45
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>45
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Phe Tyr
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ile
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>46
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>46
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Trp Tyr
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ala
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>47
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>47
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ile
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>48
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>48
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ile
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>49
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>49
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Phe Trp
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ile
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>50
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>50
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Phe Trp
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ala
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>51
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>51
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Phe Tyr
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ile
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>52
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>52
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Phe Trp
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ile
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>53
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>53
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Trp Trp
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ile
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>54
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>54
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Trp Tyr
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ile
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>55
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>55
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Trp Trp
            20                  25                  30
Gly Ash Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
           100                 105                 110
<210>56
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>56
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Phe Tyr
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ile
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>57
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>57
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Trp Tyr
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ala
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>58
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>58
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Trp Tyr
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ile
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>59
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>59
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Trp Tyr
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ala
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>60
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>60
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Trp Trp
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ala
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>61
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>61
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Trp
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>62
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>62
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Trp Trp
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ile
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>63
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>63
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Phe Trp
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ala
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>64
<211>121
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>64
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Gln Ile Phe Pro Ala Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Gly Glu Met Phe
    50                  55                  60
Glu Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Ile Gly Asn Tyr Ala Leu Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>65
<211>121
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>65
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Gln Ile Phe Pro Ala Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ser Glu Met Phe
    50                  55                  60
Glu Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Met Gly Asn Tyr Ala Leu Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>66
<211>121
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>66
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Gln Ile Phe Pro Ala Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Gly Glu Met Phe
    50                  55                  60
Glu Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Ile Gly Asn Tyr Ala Leu Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>67
<211>121
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>67
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Gln Ile Phe Pro Ala Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asp Glu Met Phe
    50                  55                  60
Glu Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Tyr Gly Asn Tyr Ala Leu Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>68
<211>121
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>68
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Gln Ile Phe Pro Ala Leu Gly Ser Thr Asn Tyr Gly Glu Met Phe
    50                  55                  60
Glu Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Ile Gly Asn Tyr Ala Leu Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>69
<211>121
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>69
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Glu
            20                  25                  30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Gln Ile Phe Pro Ala Leu Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Met Tyr
    50                  55                  60
Glu Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Ile Gly Asn Tyr Ala Leu Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>70
<211>121
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>70
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Gln Ile Phe Pro Ala Leu Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Met Phe
    50                  55                  60
Glu Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Ile Gly Asn Tyr Ala Leu Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>71
<211>121
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>71
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Gln Ile Phe Pro Ala Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Gly Glu Met Phe
    50                  55                  60
Glu Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Gln Gly Asn Tyr Ala Leu Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>72
<211>121
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>72
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Gln Ile Phe Pro Ala Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Glu Met Phe
    50                  55                  60
Glu Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Phe Gly Asn Tyr Ala Leu Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>73
<211>121
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>73
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Gln Ile Phe Pro Ala Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Gly Glu Met Phe
    50                  55                  60
Glu Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Ile Gly Asn Tyr Ala Leu Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>74
<211>121
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>74
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Gln Ile Phe Pro Phe Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Met Phe
    50                  55                  60
Glu Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Ile Gly Asn Tyr Ala Leu Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>75
<211>121
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>75
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Gln Ile Phe Pro Ala Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Gly Glu Met Phe
    50                  55                  60
Glu Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Ile Gly Asn Tyr Ala Leu Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>76
<211>218
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>76
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Phe Trp
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ile
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105                 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
        115                 120                 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
    130                 135                 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145                 150                 155                 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
                165                 170                 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
            180                 185                 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
        195                 200                 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215
<210>77
<211>447
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>77
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Gln Ile Phe Pro Ala Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Gly Glu Met Phe
    50                  55                  60
Glu Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Ile Gly Asn Tyr Ala Leu Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
        115                 120                 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
    130                 135                 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145                 150                 155                 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
                165                 170                 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
            180                 185                 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
        195                 200                 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
    210                 215                 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser
225                 230                 235                 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
                245                 250                 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
            260                 265                 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
        275                 280                 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
    290                 295                 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305                 310                 315                 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
                325                 330                 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
            340                 345                 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
        355                 360                 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
    370                 375                 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385                 390                 395                 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
                405                 410                 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
            420                 425                 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
        435                 440                 445
<210>78
<211>218
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>78
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Trp Trp
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ile
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105                 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
        115                 120                 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
    130                 135                 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145                 150                 155                 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
                165                 170                 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
            180                 185                 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
        195                 200                 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215
<210>79
<211>447
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>79
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Gln Ile Phe Pro Ala Leu Gly Ser Thr Asn Tyr Gly Glu Met Phe
    50                  55                  60
Glu Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Ile Gly Asn Tyr Ala Leu Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
        115                 120                 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
    130                 135                 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145                 150                 155                 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
                165                 170                 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
            180                 185                 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
        195                 200                 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
    210                 215                 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser
225                 230                 235                 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
                245                 250                 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
            260                 265                 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
        275                 280                 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
    290                 295                 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305                 310                 315                 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
                325                 330                 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
            340                 345                 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
        355                 360                 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
    370                 375                 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385                 390                 395                 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
                405                 410                 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
            420                 425                 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
        435                 440                 445
<210>80
<211>218
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>80
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Phe Tyr
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ile
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105                 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
        115                 120                 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
    130                 135                 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145                 150                 155                 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
                165                 170                 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
            180                 185                 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
        195                 200                 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215
<210>81
<211>447
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>81
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Glu
            20                  25                  30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Gln Ile Phe Pro Ala Leu Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Met Tyr
    50                  55                  60
Glu Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Ile Gly Asn Tyr Ala Leu Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
        115                 120                 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
    130                 135                 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145                 150                 155                 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
                165                 170                 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
            180                 185                 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
        195                 200                 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
    210                 215                 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser
225                 230                 235                 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
                245                 250                 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
            260                 265                 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
        275                 280                 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
    290                 295                 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305                 310                 315                 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
                325                 330                 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
            340                 345                 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
        355                 360                 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
    370                 375                 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385                 390                 395                 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
                405                 410                 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
            420                 425                 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
        435                 440                 445
<210>82
<211>218
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>82
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Trp Tyr
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lle Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ala
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105                 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
        115                 120                 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
    130                 135                 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145                 150                 155                 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
                165                 170                 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
            180                 185                 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
        195                 200                 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215
<210>83
<211>447
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>83
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Gln Ile Phe Pro Ala Leu Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Met Phe
    50                  55                  60
Glu Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Ile Gly Asn Tyr Ala Leu Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
        115                 120                 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
    130                 135                 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145                 150                 155                 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
                165                 170                 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
            180                 185                 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
        195                 200                 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
    210                 215                 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser
225                 230                 235                 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
                245                 250                 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
            260                 265                 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
        275                 280                 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
    290                 295                 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305                 310                 315                 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
                325                 330                 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
            340                 345                 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
        355                 360                 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
    370                 375                 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385                 390                 395                 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
                405                 410                 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
            420                 425                 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
        435                 440                 445
<210>84
<211>218
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>84
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Phe Trp
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Ala
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105                 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
        115                 120                 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
    130                 135                 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145                 150                 155                 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
                165                 170                 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
            180                 185                 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
        195                 200                 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215
<210>85
<211>447
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>85
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Gln Ile Phe Pro Phe Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Met Phe
    50                  55                  60
Glu Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Ile Gly Asn Tyr Ala Leu Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
        115                 120                 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
    130                 135                 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145                 150                 155                 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
                165                 170                 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
            180                 185                 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
        195                 200                 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
    210                 215                 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser
225                 230                 235                 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
                245                 250                 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
            260                 265                 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
        275                 280                 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
    290                 295                 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305                 310                 315                 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
                325                 330                 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
            340                 345                 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
        355                 360                 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
    370                 375                 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385                 390                 395                 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
                405                 410                 415
Arg Trp Gln Gly Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
            420                 425                 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
        435                 440                 445
<210>86
<211>120
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<220>
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<222>(31)..(32)
<223>Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
<220>
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<223>Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
<220>
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<223>Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
<220>
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<222>(64)..(64)
<223>Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(99)..(99)
<223>Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
<400>86
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Xaa Xaa
            20                  25                  30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Gln Ile Phe Pro Xaa Xaa Gly Ser Thr Asn Tyr Xaa Glu Met Xaa
    50                  55                  60
Glu Gly Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met
65                  70                  75                  80
Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Gly Xaa Gly Asn Tyr Ala Leu Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>87
<211>111
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<220>
<221>misc_feature
<222>(31)..(32)
<223>Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
<220>
<221>misc_feature
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<223>Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
<220>
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<223>Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
<220>
<221>misc_feature
<222>(95)..(96)
<223>Xaa可以是任何天然存在的氨基酸
<400>87
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Xaa Xaa
            20                  25                  30
Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
        35                  40                  45
Lys Leu Leu Ile Tyr Xaa Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
    50                  55                  60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65                  70                  75                  80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Xaa Gln Xaa Xaa
                85                  90                  95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>88
<211>15
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>88
Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Phe Trp Gly Asn Ser Phe Met His
1               5                   10                  15
<210>89
<211>7
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>89
Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1               5
<210>90
<211>9
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>90
Gln Gln Asn Ile Glu Asp Pro Leu Thr
1               5
<210>91
<211>15
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>91
Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Trp Trp Gly Asn Ser Phe Met His
1               5                   10                  15
<210>92
<211>15
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>92
Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Phe Tyr Gly Asn Ser Phe Met His
1               5                   10                  15
<210>93
<211>15
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>93
Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Trp Tyr Gly Asn Ser Phe Met His
1               5                   10                  15
<210>94
<211>7
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>94
Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1               5
<210>95
<211>9
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>95
Gln Gln Asn Ala Glu Asp Pro Leu Thr
1               5
<210>96
<211>5
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>96
Ser Tyr Trp Mer Asn
1               5
<210>97
<211>17
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>97
Gln Ile Phe Pro Ala Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Gly Glu Met Phe Glu
1               5                   10                  15
Gly
<210>98
<211>12
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>98
Gly Ile Gly Asn Tyr Ala Leu Asp Ala Met Asp Tyr
1               5                   10
<210>99
<211>17
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>99
Gln lle Phe Pro Ala Leu Gly Ser Thr Asn Tyr Gly Glu Met Phe Glu
1               5                   10                  15
Gly
<210>100
<211>5
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>100
Ser Glu Trp Met Asn
1               5
<210>101
<211>17
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>101
Gln Ile Phe Pro Ala Leu Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Met Tyr Glu
1               5                   10                  15
Gly
<210>102
<211>17
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>102
Gln Ile Phe Pro Phe Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Met Phe Glu
1               5                   10                  15
Gly
<210>103
<211>363
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>103
Cys Ala Gly Gly Thr Thr Cys Ala Gly Cys Thr Gly Gly Thr Gly Cys
1               5                   10                  15
Ala Gly Thr Cys Thr Gly Gly Thr Gly Cys Thr Gly Ala Gly Gly Thr
            20                  25                  30
Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Cys Cys Thr Gly Gly Thr Gly Cys Cys
        35                  40                  45
Thr Cys Ala Gly Thr Gly Ala Ala Gly Gly Thr Cys Thr Cys Cys Thr
    50                  55                  60
Gly Cys Ala Ala Gly Gly Cys Thr Thr Cys Thr Gly Gly Thr Thr Ala
65                  70                  75                  80
Cys Ala Cys Cys Thr Thr Thr Ala Cys Cys Thr Cys Cys Thr Ala Cys
                85                  90                  95
Thr Gly Gly Ala Thr Gly Ala Ala Cys Thr Gly Gly Gly Thr Gly Cys
            100                 105                 110
Gly Thr Cys Ala Gly Gly Cys Cys Cys Cys Thr Gly Gly Thr Cys Ala
        115                 120                 125
Ala Gly Gly Thr Cys Thr Thr Gly Ala Gly Thr Gly Gly Ala Thr Gly
    130                 135                 140
Gly Gly Thr Cys Ala Gly Ala Thr Thr Thr Thr Thr Cys Cys Thr Gly
145                 150                 155                 160
Cys Ala Ala Gly Thr Gly Gly Thr Ala Gly Thr Ala Cys Thr Ala Ala
                165                 170                 175
Cys Thr Ala Cys Gly Gly Gly Gly Ala Gly Ala Thr Gly Thr Thr Cys
            180                 185                 190
Gly Ala Gly Gly Gly Cys Cys Gly Thr Gly Thr Cys Ala Cys Cys Ala
        195                 200                 205
Thr Gly Ala Cys Cys Ala Cys Ala Gly Ala Cys Ala Cys Ala Thr Cys
    210                 215                 220
Cys Ala Cys Gly Ala Gly Cys Ala Cys Ala Gly Cys Cys Thr Ala Cys
225                 230                 235                 240
Ala Thr Gly Gly Ala Gly Cys Thr Gly Cys Gly Thr Ala Gly Cys Cys
                245                 250                 255
Thr Gly Cys Gly Thr Thr Cys Thr Gly Ala Cys Gly Ala Cys Ala Cys
            260                 265                 270
Gly Gly Cys Cys Gly Thr Gly Thr Ala Thr Thr Ala Cys Thr Gly Thr
        275                 280                 285
Gly Cys Gly Cys Gly Thr Gly Gly Ala Ala Thr Ala Gly Gly Thr Ala
    290                 295                 300
Ala Cys Thr Ala Cys Gly Cys Cys Cys Thr Gly Gly Ala Thr Gly Cys
305                 310                 315                 320
Thr Ala Thr Gly Gly Ala Cys Thr Ala Cys Thr Gly Gly Gly Gly Cys
                325                 330                 335
Cys Ala Gly Gly Gly Cys Ala Cys Cys Cys Thr Gly Gly Thr Cys Ala
            340                 345                 350
Cys Cys Gly Thr Cys Thr Cys Cys Thr Cys Cys
        355                 360
<210>104
<211>333
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>104
Gly Ala Cys Ala Thr Cys Cys Ala Gly Ala Thr Gly Ala Cys Cys Cys
1               5                   10                  15
Ala Gly Thr Cys Thr Cys Cys Ala Thr Cys Cys Thr Cys Cys Cys Thr
            20                  25                  30
Gly Thr Cys Thr Gly Cys Ala Thr Cys Thr Gly Thr Ala Gly Gly Ala
        35                  40                  45
Gly Ala Cys Ala Gly Ala Gly Thr Cys Ala Cys Cys Ala Thr Cys Ala
    50                  55                  60
Cys Thr Thr Gly Cys Cys Gly Gly Gly Cys Ala Ala Gly Thr Gly Ala
65                  70                  75                  80
Ala Ala Gly Thr Gly Thr Thr Gly Ala Thr Thr Thr Cys Thr Gly Gly
                85                  90                  95
Gly Gly Cys Ala Ala Thr Ala Gly Thr Thr Thr Thr Ala Thr Gly Cys
            100                 105                 110
Ala Cys Thr Gly Gly Thr Ala Thr Cys Ala Gly Cys Ala Gly Ala Ala
        115                 120                 125
Ala Cys Cys Ala Gly Gly Gly Ala Ala Ala Gly Cys Cys Cys Cys Thr
    130                 135                 140
Ala Ala Gly Cys Thr Cys Cys Thr Gly Ala Thr Cys Thr Ala Thr Cys
145                 150                 155                 160
Thr Thr Gly Cys Ala Thr Cys Cys Ala Ala Cys Cys Thr Ala Gly Ala
                165                 170                 175
Ala Thr Cys Thr Gly Gly Ala Gly Thr Cys Cys Cys Ala Thr Cys Ala
            180                 185                 190
Ala Gly Gly Thr Thr Cys Ala Gly Thr Gly Gly Cys Ala Gly Thr Gly
        195                 200                 205
Gly Ala Thr Cys Thr Gly Gly Gly Ala Cys Ala Gly Ala Thr Thr Thr
    210                 215                 220
Cys Ala Cys Thr Cys Thr Cys Ala Cys Cys Ala Thr Cys Ala Gly Cys
225                 230                 235                 240
Ala Gly Thr Cys Thr Gly Cys Ala Ala Cys Cys Thr Gly Ala Ala Gly
                245                 250                 255
Ala Thr Thr Thr Thr Gly Cys Ala Ala Cys Thr Thr Ala Cys Thr Ala
            260                 265                 270
Cys Thr Gly Thr Cys Ala Gly Cys Ala Ala Ala Ala Thr Ala Thr Ala
        275                 280                 285
Gly Ala Gly Gly Ala Thr Cys Cys Gly Cys Thr Cys Ala Cys Gly Thr
    290                 295                 300
Thr Cys Gly Gly Cys Gly Gly Ala Gly Gly Gly Ala Cys Cys Ala Ala
305                 310                 315                 320
Gly Gly Thr Gly Gly Ala Gly Ala Thr Cys Ala Ala Ala
                325                 330
<210>105
<211>363
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>105
Cys Ala Gly Gly Thr Thr Cys Ala Gly Cys Thr Gly Gly Thr Gly Cys
1               5                   10                  15
Ala Gly Thr Cys Thr Gly Gly Thr Gly Cys Thr Gly Ala Gly Gly Thr
            20                  25                  30
Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Cys Cys Thr Gly Gly Thr Gly Cys Cys
        35                  40                  45
Thr Cys Ala Gly Thr Gly Ala Ala Gly Gly Thr Cys Thr Cys Cys Thr
    50                  55                  60
Gly Cys Ala Ala Gly Gly Cys Thr Thr Cys Thr Gly Gly Thr Thr Ala
65                  70                  75                  80
Cys Ala Cys Cys Thr Thr Thr Ala Cys Cys Thr Cys Cys Thr Ala Cys
                85                  90                  95
Thr Gly Gly Ala Thr Gly Ala Ala Cys Thr Gly Gly Gly Thr Gly Cys
            100                 105                 110
Gly Thr Cys Ala Gly Gly Cys Cys Cys Cys Thr Gly Gly Thr Cys Ala
        115                 120                 125
Ala Gly Gly Thr Cys Thr Thr Gly Ala Gly Thr Gly Gly Ala Thr Gly
    130                 135                 140
Gly Gly Thr Cys Ala Gly Ala Thr Thr Thr Thr Thr Cys Cys Thr Gly
145                 150                 155                 160
Cys Ala Thr Thr Gly Gly Gly Thr Ala Gly Thr Ala Cys Thr Ala Ala
                165                 170                 175
Cys Thr Ala Cys Gly Gly Gly Gly Ala Gly Ala Thr Gly Thr Thr Cys
            180                 185                 190
Gly Ala Gly Gly Gly Cys Cys Gly Thr Gly Thr Cys Ala Cys Cys Ala
        195                 200                 205
Thr Gly Ala Cys Cys Ala Cys Ala Gly Ala Cys Ala Cys Ala Thr Cys
    210                 215                 220
Cys Ala Cys Gly Ala Gly Cys Ala Cys Ala Gly Cys Cys Thr Ala Cys
225                 230                 235                 240
Ala Thr Gly Gly Ala Gly Cys Thr Gly Cys Gly Thr Ala Gly Cys Cys
                245                 250                 255
Thr Gly Cys Gly Thr Thr Cys Thr Gly Ala Cys Gly Ala Cys Ala Cys
            260                 265                 270
Gly Gly Cys Cys Gly Thr Gly Thr Ala Thr Thr Ala Cys Thr Gly Thr
        275                 280                 285
Gly Cys Gly Cys Gly Thr Gly Gly Ala Ala Thr Ala Gly Gly Thr Ala
    290                 295                 300
Ala Cys Thr Ala Cys Gly Cys Cys Cys Thr Gly Gly Ala Thr Gly Cys
305                 310                 315                 320
Thr Ala Thr Gly Gly Ala Cys Thr Ala Cys Thr Gly Gly Gly Gly Cys
                325                 330                 335
Cys Ala Gly Gly Gly Cys Ala Cys Cys Cys Thr Gly Gly Thr Cys Ala
            340                 345                 350
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<210>106
<211>333
<212>PRT
<213>人造
<220>
<223>合成构建体
<400>106
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1               5                   10                  15
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<223>合成构建体
<400>107
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1               5                   10                  15
Ala Gly Thr Cys Thr Cys Cys Ala Thr Cys Cys Thr Cys Cys Cys Thr
            20                  25                  30
Gly Thr Cys Thr Gly Cys Ala Thr Cys Thr Gly Thr Ala Gly Gly Ala
        35                  40                  45
Gly Ala Cys Ala Gly Ala Gly Thr Cys Ala Cys Cys Ala Thr Cys Ala
    50                  55                  60
Cys Thr Thr Gly Cys Cys Gly Gly Gly Cys Ala Ala Gly Thr Gly Ala
65                  70                  75                  80
Ala Ala Gly Thr Gly Thr Thr Gly Ala Thr Thr Thr Cys Thr Gly Gly
                85                  90                  95
Gly Gly Cys Ala Ala Thr Ala Gly Thr Thr Thr Thr Ala Thr Gly Cys
            100                 105                 110
Ala Cys Thr Gly Gly Thr Ala Thr Cys Ala Gly Cys Ala Gly Ala Ala
        115                 120                 125
Ala Cys Cys Ala Gly Gly Gly Ala Ala Ala Gly Cys Cys Cys Cys Thr
    130                 135                 140
Ala Ala Gly Cys Thr Cys Cys Thr Gly Ala Thr Cys Thr Ala Thr Cys
145                 150                 155                 160
Thr Thr Gly Cys Ala Thr Cys Cys Ala Ala Cys Cys Thr Ala Gly Ala
                165                 170                 175
Ala Thr Cys Thr Gly Gly Ala Gly Thr Cys Cys Cys Ala Thr Cys Ala
            180                 185                 190
Ala Gly Gly Thr Thr Cys Ala Gly Thr Gly Gly Cys Ala Gly Thr Gly
        195                 200                 205
Gly Ala Thr Cys Thr Gly Gly Gly Ala Cys Ala Gly Ala Thr Thr Thr
    210                 215                 220
Cys Ala Cys Thr Cys Thr Cys Ala Cys Cys Ala Thr Cys Ala Gly Cys
225                 230                 235                 240
Ala Gly Thr Cys Thr Gly Cys Ala Ala Cys Cys Thr Gly Ala Ala Gly
                245                 250                 255
Ala Thr Thr Thr Thr Gly Cys Ala Ala Cys Thr Thr Ala Cys Thr Ala
            260                 265                 270
Cys Thr Gly Thr Cys Ala Gly Cys Ala Ala Ala Ala Thr Gly Cys Cys
        275                 280                 285
Gly Ala Gly Gly Ala Thr Cys Cys Gly Cys Thr Cys Ala Cys Gly Thr
    290                 295                 300
Thr Cys Gly Gly Cys Gly Gly Ala Gly Gly Gly Ala Cys Cys Ala Ala
305                 310                 315                 320
Gly Gly Thr Gly Gly Ala Gly Ala Thr Cys Ala Ala Ala
                325                 330

Claims (11)

1.人源化单克隆抗体，其中和成熟的人TGF-β1、成熟的人TGF-β2和成熟的人TGF-β3，并且具有：针对成熟的人TGF-β1而言，4.0×10-12M或更小的Kd，针对成熟的人TGF-β2而言，8.0×10-12M或更小的Kd，以及针对成熟的人TGF-β3而言，4.0×10-12M或更小的Kd。
2.抗TGF-β单克隆抗体，在体外HT-2细胞中和测定中，其中和成熟的人TGF-β1、成熟的人TGF-β2和成熟的人TGF-β3，并且具有：针对成熟的人TGF-β1而言，小于或等于大约100pM的IC50，针对成熟的人TGF-β2而言，小于或等于大约400pM的IC50，以及针对成熟的人TGF-β3而言，小于或等于大约200pM的IC50。
3.权利要求1或2的单克隆抗体，其中，所述抗体包含重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)，其中，所述HCVR包含：CDRH1处，具有SEQ ID NO：96或SEQ ID NO：100所示的序列的肽，CDRH2处，具有SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：99、SEQ ID NO：101或SEQ ID NO：102所示的序列的肽，以及CDRH3处，具有SEQ ID NO：98所示的序列的肽；以及其中，所述LCVR包含：CDRL1处，具有SEQ ID NO：88、SEQ IDNO：91、SEQ ID NO：92或SEQ ID NO：93所示的序列的肽，CDRL2处，具有EQ ID NO：89或SEQ ID NO：94所示的序列的肽，以及CDRL3处，具有SEQ ID NO：90或SEQ ID NO：95所示的序列的肽。
4.权利要求2的单克隆抗体，其还包含人构架区。
5.根据权利要求1至3中任意一项所述的单克隆抗体，其包含具有选自SEQ ID NO：64、68、69、70和74的序列的HCVR和具有选自SEQ IDNO：41、43、45、46和50的序列的LCVR。
6.权利要求4的单克隆抗体，其包含具有SEQ ID NO：69所示的序列的HCVR和具有SEQ ID NO：45所示的序列的LCVR。
7.单克隆抗体，其包含具有选自SEQ ID NO：77、79、81、83和85的序列的重链和具有选自SEQ ID NO：76、78、80、82和84的序列的轻链。
8.权利要求7的单克隆抗体，其包含具有SEQ ID NO：81所示的序列的重链和具有SEQ ID NO：80所示的序列的轻链。
9.组合物，其包含根据权利要求1至8中任意一项的所述抗体和可药用载体。
10.根据权利要求1至8中任意一项所述的单克隆抗体，其用作为药物。
11.根据权利要求1至8中任意一项的所述抗体在制备下述药物中的用途，所述药物用于在需要其的受试者中治疗细胞增殖性障碍。
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