CN110769837A - 与五氮杂大环状环配合物的联合癌症免疫疗法 - Google Patents

Abstract

治疗患有癌症的哺乳动物受试者的癌症的方法，包括对该受试者施用免疫关卡抑制剂并在施用免疫关卡抑制剂之前、同时或之后对该受试者施用相当于如下式(I)的五氮杂大环状环配合物，以增加癌症对免疫关卡抑制剂的响应。

Description

与五氮杂大环状环配合物的联合癌症免疫疗法

本公开一般涉及癌症治疗的组合疗法，包括施用五氮杂大环状环配合物与免疫疗法治疗的组合。

已显示含有过渡金属的具有相当于式A的大环环系的五氮杂大环状环配合物在许多人类疾病的动物和细胞模型中是有效的，以及在治疗折磨人类患者的病症中是有效的。

例如，在结肠炎的啮齿类动物模型中，已报道一种此类化合物GC4403非常显著地降低进行结肠炎试验模型中大鼠结肠的损伤(参见Cuzzocrea等人,Europ.J.Pharmacol.,432,79-89(2001))。

还已经报道GC4403可减弱在急性、放射诱导的口腔粘膜炎的临床相关的仓鼠模型中产生的(Murphy等人,Clin.Can.Res.,14(13),4292(2008))和成年小鼠的总致死身体放射中产生的(Thompson等人,Free Radical Res.,44(5),529-40(2010))放射损伤。类似地，另一种此类化合物GC4419已显示在大鼠模型中减轻VEGFr抑制剂诱导的肺疾病(Tuder,等人,,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.,29,88–97(2003))。另外，已经显示另一种此类化合物GC4401在败血性休克(S.Cuzzocrea等人,Crit.Care Med.,32(1),157(2004)和胰腺炎(S.Cuzzocrea等人,Shock,22(3),254-61(2004))的动物模型中提供保护作用。

还已显示这些化合物中的某些在体内具有有效的抗炎活性并且预防氧化损伤。例如，已报道在炎症大鼠模型中，GC4403抑制炎症(Salvemini等人,Science,286,304(1999))，并且在胶原诱发性关节炎大鼠模型中，预防关节疾病(Salvemini等人,Arthritis&Rheumatism,44(12),2009-2021(2001))。另外的这些化合物MdPAM和MnBAM已经在体内显示出抑制结肠组织损伤和嗜中性粒细胞累积至结肠组织的活性(Weiss等人,TheJournal of Biological Chemistry,271(42),26149-26156(1996))。此外，已经报道这些化合物通过在大鼠爪角叉菜胶痛觉过敏模型中具有止痛活性并且减轻炎症和水肿，参见例如美国专利6,180,620。

还已显示这类化合物在预防和治疗人体受试者疾病中是安全和有效的。例如，已显示在经历放化疗治疗的头颈癌症患者中，GC4419减轻口腔粘膜炎(Anderson,C.,Phase1Trial of Superoxide Dismutase(SOD)Mimetic GC4419 to Reduce Chemoradiotherapy(CRT)-Induced Mucositis(OM)in Patients(pts)with Mouth or OropharyngealCarcinoma(OCC),Oral Mucositis Research Workshop,MASCC/ISOO Annual Meeting onSupportive Care in Cancer,Copenhagen,Denmark(2015年6月25日))。

此外，此类含过渡金属的五氮杂大环状环配合物已经显示出在治疗各种癌症中的效能。例如，已经提供相当于此类的某些化合物与活性剂例如紫杉醇和吉西他滨的组合，以增强癌症治疗，例如用于治疗结肠癌和肺癌(非小细胞肺癌)(参见例如美国专利9,998,893)。上述4403化合物也已用于治疗Meth A纺锤形鳞状细胞癌和RENCA肾癌的体内模型(Samlowski等人,Nature Medicine,9(6),750-755(2003)，并且已经用于治疗纺锤形细胞鳞状细胞癌转移的体内模型(Samlowski等人,Madame Curie Bioscience Database(Internet),230-249(2006))。上述4419化合物还与癌症疗法如顺铂和放疗联用，以增强在体内模型中的治疗(Sishc等人,Radiation Research Society(2015)的海报)。

还开发了各种癌症免疫疗法，其募集免疫系统攻击癌细胞以提供治疗。例如，最近的免疫疗法已经包括施用免疫关卡抑制剂，这有助于免疫系统绕过“检查”，否则这些检查可能会抑制免疫系统对癌细胞的完全激活和/或攻击。药物伊匹木单抗(ipilimunab)为这种免疫关卡抑制剂的实例，并且已被批准用于治疗黑素瘤(Cameron等人,Ipilimumab；First Global Approval,Drugs(2011)71(8),1093-1094)。

然而，仍然需要增强的癌症治疗方法，其在杀伤癌细胞方面提供改善的效能。

因此，简言之，本公开的方面涉及一种方法，其中将过渡金属五氮杂大环状环配合物在癌症的免疫应答关卡抑制剂疗法的抑制剂之前、同时或之后施用于患者，从而增加肿瘤对关卡抑制剂剂量的响应。

本公开的另一个方面涉及一种方法，其中将过渡金属五氮杂大环状环配合物在癌症的过继T-细胞转移疗法之前、同时或之后施用于患者，从而增加肿瘤对过继T-细胞转移治疗的响应。

本公开的另一个方面涉及一种方法，其中将过渡金属五氮杂大环状环配合物在治疗疫苗之前、同时或之后施用于患者，从而增加肿瘤对治疗疫苗的响应。

本公开的另一个方面涉及一种方法，其中将过渡金属五氮杂大环状环配合物在癌症的免疫治疗、包括由化合物、组合物、装置或手术操作组成的那些之前、同时或之后施用于患者，从而增加肿瘤对免疫治疗的响应。

本公开的另一个方面涉及一种方法，其中将过渡金属五氮杂大环状环配合物单独地或与免疫应答关卡抑制剂、T-细胞转移疗法、治疗疫苗的一种或多种组合施用于患有病毒感染或其它感染性疾病的患者。

本公开的另一个方面涉及一种方法，其中将过渡金属五氮杂大环状环配合物施用于患者，目的在于增加CD4+或CD8+ T-细胞的数量，产生或增加对肿瘤或病毒感染的免疫应答。

因此，在本公开的不同方面中，为治疗患有癌症的哺乳动物受试者的癌症的方法，该方法包括对所述受试者施用免疫关卡抑制剂，并且在施用免疫关卡抑制剂之前、同时或之后对所述受试者施用相当于下式(I)的五氮杂大环状环配合物，从而增加癌症对免疫关卡抑制剂的响应：

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与大环的氮和其所连接的大环的碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族、取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环又为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环也为大环的组成部分的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适当的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

根据本公开的另一个方面，一种治疗患有癌症的哺乳动物受试者的癌症的方法包括对所述受试者施用过继T-细胞转移疗法，并且在过继T-细胞转移疗法之前、同时或之后对所述受试者施用相当于下式(I)的五氮杂大环状环配合物，从而增加癌症对过继T-细胞转移疗法的响应，

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与大环的氮和其所连接的大环的碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族、取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环又为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环也为大环的组成部分的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适当的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

根据本公开的另一个方面，一种治疗患有癌症的哺乳动物受试者的癌症的方法包括对所述受试者施用癌症疫苗，并且在施用癌症疫苗之前、同时或之后对所述受试者施用相当于下式(I)的五氮杂大环状环配合物，从而增加癌症对癌症疫苗的响应，

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与大环的氮和其所连接的大环的碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族、取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环又为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环也为大环的组成部分的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适当的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

根据本公开的另一个方面，一种对需要其的哺乳动物受试者治疗病毒感染的方法包括对所述受试者施用免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法和癌症疫苗的至少一种，并且在施用至少一种免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法和癌症疫苗之前、同时或之后对所述受试者施用相当于下式(I)的五氮杂大环状环配合物，从而增加至少一种免疫关卡、过继T-细胞转移疗法和癌症疫苗在治疗病毒感染中的有效性，

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与大环的氮和其所连接的大环的碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族、取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环又为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环也为大环的组成部分的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适当的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

根据本公开的另一个方面，用于治疗癌症的药盒包括免疫关卡抑制剂、用于过继T-细胞转移疗法的T-细胞和癌症疫苗和式(I)的五氮杂大环状环配合物的至少一种，

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与大环的氮和其所连接的大环的碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族、取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环又为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环也为大环的组成部分的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适当的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

另外的目的和特征将部分地显而易见并且部分地在下文中指出。

附图简述

图1显示使用GC4419和抗-PD1在结肠26癌模型中的治疗期限内的肿瘤体积中位值。

图2显示使用GC4419和抗-PD1在结肠26癌模型中的治疗期限内的平均肿瘤体积。

图3A显示使用GC4419和抗-PD1截止到植入后第16天在CT26癌模型中的治疗期限内的肿瘤体积中位值。

图3B描绘通过流式细胞术评估的、在CT26癌症模型中使用GC4419和抗-PDL1治疗的瘤内白细胞。

图4A显示使用放疗中的GC4419、在4T1乳腺转移癌模型中的治疗期限内的平均肿瘤体积。

图4B显示使用放疗、GC4419和抗-CTLA4、在4T1转移性乳腺癌模型中的治疗期限内的平均肿瘤体积。

图4C显示使用放疗、GC4419和抗-CTLA4、在4T1转移性乳腺癌模型中治疗的表面肺转移灶的数量。

图5A显示使用GC4419和抗-CTLA4、在4T1转移性乳腺癌模型中的治疗期限内的平均肿瘤体积。

图5B显示使用GC4419和抗-CTLA4、在4T1转移性乳腺癌模型中的治疗期限内的校准的平均肿瘤体积，其中GC4419起始日期为初始抗-CTLA4治疗后的第13天。

图5C-5D显示使用GC4419和抗-CTLA4、在4T1转移性乳腺癌模型中的治疗期限内的平均肿瘤体积。

图6A显示GC4419对Lewis肺癌肿瘤针对电离放射的致敏作用。

图6B显示电离放射和GC4419后Lewis肺癌肿瘤中肿瘤浸润淋巴细胞群的改变。

图7显示使用GC4419和抗-PD-1、在4T1转移性乳腺癌模型中的治疗期限内的平均肿瘤体积。

图8A-8E显示用于远位研究的肿瘤体积。

图9显示使用GC4419和抗-PDL-1的治疗期限内的平均肿瘤体积。

图10A-10E显示使用GC4419和抗-PDL-1的治疗期限内个体的肿瘤体积。

缩写和定义

提供下述定义和方法，以更好地定义本发明和指导本领域普通技术人员实践本发明。除非另外指出，术语应根据相关领域普通技术人员的常规用法理解。

“酰基”意指-COR基团，其中R是如文中定义的烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，例如乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。

“酰氧基”意指-OCOR基团，其中R是如文中定义的烷基、卤代烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，例如乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。

“烷氧基”意指-OR基团，其中R是如文中定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正-、异-或叔-丁氧基等。

“烷基”意指例如1～6个碳原子的直链饱和单价烃基团或者例如3～6个碳原子的支链饱和单价烃基团，例如C₁-C₆烷基例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有异构体形式)、戊基(包括所有异构体形式)等。

此外，除非另外说明，文中所用的术语“烷基”预期包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者指含有替换烃骨架的一个或多个碳原子上的氢的取代基的烷基基团。事实上，除非另外说明，文中提到的所有基团预期包括取代和未取代的选项。

当与化学基团例如烷基和芳烷基联用时，术语“C_x-y”旨在包括链中含有x～y个碳的基团。例如术语C_x-y烷基指取代或未取代的饱和烃基团，包括链中含有x～y个碳原子的直链烷基和支链烷基基团。

除非另外说明，“亚烷基”指例如1～6个碳原子的直链饱和二价烃基或者例如3～6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。

“烯基”指例如2～6个碳原子的直链不饱和一价烃基或者例如3～6个碳原子的支链饱和一价烃基，例如乙烯基团(乙烯基)、丙烯基、2-丙烯基、丁烯基(包括所有异构体形式)、戊烯基(包括所有异构体形式)等。

“烷芳基”指通过用烷基基团替换一个或多个氢原子而由芳基部分衍生的一价部分。

“烯基环烯基”指通过用环烯基基团替换一个或多个氢原子而由烯基部分衍生的一价部分。

“烯基环烷基”指通过用烯基基团替换一个或多个氢原子而由环烷基部分衍生的一价部分。

“烷基环烯基”指通过用烷基基团替换一个或多个氢原子而由环烯基部分衍生的一价部分。

“烷基环烷基”指通过用烷基基团替换一个或多个氢原子而由环烷基部分衍生的一价部分。

“炔基”指例如2～6个碳原子的直链不饱和一价烃部分或者例如3～6个碳原子的支链饱和一价烃部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等。

“烷氧基”指通过用羟基基团替换一个或多个氢原子而由烷基部分衍生的一价部分。

“氨基”指–NR^aR^b基团，其中R^a和R^b独立地是氢、烷基或芳基。

“芳烷基”指通过用芳基基团替换一个或多个氢原子而由烷基部分衍生的一价部分。

“芳基”指6～10个环原子的一价单环或双环芳香烃基，例如苯基或萘基。

“环”指3～10个碳原子的碳环饱和一价烃部分。

“环烷基”指3～10个碳原子的环状饱和一价烃部分，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。

“环烷基烷基”指通过用环烷基基团替换一个或多个氢原子而由烷基部分衍生的一价部分，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基乙基或环己基乙基等。

“环烷基环烷基”指通过用环烷基基团替换一个或多个氢原子而由环烷基部分衍生的一价部分。

“环烯基”指3～10个碳原子的环状单不饱和一价烃基，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基等。

“环烯基烷基”指通过用环烯基基团替换一个或多个氢原子而由烷基部分衍生的一价部分，例如环丙烯基甲基、环丁烯基甲基、环戊烯基乙基或环己烯基乙基等。

“醚”指通过用烷氧基基团替换一个或多个氢原子而由烷基部分衍生的一价部分。

“卤代”指氟代、氯代、溴代或碘代，优选氟代或氯代。

“杂环”或“杂环基”指4～8个环原子的饱和或不饱和单价单环基团，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)_n的杂原子(其中n是0～2的整数)，剩余环原子是C。杂环基环任选地与文中定义的(一个)芳基或杂芳基环稠合，前提是芳基和杂芳基环是单环的。与单环芳基或杂芳基环稠合的杂环基环在本申请中还称作“双环杂环基”环。此外，杂环基环的一个或两个环碳原子可任选地被–CO-基团替代。更尤其是，术语杂环基包括但不限于吡咯烷子基、哌啶子基、高哌啶子基(homopiperidino)、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、吗啉代、哌嗪子基、四氢吡喃基、硫代吗啉代等。当杂环基环是不饱和的时，其可含有一个或两个环双键，前提是环不是芳香族的。当杂环基是饱和环且不与上述芳基或杂芳基环稠合时，其在文中还称作饱和单环杂环基。

“杂芳基”指5～10个环原子的单价单环或双环芳香基团，其中一个或多个、优选1个、2个或3个环原子是选自N、O或S的杂原子，剩余环原子是碳。代表性实例包括但不限于吡咯基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、

唑基、异唑基、苯并噻唑基、苯并

唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基等。

“硝基”意指–NO₂。

“有机硫”意指单价基团–SR基团，其中R是氢、烷基或芳基。

“取代的烷基”、“取代的环”、“取代的苯基”、“取代的芳基”、“取代的杂环”和“取代的氮杂环”分别意指烷基、环、芳基、苯基、杂环或含氮杂环，其任选被1个、2个或3个取代基例如独立选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代、羟基、羟烷基或有机硫的取代基取代。

“硫醚”意指通过用–SR基团替代1个或多个氢原子而由烷基部分衍生的一价部分，其中R为烷基。

如文中所用，(i)文中和图中作为化合物401、4401或GC4401提到的化合物是指相同的化合物，(ii)文中和图中作为化合物403、4403或GC4403提到的化合物是指相同的化合物，(iii)文中和图中作为化合物419、4419或GC4419提到的化合物是指相同的化合物，和(iv)文中和图中作为化合物444、4444或GC4444提到的化合物是指代相同的化合物。

详细描述

本公开的方面涉及治疗癌症的方法，通过将下述式(I)的五氮杂大环状环配合物与免疫治疗剂的组合施用于患有癌症的受试者来进行，从而增强癌症对免疫治疗剂的响应。

通常，免疫治疗剂可以为能够刺激或否则有利于免疫系统对癌细胞或其他细胞攻击的活性剂。适合的免疫治疗剂的实例可以包括例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移治疗物质和癌症疫苗。通过提供五氮杂大环状环配合物与免疫治疗剂的组合，已经发现可以增强免疫系统活性以在患有癌症的受试者中赋予改善的癌症治疗。

因此，在一个实施方案中，本公开的方面包含治疗哺乳动物受试者的癌症的方法，通过施用免疫关卡抑制剂和相当于下式(I)的五氮杂大环状环配合物进行。在又一个实施方案中，本公开的方面包含治疗哺乳动物受试者的癌症的方法，通过施用过继T-细胞转移疗法和相当于如下式(I)的五氮杂大环状环配合物进行。在又一个实施方案中，本公开的方面包含治疗哺乳动物受试者的癌症的方法，通过施用癌症疫苗和相当于如下式(i)的五氮杂大环状环配合物进行。在又一个实施方案中，通过提供五氮杂大环状环配合物与所述治疗的组合，可以强化通过关卡抑制剂、过继T-细胞转移和癌症疫苗的任一种治疗病毒感染的方法。因此，该组合疗法可以在治疗癌症和病毒感染中赋予益处，例如通过促进所提供作为组合一部分的免疫治疗剂的免疫治疗作用。

过渡金属五氮杂大环配合物

在一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物相当于式(I)的配合物：

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与大环的氮和其所连接的大环的碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族、取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环也为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环也为大环的组成部分的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适当的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

如上述对式(I)的五氮杂大环状环配合物所述，M为Mn²⁺或Mn³⁺。在一个具体的实施方案中，其中五氮杂大环配合物相当于式(I)，M为Mn²⁺。在另一个具体的实施方案中，其中五氮杂大环配合物相当于式(I)，M为Mn³⁺。

在其中R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀的一个或多个为烃基的实施方案中，例如，适合的烃基部分包括但不限于烯基、烯基环烯基、烯基环烷基、烷基、烷基环烯基、烷基环烷基、炔基、芳烷基、芳基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基环烷基、环烯基烷基和芳烷基。在一个实施方案中，R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基或杂环基。更优选地，在该实施方案中，R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀独立地为氢或低级烷基(例如C₁-C₆烷基，更典型地为C₁-C₄烷基)。因此，例如，R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀可以独立地为氢、甲基、乙基、丙基或丁基(直链、支链或环状)。在一个优选的实施方案中，R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀独立地为氢或甲基。

在一个优选的实施方案中，其中五氮杂大环配合物相当于式(I)，R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀各自为氢且R₆和R′₆之一为氢，而R₆和R′₆的另一个为甲基。在该实施方案中，例如R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀各自可以为氢，而R′₆为甲基。或者，例如R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀各自可以为氢，而R₆为甲基。在另一个优选的实施方案中，其中五氮杂大环配合物相当于式(I)，R₁、R₃、R₄、R₅、R′₅、R′₆、R₇、R₈和R₁₀各自为氢，R₂和R′₂之一为氢，而R₂和R′₂的另一个为甲基，且R₉和R′₉之一为氢，而R₉和R′₉的另一个为甲基。在该实施方案中，例如，R₁、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₇、R₈、R₉和R₁₀各自可以为氢，而R₂和R′₉为甲基。或者，例如，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₇、R₈、R′₉和R₁₀各自可以为氢，而R′₂和R₉为甲基。在另一个实施方案中，其中五氮杂大环配合物相当于式(I)，R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀各自为氢。

在某些实施方案中，U和V部分独立地为取代或未取代的稠合环烷基部分，其具有3-20个环碳原子，更优选4-10个环碳原子。在一个具体的实施方案中，U和V部分各自为反式-环己基稠合环。

在某些实施方案中，W部分为取代或未取代的稠合杂芳族部分。在一个具体的实施方案中，W部分为取代或未取代的稠合吡啶并(pyridino)部分。当W为取代的稠合吡啶并部分，例如，W部分典型地在杂环氮原子对位上的环碳原子上被烃基或取代的烃基(例如烷基、取代的烷基)取代。在一个优选的实施方案中，W部分为未取代的稠合吡啶并部分。

如上所述，X和Y表示适当的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子(例如苯甲酸或苯甲酸盐阴离子、苯酚或酚盐阴离子、醇或醇盐阴离子)。例如，X和Y可以选自卤化物、氧代、水合(aquo)、配位羟离子(hydroxo)、醇、酚、二氧(dioxygen)、过氧(peroxo)、氢过氧(hydroperoxo)、烷基过氧、芳基过氧、氨、烷基氨基、芳基氨基、杂环烷基氨基、杂环芳基氨基、胺氧化物、肼、烷基肼、芳基肼、一氧化氮(nitricoxide)、氰化物、氰酸盐、硫氰酸盐、异氰酸盐、异硫氰酸盐、烷基腈、芳基腈、烷基异腈、芳基异腈、硝酸盐、亚硝酸盐、叠氮基、烷基磺酸、芳基磺酸、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基芳基亚砜、烷基次磺酸、芳基次磺酸、烷基亚磺酸、芳基亚磺酸、烷基巯基羧酸(alkyl thiolcarboxylic acid)、芳基巯基羧酸、烷基巯基硫代羧酸、芳基巯基硫代羧酸、烷基羧酸、芳基羧酸、脲、烷基脲、芳基脲、烷基芳基脲、硫脲、烷基硫脲、芳基硫脲、烷基芳基硫脲、硫酸盐、亚硫酸盐、硫酸氢盐、酸式亚硫酸盐(bisulfite)、硫代硫酸盐、硫代亚硫酸盐、亚硫酸氢盐(hydrosulfite)、烷基膦、芳基膦、烷基膦氧化物(alkyl phosphine oxide)、芳基膦氧化物、烷基芳基膦氧化物、烷基膦硫化物(alkyl phosphine sulfide)、芳基膦硫化物、烷基芳基膦硫化物、烷基膦酸、芳基膦酸、烷基次膦酸、芳基次膦酸、烷基三价膦酸、芳基三价膦酸、磷酸盐、硫代磷酸盐、亚磷酸盐、焦亚磷酸盐、三磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、烷基胍基、芳基胍基、烷基芳基胍基、烷基氨基甲酸盐(alkyl carbamate)、芳基氨基甲酸盐、烷基芳基氨基甲酸盐、烷基硫代氨基甲酸盐、芳基硫代氨基甲酸盐、烷基芳基硫代氨基甲酸盐、烷基二硫代氨基甲酸盐、芳基二硫代氨基甲酸盐、烷基芳基二硫代氨基甲酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、高氯酸盐、氯酸盐、亚氯酸盐、次氯酸盐、过溴酸盐、溴酸盐、亚溴酸盐、次溴酸盐(hypobromite)、四卤锰酸盐、四氟硼酸盐、六氟锑酸盐(hexafluoroantimonate)、次磷酸盐(hypophosphite)、碘酸盐、高碘酸盐、偏硼酸盐、四芳基硼酸盐、四烷基硼酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、糖精酸盐(saccharinate)、氨基酸、异羟肟酸、硫代甲苯磺酸盐，以及离子交换树脂的阴离子，或它们相应的阴离子等可能性。在一个实施方案中，X和Y如果存在独立地选自卤素、硝酸盐和碳酸氢盐配体。例如，在该实施方案中，X和Y如果存在则为卤素配体，例如氯配体。

此外，在一个实施方案中，X和Y相当于-O-C(O)-X₁，其中X₁各自为-C(X₂)(X₃)(X₄)，且X₁各自独立地为取代或未取代的苯基或-C(-X₂)(-X₃)(-X₄)；

X₂各自独立地为取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；

X₃各自独立地为氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-X₅C(＝O)R₁₃，其中X₅为NH或O且R₁₃为C1-C18烷基、取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR₁₄，其中R₁₄为C1-C18烷基、取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或与X₄一起为(＝O)；且

X₄各自独立地为氢或与X₃一起为(＝O)。

在又一个实施方案中，X和Y独立地选自中和电荷的阴离子，其衍生自任意单齿或多齿配位配体和配体系统及其相应的阴离子；或X和Y独立地连接至R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀的一个或多个。

在相当于式(I)的五氮杂大环状环配合物中，Z为抗衡离子(例如中和电荷的阴离子)，其中n为0-3的整数。通常，Z可以相当于上述涉及X和Y的部分的抗衡离子。

在组合中，某些优选的实施方案为相当于式(I)的五氮杂大环状环配合物，其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀独立地为氢或低级烷基；

U和V各自为反式-环己基稠合环；

W为取代或未取代的稠合吡啶并部分；

X和Y为配体；且

Z如果存在为中和电荷的阴离子。

更优选地，在这些实施方案中，M为Mn²⁺；R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀独立地为氢或甲基；U和V各自为反式-环己基稠合环；W为未取代的稠合吡啶并部分；且X和Y独立地为卤素配体(例如氟、氯、溴、碘)。Z如果存在可以为卤化物阴离子(例如氟化物、氯化物、溴化物、碘化物)。

在又一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物由下式(II)表示：

其中

X和Y表示适当的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；且

R_A、R_B、R_C和R_D独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基。

此外，在一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物由式(III)或式(IV)表示：

其中

X和Y表示适当的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；且

R_A、R_B、R_C和R_D独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基。

在又一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物为由选自式(V)-(XVI)的通式表示的化合物：

在一个实施方案中，本文任意通式中的X和Y独立地选自氟、氯、溴和碘阴离子。在又一个实施方案中，本文任意通式中的X和Y独立地选自烷基羧酸盐、芳基羧酸盐和芳基烷基羧酸盐。在又一个实施方案中，本文任意通式中的X和Y独立地为氨基酸。

在一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物具有下式(IA)：

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R_1A、R_1B、R₂、R₃、R_4A、R_4B、R₅、R₆、R_7A、R_7B、R₈、R₉、R_10A和R_10B独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或独立地选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-C(＝O)NR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(＝O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(＝O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(＝O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与大环的氮和其所连接的大环的碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族、取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环又为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环也为大环的组成部分的碳原子的R₅和R₆不存在；其中

X₁各自独立地为取代或未取代的苯基或-C(-X₂)(-X₃)(-X₄)；

X₂各自独立地为取代或未取代的苯基或烷基；

X₃各自独立地为氢、羟基、烷基、氨基、-X₅C(＝O)R₁₃，其中X₅为NH或O且R₁₃为C₁-C₁₈烷基、取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基，或-OR₁₄，其中R₁₄为C₁-C₁₈烷基、取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基，或与X₄一起为(＝O)；

X₄各自独立地为氢或与X₃一起为(＝O)；且

过渡金属M与大环氮原子之间的键和过渡金属M与轴配体–OC(＝O)X₁的氧原子之间的键为配位共价键。

在一个实施方案中，在式(IA)和其中包含的基团中，在一组化合物中，X₁为–C(-X₂)(-X₃)(-X₄)，且X₂、X₃和X₄各自以组合形式相当于下表中确定的任意组合：

此外，在式(IA)和其中包含的基团中，在一组化合物中，X₁为–C(-X₂)(-X₃)(-X₄)，且X₃为-X₅C(＝O)R₁₃，使得X₂、X₃和X₄的组合包括下表中确定的任意组合：

组合	X<sub>2</sub>	X<sub>3</sub>	X<sub>4</sub>
				1	Ph	NHC(＝O)R<sub>13</sub>	H
2	Ph	OC(＝O)R<sub>13</sub>	H
				3	CH<sub>3</sub>	NHC(＝O)R<sub>13</sub>	H
4	CH<sub>3</sub>	OC(＝O)R<sub>13</sub>	H

其中R₁₃为C₁-C₁₈烷基、取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基，或-OR₁₄，其中R₁₄为C₁-C₁₈烷基、取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基。

在一个实施方案中，相当于式(IA)的五氮杂大环状环配合物为式(IE)的配合物之一，例如(IE_R1)、(IE_S1)、(IE_R2)、(IE_S2)、(IE_R3)或(IE_S3)：

其中

M为Mn⁺²或Mn⁺³；

X₁各自独立地为取代或未取代的苯基或-C(X₂)(X₃)(X₄)；

X₂各自独立地为取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；

X₃各自独立地为氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基，或与X₄一起为＝O；

X₄各自独立地为氢或与X₃一起为＝O；且

锰与大环氮原子之间的键和锰与轴配体–OC(＝O)X₁的氧原子之间的键为配位共价键。

在一个实施方案中，X₁各自为-C(X₂)(X₃)(X₄)，且-C(X₂)(X₃)(X₄)各自相当于出现在上述式(IA)的表中的任一组合1-9。

在又一个实施方案中，式(I)的五氮杂大环状环配合物中的X和Y相当于式(IA)或(IE)中的配体。例如，式(I)的配合物中的X和Y可相当于-O-C(O)-X₁，其中X₁如上述对式(IA)和(IE)的配合物所定义。

在一个实施方案中，相当于式(I)(例如式(I)或相当于式(II)-(XIV)、(IA)和(IE)的式(I)的任意子集)的五氮杂大环状环配合物可以包含任意如下结构：

在一个实施方案中，用于本文所述方法和组合物的五氮杂大环状环配合物包括相当于式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)和(7)的那些：

其中式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)和(7)各自中的X和Y独立地为配体。例如，根据一个实施方案，用于本文所述方法和组合物的五氮杂大环状环配合物包括相当于式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)和(7)的那些，其中这些通式各自中的X和Y为卤素，例如氯。或者，X和Y可以为非氯的配体，例如任意上述配体。

在另一个实施方案中，五氮杂大环配合物相当于式(6)或式(7)：

本文的6(例如在Riley,D.P.,Schall,O.F.,2007,Advances in InorganicChemistry,59:233-263中所述的二氯配合物)和7(例如7的二氯配合物)的化学结构相同，除它们具有镜像手性外；即对映体结构为不能重叠的。

例如，五氮杂大环状环配合物可以相当于如下配合物的至少一种：

在又一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物可以相当于如下配合物和/或对映体的至少一种：

在一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物的对映体纯度大于95％，更优选大于98％，更优选大于99％，且最优选大于99.5％。如本文所用，术语“对映体纯度”是指具有所示绝对立体化学的化合物的量，表示为占所示化合物及其对映体总量的百分比。在一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物的非对映异构体纯度大于98％，更优选大于99％，且最优选大于99.5％。如本文所用，术语“非对映异构体纯度”是指具有所示绝对立体化学的化合物的量，表示为占所示化合物及其非对映异构体总量的百分比。用于测定非对映异构体和对映体纯度的方法是本领域众所周知的。可以通过能够在化合物与其非对映异构体之间定量区分的任意分析方法测定非对映异构体纯度，例如高效液相色谱法(HPLC)。类似地，可以通过能够在化合物与其对映体之间定量区分的任意分析方法测定对映体纯度。用于测定对映体纯度的适合的分析方法的实例包括但不限于使用偏光计的平面偏振光的旋光度和使用手性柱填充材料的HPLC。

在一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物的治疗有效量可以为当施用于患者时足以提供至少0.1μM的峰值血浆浓度的量。例如，在一个实施方案中，可以以当施用于患者时足以提供至少1μM的峰值血浆浓度的量施用五氮杂大环状环配合物。在又一个实施方案中，可以以当施用于患者时足以提供至少10μM的峰值血浆浓度的量施用五氮杂大环状环配合物。通常，将不以当施用于患者时提供大于40μM的峰值血浆浓度的量施用五氮杂大环状环配合物。例如，可以以足以在患者中提供0.1μM-40μM的峰值血浆浓度的量施用五氮杂大环状环配合物。作为另一个实例，可以以足以在患者中提供0.5μM-20μM的峰值血浆浓度的量施用五氮杂大环状环配合物。作为另一个实例，可以以足以在患者中提供1μM-10μM的峰值血浆浓度的量施用五氮杂大环状环配合物。

在又一个实施方案中，每kg患者体重施用的五氮杂大环状环配合物的剂量可以为至少0.1mg/kg，例如至少0.2mg/kg。例如，每kg患者体重施用的五氮杂大环状环配合物的剂量可以为至少0.5mg/kg。作为另一个实例，每kg患者体重施用的五氮杂大环状环配合物的剂量可以为至少1mg/kg。在另一个实例中，每kg患者体重施用的五氮杂大环配合物的剂量可以为至少2mg/kg，例如至少3mg/kg和甚至至少约15mg/kg。例如至少24mg/kg和甚至至少40mg/kg。通常，每kg患者体重施用的五氮杂大环状环配合物的剂量不超过1000mg/kg。例如，每kg患者体重施用的五氮杂大环状环配合物的剂量可以在0.1-1000mg/kg，例如0.2mg/kg-40mg/kg，例如0.2mg/kg-24mg/kg和甚至0.2mg/kg-10mg/kg。作为另一个实例，每kg体重施用的五氮杂大环状环配合物的剂量可以为1mg/kg-1000mg/kg，例如3mg/kg-1000mg/kg和甚至5mg/kg-1000mg/kg，例如10mg/kg-1000mg/kg。作为另一个实例，每kg体重施用的五氮杂大环状环配合物的剂量可以为2mg/kg-15mg/kg。作为另一个实例，每kg体重施用的五氮杂大环状环配合物的剂量可以为3mg/kg-10mg/kg。作为另一个实例，每kg患者体重施用的五氮杂大环状环配合物的剂量可以在0.5-5mg/kg。作为另一个实例，每kg患者体重施用的五氮杂大环状环配合物的剂量可以在1-5mg/kg。

在一个实施方案中，上述剂量和/或血浆浓度特别适合于相当于GC4419的五氮杂大环状环配合物，不过，它们还可以适合于另外的五氮杂大环状环配合物。此外，本领域技术人员可以认识到如何基于例如所用具体化合物的分子量和/或活性这样的因素调整剂量和/或血浆浓度。例如，对于具有2倍于GC4419的活性的五氮杂大环状环配合物，剂量和/或血浆浓度可以减半，或对于具有高于GC4419分子量的五氮杂大环状环配合物，可以使用相应地更高的剂量。

类似地，可以根据预期的治疗选择五氮杂大环状环配合物的给药方案。例如，在一个实施方案中，在治疗期间，适合的给药方案可以包含对患者给药每周至少1次，例如每周至少2、3、4、5、6或7天(例如每日)。作为另一个实例，在一个实施方案中，给药可以每日至少1次(qd)乃至每日至少2次(bid)。在一个实施方案中，用五氮杂大环状环配合物的治疗过程可以持续至少与免疫治疗剂例如免疫关卡抑制剂的治疗过程同样长，并且甚至可以超过提供免疫治疗剂的持续期限。使用五氮杂大环状环配合物的疗法过程还可以与免疫治疗剂治疗的相同日期开始，或可以在使用免疫治疗剂的初始给药后的一定时间开始，正如下文更详细讨论的。例如，在一个实施方案中，对于持续9周的疗法过程施用的关卡抑制剂，可以在持续至少3周和甚至至少4周、例如至少6周和甚至达到至少9周的疗法过程中施用五氮杂大环状环配合物。

免疫关卡抑制剂

根据一个实施方案，将免疫关卡抑制剂作为本文治疗方法的组成部分提供，即与五氮杂大环化合物组合。免疫关卡为免疫系统中的抑制途径，其维持自身耐受性并且调节免疫应答的期限和幅度，以使否则因过度免疫响应会导致的损伤最小化。不期望受到任何特定理论限制，认为癌细胞可以增补免疫关卡以提供免疫抵抗，例如针对对肿瘤抗原具有特异性的T细胞。即，癌症细胞能够激活免疫系统关卡以抑制针对癌细胞的免疫应答。因此，通过提供能够抑制免疫关卡的免疫关卡抑制剂，可以有利于针对癌细胞的免疫应答。

因此，在一个实施方案中，免疫关卡抑制剂可以包含阻断或抑制免疫系统或免疫响应的关卡的任何活性剂。例如，许多免疫关卡受到特异性受体与配体之间相互作用的调节，例如在活化T细胞表面上表达的PD-1受体与在抗原呈递细胞表面上表达的其配体PDL-1和PDL-2之间的相互作用。癌细胞可以通过在其表面上呈递高水平的PDL-1以便与T-细胞的PD-1受体发生相互作用来增补这种相互作用，由此激活这种免疫系统的“关卡”并且抑制免疫应答。因此，在一个实施方案中，免疫关卡抑制剂可以为小分子抑制剂(通常为具有<900道尔顿分子量的抑制剂)、抗体、抗体的抗原结合片段和Ig融合蛋白的任意一种或多种，其能够例如通过阻断或抑制免疫关卡受体或阻断或抑制免疫关卡受体配体来阻断或抑制免疫关卡。

在一个实施方案中，免疫关卡抑制剂可以与如下的一种或多种发生相互作用(例如通过抑制)：细胞毒性T-淋巴细胞抗原4(CTLA4)、程序性死亡1(PD-1)、程序性死亡配体1(PDL-1)、PDL-2、淋巴细胞活化基因-3(LAG3)、B7同源物3(B7-H3)、B7同源物4(B7-H4)、吲哚胺(2,3)-二加氧酶(IDO)、腺苷A2a受体(A2AR)、神经突蛋白(neuritin)、B-和T-淋巴细胞衰减子(BTLA)、杀伤免疫球蛋白样受体(KIR)、含T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域的蛋白3(TIME-3)、诱导型T细胞共同刺激因子(ICOS)、CD27、CD28、CD40、CD137、CD160、CD244、HVEM、GAL9、VISTA、2B4、CGEN-15049、CHK 1、CHK 2、GITR、CD47及其组合。在一个实施方案中，免疫关卡抑制剂为T-细胞关卡抑制剂。例如，在一个实施方案中，关卡抑制剂可以与CTLA4、PD-1和PDL-1或PDL-2的一种或多种发生相互作用。

例如，关卡抑制剂可以为抗-CTLA4抗体、抗-PD-1抗体和抗-PDL-1抗体和抗-PDL-2抗体的至少一种。如本文所用，“抗体”和“抗原结合片段”包括天然存在的免疫球蛋白(例如IgM、IgG、IgD、IgA、IgE)以及非天然存在的免疫球蛋白，例如单链抗体、嵌合抗体(例如人源化抗体)、杂化缀合抗体、Fab’、F(ab’)2、Fab、Fv和rIgG。“抗原结合片段”为能够识别抗原的抗体部分。此外，抗体或抗原结合片段可包括但不限于多克隆、单克隆、多特异性、人、人源化、灵长化(primatized)和/或嵌合抗体。

在一个实施方案中，免疫关卡抑制剂选自伊匹木单抗(ipilimumab)(YERVOY(Bristol-Myers Squibb))、纳武单抗(nivolumab)(Bristol-Meyers Squibb)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)(Merck)、pidilizumab(Curetch)、arelumab(Merck Serono)、曲美木单抗(Pfizer)、atezolizumab、AMP-224(GlaxoSmithKline/Amplimmune)、MPDL3280A(Roche)、MDX-1105(Medarex,Inc/Bristol-Meyer Squibb)、MDX-1106、MEDI-4736、IMP321、INCB024360、NLG-919、indoximod、AUNP 12、加利昔单抗(galiximab)(Biogen Idec)、avelumab(EMD Serono)、varlilumab(CellDex Therapeutics)、mogamulizumab(KyowaHakko Kirin)、CP-870,893、MEDI-6469(MedImmune)、IPH2101(Innate Pharma/Bristol-Meyers Squibb)、urelumab(Bristol-Meyers Sqiubb)、lirilumab(Bristol-MeyersSquibb)、BMS-986016(Bristol-Meyers Squibb)、MGA271、IMP321、BMS-936559、MSB0010718C、抗-OX40、MK-3475、CT-011、BY55、AMP224和BGB-A317。

可以根据所提供的治疗和具体使用的免疫关卡抑制剂选择免疫关卡抑制剂的剂量。例如，免疫关卡抑制剂的适合的剂量可以为至少0.1mg/kg。例如，每kg患者体重施用的免疫关卡抑制剂的剂量可以为至少0.5mg/kg。作为另一个实例，每kg患者体重施用的免疫关卡抑制剂的剂量可以为至少1mg/kg。在另一个实例中，每kg体重施用的免疫关卡抑制剂可以为至少2mg/kg,例如至少3mg/kg和甚至至少10mg/kg，例如至少15mg/kg。通常，每kg患者体重施用的免疫关卡抑制剂的剂量不超过20mg/kg，例如不超过15mg/kg和甚至不超过10mg/kg剂量。例如，每kg患者体重施用的免疫关卡抑制剂的剂量可以在0.1-15mg/kg。作为另一个实例，每kg体重施用的免疫关卡抑制剂的剂量可以在2mg/kg-15mg/kg。作为另一个实例，每kg体重施用的免疫关卡抑制剂的剂量可以在3mg/kg-10mg/kg。

类似地，可以根据预期的治疗和提供的具体的免疫关卡抑制剂选择免疫关卡抑制剂的给药方案。例如，在一个实施方案中，在一个实施方案中适合的给药方案可以包含每2或3周对患者给药1次，持续总计4次剂量(总计治疗9周)。即，在一些实施方案中，治疗可以牵涉持续至少9周和甚至10周的疗程，但在一些实施方案中，不可以延长过16周。具体地，Yervoy(伊匹木单抗)的包装说明书指示应将3mg/kg的剂量每3周给予1次，持续4次剂量，在90分钟期间通过IV给予。Opdivo(纳武单抗)和Keytruda(帕博利珠单抗)的剂量方案类似地指示每2或3周给药1次。

过继(adaptive)T-细胞转移疗法

根据一个实施方案，提供过继T-细胞转移疗法作为本发明治疗方法一部分，与五氮杂大环化合物组合。在过继性细胞疗法中，将细胞从供体中取出并进行体内培养和/或操作，然后将其施用于患者进行治疗。例如，可以培养和/或修饰癌症特异性细胞毒性T-细胞以为患者提供靶向和消灭癌细胞。在一个实施方案中，过继T-细胞转移疗法包含对受试者施用癌症特异性自体T-细胞(即源自同一患者的细胞)。在另一个实施方案中，过继T-细胞转移疗法包括对受试者施用癌症特异性同种异体T-细胞(即最初从供体获得的细胞)。癌症特异性T-细胞可促进癌细胞的免疫系统攻击，以提供受试者的癌症治疗。

在一个实施方案中，过继T-细胞转移疗法包含提供自体肿瘤浸润淋巴细胞。例如，在一个实施方案中，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)可以从患者的肿瘤碎片中离体增殖，然后再移植回受试者体内。在一个实施方案中，TILS通过放置在生长培养基中并暴露于高剂量的IL-2而得以增殖。一旦TIL充分增殖，患者可以通过输注接收细胞，例如通过间隔1-2周的1至2次输注。

在又一个实施方案中，过继T-细胞转移疗法包含提供抗原增的(antigen-expanded)CD8+和/或CD4+ T细胞。例如，在一个实施方案中，可以收获外周血淋巴细胞并通过抗原特异性增殖在体外增殖，从而产生肿瘤特异性T细胞。在又一个实施方案中，过继T-细胞转移疗法包含提供表达识别肿瘤抗原的T-细胞受体(TCR)的遗传修饰的T细胞。例如，在一个实施方案中，可以收获外周血淋巴细胞并遗传改造，以产生带有特异性识别癌症抗原的TCR的肿瘤特异性T细胞，例如，通过使用含有编码肿瘤抗原特异性TCR基因的逆转录病毒转导淋巴细胞。如上所述，可以通过一次或多次输注细胞来将肿瘤特异性T-细胞提供给患者。

根据一个方面，过继T-细胞转移过程的给药方案和时间表可以根据所提供的治疗方法和待转移的细胞类型来选择，给药方案和时间表可以进一步与五氮杂大环状环配合物的给药协调，如下文更详细讨论。

癌症疫苗

根据一个实施方案，将癌症疫苗作为本文治疗方法的一部分提供，与五氮杂大环化合物组合。癌症疫苗可以帮助启动和动员免疫系统攻击体内的癌细胞，并且可以使用例如癌细胞或癌细胞的部分或抗原来引发或增强患者对癌细胞的免疫应答。

在一个实施方案中，所述癌症疫苗选自肿瘤细胞疫苗、抗原疫苗、树突细胞疫苗,DNA疫苗和基于载体的(vector-based)疫苗。例如，肿瘤细胞疫苗可以包含已经从受试者中移出并然后被修饰以使其不能繁殖的癌细胞，例如通过暴露于放射，以及任选地通过修饰以使细胞对免疫系统更可见。然后可以将经过修饰的肿瘤细胞提供给受试者，以训练受试者的免疫系统来识别癌细胞，并在受试者体内追踪其他此类癌细胞。肿瘤细胞疫苗可以是自体的(来自受试者本身)或同种异体的(来自供体)。抗原疫苗提供典型地对某种类型的癌症特异的一种或多种抗原，以训练免疫系统识别癌症特异的抗原。树突细胞疫苗涉及将免疫细胞在体外暴露于抗原和其他化学物质，这些抗原和其他化学物质将其转化为树突细胞，然后将树突细胞注射回受试者体内以引发免疫应答。DNA疫苗和载体疫苗可用于对细胞进行编程，以表达特异性抗原来激发免疫应答。

在一个实施方案中，用于治疗的癌症疫苗可以选自M-Vax(Avax Technologies),Provenge(Dendreon)、GRNVAC1(Geron)、Bexidem(IDM Pharma)、Uvidem(IDM Pharma)、Collidem(IDM Pharma)、INGN 225(Introgen Therapuetics)、M3Tk(MolMed)、DC-Vax(Northwest Biotherapuetics)、CVac(Prima Biomed)、GVAX(Cell Genesys)、Lucanix(NovaRx)、Onyvax-P(Onyvax)、HSPP-96Oncophage(Antigenics)、BiovaxID(BiovestInternational)、NeuVax(Apthera)、CDX-110(CeppDex)、GV1001(Pharmexa)、CYT004-MelQbG10(Cytos Biotechnology)、Ii-Key/HER2/neu(Generiex Biotechnology)、MAGE-A3(Glaxo-SmithKline Biologicals)、IDM-2101(IDM Pharma)、IMA901IMA910(ImmaticsBiotechnologies)、黑素瘤癌疫苗(Norwood Immunology)、inCVAX(Immunophotonics))和Stimuvax(Oncothyreon)。

施用的时间表

在一个实施方案中，一种治疗方案可以包含自从施用免疫治疗剂的初始剂量起已经经过预定的时间期限之后，施用五氮杂大环配合物的初始剂量。即，该治疗方案可以包含施用初始剂量和任选地一个或多个后续剂量的免疫治疗剂，五氮杂大环状环配合物的给药启动在初始免疫治疗剂剂量之后延迟预定的时间期限。出乎意料的是，已经发现，将五氮杂大环状环配合物的初始施用延迟到开始用免疫治疗剂治疗后的预定时间可以提供比在接近相同时间开始免疫治疗剂和五氮杂大环状环配合物给药的治疗明显改善的效果。

例如，在一个实施方案中，其中施用免疫关卡抑制剂，疗法过程中的初次施用五氮杂大环状环配合物可以在自初始施用免疫关卡抑制剂以开始疗法过程已经经过一段预定的时间后进行。在一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物在疗法过程中的初始施用可以在免疫关卡抑制剂初始施用后不少于3天进行(例如，如果免疫关卡抑制剂在治疗的第1天施用，则五氮杂大环状环配合物在不早于治疗的第4天施用)。在另一个实施方案中，五氮杂大环状环配合在疗法过程中的初始施用可以在初始施用免疫关卡抑制剂后不少于6天进行(例如，如果在治疗的第1天施用免疫关卡抑制剂，则五氮杂大环状环配合物在不早于治疗的第7天时施用)。在又一个实施方案中，疗法过程中五氮杂大环状环配合物的初始施用可以在免疫关卡抑制剂初始施用后不少于2周进行。在又一个实施方案中，疗法过程中五氮杂大环状环配合物的初始施用可以在免疫关卡抑制剂初始施用后不少于3周进行。在又一个实施方案中，疗法过程中五氮杂大环状环配合物的初始施用可以在免疫关卡抑制剂初始施用后不少于6周进行。通常，疗法过程中五氮杂大环状环配合物的初始施用在免疫关卡抑制剂初始施用9周内进行。例如，疗法过程中五氮杂大环状环配合物的初始施用可以在免疫关卡抑制剂初始施用后3天-9周进行。在一个实施方案中，疗法过程中五氮杂大环状环配合物的初始施用在至少2次剂量的免疫关卡抑制剂之后进行。在另一个实施方案中，疗法过程中五氮杂大环状环配合物的初始施用在至少3次剂量的免疫关卡抑制剂之后进行。在另一个实施方案中，疗法过程中五氮杂大环状环配合物的初始施用在至少4次剂量的免疫关卡抑制剂之后进行。在另一个实施方案中，疗法过程中五氮杂大环状环配合物的初始施用在至少5次剂量的免疫关卡抑制剂之后进行。作为一个实例，在一个实施方案中，其中使用关卡抑制剂的治疗过程牵涉每3周给药1次，持续总计4次剂量，五氮杂大环状环配合物的初始施用可以在初始免疫关卡抑制剂剂量后不少于3天但不超过初始免疫关卡抑制剂剂量后9周提供，这意味着施用五氮杂大环状环配合物可以延迟至疗法过程中给予的免疫关卡抑制剂最终剂量之前。此外，在一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物的初始施用可以相对于免疫关卡抑制剂初始施用延迟，直至至少第2次剂量的免疫关卡抑制剂已经施用后，例如第3次剂量的免疫关卡抑制剂已经施用之后，且甚至第4次剂量的免疫关卡抑制剂已经施用后。此外，还可以提供非那些特别举出的另外的给药方案。

在另一个实施方案中，已经意外地发现，通过在不提供免疫治疗剂给药的日期给药五氮杂大环状环配合物，可以提供改善的治疗结果。例如，在与免疫关卡抑制剂给药的日期不同的日期给药五氮杂大环状环配合物，即在施用免疫关卡抑制剂的那些天跳过五氮杂大环状环配合物的施用，提供了改善的免疫响应益处。因此，在一个实施方案中，在癌症治疗过程中提供的五氮杂大环状环配合物的剂量在与癌症疗法过程中提供的任何剂量的免疫关卡抑制剂的不同的日期提供。

类似地，在其中施用过继T-细胞转移疗法的一个实施方案中，自提供初始施用T-细胞作为过继T-细胞转移疗法的开始一部分已经经过预定时间后，进行五氮杂大环状环配合物的初始施用。例如，预定的时间期限可以为对上述五氮杂大环状环配合物与免疫关卡抑制剂之间延迟所述的相同时间期限，或还可以提供五氮杂大环配合物施用的不同延迟。此外，五氮杂大环状环配合物的施用可以“跳过”提供作为过继T-细胞转移疗法组成部分的细胞输注的当天，类似于如上所述的与免疫关卡抑制剂的组合。此外，在其中施用癌症疫苗一个实施方案中，可以自癌症疫苗的初始施用以来已经经过预定时间期限后进行五氮杂大环状环配合物的初始施用。例如，预定的时间期限可以为对上述五氮杂大环状环配合物与免疫关卡抑制剂之间延迟所述的相同时间期限，或还可以提供五氮杂大环配合物施用中的不同延迟。此外，五氮杂大环状环配合物的施用可以“跳过”对患者施用癌症疫苗的当天，类似于如上所述的与免疫关卡抑制剂疗法的组合。

此外，在一个实施方案中，治疗方案可能涉及多种免疫治疗剂的施用。例如，在一个实施方案中，在免疫关卡抑制剂和五氮杂大环状环配合物的一种或多种施用之前、同时或之后，可以对关卡抑制剂和五氮杂大环状环配合物的施用进一步补充施用过继T-细胞转移和癌症疫苗的一种或多种。在又一个实施方案中，在过继T-细胞转移疗法和五氮杂大环状环配合物的一种或多种施用之前、同时或之后，可以对过继T-细胞转移疗法和五氮杂大环状环配合物的施用进一步补充施用免疫关卡抑制剂和癌症疫苗的一种或多种。在又一个实施方案中，可以在癌症疫苗和五氮杂大环状环配合物的一种或多种施用之前、同时或之后，对癌症疫苗和五氮杂大环状环配合物的施用进一步补充施用过继T-细胞转移和免疫关卡抑制剂的一种或多种。此外，还可以提供非本文特别举出的那些另外的给药方案。

另外的癌症疗法

在一个实施方案中，本文提供的治疗可进一步包含用除上文具体描述的那些疗法以外的另一种疗法进行治疗，例如放疗、化疗或其他免疫疗法。例如，在一个实施方案中，在对受试者施用免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移、癌症疫苗)和五氮杂大环状环配合物的一种或多种之前、同时或之后施用放疗和化疗的一种或多种。下面提供适合用于癌症治疗的放疗和化疗的进一步详细描述。

在一个实施方案中，可以在施用免疫治疗剂和五氮杂大环状环配合物的一种或多种的同时施用放疗和化疗的一种或多种。例如，可以在放疗和/或化疗的过程中，例如在放射和/或化疗给药之间、之前或之后或同一天，施用免疫治疗剂和五氮杂大环状环配合物的一种或多种。在一个实施方案中，如在以下实施例中进一步证明的，已经发现施用五氮杂大环状环配合物例如GC4419可以改善受试者对放疗的反应，包括当此类放疗与免疫治疗剂例如关卡抑制剂抗CTLA4的施用组合时。不受任何理论的限制，认为五氮杂大环状环配合物例如GC4419可以使癌细胞对放射敏感以改善相关治疗。

在又一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移、癌症疫苗)的组合疗法可以在没有其他任何癌症治疗的情况下施用。如以下实施例中进一步证实的，已经出乎意料地发现，即使不进行放疗或化疗时施用，五氮杂大环状环配合物也能够增强对免疫治疗剂如免疫关卡抑制剂的响应和/或增强其功效。因此，在一个实施方案中，向受试者提供的癌症治疗可能主要由五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂组成，而无需施用化疗剂或放射暴露(即不施用放射剂量或剂量分数)。例如，可以将五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂的组合施用于未在接受放疗和/或未在接受化疗的受试者。也就是说，在一个实施方案中，治疗包含对未在接受放疗的受试者施用五氮杂大环状环配合物。在又一个实施方案中，该治疗包含对未在接受放疗的受试者施用免疫关卡抑制剂和五氮杂大环状环配合物。在其中疗法过程包含施用五氮杂大环状环配合物和免疫关卡抑制剂的又一个实施方案中，将它们施用于在疗法过程中未接受放疗的受试者。

在一个实施方案中，接受五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移、癌症疫苗)组合的受试者可以是这样的受试者，其在用一种或多种五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移、癌症疫苗)的初始治疗前，尚未暴露于放射(即接受放射剂量或放射剂量的一部分)和/或还没有接受化疗剂剂量达至少一天、例如至少1周和甚至至少一个月和甚至至少6个月，和/或完全没有接受过这类治疗。在又一个实施方案中，用五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移、癌症疫苗)组合治疗后对受试者施用的任何放疗和/或化疗，在此联合疗法过程中提供的一种或多种五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂的最终剂量后延迟至少1天，例如至少1周和甚至至少1个月，例如至少6个月。即，五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移、癌症疫苗)的组合疗法可以施用于以往从未接受过放疗和/或化疗或仅在很远的过去接受这类疗法的受试者。此外，可以施用五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移、癌症疫苗)的组合疗法，以提供不包括任何暴露于放射或化疗剂剂量的治疗过程。作为又一个实施方案，可以提供五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移、癌症疫苗)的组合疗法以形成治疗过程，而在该治疗过程后基本上不进行任何放疗法或化疗，或仅在组合治疗过程结束后经过相当长的时间期限后才进行此类放疗或化疗。在一个实施方案中，该治疗包含在受试者未在接受放疗的日期施用五氮杂大环状环配合物和免疫关卡抑制剂的一种或多种。

施用方法

根据一个实施方案，免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)作为与五氮杂大环状环配合物的共同疗法或组合疗法施用。根据本文描述方法的共同疗法或组合疗法旨在包括在将提供药物组合的有益作用的方案中以依次方式施用各个化合物，并且还旨在包括以基本上同时的方式共同施用这些活性剂，例如在具有固定比例的多种这些活性剂的单一胶囊中或在每种活性剂的多个分开的胶囊中，或单次或多次胃肠外施用，或其他施用途径和剂型形式。因此，当组合施用时，可以将治疗剂(即五氮杂大环状环配合物和/或免疫治疗剂)配制成同时施用或依次在不同时间施用的单独的组合物，或可以将治疗剂作为单一组合物给予。药物组合物和制剂在本文其他地方讨论。此外，尽管免疫治疗剂被称为包括免疫关卡抑制剂、过继T细胞转移疗法和癌症疫苗中的一种或多种，请注意这些的所有组合也都明确地包括在本文中。此外，还可以将另外的免疫治疗剂例如抗-癌抗体、细胞因子例如IL-2和其他癌症治疗剂作为与本文所述的五氮杂大环状环配合物和特定免疫治疗剂的共同疗法或组合疗法施用。

不一定同时或基本上同时施用五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T细胞转移疗法、癌症疫苗)；这些活性剂和化合物可以依次施用。同时或基本同时施用或依次施用的优点完全在熟练的临床医生的确定范围之内。例如，尽管包含免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)的药物组合物或制剂对于一种特定的治疗可能有利于首先在组合中施用、然后施用五氮杂大环状环配合物，在另一种治疗中先施用五氮杂大环状环配合物可能是有利的。还应理解，五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T细胞转移疗法、癌症疫苗)的即时组合可与其他治疗癌症(典型地为癌性肿瘤)的方法结合使用，包括但不限于放疗和外科手术或其他化疗。还应理解，另一种活性剂如细胞抑制剂或静止剂(quiescent agent)或止吐剂(如果有的话)可以与任何或所有其他协同疗法依次地或同时地施用.

因此，该治疗方法的实施方案包括其中同时或依次地施用五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)及其组合。例如，本公开包括一种用于治疗癌症的方法，其中同时或依次施用五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T细胞转移疗法、癌症疫苗)。其他活性剂也可以与五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T细胞转移疗法、癌症疫苗)同时或依次施用。

如上所述，如果五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)未同时或基本上同时施用，则可以改变成分的初始施用次序。

因此，例如，可以首先施用免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T细胞转移疗法、癌症疫苗)，然后施用五氮杂大环状环配合物；或可以首先施用五氮杂大环状环配合物，然后施用免疫治疗剂。可以在单个治疗方案中重复进行这种交替施用。考虑了其他施用顺序以利用本文描述的作用，并且也可以提供其他活性剂的其他施用顺序。

在一个实施方案中，用免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)预先治疗受试者，然后再施用五氮杂大环状环配合物，或反之亦然。根据这样的实施方案，可以在施用免疫治疗剂后至少1小时和甚至至少3天施用五氮杂大环状环配合物，或反之亦然。例如，在一个实施方案中，在施用免疫治疗剂后1小时和3天之间施用五氮杂大环状环配合物，或反之亦然。在另一个实施方案中，例如，在施用免疫治疗剂后1小时至1天之间施用五氮杂大环状环配合物，或反之亦然。例如，五氮杂大环状环配合物可以在施用免疫治疗剂后1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时、1周、2周、3周、4周、6周、8周、9周、10周或12周内施用，或反之亦然。在这些和其他实施方案中，免疫治疗剂可以以多剂量施用，引入五氮杂大环状环配合物的施用，或反之亦然。

或者，可以用五氮杂大环状环配合物对受试者进行预治疗，然后施用免疫治疗剂，或反之亦然。根据这样的实施方案，可以在免疫治疗剂的至少1个血浆半衰期内施用五氮杂大环状环配合物，例如在免疫治疗剂的4个血浆半衰期内，或反之亦然。例如，五氮杂大环状环配合物可以在其他免疫治疗剂的1、2或3个血浆半衰期之内施用，或反之亦然。

在其他替代实施方案中，可以用免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)对受试者进行预治疗，然后施用五氮杂大环状环配合物，其进一步继之以其他免疫治疗剂的一次或多次另外的施用，或反之亦然。例如，可以用一定剂量的免疫治疗剂对受试者进行预治疗，然后施用一定剂量的五氮杂大环状环配合物，然后再施用其他(或部分)剂量的相同或不同的免疫治疗剂，然后再施用另一剂量的五氮杂大环状环配合物。此外，可以用部分或全部剂量的五氮杂大环状环配合物对受试者进行预治疗，然后施用免疫治疗剂，其然后继之以施用另外(或部分)剂量的五氮杂大环配合物。

如以下进一步详细描述的，本公开的组合也可以与其他众所周知的治疗剂共同施用，所述治疗剂是针对所治疗病症的特殊用途而选择的。当多种组合制剂不适合时，可以交替地与已知药学上可接受的活性剂组合使用。

在一个实施方案中，通常可以根据这些活性剂的本领域已知的治疗方案施用五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)。例如，可以根据待治疗的疾病和五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂针对该病的效果改变不同成分的施用。此外，根据临床普通技术人员的知识，可以根据所施用的治疗剂(即五氮杂大环状环配合物、免疫治疗剂)对患者观察到的效果并且根据疾病对施用的治疗剂的观察到的响应来改变治疗方案(例如剂量和施用次数)。

此外，通常，五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)不必须在相同的药物组合物中施用，由于物理和化学特性的不同，可能必须通过不同的途径施用。例如，可以口服施用五氮杂大环状环配合物以产生并维持其良好的血液水平，而可以静脉注射或通过输注施用免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)，或反之亦然。施用模式可以包括如果可能在相同药物组合物中或在单独的药物组合物中(例如两种或三种单独的组合物)。此外，一旦完成初始施用，则基于观察到的效果，可以修改剂量、施用方式和施用时间。

五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)和其他相关疗法(例如化疗或放疗)的具体选择将取决于主治医生的诊断及其对患者状况的判断以及适当的治疗方案。

因此，根据经验和知识，执业医师可以根据随治疗的进行、根据个体患者的需要修改用于施用组分的每种方案(五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)。

主治临床医生在判断治疗是否在所施用的剂量下有效时，将考虑患者的总体健康状况以及更明确的体征，例如疾病相关症状的减轻、肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际缩小或转移的抑制。肿瘤的大小可以通过标准方法来测量，例如放射学研究，例如CAT或MRI扫描，且成功的测量可以用来判断肿瘤的生长是否已经被延迟乃至逆转。疾病相关症状如疼痛的缓解和总体状况的改善也可以用来帮助判断治疗的有效性。

组成组合的产品可以同时、分开或间隔一定时间期限施用，以获得组合的最大功效；每次施用的持续时间可能从快速施用变化至任一成分的相对连续灌注(在单独的制剂中或在单一制剂中)。作为结果，出于本公开的目的，组合不仅限于通过成分的物理结合而获得的那些，而且还包括允许分开施用的那些，其可以同时或间隔开一段时间期限进行。

因此，本文描述的组分的施用可以作为单个事件发生或在治疗的整个时间过程中发生。例如，五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)的施用(同时或依次)可以以小时计(例如每小时、每两小时、每三小时、每四小时、每五小时、每六小时等)、以天计、以每周计、以每两周计或以每月计进行。对于急性疾病的治疗，治疗的时间过程可能至少为几小时或几天。某些病症可能会将治疗从数天扩展到数周。例如，治疗可能会持续一周、两周或三周。对于更慢性的病症，治疗可以从数周延长至数月、一年或更长时间或需要这种治疗的患者的终生。或者，作为预防性措施，可以以小时计、以天计、以每周计、以每两周计或以月计，施用数周、数月、数年或患者终生的时间。

施用于患者的包括五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)的药物组合物的剂量或量应该是用于预期目的的有效量，即治疗或预防本文中讨论的一种或多种疾病、病理性疾病和医学状况、尤其是癌症的量。一般而言，组合物的有效施用量可以根据多种因素而变化，例如年龄、体重、性别、饮食、施用途径和需要治疗的患者的医疗状况。特别优选的剂量在本文中更充分地讨论。然而，应理解，本文所述组合物的每日总用量将由主治医师或兽医在合理的医学判断范围内决定。

如上所述，可以共同施用组合(通过共同配制的剂型或单独剂型在约同时施用)。该组合也可以在不同的时间分开施用，每种活性剂在单独的单位剂型中。用于施用免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T细胞转移疗法、癌症疫苗)和五氮杂大环状环配合物的各种方法可以容易地适用于本公开。药物组合物可以口服递送，例如以片剂或胶囊单位剂型，或胃肠外，例如以注射单位剂型，或通过其他途径递送。对于全身施用，例如，可以通过例如静脉输注(连续或推注)来施用药物。该组合物可用于任何其中患者可从该组合治疗中受益的治疗或预防性治疗。

对任何特定患者而言的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病和疾病的严重程度；所用特定化合物的活性；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用时间；施用途径；所用特定化合物的排泄率；治疗期限；组合所用的或与所用特定化合物同时使用的药物和在医学和/或兽医学领域众所周知的因素。例如，在本领域技术范围内以低于达到期望治疗效果所需的剂量开始所述化合物的剂量，并逐渐增加剂量直至达到期望的效果。如果需要，可以将有效日剂量分为多次剂量以进行施用。因此，单剂量组合物可以包含这样的量或多个子剂量以构成每日剂量。

在一个实施方案中，每种成分的适合的或优选的剂量用于本文所述的方法或包括在本文所述的组合物中。例如，五氮杂大环状环配合物的优选剂量可以在每位患者每天10-500mg的范围内。但是，剂量可以根据给药方案而变化，可以根据需要调整剂量以获得所需的治疗效果。应当注意，本文提供的有效剂量范围无意于限制本公开且代表示例性剂量范围。最优选的剂量将针对个体受试者量身定制，尤其考虑所使用的特定组合和患者的年龄、性别、体重、身体状况、饮食等，正如本领域普通技术人员无需过度实验可以理解并确定的。

本文所述的癌症的治疗或癌症疗法包括获得治疗益处，但是该疗法也可以施用以获得预防益处。治疗益处通常是指至少部分根除或改善所治疗的潜在疾病。例如，在癌症患者中，治疗益处包括(部分或完全)根除或改善潜在的癌症。此外，通过至少或部分或完全根除或改善与潜在疾病有关的生理症状的一种或多种而获得治疗益处，使得在患者中观察到了改善，尽管患者仍可能受到潜在的疾病折磨。对于预防益处，可以对处危发生癌症的患者或对报告这类病症的一种或多种生理学症状但病症诊断还没有做出的患者实施本公开的方法或对其施用本发明的组合物。

癌症治疗方法

通常，可以使用本公开的组合物和方法来治疗患有或怀疑患有癌症或其他增生性疾病的任何受试者。接受根据本文描述的方法治疗的受试者是哺乳动物受试者，并且典型地为人类患者。可以根据本公开内容治疗的其他哺乳动物包括伴侣动物如狗和猫，农场动物如牛、马和猪，以及鸟类和其他外来动物(例如在动物园或自然保护区中发现的动物)。在本公开的一个实施方案中，提供了一种用于治疗癌性肿瘤、特别是实体瘤的方法。有利地，本文描述的方法可以减少哺乳动物宿主中肿瘤的发展、减少肿瘤负担或产生肿瘤消退。希望预防癌症的癌症患者和个人可以用本文所述的组合治疗。

癌症和肿瘤通常是指或描述典型特征在于细胞生长失控的哺乳动物的生理状况。借助于本公开的药物组合、共制剂和组合疗法，可以治疗各种肿瘤，例如乳腺、心脏、肺、小肠、结肠、脾脏、肾脏、膀胱、头颈、卵巢、前列腺、脑、胰腺、皮肤、骨骼、骨髓、血液、胸腺、子宫、睾丸、宫颈和肝脏的肿瘤。

在一个实施方案中，所述肿瘤或癌选自腺瘤、血管肉瘤、星形细胞瘤、上皮癌、生殖细胞瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、错构瘤、血管内皮瘤、血管肉瘤、血肿、肝母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、成神经管细胞瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤和畸胎瘤。肿瘤可选自肢端色斑样黑素瘤、光化性角化病、腺癌、囊腺癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鳞癌、星形细胞肿瘤、前庭大腺癌(bartholin gland carcinoma)、基底细胞癌、支气管腺癌、毛细血管癌、类癌、癌、癌肉瘤、海绵状(cavernous)、胆管癌(cholangio-carcinoma)、软骨肉瘤、脉络丛乳头状瘤/癌、透明细胞癌(clear cell carcinoma)、囊腺瘤、内胚窦瘤、子宫内膜增生、子宫内膜间质肉瘤、子宫内膜样腺癌、室管膜(ependymal)、类上皮(epitheloid)、尤文氏肉瘤、纤维层、局限性结节状增生、胃泌素瘤、生殖细胞肿瘤、胶质母细胞瘤、胰升糖素瘤、血管母细胞瘤、血管内皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝细胞癌、胰岛素瘤、上皮内瘤形成(intaepithelial neoplasia)、上皮间鳞状细胞瘤形成、浸润性鳞状细胞癌、大细胞癌、平滑肌肉瘤、恶性着色斑型黑色素瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、脑膜癌、间皮瘤、转移癌、粘液上皮癌、神经母细胞瘤、神经上皮腺癌、结节性黑素瘤、燕麦细胞癌、少突胶质癌、骨肉瘤、胰腺癌、乳突浆液状腺瘤(papillary serous adeno-carcinoma)、松果体细胞癌、垂体瘤、浆细胞瘤、假性肉瘤、肺母细胞瘤、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、浆液性癌、小细胞癌、软组织癌、抑生长素分泌性肿瘤、鳞状癌、鳞状细胞癌、间皮下、浅表扩散性黑素瘤、未分化癌(undifferentiated carcinoma)、眼色素层黑素瘤、疣状癌、血管活性肠多肽瘤、分化良好癌和Wilm瘤。

因此，例如，本公开提供了用于治疗多种癌症的方法，包括但不限于以下：癌、包括膀胱癌(包括加速和转移性膀胱癌)、乳腺癌、结肠癌(包括结肠直肠癌)、肾、肝、肺(包括小和非小细胞肺癌和肺腺癌)、卵巢、前列腺、睾丸、泌尿生殖道、淋巴系统、直肠、喉、胰腺(包括外分泌胰腺癌)、食道、胃、胆囊、宫颈、甲状腺和皮肤(包括鳞状细胞癌)的癌症；淋巴谱系的造血系统肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia)、急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia)、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、组织细胞性淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓谱系的造血系统肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合症、髓性白血病和早幼粒细胞白血病；中枢和周围神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；间充质来源的肿瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤；以及其他肿瘤，包括黑素瘤、着色性干皮病(xenoderma pigmentosum)、角化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺滤泡状癌和畸胎癌。

例如，可以用本文所述的组合和方法治疗的特定白血病包括但不限于急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、成年T细胞白血病、白细胞不增多性白血病、白细胞性白血病(leukocythemicleukemia)、嗜碱粒细胞白血病(basophylic leukemia)、急性未分化细胞白血病、牛白血病、慢性粒细胞白血病、皮肤白血病(leukemia cutis)、干细胞性白血病、嗜酸粒细胞白血病、格罗斯白血病、多毛细胞白血病、原始血细胞白血病(hemoblastic leukemia)、原始血细胞白血病(hemocytoblastic leukemia)、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞白血病、白细胞减少性白血病、淋巴性白血病、急性淋巴细胞白血病、淋巴细胞白血病(lymphocytic leukemia)、淋巴细胞白血病(lymphogenous leukemia)、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、小原始粒型白血病、单核细胞白血病、原始粒细胞白血病、髓细胞白血病、髓性粒细胞白血病、粒单核细胞白血病、内格利白血病、浆细胞白血病(plasma cell leukemia)、浆细胞白血病(plasmacytic leukemia)、急性早幼粒细胞白血病、里德尔细胞白血病、希林白血病、干细胞白血病、亚白血性白血病和未分化细胞性白血病。

淋巴瘤也可以用本文所述的组合和方法治疗。淋巴瘤通常是主要位于淋巴样组织中的细胞的肿瘤转化。淋巴瘤是免疫系统的肿瘤，并且通常以T-细胞和B-细胞相关疾病的形式存在。在淋巴瘤中，存在两个主要的不同组：非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金病。可能涉及骨髓、淋巴结、脾脏和循环细胞等。治疗方案包括从患者体内取出骨髓并清除肿瘤细胞，通常使用针对存在于肿瘤细胞类型上的抗原的抗体，然后进行保存。然后为患者提供毒性剂量的放射或化疗，然后重新输注清除后的骨髓，以重新注入患者的造血系统。

可以用本文所述的组合和方法治疗的其他血液系统恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合症(MDS)、骨髓增生性疾病综合征(MPS)和骨髓瘤，例如孤立性骨髓瘤和多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤(也称为浆细胞性骨髓瘤)涉及骨骼系统，其特征在于散布在整个系统中的多个肿瘤性浆细胞瘤块。它也可能扩散到淋巴结和其他部位如皮肤。孤立性骨髓瘤涉及倾向于在与多发性骨髓瘤相同的位置发生的孤立病变。

在一个实施方案中，本文所述的方法和药物组合物用于治疗以下任何一种癌症：乳腺癌、黑素瘤、口腔鳞状细胞癌、肺癌包括非小细胞肺癌、肾细胞癌、结肠直肠癌、前列腺癌、脑癌、纺锤形细胞癌、膀胱上皮癌(urothelial cancer)、膀胱癌、结肠直肠癌、头颈癌、癌症如鳞状细胞癌和胰腺癌等。在又一个实施方案中，本文所述的方法和药物组合物用于治疗头颈癌和肺癌的任一种。

药物制剂

本公开的另一方面涉及包含与药学上可接受的赋形剂一起的本文所述的组合的药物组合物。所述药物组合物包括如上所述的五氮杂大环状环配合物(例如相当于式(I)的那些)和至少一种免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T细胞转移疗法、癌症疫苗)及其组合，典型地将其任选地与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂配制成药物剂型。在一个实施方案中，例如，药物组合物包含五氮杂大环状环配合物、免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)和药学上可接受的赋形剂。本公开的药物组合物可以用于治疗癌症。

本文所述的药物组合物是由一种以上活性成分的混合或组合产生的产物，并且包括活性成分的固定和非固定组合。固定组合是这样的组合，其中将活性成分例如五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。其他活性剂也可以作为单一实体或剂量的一部分施用，或也可以分开施用。非固定组合是这样的组合，其中将活性成分例如五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)作为单独的实体同时、伴随或依次施用于患者，没有具体的干预时间限制，其中这种施用在患者体内提供有效水平的化合物。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如三种或以上活性成分的施用。

上述的五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)可以在施用于哺乳动物前分散在药学上可接受的载体中；即优选共配制本文所述的成分。载体在本领域中也称为赋形剂、媒介物、助剂、佐剂或稀释剂，典型地为对药物惰性的物质，赋予组合物适合的稠度或形式，并且不会降低化合物的功效。如果将载体施用于哺乳动物、尤其是人时不会产生不可接受的不利、过敏或其他不良反应，则通常将该载体视为“药学或药理学可接受的”。

药学上可接受的载体的选择也将部分地取决于施用途径。通常，本文所述的组合物可以配制用于任何施用途径，只要通过该途径并且根据常规施用途径血液循环系统可获得即可。例如，适合的施用途径包括但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、动脉内、皮下、直肠、皮下、肌内、眶内、囊内、脊柱内、腹膜内或胸骨内)、局部(鼻、透皮、眼内)、膀胱内、鞘内、肠内、肺、淋巴管内、腔内、阴道、经尿道、皮内、耳内、乳内、口含、正位(orthotopic)、气管内、病变内、经皮、内镜、经粘膜、舌下和肠施用。

与本公开的组合物一起使用的药学上可接受的载体是本领域普通技术人员众所周知的，并且是基于许多因素选择的：所用的特定化合物和试剂及其浓度、稳定性和预期的生物利用度；受试者、其年龄、大小和总体状况；以及施用途径。适合的非水、药学上可接受的极性溶剂包括但不限于醇(例如α-甘油缩甲醛、6-甘油缩甲醛、1,3-丁二醇、具有2至30个碳原子的脂族或芳族醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、己醇、辛醇、水合戊烯(amylene hydrate)、苄醇、甘油(甘油)、乙二醇、己二醇、四氢糠醇、月桂醇、鲸蜡醇或十八烷醇；脂肪醇如聚亚烷基二醇(例如聚丙二醇、聚乙二醇、脱水山梨糖醇、蔗糖和胆固醇)的脂肪酸酯；酰胺(例如二甲基乙酰胺(DMA)、苯甲酸苄酯DMA、二甲基甲酰胺、N-(6-羟乙基)-乳酰胺，N,N-二甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮或聚乙烯基吡咯烷酮)；酯(例如1-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、乙酸酯如一醋精、双醋精和三醋精；脂族或芳族酯，如辛酸乙酯(ethyl caprylate or octanoate)、油酸烷基酯、苯甲酸苄酯、乙酸苄酯、二甲亚砜(DMSO)；甘油酯例如单、二或三甘油柠檬酸或酒石酸酯；苯甲酸乙酯、乙酸乙酯、碳酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、脂肪酸衍生的PEG酯、单硬脂酸甘油酯、甘油酯如单、二或三甘油酯、脂肪酸酯如肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸衍生的PEG酯如PEG-羟基油酸酯和PEG-羟基硬脂酸酯、N-甲基吡咯烷酮、普朗尼克60(pluronic 60)、聚氧乙烯山梨醇油酸聚酯、聚氧乙烯脱氧山梨糖醇酯如聚氧乙烯-脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯-脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯-脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯-脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，和得自ICI Americas,Wilmington,DE的

20、40、60或80；聚乙烯吡咯烷酮、亚烷氧基改性的脂肪酸酯如聚烃氧基40氢化蓖麻油和聚氧乙基化蓖麻油(例如

EL溶液或RH 40溶液)；糖脂肪酸酯(即单糖(例如戊糖如核糖、核酮糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖和木酮糖、己糖如葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖和山梨糖、三糖、四糖、庚糖和辛糖)、二糖(例如蔗糖、麦芽糖、乳糖和海藻糖)或寡糖或它们的混合物与0₄-0₂₂脂肪酸(例如饱和脂肪酸如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸和不饱和脂肪酸如棕榈油酸、油酸、反油酸、芥酸和亚油酸)的缩合产物)，或甾体酯)；具有2-30个碳原子的烷基、芳基或环醚(例如乙醚、四氢呋喃、二甲基异山梨醇(dimethylisosorbibe)、二乙二醇单乙醚)；糖原质(glycofurol)(四氢糠醇聚乙二醇醚)；具有3至30个碳原子的酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)；具有4-30个碳原子的脂族、脂环族或芳族烃(例如苯、环己烷、二氯甲烷、二氧戊环、己烷、正癸烷、正十二烷、正己烷、环丁砜、四甲撑砜、四甲撑亚砜、甲苯、二甲亚砜(DMSO)或四甲亚砜(tetramethylenesulfoxide))；矿物、植物、动物、精油或合成来源的油(例如矿物油如基于脂族或蜡的烃、芳烃、基于混合脂族和芳烃的烃和精炼石蜡油、植物油如亚麻籽油、桐油、红花油、大豆油、蓖麻油、棉籽油、花生油、菜籽油、椰子油、棕榈油、橄榄油、玉米油、玉米胚油、芝麻油、桃仁油和花生油和甘油酯例如单、二或三甘油酯、动物油如鱼油、海产油、鲸油、鳕鱼肝油、鲆鱼肝油、角鲨烯、角鲨烷和鲨鱼肝油、油酸油和聚氧乙基化蓖麻油)；具有1-30个碳原子且任选一个以上卤素取代基的烷基或芳基卤化物；二氯甲烷；单乙醇胺；石油醚；三乙醇胺；ω-3多不饱和脂肪酸(例如α-亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸或二十二碳六烯酸)；12-羟基硬脂酸和聚乙二醇的聚乙二醇酯(

HS-15，得自BASF,Ludwigshafen,德国)；聚氧乙烯甘油；月桂酸钠；油酸钠；或脱水山梨糖醇单油酸酯。

在一些实施方案中，由于例如大亲脂性部分的存在，可以在制剂中使用油或非水溶剂以将化合物的一种或多种引入溶液中。或者，可以使用乳剂、混悬剂或其他制剂如脂质体制剂。关于脂质体制剂，例如，可以使用任何已知的制备脂质体的方法。参见例如Bangham等人,J.Mol.Biol,23:238-252(1965)和Szoka等人,Proc.Natl Acad.Sci 75:4194-4198(1978)，其通过引用并入本文。因此，在一个实施方案中，将一种或多种化合物以脂质体递送系统的形式施用，例如小的单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由多种磷脂如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。配体也可以连接至脂质体，例如以将这些组合物引导至特定的作用部位。

用于本文所述药物组合物的另外的药学上可接受的溶剂是本领域技术人员众所周知的，且在如下文献中确定：The Chemotherapy Source Book(Williams&WilkensPublishing)、The Handbook of Pharmaceutical Excipients(American PharmaceuticalAssociation,Washington,D.C.和The Pharmaceutical Society of Great Britain,London,England,1968)、Modern Pharmaceutics(G.Banker等人,eds.,第3版)(MarcelDekker,Inc.,New York,New York,1995)、The Pharmacological Basis of Therapeutics(Goodman&Gilman,McGraw Hill Publishing)、Pharmaceutical Dosage Forms(H.Lieberman等人,eds.)(Marcel Dekker,Inc.,New York,New York,1980)、Remington'sPharmaceutical Sciences(A.Gennaro,ed.,第19版)(Mack Publishing,Easton,PA,1995)、The United States Pharmacopeia 24,The National Formulary 19(NationalPublishing,Philadelphia,PA,2000)和A.J.Spiegel等人,Use of Nonaqueous Solventsin Parenteral Products,Journal of Pharmaceutical Sciences,第52卷,第10期,pp.917-927(1963)。

包含五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)的制剂可以采取固体、半固体、冻干粉剂或液体剂型的形式，如气雾剂、胶囊剂、霜剂、乳剂、泡沫、凝胶/胶冻剂、洗剂、软膏、糊剂、粉剂、肥皂、溶液、喷雾剂、栓剂、混悬剂、缓释制剂、片剂、酊剂，透皮贴剂等，优选为适合简单施用精确剂量的单位剂型。如果配制成固定剂量，则此类药物组合物或制剂产品将在可接受的剂量范围内使用五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)。

在一个实施方案中，提供包含作为液体剂型一部分的免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T细胞转移疗法、癌症疫苗)的制剂，例如适合注射用的无菌液体剂型。例如，含有免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)和一种或多种其他成分如乙二胺四乙酸二钠的液体形式。在一个实施方案中，液体形式可以包含适合作为防腐剂和/或金属螯合剂的量的EDTA，例如约0.025％的量。液体形式可以进一步包含水，并且还可以包含pH调节剂如碳酸氢钠，用于将pH调节在5.5至7.0的范围内。在一种实施方案中，也可以提供五氮杂大环状环配合物作为适合注射用的无菌液体剂型的一部分，可以与免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)在同一液体剂型中使用，也可以作为单独的剂型使用。

某些五氮杂大环状环配合物的制剂还描述在如下参考文献中，例如美国专利5,610,293、5,637,578、5,874,421、5,976,498、6,084,093、6,180,620、6,204,259、6,214,817、6,245,758、6,395,725和6,525,041(其通过引用各自完整地并入本文)。

关注五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)的共同制剂可以单独地对这些成分采用常规制剂技术或替代配制路线，视组合的各种成分的相容性和有效性而定。

包括五氮杂大环化合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)的上述药物组合物可以另外包括一种或多种其他药物活性成分。可以包括在本发明组合物中的适合的药物活性剂包括例如止吐药、麻醉药、抗高血压药、抗焦虑药、抗凝血药、抗惊厥药、降血糖药、减充血药、抗组胺药、镇咳药、抗肿瘤药、β阻滞剂、抗炎药、抗精神病药、认知增强剂、降胆固醇药、减肥药、自身免疫性疾病药、抗勃起功能障碍药、抗菌和抗真菌药、安眠药、抗帕金森病药、抗阿尔茨海默病药、抗生素、抗抑郁药和抗病毒药。这类组合的各个成分可以以分开的或组合的药物制剂形式依次或同时施用。

在又一个实施方案中，可以提供包括五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)的药盒，其用于治疗例如癌症或病毒感染这样的疾病。例如，该药盒可包含其中具有包含五氮杂大环状环配合物的制剂的第一容器，例如五氮杂大环状环配合物的口服或注射制剂；和第二容器，其中具有包含免疫治疗剂的制剂，例如免疫关卡抑制剂或其他免疫治疗剂的注射剂。该药盒可以还包含用于活性剂施用、推荐剂量、持续时间和施用方案、警告、可能的药物相互作用列表以及其他相关说明的标签和说明书。

与癌症疗法的联合治疗

在一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)可以与另一种癌症疗法联合施用，以提供治疗性治疗。例如，五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)可以作为化疗和放疗的至少一种的组成部分施用。

通常，施用五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)的时间方面可能取决于例如所选的特定化合物、放疗或化疗或射线暴露的类型、性质和/或持续时间。其他考虑因素可能包括所治疗的疾病或病症以及疾病或病症的严重程度；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；受试者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食习惯；施用时间、施用途径和所用特定化合物的排泄率；治疗期限；用于组合或伴随使用特定化合物的药物等因素。例如，可以在各种实施方案中在施用癌症疗法之前、期间和/或之后施用所述化合物(例如在暴露于之前、期间和/或之后，或一定剂量的化疗之前、期间或之后，或包含多次暴露和/或剂量的放疗或化疗疗程之前、期间或之后)。作为另一个实例，可以在各种实施方案中在暴露于放射之前、期间和/或之后施用所述化合物。

如果期望，可以将有效剂量分成多个剂量用于施用目的；因此，单剂量组合物可以包含这样的量或其多个子剂量以组成该剂量。

在一个实施方案中，例如，将五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)在对应于放疗和化疗的至少一种的癌症治疗之前或同时施用于患者，例如在这种治疗的剂量或剂量分数之前或同时进行，或者在包含多个剂量的这种疗程之前或同时进行。在又一个实施方案中，将五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)在癌症疗法之前而不是之后施用于患者，如在癌症疗法剂量或剂量分数之前而不是之后，或在包含多个剂量或剂量分数的癌症疗法过程之前而不是之后。在又一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)在对应于放疗和化疗的至少一种的癌症疗法的初始剂量或剂量分数之前至少15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、180分钟、0.5天、1天、3天、5天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或更长施用于患者。在另外的实施方案中，例如，将五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)在癌症疗法的剂量或剂量分数之后施用于患者；因此，例如，将所述化合物在对应于放疗和化疗的一种或多种的癌症治疗过程的单剂量或剂量分数和/或最终剂量或剂量分数之后至多15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟或180分钟、0.5天、1天、3天、5天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或更长时间施用。

在另一个实施方案中，将五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)在放射暴露之前或同时施用于患者。在另一个实施方案中，例如，将所述成分在放射暴露之前但不是之后施用于患者。在又一个实施方案中，将五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)的一种或多种在放射暴露如在放射治疗过程的初始放射暴露之前或在作为治疗过程中的放射剂量或剂量分数之一的另一种剂量或剂量分数之前至少15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、180分钟、0.5天、1天、3天、5天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或更长时间施用于患者。在另外的实施方案中，例如，将五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)在放射暴露之后施用于患者；因此，例如，可将所述化合物在放射暴露之后至多15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟或180分钟、0.5天、1天、3天、5天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或更长时间施用，所述放射暴露可以为在放疗的多剂量过程中的放射剂量或剂量分数，或可以为放疗中放射的单次或最终剂量或剂量分数。

在一个实施方案中，将五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)作为包括放疗的治疗过程的组成部分施用。在放疗中，患者接受一定剂量或剂量分数的电离放射，以杀伤或控制癌细胞的生长。放射的剂量或剂量分数可以定向于身体的特定部位，并且射线束也可以根据预定的治疗方案来成形，以减少对未患癌症的身体部分的有害影响。典型的放疗过程可包括一个或多个剂量或剂量分数的放射，其可在几天、几周和甚至几个月的疗程中施用。在放疗过程中给予的总放射“剂量”典型地是指患者在整个放疗过程中所接受的放射量，在总剂量历经若干次施用的情况下，该剂量可以作为对应于多次放射暴露的剂量“分数”施用，所施用的分数之和相当于总剂量。如下文“实施例”部分中更详细地讨论的，五氮杂大环状环配合物与免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)的施用可以为治疗癌症提供有益性，从而改善与免疫治疗剂组合提供的放疗的功效。

在一个实施方案中，将五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)的至少一种在放射暴露之前或之后的预定时间期限内施用，例如在放射剂量或剂量分数之前或之后的预定时间期限内施用。例如，五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)可以在患者接受放射暴露如剂量或剂量分数的1周、48小时、24小时、12小时、6小时、2小时、1小时乃至30分钟内施用(对应于放射剂量或剂量分数的放射暴露之前或之后)。导致增强杀灭癌细胞的、放射暴露与施用化合物之间的其他时间间隔也可能适合。在一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)的一种或多种可以在放射暴露之前施用，而其余的五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)的一种或多种可以在放射暴露之后施用。五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)的一种或多种也可以在放射暴露之前和之后均施用。

在一个实施方案中，放疗疗程包括在预定时间期限内给予的多个放射剂量或剂量分数，例如在数小时、数周、数天和数月的过程中，其中多个剂量或剂量分数具有相同的幅度或各自不同。也就是说，放疗的过程可以包含一系列放射的多次剂量或剂量分数。在一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)可以在该系列的一个或多个放射剂量或剂量分数之前，例如在每个放射剂量或剂量分数之前，或在一定数量的放射剂量或剂量分数之前施用。此外，可以选择在放疗过程中施用五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)，以增强放疗的癌症治疗效果，例如通过使癌细胞对放疗敏感。在一个实施方案中，将五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)在每个剂量或剂量分数之前或之后的预定期限内如上述预定时间期限内施用。在另一个实施方案中，将五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)仅在选择剂量或剂量分数之前或之后的预定时间期限内施用。在又一个实施方案中，将五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)的至少一种在剂量之前的预定时间期限内施用，而将五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)的另一种在剂量或剂量分数之后的预定时间期限内施用。在另一个实施方案中，将五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)的至少一种仅在所选剂量或剂量分数之前或之后的预定时间期限内施用，而将五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)的另一种仅在非选择剂量或剂量分数的剂量或剂量分数之前或之后的预定时间期限内施用。

在疗法过程中要提供的适合的总剂量可以根据要提供的治疗类型、患者的身体特征和其他因素来确定，可以类似地确定要提供的剂量分数。在一个实施方案中，施用于患者的放射剂量分数可以为至少1.8Gy，例如至少2Gy和甚至至少3Gy，例如至少5Gy和甚至至少6Gy。在又一个实施方案中，施用于患者的放射剂量分数可以至少为10Gy，例如至少12Gy和甚至至少15Gy，例如至少18Gy和甚至至少20Gy，例如至少24Gy。通常，施用于患者的放射剂量分数不会超过54Gy。在一些实施方案中，施用于患者的放射剂量分数甚至可以低于10Gy和甚至低于8Gy，例如低于5Gy，或低于3Gy，包括低于2.5Gy，低于2Gy或约1.8Gy。此外，应注意，在一个实施方案中，递送至受试者的剂量分数可以指递送至受试者的特定靶区域如肿瘤靶区域的量，而可以使其他肿瘤区域或周围组织暴露于比标称剂量分数量所指定的更多或更少的放射。

例如，在一个实施方案中，在疗法过程中提供的放射总剂量可以通过低分级放疗方案来提供，与较低剂量分数方案相比，该方案典型地涉及在相对较少的疗程中提供较高剂量的分数。这种低分级放疗方法的实例可以包括但不限于立体定向放射外科手术(SRS)，其通常是指针对目标如颅内和脊柱目标的单一分数治疗；以及立体定向身体放射疗法(SBRT)，其典型地是指对靶标如颅内和脊柱靶标以及颅外靶标如肺、肝、头和颈、胰腺和前列腺进行多级治疗。作为实例，在低分级放疗方案的一种实施方案中，可以将在疗法过程中提供的放射的总剂量分为低于10个分数、例如低于8个分数、低于6个分数、低于5个分数、低于4个分数、低于3个分数、低于2个分数并且甚至可以在一次施用中提供(单一分数)。例如，在一个实施方案中，在疗法过程中提供的总放射剂量可分为1-10个分数、例如1-6个分数和甚至1-5个分数、例如2-5个分数乃至2-4个分数。作为另一个实例，低分级放疗方案可以包含将疗法过程中提供的总放射剂量分成疗法期间提供的总剂量的至少10％(1/10)的剂量分数，例如总剂量的至少12.5％(1/8)，总剂量的至少16％(～1/6)，总剂量的至少20％(1/5)，总剂量的至25％(1/4)，总剂量的至少30％(1/3)，总剂量的至少50％和/或总剂量的至少100％可以以单次施用提供(单一分数)。例如，在一个实施方案中，在疗法过程中提供的总放射剂量可以分为几个分数，其在每个分数中提供总剂量的10％-100％，例如总剂量的16％-100％，和甚至总剂量的20％-100％，如总剂量的20％-50％或甚至总剂量的25％-50％。例如，剂量分数大小可能为至少5Gy，例如至少6Gy，至少8Gy，至少10Gy，至少12Gy和甚至至少15Gy，如至少18Gy和甚至至少20Gy，例如至少24Gy，典型地不超过54Gy，例如低于40Gy和甚至小于30Gy。在一个实施方案中，剂量分数大小可以在5Gy-30 Gy，例如6Gy-28Gy和甚至8Gy-25 Gy范围内。此外，在一个实施方案中，剂量分数可以每天不超过3次、和甚至每天不超过2次，如每天不超过1次施用，在连续或不连续的天和/或其组合进行，并且可以在几天和达几周期限内施用，例如1-15天、1-12天、1-10天、1-5天和甚至1-3天期限内施用。典型地，构成总疗程的剂量分数可以在不超过20天、不超过15天、不超过10天、不超过5天和甚至不超过3天中施用。

在又一个实例中，在一个实施方案中，可以通过放疗方案来提供在疗法过程中提供的放射的总剂量，该放疗方案与例如低分级方案相比提供在相对更多的疗程中给予相对较低的剂量分数。这种较低剂量分数放疗方法的实例可以包括但不限于强度调节放疗(IMRT)和图像引导放射治疗(IGRT)，其典型地涉及三维适形放疗(3D-CRT)以使所施用的放射匹配靶标体积。作为一个实例，在这类放疗方案的一个实施方案中，可以将疗法过程中提供的放射总剂量分成至少15个分数、例如至少18个分数、至少20个分数、至少22个分数、至少25个分数、至少28个分数、至少30个分数、至少32个分数、至少35个分数和甚至至少38个分数，不过分数总数量典型地低于50，例如低于45和甚至低于42。例如，在一个实施方案中，可以将疗法过程中提供的放射总剂量分成15-38个分数、例如20-38个分数和甚至20-35个分数、例如25-35个分数。作为另一个实例，放疗方案可以包含将疗法过程中提供的放射总剂量分成剂量分数，其不超过疗法提供的总剂量的7％(1/15)，如不超过总剂量的6％(1/18)，不超过总剂量的5％(1/20)，不超过总剂量的4.5％(1/22)，不超过总剂量的4％(1/25)，不超过总剂量的3.6％(1/28)，不超过总剂量的3.3％(1/30)，不超过总剂量的3.1％(1/32)，不超过总剂量的2.8％(1/35)和甚至不超过总剂量的2.6％(1/38)。例如，在一个实施方案中，将疗法过程中提供的放射总剂量可分成分数，其在每一分数中提供总剂量的2.5％-8％，例如总剂量的2.8％-5％和甚至总剂量的2.8％-4％。例如，剂量分数大小可以低于5Gy，例如低于4Gy，低于3.5Gy，低于3Gy，低于2.8Gy和甚至低于2.5Gy，例如低于2.3Gy和甚至低于2Gy，例如低于1.8Gy，且典型地为至少0.5Gy，例如至少1Gy和甚至至少1.5Gy。在一个实施方案中，剂量分数大小可以为1.5Gy-4.5Gy，例如1.8Gy-3 Gy和甚至2Gy-2.5Gy。此外，在一个实施方案中，剂量分数可以以每天不超过3次和甚至每天不超过2次如每天不超过1次施用，在连续或不连续的天，和/或其组合(例如在连续的工作日)，并且在一些实施方案中，可以在几天至几周和甚至几个月期限内施用，例如至多3周,至多5周、至多6周、至多8周和甚至至多10周期限内，例如3周-10周乃至5周-8周。例如，构成总疗程的剂量分数可以在不超过12周、例如不超过10周和甚至不超过8周中施用。

在又一个实施方案中，选择放射方案提供的总放射剂量，无论是在相对较高剂量分数方案还是相对较低剂量分数方案中，例如上述的那些方案或其他方案，以提供适合的癌症治疗。还可以根据所施用的具体剂量分级方案以及其他因素来提供总剂量。例如，在某些实施方案中，相对较大的总剂量可以作为相对较小的单个剂量分数来施用。在一个实施方案中，在疗法过程中提供的总剂量(即所施用的剂量分数之和)为至少50Gy，例如至少55Gy，至少58Gy，至少60Gy，至少65Gy，至少68Gy，至少70Gy，至少72Gy和甚至至少75Gy。在某些实施方案中，总剂量不超过80Gy，例如不超过78Gy，甚至不超过75Gy。例如，总剂量可以在50Gy-75Gy的范围内，例如55Gy-75Gy和甚至60Gy-70Gy的范围内。

在又一个实施方案中，将五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)作为包括化疗的疗法过程的组成部分施用。在化疗中，将化疗剂施用于患者以杀伤或控制癌细胞的生长。典型的化疗过程可以包括一个或多个剂量的一种或多种化学治疗剂，其可以在数天、数周和甚至数月的过程中施用。化疗剂可以包括以下至少一种：烷化抗肿瘤药如氮芥(例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥)、亚硝基脲(例如正-亚硝基-正-甲基脲、卡莫司汀、司莫司汀)、四嗪类(例如达卡巴嗪、米托唑胺)、氮丙啶(例如噻替派、丝裂霉素C)、基于铂的抗肿瘤药(铂酸盐)(例如顺铂、卡铂、奥沙利铂、neoplatin、platamin)；抗代谢药如抗叶酸(例如甲氨蝶呤和培美曲塞)、氟嘧啶(例如氟尿嘧啶、卡培他滨)、蒽环类(例如阿霉素、柔红霉素、表柔比星)、脱氧核苷类似物(例如阿糖胞苷、吉西他滨、地西他滨)和硫嘌呤(例如硫鸟嘌呤、巯嘌呤)；抗微管剂如紫杉烷(例如紫杉醇、多西他赛)；拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷、阿霉素、米托蒽醌、替尼泊苷)；以及抗肿瘤抗生素(例如博来霉素、丝裂霉素)。例如，化疗剂可以选自全反式维甲酸、三氧化二砷、氮杂胞苷、硫唑嘌呤、博来霉素、卡铂、卡培他滨、顺铂、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、阿糖胞苷、柔红霉素、多西他赛、多西氟尿啶、阿霉素、表柔比星、埃坡霉素(epothilone)、依托泊苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、伊马替尼、氮芥、巯嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、替尼泊苷、tiguanine、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。多种化疗剂的施用方法描述在“Physicians'Desk Reference”(PDR)，例如1996版(Medical Economics Company,Montvale,N.J.07645-1742,USA)中。

在一个实施方案中，将五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)作为疗法过程的组成部分施用，所述疗法过程包括选自顺铂、阿霉素、博来霉素和紫杉醇的化疗剂。不受任何特定理论的限制，认为顺铂、阿霉素、博来霉素和紫杉醇可能有助于细胞中超氧自由基的产生，从而与锰五氮杂大环状环配合物结合时可导致癌细胞中氧化应激和细胞毒性增加。此外，在一个实施方案中，化疗剂可以选自基于铂的抗肿瘤药、紫杉烷、抗癌抗生素和蒽环类药物，不限于任何特定理论或机制，这些化疗剂的类别还至少部分由于产生细胞中超氧化物自由基而有效地提供了化疗活性。可以增加超氧化物水平的其他化疗剂可以包括三氧化二砷和5-FU，这些活性剂也可以用于本文所述的方法和组合物中。(Alexandre等人,Cancer Res.67:(8),3512-3517(2007)；Yen等人,J.Clin.Invest.98(5),1253-1260(1996)；Masuda等人,CancerChemother.Pharmacol.47(2),155-160(2001))。

根据另一个实施方案，化疗剂可包括抗代谢物抗癌药和抗有丝分裂抗癌药的至少一种及其组合，其可包括上述一些活性剂和本文进一步描述的其他活性剂。各种抗代谢药和抗有丝分裂剂可用于本文所述的方法和组合物中。

抗代谢药典型地在结构上类似于天然代谢物，其参与癌细胞的正常代谢过程，例如核酸和蛋白质的合成。然而，抗代谢药与天然代谢物的差异足够大，以至于它们干扰癌细胞的代谢过程。在细胞中，抗代谢药被误认为是它们相似的代谢物，并被细胞以类似于正常化合物的方式处理。“诱饵”代谢物的存在阻止细胞执行重要功能，并且细胞无法生长和存活。例如，抗代谢药可以通过将这些欺诈性核苷酸取代入细胞DNA中来发挥细胞毒活性，从而破坏细胞分裂，或通过抑制关键的细胞酶来阻止DNA复制。

因此，在一个实施方案中，抗代谢药为核苷酸或核苷酸类似物。在某些实施方案中，例如，抗代谢药可包含嘌呤(例如鸟嘌呤或腺苷)或其类似物或嘧啶(胞苷或胸苷)或其类似物，其带有或不带有连接的糖部分。

适用于本发明的抗代谢药通常可以根据它们影响的代谢过程进行分类，包括但不限于叶酸、嘧啶、嘌呤和胞苷的类似物和衍生物。因此，在一个实施方案中，抗代谢药选自胞苷类似物、叶酸类似物、嘌呤类似物、嘧啶类似物及其组合。

在一个具体的实施方案中，例如，抗代谢药为胞苷类似物。根据该实施方案，例如，胞苷类似物可以选自阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinodside))、氮杂胞苷(5-氮胞苷)及其盐、类似物和衍生物。

例如，在另一个具体的实施方案中，抗代谢药为叶酸类似物。叶酸类似物或抗叶酸剂通常通过抑制二氢叶酸还原酶(DHFR)来起作用，DHFR是一种参与核苷酸形成的酶；当该酶被阻断时，不会形成核苷酸，从而破坏了DNA复制和细胞分裂。根据某些实施方案，例如，叶酸类似物可以选自二甲叶酸、甲氨蝶呤(氨甲蝶呤)、培美曲塞、蝶酰三谷氨酸、雷替曲塞、三甲曲沙(trimetrexate)及其盐、类似物和衍生物。

在另一个具体的实施方案中，例如，抗代谢药为嘌呤类似物。基于嘌呤的抗代谢药通过抑制DNA合成来发挥作用，例如通过干扰含有嘌呤的核苷酸、腺嘌呤和鸟嘌呤的产生来阻止DNA合成，从而阻止细胞分裂。嘌呤类似物也可以在DNA合成过程中掺入DNA分子本身，这可能会干扰细胞分裂。例如，根据某些实施方案，嘌呤类似物可以选自阿昔洛韦、别嘌呤醇、2-氨基腺苷、阿糖腺苷(ara-A)、氮杂胞苷、硫唑嘌呤、8-氮杂-腺苷、8-氟-腺苷、8-甲氧基-腺苷、8-氧代-腺苷、克拉屈滨、喷司他丁(deoxycoformycin)、氟达拉滨、gancylovir、8-氮杂-鸟苷、8-氟-鸟苷、8-甲氧基-鸟苷、8-氧代-鸟苷、鸟苷二磷酸、鸟苷二磷酸-β-L-2-氨基岩藻糖、鸟苷二磷酸-D-阿拉伯糖、鸟苷二磷酸-2-氟岩藻糖、鸟苷二磷酸岩藻糖、巯嘌呤(6MP)、喷司他丁(pentostatin)、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤(6-TG)及其盐、类似物和衍生物。

在另一个具体的实施方案中，例如，抗代谢药为嘧啶类似物。与上述嘌呤类似物相似，基于嘧啶的抗代谢药可阻断含嘧啶核苷酸(DNA中的胞嘧啶和胸腺嘧啶；RNA中的胞嘧啶和尿嘧啶)的合成。通过充当“诱饵”，基于嘧啶的化合物可以防止核苷酸的产生，和/或可以掺入正在生长的DNA链中并导致其终止。例如，根据某些实施方案，嘧啶类似物可以选自：环胞苷、氮杂胞苷、6-氮尿苷(azauridine)、溴尿嘧啶(例如5-溴尿嘧啶)、卡培他滨、卡莫氟、氯尿嘧啶(例如5-氯尿嘧啶)、阿糖胞苷(胞嘧啶阿糖核苷)、胞嘧啶、双脱氧尿苷、3'-叠氮基-3'-脱氧胸苷、3'-双脱氧胞苷-2'-烯、3'-脱氧3'-脱氧胸苷-2'-烯、二氢尿嘧啶、多西氟尿啶、依诺他滨、氟尿苷、5-氟胞嘧啶、2-氟脱氧胞苷、3-氟-3'-脱氧胸苷、氟尿嘧啶(例如5-氟尿嘧啶(也称为5-FU)、吉西他滨、5-甲基胞嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、5-丙炔基胸腺嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、尿苷及其盐、类似物和衍生物。在一个实施方案中，嘧啶类似物不为5-氟尿嘧啶。在另一实施方案中，嘧啶类似物为吉西他滨或其盐。

在某些实施方案中，抗代谢药选自5-氟尿嘧啶、卡培他滨、6-巯嘌呤、甲氨蝶呤、吉西他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨、培美曲塞及其盐、类似物、衍生物及其组合。在另外的实施方案中，抗代谢药选自卡培他滨、6-巯嘌呤、甲氨蝶呤、吉西他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨、培美曲塞及其盐、类似物、衍生物及其组合。在一个具体的实施方案中，抗代谢药不为5-氟尿嘧啶。在一个特别优选的实施方案中，抗代谢药为吉西他滨或其盐(例如吉西他滨HCl

)。

其他抗代谢药可以选自但不限于：acanthifolic acid、氨基噻二唑、白瑞夸尔钠(brequinar sodium)、Ciba-Geigy CGP-30694、环戊基胞嘧啶、磷酸硬脂酸阿糖胞苷(cytarabine phosphate stearate)、阿糖胞苷缀合物、Lilly DATHF、Merrel Dow DDFC、地扎胍宁(dezaguanine)、二脱氧胞苷、双脱氧鸟苷、didox、Yoshitomi DMDC、Wellcome EHNA、Merck&Co.EX-015、法扎拉滨(fazarabine)、磷酸氟达拉滨、N(2'-呋喃烷基(furanidyl))-5-氟尿嘧啶、Daiichi Seiyaku FO-152、5FU-纤维蛋白原、isopropyl pyrrolizine、LillyLY-188011；Lilly LY-264618、methobenzaprim、Wellcome MZPES、去甲精胺(norspermidine)、NCI NSC-127716、NCI NSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、Warner-Lambert PALA、喷司他丁、吡曲克辛、普卡霉素、Asahi Chemical PL-AC、TakedaTAC-788、噻唑呋林、Erbamont TIF、酪氨酸激酶抑制剂、Taiho UFT和uricytin等。

在一个实施方案中，化疗剂包含抗有丝分裂剂，其为微管抑制剂或微管稳定剂。通常，微管稳定剂如紫杉烷(以上已描述了其中一些)和埃坡霉素与β-微管链的内表面结合并通过促进聚合反应的成核和延伸相以及降低微管组装所需的关键微管蛋白亚单位浓度来增强微管组装。与阻止微管组装的微管抑制剂如长春花生物碱不同，微管稳定剂如紫杉烷则可以减少滞后时间，并使微管蛋白二聚体和微管聚合物之间的动态平衡急剧地向聚合反应移动。因此，在一个实施方案中，微管稳定剂为紫杉烷或埃霉素。在另一个实施方案中，微管抑制剂为长春花生物碱。

本文描述的疗法的一个要素可以包括使用紫杉烷或其衍生物或类似物，其中一些也在上文中讨论。在一个实施方案中，紫杉烷可以是天然衍生的化合物或相关形式或可以是具有抗肿瘤性质的化学合成的化合物或其衍生物。紫杉烷是萜烯家族，包括但不限于紫杉醇

和多西他赛

其主要来源于太平洋紫杉树、短叶紫杉(Taxusbrevifolia)且它们对某些肿瘤、特别是乳腺癌和卵巢癌具有活性。在一个实施方案中，紫杉烷为多西他赛或紫杉醇。紫杉醇为优选的紫杉烷并且被视为一种抗有丝分裂剂，其可促进微管蛋白二聚体组装微管，并通过防止解聚作用稳定微管。这种稳定性导致微管网状结构正常动态重组受到抑制，而微管网状结构对于重要的相间和有丝分裂细胞功能至关重要。

还包括多种已知的紫杉烷衍生物，包括亲水性衍生物和疏水性衍生物。紫杉烷衍生物包括但不限于国际专利申请WO 99/18113中描述的半乳糖和甘露糖衍生物；WO 99/14209中描述的哌嗪子基和其他衍生物；WO 99/09021、WO 98/22451和美国专利5,869,680中描述的紫杉烷衍生物；WO 98/28288中所述的6-硫代衍生物；美国专利5,821,263中所述的亚磺酰胺衍生物；脱氧紫杉醇化合物，例如美国专利5,440,056中所述的那些；以及美国专利5,415,869中所述的泰素衍生物。如上所述，还包括紫杉醇的前药，包括但不限于WO98/58927；WO 98/13059；以及美国专利5,824,701中描述的那些。紫杉烷也可以是紫杉烷缀合物如紫杉醇-PEG、紫杉醇-葡聚糖、紫杉醇-木糖、多西他赛-PEG、多西他赛-葡聚糖、多西他赛-木糖等。另外的衍生物在如下文献中举出：“Synthesis and Anticancer Activityof Taxol Derivatives”，D.G.I.Kingston等人,Studies in Organic Chemistry,第26版,标题为“New Trends in Natural Products Chemistry”(1986),Atta-ur-Rabman,P.W.leQuesne,Eds.(Elsevier,Amsterdam 1986)等参考文献。这些参考文献各自通过引用整体并入本文。

易于使用本领域技术人员公知的技术制备不同的紫杉烷(另外参见WO 94/07882、WO 94/07881、WO 94/07880、WO 94/07876、WO 93/23555、WO 93/10076；美国专利5,294,637；5,283,253；5,279,949；5,274,137；5,202,448；5,200,534；5,229,529；和EP 590,267)(它们各自通过引用完整地并入本文)或得自不同商品来源，包括例如Sigma-Aldrich Co.,St.Louis,MO。

或者，抗有丝分裂剂可以是微管抑制剂；在一个优选的实施方案中，微管抑制剂为长春花生物碱。通常，长春花生物碱是有丝分裂纺锤体毒物。长春花生物碱剂在有丝分裂期间起作用，此时染色体分裂并开始在细胞分离之前沿着有丝分裂纺锤体的小管向其极点之一迁移。在这些纺锤体毒物的作用下，纺锤体在有丝分裂过程中由于染色体的分散而变得混乱，从而影响细胞繁殖。根据某些实施方案，例如，长春花生物碱选自长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨及其盐、类似物和衍生物。

抗有丝分裂剂也可以是埃坡霉素。通常，埃坡霉素类化合物的成员根据与紫杉烷类相似的机理稳定微管功能。埃坡霉素还可以导致细胞周期停滞在G2-M过渡期，从而导致细胞毒性并最终导致细胞凋亡。适合的埃坡霉素包括埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、埃坡霉素E和埃坡霉素F和其盐、类似物和衍生物。一种特定的埃坡霉素类似物为埃坡霉素B类似物伊沙匹隆(Ixempra^TM)。

在某些实施方案中，该抗有丝分裂抗癌药选自紫杉烷类、埃博霉素类、长春花生物碱及其盐和组合。因此，例如，在一个实施方案中，抗有丝分裂剂为紫杉烷。更优选地，在该实施方案中，抗有丝分裂剂为紫杉醇或多西他赛，仍然更优选紫杉醇。在另一个实施方案中，抗有丝分裂剂为埃坡霉素(例如埃坡霉素B类似物)。在另一个实施方案中，抗有丝分裂剂为长春花生物碱。

在一个实施方案中，在施用一定剂量的化疗剂之前或之后的预定时间期限内施用至少一种五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)。例如，五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)可以在患者接受化疗剂剂量的1周、48小时、24小时、12小时、6小时、2小时、1小时乃至30分钟之内(在化疗剂剂量之前或之后)施用。在化疗剂剂量与施用导致癌细胞杀伤力增强的成分的施用之间的其他持续时间也可能是合适的。在一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)的一种或多种可以在化疗剂剂量之前施用，而其余的五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)的一种或多种可以在化疗剂剂量后施用。五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)的一种或多种也可以在施用化疗剂剂量之前和之后均施用。

在一个实施方案中，化疗过程包括单次剂量的化疗剂。在另一个实施方案中，化疗过程包括在预定时间期限内如在几个小时、几周、几天和甚至几个月内给予的多个剂量的化疗剂。多个剂量可以是相同大小或不同并且可以包括相同或不同的化疗剂和/或化疗剂组合的剂量。可以选择在化疗过程中施用五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)，以增强化疗的癌症治疗效果，例如通过增加胞内过氧化氢水平来促进癌细胞中的氧化应激。在一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)在各个剂量之前或之后的预定持续时间内进行施用，例如上述的预定持续时间。在另一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)在仅选择的剂量之前或之后的预定时间期限内施用。在又一个实施方案中，在剂量前的预定时间期限内施用五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)的至少一种，而五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)的另一种在剂量后的预定持续时间内施用。在另一个实施方案中，五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)的至少一种仅在选择剂量之前或之后的预定持续时间期限内施用，而五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)的另一种仅在非选择剂量之前或之后的预定时间期限内施用。

在又一个实施方案中，将五氮杂大环状环配合物和免疫治疗剂(例如免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法、癌症疫苗)的至少一种与放疗和化疗联合施用。

根据本公开方面的实施方案提供如下，不过本公开不限于此。

实施方案1.治疗患有癌症的哺乳动物受试者的方法，该方法包括：

对受试者施用免疫关卡抑制剂；

在施用免疫关卡抑制剂之前、同时或之后对受试者施用相当于下式(I)的五氮杂大环状环配合物，从而增加癌症对免疫关卡抑制剂的响应：

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与大环的氮和其所连接的大环的碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族、取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环也为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环又为大环的组成部分的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适当的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

实施方案2.实施方案的方法1，其中R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀各自为氢。

实施方案3.实施方案1或2的方法，其中W为未取代的吡啶部分。

实施方案4.任意上述实施方案的方法，其中U和V为反式环己基稠合环。

实施方案5.任意上述实施方案的方法，其中五氮杂大环状环配合物由式(II)表示：

其中

X和Y表示适当的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；且

R_A、R_B、R_C和R_D独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基。

实施方案6.任意上述实施方案的方法，其中五氮杂大环状环配合物由式(III)或式(IV)表示：

其中

X和Y表示适当的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；且

R_A、R_B、R_C和R_D独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基。

实施方案7.任意上述实施方案的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由选自式(V)-(XVI)的通式表示的化合物：

实施方案8.任意上述实施方案的方法，其中X和Y独立地选自取代或未取代的部分，其选自卤化物、氧代、水合、配位羟离子、醇、酚、二氧、过氧、氢过氧、烷基过氧、芳基过氧、氨、烷基氨基、芳基氨基、杂环烷基氨基、杂环芳基氨基、胺氧化物、肼、烷基肼、芳基肼、一氧化氮、氰化物、氰酸盐、硫氰酸盐、异氰酸盐、异硫氰酸盐、烷基腈、芳基腈、烷基异腈、芳基异腈、硝酸盐、亚硝酸盐、叠氮基、烷基磺酸、芳基磺酸、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基芳基亚砜、烷基次磺酸、芳基次磺酸、烷基亚磺酸、芳基亚磺酸、烷基巯基羧酸、芳基巯基羧酸、烷基巯基硫代羧酸、芳基巯基硫代羧酸、烷基羧酸、芳基羧酸、脲、烷基脲、芳基脲、烷基芳基脲、硫脲、烷基硫脲、芳基硫脲、烷基芳基硫脲、硫酸盐、亚硫酸盐、硫酸氢盐、酸式亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫代亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、烷基膦、芳基膦、烷基膦氧化物、芳基膦氧化物、烷基芳基膦氧化物、烷基膦硫化物、芳基膦硫化物、烷基芳基膦硫化物、烷基膦酸、芳基膦酸、烷基次膦酸、芳基次膦酸、烷基三价膦酸、芳基三价膦酸、磷酸盐、硫代磷酸盐、亚磷酸盐、焦亚磷酸盐、三磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、烷基胍基、芳基胍基、烷基芳基胍基、烷基氨基甲酸盐、芳基氨基甲酸盐、烷基芳基氨基甲酸盐、烷基硫代氨基甲酸盐、芳基硫代氨基甲酸盐、烷基芳基硫代氨基甲酸盐、烷基二硫代氨基甲酸盐、芳基二硫代氨基甲酸盐、烷基芳基二硫代氨基甲酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、高氯酸盐、氯酸盐、亚氯酸盐、次氯酸盐、过溴酸盐、溴酸盐、亚溴酸盐、次溴酸盐、四卤锰酸盐、四氟硼酸盐、六氟锑酸盐、次磷酸盐、碘酸盐、高碘酸盐、偏硼酸盐、四芳基硼酸盐、四烷基硼酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、糖精酸盐、氨基酸、异羟肟酸、硫代甲苯磺酸盐，以及离子交换树脂的阴离子，或它们相应的阴离子；

或X和Y相当于-O-C(O)-X₁，其中X₁各自为-C(X₂)(X₃)(X₄)，和

X₁各自独立地为取代或未取代的苯基或-C(-X₂)(-X₃)(-X₄)；

X₂各自独立地为取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；

X₃各自独立地为氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-X₅C(＝O)R₁₃，其中X₅为NH或O且R₁₃为C1-C18烷基、取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR₁₄，其中R₁₄为C1-C18烷基、取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或与X₄一起为(＝O)；且

X₄各自独立地为氢或与X₃一起为(＝O)；

或X和Y独立地选自中和电荷的阴离子，其衍生自任意单齿或多齿配位配体和配体系统及其相应的阴离子；

或X和Y独立地连接至R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀的一个或多个。

实施方案9.任意上述实施方案的方法，其中X和Y独立地选自氟、氯、溴和碘阴离子。

实施方案10.实施方案1-8任一项的方法，其中X和Y独立地选自烷基羧酸盐、芳基羧酸盐和芳基烷基羧酸盐。

实施方案11.实施方案1-8任一项的方法，其中X和Y独立地为氨基酸。

实施方案12.实施方案1-8任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由下式表示的化合物：

实施方案13.实施方案1-8任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由下式表示的化合物：

实施方案14.实施方案1-8任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由下式表示的化合物：

实施方案15.实施方案1-8任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由下式表示：

实施方案16.实施方案1-8任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由下式表示：

实施方案17.实施方案1-8任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由下式表示：

实施方案18.任意上述实施方案的方法，其中在免疫关卡抑制剂初始施用后预定的时间期限施用疗法过程中五氮杂大环状环配合物的初始施用。

实施方案19.实施方案18的方法，其中疗法过程中五氮杂大环状环配合物的初始施用在免疫关卡抑制剂初始施用后不少于3天。

实施方案20.实施方案19的方法，其中疗法过程中五氮杂大环状环配合物的初始施用在免疫关卡抑制剂初始施用后不少于6天。

实施方案21.实施方案19的方法，其中疗法过程中五氮杂大环状环配合物的初始施用在免疫关卡抑制剂初始施用后3天-9周。

实施方案22.任意上述实施方案的方法，其中疗法过程中五氮杂大环状环配合物的初始施用在2次剂量的免疫关卡抑制剂之后。

实施方案23.实施方案22的方法，其中疗法过程中五氮杂大环状环配合物的初始施用在3次剂量的免疫关卡抑制剂之后。

实施方案24.实施方案23的方法，其中疗法过程中五氮杂大环状环配合物的初始施用在4次剂量的免疫关卡抑制剂之后。

实施方案25.实施方案24的方法，其中疗法过程中五氮杂大环状环配合物的初始施用在5次剂量的免疫关卡抑制剂之后。

实施方案26.任意上述实施方案的方法，其中在癌症疗法过程中提供的五氮杂大环状环配合物的剂量在与任意剂量的免疫关卡抑制剂分开的天时提供。

实施方案27.任意上述实施方案的方法，还包括在施用一种或多种免疫关卡抑制剂和五氮杂大环状环配合物之前、同时或之后对受试者施用一种或多种放疗和化疗。

实施方案28.实施方案的方法27，其中在施用一种或多种免疫关卡抑制剂和五氮杂大环状环配合物的同时施用放疗。

实施方案29.任意上述实施方案的方法，包括对不接受放疗的受试者施用五氮杂大环状环配合物。

实施方案30.任意上述实施方案的方法，包括对不接受放疗的受试者施用免疫关卡抑制剂和五氮杂大环状环配合物。

实施方案31.任意上述实施方案的方法，其中将包含施用五氮杂大环状环配合物和免疫关卡抑制剂的疗法过程施用于在疗法期间不接受放疗的受试者。用。

实施方案32.实施方案1-28任一项的方法，包括在不是受试者接受放疗的天时对受试者施用一种或多种五氮杂大环状环配合物和免疫关卡抑制剂。

实施方案33.任意上述实施方案的方法，包括施用疗法过程，该疗法过程包含对不接受放疗至少一天的受试者施用免疫关卡抑制剂和五氮杂大环状环配合物。

实施方案34.任意上述实施方案的方法，包括施用疗法过程，该疗法过程包含对不接受放疗至少一周的受试者施用免疫关卡抑制剂和五氮杂大环状环配合物。

实施方案35.任意上述实施方案的方法，包括施用疗法过程，该疗法过程包含对不接受放疗至少一个月的受试者施用免疫关卡抑制剂和五氮杂大环状环配合物。

实施方案36.任意上述实施方案的方法，包括施用疗法过程，该疗法过程包含对不接受放疗至少六个月的受试者施用免疫关卡抑制剂和五氮杂大环状环配合物。

实施方案37.任意上述实施方案的方法，包括对受试者施用免疫关卡抑制剂和五氮杂大环状环配合物，并且将此后任选对受试者施用的任意放疗延迟到最后施用五氮杂大环状环配合物后的至少一天。

实施方案38.任意上述实施方案的方法，包括对受试者施用免疫关卡抑制剂和五氮杂大环状环配合物，并且将此后任选对受试者施用的任意放疗延迟到最后施用五氮杂大环状环配合物后的至少一周。

实施方案39.任意上述实施方案的方法，包括对受试者施用免疫关卡抑制剂和五氮杂大环状环配合物，并且将此后任选对受试者施用的任意放疗延迟到最后施用五氮杂大环状环配合物后的至少一个月。

实施方案40.任意上述实施方案的方法，包括对受试者施用免疫关卡抑制剂和五氮杂大环状环配合物，并且将此后任选对受试者施用的任意放疗延迟到最后施用五氮杂大环状环配合物后的至少六个月。

实施方案41.任意上述实施方案的方法，其中关卡抑制剂与如下一种或多种发生相互作用：细胞毒性T-淋巴细胞抗原4(CTLA4)、程序性死亡1(PD-1)、程序性死亡配体1(PDL-1)、PDL-2、淋巴细胞活化基因-3(LAG3)、B7同源物3(B7-H3)、B7同源物4(B7-H4)、吲哚胺(2,3)-二加氧酶(IDO)、腺苷A2a受体(A2AR)、神经突蛋白、B-和T-淋巴细胞衰减子(BTLA)、杀伤免疫球蛋白样受体(KIR)、含T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域的蛋白3(TIME-3)、诱导型T细胞共同刺激因子(ICOS)、CD27、CD28、CD40、CD137、CD160、CD244、HVEM、GAL9、VISTA、2B4、CGEN-15049、CHK 1、CHK 2、GITR、CD47及其组合。

实施方案42.任意上述实施方案的方法，其中关卡抑制剂包含小分子抑制剂、抗体、抗原结合片段和Ig融合蛋白的一种或多种。

实施方案43.任意上述实施方案的方法，其中关卡抑制剂选自伊匹木单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗、pidilizumab、areluman、曲美木单抗、atezolizumab、AMP-224、MPDL3280A、MDX-1105、MDX-1106、MEDI-4736,IMP321、INCB024360、NLG-919、indoximod、AUNP 12、加利昔单抗、avelumab、varlilumab、mogamulizumab、CP-870,893、MEDI-6469、IPH2101、urelumab、lirilumab、BMS-986016、MGA271、IMP321、BMS-936559、MSB0010718C、抗-OX40、MK-3475、CT-011、BY55、AMP224和BGB-A317。

实施方案44.任意上述实施方案的方法，其中关卡抑制剂为抗-CTLA4抗体、抗-PD-1抗体和抗-PDL-1抗体的至少一种。

实施方案45.任意上述实施方案的方法，还包括在施用关卡抑制剂和五氮杂大环状环配合物的一种或多种之前、同时或之后对受试者施用过继T-细胞转移疗法和癌症疫苗的一种或多种。

实施方案46.任意上述实施方案的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、肾细胞癌、膀胱上皮癌、膀胱癌、胰腺癌、头颈癌、结肠直肠癌、前列腺癌、脑癌、纺锤形细胞癌和口腔鳞状细胞癌。

实施方案47.任意上述实施方案的方法，其中以0.2mg/kg-40mg/kg范围的剂量对受试者施用五氮杂大环状环配合物。

实施方案48.实施方案47的方法，其中以0.2mg/kg-24mg/kg范围的剂量对受试者施用五氮杂大环状环配合物。

实施方案49.实施方案48的方法，其中以0.2mg/kg-10mg/kg范围的剂量对受试者施用五氮杂大环状环配合物。

实施方案50.任意上述实施方案的方法，其中通过胃肠外途径和口服途径的至少一种施用五氮杂大环状环配合物。

实施方案51.实施方案40的方法，其中通过腹膜内或静脉内施用五氮杂大环状环配合物。

实施方案52.治疗患有癌症的哺乳动物受试者的癌症的方法，该方法包括：对受试者施用过继T-细胞转移疗法；

在过继T-细胞转移疗法之前、同时或之后对受试者施用相当于下式(I)的五氮杂大环状环配合物，从而增加癌症对过继T-细胞转移疗法的响应，

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与大环的氮和其所连接的大环的碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族、取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环也为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环也为大环的组成部分的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适当的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

实施方案53.实施方案52的方法，其中R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀各自为氢。

实施方案54.实施方案52或53的方法，其中W为未取代的吡啶部分。

实施方案55.实施方案52-54任一项的方法，其中U和V为反式环己基稠合环。

实施方案56.实施方案52-55任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由式(II)表示：

其中

X和Y表示适当的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；且

R_A、R_B、R_C和R_D独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基。

实施方案57.实施方案52-56任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由式(III)或式(IV)表示：

其中

X和Y表示适当的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；且

R_A、R_B、R_C和R_D独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基。

实施方案58.实施方案52-57任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由选自式(V)-(XVI)的通式表示的化合物：

实施方案59.实施方案任一项的方法52-58，其中X和Y独立地选自取代或未取代的部分，其选自卤化物、氧代、水合、配位羟离子、醇、酚、二氧、过氧、氢过氧、烷基过氧、芳基过氧、氨、烷基氨基、芳基氨基、杂环烷基氨基、杂环芳基氨基、胺氧化物、肼、烷基肼、芳基肼、一氧化氮、氰化物、氰酸盐、硫氰酸盐、异氰酸盐、异硫氰酸盐、烷基腈、芳基腈、烷基异腈、芳基异腈、硝酸盐、亚硝酸盐、叠氮基、烷基磺酸、芳基磺酸、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基芳基亚砜、烷基次磺酸、芳基次磺酸、烷基亚磺酸、芳基亚磺酸、烷基巯基羧酸、芳基巯基羧酸、烷基巯基硫代羧酸、芳基巯基硫代羧酸、烷基羧酸、芳基羧酸、脲、烷基脲、芳基脲、烷基芳基脲、硫脲、烷基硫脲、芳基硫脲、烷基芳基硫脲、硫酸盐、亚硫酸盐、硫酸氢盐、酸式亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫代亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、烷基膦、芳基膦、烷基膦氧化物、芳基膦氧化物、烷基芳基膦氧化物、烷基膦硫化物、芳基膦硫化物、烷基芳基膦硫化物、烷基膦酸、芳基膦酸、烷基次膦酸、芳基次膦酸、烷基三价膦酸、芳基三价膦酸、磷酸盐、硫代磷酸盐、亚磷酸盐、焦亚磷酸盐、三磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、烷基胍基、芳基胍基、烷基芳基胍基、烷基氨基甲酸盐、芳基氨基甲酸盐、烷基芳基氨基甲酸盐、烷基硫代氨基甲酸盐、芳基硫代氨基甲酸盐、烷基芳基硫代氨基甲酸盐、烷基二硫代氨基甲酸盐、芳基二硫代氨基甲酸盐、烷基芳基二硫代氨基甲酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、高氯酸盐、氯酸盐、亚氯酸盐、次氯酸盐、过溴酸盐、溴酸盐、亚溴酸盐、次溴酸盐、四卤锰酸盐、四氟硼酸盐、六氟锑酸盐、次磷酸盐、碘酸盐、高碘酸盐、偏硼酸盐、四芳基硼酸盐、四烷基硼酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、糖精酸盐、氨基酸、异羟肟酸、硫代甲苯磺酸盐，以及离子交换树脂的阴离子，或它们相应的阴离子；

或X和Y相当于-O-C(O)-X₁，其中X₁各自为-C(X₂)(X₃)(X₄)，且

X₁各自独立地为取代或未取代的苯基或-C(-X₂)(-X₃)(-X₄)；

X₂各自独立地为取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；

X₃各自独立地为氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-X₅C(＝O)R₁₃，其中X₅为NH或O且R₁₃为C1-C18烷基、取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR₁₄，其中R₁₄为C1-C18烷基、取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或与X₄一起为(＝O)；且

X₄各自独立地为氢或与X₃一起为(＝O)；

或X和Y独立地选自中和电荷的阴离子，其衍生自任意单齿或多齿配位配体和配体系统及其相应的阴离子；

或X和Y独立地连接至R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀的一个或多个。

实施方案60.实施方案52-59任一项的方法，其中X和Y独立地选自氟、氯、溴和碘阴离子。

实施方案61.实施方案52-59任一项的方法，其中X和Y独立地选自烷基羧酸盐、芳基羧酸盐和芳基烷基羧酸盐。

实施方案62.实施方案52-59任一项的方法，其中X和Y独立地为氨基酸。

实施方案63.实施方案52-59任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由下式表示的化合物：

实施方案64.实施方案52-62任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由下式表示的化合物：

实施方案65.实施方案52-62任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由下式表示的化合物：

实施方案66.实施方案52-62任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由下式表示：

实施方案67.实施方案52-62任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由下式表示：

实施方案68.实施方案52-62任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由下式表示：

实施方案69.实施方案52-68任一项的方法，其中疗法过程中五氮杂大环状环配合物的初始施用在过继T-细胞转移疗法初始施用后预定的时间期限。

实施方案70.实施方案52-68任一项的方法，还包括在施用过继T-细胞转移疗法和五氮杂大环状环配合物的一种或多种之前、同时或之后对受试者施用放疗和化疗的一种或多种。

实施方案71.实施方案52-68任一项的方法，包括对不接受放疗的受试者施用过继T-细胞转移疗法和五氮杂大环状环配合物。

实施方案72.实施方案52-71任一项的方法，其中过继T-细胞转移疗法包括对受试者施用癌症特异性自体或同种异体T-细胞。

实施方案73.实施方案52-72任一项的方法，其中过继T-细胞转移疗法包括提供自体肿瘤浸润淋巴细胞、抗原增殖的CD8+和/或CD4+ T细胞和遗传修饰的T细胞，其表达识别肿瘤抗原的T-细胞受体(TCR)。

实施方案74.实施方案52-73任一项的方法，还包括在施用过继T-细胞转移疗法和五氮杂大环状环配合物的一种或多种之前、同时或之后对受试者施用免疫关卡抑制剂和癌症疫苗的一种或多种。

实施方案75.实施方案52-74任一项的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、肾细胞癌、膀胱上皮癌、膀胱癌、胰腺癌、头颈癌、结肠直肠癌、前列腺癌、脑癌、纺锤形细胞癌和口腔鳞状细胞癌。

实施方案76.实施方案52-75任一项的方法，其中通过胃肠外途径和口服途径的至少一种施用五氮杂大环状环配合物。

实施方案77.实施方案76的方法，其中通过腹膜内或静脉内施用五氮杂大环状环配合物。

实施方案78.治疗患有癌症的哺乳动物受试者的癌症的方法，该方法包括：对受试者施用癌症疫苗；

在施用癌症疫苗之前、同时或之后对受试者施用相当于下式(I)的五氮杂大环状环配合物，从而增加癌症对癌症疫苗的响应，

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与大环的氮和其所连接的大环的碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族、取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环又为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环又为大环的组成部分的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适当的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

实施方案79.实施方案的方法78，其中R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀各自为氢。

实施方案80.实施方案78或79的方法，其中W为未取代的吡啶部分。

实施方案81.实施方案78-80任一项的方法，其中U和V为反式环己基稠合环。

实施方案82.实施方案78-69任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由式(II)表示：

其中

X和Y表示适当的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；且

R_A、R_B、R_C和R_D独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基。

实施方案83.实施方案78-82任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由式(III)或式(IV)表示：

其中

X和Y表示适当的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；且

R_A、R_B、R_C和R_D独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基。

实施方案84.实施方案78-82任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由选自式(V)-(XVI)的通式表示的化合物：

实施方案85.实施方案78-84任一项的方法，其中X和Y独立地选自取代或未取代的部分，其选自卤化物、氧代、水合、配位羟离子、醇、酚、二氧、过氧、氢过氧、烷基过氧、芳基过氧、氨、烷基氨基、芳基氨基、杂环烷基氨基、杂环芳基氨基、胺氧化物、肼、烷基肼、芳基肼、一氧化氮、氰化物、氰酸盐、硫氰酸盐、异氰酸盐、异硫氰酸盐、烷基腈、芳基腈、烷基异腈、芳基异腈、硝酸盐、亚硝酸盐、叠氮基、烷基磺酸、芳基磺酸、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基芳基亚砜、烷基次磺酸、芳基次磺酸、烷基亚磺酸、芳基亚磺酸、烷基巯基羧酸、芳基巯基羧酸、烷基巯基硫代羧酸、芳基巯基硫代羧酸、烷基羧酸、芳基羧酸、脲、烷基脲、芳基脲、烷基芳基脲、硫脲、烷基硫脲、芳基硫脲、烷基芳基硫脲、硫酸盐、亚硫酸盐、硫酸氢盐、酸式亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫代亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、烷基膦、芳基膦、烷基膦氧化物、芳基膦氧化物、烷基芳基膦氧化物、烷基膦硫化物、芳基膦硫化物、烷基芳基膦硫化物、烷基膦酸、芳基膦酸、烷基次膦酸、芳基次膦酸、烷基三价膦酸、芳基三价膦酸、磷酸盐、硫代磷酸盐、亚磷酸盐、焦亚磷酸盐、三磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、烷基胍基、芳基胍基、烷基芳基胍基、烷基氨基甲酸盐、芳基氨基甲酸盐、烷基芳基氨基甲酸盐、烷基硫代氨基甲酸盐、芳基硫代氨基甲酸盐、烷基芳基硫代氨基甲酸盐、烷基二硫代氨基甲酸盐、芳基二硫代氨基甲酸盐、烷基芳基二硫代氨基甲酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、高氯酸盐、氯酸盐、亚氯酸盐、次氯酸盐、过溴酸盐、溴酸盐、亚溴酸盐、次溴酸盐、四卤锰酸盐、四氟硼酸盐、六氟锑酸盐、次磷酸盐、碘酸盐、高碘酸盐、偏硼酸盐、四芳基硼酸盐、四烷基硼酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、糖精酸盐、氨基酸、异羟肟酸、硫代甲苯磺酸盐，以及离子交换树脂的阴离子，或它们相应的阴离子；

或X和Y相当于-O-C(O)-X₁，其中X₁各自为-C(X₂)(X₃)(X₄)，且

X₁各自独立地为取代或未取代的苯基或-C(-X₂)(-X₃)(-X₄)；

X₂各自独立地为取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；

X₃各自独立地为氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-X₅C(＝O)R₁₃，其中X₅为NH或O且R₁₃为C1-C18烷基、取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR₁₄，其中R₁₄为C1-C18烷基、取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或与X₄一起为(＝O)；且

X₄各自独立地为氢或与X₃一起为(＝O)；

或X和Y独立地选自中和电荷的阴离子，其衍生自任意单齿或多齿配位配体和配体相同及其相应的阴离子；

或X和Y独立地连接至R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀的一个或多个。

实施方案86.实施方案78-85任一项的方法，其中X和Y独立地选自氟、氯、溴和碘阴离子。

实施方案87.实施方案78-85任一项的方法，其中X和Y独立地选自烷基羧酸盐、芳基羧酸盐和芳基烷基羧酸盐。

实施方案88.实施方案78-85任一项的方法，其中X和Y独立地为氨基酸。

实施方案89.实施方案78-85任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由下式表示的化合物：

实施方案90.实施方案78-85任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由下式表示的化合物：

实施方案91.实施方案78-85任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由下式表示的化合物：

实施方案92.实施方案78-85任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由下式表示：

实施方案93.实施方案78-85任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由下式表示：

实施方案94.实施方案78-85任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由下式表示：

实施方案95.实施方案78-94任一项的方法，其中在疗法过程中五氮杂大环状环配合物的初始施用在癌症疫苗初始施用后的预定时间期限。

实施方案96.实施方案78-95任一项的方法，还包括在施用癌症疫苗和五氮杂大环状环配合物的一种或多种之前、同时或之后对受试者施用放疗和化疗的一种或多种。

实施方案97.实施方案78-96任一项的方法，包括对不接受放疗的受试者施用癌症疫苗和五氮杂大环状环配合物。

实施方案98.实施方案78-97任一项的方法，其中所述癌症疫苗选自肿瘤细胞疫苗、抗原疫苗、树突细胞疫苗、DNA疫苗和基于载体的疫苗。

实施方案99.实施方案78-98任一项的方法，其中所述癌症疫苗选自M-Vax(AvaxTechnologies)、Provenge(Dendreon)、GRNVAC1(Geron)、Bexidem(IDM Pharma)、Uvidem(IDM Pharma)、Collidem(IDM Pharma)、INGN 225(Introgen Therapuetics)、M3Tk(MolMed)、DC-Vax(Northwest Biotherapuetics)、CVac(Prima Biomed)、GVAX(CellGenesys)、Lucanix(NovaRx)、Onyvax-P(Onyvax)、HSPP-96Oncophage(Antigenics)、BiovaxID(Biovest International)、NeuVax(Apthera)、CDX-110(CeppDex)、GV1001(Pharmexa)、CYT004-MelQbG10(Cytos Biotechnology)、Ii-Key/HER2/neu(GenerexBiotechnology)、MAGE-A3(Glaxo-SmithKline Biologicals)、IDM-2101(IDM Pharma)、IMA901IMA910(Immatics Biotechnologies)、黑素瘤癌疫苗(Norwood Immunology)、inCVAX(Immunophotonics)和Stimuvax(Oncothyreon)。

实施方案100.实施方案78-99任一项的方法，还包括在施用癌症疫苗和五氮杂大环状环配合物的一种或多种之前、同时或之后对受试者施用免疫关卡抑制剂和过继T-细胞转移疗法的一种或多种。

实施方案101.实施方案78-100任一项的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、肾细胞癌、膀胱上皮癌、膀胱癌、胰腺癌、头颈癌、结肠直肠癌、前列腺癌、脑癌、纺锤形细胞癌和口腔鳞状细胞癌。

实施方案102.实施方案78-101任一项的方法，其中通过胃肠外途径和口服途径的至少一种施用五氮杂大环状环配合物。

实施方案103.实施方案102的方法，其中通过腹膜内或静脉内施用五氮杂大环状环配合物。

实施方案104.对有需要的哺乳动物受试者治疗病毒感染的方法，包括：对受试者施用免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法和疫苗的至少一种；且在施用至少一种免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法和疫苗之前、同时或之后对受试者施用相当于下式(I)的五氮杂大环状环配合物，从而增加至少一种免疫关卡、过继T-细胞转移疗法和疫苗在治疗病毒感染中的有效性，

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与大环的氮和其所连接的大环的碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族、取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环又为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环也为大环的组成部分的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适当的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

实施方案105.药盒，包含：

免疫关卡抑制剂、用于过继T-细胞转移疗法的T-细胞和癌症疫苗的至少一种；和

式(I)的五氮杂大环状环配合物，

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与大环的氮和其所连接的大环的碳原子一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族、取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环又为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环也为大环的组成部分的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适当的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

实施例

提供以下非限制性实施例以进一步示例本发明的各方面。本领域技术人员应当理解，以下实施例中公开的技术代表本发明人已经发现在本发明的实施中很好地起作用的方法，因此可以认为构成其实施方式的实例。然而，根据本公开，本领域技术人员应当理解，可以在所公开的具体实施方案中进行许多改变，并且在不脱离本发明的精神和范围的情况下仍然获得相同或相似的结果。

五氮杂-大环状环配合物可以保护细胞，包括T-细胞和其他免疫活性细胞，包括CD8+、CD4+、自然杀伤细胞(NK)、淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)和其他细胞毒性或辅助性T淋巴细胞免受氧化应激物的影响，包括肿瘤或肿瘤微环境中的那些。本文中，我们报告的证据支持GC4419(Galera Therapeutics,St.Louis,MO)，即一种单独的Mn(II)五氮杂-大环状环配合物和其与免疫应答关卡抑制剂的组合可以增加CD8+和CD4+(但不是CD4+/CD25+/FoxP3+)T-细胞的数量。认为这样的增加对治疗癌症是有益的，且事实上，我们在本文中还报告，与用免疫应答关卡抑制剂作为单一活性剂的治疗相比，GC4419与免疫应答关卡抑制剂的组合增加了抗-肿瘤响应。

这些结果对于与除免疫关卡抑制剂治疗之外的免疫疗法的组合也具有重要意义。这是因为过继T-细胞转移疗法会外生性地添加T(效应子)-细胞，这些细胞为CD8+ T-细胞或与之相似，此外，认为CD4+(特别地除外CD4+/CD25+/FoxP3)T-细胞的某些子集对过继T-细胞转移疗法取得良好响应很重要。因此，当GC4419增加CD4+和/或CD8+ T-细胞数量时，认为GC4419和其他五氮杂大环状环配合物也可有益于增加对过继T-细胞转移疗法的抗肿瘤响应。

此外，本文所述的结果与免疫疗法例如用癌症疫苗治疗进行的治疗有关，因为施用疫苗来治疗癌症会导致CD8+和/或CD4+ T-细胞的产生。因此，由于GC4419增加CD8+和/或CD4+ T-细胞数量，认为GC4419和其他大环复合物也可有益于增加对治疗性癌症疫苗的抗-肿瘤响应。

此外，由于治疗性疫苗、T-细胞转移疗法和免疫应答关卡抑制剂也可用于通过增加CD8+和/或CD4+和/或相似T-细胞的数量来治疗急性和慢性病毒感染，并且因为GC4419还可以增加CD8+和/或CD4+和/或类似T-细胞的数量，所以认为GC4419和其他五氮杂大环状环配合物也可有益于增加对治疗性疫苗、T细胞转移疗法和免疫应答关卡抑制剂的抗-病毒响应，并且可用于治疗其中增加免疫系统应答对治疗有效的病毒性疾病。

实施例1

从移植后第3天开始，对植入了小鼠结肠癌细胞系结肠26(Colon 26)的雌性Balb/C小鼠施用GC4419与T-细胞关卡抑制剂抗-PD-1(RMP1-14)的组合。允许肿瘤生长至多52天，或直到它们超过1000mm3为止。

使用抗体和GC4419的治疗如表1中所述。

表1.结肠26同系肿瘤模型的给药方案

评估了肿瘤体积，并且中值和平均值显示在图1(结肠26模型中的中值肿瘤体积)和2(结肠26模型中的平均肿瘤体积)中。

抗-PD1单克隆抗体治疗引起肿瘤生长的适度减少，加入1和3mg/kg bidGC4419引起进一步的减少。

实施例2

在植入后第3天开始，将GC4419与T-细胞关卡抑制剂抗-PDL-1(10F.9G2)联合施用于植入小鼠结肠癌细胞系CT26的雌性Balb/C小鼠。使肿瘤在植入后生长17天，然后采集。

使用抗体和GC4419的治疗如表2中所述。

表2.CT26同系模型的给药方案

在第17天处死小鼠以通过流式细胞术分析肿瘤的肿瘤浸润的白细胞和其他免疫细胞。中值肿瘤体积显示在图3A中(截止到植入后第16天的中值肿瘤体积)。

为了评估GC4419是否正在放大免疫介导的肿瘤减少，对离解的肿瘤细胞染色肿瘤浸润白细胞和其他免疫细胞的标志物，例如CD4+(T辅助细胞类)和CD8+(细胞毒性)T-细胞、髓样来源的抑制细胞(MDSC)和Treg细胞，其中结果显示在图3B中(通过流式细胞术评估的瘤内白细胞)。

与单独的GC4419或抗-PDL-1抗体相比，当一起施用时，GC4419和抗-PDL-1抗体显著增加CD4+和CD8+ T-细胞(但不是CD4+/CD25+/FoxP3+ T(调节)细胞)，这与GC4419可能增加了因关卡抑制而产生的T-细胞的募集、存活或增殖有关并牵涉于增加对肿瘤的有效免疫应答的假设相一致。

实施例3

GC4419增强了用电离辐射(IR)治疗的动物的抗肿瘤响应。本文还表明，在有免疫能力的动物模型中，GC4419增强了对IR的抗-肿瘤免疫应答。这些发现还显示，即使使用放疗与免疫关卡抑制剂抗-CTLA4的组合，也可通过提供GC4419来增强放疗。其他发现已经表明，GC4419适合作为正常组织辐射防护剂，因此，以上发现表明了具有增强放疗的附加优势。

具体地，如图4A-4C所示，GC4419在4T1转移性乳腺癌模型中减少了转移并增强了放射和T-细胞关卡抑制剂抗-CTLA4(9D9)组合的效能。给同系动物皮下植入4T1细胞，形成异种移植物。在第12天，当不存在肺转移时，用GC4419(24mg/kg)、15Gy的250kVp X-射线和/或抗CTLA-4抗体(10mg/kg)或IgG对照抗体治疗动物，如下表3所述。追踪肿瘤生长作为时间的函数，并在植入后第35天(治疗开始后第24天)对动物实施安乐死，并且采集肺以计数转移灶。

表3.给药方案

无论GC4419剂量如何，GC4419使4T1肿瘤对放射敏感(图4A)，增强了组合抗CTLA-4疗法和放疗的效能(图4B)，并且显著减少了转移灶的数量(图4C)。

辐射、GC4419和抗-CTLA-4三联疗法减少了每只动物的转移灶数量，使得产生了大量没有任何肺转移灶的动物，如下表4所示。

表4.无肺转移灶的％小鼠

治疗	无肺转移灶的％小鼠
		对照	0
GC4419	0
		RT	11
GC4419+RT	22
		aCTLA4+RT	25
GC4419+aCTLA4+RT	80

因此，图4A-4C和表4中显示的结果表明，GC4419可以有利地用于放射治疗和癌症免疫疗法如使用抗-CTLA-4的免疫关卡抑制剂治疗的三联疗法。

在单独的研究中，将同系的Balb/c小鼠或免疫缺陷型nu/nu小鼠皮下植入4T1细胞以形成异种移植物。移植后第11天，用GC4419(24mg/kg)和/或15Gy的250kVp X-射线治疗动物，如下表5所述。

表5.nu/nu和Balb/c小鼠的给药方案

追踪肿瘤体积作为时间的函数，且第17天(鉴于nu/nu小鼠中肿瘤迅速生长，两次研究之间的最后一个共同测量日)的平均肿瘤体积如下表6中所述。其他测量值例如肿瘤生长延迟和肿瘤体积倍增时间也显示出相似的趋势。

表6.第17天时的平均肿瘤体积

单独用放射治疗的有免疫能力的Balb/c小鼠和免疫缺陷型nu/nu小鼠在治疗后均显示出肿瘤生长减少，并且在用放射和GC4419治疗的两种小鼠种系中均观察到进一步的肿瘤生长降低。此外，在有免疫能力的小鼠中，这种对放射和GC4419联合治疗的响应的增加比在免疫缺陷型小鼠中更大，这与GC4419的免疫学作用至少是这种增加响应的至少一部分相一致。

实施例4

在Lewis肺癌(LLC)肿瘤中测试了GC4419加IR对关键免疫细胞群的瘤内水平的影响。在本项研究中，向4周龄C57.CL/6小鼠注射LLC细胞以形成肿瘤。注射后13天，以3、10和24mg/kg剂量的GC4419和15Gy的250kVp X-射线治疗动物。追踪肿瘤的生长，直到任一方向上的肿瘤大小超过2cm。无论剂量如何，GC4419都会使肿瘤对电离辐射敏感，如图6A所示。此外，在IR(15Gy)与10mg/kg GC4419组合治疗后的不同时间点，通过流式细胞术在单独的动物中评估了肿瘤浸润淋巴细胞群。如图6B所示，由于存在GC4419，无论是否存在电离辐射，均改变了嗜中性粒细胞、巨噬细胞和活化细胞毒性T-细胞的瘤内种群。然而，仅凭这项研究尚不清楚，由GC4419引起的免疫细胞群的这些短暂改变是否有助于GC4419与关卡抑制剂疗法的组合、合并放疗或不存在放疗的改善结果。

实施例5

将GC4419与T-细胞关卡抑制剂抗-CTLA-4(9D9)组合施用于皮下植入小鼠乳腺癌细胞系4T1的Balb/C小鼠。允许肿瘤生长至多45天或直到其超过3000mm³(或2000mm³的组平均值)。

使用抗体和GC4419的治疗如表7中所述。

表7.4T1同系肿瘤模型的给药方案

评估了肿瘤体积且平均值如图5A中所示(4T1模型中的平均肿瘤体积)。

抗-CTLA4单克隆抗体治疗引起肿瘤生长的显著减少，并且在抗体治疗至少3天后开始添加3mg/kg的GC4419导致进一步减少。

值得注意的是，所描述的单独使用抗-CTLA4的治疗结果与该疗法以前的经验有些不一致，因为单独使用抗-CTLA4的肿瘤生长下降程度要比先前的经验在一定程度上更高，并且也比其他使用抗-CTLA4的治疗臂更高，直到添加了GC4419那一点为止。此外，单独使用抗-CTLA4治疗时与对照相比，肿瘤生长的下降显示得到改善，甚至超过与始于抗-CTLA4治疗同一天的GC4419的联合疗法。尽管存在如下事实，当与GC4419即使在同一天(乃至前一天)开始联用时，GC4419与其他关卡抑制剂如上述抗PD1和抗PDL1疗法的组合也均显示出改善的结果。因此，认为仅抗-CTLA4治疗的这一特定结果的幅度可能在一定程度上反常，并且不希望受到任何理论的限制，但认为与GC4419的治疗组合提供优于单独的抗-CTLA4的良好结果，即使是同一天开始。尽管如此，但是，该结果清楚地表明，当GC4419治疗的开始被延迟到抗-CTLA4治疗开始后，至抗-CTLA4治疗首日后的第3天或第6天开始，GC4419与抗-CTLA4的组合提供优于单独抗CTLA4的结果。也就是说，延迟GC4419施用的开始，如直至抗-CTLA4施用开始后的第3天或第6天乃至第10天或第13天(如在本实施例中直到第二、第三、第四乃至第五次抗-CTLA4剂量后的那天)，显著改善了治疗，其效果超过单独抗-CTLA4以及超过同一天开始抗-CTLA4与GC4419的组合。

图5B描绘了GC4419给药延迟至抗-CTLA4施用开始后的第13天所发生的这种改善(即第5次抗-CTLA4剂量后)。比较用(a)GC4419与抗CTLA4治疗组合和(b)单独抗-CTLA4治疗的治疗臂，在添加GC4419治疗之前，两个臂之间不应存在显著性差异。因此，通过将每个臂的肿瘤生长曲线相对于GC4419组合治疗开始的那一天(即图5B中的第13天)进行归一化，评价了肿瘤控制。。这样的分析显示，与单独使用抗-CTLA4相比，添加GC4419治疗后出现肿瘤生长减少。

因此，图5A和5B证明了使用抗-CTLA4和GC4419的组合所能达到的肿瘤生长减少方面的改进结果，包括以如下给药方案进行的组合，其中GC4419的给药在抗-CTLA4给药已经开始后被延迟一段时间，如抗-CTLA4治疗开始后3至6天和甚至10至13天(如第二、第三或第四次抗-CTLA4剂量后)。

实施例6

将GC4419与T-细胞关卡抑制剂抗CTLA-4(9D9)的组合施用于皮下植入了小鼠乳腺癌细胞株4T1的雌性Balb/C小鼠。允许肿瘤生长至多35天或直到其超过3000mm³(或2000mm³的组平均值)。

使用抗体和GC4419的治疗如表8中所述。

表8.4T1同系模型的给药方案

评估了肿瘤体积，并且平均值如图5C和5D中所示(4T1模型中的平均肿瘤体积)。

图5C显示当抗-CTLA施用开始后3天(第9-26天)和4天(第10天)开始施用GC4419时，抗-CTLA4与GC4419的组合在减小肿瘤体积方面提供了超过单独抗-CTLA4治疗的改善结果。图5C进一步显示，在施用抗-CTLA4的那些天(跳过第10天)跳过GC4419施用仍进一步改善了结果，不过是适度的。图5D进一步显示，延迟施用GC4419至首次抗-CTLA4施用后4天(第10天)提供了超过单独抗-CTLA4施用的改善结果，包括将GC4419的施用在施用抗-CTLA4的那些天跳过的情形。而且，增加剂量的10mg/kg GC4419相对于3mg/kg剂量可提供更好的结果，不过使用两种剂量水平均观察到比单独抗-CTLA4治疗得到显著改善。

因此，尽管抗-CTLA4单克隆抗体治疗导致肿瘤生长显著下降，但添加3mg/kg或10mg/kg GC4419，尤其是当在抗体治疗后至少3天开始时，引起肿瘤体积的明显进一步下降，并且在施用抗-CTLA4的那些天跳过GC4419施用进一步改善了结果。

实施例7

在本实施例中，测试了GC4419与免疫关卡抑制剂抗-PD-1(RMP1-14)的组合治疗的效果。将4T1小鼠乳腺癌肿瘤皮下植入雌性小鼠中。在第7天开始用对照、GC4419和抗PD-1抗体给药，不同之处在于其中GC4419的给药开始于第6天或第10天，一直持续到下表9所示的时间点。直到第16天，大约每3天测量一次肿瘤体积。

表9.

图7显示以上表9中的治疗方案的平均肿瘤体积的结果。第5组抗PD-1抗体和GC4419的组合(在首次抗体注射后3天开始)对减缓4T1的生长最为有效。然而，第4组抗PD-1抗体和在首次抗PD-1治疗前1天开始的GC4419的组合也提供了良好的结果。因此，尽管不希望受到任何理论的限制，但认为用GC4419和抗-PD-1的组合治疗提供了超过单独抗-PD-1的良好效果，即使是在同一天开始时也是如此，因为在抗-PD-1开始后延迟施用GC4419(例如第5组中的3天)和在接近抗-PD-1开始时的施用(例如第4组中在施用前一天)均显示了良好结果，不过，结果进一步表明，在抗-PD-1施用开始后延迟施用GC4419可以提供比更接近抗-PD-1施用开始的施用的改善(例如比较组5和组4)。

实施例8

与实施例3中的发现相似，另一个实验还表明，通过提供GC4419增强了放疗，甚至当放疗与免疫关卡抑制剂抗CTLA4组合使用时。

具体地，如图8A-8E中所示，GC4419增强了放射和T-细胞关卡抑制剂抗-CTLA4(9D9)的组合在LLC鳞状细胞癌乳腺癌模型中的效能。除增强对动物一侧翼植入的经照射的原发性肿瘤的效能外，GC4419还增强了对相对侧植入的未经照射的继发性肿瘤的效能。

将同系动物(C57Bl/6小鼠)在右侧翼皮下植入LLC细胞以形成异种移植物(原发性肿瘤)。在第2天，将相同的动物在左侧腹皮下植入LLC细胞，以形成另一种异种移植物(继发性肿瘤)。在第8天，如下所示，一些动物开始用抗CTLA-4抗体(200μg)治疗。在第11天，当原发性和继发性肿瘤均可触及时，所有动物均用GC4419(24mg/kg)、15Gy的250kVp X-射线和/或抗CTLA-4抗体(10mg/kg)治疗，如下表10所述。追踪原发性和继发性肿瘤的肿瘤生长作为时间的函数。

表10.给药方案

GC4419使原发性和继发性肿瘤对辐射敏感，并且原发性肿瘤对抗CTLA-4疗法和放疗的组合敏感，从而延迟了它们的生长(图8A-8E)。其还显示增强了抗CTLA-4治疗和放疗的组合对继发性肿瘤的效能，增加了继发肿瘤在植入后第73天停止生长或消失的动物数量，如下表11所述。

表11.第73天的继发性肿瘤响应

组	n	治疗	完全响应+疾病稳定,n
				1	10	对照	0
2	10	RT	0
				3	10	GC4419+RT	0
4	10	抗-CTLA4+RT	3
				5	9	GC4419+RT+抗-CTLA4	6

放射治疗一种或多种靶向肿瘤以在远端未经放射的肿瘤中产生抗肿瘤响应的偶发能力通常被称为“远位”效应。人们普遍认为这种远位效应归因于放射诱导的针对未经放射的肿瘤的免疫应答。免疫疗法如抗CTLA4疗法和放疗的组合已经显示出增加了这种远位效应的数量。在本文描述的本研究中，抗CTLA-4疗法和放疗的组合均减慢了未经放射的继发性肿瘤的生长(图8D)，并在某些动物的继发性肿瘤中产生了明显的长期响应(稳定的疾病或更好)。在抗CTLA-4疗法和放疗的组合中添加GC4419也减慢了继发性肿瘤的生长(图8E)，并导致了更多数量的长期响应(表11)。

因此，图8A-8E和表11中显示的结果表明，GC4419可以有利地用于与放射治疗和癌症免疫疗法如用抗CTLA-4治疗的免疫关卡抑制剂疗法的三联疗法，从而同时提高在经放射肿瘤中的效能，并且潜在地在未经放射的肿瘤中产生效能。

实施例9

与实施例3和8中的发现相似，另一个实验表明GC4410增强了免疫关卡抑制剂抗-PD-L1与放疗的组合。

具体地，如图9和10A-10E和下表12所示，GC4419增强了LLC鳞状细胞癌乳腺癌模型中放射和T细胞关卡抑制剂抗PD-L1(10F.9G2)的组合的效能。

将同系动物(C57Bl/6小鼠)在左侧翼皮下植入LLC细胞以形成异种移植物。在第8天，如下所示，一些动物开始用抗PD-L1抗体(200μg)治疗。在第11天，所有动物均接受GC4419(24mg/kg)、15Gy的250kVp X-射线和/或抗PD-L1抗体(200μg)治疗，如下表12所述。追踪肿瘤生长作为时间的函数。

表12.给药方案

截止到植入后第31天，GC4419与抗PD-L1疗法和放疗的三联组合至少与抗PD-L1和放疗的双重组合一样延迟了肿瘤的生长(图9和10A-10E)。其还显示增加了肿瘤被“治愈”(消失)的动物的数量，如图10A-10E和下表13所述。

表13.第51天治愈的动物％

组	n	治疗	治愈,n	％治愈
					1	5	对照	0	0
2	5	RT	0	0
					3	5	GC4419+RT	0	0
4	5	GC4419+抗-PD-L1	0	0
					5	9	抗-PD-L1+RT	5	56％
6	9	GC4419+RT+抗-PD-L1	7	78％

。

Claims (90)

1.治疗患有癌症的哺乳动物受试者的癌症的方法，该方法包括：

向该受试者施用免疫关卡抑制剂；

在施用免疫关卡抑制剂之前、同时或之后向该受试者施用相当于下式(I)的五氮杂大环状环配合物，从而增加癌症对免疫关卡抑制剂的响应：

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与其所连接的大环的碳原子和大环的氮一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族、取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环也为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环也为大环的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适当的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

2.权利要求1的方法，其中R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀各自为氢。

3.权利要求1或2的方法，其中W为未取代的吡啶部分。

4.任一上述权利要求的方法，其中U和V为反式环己基稠合环。

5.任一上述权利要求的方法，其中五氮杂大环状环配合物由式(II)表示：

其中

X和Y表示适当的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；且

R_A、R_B、R_C和R_D独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基。

6.任一上述权利要求的方法，其中五氮杂大环状环配合物由式(III)或式(IV)表示：

其中

X和Y表示适当的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；且

R_A、R_B、R_C和R_D独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基。

7.任一上述权利要求的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由选自式(V)-(XVI)的通式表示的化合物：

8.任一上述权利要求的方法，其中X和Y独立地选自取代或未取代的部分，其选自卤化物、氧代、水合、配位羟离子、醇、酚、二氧、过氧、氢过氧、烷基过氧、芳基过氧、氨、烷基氨基、芳基氨基、杂环烷基氨基、杂环芳基氨基、胺氧化物、肼、烷基肼、芳基肼、一氧化氮、氰化物、氰酸盐、硫氰酸盐、异氰酸盐、异硫氰酸盐、烷基腈、芳基腈、烷基异腈、芳基异腈、硝酸盐、亚硝酸盐、叠氮基、烷基磺酸、芳基磺酸、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基芳基亚砜、烷基次磺酸、芳基次磺酸、烷基亚磺酸、芳基亚磺酸、烷基巯基羧酸、芳基巯基羧酸、烷基巯基硫代羧酸、芳基巯基硫代羧酸、烷基羧酸、芳基羧酸、脲、烷基脲、芳基脲、烷基芳基脲、硫脲、烷基硫脲、芳基硫脲、烷基芳基硫脲、硫酸盐、亚硫酸盐、硫酸氢盐、酸式亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫代亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、烷基膦、芳基膦、烷基膦氧化物、芳基膦氧化物、烷基芳基膦氧化物、烷基膦硫化物、芳基膦硫化物、烷基芳基膦硫化物、烷基膦酸、芳基膦酸、烷基次膦酸、芳基次膦酸、烷基三价膦酸、芳基三价膦酸、磷酸盐、硫代磷酸盐、亚磷酸盐、焦亚磷酸盐、三磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、烷基胍基、芳基胍基、烷基芳基胍基、烷基氨基甲酸盐、芳基氨基甲酸盐、烷基芳基氨基甲酸盐、烷基硫代氨基甲酸盐、芳基硫代氨基甲酸盐、烷基芳基硫代氨基甲酸盐、烷基二硫代氨基甲酸盐、芳基二硫代氨基甲酸盐、烷基芳基二硫代氨基甲酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、高氯酸盐、氯酸盐、亚氯酸盐、次氯酸盐、过溴酸盐、溴酸盐、亚溴酸盐、次溴酸盐、四卤锰酸盐、四氟硼酸盐、六氟锑酸盐、次磷酸盐、碘酸盐、高碘酸盐、偏硼酸盐、四芳基硼酸盐、四烷基硼酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、糖精酸盐、氨基酸、异羟肟酸、硫代甲苯磺酸盐，以及离子交换树脂的阴离子，或它们相应的阴离子；

或X和Y相当于-O-C(O)-X₁，其中X₁各自为-C(X₂)(X₃)(X₄)，且

X₁各自独立地为取代或未取代的苯基或-C(-X₂)(-X₃)(-X₄)；

X₂各自独立地为取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；

X₃各自独立地为氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-X₅C(＝O)R₁₃，其中X₅为NH或O，且R₁₃为C1-C18烷基、取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR₁₄，其中R₁₄为C1-C18烷基、取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或与X₄一起为(＝O)；且

X₄各自独立地为氢或与X₃一起为(＝O)；

或X和Y独立地选自中和电荷的阴离子，其衍生自任意单齿或多齿配位配体和配体系统及其相应的阴离子；

或X和Y独立地连接至R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀的一个或多个。

9.任一上述权利要求的方法，其中X和Y独立地选自氟、氯、溴和碘阴离子。

10.权利要求1-8任一项的方法，其中X和Y独立地选自烷基羧酸盐、芳基羧酸盐和芳基烷基羧酸盐。

11.权利要求1-8任一项的方法，其中X和Y独立地为氨基酸。

12.权利要求1-8任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由下式表示的化合物：

13.权利要求1-8任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由下式表示的化合物：

14.权利要求1-8任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由下式表示的化合物：

15.权利要求1-8任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由下式表示：

16.权利要求1-8任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由下式表示：

17.权利要求1-8任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由下式表示：

18.权利要求1-8任一项的方法，其中在免疫关卡抑制剂的初始施用后的预定时间期限施用疗法过程中五氮杂大环状环配合物的初始施用。

19.权利要求18的方法，其中五氮杂大环状环配合物在疗法过程中的初始施用在免疫关卡抑制剂的初始施用后不少于3天。

20.权利要求19的方法，其中五氮杂大环状环配合物在疗法过程中的初始施用在免疫关卡抑制剂的初始施用后不少于6天。

21.权利要求19的方法，其中五氮杂大环状环配合物在疗法过程中的初始施用在免疫关卡抑制剂的初始施用后3天-9周。

22.任一上述权利要求的方法，其中五氮杂大环状环配合物在疗法过程中的初始施用在2次剂量的免疫关卡抑制剂之后。

23.权利要求22的方法，其中五氮杂大环状环配合物在疗法过程中的初始施用在3次剂量的免疫关卡抑制剂之后。

24.权利要求23的方法，其中五氮杂大环状环配合物在疗法过程中的初始施用在4次剂量的免疫关卡抑制剂之后。

25.权利要求24的方法，其中五氮杂大环状环配合物在疗法过程中的初始施用在5次剂量的免疫关卡抑制剂之后。

26.任一上述权利要求的方法，其中在与免疫关卡抑制剂的任意剂量分开的天时提供癌症疗法过程中提供的五氮杂大环状环配合物的剂量。

27.任一上述权利要求的方法，包括对未在接受放疗的受试者施用免疫关卡抑制剂和五氮杂大环状环配合物。

28.任一上述权利要求的方法，其中关卡抑制剂与如下的一种或多种相互作用：细胞毒性T-淋巴细胞抗原4(CTLA4)、程序性死亡1(PD-1)、程序性死亡配体1(PDL-1)、PDL-2、淋巴细胞活化基因-3(LAG3)、B7同源物3(B7-H3)、B7同源物4(B7-H4)、吲哚胺(2,3)-二加氧酶(IDO)、腺苷A2a受体(A2AR)、神经突蛋白、B-和T-淋巴细胞衰减子(BTLA)、杀伤免疫球蛋白样受体(KIR)、含T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域的蛋白3(TIME-3)、诱导型T细胞共同刺激因子(ICOS)、CD27、CD28、CD40、CD137、CD160、CD244、HVEM、GAL9、VISTA、2B4、CGEN-15049、CHK 1、CHK 2、GITR、CD47及其组合。

29.任一上述权利要求的方法，其中关卡抑制剂包含小分子抑制剂、抗体、抗原结合片段和Ig融合蛋白的一种或多种。

30.任一上述权利要求的方法，其中关卡抑制剂选自伊匹木单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗、pidilizumab、areluman、曲美木单抗、atezolizumab、AMP-224、MPDL3280A、MDX-1105、MDX-1106、MEDI-4736、IMP321、INCB024360、NLG-919、indoximod、AUNP 12、加利昔单抗、avelumab、varlilumab、mogamulizumab、CP-870,893、MEDI-6469、IPH2101、urelumab、lirilumab、BMS-986016、MGA271、IMP321、BMS-936559、MSB0010718C、抗-OX40、MK-3475、CT-011、BY55、AMP224和BGB-A317。

31.任一上述权利要求的方法，其中关卡抑制剂为抗-CTLA4抗体、抗-PD-1抗体和抗-PDL-1抗体的至少一种。

32.任一上述权利要求的方法，还包括在施用五氮杂大环状环配合物和关卡抑制剂的一种或多种之前、同时或之后对受试者施用一种或多种过继T-细胞转移疗法和癌症疫苗。

33.任一上述权利要求的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、肾细胞癌、膀胱上皮癌、膀胱癌、胰腺癌、头颈癌、结肠直肠癌、前列腺癌、脑癌、纺锤状细胞癌和口腔鳞状细胞癌。

34.任一上述权利要求的方法，其中以0.2mg/kg-40mg/kg范围的剂量对受试者施用五氮杂大环状环配合物。

35.权利要求34的方法，其中以0.2mg/kg-24mg/kg范围的剂量对受试者施用五氮杂大环状环配合物。

36.权利要求35的方法，其中以0.2mg/kg-10mg/kg范围的剂量对受试者施用五氮杂大环状环配合物。

37.任一上述权利要求的方法，其中通过胃肠外途径和口服途径的至少一种施用五氮杂大环状环配合物。

38.权利要求37的方法，其中通过腹膜内或静脉内施用五氮杂大环状环配合物。

39.治疗患有癌症的哺乳动物受试者的癌症的方法，该方法包括：

对所述受试者施用过继T-细胞转移疗法；

在过继T-细胞转移疗法之前、同时或之后对所述受试者施用相当于下式(I)的五氮杂大环状环配合物，以增加癌症对过继T-细胞转移疗法的响应，

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与其所连接的大环的碳原子和大环的氮一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族、取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环也为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环也为大环的组成部分的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适当的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

40.权利要求39的方法，其中R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀各自为氢。

41.权利要求39或40的方法，其中W为未取代的吡啶部分。

42.权利要求39-41任一项的方法，其中U和V为反式环己基稠合环。

43.权利要求39-42任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由式(II)表示：

其中

X和Y表示适当的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；且

R_A、R_B、R_C和R_D独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基。

44.权利要求39-43任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由式(III)或式(IV)表示：

其中

X和Y表示适当的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；且

R_A、R_B、R_C和R_D独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基。

45.权利要求39-44任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由选自式(V)-(XVI)的通式表示的化合物：

46.权利要求39-45任一项的方法，其中X和Y独立地选自取代或未取代的部分，其选自卤化物、氧代、水合、配位羟离子、醇、酚、二氧、过氧、氢过氧、烷基过氧、芳基过氧、氨、烷基氨基、芳基氨基、杂环烷基氨基、杂环芳基氨基、胺氧化物、肼、烷基肼、芳基肼、一氧化氮、氰化物、氰酸盐、硫氰酸盐、异氰酸盐、异硫氰酸盐、烷基腈、芳基腈、烷基异腈、芳基异腈、硝酸盐、亚硝酸盐、叠氮基、烷基磺酸、芳基磺酸、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基芳基亚砜、烷基次磺酸、芳基次磺酸、烷基亚磺酸、芳基亚磺酸、烷基巯基羧酸、芳基巯基羧酸、烷基巯基硫代羧酸、芳基巯基硫代羧酸、烷基羧酸、芳基羧酸、脲、烷基脲、芳基脲、烷基芳基脲、硫脲、烷基硫脲、芳基硫脲、烷基芳基硫脲、硫酸盐、亚硫酸盐、硫酸氢盐、酸式亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫代亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、烷基膦、芳基膦、烷基膦氧化物、芳基膦氧化物、烷基芳基膦氧化物、烷基膦硫化物、芳基膦硫化物、烷基芳基膦硫化物、烷基膦酸、芳基膦酸、烷基次膦酸、芳基次膦酸、烷基三价膦酸、芳基三价膦酸、磷酸盐、硫代磷酸盐、亚磷酸盐、焦亚磷酸盐、三磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、烷基胍基、芳基胍基、烷基芳基胍基、烷基氨基甲酸盐、芳基氨基甲酸盐、烷基芳基氨基甲酸盐、烷基硫代氨基甲酸盐、芳基硫代氨基甲酸盐、烷基芳基硫代氨基甲酸盐、烷基二硫代氨基甲酸盐、芳基二硫代氨基甲酸盐、烷基芳基二硫代氨基甲酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、高氯酸盐、氯酸盐、亚氯酸盐、次氯酸盐、过溴酸盐、溴酸盐、亚溴酸盐、次溴酸盐、四卤锰酸盐、四氟硼酸盐、六氟锑酸盐、次磷酸盐、碘酸盐、高碘酸盐、偏硼酸盐、四芳基硼酸盐、四烷基硼酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、糖精酸盐、氨基酸、异羟肟酸、硫代甲苯磺酸盐，以及离子交换树脂的阴离子，或它们相应的阴离子；

或X和Y相当于-O-C(O)-X₁，其中X₁各自为-C(X₂)(X₃)(X₄)，且

X₁各自独立地为取代或未取代的苯基或-C(-X₂)(-X₃)(-X₄)；

X₂各自独立地为取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；

X₃各自独立地为氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-X₅C(＝O)R₁₃，其中X₅为NH或O且R₁₃为C1-C18烷基、取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR₁₄，其中R₁₄为C1-C18烷基、取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或与X₄一起为(＝O)；且

X₄各自独立地为氢或与X₃一起为(＝O)；

或X和Y独立地选自中和电荷的阴离子，其衍生自任意单齿或多齿配位配体和配体系统及其相应的阴离子；

或X和Y独立地连接至R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀的一个或多个。

47.权利要求39-46任一项的方法，其中X和Y独立地选自氟、氯、溴和碘阴离子。

48.权利要求39-46任一项的方法，其中X和Y独立地选自烷基羧酸盐、芳基羧酸盐和芳基烷基羧酸盐。

49.权利要求39-46任一项的方法，其中X和Y独立地为氨基酸。

50.权利要求39-46任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由下式表示的化合物：

51.权利要求39-46任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由下式表示的化合物：

52.权利要求39-46任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由下式表示的化合物：

53.权利要求39-46任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由下式表示：

54.权利要求39-46任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由下式表示：

55.权利要求39-46任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由下式表示：

56.权利要求39-55任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物在疗法过程中的初始施用为在过继T-细胞转移疗法的初始施用后的预定时间期限。

57.权利要求39-56任一项的方法，包括对未在接受放疗的受试者施用过继T-细胞转移疗法和五氮杂大环状环配合物。

58.权利要求39-57任一项的方法，其中过继T-细胞转移疗法包括对受试者施用癌症特异性自体或同种异体T-细胞。

59.权利要求39-58任一项的方法，其中过继T-细胞转移疗法包含提供自体肿瘤浸润淋巴细胞、抗原增殖的CD8+和/或CD4+T细胞和遗传修饰的T细胞，其表达识别肿瘤抗原的T-细胞受体(TCR)。

60.权利要求39-59任一项的方法，还包括在施用一种或多种过继T-细胞转移疗法和五氮杂大环状环配合物之前、同时或之后对受试者施用一种或多种免疫关卡抑制剂和癌症疫苗。

61.权利要求39-60任一项的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、肾细胞癌、膀胱上皮癌、膀胱癌、胰腺癌、头颈癌、结肠直肠癌、前列腺癌、脑癌、纺锤状细胞癌和口腔鳞状细胞癌。

62.权利要求39-61任一项的方法，其中通过胃肠外途径和口服途径的至少一种施用五氮杂大环状环配合物。

63.权利要求62的方法，其中通过腹膜内或静脉内施用五氮杂大环状环配合物。

64.治疗患有癌症的哺乳动物受试者的癌症的方法，该方法包括：

对所述受试者施用癌症疫苗；

在施用癌症疫苗之前、同时或之后对所述受试者施用相当于下式(I)的五氮杂大环状环配合物，以增加癌症对癌症疫苗的响应，

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与其所连接的大环的碳原子和大环的氮一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族、取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环也为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环也为大环的组成部分的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适当的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

65.权利要求64的方法，其中R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀各自为氢。

66.权利要求64或65的方法，其中W为未取代的吡啶部分。

67.权利要求64-66任一项的方法，其中U和V为反式环己基稠合环。

68.权利要求64-67任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由式(II)表示：

其中

X和Y表示适当的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；且

R_A、R_B、R_C和R_D独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基。

69.权利要求64-68任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由式(III)或式(IV)表示：

其中

X和Y表示适当的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；且

R_A、R_B、R_C和R_D独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基。

70.权利要求64-69任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由选自式(V)-(XVI)的通式表示的化合物：

71.权利要求64-70任一项的方法，其中X和Y独立地选自取代或未取代的部分，其选自卤化物、氧代、水合、配位羟离子、醇、酚、二氧、过氧、氢过氧、烷基过氧、芳基过氧、氨、烷基氨基、芳基氨基、杂环烷基氨基、杂环芳基氨基、胺氧化物、肼、烷基肼、芳基肼、一氧化氮、氰化物、氰酸盐、硫氰酸盐、异氰酸盐、异硫氰酸盐、烷基腈、芳基腈、烷基异腈、芳基异腈、硝酸盐、亚硝酸盐、叠氮基、烷基磺酸、芳基磺酸、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基芳基亚砜、烷基次磺酸、芳基次磺酸、烷基亚磺酸、芳基亚磺酸、烷基巯基羧酸、芳基巯基羧酸、烷基巯基硫代羧酸、芳基巯基硫代羧酸、烷基羧酸、芳基羧酸、脲、烷基脲、芳基脲、烷基芳基脲、硫脲、烷基硫脲、芳基硫脲、烷基芳基硫脲、硫酸盐、亚硫酸盐、硫酸氢盐、酸式亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫代亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、烷基膦、芳基膦、烷基膦氧化物、芳基膦氧化物、烷基芳基膦氧化物、烷基膦硫化物、芳基膦硫化物、烷基芳基膦硫化物、烷基膦酸、芳基膦酸、烷基次膦酸、芳基次膦酸、烷基三价膦酸、芳基三价膦酸、磷酸盐、硫代磷酸盐、亚磷酸盐、焦亚磷酸盐、三磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、烷基胍基、芳基胍基、烷基芳基胍基、烷基氨基甲酸盐、芳基氨基甲酸盐、烷基芳基氨基甲酸盐、烷基硫代氨基甲酸盐、芳基硫代氨基甲酸盐、烷基芳基硫代氨基甲酸盐、烷基二硫代氨基甲酸盐、芳基二硫代氨基甲酸盐、烷基芳基二硫代氨基甲酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、高氯酸盐、氯酸盐、亚氯酸盐、次氯酸盐、过溴酸盐、溴酸盐、亚溴酸盐、次溴酸盐、四卤锰酸盐、四氟硼酸盐、六氟锑酸盐、次磷酸盐、碘酸盐、高碘酸盐、偏硼酸盐、四芳基硼酸盐、四烷基硼酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、糖精酸盐、氨基酸、异羟肟酸、硫代甲苯磺酸盐，以及离子交换树脂的阴离子，或它们相应的阴离子；

或X和Y相当于-O-C(O)-X₁，其中X₁各自为-C(X₂)(X₃)(X₄)，且

X₁各自独立地为取代或未取代的苯基或-C(-X₂)(-X₃)(-X₄)；

X₂各自独立地为取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；

X₃各自独立地为氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-X₅C(＝O)R₁₃，其中X₅为NH或O且R₁₃为C1-C18烷基、取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或-OR₁₄，其中R₁₄为C1-C18烷基、取代或未取代的芳基或C1-C18芳烷基，或与X₄一起为(＝O)；且

X₄各自独立地为氢或与X₃一起为(＝O)；

或X和Y独立地选自中和电荷的阴离子，其衍生自任意单齿或多齿配位配体和配体系统及其相应的阴离子；

或X和Y独立地连接至R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀的一个或多个。

72.权利要求64-71任一项的方法，其中X和Y独立地选自氟、氯、溴和碘阴离子。

73.权利要求64-71任一项的方法，其中X和Y独立地选自烷基羧酸盐、芳基羧酸盐和芳基烷基羧酸盐。

74.权利要求64-71任一项的方法，其中X和Y独立地为氨基酸。

75.权利要求64-71任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由下式表示的化合物：

76.权利要求64-71任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由下式表示的化合物：

77.权利要求64-71任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物为由下式表示的化合物：

78.权利要求64-71任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由下式表示：

79.权利要求64-71任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由下式表示：

80.权利要求64-71任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物由下式表示：

81.权利要求64-80任一项的方法，其中五氮杂大环状环配合物在疗法过程中的初始施用为癌症疫苗初始施用后的预定时间期限。

82.权利要求64-81任一项的方法，包括对未在接受放疗的受试者施用癌症疫苗和五氮杂大环状环配合物。

83.权利要求64-82任一项的方法，其中所述癌症疫苗选自肿瘤细胞疫苗、抗原疫苗、树突细胞疫苗、DNA疫苗和基于载体的疫苗。

84.权利要求64-83任一项的方法，其中所述癌症疫苗选自M-Vax(AvaxTechnologies)、Provenge(Dendreon)、GRNVAC1(Geron)、Bexidem(IDM Pharma)、Uvidem(IDM Pharma)、Collidem(IDM Pharma)、INGN 225(Introgen Therapuetics)、M3Tk(MolMed)、DC-Vax(Northwest Biotherapuetics)、CVac(Prima Biomed)、GVAX(CellGenesys)、Lucanix(NovaRx)、Onyvax-P(Onyvax)、HSPP-96Oncophage(Antigenics)、BiovaxID(Biovest International)、NeuVax(Apthera)、CDX-110(CeppDex)、GV1001(Pharmexa)、CYT004-MelQbG10(Cytos Biotechnology)、Ii-Key/HER2/neu(GenerexBiotechnology)、MAGE-A3(Glaxo-SmithKline Biologicals)、IDM-2101(IDM Pharma)、IMA901IMA910(Immatics Biotechnologies)、黑素瘤癌疫苗(Norwood Immunology)、inCVAX(Immunophotonics)和Stimuvax(Oncothyreon)。

85.权利要求64-84任一项的方法，还包括在施用一种或多种癌症疫苗和五氮杂大环状环配合物之前、同时或之后向受试者施用一种或多种免疫关卡抑制剂和过继T-细胞转移疗法。

86.权利要求64-85任一项的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、肾细胞癌、膀胱上皮癌、膀胱癌、胰腺癌、头颈癌、结肠直肠癌、前列腺癌、脑癌、纺锤状细胞癌和口腔鳞状细胞癌。

87.权利要求64-86任一项的方法，其中通过胃肠外途径和口服途径的至少一种施用五氮杂大环状环配合物。

88.权利要求87的方法，其中通过腹膜内或静脉内施用五氮杂大环状环配合物。

89.对有需要的哺乳动物受试者治疗病毒感染的方法，包括：

向该受试者施用免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法和疫苗的至少一种；且在至少一种免疫关卡抑制剂、过继T-细胞转移疗法和疫苗之前、同时或之后向该受试者施用相当于下式(I)的五氮杂大环状环配合物，从而增加至少一种免疫关卡、过继T-细胞转移疗法和疫苗在治疗病毒感染中的有效性，

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与其所连接的大环的碳原子和大环的氮一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族、取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环也为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环和也为大环的组成部分的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适当的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

90.药盒，包含：

免疫关卡抑制剂、用于过继T-细胞转移疗法的T-细胞和癌症疫苗的至少一种；和

式(I)的五氮杂大环状环配合物，

其中

M为Mn²⁺或Mn³⁺；

R₁、R₂、R′₂、R₃、R₄、R₅、R′₅、R₆、R′₆、R₇、R₈、R₉、R′₉和R₁₀独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或选自如下的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地为氢或烷基；

U与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V与大环的相邻碳原子一起形成具有3-20个环碳原子的稠合取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W与其所连接的大环的碳原子和大环的氮一起形成具有2-20个环碳原子的芳族或脂环族、取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和含氮稠合杂环，条件是当W为稠合芳族杂环时，连接至既为杂环又为大环的组成部分的氮的氢和连接至既为杂环又为大环的组成部分的碳原子的R₁和R₁₀不存在；

X和Y表示适当的配体，其衍生自任意单齿或多齿配位配体或配体系统或其相应的阴离子；

Z为抗衡离子；

n为0-3的整数；且

虚线表示大环的氮原子与过渡金属锰之间的配位键。

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