JP2021073266A - 組み合わせワクチン装置および癌細胞を殺滅する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、35U.S.C.119条(e)の下で、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、2014年4月30日に出願された米国特許仮出願第61/986,600号に係る優先権を主張する。
本発明は、米国立衛生研究所助成金番号R01 EB015498により付与された政府支援を受けてなされた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
多くの癌は宿主免疫系を勝手に使い、内因性抗腫瘍免疫応答から逃れるので処置に対して不応性である。癌細胞が免疫系から癌細胞が逃れる、このような機構の1つは免疫抑制性タンパク質をアップレギュレートすることによる機構である。従って、これらの免疫抑制性タンパク質を遮断する薬剤が、内因性抗腫瘍免疫応答を再び可能にする潜在的な療法として探索されてきた。しかしながら、これらの薬剤は単独で用いられた場合、低免疫原性の腫瘍の殺滅において効果がない。従って、内因性抗腫瘍免疫応答を、特に、低免疫原性の腫瘍において促進することによって癌を予防または処置する組成物および方法が必要とされている。本発明は、この必要に取り組む。
本発明より前は、典型的に、癌ワクチンは実験室での煩雑かつ高価な細胞操作に左右され、その後に細胞が移植されてもリンパ節ホーミングは十分ではなく、効力は限られていた。癌処置の点では、癌は免疫チェックポイント経路を勝手に使って内因性免疫応答から逃れることができるので、多くの既存の療法は効果がなかった。癌細胞が免疫系から逃れる能力を阻止または最小化するのに薬剤が特定されており、使用されるが、これらの薬剤は低免疫原性の腫瘍において効力がない。本発明は、癌ワクチン接種のために、細菌感染の重要な側面を模倣して体内での免疫細胞の輸送および活性化を直接制御する材料を用いることで、これらの問題を解決する。さらに、本発明は、これらの癌ワクチンを免疫抑制性タンパク質(例えば、免疫チェックポイントタンパク質)の阻害剤と組み合わせ、それによって、腫瘍を無くすかまたは腫瘍の進行を最小化するのに十分に強力な内因性免疫応答を可能にする。さらに、この癌ワクチンは免疫抑制性タンパク質の阻害剤と相乗作用して、阻害剤が単剤として用いられた時に必要な投与量と比較して癌処置における効力に必要な阻害剤の投与量を少なくする。
健常対象において自己寛容を維持し、自己免疫を阻止するには(免疫抑制性経路とも知られる)免疫チェックポイント経路が重要である。しかしながら、癌細胞では免疫チェックポイント経路は調節不全になることが多く、このために、腫瘍は身体の内因性抗腫瘍免疫応答から逃れることができるようになる。癌は、通常は免疫抑制的な役割を果たしている免疫チェックポイントタンパク質の発現をアップレギュレートするなど多くのやり方で免疫チェックポイント経路を勝手に用いる。例えば、癌細胞では、T細胞エフェクター活性を調節する抑制性リガンドおよび抑制性受容体が過剰発現していることが多い。
免疫チェックポイントタンパク質にはB7/CD28受容体スーパーファミリーが含まれる。CTLA-4は受容体の免疫グロブリンスーパーファミリーに属する。受容体の免疫グロブリンスーパーファミリーには、プログラム細胞死タンパク質1(PD-1)、Bリンパ球Tリンパ球アテニュエーター(B and T lymphocyte attenuator)(BTLA)、T細胞免疫グロブリン・ムチンドメイン含有タンパク質3(T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3)(TIM-3)、ならびにT細胞活性化のVドメイン免疫グロブリンサプレッサー(V-domain immunoglobulin suppressor of T cell activation)(VISTA)も含まれる。他の免疫調節チェックポイントタンパク質には、TNFファミリーの中にあるタンパク質(例えば、OX40(CD134とも知られる)および4-1BBリガンド)が含まれる。
SEQ ID NO:7のアミノ酸残基36〜223はCTLA4の成熟配列に対応する。
GenBankアクセッション番号AF414120.1によって定められるヒトCTLA4のmRNA配列を以下に示した(SEQ ID NO:8)。
atg開始コドンおよび停止コドンを太字にし、これに下線を引いた。
開始コドンおよび停止コドンを太字にし、これに下線を引いた。
SEQ ID NO:10の残基1〜20はシグナルペプチド配列に対応し、SEQ ID NO:10の残基21〜288は成熟ペプチド配列に対応する。
ヒトBTLAをコードするmRNA配列は、参照により本明細書に組み入れられる、GenBankアクセッション番号NM_181780.3によって定められる。これを以下に示し(SEQ ID NO:16)、開始コドンおよび停止コドンを太字で示した。
ヒトTIM3をコードするmRNA配列は、参照により本明細書に組み入れられる、GenBankアクセッション番号AF450242.1によって定められる。これを以下に示した(SEQ ID NO:18)。
内因性抗腫瘍免疫応答が対象に存在すると、前記の免疫抑制性(例えば、免疫チェックポイント)タンパク質が阻害されることで、免疫応答に対する癌細胞の抵抗性が解除され、身体の免疫細胞は癌を破壊できるようになる。しかしながら、低免疫原性の腫瘍では、内因性免疫応答は存在しないか、または弱すぎて癌細胞を殺滅できず、免疫抑制性タンパク質の阻害は最小限の効力しかない。
癌ワクチンにおいて、癌ワクチン接種のためにtoll様受容体(TLR)アゴニストを提示すると免疫細胞の活性化が改善される。ワクチンおよび方法は、構造ポリマー装置の内部に埋め込まれたTLRアゴニストの組み込みと、提示を含む。CD8(+)樹状細胞(DC)および形質細胞様DC(ならびに従来のDC)は癌ワクチン接種において重要な役割を果たす。これらの細胞は、TLRアゴニストを含有する構造ポリマー装置を用いて優先的に動員および活性化される。この装置は、腫瘍特異的抗原とTLRアゴニストで満たされている、生物工学によって作製された、とても小さな多孔性ディスクとして製造される。ディスクは体内に移植され、例えば、皮下に挿入され、ここで免疫系を活性化して癌細胞を破壊する。このアプローチは、身体に既にある細胞をリプログラミングする。
樹状細胞(DC)の増殖、遊走、および成熟は炎症メディエーターに対して感受性があり、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)が、免疫応答、具体的には、癌抗原に対する免疫応答の強力な刺激物質として特定されている。GM-CSFには、これらの抗原提示免疫細胞を動員およびプログラムする能力もある。さらに、細菌DNAの中に見られるシトシン-グアノシン(CpG)オリゴヌクレオチド(CpG-ODN)配列は、DC活性化を刺激して特異的T細胞応答を引き起こす強力な免疫調節剤である。外因性のGM-CSFおよびCpG-ODNを提示することによって、感染を模倣する微小環境を作り出すことは、DC遊走の数およびタイミングを正確に制御し、抗原特異的免疫応答を調整する手段となる。
樹状細胞(DC)は哺乳動物免疫系の中にある免疫細胞であり、造血骨髄前駆細胞に由来する。さらに具体的には、樹状細胞は、リンパ球系(または形質細胞様)前駆細胞から生じたリンパ球系(または形質細胞様)樹状細胞(pDC)と、骨髄球系前駆細胞から生じた骨髄球系樹状細胞(mDC)の下位区分に分類することができる。前駆細胞からは、前駆細胞のタイプに関係なく、未熟な樹状細胞が生まれる。未熟な樹状細胞は、高いエンドサイトーシス活性と低いT細胞活性化能によって特徴付けられる。従って、未熟な樹状細胞は、病原体があるかどうか、すぐそばの周囲の環境を構成的にサンプリングしている。例示的な病原体にはウイルスまたは細菌が含まれるが、これに限定されない。サンプリングは、toll様受容体(TLR)などのパターン認識受容体(PRR)によって成し遂げられる。病原体がtoll様受容体などのパターン認識受容体によって認識されたら、樹状細胞は活性化し、成熟する。
TLRは、病原体関連分子パターン(PAMP)と呼ばれる、構造が保存されている分子を認識する1回膜貫通ドメイン非触媒受容体の一種である。PAMPは微生物上に存在し、宿主分子と区別することができる。TLRは全脊椎動物に存在する。13種類のTLR(連続してTLR1-13と呼ばれる)がヒトおよびマウスにおいて特定されている。ヒトはTLR1-10を含む。
*TLR1およびTLR2によって認識されるリガンド
**TLR2およびTLR6によって認識されるリガンド
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顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)は、マクロファージ、T細胞、マスト細胞、内皮細胞、および線維芽細胞によって分泌されるタンパク質である。具体的には、GM-CSFは、白血球増殖因子として機能するサイトカインである。GM-CSFは、顆粒球および単球を産生するように幹細胞を刺激する。単球は血流から出て、組織に遊走し、その後に成熟してマクロファージになる。
CpG部位は、塩基の直鎖配列において、その長さに沿ってシステインヌクレオチドがグアニンヌクレオチドの次に現れるデオキシリボ核酸(DNA)領域である(「p」は、システインヌクレオチドとグアニンヌクレオチドとの間にあるリン酸結合を表し、これらをシトシン-グアニン相補塩基対合と区別する)。CpG部位は、遺伝子発現を停止するのに細胞が用いる、いくつかの内因性機構の1つであるDNAメチル化において中心的な役割を果たす。プロモーターエレメント内にあるCpG部位をメチル化すると遺伝子サイレンシングを引き起こすことができる。癌の場合、腫瘍抑制遺伝子は発現停止することが多いのに対して、癌遺伝子、すなわち癌を誘発する遺伝子は発現していることが知られている。重要なことに、ある特定の癌では、(癌形成を抑制する)腫瘍抑制遺伝子のプロモーター領域内にあるCpG部位はメチル化されることが示されているに対して、癌遺伝子のプロモーター領域内にあるCpG部位は低メチル化または非メチル化されている。TLR-9受容体はDNAの非メチル化CpG部位に結合する。
本発明の組成物、方法、および装置は、このような装置が投与された対象にワクチン接種する手段および/または防御免疫を提供する手段をもつ癌抗原を含む。癌抗原は、単独で、またはGM-CSF、CpG-ODN配列、もしくは免疫調節剤と組み合わせて用いられる。さらに、癌抗原は、GM-CSF、CpG-ODN配列、または免疫調節剤と同時に、または連続して用いられる。
ヒト前立腺酸性ホスファターゼをコードするmRNA配列は、GenBankアクセッション番号M24902.1によって定められる。これを以下に示し(SEQ ID NO:32)、開始コドンおよび停止コドンを太字で示した。
ヒトHer2をコードするmRNA配列は、GenBankアクセッション番号NM_004448.3によって定められる。これを以下に示し(SEQ ID NO:34)、開始コドンおよび停止コドンを太字で示した。
1)ユニークな抗原:腫瘍細胞に特有のもの(表1)。これらの抗原は、タンパク質抗原をコードする遺伝子の変異から生じる。一般的に、変異は遺伝子のコード配列に影響を及ぼす。ある例では、変異は個々の対象または少数の対象の腫瘍に特有のものである。これらのユニークな抗原は、一般的に、異なる対象に由来する腫瘍に共通してない。
2)共通抗原:腫瘍特異的抗原(表2)。共通抗原はユニークな抗原とは異なり、関係のない複数の腫瘍において発現している。腫瘍特異的抗原は複数の腫瘍において発現しているが、正常細胞では発現していない。例えば、これらの抗原は「癌生殖系列」遺伝子によってコードされる。
3)共通抗原:分化抗原(表3)。分化抗原は、腫瘍と、腫瘍が発生する正常組織において発現している。例えば、これらの抗原は発生段階中に特定の細胞系列において発現している。これらの抗原は腫瘍特異的でないので、癌免疫療法のために、これらの抗原を標的化すると、対応する正常組織が重要でないかどうか、また、抗原を発現する組織が癌処置の間に外科的に取り除かれるかどうかに応じて、対応する正常組織に対する自己免疫が引き起こされることがある。
4)共通抗原:過剰発現している抗原(表4)。これらの抗原は様々な正常組織において発現しており、腫瘍細胞では過剰発現している。
例えば、腫瘍ペプチド、例えば、親タンパク質を発現する腫瘍細胞も認識するTリンパ球による認識に基づいて腫瘍抗原だとみなされた腫瘍ペプチドの表。以下の各表は、タンパク質または遺伝子の名前、タンパク質/遺伝子についてのGeneCard情報、タンパク質からのペプチド配列(例えば、抗原特異性のための最小配列、例えば、T細胞によって認識される最小配列)、および完全長タンパク質配列中のペプチドの位置を含む。ある例では、以下の表に示したペプチドはヒト白血球抗原(HLA)提示分子である。例えば、このペプチドは、主要組織適合複合体(MHC)分子上に提示される。表1の中にある下線付きのアミノ酸は、非腫瘍細胞に見られるタンパク質バージョンの配列とは異なるアミノ酸である。すなわち、腫瘍細胞は、表1で下線を付けた変異をもつ変異型タンパク質を含有する。
bこの変異は、ペプチドコードする領域に位置していない
cフレームシフト産物
dこの変異によって、調節性T細胞(Treg)によって認識される抗原性ペプチドをコードする別のオープンリーディングフレーム(ORF)を開始する開始コドン(ATG)が作り出される。
eMAGE-A3/A2(aa271-279)と同じペプチド
fメラノーマにしか見られないN-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼV(GnTV)の異常転写物
gメラノーマにしか見られない不完全にスプライシングされた転写物
iこのペプチドの処理には免疫プロテアソーム(immunoproteasome)が必要とされる
jこのペプチドは、MAGE-4陽性腫瘍試料の1/3において発現している対立遺伝子MAGE-4aによってコードされる。他の対立遺伝子、すなわち、MAGE-4bはペプチドEVDPTSNTYをコードする。
kムチン低グリコシル化により腫瘍において明らかになった反復モチーフのCTLによるMHC非拘束性認識。ムチン低グリコシル化は授乳中に乳管上皮細胞でも起こるが、T細胞が到達できない細胞外頂端表面にしか起こらない。
l中間プロテアソームβ1iβ51でしか処理されない(Guillaume et al. 2010)
eこのペプチドは、プロテアソームによってスプライシングされた2つの連続していない断片で構成される
fホスホペプチド
g腫瘍細胞では不完全に処理されるようである(Fauquembergue et al.J.Immunother. 33.4 (2010): 402-13)
e不完全に処理されるかまたは処理されない(Parkhurst, 2004; Ayyoub, 2001)
fこのペプチドは、スプライシングされた2つの連続していない断片で構成される
g選択的転写物
hMMP-2は普遍的に発現しているが、メラノーマ細胞は、分泌型MMP-2に由来する抗原をαvβ3依存的に交差提示する
iエピトープは非翻訳領域に位置する
本発明の組成物、方法、および装置は、樹状細胞活性化を刺激する手段をもつ、TLRリガンド、増殖因子、および死につつある細胞の産物(product of dying cell)、例えば、熱ショックタンパク質を含むが、これに限定されない免疫調節剤を含む。免疫調節剤は、単独で、またはGM-CSF、CpG-ODN配列、もしくは癌抗原と組み合わせて用いられる。免疫調節剤は、GM-CSF、CpG-ODN配列、または癌抗原と同時に、または連続して用いられる。
本明細書に記載の装置/足場は感染を模倣する微小環境に相当する。それぞれの装置は、特定の抗原に対する免疫応答を刺激/強化することができる活性化樹状細胞を誘引する/受け入れる、指導する/刺激する、および周囲の身体組織に送り出す工場を構成する。具体的には、足場装置は、感染性微小環境を模倣して、樹状細胞応答をさらに活性化するように病原性分子と共に移植されるかまたは病原性分子でコーティングされる。
足場の成分は様々な幾何学的形状(例えば、ディスク、ビーズ、ペレット)、ニッチ、平らな層(例えば、薄いシート)に組織化される。例えば、直径が約0.1〜200ミリメートル、例えば、5、10、20、40、50ミリメートルのディスクが皮下移植される。このディスクの厚さは、0.1〜10ミリメートル、例えば、1、2、5ミリメートルでもよい。ディスクは患者に投与するために容易に圧縮または凍結乾燥される。皮下投与用の例示的なディスクは以下の寸法:直径8ミリメートルおよび厚さ1ミリメートルを有する。多成分足場は、任意で、同心円状の層をなして構築され、それぞれの層は異なる物理的な品質(%ポリマー、ポリマーの%架橋結合、足場の化学組成、孔径、多孔度、および孔構造、剛性、靭性、延性、粘弾性、ならびに/または生理活性物質、例えば、増殖因子、ホーミング/遊走因子、分化因子の組成)によって特徴付けられる。それぞれのニッチには、細胞集団に対して特定の効果、例えば、特定の細胞の機能、増殖、分化の促進または阻害、分泌型の因子もしくは酵素の生成、または遊走がある。足場内でインキュベートされた細胞は、足場から出て遊走して、標的組織、例えば、損傷した組織部位に直接影響を及ぼすように指導および誘導される。例えば、間質血管細胞および平滑筋細胞は、血管様構造、例えば、血管または体腔の層の修復に用いられるシート状構造において有用である。例えば、このような構造は腹壁破裂などの腹壁の損傷または欠陥を修復するのに用いられる。同様に、皮膚幹細胞および/またはケラチノサイトが播種されたシート状足場が、皮膚組織再生用の包帯または創傷被覆材において用いられる。装置は、標的組織の表面もしくは標的組織の隣に、体内の保護された場所に、血管の隣に、または外部創傷被覆材の場合は体外に配置または移植される。装置は、様々な公知の方法およびツール、例えば、スプーン、ピンセット、またはつかむためのもの、皮下針、内視鏡マニピュレーター、血管内カテーテルまたは経血管カテーテル、定位針(stereotaxic needle)、ヘビ型装置(snake device)、臓器表面をはうロボット(organ-surface-crawling robot)(米国特許出願20050154376; Ota et al.,2006, Innovations 1:227-231)、最小侵襲外科装置、外科移植ツール、および経皮パッチを用いて身体組織の中に、または身体組織の表面に導入される。装置はまた、例えば、マトリックス材料を連続して注入または挿入することによって、所定の位置で組み立てられてもよい。任意で、足場装置は、例えば、増殖因子または分化因子などの物質を連続して注入または噴霧することによって、細胞または生理活性化合物が再充填される。
装置は1つまたは複数の生理活性組成物を含む。生理活性組成物は、精製された、天然の、合成により生成された、または組換えの化合物、例えば、ポリペプチド、核酸、低分子、または他の薬剤である。例えば、前記組成物は、GM-CSF、CpG-ODN、および腫瘍抗原または他の抗原を含む。例えば、本明細書に記載の組成物は、免疫抑制性タンパク質の阻害剤(例えば、CTLA4、PD1、PDL1、B7-H3、B7-H4、LAG3、2B4、BTLA、TIM3、A2aR、またはキラー細胞抑制受容体の阻害剤)を含む。例えば、前記組成物は、免疫抑制性タンパク質(例えば、CTLA4、PD1、PDL1、B7-H3、B7-H4、LAG3、2B4、BTLA、TIM3、A2aR、またはキラー細胞抑制受容体)に結合する抗体もしくはその断片またはタンパク質を含む。好ましい態様において、前記組成物は、CTLA4、PD1、またはPDL1に結合する抗体またはその断片を含む。
GM-CSFなどの生理活性組成物の放出プロファイルは、多数の異なる技法、例えば、カプセル化、足場との付着/結合の性質、足場の多孔度、および生理活性組成物の粒径を用いて制御される。
GM-CSFなどの生理活性組成物は装置の異なる層/区画の中に組み込まれ、それによって、複数のGM-CSFパルスが送達される。パルスごとに、装置にDC流入物が充填(または再充填)される。足場は、複数のGM-CSF(または他の生理活性薬剤)パルスを作り出す様々な方法を用いて製作される。例えば、このような装置は、(例えば、Richardson et al., Polymeric system for dual growth factor delivery. Nat Biotechnol. 2001 Nov;19(11)に記載のように)タンパク質を異なる区画に組み込み(例えば、タンパク質をPLGマイクロスフェアの中に入れてカプセル化するかまたは単に混合し、ポリマーと共に凍結乾燥させた後に発泡させる)、それによって、2つ以上の別々のタンパク質放出プロファイル(すなわち、パルス)を作り出すことによって作られる。
足場構造は、多数の異なる硬質、半硬質、可撓性、ゲル状、自己集合性、液晶性、または液状の組成物、例えば、ペプチドポリマー、多糖、合成ポリマー、ヒドロゲル材料、セラミックス(例えば、リン酸カルシウムまたはヒドロキシアパタイト)、タンパク質、糖タンパク質、プロテオグリカン、金属、および金属合金から構築される。組成物は、当技術分野において公知の方法、例えば、射出成型、前もって形成された構造の凍結乾燥、印刷、自己集合、位相反転、溶液流延(solvent casting)、融体加工、ガス発泡、繊維形成/加工、粒子浸出、またはその組み合わせを用いて細胞足場構造に組み立てられる。次いで、組み立てられた装置は、処置しようとする個体の身体に移植または投与される。
ある特定の状況において、別個の化学的性質および/または物理的性質をもつ区画を備える装置が有用である。各区画に異なる組成または濃度の組成物を用いて、区画化された装置が設計および製作される。
D,L-ラクチド・グリコリド(PLG)の85:15, 120kDコポリマー(Alkermes, Cambridge, MA)をガス発泡プロセスにおいて用いて、開口し相互接続した孔をもつ足場を形成した(参照により本明細書に組み入れられる、Cohen S., Yoshioka T., Lucarelli, M., Hwang L. H, and Langer R. Pharm. Res. 8,713-720 (1991))。標準的な二重エマルジョンを用いて、GM-CSFカプセル化PLGマイクロスフェアを作製した(Harris, L.D., Kim, B.S., and Mooney, D.J. J. Biomed. Mater. Res. 42, 396-402 (1998); 参照により本明細書に組み入れられる)。次いで、16mgのPLGマイクロスフェアを150mgのポロゲン、NaClまたはスクロース(250μm〜425μmの粒径までふるいにかけた)と混合し、圧縮成型した。結果として生じたディスクを高圧CO2環境内で平衡化した。圧力を急速に下げるとポリマー粒子は拡大し、融合して、相互接続した構造になる。水に浸けることにより、足場からNaClが侵出して、90%多孔度の足場が得られた。腫瘍溶解産物をPLG足場に組み込むために、C57BL/6Jマウス(Jackson Laboratory, Bar Harbor Maine)の背中の皮下で成長させたB16-F10腫瘍の生検材料をコラゲナーゼ(250U/ml)(Worthington, Lakewood, NJ)で消化し、40μmセルストレーナーで濾過した後に107細胞/mlに等しい濃度で懸濁した。腫瘍細胞懸濁液を液体窒素に入れて4サイクルの急速凍結に供し、解凍し(37℃)、次いで、400rpmで10分間、遠心分離した。腫瘍溶解産物を含有する上清(1ml)を収集し、PLGマイクロスフェアと共に凍結乾燥し、結果として生じた混合物を用いて、PLG足場ベースの癌ワクチンを作製した。CpG-ODNをPLG足場に組み込むために、PEI-CpG-ODN凝縮物溶液を60μlの50%(wt/vol)スクロース溶液と共にボルテックスし、凍結乾燥し、乾燥スクロースと混合して、最終重量150mgにした。次いで、PLG癌ワクチンを作製するために、スクロースを含有するPEI-CpG-ODN凝縮物を、ブランク、GM-CSF、および/または腫瘍溶解産物が装填されたPLGマイクロスフェアと混合した。
生体適合性足場は癌ワクチン用の送達ビヒクルとして有用である。癌ワクチンは癌細胞に対する内因性免疫応答を刺激する。現在生産されているワクチンは主に体液性免疫系(すなわち、抗体依存性免疫応答)を活性化する。現在開発されている他のワクチンは、腫瘍細胞を殺滅することができる細胞傷害性Tリンパ球を含む細胞性免疫系を活性化することに焦点が合わされている。癌ワクチンは、一般的に、抗原提示細胞(例えば、マクロファージおよび樹状細胞)ならびに/または他の免疫細胞、例えば、T細胞、B細胞、およびNK細胞への癌抗原の提示を強化する。癌ワクチンはいくつかの形態の1つをとってもよいが、これらの目的は、抗原提示細胞(APC)による、癌抗原および/または癌関連抗原の内因性処理と、MHCクラスI分子の状況では細胞表面での抗原提示の最終的な提示を容易にするために、このような抗原をAPCに送達することである。癌ワクチンの一形態は、対象から取り出された癌細胞の調製物であり、エクスビボで処理され、次いで、全細胞として対象に再導入される全細胞ワクチンである。これらの処理は、任意で、細胞を活性化するためのサイトカイン曝露、細胞からサイトカインを過剰発現させるための遺伝子操作、または腫瘍特異的抗原もしくは抗原カクテルを用いた初回刺激、および培養状態での増殖を伴う。樹状細胞ワクチンは抗原提示細胞を直接活性化し、抗原提示細胞の増殖、活性化、およびリンパ節への遊走は、抗原提示細胞が免疫応答を誘発する能力を強化する足場組成物によって調節される。処置しようとする癌のタイプには、中枢神経系(CNS)癌、CNS生殖細胞腫瘍、肺癌、白血病、多発性骨髄腫、腎臓癌、悪性神経膠腫、髄芽腫、およびメラノーマが含まれる。
免疫応答を促進する生理活性因子
a.インターロイキン:IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-15、1L-17、1L-18など
b.TNF-α
c.IFN-γ
d.IFN-α
e.GM-CSF
f.G-CSF
g.Ftl-3リガンド
h.MIP-3β(CCL19)
i.CCL21
j.M-CSF
k.MIF
l.CD40L
m.CD3
n.ICAM
o.抗CTLA4タンパク質もしくは抗体またはその断片(例えば、イピリムマブまたはトレメリムマブ)
p.TGF-β
q.CPGリッチDNAまたはオリゴヌクレオチド
r.細菌に関連する糖部分:リポ多糖(LPS)が一例である
s.Fasリガンド
t.Trail
u.リンホタクチン
v.マンナン(M-FP)
w.熱ショックタンパク質(apg-2、Hsp70、およびHsp90が例である)
x.抗PD1タンパク質または抗体(例えば、MDX-1106、MK3475、CT-011、またはAMP-224)
y.抗PDL1または抗PDL2タンパク質または抗体(例えば、MDX-1105)
z.抗LAG3タンパク質もしくは抗体またはその断片
aa.抗B7-H3タンパク質もしくは抗体またはその断片
bb.抗B7-H4タンパク質もしくは抗体またはその断片
cc.抗TIM3タンパク質もしくは抗体またはその断片
dd.抗BTLAタンパク質もしくは抗体またはその断片
ee.抗A2aRタンパク質もしくは抗体またはその断片
ff.抗キラー細胞抑制受容体(KIR)(例えば、キラー細胞免疫グロブリン様受容体またはC型レクチン受容体)タンパク質もしくは抗体またはその断片
gg.抗TIM4タンパク質もしくは抗体またはその断片
hh.抗TIM2タンパク質もしくは抗体またはその断片
ii.抗OX40タンパク質もしくは抗体またはその断片
jj.抗4-lBBタンパク質もしくは抗体またはその断片
kk.抗ホスファチジルセリンタンパク質もしくは抗体またはその断片(例えば、ホスファチジルセリンに対するモノクローナル抗体)
疾患および抗原-ワクチン接種標的
a.癌:抗原およびその供給源
i.生検材料(例えば、メラノーマ腫瘍生検材料)から抽出した腫瘍溶解産物
ii.放射線照射された腫瘍細胞(例えば、放射線照射されたメラノーマ細胞)
iii.メラノーマ
1.抗原のMAGEシリーズ(MAGE-1が一例である)
2.MART-1/メランA
3.チロシナーゼ
4.ガングリオシド
5.gp100
6.GD-2
7.O-アセチル化GD-3
8.GM-2
9.B16-F10腫瘍溶解産物、例えば、B16-F10メラノーマ腫瘍細胞(ATCC, Manassas, NJ)を投与したマウスに由来するB16-F10腫瘍溶解産物
10.チロシナーゼ関連タンパク質(TRP)-2
11.肺癌細胞溶解産物または肺癌細胞抗原
12.神経膠腫癌細胞溶解産物または神経膠腫癌細胞抗原
13.前立腺癌細胞溶解産物または前立腺癌細胞抗原
iv.乳癌
1.MUC-1
2.Sos1
3.プロテインキナーゼC結合タンパク質
4.逆転写酵素タンパク質
5.AKAPタンパク質
6.VRK1
7.KIAA1735
8.T7-1、T11-3、T11-9
9.Her2(CD340とも知られる)
v.他の一般的な癌抗原および特異的な癌抗原
1.ホモ・サピエンステロメラーゼ酵素(hTRT)
2.サイトケラチン-19(CYFRA21-1)
3.扁平上皮癌抗原1(SCCA-1)、(タンパク質T4-A)
4.扁平上皮癌抗原2(SCCA-2)
5.卵巣癌抗原CA125(1A1-3B)(KIAA0049)
6.ムチン1(腫瘍関連ムチン)、(癌腫関連ムチン)、(多型上皮ムチン)、(PEM)、(PEMT)、(エピシアリン)、(腫瘍関連上皮膜抗原)、(EMA)、(H23AG)、(ピーナッツ反応性尿中ムチン)、(PUM)、(乳癌関連抗原DF3)
7.CTCL腫瘍抗原se1-1
8.CTCL腫瘍抗原se14-3
9.CTCL腫瘍抗原se20-4
10.CTCL腫瘍抗原se20-9
11.CTCL腫瘍抗原se33-1
12.CTCL腫瘍抗原se37-2
13.CTCL腫瘍抗原se57-1
14.CTCL腫瘍抗原se89-1
15.前立腺特異的膜抗原
16.5T4癌胎児性栄養膜糖タンパク質
17.Orf73カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス
18.MAGE-C1(癌/精巣抗原CT7)
19.MAGE-B1抗原(MAGE-XP抗原)(DAM10)
20.MAGE-B2抗原(DAM6)
21.MAGE-2抗原
22.MAGE-4a抗原
23.MAGE-4b抗原
24.結腸癌抗原NY-CO-45
25.肺癌抗原NY-LU-12バリアントA
26.癌関連表面抗原
27.腺癌抗原ART1
28.Paraneoplastic associated brain-testis-cancer antigen(癌ニューロン抗原MA2;腫瘍随伴性ニューロン抗原)
29.Neuro-oncological ventral antigen 2(NOVA2)
30.肝細胞癌抗原遺伝子520
31.腫瘍関連抗原CO-029
32.腫瘍関連抗原MAGE-X2
33.Synovial sarcoma, X breakpoint 2
34.Squamous cell carcinoma antigen recognized by T cell
35.Serologically defined colon cancer antigen 1
36.Serologically defined breast cancer antigen NY-BR-15
37.Serologically defined breast cancer antigen NY-BR-16
38.クロモグラニンA;副甲状腺分泌タンパク質1
39.DUPAN-2
40.CA19-9
41.CA72-4
42.CA195
43.癌胎児抗原(CEA)
b.AIDS(HIV関連抗原)
i.Gp120
ii.SIV229
iii.SIVE660
iv.SHIV89.6P
v.E92
vi.HC1
vii.OKM5
viii.FVIIIRAg
ix.HLA-DR(Ia)抗原
x.OKM1
xi.LFA-3
c.一般的な感染症および関連抗原
i.結核
1.結核菌(Mycobacterium tuberculosis)抗原5
2.結核菌抗原85
3.ESAT-6
4.CFP-10
5.Rv3871
6.GLU-S
ii.マラリア
1.CRA
2.RAP-2
3.MSP-2
4.AMA-1
iii.可能性のある変異インフルエンザ株および変異髄膜炎株
d.神経保護-神経学的疾患(例えば、アルツハイマー、パーキンソン、プリオン病)から保護する
1.自己CNS抗原のクラス
2.ヒトα-シヌクレイン(パーキンソン)
3.ベータアミロイド斑(アルツハイマー)
e.自己免疫疾患(多発性硬化症、慢性関節リウマチなど)
i.疾患関連MHC抗原
ii.様々なクラスの自己抗原
iii.インシュリン
iv.インシュリンペプチドB9-23
v.グルタミン酸
vi.デカルボキシラーゼ65(GAD65)
vii.HSP60
疾患関連T細胞受容体(TCR)
マトリックスを製作するための例示的なプロトコールが本明細書において説明される(例えば、参照により本明細書に組み入れられる、US2013-0202707を参照されたい)。D,L-ラクチドとグリコリド(PLG)の85:15, 120kDコポリマー(Alkermes)をガス発泡プロセスにおいて用いて、多孔性PLGマトリックスを形成した(L. D. Harris, B. S. Kim, D. J. Mooney, Open pore biodegradable matrices formed with gas foaming. J. Biomed. Mater. Res. 42, 396-402 (1998))。最初に、標準的な二重エマルジョンを用いて、GM-CSFカプセル化PLGマイクロスフェアを作製した(S. Cohen, T. Yoshioka, M. Lucarelli, L. H. Hwang, R. Langer, Controlled delivery systems for proteins based on poly(lactic/glycolic acid) microspheres. Pharm. Res. 8, 713-720 (1991))。次いで、PLGマイクロスフェアを150mgのポロゲン、スクロース(250〜425mmの粒径までふるいにかけた)と混合し、圧縮成型した。結果として生じたディスクを高圧CO2環境内で平衡化した。圧力を急速に下げるとポリマー粒子は拡大し、融合して、相互接続した構造になる。水に浸けることにより、足場からスクロースが侵出して、90%多孔度の足場が得られた。腫瘍溶解産物をPLG足場に組み込むために、C57BL/6Jマウス(Jackson Laboratory)の背中の皮下で成長させたB16-F10腫瘍の生検材料をコラゲナーゼ(250U/ml)(Worthington)で消化し、40μmセルストレーナーで濾過した後に107細胞/ミリリットルに等しい濃度で懸濁した。腫瘍細胞懸濁液を液体窒素に入れて4サイクルの急速凍結に供し、解凍し(37℃)、次いで、400rpmで10分間、遠心分離した。腫瘍溶解産物を含有する上清(1ml)を収集し、PLGマイクロスフェアと共にインキュベートし、凍結乾燥した、結果として生じた混合物を高圧CO2プロセスにおいて用いて、腫瘍溶解産物を組み込んだマクロ多孔性PLGマトリックスを発泡させた。
樹状細胞(DC)は、特異的な細胞傷害性Tリンパ球(CTL)応答を初回刺激し、広げることによって感染および腫瘍に対する免疫応答をうまくまとめる。末梢組織に存在している未熟なDCは、侵入病原体に特有の異物(すなわち、抗原)を検出し、病原体によって誘導される炎症応答の間に生じる刺激、例えば、病原体関連分子パターン(PAMP)または死につつある細胞の産物(すなわち、「デンジャーシグナル」)によって活性化される。成熟中のDCは両プロセスを完成させ、主要組織適合複合体(MHC)受容体上に抗原を提示し、補助刺激分子CD80およびCD86を発現する。CD80およびCD86は両方ともエフェクターT細胞刺激に必要とされる。「デンジャーシグナル伝達」によるDC成熟の別の重要な結果は、DCが、リンパ節にホーミングして、ナイーヴT細胞に結合し、これを活性化し、DCが提示している抗原をT細胞が認識できるようになる能力を獲得することである。
GM-CSF、FL、およびCCL20を長期的かつ持続的に放出し、活性化のためにDCを収納するようにマクロ多孔性ポリ-ラクチド-コ-グリコリド(PLG)マトリックスを設計した。樹状細胞浸潤を容易にするために、これらのPLG足場の多孔度は80〜90%であり、平均孔径は125〜200umであった。このマトリックスは最初の5日間で1回の破裂でタンパク質を素早く放出し、その後に、次の数週間で持続的に放出したので、3種類のサイトカインのインビトロ放出動態はほぼ同じであった(参照により本明細書に組み入れられる、US2013-0202707)。
炎症性サイトカインとの送達と協調して、感染を模倣するデンジャーシグナルであるTLR活性化CpG-ODNを含有するナノ粒子を提示するようにPLG足場を改変した。これにより、サイトカインシグナル伝達がない対照条件と比べて、インサイチューでのDC活性化が劇的に強化された。
本明細書で使用する「抗体」という用語は、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン(Ig)分子の免疫学的に活性のある部分、すなわち、抗原に特異的に結合する(抗原と免疫反応する)抗原結合部位を含有する分子を指す。「特異的に結合する」または「と免疫反応する」とは、抗体が望ましい抗原の1つまたは複数の抗原決定基と反応し、他の抗原と有意に反応しないことを意味する。抗体には、ポリクローナル、モノクローナル、キメラ、dAb(ドメイン抗体)、単鎖、Fab、Fab'、およびF(ab')2断片、scFv、およびFab発現ライブラリーが含まれるが、これに限定されない。
本発明の薬学的組成物(例えば、本明細書に記載の阻害剤)は、その意図される投与経路と適合するように製剤化される。投与経路の例には、非経口投与、例えば、静脈内投与、腹腔内投与、皮内投与、皮下投与、経口投与(例えば、吸入)、経皮投与(すなわち、局部投与)、経粘膜投与、および直腸投与が含まれる。非経口適用、皮内適用、または皮下適用に用いられる溶液または懸濁液は、以下の成分:滅菌希釈剤、例えば、注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒;抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン;抗酸化物質、例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム;キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸(EDTA);緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩、および張性を調節するための薬剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロースを含んでもよい。pHは塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調節されてもよい。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチックで作られたアンプル、使い捨て注射器、またはマルチドーズバイアルに入れられてもよい。
本発明の方法は、1種類または複数種の本明細書に記載の免疫抑制性タンパク質の阻害剤を、0.01〜10mg/kg(例えば、0.1〜5mg/kg)体重の投与量で投与する工程を含む。例えば、阻害剤は、0.01mg/kg、0.02mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kgの投与量で投与される。一部の態様では、阻害剤は、毎日、隔日で、2日ごとに、3日ごとに、4日ごとに、5日ごとに、または6日ごとに投与される。他の態様において、阻害剤は、1〜10週間ごとに(例えば、1週間ごとに、2週間ごとに、3週間ごとに、4週間ごとに、5週間ごとに、6週間ごとに、7週間ごとに、8週間ごとに、9週間ごとに、または10週間ごとに)投与される。例えば、阻害剤は、合計7日〜3年(例えば、7日、14日、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、24週間、36週間、1年、1.5年、2年、2.5年、または3年)にわたって投与される。例えば、阻害剤は無期限に(例えば、少なくとも3年)投与される。一部の態様では、阻害剤は、0.01〜50mg(例えば、0.05〜30mg)/用量の量で提供される。例えば、阻害剤は、1回の投与につき(例えば、1回の注射につき)0.01mg、0.02mg、0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.4mg、0.8mg、2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、または50mg)の量で投与される。場合によっては、阻害剤は隔週で投与される。例えば、阻害剤は隔週で合計1〜20回(例えば、1回、2回、4回、6回、8回、10回、15回、または20回)投与される。
メラノーマ腫瘍のマウスモデルを用いて、腫瘍成長および生存に対する遮断抗体(抗CTLA4抗体または抗PD1抗体)の効果を確かめた。メラノーマ腫瘍を確立するために、マウスに5x105個のB16-F10メラノーマ細胞を接種し、9日間発達させた。
メラノーマ腫瘍のマウスモデルを用いて、治療用PLGワクチン接種を抗PD1抗体または抗CTLA4抗体と組み合わせた効果を確かめた。メラノーマ腫瘍を確立するために、マウスに5x105個のB16-F10メラノーマ細胞を接種し、9日間、発達させた。
マウスから単離したB16(メラノーマ細胞の一種)腫瘍から、各処置群(すなわち、無処置、ワクチン単独、ワクチン+抗PD1抗体、またはワクチン+抗CTLA4抗体)のCD3+CD8+腫瘍浸潤性T細胞の総数を求めた。CD3はT細胞補助受容体とも呼ばれ、成熟T細胞全ての表面に発現し、T細胞の活性化に必要とされるのでT細胞のマーカーである。CD8は細胞傷害性Tリンパ球(CTL)のマーカーである。腫瘍に浸潤したCD3+CD8+T細胞の数が増加したことから、腫瘍に対する免疫応答が増加したことが分かった。
局所Tエフェクター細胞活性に対する(すなわち、ワクチン足場移植部位における)PLGワクチンと遮断抗体の組み合わせの効果を確かめた。マウスをPLGワクチン単独で14日間処置したか、またはPLGワクチンを抗CTLA4抗体と組み合わせて14日間処置した。ワクチン部位での効果を分析するために、腫瘍を投与していないマウスサブセットを抗体とワクチンで処置した。別のマウスサブセットに500,000個のB16腫瘍細胞を投与した。腫瘍投与して7日後にワクチンを投与した。ワクチン接種後、0日目、3日目、6日目、9日目、および12日目に抗体処置を投与した。
マウスに14日間移植されたPLGワクチンへのT細胞浸潤物の量を求めた。フローサイトメトリーを用いて、PLGワクチン単独で処置したマウス(Vax)、または抗CTLA4抗体と組み合わせて処置したマウス(Vax+CTLA4)もしくは抗PD1抗体と組み合わせて処置したマウス(Vax+PD1)におけるPLG移植片から単離したT細胞浸潤物の表現型(すなわち、CD4+CD8+対CD4+FoxP3+)を確かめた(図6A)。VAX+CTLA4およびVAX+PD1マウスにおけるCD8を発現するCD4+T細胞の割合はVAX単独マウスより多かった。VAX+CTLAマウスにおけるCD4+T細胞のほとんどのFoxP3発現レベルは低かった(図6A)。30日間にわたってPLGワクチン単独で処置したマウス(VAX)、または抗CTLA4抗体と組み合わせて処置したマウス(VAX+CTLA4)もしくは抗PD1抗体と組み合わせて処置したマウス(VAX+PD1)におけるPLG移植片から単離した細胞について、CD3+CD8+エフェクターT細胞とCD4+FoxP3+T細胞の比も求めた(図6B)。VAX+CTLA4マウスにおけるCD3+CD8+エフェクターT細胞とCD4+FoxP3+T細胞の比はVAXマウスまたはVAX+PD1マウスより有意に大きかった(図6B)。従って、PLGワクチンと抗CTLA4抗体の組み合わせによって局所T細胞活性が維持され、T細胞応答は抑制性Treg活性と比べて細胞傷害性T細胞活性の方に偏る。これらの活性および応答は長期間、例えば、少なくとも30日間維持される。
マウスをワクチン単独で処置したか、抗CTLA4抗体または抗PD1抗体と組み合わせて処置した。ワクチン接種後、0日目、3日目、6日目、9日目、および12日目に抗体処置を投与した。次いで、14日目にワクチン流入領域リンパ節を取り出してT細胞浸潤の程度を測定した。フローサイトメトリーを用いて、ワクチン流入領域リンパ節にあるCD8+T細胞およびFoxP3+Treg細胞のパーセントを定量した。CD3+CD8+T細胞とCD3+FoxP3+Treg細胞の比も求めた。
構造ワクチンとチェックポイント抗体の組み合わせに関するデータが本明細書において説明される。チェックポイント遮断阻害剤であるα-PD-1およびα-CTLA4とPLGワクチン接種の組み合わせは、抗体単独で用いたワクチン接種と比較して腫瘍成長に有意な影響を及ぼした(図9A)。T細胞浸潤分析のために35日目に腫瘍を切除するまで、ワクチン接種実験について説明したように抗体処置をi.p.投与した。腫瘍を投与した9日後にワクチン接種を開始した。腫瘍投与後35日目に、PLGワクチン接種とα-PD-1またはα-CTLA4抗体単独の組み合わせで処置したマウスの腫瘍進行はワクチン接種単独と比べて約2.2〜2.6倍阻害された(図9A)。両抗体をワクチン接種と組み合わせることによって、35日目のB16腫瘍成長は約1/5減少した(図9A)。腫瘍成長の阻害は腫瘍へのT細胞浸潤の大きさと相関した。3種類全ての処置(α-PD-1、α-CTLA4、およびPLGワクチン接種)の組み合わせによって、他の処置と比べて腫瘍にあるC8(+)T細胞の数、FoxP3(+)Treg、およびCD8 T細胞/Treg比が増えた(図9B〜図9D)。これらのデータから、ワクチン接種を遮断処置と組み合わせることによって誘導された腫瘍阻害は、他の場所で報告されたTregにより媒介される免疫抑制の遮断ではなく、T細胞活性化および細胞傷害性の強化によるものである可能性が高いことが示唆される。
下記で詳述するように、遮断抗体をPLGワクチン接種と組み合わせることによって、腫瘍浸潤性白血球(TIL)応答は、抑制性Tregと比べて、活発な細胞傷害性T細胞の方に大きく偏った(図10A〜図10Eおよび図11)。腫瘍内の高いCD8/Treg比が有効なワクチン接種を示しているように、これは腫瘍退縮の所見と一致する(Curran et al., 2010 PNAS U.S.A., 107, 4275-4280)。図10A〜10Eについては、T細胞浸潤分析のために18日目に腫瘍を切除するまで、ワクチン接種実験について説明したように抗体処置をi.p.投与した。腫瘍を投与して9日後にワクチン接種を開始した。細胞染色は全て、腫瘍から抽出した全細胞懸濁液に対して行った。同様に、図11については、T細胞浸潤分析のために30日目に腫瘍を切除するまで(3日ごとに)、ワクチン接種実験について説明したように抗体処置をi.p.投与した。腫瘍を投与して9日後にワクチン接種を開始した。
本発明は本発明の詳細な説明に関連して説明されたが、前述の説明は例示を目的とし、本発明の範囲を限定しないことが意図される。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって定義される。他の局面、利点、および修正は以下の特許請求の範囲の範囲内にある。
以下を含む、装置:
(a)免疫抑制性タンパク質の阻害剤;
(b)足場組成物;
(c)細胞動員組成物;および
(d)該足場組成物の内部に組み込まれているかまたは該足場組成物の表面にコーティングされており、かつ該装置の内部にある細胞または該装置に動員された細胞の改変を引き起こす、生理活性組成物。
[本発明1002]
免疫抑制性タンパク質が、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4(CTLA4)、プログラム細胞死タンパク質1(PD1)、プログラム細胞死タンパク質1リガンド(PDL1)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)、B7-H3、B7-H4、およびT細胞膜タンパク質3(TIM3)からなる群より選択される、本発明1001の装置。
[本発明1003]
免疫抑制性タンパク質がCTLA4である、本発明1002の装置。
[本発明1004]
免疫抑制性タンパク質がPD1である、本発明1002の装置。
[本発明1005]
CTLA4阻害剤およびPD1阻害剤を含む、本発明1001の装置。
[本発明1006]
阻害剤がタンパク質、ペプチド、または核酸を含む、本発明1001の装置。
[本発明1007]
阻害剤が抗体またはその断片を含む、本発明1002の装置。
[本発明1008]
抗体またはその断片がCTLA4に結合する、本発明1007の装置。
[本発明1009]
抗体またはその断片がイピリムマブ、トレメリムマブ、またはその断片である、本発明1008の装置。
[本発明1010]
阻害剤がPD1に結合し、かつタンパク質である、本発明1002の装置。
[本発明1011]
阻害剤がMDX-1106、MK3475、CT-011、AMP-224、またはその断片である、本発明1010の装置。
[本発明1012]
阻害剤がPDL2-免疫グロブリン(Ig)融合タンパク質である、本発明1010の装置。
[本発明1013]
阻害剤がタンパク質であり、かつPDL1に結合する、本発明1002の装置。
[本発明1014]
阻害剤がMDX-1105である、本発明1013の装置。
[本発明1015]
阻害剤がタンパク質であり、かつLAG3に結合する、本発明1002の装置。
[本発明1016]
阻害剤がLAG3-Ig融合タンパク質である、本発明1015の装置。
[本発明1017]
LAG3-Ig融合タンパク質がIMP321である、本発明1016の装置。
[本発明1018]
阻害剤がタンパク質であり、かつB7-H3に結合する、本発明1002の装置。
[本発明1019]
阻害剤がMGA271である、本発明1018の装置。
[本発明1020]
細胞動員組成物が免疫細胞を動員する、本発明1001の装置。
[本発明1021]
免疫細胞が抗原提示細胞を含む、本発明1020の装置。
[本発明1022]
抗原提示細胞が樹状細胞を含む、本発明1021の装置。
[本発明1023]
免疫細胞が、マクロファージ、T細胞、B細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、または樹状細胞を含む、本発明1020の装置。
[本発明1024]
足場が、開口し相互接続したマクロ孔を含む、本発明1001の装置。
[本発明1025]
細胞の遊走を誘導または促進することができる展開シグナルをさらに含む、本発明1001の装置。
[本発明1026]
展開シグナルがタンパク質、ペプチド、または核酸を含む、本発明1025の装置。
[本発明1027]
展開シグナルが、
(i)細胞の遊走を誘導し、かつ勾配を有するかもしくは勾配を形成することができる、1種類もしくは複数種の因子;
(ii)装置から外に細胞が遊走するのを誘導するタンパク質をコードする核酸分子;または
(iii)細胞動員組成物の枯渇もしくは拡散
を含む、本発明1025の装置。
[本発明1028]
細胞動員組成物がサイトカイン、ケモカイン、または増殖因子を含む、本発明1001の装置。
[本発明1029]
細胞動員組成物がGM-CSF、Flt3L、またはCCL20を含む、本発明1001の装置。
[本発明1030]
生理活性組成物が標的抗原組成物を含む、本発明1001の装置。
[本発明1031]
細胞動員組成物が免疫細胞を装置に動員し、ここで該免疫細胞が標的抗原に遭遇し、かつここで、該装置の外側にあるリンパ節組織への該免疫細胞の退出を展開シグナルが誘導するまで該免疫細胞が存在する、本発明1001の装置。
[本発明1032]
退出時の免疫細胞の免疫活性化レベルが、装置に入る前の該レベルを上回る、本発明1031の装置。
[本発明1033]
退出時の免疫細胞が、装置に入る前の初回刺激レベルと比較して抗原で初回刺激される、本発明1031の装置。
[本発明1034]
標的抗原組成物が癌抗原または癌由来抗原を含む、本発明1030の装置。
[本発明1035]
癌細胞が、メラノーマ、中枢神経系(CNS)癌、CNS生殖細胞腫瘍、肺癌、白血病、多発性骨髄腫、腎臓癌、悪性神経膠腫、髄芽腫、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、線維肉腫、膵臓癌、胃癌、頭頚部癌、または結腸直腸癌に由来する、本発明1001の装置。
[本発明1036]
癌由来抗原が、抗原のMAGEシリーズ、MART-1/メランA、チロシナーゼ、ガングリオシド、gp100、GD-2、O-アセチル化GD-3、GM-2、MUC-1、Sos1、プロテインキナーゼC結合タンパク質、逆転写酵素タンパク質、AKAPタンパク質、VRK1、KIAA1735、T7-1、T11-3、T11-9、ホモ・サピエンス(Homo Sapiens)テロメラーゼ酵素(hTRT)、サイトケラチン-19(CYFRA21-1)、扁平上皮癌抗原1(SCCA-1)、(タンパク質T4-A)、扁平上皮癌抗原2(SCCA-2)、卵巣癌抗原CA125(1A1-3B)(KIAA0049)、ムチン1(腫瘍関連ムチン)、(癌腫関連ムチン)、(多型上皮ムチン)、(PEM)、(PEMT)、(エピシアリン)、(腫瘍関連上皮膜抗原)、(EMA)、(H23AG)、(ピーナッツ反応性尿中ムチン(PEANUT-REACTIVE URINARY MUCIN))、(PUM)、(乳癌関連抗原DF3)、CTCL腫瘍抗原se1-1、CTCL腫瘍抗原se14-3、CTCL腫瘍抗原se20-4、CTCL腫瘍抗原se20-9、CTCL腫瘍抗原se33-1、CTCL腫瘍抗原se37-2、CTCL腫瘍抗原se57-1、CTCL腫瘍抗原se89-1、前立腺特異的膜抗原、5T4癌胎児性栄養膜糖タンパク質、Orf73カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、MAGE-C1(癌/精巣抗原CT7)、MAGE-B1抗原(MAGE-XP抗原)(DAM10)、MAGE-B2抗原(DAM6)、MAGE-2抗原、MAGE-4a抗原、MAGE-4b抗原、結腸癌抗原NY-CO-45、肺癌抗原NY-LU-12バリアントA、癌関連表面抗原、腺癌抗原ART1、Paraneoplastic associated brain-testis-cancer antigen(癌ニューロン抗原MA2; 腫瘍随伴性ニューロン抗原)、Neuro-oncological ventral antigen 2(NOVA2)、肝細胞癌抗原遺伝子520、腫瘍関連抗原CO-029、腫瘍関連抗原MAGE-X2、Synovial sarcoma, X breakpoint 2、Squamous cell carcinoma antigen recognized by T cell、Serologically defined colon cancer antigen 1、Serologically defined breast cancer antigen NY-BR-15、Serologically defined breast cancer antigen NY-BR-16、クロモグラニンA、副甲状腺分泌タンパク質1、DUPAN-2、CA 19-9、CA 72-4、CA 195、および癌胎児抗原(CEA)からなる群より選択される、本発明1034の装置。
[本発明1037]
生理活性組成物が腫瘍溶解産物を含む、本発明1001の装置。
[本発明1038]
生理活性組成物が、放射線照射された腫瘍細胞を含む、本発明1001の装置。
[本発明1039]
生理活性組成物が癌細胞表面抗原を含む、本発明1001の装置。
[本発明1040]
生理活性組成物がウイルス抗原または細菌抗原を含む、本発明1001の装置。
[本発明1041]
アジュバントをさらに含む、本発明1001の装置。
[本発明1042]
アジュバントがCpGリッチオリゴヌクレオチドを含む、本発明1041の装置。
[本発明1043]
アジュバントが凝縮CpGオリゴヌクレオチドを含む、本発明1042の装置。
[本発明1044]
アジュバントがPEI-CpGオリゴヌクレオチドを含む、本発明1043の装置。
[本発明1045]
足場がRGD改変アルギン酸塩をさらに含む、本発明1001の装置。
[本発明1046]
toll様受容体(TLR)アゴニストをさらに含む、本発明1001の装置。
[本発明1047]
TLRアゴニストがTLR3に優先的に結合する、本発明1046の装置。
[本発明1048]
TLRアゴニストがTLR3アゴニストを含む、本発明1046の装置。
[本発明1049]
TLR3アゴニストがポリイノシン-ポリシチジル酸(ポリI:C)またはPEI-ポリ(I:C)を含む、本発明1048の装置。
[本発明1050]
足場がヒドロゲルまたは多孔性ポリマーを含み、該足場が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、PLGA、アルギン酸塩、ゼラチン、コラーゲン、アガロース、ポリ(リジン)、ポリヒドロキシ酪酸塩、ポリ-ε-カプロラクトン、ポリホスファジン、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(アルキレンオキシド)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(アリルアミン)、ポリ(アクリル酸塩)、ポリ(4-アミノメチルスチレン)、プルロニックポリオール、ポリオキサマー、ポリ(ウロン酸)、ポリ(無水物)、またはポリ(ビニルピロリドン)のポリマーまたはコポリマーを含む、本発明1001の装置。
[本発明1051]
多孔性ポリマーがガス発泡によって生じる、本発明1050の装置。
[本発明1052]
ビーズ、ペレット、シート、またはディスクの形態である、本発明1001の装置。
[本発明1053]
その必要がある対象において癌細胞を殺滅する方法であって、本発明1001の装置を投与する工程を含む、方法。
[本発明1054]
その必要がある対象において癌細胞を殺滅する方法であって、
(a)免疫抑制性タンパク質の阻害剤と、
(b) (i)足場組成物、
(ii)細胞動員組成物、および
(iii)該足場組成物の内部に組み込まれているかまたは該足場組成物の表面にコーティングされており、かつ該装置の内部にある細胞または該装置に動員された細胞の改変を引き起こす、生理活性組成物
を含む、装置と
を投与する工程を含む、方法。
[本発明1055]
足場が、開口し相互接続したマクロ孔を含み、体内の別の部位への改変細胞の遊走が、該開口し相互接続したマクロ孔によっておよび展開シグナルによって促進される、本発明1054の方法。
[本発明1056]
体内の他の部位が、近傍のまたは遠方の組織標的である、本発明1055の方法。
[本発明1057]
阻害剤が装置の内部または表面に存在する、本発明1054の方法。
[本発明1058]
阻害剤が足場組成物の内部または表面にコーティングされる、本発明1057の方法。
[本発明1059]
阻害剤が装置の内部にも表面にも存在しない、本発明1054の方法。
[本発明1060]
阻害剤が足場組成物の内部にも表面にもコーティングされない、本発明1059の方法。
[本発明1061]
阻害剤および装置が一緒に製剤化される、本発明1054の方法。
[本発明1062]
阻害剤および装置が別々に製剤化される、本発明1054の方法。
[本発明1063]
阻害剤および装置が対象に同時に投与される、本発明1062の方法。
[本発明1064]
阻害剤および装置が対象に連続して投与される、本発明1062の方法。
[本発明1065]
装置が対象に皮下移植される、本発明1053または1054の方法。
[本発明1066]
阻害剤が静脈内投与されるか、腹腔内投与されるか、皮下投与されるか、経口投与されるか、皮内投与されるか、吸入により投与されるか、経粘膜投与されるか、または直腸投与される、本発明1054の方法。
[本発明1067]
阻害剤が注射、注入、または吸入によって投与される、本発明1054の方法。
[本発明1068]
阻害剤が0.01〜10mg/kg体重の投与量で投与される、本発明1054の方法。
[本発明1069]
阻害剤が0.01〜30mg/用量の量で投与される、本発明1054の方法。
[本発明1070]
対象が癌細胞を含み、癌細胞が低免疫原性である、本発明1053または本発明1054の方法。
[本発明1071]
癌細胞が、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)を介した溶解に抵抗性である、本発明1070の方法。
[本発明1072]
癌細胞が、ナチュラルキラー(NK)細胞を介した殺滅に抵抗性である、本発明1070の方法。
[本発明1073]
対象が自己抗体を含まない、本発明1053または1054の方法。
[本発明1074]
免疫抑制性タンパク質の阻害剤がCTLA4阻害剤およびPD1阻害剤を含む、本発明1054の方法。
[本発明1075]
CTLA4阻害剤が抗CTLA-4抗体を含み、PD1阻害剤が抗PD1抗体を含む、本発明1074の方法。
[本発明1076]
足場がヒドロゲルまたは多孔性ポリマーを含み、該足場が、ポリ(D,L-ラクチド-コ-グリコリド)(PLG)のポリマーまたはコポリマーを含む、本発明1054の方法。
[本発明1077]
免疫抑制Treg細胞に比べて細胞傷害性T細胞が強化される、本発明1054の方法。
[本発明1078]
装置が投与される前または投与された後に、免疫抑制性タンパク質の阻害剤が投与される、本発明1054の方法。
本発明の他の特徴および利点は、以下の本発明の好ましい態様の説明および特許請求の範囲から明らかであろう。特に定義のない限り、本明細書において用いられる技術用語および科学用語は全て、本発明が属する当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様のまたは等価な方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、適切な方法および材料を以下で説明する。本明細書において言及される刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は全て、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。矛盾する場合は、定義を含む本明細書が優先される。さらに、材料、方法、および実施例は例示にしかすぎず、限定することが意図されない。
Claims (78)
- 以下を含む、装置:
(a)免疫抑制性タンパク質の阻害剤;
(b)足場組成物;
(c)細胞動員組成物;および
(d)該足場組成物の内部に組み込まれているかまたは該足場組成物の表面にコーティングされており、かつ該装置の内部にある細胞または該装置に動員された細胞の改変を引き起こす、生理活性組成物。 - 免疫抑制性タンパク質が、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4(CTLA4)、プログラム細胞死タンパク質1(PD1)、プログラム細胞死タンパク質1リガンド(PDL1)、リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)、B7-H3、B7-H4、およびT細胞膜タンパク質3(TIM3)からなる群より選択される、請求項1記載の装置。
- 免疫抑制性タンパク質がCTLA4である、請求項2記載の装置。
- 免疫抑制性タンパク質がPD1である、請求項2記載の装置。
- CTLA4阻害剤およびPD1阻害剤を含む、請求項1記載の装置。
- 阻害剤がタンパク質、ペプチド、または核酸を含む、請求項1記載の装置。
- 阻害剤が抗体またはその断片を含む、請求項2記載の装置。
- 抗体またはその断片がCTLA4に結合する、請求項7記載の装置。
- 抗体またはその断片がイピリムマブ、トレメリムマブ、またはその断片である、請求項8記載の装置。
- 阻害剤がPD1に結合し、かつタンパク質である、請求項2記載の装置。
- 阻害剤がMDX-1106、MK3475、CT-011、AMP-224、またはその断片である、請求項10記載の装置。
- 阻害剤がPDL2-免疫グロブリン(Ig)融合タンパク質である、請求項10記載の装置。
- 阻害剤がタンパク質であり、かつPDL1に結合する、請求項2記載の装置。
- 阻害剤がMDX-1105である、請求項13記載の装置。
- 阻害剤がタンパク質であり、かつLAG3に結合する、請求項2記載の装置。
- 阻害剤がLAG3-Ig融合タンパク質である、請求項15記載の装置。
- LAG3-Ig融合タンパク質がIMP321である、請求項16記載の装置。
- 阻害剤がタンパク質であり、かつB7-H3に結合する、請求項2記載の装置。
- 阻害剤がMGA271である、請求項18記載の装置。
- 細胞動員組成物が免疫細胞を動員する、請求項1記載の装置。
- 免疫細胞が抗原提示細胞を含む、請求項20記載の装置。
- 抗原提示細胞が樹状細胞を含む、請求項21記載の装置。
- 免疫細胞が、マクロファージ、T細胞、B細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、または樹状細胞を含む、請求項20記載の装置。
- 足場が、開口し相互接続したマクロ孔を含む、請求項1記載の装置。
- 細胞の遊走を誘導または促進することができる展開シグナルをさらに含む、請求項1記載の装置。
- 展開シグナルがタンパク質、ペプチド、または核酸を含む、請求項25記載の装置。
- 展開シグナルが、
(i)細胞の遊走を誘導し、かつ勾配を有するかもしくは勾配を形成することができる、1種類もしくは複数種の因子;
(ii)装置から外に細胞が遊走するのを誘導するタンパク質をコードする核酸分子;または
(iii)細胞動員組成物の枯渇もしくは拡散
を含む、請求項25記載の装置。 - 細胞動員組成物がサイトカイン、ケモカイン、または増殖因子を含む、請求項1記載の装置。
- 細胞動員組成物がGM-CSF、Flt3L、またはCCL20を含む、請求項1記載の装置。
- 生理活性組成物が標的抗原組成物を含む、請求項1記載の装置。
- 細胞動員組成物が免疫細胞を装置に動員し、ここで該免疫細胞が標的抗原に遭遇し、かつここで、該装置の外側にあるリンパ節組織への該免疫細胞の退出を展開シグナルが誘導するまで該免疫細胞が存在する、請求項1記載の装置。
- 退出時の免疫細胞の免疫活性化レベルが、装置に入る前の該レベルを上回る、請求項31記載の装置。
- 退出時の免疫細胞が、装置に入る前の初回刺激レベルと比較して抗原で初回刺激される、請求項31記載の装置。
- 標的抗原組成物が癌抗原または癌由来抗原を含む、請求項30記載の装置。
- 癌細胞が、メラノーマ、中枢神経系(CNS)癌、CNS生殖細胞腫瘍、肺癌、白血病、多発性骨髄腫、腎臓癌、悪性神経膠腫、髄芽腫、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膀胱癌、線維肉腫、膵臓癌、胃癌、頭頚部癌、または結腸直腸癌に由来する、請求項1記載の装置。
- 癌由来抗原が、抗原のMAGEシリーズ、MART-1/メランA、チロシナーゼ、ガングリオシド、gp100、GD-2、O-アセチル化GD-3、GM-2、MUC-1、Sos1、プロテインキナーゼC結合タンパク質、逆転写酵素タンパク質、AKAPタンパク質、VRK1、KIAA1735、T7-1、T11-3、T11-9、ホモ・サピエンス(Homo Sapiens)テロメラーゼ酵素(hTRT)、サイトケラチン-19(CYFRA21-1)、扁平上皮癌抗原1(SCCA-1)、(タンパク質T4-A)、扁平上皮癌抗原2(SCCA-2)、卵巣癌抗原CA125(1A1-3B)(KIAA0049)、ムチン1(腫瘍関連ムチン)、(癌腫関連ムチン)、(多型上皮ムチン)、(PEM)、(PEMT)、(エピシアリン)、(腫瘍関連上皮膜抗原)、(EMA)、(H23AG)、(ピーナッツ反応性尿中ムチン(PEANUT-REACTIVE URINARY MUCIN))、(PUM)、(乳癌関連抗原DF3)、CTCL腫瘍抗原se1-1、CTCL腫瘍抗原se14-3、CTCL腫瘍抗原se20-4、CTCL腫瘍抗原se20-9、CTCL腫瘍抗原se33-1、CTCL腫瘍抗原se37-2、CTCL腫瘍抗原se57-1、CTCL腫瘍抗原se89-1、前立腺特異的膜抗原、5T4癌胎児性栄養膜糖タンパク質、Orf73カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、MAGE-C1(癌/精巣抗原CT7)、MAGE-B1抗原(MAGE-XP抗原)(DAM10)、MAGE-B2抗原(DAM6)、MAGE-2抗原、MAGE-4a抗原、MAGE-4b抗原、結腸癌抗原NY-CO-45、肺癌抗原NY-LU-12バリアントA、癌関連表面抗原、腺癌抗原ART1、Paraneoplastic associated brain-testis-cancer antigen(癌ニューロン抗原MA2; 腫瘍随伴性ニューロン抗原)、Neuro-oncological ventral antigen 2(NOVA2)、肝細胞癌抗原遺伝子520、腫瘍関連抗原CO-029、腫瘍関連抗原MAGE-X2、Synovial sarcoma, X breakpoint 2、Squamous cell carcinoma antigen recognized by T cell、Serologically defined colon cancer antigen 1、Serologically defined breast cancer antigen NY-BR-15、Serologically defined breast cancer antigen NY-BR-16、クロモグラニンA、副甲状腺分泌タンパク質1、DUPAN-2、CA 19-9、CA 72-4、CA 195、および癌胎児抗原(CEA)からなる群より選択される、請求項34記載の装置。
- 生理活性組成物が腫瘍溶解産物を含む、請求項1記載の装置。
- 生理活性組成物が、放射線照射された腫瘍細胞を含む、請求項1記載の装置。
- 生理活性組成物が癌細胞表面抗原を含む、請求項1記載の装置。
- 生理活性組成物がウイルス抗原または細菌抗原を含む、請求項1記載の装置。
- アジュバントをさらに含む、請求項1記載の装置。
- アジュバントがCpGリッチオリゴヌクレオチドを含む、請求項41記載の装置。
- アジュバントが凝縮CpGオリゴヌクレオチドを含む、請求項42記載の装置。
- アジュバントがPEI-CpGオリゴヌクレオチドを含む、請求項43記載の装置。
- 足場がRGD改変アルギン酸塩をさらに含む、請求項1記載の装置。
- toll様受容体(TLR)アゴニストをさらに含む、請求項1記載の装置。
- TLRアゴニストがTLR3に優先的に結合する、請求項46記載の装置。
- TLRアゴニストがTLR3アゴニストを含む、請求項46記載の装置。
- TLR3アゴニストがポリイノシン-ポリシチジル酸(ポリI:C)またはPEI-ポリ(I:C)を含む、請求項48記載の装置。
- 足場がヒドロゲルまたは多孔性ポリマーを含み、該足場が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、PLGA、アルギン酸塩、ゼラチン、コラーゲン、アガロース、ポリ(リジン)、ポリヒドロキシ酪酸塩、ポリ-ε-カプロラクトン、ポリホスファジン、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(アルキレンオキシド)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(アリルアミン)、ポリ(アクリル酸塩)、ポリ(4-アミノメチルスチレン)、プルロニックポリオール、ポリオキサマー、ポリ(ウロン酸)、ポリ(無水物)、またはポリ(ビニルピロリドン)のポリマーまたはコポリマーを含む、請求項1記載の装置。
- 多孔性ポリマーがガス発泡によって生じる、請求項50記載の装置。
- ビーズ、ペレット、シート、またはディスクの形態である、請求項1記載の装置。
- その必要がある対象において癌細胞を殺滅する方法であって、請求項1記載の装置を投与する工程を含む、方法。
- その必要がある対象において癌細胞を殺滅する方法であって、
(a)免疫抑制性タンパク質の阻害剤と、
(b) (i)足場組成物、
(ii)細胞動員組成物、および
(iii)該足場組成物の内部に組み込まれているかまたは該足場組成物の表面にコーティングされており、かつ該装置の内部にある細胞または該装置に動員された細胞の改変を引き起こす、生理活性組成物
を含む、装置と
を投与する工程を含む、方法。 - 足場が、開口し相互接続したマクロ孔を含み、体内の別の部位への改変細胞の遊走が、該開口し相互接続したマクロ孔によっておよび展開シグナルによって促進される、請求項54記載の方法。
- 体内の他の部位が、近傍のまたは遠方の組織標的である、請求項55記載の方法。
- 阻害剤が装置の内部または表面に存在する、請求項54記載の方法。
- 阻害剤が足場組成物の内部または表面にコーティングされる、請求項57記載の方法。
- 阻害剤が装置の内部にも表面にも存在しない、請求項54記載の方法。
- 阻害剤が足場組成物の内部にも表面にもコーティングされない、請求項59記載の方法。
- 阻害剤および装置が一緒に製剤化される、請求項54記載の方法。
- 阻害剤および装置が別々に製剤化される、請求項54記載の方法。
- 阻害剤および装置が対象に同時に投与される、請求項62記載の方法。
- 阻害剤および装置が対象に連続して投与される、請求項62記載の方法。
- 装置が対象に皮下移植される、請求項53または54記載の方法。
- 阻害剤が静脈内投与されるか、腹腔内投与されるか、皮下投与されるか、経口投与されるか、皮内投与されるか、吸入により投与されるか、経粘膜投与されるか、または直腸投与される、請求項54記載の方法。
- 阻害剤が注射、注入、または吸入によって投与される、請求項54記載の方法。
- 阻害剤が0.01〜10mg/kg体重の投与量で投与される、請求項54記載の方法。
- 阻害剤が0.01〜30mg/用量の量で投与される、請求項54記載の方法。
- 対象が癌細胞を含み、癌細胞が低免疫原性である、請求項53または請求項54記載の方法。
- 癌細胞が、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)を介した溶解に抵抗性である、請求項70記載の方法。
- 癌細胞が、ナチュラルキラー(NK)細胞を介した殺滅に抵抗性である、請求項70記載の方法。
- 対象が自己抗体を含まない、請求項53または54記載の方法。
- 免疫抑制性タンパク質の阻害剤がCTLA4阻害剤およびPD1阻害剤を含む、請求項54記載の方法。
- CTLA4阻害剤が抗CTLA-4抗体を含み、PD1阻害剤が抗PD1抗体を含む、請求項74記載の方法。
- 足場がヒドロゲルまたは多孔性ポリマーを含み、該足場が、ポリ(D,L-ラクチド-コ-グリコリド)(PLG)のポリマーまたはコポリマーを含む、請求項54記載の方法。
- 免疫抑制Treg細胞に比べて細胞傷害性T細胞が強化される、請求項54記載の方法。
- 装置が投与される前または投与された後に、免疫抑制性タンパク質の阻害剤が投与される、請求項54記載の方法。
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