RU2020109775A

RU2020109775A - Комплексная терапия

Info

Publication number: RU2020109775A
Application number: RU2020109775A
Authority: RU
Inventors: Дэниел П. Голд
Original assignee: Мей Фарма, Инк.
Priority date: 2017-08-14
Filing date: 2018-08-14
Publication date: 2021-09-16
Also published as: US20220265673A1; US11351176B2; JP2020531414A; WO2019036489A1; IL272560A; EP3668507A4; MA49921A; KR20200041358A; CA3072476A1; SG11202001258UA; BR112020002984A2; MX2020001727A; RU2020109775A3; AU2018318129A1; US20200222415A1; CN111212643A; EP3668507A1

Claims

1. Способ лечения или предупреждения рака, включающий введение:

(i) эффективного количества соединения формулы (I);

или его энантиомера, смеси энантиомеров, смеси двух или более диастереомеров или изотопного варианта, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства; причем:

каждый из X, Y и Z независимо представляет собой N или CR^X при условии, что по меньшей мере два из X, Y и Z представляют собой атомы азота; где R^X представляет собой водород или C_1-6алкил;

каждый из R¹ и R² независимо представляет собой (а) водород, циано, галоген или нитро; (b) C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_3-10циклоалкил, С_6-14арил, С_7-15аралкил, гетероарил или гетероциклил или (с) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c; причем каждый R^1a, R^1b, R^1c и R^1d независимо представляет собой (i) водород; (ii) C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_3-10циклоалкил, С_6-14арил, С_7-15аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (iii) R^1b и R^1c вместе с атомом N, к которому они прикреплены, образуют гетероциклил;

каждый из R³ и R⁴ независимо представляет собой водород или С_1-6алкил; или R³ и R⁴ соединены вместе с образованием связи, C_1-6алкилена, C_1-6гетероалкилена, С_2-6алкенилена или С_2-6гетероалкенилена;

R^5a представляет собой (а) водород или галоген; (b) С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_3-10циклоалкил, С_6-14арил, С_7-15аралкил, гетероарил или гетероциклил или (с) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c;

R^5b представляет собой (а) галоген; (b) C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_3-10циклоалкил, С_6-14арил, С_7-15аралкил, гетероарил или гетероциклил или (с) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c;

R^5c представляет собой -(CR^5fR^5g)_n-(C_6-14арил) или -(CR^5fR^5g)_n-гетероарил;

каждый из R^5d и R^5e независимо представляет собой (а) водород или галоген; (b) C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_3-10циклоалкил, С_6-14арил, С_7-15аралкил, гетероарил или гетероциклил или (с) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c;

каждый из R^5f и R^5g независимо представляет собой (а) водород или галоген; (b) C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_3-10циклоалкил, С_6-14арил, С_7-15аралкил, гетероарил или гетероциклил или (с) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c; или (d) когда один представитель R^5f и один представитель R^5g прикреплены к одному и тому же атому углерода, R^5f и R^5g вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют С_3-10циклоалкил или гетероциклил;

R⁶ представляет собой водород, C_1-6алкил, -S-C_1-6алкил, -S(O)-С_1-6алкил или SO_2-C_1-6алкил;

m равно 0 или 1; и

n равно 0, 1, 2, 3 или 4;

причем каждый алкил, алкилен, гетероалкилен, алкенил, алкенилен, гетероалкенилен, алкинил, циклоалкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероциклил в R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^X, R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f и R^5g является необязательно замещенным одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями Q, причем каждый заместитель Q является независимо выбранным из (а) оксо, циано, галогена и нитро; (b) C_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-10циклоалкила, С_6-14арила, С_7-15аралкила, гетероарила и гетероциклила, каждый из которых дополнительно необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q^a; и (с) -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^d, -NR^aC(O)OR^d, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS(O)₂R^d, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)NR^bR^c и -S(O)₂NR^bR^c, причем каждый R^a, R^b, R^c и R^d независимо представляет собой (i) водород; (ii) C_1-6алкил, С_2-6алкенил, C_2-6алкинил, С_3-10циклоалкил, С_6-14арил, С_7-15аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых дополнительно необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q^a; или (iii) R^b и R^c вместе с атомом N, к которому они прикреплены, образуют гетероциклил, который дополнительно необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q^a;

причем каждый Q^a является независимо выбранным из группы, состоящей из (а) оксо, циано, галогена и нитро; (b) С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-10циклоалкила, С_6-14арила, С_7-15аралкила, гетероарила и гетероциклила и (с) -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)NR^fR^g, -C(NR^e)NR^fR^g, -OR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(O)NR^fR^g, -OC(=NR^e)NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^fR^g, -OS(O)₂NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^eC(O)R^h, -NR^eC(O)OR^h, -NR^eC(O)NR^fR^g, -NR^eC(=NR^h)NR^fR^g, -NR^eS(O)R^h, -NR^eS(O)₂R^h, -NR^eS(O)NR^fR^g, -NR^eS(O)₂NR^fR^g, -SR^e, -S(O)R^e, -S(O)₂R^e, -S(O)NR^fR^g и -S(O)₂NR^fR^g; причем каждый R^e, R^f, R^g и R^h независимо представляет собой (i) водород; (ii) С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_3-10циклоалкил, С_6-14арил, С_7-15аралкил, гетероарил или гетероциклил; или (iii) R^f и R^g вместе с атомом N, к которому они прикреплены, образуют гетероциклил;

причем два заместителя Q, которые являются смежными друг с другом, необязательно образуют С_3-10циклоалкенил, С_6-14арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q^a;

и

(ii) эффективного количества ингибитора CD20.

2. Способ по п. 1, причем R^5b представляет собой (а) галоген; (b) C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_3-10циклоалкил, С_6-14арил, С_7-15аралкил или гетероарил или (с) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -S(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d _, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c.

3. Способ по п. 1, причем каждый из R^5a и R^5b независимо представляет собой (а) галоген; (b) C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_3-10циклоалкил, С_6-14арил, С_7-15аралкил, гетероарил или гетероциклил или (с) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c или -S(O)₂NR^1bR^1c.

4. Способ по п. 3, причем каждый из R^5a и R^5b представляет собой метил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами.

5. Способ по любому из пп. 1-4, причем n равно 1.

6. Способ по любому из пп. 1-5, причем каждый из R^5f и R^5g представляет собой водород.

7. Способ по любому из пп. 1-4, причем n равно 0.

8. Способ по любому из пп. 1-7, причем m равно 0.

9. Способ по любому из пп. 1-8, причем соединение формулы (I) имеет формулу (XI):

или представляет собой его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров или изотопный вариант, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство; причем:

каждый из R^7a, R^7b, R^7c, R^7d и R^7e независимо представляет собой (а) водород, циано, галоген или нитро; (b) С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_3-10циклоалкил, С_6-14арил, С_7-15аралкил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых является необязательно замещенным одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q^a; или (с) -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^d, -NR^aC(O)OR^d, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS(O)₂R^d, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)NR^bR^c или -S(O)₂NR^bR^c; или

два из R^7a, R^7b, R^7c, R^7d и R^7e, которые являются смежными друг с другом, образуют С_3-10циклоалкенил, С_6-14арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями Q^a.

10. Способ по любому из пп. 1-9, причем соединение формулы (I) представляет собой соединение A35:

его изотопный вариант, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство.

11. Способ по любому из пп. 1-9, причем соединение формулы (I) представляет собой соединение А36:

12. Способ по любому из пп. 1-9, причем соединение формулы (I) представляет собой соединение А68:

13. Способ по любому из пп. 1-9, причем соединение формулы (I) представляет собой соединение А70:

14. Способ по любому из пп. 1-9, причем соединение формулы (I) представляет собой соединение А37:

15. Способ по любому из пп. 1-9, причем соединение формулы (I) представляет собой соединение A38:

16. Способ по любому из пп. 1-9, причем соединение формулы (I) представляет собой соединение А41:

17. Способ по любому из пп. 1-9, причем соединение формулы (I) представляет собой соединение А42:

18. Способ по любому из пп. 1-9, причем соединение формулы (I) представляет собой соединение А43:

19. Способ по любому из пп. 1-9, причем соединение формулы (I) представляет собой соединение А44:

20. Способ по любому из пп. 1-19, причем ингибитор CD20 представляет собой офатумумаб, обинутузумаб, ритуксимаб, окаратузумаб, окрелизумаб, тозитумомаб, ибритумомаб тиуксетан, тизотумаб ведотин, ублитуксимаб, TRU-015, велтузумаб, BTCT4465A (RG7828), EDC9, МТ-3724 или их вариант или биоаналог, или их комбинации.

21. Способ по п. 20, причем ингибитор CD20 представляет собой офатумумаб или его вариант или биоаналог.

22. Способ по п. 20, причем ингибитор CD20 представляет собой обинутузумаб или его вариант или биоаналог.

23. Способ по п. 20, причем ингибитор CD20 представляет собой ритуксимаб или его вариант или биоаналог.

24. Способ по п. 20, причем ингибитор CD20 представляет собой окаратузумаб или его вариант или биоаналог.

25. Способ по п. 20, причем ингибитор CD20 представляет собой окрелизумаб или его вариант или биоаналог.

26. Способ по п. 20, причем ингибитор CD20 представляет собой тозитумомаб или его вариант или биоаналог.

27. Способ по п. 20, причем ингибитор CD20 представляет собой ибритумомаб тиуксетан или его вариант или биоаналог.

28. Способ по п. 20, причем ингибитор CD20 представляет собой тизотумаб ведотин или его вариант или биоаналог.

29. Способ по п. 20, причем ингибитор CD20 представляет собой ублитуксимаб или его вариант или биоаналог.

30. Способ по п. 20, причем ингибитор CD20 представляет собой TRU-015 или его вариант или биоаналог.

31. Способ по п. 20, причем ингибитор CD20 представляет собой велтузумаб или его вариант или биоаналог.

32. Способ по п. 20, причем ингибитор CD20 представляет собой ВТСТ4465А (RG7828) или его вариант или биоаналог.

33. Способ по п. 20, причем ингибитор CD20 представляет собой EDC9 или его вариант или биоаналог.

34. Способ по п. 20, причем ингибитор CD20 представляет собой МТ-3724 или его вариант или биоаналог.

35. Способ по любому из пп. 1-34, причем рак представляет собой гематологическую злокачественную опухоль.

36. Способ по п. 35, причем гематологическая злокачественная опухоль представляет собой В-клеточную злокачественную опухоль.

37. Способ п. 36, причем В-клеточная злокачественная опухоль выбрана из фолликулярной лимфомы, В-крупноклеточной лимфомы и хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL).

38. Способ п. 36, причем В-клеточная злокачественная опухоль выбрана из хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (SLL), фолликулярной лимфомы (FL), В-клеточной лимфомы из клеток маргинальной зоны (MZL), диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL) и неходжкинской лимфомы с высокой степенью злокачественности.

39. Способ п. 36, причем В-клеточная злокачественная опухоль выбрана из хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), фолликулярной лимфомы (FL), В-клеточной лимфомы из клеток маргинальной зоны (MZL) или диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL).

40. Способ по любому из пп. 1-34, причем рак представляет собой рецидивирующую В-клеточную неходжкинскую лимфому (NHL) или хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL).

41. Способ по любому из пп. 1-40, причем введение соединений осуществляют за один или несколько циклов.

42. Способ по пп. 1-41, причем соединение формулы (I), или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров или изотопный вариант, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство и ингибитор CD20 вводят одновременно.

43. Способ по пп. 1-41, причем соединение формулы (I), или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров или изотопный вариант, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство и ингибитор CD20 вводят последовательно.

44. Способ по любому из пп. 1-43, причем соединение формулы (I), или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров или изотопный вариант, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство вводят перорально и ингибитор CD20 вводят посредством инъекции.

45. Способ по любому из пп. 1-44, причем соединение формулы (I), или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров или изотопный вариант, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство вводят перорально и ингибитор CD20 вводят с помощью внутривенной инфузии.

46. Способ по любому из пп. 1-44, причем соединение формулы (I), или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров или изотопный вариант, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство вводят перорально и ингибитор CD20 вводят посредством подкожной инъекции.

47. Способ по любому из пп. 1-46, причем субъекту вводят около 60 мг, около 120 мг, около 150 мг или около 180 мг соединения формулы (I), или его энантиомера, смеси энантиомеров, смеси двух или более диастереомеров или изотопного варианта, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства.

48. Способ по п. 47, причем субъекту вводят около 60 мг соединения формулы (I), или его энантиомера, смеси энантиомеров, смеси двух или более диастереомеров или изотопного варианта, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства.

49. Способ по п. 47 или 48, причем соединение формулы (I), или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров или изотопный вариант, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство вводят субъекту ежесуточно.

50. Способ по любому из пп. 47-49, причем соединение формулы (I), или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров или изотопный вариант, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство вводят субъекту один раз в сутки, два раза в сутки или три раза в сутки.

51. Способ по любому из пп. 47-50, причем соединение формулы (I) или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров или изотопный вариант, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство вводят субъекту один раз в сутки.

52. Способ по любому из пп. 47-51, причем субъекту вводят приблизительно 60 мг/сутки соединения формулы (I), или его энантиомера, смеси энантиомеров, смеси двух или более диастереомеров или изотопного варианта, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства.

53. Способ по любому из предыдущих пунктов, причем соединение формулы (I), или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров или изотопный вариант, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство вводят субъекту за 28-суточный цикл.

54. Способ по любому из предыдущих пунктов, причем соединение формулы (I), или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров или изотопный вариант, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство вводят субъекту в течение по меньшей мере одного 28-суточного цикла.

55. Способ по любому из предыдущих пунктов, причем соединение формулы (I), или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров или изотопный вариант, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство вводят субъекту в течение по меньшей мере двух 28-суточных циклов.

56. Способ по любому из предыдущих пунктов, причем соединение формулы (I), или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров или изотопный вариант, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство вводят субъекту в течение периода до около 7 суток.

57. Способ по п. 56, причем между сутками, в течение которых принимают соединение формулы (I), или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров или изотопный вариант, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство, присутствуют перерывы.

58. Способ по любому из пп. 1-57, включающий введение субъекту соединения формулы (I), или его энантиомера, смеси энантиомеров, смеси двух или более диастереомеров или изотопного варианта, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства в течение около 7 последовательных суток в 28-суточном цикле.

59. Способ по любому из пп. 1-58, причем способ предусматривает график периодического приема доз (IS), предусматривающий введение субъекту соединения формулы (I), или его энантиомера, смеси энантиомеров, смеси двух или более диастереомеров или изотопного варианта, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства один раз в сутки в течение 7 последовательных суток с последующими 21 сутками без лечения в 28-суточном цикле.

60. Способ по п. 59, причем соединение формулы (I) или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров или изотопный вариант, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат или пролекарство вводят субъекту в течение по меньшей мере одного 28-суточного цикла.

61. Способ по любому из пп. 1-58, причем способ предусматривает непрерывный график приема ежесуточных доз (CS), предусматривающий введение субъекту соединения формулы (I) или его энантиомера, смеси энантиомеров, смеси двух или более диастереомеров или изотопного варианта, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства раз в сутки в течение 28 последовательных суток в 28-суточном цикле.

62. Способ по п. 61, причем соединение формулы (I), или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров или изотопный вариант, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство вводят субъекту в течение по меньшей мере по меньшей мере двух 28-суточных циклов CS.

63. Способ по п. 62, дополнительно предусматривающий IS, предусматривающий введение субъекту соединения формулы (I), или его энантиомера, смеси энантиомеров, смеси двух или более диастереомеров или изотопного варианта, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или пролекарства раз в сутки в течение 7 последовательных суток с последующими 21 сутками без лечения в 28-суточном цикле после по меньшей мере двух 28-суточных циклов CS.

64. Способ по любому из предыдущих пунктов, причем соединение формулы (I), или его энантиомер, смесь энантиомеров, смесь двух или более диастереомеров или изотопный вариант, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или пролекарство составляют в виде таблетки или капсулы.

65. Способ по п. 23, причем ритуксимаб вводят в дозе около 375 мг/м².

66. Способ по п. 23 или 65, причем 8 доз ритуксимаба вводят субъекту в течение периода около 6 месяцев.

67. Способ по любому из предыдущих пунктов, причем лечение субъекта осуществляют в течение периода около 6 месяцев.