JP2020531414A5 - - Google Patents

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  1. 癌を処置するための薬剤の製造における、式(I)の化合物:
    Figure 2020531414
    または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体;または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグの使用であって;
    式中、
    X、Y、およびZはそれぞれ独立して、NあるいはCRであり、ただし、X、Y、およびZの少なくとも2つがチッ素原子であるとし;
    は水素またはC1−6アルキルであり;
    とRはそれぞれ独立して、(a)水素、シアノ、ハロ、あるいはニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル;または、(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(NR1a)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−SR1a、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、あるいは−S(O)NR1b1cであり;ここで、R1a、R1b、R1c、およびR1dはそれぞれ独立して、(i)水素;(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり;または、(iii)R1bとR1cはそれらが結合しているN原子と一体となってヘテロシクリルを形成し;
    とRはそれぞれ独立して、水素あるいはC1−6アルキルであり;あるいは、RとRは一体となって結合して、単結合、C1−6アルキレン、C1−6ヘテロアルキレン、C2−6アルケニレン、あるいはC2−6ヘテロアルケニレンを形成し;
    5aは(a)水素あるいはハロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル;または、(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(NR1a)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−SR1a、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、あるいは−S(O)NR1b1cであり;
    5bは(a)ハロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル;または、(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(NR1a)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−SR1a、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、あるいは−S(O)NR1b1cであり;
    5cは−(CR5f5g−(C6−14アリール)または−(CR5f5g−ヘテロアリールであり;
    5dとR5eはそれぞれ独立して、(a)水素あるいはハロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル;または、(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(NR1a)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−SR1a、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、あるいは−S(O)NR1b1cであり;
    5fとR5gはそれぞれ独立して、(a)水素あるいはハロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリル;または、(c)−C(O)R1a、−C(O)OR1a、−C(O)NR1b1c、−C(NR1a)NR1b1c、−OR1a、−OC(O)R1a、−OC(O)OR1a、−OC(O)NR1b1c、−OC(=NR1a)NR1b1c、−OS(O)R1a、−OS(O)1a、−OS(O)NR1b1c、−OS(O)NR1b1c、−NR1b1c、−NR1aC(O)R1d、−NR1aC(O)OR1d、−NR1aC(O)NR1b1c、−NR1aC(=NR1d)NR1b1c、−NR1aS(O)R1d、−NR1aS(O)1d、−NR1aS(O)NR1b1c、−NR1aS(O)NR1b1c、−SR1a、−S(O)R1a、−S(O)1a、−S(O)NR1b1c、あるいは−S(O)NR1b1cであり;あるいは、(d)R5fの1つの出現とR5gの1つの出現が同じ炭素原子と結合している時、R5fとR5gはそれらが結合している炭素原子と一体となって、C3−10シクロアルキルあるいはヘテロシクリルを形成し;
    は、水素、C1−6アルキル、−S−C1−6アルキル、−S(O)−C1−6アルキル、あるいは−SO−C1−6アルキルであり;
    mは0あるいは1であり;および、
    nは0、1、2、3、あるいは4であり;
    ここで、R、R、R、R、R、R、R1a、R1b、R1c、R1d、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、およびR5g中の各アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、1、2、3、4、あるいは5つの置換基Qで随意に置換され、ここで、各置換基Qは以下から独立して選択される:(a)オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれさらに、1、2、3、あるいは4つの置換基Qで随意に置換され;および、(c)−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR、−C(NR)NR、−OR、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR、−OC(=NR)NR、−OS(O)R、−OS(O)、−OS(O)NR、−OS(O)NR、−NR、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)NR、−NRC(=NR)NR、−NRS(O)R、−NRS(O)、−NRS(O)NR、−NRS(O)NR、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)NR、および、−S(O)NRであり、ここで、各R、R、R、およびRは独立して、(i)水素;(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれさらに、1、2、3、あるいは4つの置換基Qで随意に置換され;または、(iii)RとRはそれらが結合しているN原子と一体となってヘテロシクリルを形成し、これらはさらに、1、2、3、あるいは4つの置換基Qで随意に置換され;
    ここで、各Qは以下からなる群から選択される:(a)オキソ、シアノ、ハロ、およびニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリル;および、(c)−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR、−C(NR)NR、−OR、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR、−OC(=NR)NR、−OS(O)R、−OS(O)、−OS(O)NR、−OS(O)NR、−NR、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)NR、−NRC(=NR)NR、−NRS(O)R、−NRS(O)、−NRS(O)NR、−NRS(O)NR、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)NR、および−S(O)NR; ここで、R、R、R、およびRはそれぞれ独立して、(i)水素;(ii)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり;または、(iii)RとRはそれらが結合しているN原子と一体となってヘテロシクリルを形成し;
    互いに隣接している2つの置換基Qは随意に、C3−10シクロアルケニル、C6−14アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルを形成し、各々は、1、2、3、あるいは4つの置換基Qで随意に置換され
    ここで、前記薬剤はCD20阻害剤と組み合わせて使用される、
    使用。
  2. 式(I)の化合物は、式(XI):
    Figure 2020531414
    または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体;または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグであって;
    式中、
    7a、R7b、R7c、R7d、およびR7eはそれぞれ独立して、(a)水素、シアノ、ハロ、あるいは、ニトロ;(b)C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル、C6−14アリール、C7−15アラルキル、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、1、2、3、あるいは4つの置換基Qで随意に置換され;または、(c)−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR、−C(NR)NR、−OR、−OC(O)R、−OC(O)OR、−OC(O)NR、−OC(=NR)NR、−OS(O)R、−OS(O)、−OS(O)NR、−OS(O)NR、−NR、−NRC(O)R、−NRC(O)OR、−NRC(O)NR、−NRC(=NR)NR、−NRS(O)R、−NRS(O)、−NRS(O)NR、−NRS(O)NR、−SR、−S(O)R、−S(O)、−S(O)NR、あるいは、−S(O)NRであり、あるいは、
    互いに隣接しているR7a、R7b、R7c、R7d、およびR7eのうちの2つは、C3−10シクロアルケニル、C6−14アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクリルを形成し、各々は、1、2、3、あるいは4つの置換基Qで随意に置換される、請求項1に記載の使用
  3. 式(I)の化合物は
    Figure 2020531414
    または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項1または2に記載の使用
  4. 式(I)の化合物は、
    Figure 2020531414
    または、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグである、請求項1−3のいずれか1つに記載の使用。
  5. CD20阻害剤は、オファツムマブ、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、トシツモマブ、イブリツモマブチウクセタン、チソツマブベドチン(tisotumab vedotin)、ウブリツキシマブ、TRU−015、ベルツズマブ、BTCT4465A(RG7828)、EDC9、MT−3724、あるいはこれらの変異体またはバイオシミラー、あるいはこれらの組み合わせである、請求項1−4のいずれか1つに記載の使用。
  6. CD20阻害剤は、リツキシマブまたはその変異体あるいはバイオシミラーである、請求項1−5に記載の使用。
  7. 癌は血液悪性腫瘍である、請求項1−6のいずれか1つに記載の使用。
  8. 血液悪性腫瘍はB細胞悪性腫瘍である、請求項7に記載の使用。
  9. B細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、濾胞性リンパ腫(FL)、辺縁帯B細胞リンパ腫(MZL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、および高悪性度の非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項8に記載の使用。
  10. 癌は、再発性のB細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)あるいは慢性リンパ性白血病(CLL)である、請求項1−8のいずれか1つに記載の使用。
  11. 約60mg、約120mg、約150mg、あるいは約180mgの式(I)の化合物、または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体;または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが被験体に投与される、請求項1−10のいずれかに記載の使用。
  12. 約60mgの式(I)の化合物、または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体;または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが被験体に投与される、請求項11に記載の使用。
  13. 式(I)の化合物、または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体;または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが被験体に毎日投与される、請求項11または12に記載の使用。
  14. 約60mg/日の式(I)の化合物、または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体;または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが被験体に投与される、請求項1−13のいずれか1つに記載の使用。
  15. 式(I)の化合物、または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体;または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが28日サイクルで被験体に投与される、請求項1−14のいずれか1つに記載の使用。
  16. 式(I)の化合物、または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体;または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、28日サイクルにおいて、7日間連続して毎日1回、被験体に投与され、その後、21日間処置を行わない、請求項1−15のいずれか1つに記載の使用。
  17. 式(I)の化合物、または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体;または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、28日サイクルにおいて、28日間連続して毎日1回、被験体に投与される、請求項1−16のいずれか1つに記載の使用。
  18. 少なくとも2回の28日サイクルの後に、式(I)の化合物、または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体;または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、28日サイクルにおいて、7日間連続して毎日1回、被験体に投与され、その後、21日間処置を行わず、ここで、前記少なくとも2回の28日サイクルでは、式(I)の化合物、または、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2つ以上のジアステレオマーの混合物、あるいは同位体変異体;または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、あるいはプロドラッグが、毎日1回被験体に投与される、請求項1−17のいずれか1つに記載の使用。
  19. リツキシマブは約375mg/m の投与量で投与される、請求項6に記載の使用。
  20. リツキシマブの8回投与量は、約6ヶ月の期間にわたって被験体に投与される、請求項6または19に記載の使用。
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