RU2017131158A - Конъюгат лиганда с цитотоксическим лекарственным средством, способ его получения и применение - Google Patents

Конъюгат лиганда с цитотоксическим лекарственным средством, способ его получения и применение Download PDF

Info

Publication number
RU2017131158A
RU2017131158A RU2017131158A RU2017131158A RU2017131158A RU 2017131158 A RU2017131158 A RU 2017131158A RU 2017131158 A RU2017131158 A RU 2017131158A RU 2017131158 A RU2017131158 A RU 2017131158A RU 2017131158 A RU2017131158 A RU 2017131158A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
group
formula
pharmaceutically acceptable
alkyl
Prior art date
Application number
RU2017131158A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017131158A3 (ru
RU2708461C2 (ru
Inventor
Цзяньянь СЮЙ
Ин Чжан
Болэй ЦЮЙ
Фуяо ЧЖАН
Сючжао Юй
Цзиньдун ЛИАН
Гуйян ЦЗЯН
Ляньшань Чжан
Ан ЛИ
Яли ВАН
Original Assignee
Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд.
Шанхай Хэнжуй Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд., Шанхай Хэнжуй Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд.
Publication of RU2017131158A publication Critical patent/RU2017131158A/ru
Publication of RU2017131158A3 publication Critical patent/RU2017131158A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2708461C2 publication Critical patent/RU2708461C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6817—Toxins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6857—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from lung cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6863—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from stomach or intestines cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3023—Lung
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Claims (136)

1. Соединение формулы (PC-L-Dr) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:
Figure 00000001
где:
каждый из R, R2-R7 выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксила, циано, алкила, алкокси и циклоалкила;
по меньшей мере один из R8-R11 выбран из группы, состоящей из атома галогена, алкенила, алкила и циклоалкила, а каждый из остальных R8-R11 представляет собой атом водорода;
или любые два из R8-R11 присоединены друг к другу с образованием циклоалкила, каждый из остальных двух выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила и циклоалкила;
каждый из R12-R13 выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила и атома галогена;
R14 выбран из арила и гетероарила, где арил или гетероарил необязательно замещены одной или более групп, выбранных из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидрокси, алкила, алкокси и циклоалкила;
у равно 1-8, предпочтительно 2-5;
PC представляет собой лиганд; L представляет собой линкер.
2. Соединение (PC-L-Dr) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п. 1, которое представляет собой соединение (PC-L-D) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват:
Figure 00000002
где R2-R14 являются такими, как определено по п. 1.
3. Соединение (PC-L-Dr) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п. 1, которое представляет собой соединение (PC-L'-Dr) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват:
Figure 00000003
где:
R15 выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксила, циано, алкила, алкокси и циклоалкила;
R16 выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, алкокси и гетероциклила;
n равно 2-6, предпочтительно 2-5;
m равно 0-5, предпочтительно 1-3;
PC, у, R, R2-R14 являются такими, как определено по п. 1.
4. Соединение (PC-L-Dr) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п. 1, которое представляет собой соединение (PC-L'-D) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват:
Figure 00000004
где:
R15, R16, m, n являются такими, как определено по п. 3;
PC, у, R2-R14 являются такими, как определено по п. 1.
5. Соединение (PC-L'-D) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п. 4, которое представляет собой соединение (PC-L'-D1) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват:
Figure 00000005
;
где PC, у, n, m, R2-R16 являются такими, как определено по п. 4.
6. Соединение (PC-L-Dr) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из пп. 1-5, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
и
Figure 00000011
;
где PC, у являются такими, как определено по п. 1.
7. Конъюгат лиганда с цитотоксическим лекарственным средством или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, выбранный из группы, состоящей из:
Figure 00000012
Figure 00000013
и
Figure 00000014
;
где PC, у являются такими, как определено по п. 1.
8. Соединение (PC-L-Dr) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из пп. 1-7, где PC представляет собой антитело, предпочтительно пертузумаб, нимотузумаб или трастузумаб.
9. Соединение (PC-L-Dr) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из пп. 1-8, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
и
Figure 00000022
где у является таким, как определено по п. 1.
10. Конъюгат лиганда с цитотоксическим лекарственным средством или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, выбранный из группы, состоящей из:
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
и
Figure 00000026
;
где у является таким, как определено по п. 1.
11. Соединение формулы (Dr):
Figure 00000027
или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смеси или его фармацевтически приемлемые соли,
где:
каждый из R, R1-R7 выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксила, циано, алкила, алкокси и циклоалкила;
по меньшей мере один из R8-R11 выбран из группы, состоящей из атома галогена, алкенила, алкила и циклоалкила, а остальные R8-R11 представляют собой атомы водорода;
или любые два из R8-R11 присоединены друг к другу с образованием циклоалкила, каждый из остальных двух выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила и циклоалкила;
R14 выбран из арила и гетероарила, где арил или гетероарил возможно замещены одной или более групп, выбранных из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидрокси, алкила, алкокси и циклоалкила;
каждый из R12-R13 выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила и атома галогена.
12. Соединение формулы (Dr) по п. 11, которое представляет собой соединение формулы (D):
Figure 00000028
или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смеси или его фармацевтически приемлемые соли, где R1-R14 являются такими, как определено по п. 11.
13. Соединение формулы (Dr) по п. 11, которое представляет собой соединение формулы (D1):
Figure 00000029
или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смеси или его фармацевтически приемлемые соли, где R1-R14 являются такими, как определено по п. 11.
14. Соединение формулы (Dr) по любому из пп. 11-13, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
.
15. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
и
Figure 00000037
.
16. Соединение формулы (L1-Dr):
Figure 00000038
где:
n равно 2-6, предпочтительно 2-5;
каждый из R, R1-R7 выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксила, циано, алкила, алкокси и циклоалкила;
по меньшей мере один из R8-R11 выбран из группы, состоящей из атома галогена, алкенила, алкила и циклоалкила, а остальные R8-R11 представляют собой атомы водорода;
или любые два из R8-R11 присоединены друг к другу с образованием циклоалкила, каждый из остальных двух выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила и циклоалкила;
каждый из R12-R13 выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила и атома галогена;
R14 выбран из арила и гетероарила, где арил или гетероарил необязательно замещены одной или более групп, выбранных из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидрокси, алкила, алкокси и циклоалкила.
17. Соединение формулы (L1-Dr) по п. 16, которое представляет собой соединение формулы (L1-D):
Figure 00000039
где n, R2-R14 являются такими, как определено по п. 16.
18. Соединение формулы (L1-D) по п. 16 или 17, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
и
Figure 00000043
.
19. Промежуточное соединение для получения конъюгата лиганда с цитотоксическим лекарственным средством, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00000044
Figure 00000045
и
Figure 00000046
.
20. Соединение формулы (PC-L2):
Figure 00000047
где:
PC представляет собой лиганд, предпочтительно антитело, более предпочтительно пертузумаб, нимотузумаб или трастузумаб;
R15 выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидроксила, циано, алкила, алкокси и циклоалкила;
R16 выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила и гетероциклила;
m равно 0-5, предпочтительно 1-3;
X равно 0-5, предпочтительно 1-3.
21. Соединение формулы (PC-L2) по п. 20, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000048
и
Figure 00000049
.
22. Способ получения соединения формулы (PC-L2), включающий стадии:
Figure 00000050
1) PC и соединение формулы (PC-L2-A) подвергают взаимодействию в присутствии восстанавливающего агента RA с получением соединения формулы (PC-L2-B); где RA предпочтительно представляет собой цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия;
2) к соединению формулы (PC-L2-B) добавляют агент удаления защиты для удаления защитной группы Т тиольной группы с получением соединения формулы (PC-L2),
где Т выбрана из группы, состоящей из Н, трет-бутила, ацетила, н-пропионила, изопропионила, трифенилметила, метоксиметила и 2-(триметилсилил)этоксиметила, предпочтительно Н или ацетила;
где PC, R15, R16, m и x являются такими, как определено по п. 20.
23. Способ получения соединения формулы (PC-L'-D) по п. 4, включающий стадии:
Figure 00000051
соединение формулы (PC-L2) подвергают взаимодействию с соединением формулы (L1-D1) с получением соединения формулы (PC-L'-D);
где PC, m, n, у, R2-R16 являются такими, как определено по п. 3.
24. Соединение формулы (D-Aa):
Figure 00000052
или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смеси или его фармацевтически приемлемые соли, где:
любые два из R8-R11 присоединены друг к другу с образованием циклоалкила, остальные два необязательно выбраны из группы, состоящей из атома водорода, алкила и циклоалкила;
R12 выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила и атома галогена;
Р представляет собой атом водорода или защитную группу, и защитная группа предпочтительно представляет собой Воc, Вn или Cbz, наиболее предпочтительно Воc;
Ra выбран из группы, состоящей из гидрокси, амино, алкокси, циклоалкокси или алкиламино.
25. Соединение формулы (D-Aa) по п. 24, которое представляет собой соединение формулы (D-A):
Figure 00000053
или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер или их смеси или его фармацевтически приемлемые соли, где:
Р, R8-R12 являются такими, как определено по п. 24;
R' выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила и циклоалкила.
26. Соединение формулы (D-A) по п. 24, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000054
и
Figure 00000055
.
27. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество конъюгата лиганда с цитотоксическим лекарственным средством по любому из пп. 1-10, или лекарственное средство по любому из пп. 11-19, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомогательных веществ.
28. Применение конъюгата лиганда с цитотоксическим лекарственным средством по любому из пп. 1-10, или лекарственного средства по любому из пп. 11-19, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции по п. 27 при получении лекарственного препарата для лечения рака, где рак ассоциирован с экспрессией HER2, HER3 или EGFR.
29. Конъюгат лиганда с цитотоксическим лекарственным средством по любому из пп. 1-10 или лекарственное средство по любому из пп. 11-19, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или фармацевтическая композиция по п. 27 для применения при получении препарата для лечения рака, где млекопитающее представляет собой человека, рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака яичника, рака желудка, рака эндометрия, рака слюнной железы, рака легкого, рака ободочной кишки, рака почки, колоректального рака, рака щитовидной железы, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, острого лимфоцитарного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, острого промиелоцитарного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы и рецидивирующей анапластической крупноклеточной лимфомы, предпочтительно рака молочной железы, лимфомы Ходжкина или рецидивирующей анапластической крупноклеточной лимфомы; более предпочтительно рака молочной железы.
RU2017131158A 2015-02-15 2016-01-26 Конъюгат лиганда с цитотоксическим лекарственным средством, способ его получения и применение RU2708461C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510083765.0 2015-02-15
CN201510083765 2015-02-15
PCT/CN2016/072129 WO2016127790A1 (zh) 2015-02-15 2016-01-26 配体-细胞毒性药物偶联物、其制备方法及其应用

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017131158A true RU2017131158A (ru) 2019-03-15
RU2017131158A3 RU2017131158A3 (ru) 2019-07-17
RU2708461C2 RU2708461C2 (ru) 2019-12-09

Family

ID=56614158

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017131158A RU2708461C2 (ru) 2015-02-15 2016-01-26 Конъюгат лиганда с цитотоксическим лекарственным средством, способ его получения и применение

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20180177890A1 (ru)
EP (1) EP3251698A4 (ru)
JP (1) JP2018512377A (ru)
KR (1) KR20170117473A (ru)
CN (2) CN111150851A (ru)
AU (1) AU2016218840A1 (ru)
BR (1) BR112017016503A2 (ru)
CA (1) CA2976050A1 (ru)
MX (1) MX2017010102A (ru)
RU (1) RU2708461C2 (ru)
TW (1) TWI704929B (ru)
WO (1) WO2016127790A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2017223532A1 (en) 2016-02-26 2018-08-30 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. New toxin and method for preparing intermediate thereof
BR112019020174A2 (pt) 2017-03-30 2020-06-02 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Método para preparar conjugado anticorpo-fármaco
WO2019042447A1 (zh) * 2017-09-04 2019-03-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种新毒素及其中间体的制备方法
US20210353764A1 (en) 2018-09-26 2021-11-18 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Ligand-drug conjugate of exatecan analogue, preparation method therefor and application thereof
BR112021019135A2 (pt) 2019-04-01 2021-11-30 Jiangsu Hengrui Medicine Co Anticorpo anticlaudina 18.2 e aplicação do mesmo
JP2022539344A (ja) 2019-06-26 2022-09-08 江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司 抗ｃｅａ抗体及びその応用
JP7467610B2 (ja) 2019-09-18 2024-04-15 バイリ－バイオ（チェンドゥ）ファーマスーティカル シーオー．，エルティーディー． カンプトテシン誘導体及びその複合体
AU2021206218A1 (en) * 2020-01-06 2022-07-07 Cytomx Therapeutics, Inc. Auristatin-related compounds, conjugated auristatin-related compounds, and methods of use thereof
WO2022002019A1 (zh) 2020-06-30 2022-01-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 抗cd70抗体及其应用
CN116133694A (zh) 2020-10-14 2023-05-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 抗her3抗体和抗her3抗体药物偶联物及其医药用途
CN113710277B (zh) 2021-07-19 2023-09-01 烟台迈百瑞国际生物医药股份有限公司 一种负载双毒素的抗体药物偶联物及其应用
WO2024049931A1 (en) 2022-09-02 2024-03-07 Merck Sharp & Dohme Llc Exatecan-derived topoisomerase-1 inhibitors pharmaceutical compositions, and uses thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE420366T1 (de) * 2000-11-21 2009-01-15 Sunesis Pharmaceuticals Inc ERWEITERTER ßTETHERINGß ANSATZ ZUM SCHNELLEN AUFFINDEN VON LIGANDEN
DK1725249T3 (en) * 2003-11-06 2014-03-17 Seattle Genetics Inc Monomethylvaline compounds capable of conjugating to ligands.
DE10355904A1 (de) * 2003-11-29 2005-06-30 Merck Patent Gmbh Feste Formen von anti-EGFR-Antikörpern
JP6088488B2 (ja) * 2011-04-21 2017-03-01 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド 新規な結合剤−薬物複合体（ａｄｃ）およびそれらの使用
BR112014014763A8 (pt) * 2011-12-14 2017-07-04 Seattle Genetics Inc novos conjugados de anticorpo-medicamento (adcs) e uso dos mesmos
DE102012006884A1 (de) * 2012-04-04 2013-10-10 Merck Patent Gmbh Cyclische Amide als MetAP-2 Inhibitoren
CN104662000B (zh) * 2012-05-15 2018-08-17 索伦托医疗有限公司 药物偶联物及其偶联方法和用途
SG11201408153YA (en) * 2012-06-07 2015-01-29 Ambrx Inc Prostate-specific membrane antigen antibody drug conjugates
CA2937561A1 (en) * 2014-01-29 2015-08-06 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. Ligand-cytotoxic drug conjugate, preparation method thereof, and uses thereof
CN106188293A (zh) * 2015-04-17 2016-12-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 抗c-Met抗体和抗c-Met抗体-细胞毒性药物偶联物及其医药用途

Also Published As

Publication number Publication date
CA2976050A1 (en) 2016-08-18
RU2017131158A3 (ru) 2019-07-17
EP3251698A1 (en) 2017-12-06
TW201628658A (zh) 2016-08-16
US20180177890A1 (en) 2018-06-28
WO2016127790A1 (zh) 2016-08-18
EP3251698A4 (en) 2018-10-17
RU2708461C2 (ru) 2019-12-09
CN106794258B (zh) 2019-07-12
CN106794258A (zh) 2017-05-31
KR20170117473A (ko) 2017-10-23
CN111150851A (zh) 2020-05-15
AU2016218840A1 (en) 2017-08-31
BR112017016503A2 (pt) 2018-04-10
JP2018512377A (ja) 2018-05-17
TWI704929B (zh) 2020-09-21
MX2017010102A (es) 2017-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2017131158A (ru) Конъюгат лиганда с цитотоксическим лекарственным средством, способ его получения и применение
CY1124239T1 (el) Ενωσεις αμινο-τριαζολοπυριδινης και χρηση αυτων στην αγωγη του καρκινου
PE20212112A1 (es) Analogos de rapamicina ligados a c40, c28 y c-32 como inhibidores de mtor
PH12019502278A1 (en) Conjugation of a cytotoxic drug with bis-linkage
RU2018119173A (ru) Производное бензофурана, способ его получения и его применение в медицине
RU2017118453A (ru) Производное изоиндолина, промежуточный продукт, способ получения, фармацевтическая композиция и ее применение
JP2019501204A5 (ru)
JP2018504437A5 (ru)
JP2017510661A5 (ru)
RU2016122654A (ru) Комбинированная терапия злокачественной опухоли с использованием ингибиторов бромодоменового и экстратерминального (вет) белка
ECSP088753A (es) Terapia tumoral con un anticuerpo contra el factor de crecimiento endotelial vascular y un anticuerpo contra el receptor del factor de crecimiento epitelial tipo 2 humano
JP2012153722A5 (ru)
JP2016505513A5 (ru)
HRP20200032T1 (hr) Antitijelo lijek konjugati
FI3316909T3 (fi) NTB-A-vasta-aineita ja liittyviä koostumuksia ja menetelmiä
JP2016523810A5 (ru)
JP2009501800A5 (ru)
RU2018119683A (ru) Сайт-специфические конъюгаты антитела к her2 и лекарственного средства
BR112015023705A2 (pt) composto da fórmula (ia) ou um sal, hidrato, solvato ou forma cristalina farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto, composto e método para síntese do composto da fórmula (ia)
RU2014115847A (ru) Пирролопиримидиновые соединения для лечения злокачественной опухоли
NZ630205A (en) Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
MY150059A (en) Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin derivatives as protein kinase b inhibitors
RU2019142720A (ru) Способ двойной конъюгации для получения конъюгатов антитело-лекарственное средство
AU2012395673A8 (en) Rapamycin analogs and methods for making same
RS20080002A (en) N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20210127