KR20190141690A - 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 사용한 조합 암 면역요법 - Google Patents
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Abstract
암을 앓고 있는 포유동물 대상체에서 암을 치료하는 방법은 대상체에게 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것, 및 면역 체크포인트 억제제의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 대상체에게 하기 화학식 (I)에 상응하는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 투여하여 면역 체크포인트 억제제에 대한 암의 반응을 증가시키는 것을 포함한다.
Description
본 개시내용은 일반적으로 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 면역요법 치료와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암 치료를 위한 조합 요법에 관한 것이다.
화학식 A에 상응하는 마크로시클릭 고리계를 갖는 전이 금속-함유 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체는 인간 질환의 다수의 동물 및 세포 모델에서뿐만 아니라, 인간 환자가 앓고 있는 상태의 치료에서 효과적인 것으로 밝혀졌다.
예를 들어, 결장염의 설치류 모델에서, 1종의 이러한 화합물, GC4403은 결장염의 실험 모델에 적용된 래트의 결장에 대한 손상을 매우 유의하게 감소시키는 것으로 보고되었다 (문헌 [Cuzzocrea et al., Europ. J. Pharmacol., 432, 79-89 (2001)] 참조).
GC4403은 또한 급성, 방사선-유발된 구강 점막염의 임상적으로 관련된 햄스터 모델 (Murphy et al., Clin. Can. Res., 14(13), 4292 (2008)), 및 성체 마우스의 치사성 전신 방사선조사 (Thompson et al., Free Radical Res., 44(5), 529-40 (2010)) 둘 다에서 발생하는 방사선 손상을 약화시키는 것으로 보고되었다. 유사하게, 또 다른 이러한 화합물, GC4419는 래트 모델에서의 VEGFr 억제제-유발된 폐 질환을 약화시키는 것으로 밝혀졌다 (Tuder, et al., , Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 29, 88-97 (2003)). 추가적으로, 또 다른 이러한 화합물, GC4401은 패혈성 쇼크 (S. Cuzzocrea, et al., Crit. Care Med., 32(1), 157 (2004)) 및 췌장염 (S. Cuzzocrea, et al., Shock, 22(3), 254-61 (2004))의 동물 모델에서 보호 효과를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
특정의 이들 화합물은 또한 강력한 항염증 활성을 보유하고 생체내 산화성 손상을 예방하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, GC4403은 염증의 래트 모델에서의 염증을 억제하고 (Salvemini, et al., Science, 286, 304 (1999)), 콜라겐-유발된 관절염의 래트 모델에서의 관절 질환을 예방하는 것으로 보고되었다 (Salvemini et al., Arthritis & Rheumatism, 44(12), 2009-2021 (2001)). 이들 화합물 중 또 다른 것들, MdPAM 및 MnBAM은 결장 조직 손상의 억제 및 결장 조직 내로의 호중구 축적에서 생체내 활성을 보여주었다 (Weiss et al., The Journal of Biological Chemistry, 271(42), 26149-26156 (1996)). 또한, 이들 화합물은 진통 활성을 보유하고 래트-발 카라기난 통각과민 모델에서 염증 및 부종을 감소시키는 것으로 보고되었으며, 예를 들어, 미국 특허 번호 6,180,620을 참조한다.
이 부류의 화합물은 또한 인간 대상체에서의 질환의 예방 및 치료에서 안전하고 효과적인 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, GC4419는 화학방사선 요법을 겪는 두경부암 환자에서 구강 점막염을 감소시키는 것으로 밝혀졌다 (Anderson, C., Phase 1 Trial of Superoxide Dismutase (SOD) Mimetic GC4419 to Reduce Chemoradiotherapy (CRT)-Induced Mucositis (OM) in Patients (pts) with Mouth or Oropharyngeal Carcinoma (OCC), Oral Mucositis Research Workshop, MASCC/ISOO Annual Meeting on Supportive Care in Cancer, Copenhagen, Denmark (June 25, 2015)).
또한, 이 부류에 상응하는 전이 금속-함유 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체는 다양한 암의 치료에서 효능을 보여주었다. 예를 들어, 이 부류에 상응하는 특정 화합물은 예컨대 결장직장암 및 폐암 (비소세포 폐암)의 치료에서 암 요법을 증진시키기 위해 작용제 예컨대 파클리탁셀 및 겜시타민과 조합하여 제공되었다 (예를 들어, 미국 특허 번호 9,998,893 참조). 상기 4403 화합물은 또한 메트(Meth) A 방추 세포 편평세포 암종 및 RENCA 신암종의 생체내 모델에서 치료에 사용되었고 (Samlowski et al., Nature Medicine, 9(6), 750-755 (2003)), 또한 방추 세포 편평세포 암종 전이의 생체내 모델에서 치료에 사용되었다 (Samlowski et al., Madame Curie Bioscience Database (Internet), 230-249 (2006)). 상기 4419 화합물은 또한 생체내 모델에서의 치료를 증진시키기 위해 암 요법 예컨대 시스플라틴 및 방사선 요법과 조합하여 사용되었다 (Sishc et al., poster for Radiation Research Society (2015)).
암 세포를 공격하기 위해 면역계를 동원하여 치료를 제공하는 다양한 암 면역요법이 또한 개발되었다. 예를 들어, 최근 면역요법은, 면역계가 달리 암 세포에 대한 면역계의 완전 활성화 및/또는 공격을 억제할 수 있는 "체크"를 우회하도록 돕는 면역 체크포인트 억제제의 투여를 포함하였다. 약물 이필리무맙은 이러한 면역 체크포인트 억제제의 예이고, 흑색종의 치료에 대해 승인되었다 (Cameron et al., Ipilimumab; First Global Approval, Drugs (2011) 71(8), 1093-1094).
그러나, 암 세포의 사멸에서 개선된 효능을 제공하는 증진된 암 치료 방법에 대한 필요가 남아있다.
간략하게, 따라서, 본 개시내용의 측면은 전이 금속 펜타아자-마크로시클릭 고리 복합체가 암에 대한 면역 반응 체크포인트 억제제 요법의 억제제 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 환자에게 투여되어 체크포인트 억제제 투여에 대한 종양의 반응을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 전이 금속 펜타아자-마크로시클릭 고리 복합체가 암에 대한 입양 T-세포 전달 요법 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 환자에게 투여되어 입양 T-세포 전달 치료에 대한 종양의 반응을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 전이 금속 펜타아자-마크로시클릭 고리 복합체가 치료 백신 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 환자에게 투여되어 치료 백신에 대한 종양의 반응을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 전이 금속 펜타아자-마크로시클릭 고리 복합체가 화합물, 조성물, 장치 또는 절차로 구성된 것들을 포함하는 암에 대한 면역 치료 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 환자에게 투여되어 면역 치료에 대한 종양의 반응을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 전이 금속 펜타아자-마크로시클릭 고리 복합체가 단독으로 또는 면역 반응 체크포인트 억제제, T-세포 전달 요법, 치료 백신 중 1종 이상과 조합하여 바이러스 감염 또는 다른 감염성 질환을 앓고 있는 환자에게 투여되는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 전이 금속 펜타아자-마크로시클릭 고리 복합체가 CD4+ 또는 CD8+ T-세포의 수를 증가시킬 목적으로 환자에게 투여되어 종양 또는 바이러스 감염에 대한 면역 반응을 생성하거나 증가시키는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 개시내용의 다양한 측면 중에는 암을 앓고 있는 포유동물 대상체에게 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것, 및 면역 체크포인트 억제제의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 대상체에게 하기 화학식 (I)에 상응하는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 투여하여 면역 체크포인트 억제제에 대한 암의 반응을 증가시키는 것을 포함하는, 암을 앓고 있는 포유동물 대상체에서 암을 치료하는 방법이 있다.
여기서
M은 Mn2 + 또는 Mn3 +이고;
R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12), 및 -OP(O)(OR11)(OR12)로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
U는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
V는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
W는, 마크로사이클의 질소 및 그것이 부착된 마크로사이클의 탄소 원자와 함께, 2 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 또는 지환족, 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화 질소-함유 융합된 헤테로사이클을 형성하며, 단 W가 융합된 방향족 헤테로사이클인 경우에 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 질소에 부착된 수소 및 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 탄소 원자에 부착된 R1 및 R10이 부재하고;
X 및 Y는 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 또는 리간드 시스템 또는 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 적합한 리간드를 나타내고;
Z는 반대이온이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
파선은 마크로사이클의 질소 원자와 전이 금속인 망가니즈 사이의 배위 결합을 나타낸다.
본 개시내용의 또 다른 측면에 따르면, 암을 앓고 있는 포유동물 대상체에서 암을 치료하는 방법은 대상체에게 입양 T-세포 전달 요법을 투여하는 것, 및 입양 T-세포 전달 요법 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 대상체에게 하기 화학식 (I)에 상응하는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 투여하여 입양 T-세포 전달 요법에 대한 암의 반응을 증가시키는 것을 포함한다.
여기서
M은 Mn2 + 또는 Mn3 +이고;
R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12), 및 -OP(O)(OR11)(OR12)로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
U는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
V는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
W는, 마크로사이클의 질소 및 그것이 부착된 마크로사이클의 탄소 원자와 함께, 2 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 또는 지환족, 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화 질소-함유 융합된 헤테로사이클을 형성하며, 단 W가 융합된 방향족 헤테로사이클인 경우에 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 질소에 부착된 수소 및 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 탄소 원자에 부착된 R1 및 R10이 부재하고;
X 및 Y는 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 또는 리간드 시스템 또는 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 적합한 리간드를 나타내고;
Z는 반대이온이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
파선은 마크로사이클의 질소 원자와 전이 금속인 망가니즈 사이의 배위 결합을 나타낸다.
본 개시내용의 또 다른 측면에 따르면, 암을 앓고 있는 포유동물 대상체에서 암을 치료하는 방법은 대상체에게 암 백신을 투여하는 것, 및 암 백신의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 대상체에게 하기 화학식 (I)에 상응하는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 투여하여 암 백신에 대한 암의 반응을 증가시키는 것을 포함한다.
여기서
M은 Mn2+ 또는 Mn3+이고;
R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12), 및 -OP(O)(OR11)(OR12)로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
U는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
V는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
W는, 마크로사이클의 질소 및 그것이 부착된 마크로사이클의 탄소 원자와 함께, 2 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 또는 지환족, 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화 질소-함유 융합된 헤테로사이클을 형성하며, 단 W가 융합된 방향족 헤테로사이클인 경우에 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 질소에 부착된 수소 및 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 탄소 원자에 부착된 R1 및 R10이 부재하고;
X 및 Y는 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 또는 리간드 시스템 또는 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 적합한 리간드를 나타내고;
Z는 반대이온이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
파선은 마크로사이클의 질소 원자와 전이 금속인 망가니즈 사이의 배위 결합을 나타낸다.
본 개시내용의 또 다른 측면에 따르면, 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법은 대상체에게 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 및 암 백신 중 적어도 1종을 투여하는 것, 및 적어도 1종의 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 및 암 백신의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 대상체에게 하기 화학식 (I)에 상응하는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 투여하여 바이러스 감염을 치료하는 데 있어서 적어도 1종의 면역 체크포인트, 입양 T-세포 전달 요법, 및 암 백신의 유효성을 증가시키는 것을 포함한다.
여기서
M은 Mn2+ 또는 Mn3+이고;
R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12), 및 -OP(O)(OR11)(OR12)로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
U는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
V는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
W는, 마크로사이클의 질소 및 그것이 부착된 마크로사이클의 탄소 원자와 함께, 2 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 또는 지환족, 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화 질소-함유 융합된 헤테로사이클을 형성하며, 단 W가 융합된 방향족 헤테로사이클인 경우에 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 질소에 부착된 수소 및 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 탄소 원자에 부착된 R1 및 R10이 부재하고;
X 및 Y는 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 또는 리간드 시스템 또는 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 적합한 리간드를 나타내고;
Z는 반대이온이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
파선은 마크로사이클의 질소 원자와 전이 금속인 망가니즈 사이의 배위 결합을 나타낸다.
본 개시내용의 또 다른 측면에 따르면, 암을 치료하기 위한 키트는 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법을 위한 T-세포, 및 암 백신 중 적어도 1종, 및 화학식 (I)에 따른 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 포함한다.
여기서
M은 Mn2+ 또는 Mn3+이고;
R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12), 및 -OP(O)(OR11)(OR12)로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
U는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
V는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
W는, 마크로사이클의 질소 및 그것이 부착된 마크로사이클의 탄소 원자와 함께, 2 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 또는 지환족, 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화 질소-함유 융합된 헤테로사이클을 형성하며, 단 W가 융합된 방향족 헤테로사이클인 경우에 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 질소에 부착된 수소 및 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 탄소 원자에 부착된 R1 및 R10이 부재하고;
X 및 Y는 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 또는 리간드 시스템 또는 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 적합한 리간드를 나타내고;
Z는 반대이온이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
파선은 마크로사이클의 질소 원자와 전이 금속인 망가니즈 사이의 배위 결합을 나타낸다.
다른 목적 및 특색은 부분적으로 명백할 것이고 이하에서 부분적으로 지적될 것이다.
도 1은 GC4419 및 항-PD1을 사용한 결장 26 암 모델에서의 처리 지속기간에 걸친 중앙 종양 부피를 보여준다.
도 2는 GC4419 및 항-PD1을 사용한 결장 26 암 모델에서의 처리 지속기간에 걸친 평균 종양 부피를 보여준다.
도 3a는 이식후 제16일까지 GC4419 및 항-PDL1을 사용한 CT26 암 모델에서의 처리 동안 중앙 종양 부피를 보여준다.
도 3b는 GC4419 및 항-PDL1을 사용한 CT26 암 모델에서의 처리에 대해 유동 세포측정법에 의해 평가된 종양내 백혈구를 도시한다.
도 4a는 방사선 요법에서 GC4419를 사용한 4T1 유방 전이성 암 모델에서의 처리 지속기간에 걸친 평균 종양 부피를 보여준다.
도 4b는 방사선 요법, GC4419 및 항-CTLA4를 사용한 4T1 전이성 유방암 모델에서의 처리 지속기간에 걸친 평균 종양 부피를 보여준다.
도 4c는 방사선 요법, GC4419 및 항-CTLA4를 사용한 4T1 전이성 유방암 모델에서의 처리에 대한 다수의 표면 폐 전이를 보여준다.
도 5a는 GC4419 및 항-CTLA4를 사용한 4T1 전이성 유방암 모델에서의 처리 지속기간에 걸친 평균 종양 부피를 보여준다.
도 5b는 GC4419 및 항-CTLA4를 사용한 4T1 전이성 유방암 모델에서의 처리에 대한 정규화된 평균 종양 부피를 보여주며, 여기서 GC4419 시작 날짜는 처음 항-CTLA4 처리 후 제13일이다.
도 5c-5d는 GC4419 및 항-CTLA4를 사용한 4T1 전이성 유방암 모델에서의 처리 지속기간에 걸친 평균 종양 부피를 보여준다.
도 6a는 이온화 방사선에 대한, 루이스 폐 암종 종양에 대한 GC4419의 감작 효과를 보여준다.
도 6b는 이온화 방사선 및 GC4419 후 루이스 폐 암종 종양에서의 종양 침윤 림프구 집단의 변화를 보여준다.
도 7은 GC4419 및 항-PD-1을 사용한 4T1 전이성 유방암 모델에서의 처리 지속기간에 걸친 평균 종양 부피를 보여준다.
도 8a-8e는 압스코팔 연구에 대한 종양 부피를 보여준다.
도 9는 GC4419 및 항-PDL-1을 사용한 처리 지속기간에 걸친 평균 종양 부피를 보여준다.
도 10a-10e는 GC4419 및 항-PDL-1을 사용한 처리 지속기간에 걸친 개별 종양 부피를 보여준다.
도 2는 GC4419 및 항-PD1을 사용한 결장 26 암 모델에서의 처리 지속기간에 걸친 평균 종양 부피를 보여준다.
도 3a는 이식후 제16일까지 GC4419 및 항-PDL1을 사용한 CT26 암 모델에서의 처리 동안 중앙 종양 부피를 보여준다.
도 3b는 GC4419 및 항-PDL1을 사용한 CT26 암 모델에서의 처리에 대해 유동 세포측정법에 의해 평가된 종양내 백혈구를 도시한다.
도 4a는 방사선 요법에서 GC4419를 사용한 4T1 유방 전이성 암 모델에서의 처리 지속기간에 걸친 평균 종양 부피를 보여준다.
도 4b는 방사선 요법, GC4419 및 항-CTLA4를 사용한 4T1 전이성 유방암 모델에서의 처리 지속기간에 걸친 평균 종양 부피를 보여준다.
도 4c는 방사선 요법, GC4419 및 항-CTLA4를 사용한 4T1 전이성 유방암 모델에서의 처리에 대한 다수의 표면 폐 전이를 보여준다.
도 5a는 GC4419 및 항-CTLA4를 사용한 4T1 전이성 유방암 모델에서의 처리 지속기간에 걸친 평균 종양 부피를 보여준다.
도 5b는 GC4419 및 항-CTLA4를 사용한 4T1 전이성 유방암 모델에서의 처리에 대한 정규화된 평균 종양 부피를 보여주며, 여기서 GC4419 시작 날짜는 처음 항-CTLA4 처리 후 제13일이다.
도 5c-5d는 GC4419 및 항-CTLA4를 사용한 4T1 전이성 유방암 모델에서의 처리 지속기간에 걸친 평균 종양 부피를 보여준다.
도 6a는 이온화 방사선에 대한, 루이스 폐 암종 종양에 대한 GC4419의 감작 효과를 보여준다.
도 6b는 이온화 방사선 및 GC4419 후 루이스 폐 암종 종양에서의 종양 침윤 림프구 집단의 변화를 보여준다.
도 7은 GC4419 및 항-PD-1을 사용한 4T1 전이성 유방암 모델에서의 처리 지속기간에 걸친 평균 종양 부피를 보여준다.
도 8a-8e는 압스코팔 연구에 대한 종양 부피를 보여준다.
도 9는 GC4419 및 항-PDL-1을 사용한 처리 지속기간에 걸친 평균 종양 부피를 보여준다.
도 10a-10e는 GC4419 및 항-PDL-1을 사용한 처리 지속기간에 걸친 개별 종양 부피를 보여준다.
약어 및 정의
하기 정의 및 방법은 본 발명을 보다 잘 정의하고 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 본 발명의 실시를 안내하기 위해 제공된다. 달리 나타내지 않는 한, 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적인 용법에 따라 이해되어야 한다.
"아실"은 R이 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 -COR 모이어티, 예를 들어, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일 등을 의미한다.
"아실옥시"는 R이 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 할로알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 -OCOR 모이어티, 예를 들어, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일 등을 의미한다.
"알콕시"는 R이 상기 정의된 바와 같은 알킬인 -OR 모이어티, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 2-프로폭시, n-, 이소-, 또는 tert-부톡시 등을 의미한다.
"알킬"은 예컨대 1 내지 6개의 탄소원자의 선형 포화 1가 탄화수소 모이어티, 또는 예컨대 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 1가 탄화수소 모이어티, 예를 들어, C1-C6 알킬 기 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸 (모든 이성질체 형태 포함), 펜틸 (모든 이성질체 형태 포함) 등을 의미한다.
더욱이, 달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알킬"은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 다를 포함하는 것으로 의도되며, 그 중 후자는 탄화수소 백본의 1개 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 모이어티를 지칭한다. 사실상, 달리 나타내지 않는 한, 본원에 인용된 모든 기는 치환 및 비치환된 옵션 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "Cx -y"는 화학적 모이어티, 예컨대 알킬 및 아르알킬과 함께 사용되는 경우에, 쇄 내에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 Cx -y 알킬은 쇄 내에 x 내지 y개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 알킬 및 분지쇄 알킬 기를 포함하는, 치환 또는 비치환된 포화 탄화수소 기를 지칭한다.
"알킬렌"은 달리 언급되지 않는 한, 예컨대 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 2가 탄화수소 모이어티, 또는 예컨대 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 2가 탄화수소 모이어티, 예를 들어, 메틸렌, 에텔렌, 프로필렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알케닐"은 예컨대 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화 1가 탄화수소 모이어티, 또는 예컨대 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 1가 탄화수소 모이어티, 예를 들어, 에테닐 (비닐), 프로페닐, 2-프로페닐, 부테닐 (모든 이성질체 형태 포함), 펜테닐 (모든 이성질체 형태 포함) 등을 의미한다.
"알크아릴"은 아릴 모이어티로부터 1개 이상의 수소 원자를 알킬 기로 대체함으로써 유래된 1가 모이어티를 의미한다.
"알케닐시클로알케닐"은 알케닐 모이어티로부터 1개 이상의 수소 원자를 시클로알케닐 기로 대체함으로써 유래된 1가 모이어티를 의미한다.
"알케닐시클로알킬"은 시클로알킬 모이어티로부터 1개 이상의 수소 원자를 알케닐 기로 대체함으로써 유래된 1가 모이어티를 의미한다.
"알킬시클로알케닐"은 시클로알케닐 모이어티로부터 1개 이상의 수소 원자를 알킬 기로 대체함으로써 유래된 1가 모이어티를 의미한다.
"알킬시클로알킬"은 시클로알킬 모이어티로부터 1개 이상의 수소 원자를 알킬 기로 대체함으로써 유래된 1가 모이어티를 의미한다.
"알키닐"은 예컨대 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화 1가 탄화수소 모이어티, 또는 예컨대 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 1가 탄화수소 모이어티, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 이소부티닐, 헥시닐 등을 의미한다.
"알콕시"는 알킬 모이어티로부터 1개 이상의 수소 원자를 히드록시 기로 대체함으로써 유래된 1가 모이어티를 의미한다.
"아미노"는 Ra 및 Rb가 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴인 -NRaRb 기를 의미한다.
"아르알킬"은 알킬 모이어티로부터 1개 이상의 수소 원자를 아릴 기로 대체함으로써 유래된 1가 모이어티를 의미한다.
"아릴"은 6 내지 10개의 고리 원자의 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 모이어티, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
"사이클"은 3 내지 10개의 탄소 원자의 카르보시클릭 포화 1가 탄화수소 모이어티를 의미한다.
"시클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자의 시클릭 포화 1가 탄화수소 모이어티, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실 등을 의미한다.
"시클로알킬알킬"은 알킬 모이어티로부터 1개 이상의 수소 원자를 시클로알킬 기로 대체함으로써 유래된 1가 모이어티, 예를 들어, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸에틸, 또는 시클로헥실에틸 등을 의미한다.
"시클로알킬시클로알킬"은 시클로알킬 모이어티로부터 1개 이상의 수소 원자를 시클로알킬 기로 대체함으로써 유래된 1가 모이어티를 의미한다.
"시클로알케닐"은 3 내지 10개의 탄소 원자의 시클릭 단일불포화 1가 탄화수소 모이어티, 예를 들어, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 또는 시클로헥세닐 등을 의미한다.
"시클로알케닐알킬"은 알킬 모이어티로부터 1개 이상의 수소 원자를 시클로알케닐 기로 대체함으로써 유래된 1가 모이어티, 예를 들어, 시클로프로페닐메틸, 시클로부테닐메틸, 시클로펜테닐에틸, 또는 시클로헥세닐에틸 등을 의미한다.
"에테르"는 알킬 모이어티로부터 1개 이상의 수소 원자를 알콕시 기로 대체함으로써 유래된 1가 모이어티를 의미한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로를 의미한다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 4 내지 8개의 고리 원자의 포화 또는 불포화 1가 모노시클릭 기를 의미하며, 여기서 1 또는 2개의 고리 원자는 N, O, 또는 S(O)n (n은 0 내지 2의 정수임)으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C이다. 헤테로시클릴 고리는 본원에 정의된 바와 같은 (1개의) 아릴 또는 헤테로아릴에 임의로 융합되며, 단 아릴 및 헤테로아릴 고리는 모노시클릭이다. 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 헤테로시클릴 고리는 또한 본 출원에서 "비시클릭 헤테로시클릴" 고리로 지칭된다. 추가적으로, 헤테로시클릴 고리 내의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 -CO- 기에 의해 임의로 대체될 수 있다. 보다 구체적으로 용어 헤테로시클릴은 피롤리디노, 피페리디노, 호모피페리디노, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐, 모르폴리노, 피페라지노, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리노 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클릴 고리가 불포화된 경우에 그것은 1 또는 2개의 고리 이중 결합을 함유할 수 있으며, 단 고리는 방향족이 아니다. 헤테로시클릴 기가 포화 고리이고 상기 언급된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되지 않는 경우에, 그것은 또한 본원에서 포화 모노시클릭 헤테로시클릴로 지칭된다.
"헤테로아릴"은 5 내지 10개의 고리 원자의 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 모이어티를 의미하며, 여기서 1개 이상의, 바람직하게는 1, 2, 또는 3개의 고리 원자는 N, O, 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 대표적인 예는 피롤릴, 피라졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"니트로"는 -NO2를 의미한다.
"유기황"은 R이 수소, 알킬 또는 아릴인 1가 모이어티 -SR 기를 의미한다.
"치환된 알킬", "치환된 사이클", "치환된 페닐", "치환된 아릴", "치환된 헤테로사이클", 및 "치환된 질소 헤테로사이클"은 각각 1, 2, 또는 3개의 치환기, 예컨대 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로, 히드록시, 히드록시알킬, 또는 유기황으로부터 독립적으로 선택되는 것들로 임의로 치환된 알킬, 사이클, 아릴, 페닐, 헤테로사이클 또는 질소-함유 헤테로사이클을 의미한다.
"티오에테르"는 알킬 모이어티로부터 1개 이상의 수소 원자를 R이 알킬인 -SR 기로 대체함으로써 유래된 1가 모이어티를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, (i) 본원 및 도면에서 화합물 401, 4401 또는 GC4401로 지칭되는 화합물은 동일한 화합물을 지칭하고, (ii) 본원 및 도면에서 화합물 403, 4403 또는 GC4403으로 지칭되는 화합물은 동일한 화합물을 지칭하고, (iii) 본원 및 도면에서 화합물 419, 4419 또는 GC4419로 지칭되는 화합물은 동일한 화합물을 지칭하고, (iv) 본원 및 도면에서 화합물 444, 4444 또는 GC4444로 지칭되는 화합물은 동일한 화합물을 지칭한다.
상세한 설명
본 개시내용의 측면은 암을 앓고 있는 대상체에게 하기 기재된 화학식 (I)에 따른 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 면역요법제와 조합하여 투여하여 면역요법제에 대한 암의 반응을 증진시키는 것에 의한 암의 치료에 관한 것이다.
일반적으로, 면역요법제는 암 세포 또는 다른 세포에 대한 면역계의 공격을 자극하거나 또는 달리 촉진할 수 있는 작용제일 수 있다. 적합한 면역요법제의 예는 예를 들어 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법 물질, 및 암 백신을 포함할 수 있다. 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 면역요법제와 조합하여 제공함으로써, 암을 앓고 있는 대상체에서의 암의 개선된 치료를 부여하기 위해 면역계 활성이 증진될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 개시내용의 측면은 면역 체크포인트 억제제, 및 하기 화학식 (I)에 상응하는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 투여함으로써 포유동물 대상체에서 암을 치료하는 방법을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 측면은 입양 T-세포 전달 요법, 및 하기 화학식 (I)에 상응하는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 투여함으로써 포유동물 대상체에서 암을 치료하는 방법을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 측면은 암 백신, 및 하기 화학식 (I)에 상응하는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 투여함으로써 포유동물 대상체에서 암을 치료하는 방법을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달, 및 암 백신 중 임의의 것에 의한 바이러스 감염의 치료 방법은 치료와 조합하여 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 제공함으로써 증진될 수 있다. 따라서, 조합 요법은 예컨대 조합의 일부로서 제공되는 면역요법제의 면역요법 효과를 촉진함으로써 암 및 바이러스 감염의 치료에서 이익을 부여할 수 있다.
전이 금속 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체
한 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체는 화학식 (I)의 복합체에 상응하며:
여기서
M은 Mn2 + 또는 Mn3 +이고;
R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12), 및 -OP(O)(OR11)(OR12)로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
U는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
V는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
W는, 마크로사이클의 질소 및 그것이 부착된 마크로사이클의 탄소 원자와 함께, 2 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 또는 지환족, 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화 질소-함유 융합된 헤테로사이클을 형성하며, 단 W가 융합된 방향족 헤테로사이클인 경우에 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 질소에 부착된 수소 및 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 탄소 원자에 부착된 R1 및 R10이 부재하고;
X 및 Y는 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 또는 리간드 시스템 또는 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 적합한 리간드를 나타내고;
Z는 반대이온이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
파선은 마크로사이클의 질소 원자와 전이 금속인 망가니즈 사이의 배위 결합을 나타낸다.
화학식 (I)의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체와 관련하여 상기 언급된 바와 같이, M은 Mn2 + 또는 Mn3 +이다. 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 화학식 (I)에 상응하는 하나의 특정한 실시양태에서, M은 Mn2 +이다. 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 화학식 (I)에 상응하는 또 다른 특정한 실시양태에서, M은 Mn3 +이다.
R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10 중 1개 이상이 히드로카르빌인 실시양태에서, 예를 들어, 적합한 히드로카르빌 모이어티는 알케닐, 알케닐시클로알케닐, 알케닐시클로알킬, 알킬, 알킬시클로알케닐, 알킬시클로알킬, 알키닐, 아르알킬, 아릴, 시클로알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬시클로알킬, 시클로알케닐알킬, 및 아르알킬을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로시클릴이다. 보다 바람직하게는 이러한 실시양태에서, R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬 (예를 들어, C1-C6 알킬, 보다 전형적으로 C1-C4 알킬)이다. 따라서, 예를 들어, R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸 (직쇄형, 분지형 또는 시클릭)일 수 있다. 하나의 바람직한 실시양태에서, R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10은 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 화학식 (I)에 상응하는 하나의 바람직한 실시양태에서, R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R7, R8, R9, R'9, 및 R10은 각각 수소이고 R6 및 R'6 중 1개는 수소이고 R6 및 R'6 중 다른 것은 메틸이다. 이러한 실시양태에서, 예를 들어, R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10은 각각 수소일 수 있으며 R'6은 메틸이다. 대안적으로, 예를 들어, R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10은 각각 수소일 수 있으며 R6은 메틸이다. 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 화학식 (I)에 상응하는 또 다른 바람직한 실시양태에서, R1, R3, R4, R5, R'5, R'6, R7, R8, 및 R10은 각각 수소이고, R2 및 R'2 중 1개는 수소이고 R2 및 R'2 중 다른 것은 메틸이고, R9 및 R'9 중 1개는 수소이고 R9 및 R'9 중 다른 것은 메틸이다. 이러한 실시양태에서, 예를 들어, R1, R'2, R3, R4, R5, R'5, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 수소일 수 있으며 R2 및 R'9는 메틸이다. 대안적으로, 예를 들어, R1, R2, R3, R4, R5, R'5, R7, R8, R'9, 및 R10은 각각 수소일 수 있으며 R'2 및 R9는 메틸이다. 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 화학식 (I)에 상응하는 또 다른 실시양태에서, R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10은 각각 수소이다.
특정 실시양태에서 U 및 V 모이어티는 독립적으로 3 내지 20개의 고리 탄소 원자, 보다 바람직하게는 4 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 융합된 시클로알킬 모이어티이다. 특정한 실시양태에서, U 및 V 모이어티는 각각 트랜스-시클로헥사닐 융합된 고리이다.
특정 실시양태에서 W 모이어티는 치환 또는 비치환된 융합된 헤테로방향족 모이어티이다. 특정한 실시양태에서, W 모이어티는 치환 또는 비치환된 융합된 피리디노 모이어티이다. W가 치환된 융합된 피리디노 모이어티인 경우에, 예를 들어, W 모이어티는 전형적으로 헤테로사이클의 질소 원자에 대해 파라로 위치한 고리 탄소 원자에서 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌 모이어티 (예를 들어, 알킬, 치환된 알킬)로 치환된다. 하나의 바람직한 실시양태에서, W 모이어티는 비치환된 융합된 피리디노 모이어티이다.
상기에 언급된 바와 같이, X 및 Y는 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 또는 리간드 시스템 또는 그의 상응하는 음이온 (예를 들어 벤조산 또는 벤조에이트 음이온, 페놀 또는 페녹시드 음이온, 알콜 또는 알콕시드 음이온)으로부터 유래된 적합한 리간드를 나타낸다. 예를 들어, X 및 Y는 다른 가능성 중에서, 할로, 옥소, 아쿠오, 히드록소, 알콜, 페놀, 이산소, 퍼옥소, 히드로퍼옥소, 알킬퍼옥소, 아릴퍼옥소, 암모니아, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로시클로알킬 아미노, 헤테로시클로아릴 아미노, 아민 옥시드, 히드라진, 알킬 히드라진, 아릴 히드라진, 산화질소, 시아나이드, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 알킬 니트릴, 아릴 니트릴, 알킬 이소니트릴, 아릴 이소니트릴, 니트레이트, 니트라이트, 아지도, 알킬 술폰산, 아릴 술폰산, 알킬 술폭시드, 아릴 술폭시드, 알킬 아릴 술폭시드, 알킬 술펜산, 아릴 술펜산, 알킬 술핀산, 아릴 술핀산, 알킬 티올 카르복실산, 아릴 티올 카르복실산, 알킬 티올 티오카르복실산, 아릴 티올 티오카르복실산, 알킬 카르복실산, 아릴 카르복실산, 우레아, 알킬 우레아, 아릴 우레아, 알킬 아릴 우레아, 티오우레아, 알킬 티오우레아, 아릴 티오우레아, 알킬 아릴 티오우레아, 술페이트, 술파이트, 비술페이트, 비술파이트, 티오술페이트, 티오술파이트, 히드로술파이트, 알킬 포스핀, 아릴 포스핀, 알킬 포스핀 옥시드, 아릴 포스핀 옥시드, 알킬 아릴 포스핀 옥시드, 알킬 포스핀 술피드, 아릴 포스핀 술피드, 알킬 아릴 포스핀 술피드, 알킬 포스폰산, 아릴 포스폰산, 알킬 포스핀산, 아릴 포스핀산, 알킬 아포스핀산, 아릴 아포스핀산, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스파이트, 피로포스파이트, 트리포스페이트, 히드로겐 포스페이트, 디히드로겐 포스페이트, 알킬 구아니디노, 아릴 구아니디노, 알킬 아릴 구아니디노, 알킬 카르바메이트, 아릴 카르바메이트, 알킬 아릴 카르바메이트, 알킬 티오카르바메이트, 아릴 티오카르바메이트, 알킬아릴 티오카르바메이트, 알킬 디티오카르바메이트, 아릴 디티오카르바메이트, 알킬아릴 디티오카르바메이트, 비카르보네이트, 카르보네이트, 퍼클로레이트, 클로레이트, 클로라이트, 하이포클로라이트, 퍼브로메이트, 브로메이트, 브로마이트, 하이포브로마이트, 테트라할로망가네이트, 테트라플루오로보레이트, 헥사플루오로안티모네이트, 하이포포스파이트, 아이오데이트, 퍼아이오데이트, 메타보레이트, 테트라아릴 보레이트, 테트라 알킬 보레이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 사카리네이트, 아미노산, 히드록삼산, 티오토실레이트, 및 이온 교환 수지의 음이온, 또는 그의 상응하는 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, X 및 Y는 존재하는 경우, 독립적으로 할로, 니트레이트, 및 비카르보네이트 리간드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 이러한 실시양태에서, X 및 Y는, 존재하는 경우, 할로 리간드, 예컨대 클로로 리간드이다.
게다가, 한 실시양태 X 및 Y는 -O-C(O)-X1에 상응하며, 여기서 각각의 X1은 -C(X2)(X3)(X4)이고, 각각의 X1은 독립적으로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 -C(-X2)(-X3)(-X4)이고;
각각의 X2는 독립적으로 치환 또는 비치환된 페닐, 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
각각의 X3은 독립적으로 수소, 히드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 아미노, X5가 NH 또는 O이고 R13이 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 C1-C18 아르알킬인 -X5C(=O)R13, 또는 R14가 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 C1-C18 아르알킬인 -OR14이거나, 또는 X4와 함께 (=O)이고;
각각의 X4는 독립적으로 수소이거나 또는 X3과 함께 (=O)이다.
또 다른 실시양태에서, X 및 Y는 독립적으로 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 및 리간드 시스템 및 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 전하-중화 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 X 및 Y는 독립적으로 R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10 중 1개 이상에 부착된다.
화학식 (I)에 상응하는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체에서, Z는 반대이온 (예를 들어, 전하-중화 음이온)이며, 여기서 n은 0 내지 3의 정수이다. 일반적으로, Z는 X 및 Y와 관련하여 상기에 언급된 모이어티의 반대이온에 상응할 수 있다.
조합하여, 특정의 바람직한 실시양태 중에는 화학식 (I)에 상응하는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 있으며 여기서
M은 Mn2 + 또는 Mn3 +이고;
R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
U 및 V는 각각 트랜스-시클로헥사닐 융합된 고리이고;
W는 치환 또는 비치환된 융합된 피리디노 모이어티이고;
X 및 Y는 리간드이고;
Z는, 존재하는 경우, 전하-중화 음이온이다.
보다 바람직하게는 이들 실시양태에서, M은 Mn2 +이고; R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10은 독립적으로 수소 또는 메틸이고; U 및 V는 각각 트랜스-시클로헥사닐 융합된 고리이고; W는 비치환된 융합된 피리디노 모이어티이고; X 및 Y는 독립적으로 할로 리간드 (예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도)이다. Z는, 존재하는 경우, 할라이드 음이온 (예를 들어, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드)일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체는 하기 화학식 (II)에 의해 나타내어지며:
여기서
X 및 Y는 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 또는 리간드 시스템 또는 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 적합한 리간드를 나타내고;
RA, RB, RC, 및 RD는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12), 및 -OP(O)(OR11)(OR12)로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
게다가, 한 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체는 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)에 의해 나타내어지며:
여기서
X 및 Y는 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 또는 리간드 시스템 또는 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 적합한 리간드를 나타내고;
RA, RB, RC, 및 RD는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12), 및 -OP(O)(OR11)(OR12)로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체는 화학식 (V)-(XVI)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식에 의해 나타내어지는 화합물이다.
한 실시양태에서, 본원의 화학식 중 임의의 것에서의 X 및 Y는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 본원의 화학식 중 임의의 것에서의 X 및 Y는 독립적으로 알킬 카르복실레이트, 아릴 카르복실레이트 및 아릴알킬 카르복실레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 본원의 화학식 중 임의의 것에서의 X 및 Y는 독립적으로 아미노산이다.
한 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체는 하기 화학식 (IA)를 가지며:
여기서
M은 Mn2 + 또는 Mn3 +이고;
R1A, R1B, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, R7A, R7B, R8, R9, R10A, 및 R10B는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -C(=O)NR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(=O)(OR11)(OR12), -P(=O)(OR11)(R12), 및 -OP(=O)(OR11)(OR12)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 모이어티이며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
U는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
V는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
W는, 마크로사이클의 질소 및 그것이 부착된 마크로사이클의 탄소 원자와 함께, 2 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 또는 지환족, 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화 질소-함유 융합된 헤테로사이클을 형성하며, 단 W가 융합된 방향족 헤테로사이클인 경우에 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 질소에 부착된 수소 및 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 탄소 원자에 부착된 R5 및 R6이 부재하며; 여기서
각각의 X1은 독립적으로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 -C(-X2)(-X3)(-X4)이고;
각각의 X2는 독립적으로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 알킬이고;
각각의 X3은 독립적으로 수소, 히드록실, 알킬, 아미노, X5가 NH 또는 O이고 R13이 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 C1-C18 아르알킬인 -X5C(=O)R13, 또는 R14가 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 C1-C18 아르알킬인 -OR14이거나, 또는 X4와 함께 (=O)이고;
각각의 X4는 독립적으로 수소이거나 또는 X3과 함께 (=O)이고;
전이 금속 M과 마크로시클릭 질소 원자 사이의 결합 및 전이 금속 M과 축방향 리간드 -OC(=O)X1의 산소 원자 사이의 결합은 배위 공유 결합이다.
한 실시양태에서, 화학식 (IA), 및 그 안에 함유된 기 내에서, 화합물의 1개의 기에서의 X1은 -C(-X2)(-X3)(-X4)이고 각각의 X2, X3, 및 X4는, 조합하여, 하기 표에서 확인되는 조합 중 임의의 것에 상응한다.
게다가, 실시양태 (IA), 및 그 안에 함유된 기 내에서, 화합물의 1개의 기에서의 X1은 C(-X2)(-X3)(-X4)이고 X3은 R13이 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 C1-C18 아르알킬인 -X5C(=O)R13이거나, 또는 R14가 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 C1-C18 아르알킬인 -OR14이며, 이에 따라 X2, X3 및 X4의 조합은 하기 표에서 확인되는 조합 중 임의의 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 (IA)에 상응하는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체는 복합체 화학식 (IE) 중 하나, 예컨대 (IER1), (IES1), (IER2), (IES2), (IER3), 또는 (IES3)이며:
여기서
M은 Mn+2 또는 Mn+3이고;
각각의 X1은 독립적으로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 -C(X2)(X3)(X4)이고;
각각의 X2는 독립적으로 치환 또는 비치환된 페닐, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고;
각각의 X3은 독립적으로 수소, 히드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 아미노이거나, 또는 X4와 함께 =O이고;
각각의 X4는 독립적으로 수소이거나 또는 X3과 함께 =O이고;
망가니즈와 마크로시클릭 질소 원자 사이의 결합 및 망가니즈와 축방향 리간드 -OC(O)X1의 산소 원자 사이의 결합은 배위 공유 결합이다.
한 실시양태에서, 각각의 X1은 -C(X2)(X3)(X4)이고, 각각의 -C(X2)(X3)(X4)는 상기 화학식 (IA)에 대한 표에 나타나는 조합 1 내지 9 중 임의의 것에 상응한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체에서의 X 및 Y는 화학식 (IA) 또는 (IE)의 리간드에 상응한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 복합체에서의 X 및 Y는 -O-C(O)-X1에 상응할 수 있으며, 여기서 X1은 상기 화학식 (IA) 및 (IE)의 복합체에 대해 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) (예를 들어, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)-(XIV), (IA) 및 (IE)에 상응하는 화학식 (I)의 하위세트 중 임의의 것)에 상응하는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체는 하기 구조 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물에 사용하기 위한 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체는 화학식 (2), (3), (4), (5), (6), 및 (7)에 상응하는 것들을 포함한다.
여기서 각각의 화학식 (2), (3), (4), (5), (6), 및 (7)에서의 X 및 Y는 독립적으로 리간드이다. 예를 들어, 한 실시양태에 따르면, 본원에 기재된 방법 및 조성물에 사용하기 위한 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체는 각각의 이들 화학식에서의 X 및 Y가 할로, 예컨대 클로로인 화학식 (2), (3), (4), (5), (6), 및 (7)에 상응하는 것들을 포함한다. 대안적으로, X 및 Y는 클로로 이외의 리간드, 예컨대 상기 기재된 리간드 중 임의의 것일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체는 화학식 (6) 또는 화학식 (7)에 상응한다.
본원의 6 (예컨대, 예를 들어 문헌 [Riley, D.P., Schall, O.F., 2007, Advances in Inorganic Chemistry, 59: 233-263]에 기재된 디클로로 복합체 형태) 및 7 (예컨대 7의 디클로로 복합체 형태)의 화학 구조는 이들이 거울상 키랄성을 보유한다는 것을 제외하고 동일하며; 즉, 거울상이성질체 구조는 비-중첩가능하다.
예를 들어, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체는 하기 복합체 중 적어도 1종에 상응할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체는 하기 복합체 중 적어도 1종, 및/또는 그의 거울상이성질체에 상응할 수 있다.
한 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 거울상이성질체 순도는 95% 초과, 보다 바람직하게는 98% 초과, 보다 바람직하게는 99% 초과, 및 가장 바람직하게는 99.5% 초과이다. 본원에 사용된 용어 "거울상이성질체 순도"는 도시된 절대 입체화학을 갖는 화합물의 양을 지칭하며, 도시된 화합물 및 그의 거울상이성질체의 총량의 백분율로서 표시된다. 한 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 부분이성질체 순도는 98% 초과, 보다 바람직하게는 99% 초과, 및 가장 바람직하게는 99.5% 초과이다. 본원에 사용된 용어 "부분이성질체 순도"는 도시된 절대 입체화학을 갖는 화합물의 양을 지칭하며, 도시된 화합물 및 그의 부분이성질체의 총량의 백분율로서 표시된다. 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 순도를 결정하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 부분입체이성질체 순도는 화합물과 그의 부분입체이성질체 사이를 정량적으로 구별할 수 있는 임의의 분석 방법, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 결정될 수 있다. 유사하게, 거울상이성질체 순도는 화합물과 그의 거울상이성질체 사이를 정량적으로 구별할 수 있는 임의의 분석 방법에 의해 결정될 수 있다. 거울상이성질체 순도를 결정하는 데 적합한 분석 방법의 예는 비제한적으로, 편광계를 사용하는 평면-편광의 광회전, 및 키랄 칼럼 충전재를 사용하는 HPLC를 포함한다.
한 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 치료 유효량은 환자에게 투여되는 경우에 적어도 0.1 μM의 피크 혈장 농도를 제공하기에 충분한 양일 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체는 환자에게 투여되는 경우에 적어도 1 μM의 피크 혈장 농도를 제공하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체는 환자에게 투여되는 경우에 적어도 10 μM의 피크 혈장 농도를 제공하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체는 환자에게 투여되는 경우에 40 μM 초과의 피크 혈장 농도를 제공할 양으로 투여되지 않을 것이다. 예를 들어, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체는 환자에서 0.1 μM 내지 40 μM 범위의 피크 혈장 농도를 제공하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 또 다른 예로서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체는 환자에서 0.5 μM 내지 20 μM 범위의 피크 혈장 농도를 제공하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 또 다른 예로서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체는 환자에서 1 μM 내지 10 μM 범위의 피크 혈장 농도를 제공하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 환자의 kg 체중당 투여되는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 용량은 적어도 0.1 mg/kg, 예컨대 적어도 0.2 mg/kg일 수 있다. 예를 들어, 환자의 kg 체중당 투여되는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 용량은 적어도 0.5 mg/kg일 수 있다. 또 다른 예로서, 환자의 kg 체중당 투여되는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 용량은 적어도 1 mg/kg일 수 있다. 또 다른 예에서, kg 체중당 투여되는 펜타아자 마크로시클릭 화합물은 적어도 2 mg/kg, 예컨대 적어도 3 mg/kg, 및 심지어 적어도 약 15 mg/kg, 예컨대 적어도 24 mg/kg 및 심지어 적어도 40 mg/kg일 수 있다. 일반적으로, 환자의 kg 체중당 투여되는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 용량은 1000 mg/kg을 초과하지 않을 것이다. 예를 들어 환자의 kg 체중당 투여되는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 용량은 0.1 내지 1000 mg/kg, 예컨대 0.2 mg/kg 내지 40 mg/kg, 예컨대 0.2 mg/kg 내지 24 mg/kg, 및 심지어 0.2 mg/kg 내지 10 mg/kg 범위일 수 있다. 또 다른 예로서, kg 체중당 투여되는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 용량은 1 mg/kg 내지 1000 mg/kg, 예컨대 3 mg/kg 내지 1000 mg/kg, 및 심지어 5 mg/kg 내지 1000 mg/kg, 예컨대 10 mg/kg 내지 1000 mg/kg 범위일 수 있다. 또 다른 예로서, kg 체중당 투여되는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 용량은 2 mg/kg 내지 15 mg/kg 범위일 수 있다. 또 다른 예로서, kg 체중당 투여되는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 용량은 3 mg/kg 내지 10 mg/kg 범위일 수 있다. 또 다른 예로서, 환자의 kg 체중당 투여되는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 용량은 0.5 내지 5 mg/kg 범위일 수 있다. 추가의 예로서, 환자의 kg 체중당 투여되는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 용량은 1 내지 5 mg/kg 범위일 수 있다.
한 실시양태에서, 상기 논의된 투여량 및/또는 혈장 농도는 GC4419에 상응하는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체에 특히 적합할 수 있으나, 이들은 또한 다른 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체에도 적합할 수 있다. 또한, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 인자 예컨대 사용되는 특정한 화합물의 분자량 및/또는 활성에 기초한 투여량 및/또는 혈장 농도를 조정하는 방법을 인식할 것이다. 예를 들어, GC4419 활성의 2배의 활성을 갖는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체에 대해, 투여량 및/또는 혈장 농도가 절반일 수 있거나, 또는 GC4419보다 더 높은 분자량을 갖는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체에 대해, 상응하게 더 높은 투여량이 사용될 수 있다.
펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 투여 스케줄은 유사하게 의도된 치료에 따라 선택될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 적합한 투여 스케줄은 치료 과정 동안, 환자에게 적어도 1주에 1회, 예컨대 적어도 1주에 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 (예를 들어, 매일) 투여하는 것을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 한 실시양태에서, 투여는 적어도 1일 1회 (qd), 또는 심지어 적어도 1일 2회 (bid)일 수 있다. 한 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 사용한 치료 과정은 적어도, 면역요법제, 예컨대 면역 체크포인트 억제제를 사용한 치료 과정만큼 지속될 수 있고, 심지어 면역요법제가 제공되는 동안의 지속기간을 초과할 수 있다. 하기 보다 상세하게 논의된 바와 같이, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 사용한 요법 과정은 또한 면역요법제를 사용한 치료와 동일한 날짜에 시작할 수 있거나, 또는 면역요법제를 사용한 처음 투여 후 어느 시점에 시작할 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 9주 지속되는 요법 과정 동안 투여되는 체크포인트 억제제에 대해, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체는 적어도 3주, 및 심지어 적어도 4주, 예컨대 적어도 6주 및 심지어 최대 적어도 9주 지속되는 요법 과정 동안 투여될 수 있다.
면역 체크포인트 억제제
한 실시양태에 따르면, 면역 체크포인트 억제제는 펜타아자 마크로시클릭 화합물과 조합하여 본원의 치료 방법 중 일부로서 제공된다. 면역 체크포인트는 자기-관용을 유지하고 면역 반응의 지속기간 및 진폭을 조정하여 달리 과도한 면역 반응에 의해 가해질 수 있는 손상을 최소화하는 면역계에서의 억제 경로이다. 어떠한 특정 이론에 제한되지는 않지만, 암 세포는 예컨대 종양 항원에 특이적인 T 세포에 대한 면역 저항성을 제공하기 위해 면역 체크포인트를 이용할 수 있는 것으로 여겨진다. 즉, 암 세포는 면역계 체크포인트를 활성화시켜 암 세포에 대한 면역 반응을 억제할 수 있을 수 있다. 따라서, 면역 체크포인트를 억제할 수 있는 면역 체크포인트 억제제를 제공함으로써, 암 세포에 대한 면역 반응이 촉진될 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역계 또는 면역 반응에 대한 체크포인트를 차단 또는 억제하는 임의의 작용제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 많은 면역 체크포인트는 특정 수용체와 리간드 사이의 상호작용, 예컨대 활성화된 T 세포의 표면 상에 발현되는 PD-1 수용체와 항원-제시 세포의 표면 상에 발현되는 그의 리간드 PDL-1 및 PDL-2 사이의 상호작용에 의해 조절된다. 암 세포는 그의 표면 상에 높은 수준의 PDL-1을 제시하여 T-세포의 PD-1 수용체와 상호작용하고, 그에 따라 면역계의 이러한 "체크포인트"를 활성화시키고 면역 반응을 억제함으로써 이 상호작용을 이용할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 소분자 억제제 (일반적으로, <900 달톤의 분자량을 갖는 억제제), 항체, 항체의 항원 결합 단편, 및 예컨대 면역 체크포인트 수용체를 차단 또는 억제하거나 또는 면역 체크포인트 수용체 리간드를 차단 또는 억제함으로써 면역 체크포인트를 차단 또는 억제할 수 있는 Ig 융합 단백질 중 임의의 1종 이상일 수 있다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA4), 프로그램화된 사멸 1 (PD-1), 프로그램화된 사멸 리간드 1 (PDL-1), PDL-2, 림프구 활성화 유전자-3 (LAG3), B7 상동체 3 (B7-H3), B7 상동체 4 (B7-H4), 인돌아민 (2,3)-디옥시게나제 (IDO), 아데노신 A2a 수용체 (A2AR), 뉴리틴, B- 및 T-림프구 감쇠자 (BTLA), 킬러 이뮤노글로불린-유사 수용체 (KIR), T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신 도메인-함유 단백질 3 (TIME-3), 유도성 T 세포 공동자극제 (ICOS), CD27, CD28, CD40, CD137, CD160, CD244, HVEM, GAL9, VISTA, 2B4, CGEN-15049, CHK 1, CHK 2, GITR, CD47 및 그의 조합 중 1종 이상과 (예를 들어, 그를 억제함으로써) 상호작용한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 T-세포 체크포인트 억제제이다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 CTLA4, PD-1 및 PDL-1 또는 PDL-2 중 1종 이상과 상호작용할 수 있다.
예를 들어, 체크포인트 억제제는 항-CTLA4 항체, 항-PD-1 항체, 및 항-PDL-1 항체, 및 항-PDL-2 항체 중 적어도 1종일 수 있다. 본원에 사용된 "항체" 및 "항원 결합 단편"은 자연 발생 이뮤노글로불린 (예를 들어, IgM, IgG, IgD, IgA, IgE), 뿐만 아니라 비-자연 발생 이뮤노글로불린, 예컨대 단일 쇄 항체, 키메라 항체 (예를 들어, 인간화 항체), 이종접합체 항체, Fab', F(ab')2, Fab, Fv 및 rIgG를 포함한다. "항원 결합 단편"은 항원을 인식할 수 있는 항체의 부분이다. 게다가, 항체 또는 항원 결합 단편은 폴리클로날, 모노클로날, 다중특이적, 인간, 인간화, 영장류화 및/또는 키메라 항체를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이 (브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)), 니볼루맙 (브리스톨-마이어스 스큅), 펨브롤리주맙 (머크(Merck)), 피딜리주맙 (큐어테크(CureTech)), 아렐루맙 (머크 세로노(Merck Serono)), 트레멜리무맙 (화이자(Pfizer)), 아테졸리주맙, AMP-224 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)/암플리뮨(Amplimmune)), MPDL3280A (로슈(Roche)), MDX-1105 (메다렉스, 인크.(Medarex, Inc)/브리스톨-마이어스 스큅), MDX-1106, MEDI-4736, IMP321, INCB024360, NLG-919, 인독시모드, AUNP 12, 갈릭시맙 (비오젠 아이덱(Biogen Idec)), 아벨루맙 (이엠디 세로노(EMD Serono)), 바를리루맙 (셀덱스 테라퓨틱스(CellDex Therapeutics)), 모가물리주맙 (교와 핫코 기린(Kyowa Hakko Kirin)), CP-870,893, MEDI-6469 (메드이뮨(MedImmune)), IPH2101 (인네이트 파마(Innate Pharma)/브리스톨-마이어스 스큅), 우렐루맙 (브리스톨-마이어스 스큅), 리릴루맙 (브리스톨-마이어스 스큅), BMS-986016 (브리스톨-마이어스 스큅), MGA271, IMP321, BMS-936559, MSB0010718C, 항-OX40, MK-3475, CT-011, BY55, AMP224, 및 BGB-A317로 이루어진 군으로부터 선택된다.
면역 체크포인트 억제제의 용량은 제공될 치료 및 사용되는 특정한 면역 체크포인트 억제제에 따라 선택될 수 있다. 예를 들어, 면역 체크포인트 억제제의 적합한 용량은 적어도 적어도 0.1 mg/kg일 수 있다. 예를 들어, 환자의 kg 체중당 투여되는 면역 체크포인트 억제제의 용량은 적어도 0.5 mg/kg일 수 있다. 또 다른 예로서, 환자의 kg 체중당 투여되는 면역 체크포인트 억제제의 용량은 적어도 1 mg/kg일 수 있다. 또 다른 예에서, kg 체중당 투여되는 면역 체크포인트 억제제는 적어도 2 mg/kg, 예컨대 적어도 3 mg/kg, 및 심지어 적어도 10 mg/kg, 예컨대 적어도 15 mg/kg일 수 있다. 일반적으로, 환자의 kg 체중당 투여되는 면역 체크포인트 억제제의 용량은 20 mg/kg을 초과하지 않을 것이며, 예컨대 15 mg/kg을 초과하지 않는 용량, 및 심지어 10 mg/kg을 초과하지 않는 용량일 것이다. 예를 들어, 환자의 kg 체중당 투여되는 면역 체크포인트 억제제의 용량은 0.1 내지 15 mg/kg 범위일 수 있다. 또 다른 예로서, kg 체중당 투여되는 면역 체크포인트 억제제의 용량은 2 mg/kg 내지 15 mg/kg 범위일 수 있다. 또 다른 예로서, kg 체중당 투여되는 면역 체크포인트 억제제의 용량은 3 mg/kg 내지 10 mg/kg 범위일 수 있다.
면역 체크포인트 억제제의 투여 스케줄은 유사하게 의도된 치료 및 제공되는 특정한 면역 체크포인트 억제제에 따라 선택될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 한 실시양태에서의 적합한 투여 스케줄은 총 4회 용량으로 2 또는 3주마다 1회 (총 9주 치료) 환자에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 즉, 일부 실시양태에서 치료는 적어도 9주 및 심지어 10주 지속되는 요법 과정을 수반할 수 있으나, 일부 실시양태에서는 16주 초과로 연장되지 않을 수 있다. 특히, 예르보이 (이필리무맙)에 대한 패키지 삽입물은 3 mg/kg의 용량이 90분의 과정에 걸쳐 IV에 의해 제공되는 경우, 4회 용량으로 3주마다 제공되어야 한다는 것을 지시한다. 옵디보 (니볼루맙) 및 키트루다 (펨브롤리주맙)에 대한 투여 요법은 유사하게 2 또는 3주마다 1회 투여하는 것을 지시한다.
입양 T-세포 전달 요법
한 실시양태에 따르면, 입양 T-세포 전달 요법은 펜타아자 마크로시클릭 화합물과 조합하여 본원의 치료 방법의 일부로서 제공된다. 입양 세포 요법에서, 세포는 공여자로부터 분리되고 생체내에서 배양 및/또는 조작되며, 그 후 이들은 치료를 위해 환자에게 투여된다. 예를 들어, 암-특이적 세포독성 T-세포는 환자에서 암 세포의 표적화 및 파괴를 제공하기 위해 배양 및/또는 변형될 수 있다. 한 실시양태에서, 입양 T-세포 전달 요법은 대상체에게 암-특이적 자가 T-세포 (즉, 원래 동일한 환자로부터 수득된 세포)를 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 입양 T-세포 전달 요법은 대상체에게 암-특이적 동종 T-세포 (즉, 원래 공여자로부터 수득된 세포)를 투여하는 것을 포함한다. 암 특이적 T-세포는 대상체에서의 암의 치료를 제공하기 위해 암 세포의 면역계 공격을 촉진할 수 있다.
한 실시양태에서, 입양 T-세포 전달 요법은 자가 종양 침윤 림프구를 제공하는 것을 포함한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 종양 침윤 림프구 (TIL)는 환자로부터의 종양 단편으로부터 생체외에서 확장되고, 대상체 내로 다시 이식될 수 있다. 한 실시양태에서, TIL은 성장 배지에 위치시키고 고용량의 IL-2에 노출시킴으로써 확장된다. TIL이 충분히 확장되면, 환자는 주입을 통해, 예컨대 1-2주로 분리된 1 내지 2회 주입을 통해 세포를 받을 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 입양 T-세포 전달 요법은 항원-확장된 CD8+ 및/또는 CD4+ T 세포를 제공하는 것을 포함한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 말초 혈액 림프구는 수거되고 항원-특이적 확장을 통해 시험관내에서 확장되어 종양-특이적 T 세포를 생산할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 입양 T-세포 전달 요법은 종양 항원을 인식하는 T-세포 수용체 (TCR)를 발현하는 유전자 변형된 T 세포를 제공하는 것을 포함한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 말초 혈액 림프구는 수거되고, 예컨대 종양-항원-특이적 TCR을 코딩하는 유전자를 함유하는 레트로바이러스로 림프구를 형질도입함으로써 암 항원을 특이적으로 인식하는 TCR을 갖는 종양-특이적 T 세포를 생산하도록 유전자 조작될 수 있다. 종양-특이적 T-세포는 상기 논의된 바와 같이, 세포의 1회 이상의 주입에 의해 환자에게 제공될 수 있다.
한 측면에 따르면, 하기 보다 상세하게 논의된 바와 같이, 입양 T-세포 전달 과정에 대한 투여 요법 및 스케줄은 제공될 치료 및 전달될 세포의 유형에 따라 선택될 수 있고, 투여 요법 및 스케줄은 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 사용한 투여와 추가로 조정될 수 있다.
암 백신
한 실시양태에 따르면, 암 백신은 펜타아자 마크로시클릭 화합물과 조합하여 본원의 치료 방법의 일부로서 제공된다. 암 백신은 신체 내에서 암 세포를 공격하는 면역계를 프라이밍하고 가동화하도록 도울 수 있고, 예를 들어 암 세포 또는 암 세포의 일부, 또는 항원을 사용하여 환자에서 암 세포에 대한 면역 반응을 불러오거나 증가시킬 수 있다.
한 실시양태에서, 암 백신은 종양 세포 백신, 항원 백신, 수지상 세포 백신, DNA 백신 및 벡터 기반 백신으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 종양 세포 백신은 대상체로부터 분리된 다음, 예컨대 방사선에 노출시킴으로써, 뿐만 아니라 임의로 세포를 면역계에 보다 가시적이도록 변형함으로써 재생산될 수 없도록 변형된 암 세포를 포함할 수 있다. 이어서, 변형된 종양 세포는 대상체의 면역계가 암 세포를 인식하고 대상체의 신체에서 다른 이러한 암 세포를 쫓아가도록 훈련시키기 위해 대상체에게 제공될 수 있다. 종양 세포 백신은 자가 (대상체 그 자체로부터의 것) 또는 동종 (공여자로부터의 것)일 수 있다. 항원 백신은 면역계가 암-특이적 항원을 인식하도록 훈련시키기 위해, 전형적으로 특정 유형의 암에 대해 특이적인 1종 이상의 항원을 제공한다. 수지상 세포 백신은 면역 세포를 항원 및 그를 수지상 세포로 전환시키는 다른 화학물질에 시험관내에서 노출시키는 것을 수반하며, 그 후 수지상 세포는 면역 반응을 촉발하기 위해 대상체 내로 다시 주사된다. DNA 백신 및 벡터 백신은 면역 반응을 촉발하기 위해 세포가 특이적 항원을 발현하도록 프로그램하는 데 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 치료에 사용하기 위한 암 백신은 M-박스 (아박스 테크놀로지스(Avax Technologies)), 프로벤지 (덴드레온(Dendreon)), GRNVAC1 (게론(Geron)), 벡시뎀 (IDM 파마(IDM Pharma)), 우비뎀 (IDM 파마), 콜리뎀 (IDM 파마), INGN 225 (인트로겐 테라퓨틱스(Introgen Therapuetics)), M3Tk (몰메드(MolMed)), DC-박스 (노스웨스트 바이오테라퓨틱스(Northwest Biotherapuetics)), CVac (프리마 바이오메드(Prima Biomed)), GVAX (셀 제네시스(Cell Genesys)), 루카닉스 (노바알엑스(NovaRx)), 오니박스-P (오니박스(Onyvax)), HSPP-96 온코파지 (안티제닉스(Antigenics)), 바이오박스ID (바이오베스트 인터내셔널(Biovest International)), 뉴박스 (아프테라(Apthera)), CDX-110 (셉덱스(CeppDex)), GV1001 (파멕사(Pharmexa)), CYT004-MelQbG10 (시토스 바이오테크놀로지(Cytos Biotechnology)), Ii-Key/HER2/neu (제네렉스 바이오테크놀로지(Generiex Biotechnology)), MAGE-A3 (글락소-스미스클라인 바이올로지칼스(Glaxo-SmithKline Biologicals)), IDM-2101 (IDM 파마), IMA901IMA910 (임마틱스 바이오테크놀로지스(Immatics Biotechnologies)), 흑색종 암 백신 (노르우드 이뮤놀로지(Norwood Immunology)), inCVAX (이뮤노포토닉스(Immunophotonics)) 및 스티무박스 (온코티레온(Oncothyreon))로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
투여 시기
한 실시양태에서, 치료 요법은 면역요법제의 처음 용량의 투여부터 미리 결정된 시간 기간이 경과한 후에 펜타아자 마크로시클릭 복합체의 처음 용량을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 즉, 치료 요법은 처음 면역요법제 용량 후에 미리 결정된 시간 기간 동안 지연된 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 사용한 투여의 개시와 함께, 면역요법제의 처음 용량 및 임의로 1회 초과의 후속 용량을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예상외로, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여를 면역요법제를 사용한 치료가 시작한 후 미리 결정된 시간까지 지연시키는 것이, 면역요법제 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 사용한 투여가 거의 동시에 시작한 치료에 비해 유의하게 개선된 결과를 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
예를 들어, 면역 체크포인트 억제제가 투여되는 실시양태에서, 요법 과정에서의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여는 요법 과정을 시작한 면역 체크포인트 억제제의 처음 투여부터 미리 결정된 시간 기간이 경과한 후에 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 요법 과정에서의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여는 면역 체크포인트 억제제의 처음 투여로부터 3일 이상 후일 수 있다 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제가 치료 제1일에 투여된 경우, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체는 치료 제4일에 바로 투여된다). 또 다른 실시양태에서, 요법 과정에서의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여는 면역 체크포인트 억제제의 처음 투여로부터 6일 이상 후일 수 있다 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제가 치료 제1일에 투여된 경우, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체는 치료 제7일에 바로 투여된다). 또 다른 실시양태에서, 요법 과정에서의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여는 면역 체크포인트 억제제의 처음 투여로부터 2주 이상 후일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 요법 과정에서의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여는 면역 체크포인트 억제제의 처음 투여로부터 3주 이상 후일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 요법 과정에서의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여는 면역 체크포인트 억제제의 처음 투여로부터 6주 이상 후일 수 있다. 일반적으로, 요법 과정에서의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여는 면역 체크포인트 억제제의 처음 투여로부터 9주 이내일 것이다. 예를 들어, 요법 과정에서의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여는 면역 체크포인트 억제제의 처음 투여로부터 3일 내지 9주 범위 후일 수 있다. 한 실시양태에서, 요법 과정에서의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여는 면역 체크포인트 억제제의 적어도 2회 용량에 이어진다. 또 다른 실시양태에서, 요법 과정에서의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여는 면역 체크포인트 억제제의 적어도 3회 용량에 이어진다. 또 다른 실시양태에서, 요법 과정에서의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여는 면역 체크포인트 억제제의 적어도 4회 용량에 이어진다. 또 다른 실시양태에서, 요법 과정에서의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여는 면역 체크포인트 억제제의 적어도 5회 용량에 이어진다. 예로서, 체크포인트 억제제를 사용한 치료 과정이 총 4회 용량으로 3주마다 1회 투여하는 것을 수반하는 한 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여는 처음 면역 체크포인트 억제제 용량으로부터 3일 이상 후에 제공될 수 있으나, 처음 면역 체크포인트 억제제 용량으로부터 9주 이상 후에는 제공될 수 없으며, 이는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 투여가 요법 과정 동안 제공되는 면역 체크포인트의 억제제의 최종 용량 전까지 지연될 수 있다는 것을 의미한다. 게다가, 한 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여는 면역 체크포인트 억제제의 처음 투여에 대해, 면역 체크포인트 억제제의 적어도 제2 용량이 투여된 후, 예컨대 면역 체크포인트 억제제의 제3 용량이 투여된 후, 및 심지어 면역 체크포인트 억제제의 제4 용량이 투여된 후까지 지연될 수 있다. 게다가, 본원에 구체적으로 언급된 것들 이외의 다른 투여 계획이 또한 제공될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 면역요법제를 사용한 투여가 제공된 날 이외의 날에 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 사용하여 투여함으로써 치료의 관점에서 개선된 결과가 제공될 수 있다는 것이 예상외로 밝혀졌다. 예를 들어, 면역 체크포인트 억제제가 투여된 날과 별개의 날에 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 사용하여 투여하는 것, 즉, 면역 체크포인트 억제제가 투여된 날에 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 투여를 생략하는 것은 면역 반응의 관점에서 개선된 이익을 제공한다. 따라서, 한 실시양태에서, 암 요법 과정에서 제공되는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 용량은 암 치료 과정에서 제공되는 면역 체크포인트 억제제의 임의의 용량과 별개의 날에 제공된다.
유사하게, 입양 T-세포 전달 요법이 투여되는 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여는 입양 T-세포 전달 요법의 시작의 일부로서 제공되는 T-세포의 처음 투여부터 미리 결정된 시간 기간이 경과한 후에 수행될 수 있다. 미리 결정된 시간 기간은 예를 들어, 상기 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체와 면역 체크포인트 억제제 사이의 지연에 대해 기재된 동일한 시간 기간일 수 있거나, 또는 펜타아자 마크로시클릭 복합체의 투여에서의 상이한 지연이 또한 제공될 수 있다. 게다가, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 투여는 상기 논의된 바와 같이, 면역 체크포인트 억제제 요법과의 조합과 유사하게, 입양 T-세포 전달 요법의 일부로서 세포의 주입이 제공되는 날을 "생략"할 수 있다. 또한, 암 백신이 투여되는 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여는 암 백신의 처음 투여부터 미리 결정된 시간 기간이 경과한 후에 수행될 수 있다. 미리 결정된 시간 기간은 예를 들어, 상기 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체와 면역 체크포인트 억제제 사이의 지연에 대해 기재된 동일한 시간 기간일 수 있거나, 또는 펜타아자 마크로시클릭 복합체의 투여에서의 상이한 지연이 또한 제공될 수 있다. 게다가, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 투여는 상기 논의된 바와 같이, 면역 체크포인트 억제제 요법과의 조합과 유사하게, 암 백신이 환자에게 투여되는 날을 "생략"할 수 있다.
게다가, 한 실시양태에서, 치료 요법은 다중 면역요법제의 투여를 수반할 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 체크포인트 억제제 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 투여는 면역 체크포인트 억제제 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 중 1종 이상의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 입양 T-세포 전달 및 암 백신 중 1종 이상의 투여로 추가로 보충될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 입양 T-세포 전달 요법 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 투여는 입양 T-세포 전달 요법 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 중 1종 이상의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 면역 체크포인트 억제제 및 암 백신 중 1종 이상의 투여로 추가로 보충될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 암 백신 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 투여는 암 백신 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 중 1종 이상의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 입양 T-세포 전달 및 면역 체크포인트 억제제 중 1종 이상의 투여로 추가로 보충될 수 있다. 게다가, 본원에 구체적으로 언급된 것들 이외의 다른 투여 계획이 또한 제공될 수 있다.
다른 암 요법
한 실시양태에서, 본원에 제공된 치료는 상기 구체적으로 기재된 것들 이외의 또 다른 요법, 예컨대 예를 들어 방사선 요법, 화학요법 또는 다른 면역요법 치료를 사용한 치료를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 방사선 요법 및 화학요법 중 1종 이상은 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달, 암 백신) 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 중 1종 이상의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 대상체에게 투여된다. 암의 치료에 적합한 방사선 요법 및 화학요법의 추가의 상세한 설명이 하기에 제공된다.
한 실시양태에서, 방사선 요법 및 화학요법 중 1종 이상은 면역요법제 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 중 1종 이상의 투여와 동시에 투여될 수 있다. 예를 들어, 면역요법제 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 중 1종 이상은 방사선 요법 및/또는 화학요법의 과정 동안, 예컨대 방사선 및/또는 화학요법을 사용한 투여 사이에, 그 전 또는 후에, 또는 그와 동일한 날에 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 하기 실시예에서 추가로 입증된 바와 같이, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 예컨대 GC4419를 투여하는 것은, 이러한 방사선 요법이 면역요법제, 예컨대 체크포인트 억제제 항-CTLA4의 투여와 조합된 경우를 포함하여, 방사선 요법에 대한 대상체의 반응을 개선시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 어떠한 이론에 제한되지는 않지만, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 예컨대 GC4419는 그를 사용한 치료를 개선시키기 위해 방사선에 대해 암 세포를 감작화시킬 수 있는 것으로 여겨진다.
또 다른 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달, 암 백신)의 조합 요법은 임의의 다른 암 치료의 부재 하에 투여될 수 있다. 하기 실시예에서 추가로 입증된 바와 같이, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체는 심지어 방사선 요법 또는 화학요법 없이 투여된 경우에도, 면역요법제 예컨대 면역 체크포인트 억제제에 대한 반응 및/또는 그의 효능을 증진시킬 수 있는 것으로 예상외로 밝혀졌다. 따라서, 한 실시양태에서, 대상체에게 제공된 암 치료는 화학요법제의 투여 또는 방사선 노출 없이 (즉 방사선 선량 또는 선량 분획을 투여하는 것 없이), 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제로 본질적으로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제의 조합은 방사선 요법을 받고 있지 않고/거나, 화학요법을 받고 있지 않는 대상체에게 투여될 수 있다. 즉, 한 실시양태에서, 치료는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 방사선 요법을 받고 있지 않는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 치료는 면역 체크포인트 억제제 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 방사선 요법을 받고 있지 않는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 요법 과정이 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역 체크포인트 억제제의 투여를 포함하는 경우에, 이들은 요법 과정 동안 방사선 요법을 받지 않는 대상체에게 투여된다.
한 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달, 암 백신)의 조합을 받는 대상체는 적어도 1일, 예컨대 적어도 1주, 및 심지어 적어도 1개월, 및 심지어 적어도 6개월 동안 방사선에 노출되지 않았고/거나 (즉, 방사선의 선량 또는 선량 분획을 받지 않았고/거나) 화학요법제의 용량을 받지 않았고/거나, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달, 암 백신) 중 1종 이상을 사용한 처음 치료 전에 이러한 치료를 전혀 받은 적 없는 자일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달, 암 백신)를 사용한 조합 치료 후에 대상체에게 투여되는 임의의 방사선 요법 및/또는 화학요법은 조합 요법 치료 과정 동안 제공된 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 중 1종 이상의 최종 용량 후에 적어도 1일, 예컨대 적어도 1주, 및 심지어 적어도 1개월, 예컨대 적어도 6개월만큼 지연된다. 즉, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달, 암 백신)의 조합 요법은 이전에 방사선 요법 및/또는 화학요법을 받은 적 없거나, 또는 오직 먼 과거에 이러한 요법을 받았던 대상체에게 투여될 수 있다. 게다가, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달, 암 백신)의 조합 요법은 임의의 방사선에의 노출 또는 화학요법제의 용량을 포함하지 않는 치료 과정을 제공하도록 투여될 수 있다. 추가 실시양태로서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달, 암 백신)의 조합 요법은 치료 과정 후에 임의의 방사선 요법 또는 화학요법을 실질적으로 수행하지 않거나, 또는 조합 치료 과정이 종료된 후에 유의한 시간 기간이 경과한 후에만 이러한 방사선 또는 화학요법 치료를 수행하는 것으로 치료 과정을 형성하도록 제공될 수 있다. 한 실시양태에서, 치료는 대상체가 방사선 요법을 받은 날 이외의 날에 대상체에게 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역 체크포인트 억제제 중 1종 이상을 투여하는 것을 포함한다.
투여 방법
한 실시양태에 따르면, 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체와 공동요법 또는 조합 요법으로서 투여된다. 본원에 기재된 방법에 따른 공동요법 또는 조합 요법은 약물 조합물의 유익한 효과를 제공할 요법에서 각각의 화합물의 순차적 방식으로의 투여를 포함하는 것으로 의도되고, 또한 예컨대 고정 비의 이들 활성제를 갖는 단일 캡슐 내의 또는 각각의 작용제에 대한 다중, 별개의 캡슐 내의 이들 작용제의 실질적으로 동시인 방식으로의 공-투여, 또는 단일 또는 다중 비경구 투여, 또는 다른 투여 경로 및 투여 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 조합하여 투여되는 경우에, 따라서, 치료제 (즉, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및/또는 면역요법제)는 동시에 또는 상이한 시점에 순차적으로 투여되는 별개의 조성물로서 제제화될 수 있거나, 또는 치료제는 단일 조성물로서 제공될 수 있다. 제약 조성물 및 제제는 본원의 다른 곳에서 논의된다. 게다가, "면역요법제"는 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 및 암 백신 중 1종 이상을 포함하는 것으로 지칭되나, 이들의 모든 조합이 또한 본원에 명백하게 포함된다는 점에 주목한다. 게다가, 다른 면역요법제 예컨대 항암 항체, 시토카인 예컨대 IL-2, 및 다른 암 치료제가 또한 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 본원에 기재된 특정 면역요법제와 공동-요법 또는 조합 요법으로서 투여될 수 있다.
펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체, 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)가 동시에 또는 본질적으로 동시에 투여될 필요는 없으며; 작용제 및 화합물은 순차적으로 투여될 수 있다. 동시 또는 본질적 동시 투여, 또는 순차적 투여의 이점은 숙련된 임상의의 결정 내에서 충분히 다루어진다. 예를 들어, 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)를 포함하는 제약 조성물 또는 제제를 1종의 특정한 치료에 대한 조합에서 먼저 투여하는 것이 유리할 수 있는 한편, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 투여 전에, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 사전 투여가 또 다른 치료에서 유리할 수 있다. 또한 본 발명의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)의 조합은 방사선 요법 및 수술, 또는 다른 화학요법을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암 (전형적으로 암성 종양)을 치료하는 다른 방법과 함께 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 추가로, 또 다른 활성제, 예컨대 세포증식억제제 또는 정지제, 또는 항구토제는, 존재하는 경우, 다른 상승작용적 요법 중 임의의 것 또는 모두와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있는 것으로 이해된다.
따라서, 치료 방법의 실시양태는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신), 및 그의 조합이 동시에 또는 순차적으로 투여되는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 개시내용은 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)이 동시에 또는 순차적으로 투여되는 암의 치료 방법을 포괄한다. 다른 활성제가 또한 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)이 동시에 또는 본질적으로 동시에 투여되지 않는 경우, 성분의 처음 투여 순서는 달라질 수 있다.
따라서, 예를 들어, 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)가 먼저 투여된 후 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 투여될 수 있거나; 또는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 먼저 투여된 후 면역요법제가 투여될 수 있다. 이러한 교차 투여는 단일 치료 프로토콜 동안 반복될 수 있다. 본원에 기재된 효과를 이용하기 위해 다른 투여 순서가 고려되고, 다른 활성제의 다른 투여 순서가 또한 제공될 수 있다.
한 실시양태에서, 대상체는 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)로 사전-치료된 후 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체로 투여되거나, 또는 그 반대이다. 이러한 실시양태에 따르면, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체는 면역요법제의 투여 후 적어도 1시간, 및 심지어 적어도 3일에 투여될 수 있거나, 또는 그 반대이다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체는 면역요법제의 투여 후 1시간 내지 3일에 투여되거나, 또는 그 반대이다. 또 다른 실시양태에서, 예를 들어, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체는 면역요법제의 투여 후 1시간 내지 1일에 투여되거나, 또는 그 반대이다. 예를 들어, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체는 면역요법제의 투여 후 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 36시간, 48시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 9주, 10주 또는 12주 내에 투여될 수 있거나, 또는 그 반대이다. 이들 및 다른 실시양태에서, 면역요법제는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 다중 용량으로 투여되고 난 뒤 다른 활성제가 투여될 수 있거나, 또는 그 반대이다.
대안적으로, 대상체는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체로 사전-치료된 후 면역요법제로 투여될 수 있거나, 또는 그 반대이다. 이러한 실시양태에 따르면, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체는 면역요법제의 적어도 1 혈장 반감기 내에, 예컨대 면역요법제의 4 혈장 반감기 내에 투여될 수 있거나, 또는 그 반대이다. 예를 들어, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체는 다른 면역요법제의 1, 2, 또는 3 혈장 반감기 내에 투여될 수 있거나, 또는 그 반대이다.
다른 대안적 실시양태에서, 대상체는 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)로 사전-치료된 후 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체로 투여되고, 추가로 면역요법제의 1회 이상의 추가의 투여가 이어질 수 있거나, 또는 그 반대이다. 예를 들어, 대상체는 면역요법제의 용량으로 사전-치료된 후 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 용량으로 투여된 다음, 동일한 또는 상이한 면역요법제의 추가의 (또는 부분) 용량의 투여가 이어질 수 있으며, 추가로 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 또 다른 용량이 이어질 수 있다. 추가로, 대상체는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 부분 또는 전체 용량으로 사전-치료된 후 면역요법제가 투여된 다음, 펜타아자 마크로시클릭 복합체의 추가의 (또는 부분) 용량의 투여가 이어질 수 있다.
하기에 추가로 상세하게 기재된 바와 같이, 본 개시내용의 조합은 또한 치료되는 상태에 대한 그의 특정한 유용성에 대해 선택된 다른 널리 공지된 치료제와 함께 공-투여될 수 있다. 조합은 대안적으로 다중 조합 제제가 부적절한 경우에 공지된 제약상 허용되는 작용제(들)와 함께 순차적으로 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)는 일반적으로 관련 기술분야에서 이들 작용제에 대해 공지되어 있을 수 있는 치료 프로토콜에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 다양한 성분의 투여는 치료되는 질환 및 그 질환에 대한 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제의 효과에 따라 달라질 수 있다. 또한, 숙련된 임상의의 지식에 따르면, 치료 프로토콜 (예를 들어, 투여량 및 투여 시간)은 환자에 대한 투여되는 치료제 (즉, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체, 면역요법제)의 관찰된 효과의 관점에서, 및 투여되는 치료제에 대한 질환의 관찰된 반응의 관점에서 달라질 수 있다.
또한, 일반적으로, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)는 동일한 제약 조성물로 투여될 필요가 없으며, 상이한 물리적 및 화학적 특징 때문에, 상이한 경로로 투여되어야 할 수 있다. 예를 들어, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체는 그의 우수한 혈액 수준을 생성하고 유지하기 위해 경구로 투여될 수 있는 한편, 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)는 정맥내로 또는 수혈을 통해 투여될 수 있거나, 또는 그 반대이다. 투여 방식은 가능한 경우에, 동일한 제약 조성물, 또는 개별 제약 조성물 (예를 들어, 2 또는 3종의 개별 조성물)을 포함할 수 있다. 게다가, 처음 투여가 이루어지면, 관찰된 효과에 기처하여, 투여량, 투여 방식 및 투여 시간이 변형될 수 있다.
펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신), 및 다른 관련 요법 (예컨대 화학요법 또는 방사선)의 특정한 선택은 담당 의사의 진단 및 환자의 상태 및 적절한 치료 프로토콜에 대한 그의 판단에 따라 달라질 것이다.
따라서, 경험 및 지식에 따르면, 진료 의사는 치료가 진행됨에 따라, 개별 환자의 필요에 따라 치료의 성분 (펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)의 투여에 대한 각각의 프로토콜을 변형할 수 있다.
담당 임상의는, 치료가 투여되는 투여량에서 효과적인지를 판단함에 있어서, 환자의 전반적 웰빙뿐만 아니라 보다 뚜렷한 징후 예컨대 질환-관련 증상의 완화, 종양 성장의 억제, 종양의 실제 수축, 또는 전이의 억제를 고려할 것이다. 종양의 크기는 표준 방법 예컨대 방사선학적 연구, 예를 들어, CAT 또는 MRI 스캔에 의해 측정될 수 있고, 연속 측정은 종양의 성장이 지연되었는지 또는 심지어 역전되었는지를 판단하는 데 사용될 수 있다. 질환-관련 증상 예컨대 통증의 완화, 및 전반적 상태의 개선은 또한 치료의 유효성을 판단하는 것을 돕는 데 사용될 수 있다.
조합을 구성하는 생성물은 조합의 최대 효능을 수득하기 위해 동시에, 개별적으로 또는 시간 기간에 걸쳐 이격되어 투여될 수 있으며; 각각의 투여는 그의 지속기간에 있어서 (별개의 제제로의 또는 단일 제제로의) 어느 한 성분의 신속 투여에서부터 상대적으로 연속적인 관류까지 다양할 수 있다. 그 결과, 본 개시내용의 목적을 위해, 조합은 구성성분의 물리적 회합에 의해 수득되는 것들, 뿐만 아니라 동시이거나 또는 시간 기간에 걸쳐 이격될 수 있는 별개의 투여를 허용하는 것들에 독점적으로 제한되지 않는다.
따라서, 본원에 기재된 성분의 투여는 단일 사건으로서 또는 치료의 시간 과정에 걸쳐 발생할 수 있다. 예를 들어, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)는 (동시에 또는 순차적으로) 시간마다 (예를 들어, 매시간, 2시간마다, 3시간마다, 4시간마다, 5시간마다, 6시간마다 등), 매일, 매주, 격주, 또는 매월 투여될 수 있다. 급성 상태의 치료를 위해, 치료의 시간 과정은 적어도 수시간 또는 수일일 수 있다. 특정 상태는 치료를 수일 내지 수주로 연장시킬 수 있다. 예를 들어, 치료는 1주, 2주, 또는 3주를 넘어서 연장될 수 있다. 더 많은 만성 상태에 대해, 치료는 수주에서 수개월, 1년 또는 그 초과, 또는 이러한 치료를 필요로 하는 환자의 수명까지 연장될 수 있다. 대안적으로, 화합물 및 작용제는 수주, 수개월, 수년의 기간 동안, 또는 예방적 척도로서의 환자의 수명에 걸쳐, 매시간, 매일, 매주, 격주, 또는 매월 투여될 수 있다.
환자에게 투여되는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)를 포함하는 제약 조성물의 용량 또는 양은 의도된 목적, 즉, 본원에 논의된 질환, 병리학적 장애, 및 의학적 상태 중 1종 이상, 특히 암의 치료 또는 예방을 위한 유효량이어야 한다. 일반적으로 말하자면, 투여되는 조성물의 유효량은 다양한 인자 예컨대, 예를 들어, 치료를 필요로 하는 환자의 연령, 체중, 성별, 식이, 투여 경로, 및 의학적 상태에 따라 달라질 수 있다. 구체적으로 바람직한 용량은 본원에 보다 충분히 논의된다. 그러나, 본원에 기재된 조성물의 총 1일 용법은 담당 의사 또는 수의사에 의해 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 결정될 것임이 이해될 것이다.
상기 언급된 바와 같이, 조합은 (공동-제제화된 투여 형태를 통해 또는 거의 동시에 투여되는 별개의 투여 형태로) 공-투여될 수 있다. 조합은 또한 개별적으로, 상이한 시점에, 각각의 작용제가 별개의 단위 투여 형태인 채로 투여될 수 있다. 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신) 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 투여하기 위한 수많은 접근법이 본 개시내용에 사용하기 위해 용이하게 적합화될 수 있다. 제약 조성물은 경구로, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 단위 투여 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어, 주사가능한 단위 투여 형태로, 또는 일부 다른 경로에 의해 전달될 수 있다. 전신 투여를 위해, 예를 들어, 약물은 예를 들어, 정맥내 주입 (연속 또는 볼루스)에 의해 투여될 수 있다. 조성물은 환자가 조합을 사용한 치료로부터 이익을 얻는 임의의 치유적 또는 예방적 치료에 사용될 수 있다.
임의의 특정한 환자에 대한 구체적인 치료 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 구체적 화합물(들)의 활성; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간; 투여 경로; 사용되는 구체적 화합물(들)의 배출 속도; 치료 지속기간; 사용되는 구체적 화합물(들)과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물 및 의학 및/또는 수의학 기술분야에 널리 공지된 기타 인자를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 목적하는 치료 효과를 달성하는 데 요구되는 것보다 더 낮은 수준으로 화합물(들)의 투여를 시작하고, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점차적으로 증가시키는 것이 관련 기술분야의 기술 내에서 충분히 이루어진다. 원하는 경우, 유효 1일 용량은 투여의 목적을 위해 다중 용량으로 분할될 수 있다. 결론적으로, 단일 용량 조성물은 1일 용량을 구성하기 위한 이러한 양 또는 하위 다중 용량을 함유할 수 있다.
한 실시양태에서, 각각의 성분에 대한 적합한 또는 바람직한 용량은 방법에 사용되거나 또는 본원에 기재된 조성물에 포함된다. 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체에 대한 바람직한 투여량은, 예를 들어, 1일에 환자당 10 내지 500 mg 범위 내에 있을 수 있다. 그러나, 투여량은 투여 스케줄에 따라 달라질 수 있으며, 이는 목적하는 치료 효과를 달성하는 데 필요한 대로 조정될 수 있다. 본원에 제공된 유효 용량의 범위는 본 개시내용을 제한하려는 의도가 아니며 예시적인 용량 범위를 나타낸다는 점에 주목하여야 한다. 가장 바람직한 투여량은 과도한 실험 없이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되고 결정가능한 바와 같이, 특히 사용되는 특정한 조합, 및 환자의 연령, 성별, 체중, 신체 상태, 식이 등을 고려하여, 개별 대상체에 맞춰질 것이다.
본원에 기재된 암의 치료, 또는 암 요법은 치료 이익을 달성하는 것을 포함하지만, 요법은 또한 예방 이익을 달성하기 위해 투여될 수 있다. 치료 이익은 일반적으로 치료되는 기저 장애의 적어도 부분적인 근절 또는 호전을 지칭한다. 예를 들어, 암 환자에서, 치료 이익은 기저 암의 (부분적 또는 완전한) 근절 또는 호전을 포함한다. 또한, 치료 이익은 환자가 여전히 기저 장애를 앓을 수 있다는 사실에도 불구하고 개선이 환자에서 관찰되도록 하는, 기저 장애와 연관된 생리학적 증상 중 1종 이상의 적어도 부분적, 또는 완전한, 근절 또는 호전에 의해 달성된다. 예방 이익을 위해, 상태의 진단이 이루어지지 않았을 수 있지만, 암이 발생할 위험이 있는 환자, 또는 이러한 상태의 생리학적 증상 중 1종 이상이 보고되는 환자에 대해 본 개시내용의 방법이 수행되거나, 또는 그에게 본 발명의 조성물이 투여될 수 있다.
암 치료 방법
일반적으로, 암 또는 다른 증식성 장애를 갖거나, 또는 갖는 것으로 의심되는 임의의 대상체는 본 개시내용의 조성물 및 방법을 사용하여 치료될 수 있다. 본원에 기재된 방법에 따른 치료를 받는 대상체는 포유동물 대상체, 및 전형적으로 인간 환자이다. 본 개시내용에 따라 치료될 수 있는 다른 포유동물은 반려 동물 예컨대 개 및 고양이, 가축 예컨대 소, 말, 및 돼지, 뿐만 아니라 조류 및 보다 외래 동물 (예를 들어, 동물원 또는 자연 보존지에서 발견되는 것들)을 포함한다. 본 개시내용의 한 실시양태에서, 방법은 암성 종양, 특히 고형 종양의 치료를 위해 제공된다. 유리하게는, 본원에 기재된 방법은 포유동물 숙주에서의 종양의 발생을 감소시키거나, 종양 부담을 감소시키거나, 또는 종양 퇴행을 발생시킬 수 있다. 암 예방을 희망하는 암 환자 및 개체는 본원에 기재된 조합으로 치료될 수 있다.
암 및 종양은 일반적으로, 전형적으로 비조절된 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 상태를 지칭하거나 또는 기재한다. 본 개시내용의 제약 조합물, 공동-제제, 및 조합 요법에 의해, 다양한 종양, 예컨대 유방, 심장, 폐, 소장, 결장, 비장, 신장, 방광, 두경부, 난소, 전립선, 뇌, 췌장, 피부, 골, 골수, 혈액, 흉선, 자궁, 고환, 자궁경부, 및 간의 종양이 치료될 수 있다.
한 실시양태에서, 종양 또는 암은 선종, 혈관육종, 성상세포종, 상피 암종, 배세포종, 교모세포종, 신경교종, 과오종, 혈관내피종, 혈관육종, 혈종, 간모세포종, 백혈병, 림프종, 수모세포종, 흑색종, 신경모세포종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 및 기형종으로부터 선택된다. 종양은 말단 흑자 흑색종, 광선 각화증, 선암종, 선양 낭성 암종, 선종, 선육종, 선편평상피 암종, 성상세포 종양, 바르톨린선 암종, 기저 세포 암종, 기관지선 암종, 모세관, 카르시노이드, 암종, 암육종, 해면, 담관암종, 연골육종, 맥락총 유두종/암종, 투명 세포 암종, 낭선종, 내배엽동 종양, 자궁내막 증식증, 자궁내막 기질 육종, 자궁내막양 선암종, 상의세포, 상피양, 유잉 육종, 섬유층판성, 초점성 결절성 증식증, 가스트린종, 배세포 종양, 교모세포종, 글루카곤종, 혈관모세포종, 혈관내피종, 혈관종, 간 선종, 간 선종증, 간세포성 암종, 인슐린종, 상피내 신생물, 상피간 편평 세포 신생물, 침습성 편평 세포 암종, 대세포 암종, 평활근육종, 악성 흑자 흑색종, 악성 흑색종, 악성 중피 종양, 수모세포종, 수질상피종, 흑색종, 수막, 중피, 전이성 암종, 점액표피양 암종, 신경모세포종, 신경상피 선암종 결절성 흑색종, 귀리 세포 암종, 핍지교, 골육종, 췌장, 유두상 장액성 선암종, 송과체 세포, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 거짓육종, 폐 모세포종, 신세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 장액성 암종, 소세포 암종, 연부 조직 암종, 소마토스타틴-분비 종양, 편평세포 암종, 편평 세포 암종, 중피하, 표재 확산성 흑색종, 미분화 암종, 포도막 흑색종, 사마귀양 암종, VIP종, 고분화 암종, 및 윌름스 종양으로부터 선택될 수 있다.
따라서, 예를 들어, 본 개시내용은 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 암의 치료 방법을 제공한다: 방광 (가속성 및 전이성 방광암 포함), 유방, 결장 (결장직장암 포함), 신장, 간, 폐 (소세포 및 비소세포 폐암 및 폐 선암종 포함), 난소, 전립선, 고환, 비뇨생식관, 림프계, 직장, 후두, 췌장 (외분비 췌장 암종 포함), 식도, 위, 담낭, 자궁경부, 갑상선, 및 피부 (편평 세포 암종 포함)의 것을 포함한 암종; 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종, 조직구성 림프종, 및 버킷 림프종을 포함한 림프계의 조혈 종양; 급성 및 만성 골수 백혈병, 골수이형성 증후군, 골수성 백혈병, 및 전골수구성 백혈병을 포함한 골수계의 조혈 종양; 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종, 및 슈반세포종을 포함한 중추 및 말초 신경계의 종양; 섬유육종, 횡문근육종, 및 골육종을 포함한 중간엽 기원의 종양; 및 흑색종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 정상피종, 갑상선 여포암, 및 기형암종을 포함한 다른 종양.
예를 들어, 본원에 기재된 조합 및 방법으로 치료될 수 있는 특정한 백혈병은 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 만성 과립구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 성인 T-세포 백혈병, 무백혈병성 백혈병, 백혈구증가성 백혈병, 호염기구성 백혈병, 모세포 백혈병, 소 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 피부 백혈병, 배아성 백혈병, 호산구성 백혈병, 그로스 백혈병, 모발상-세포 백혈병, 혈모세포성 백혈병, 혈구모세포성 백혈병, 조직구성 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 백혈구감소성 백혈병, 림프성 백혈병(lymphatic leukemia), 림프모구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 림프형성 백혈병, 림프성 백혈병(lymphoid leukemia), 림프육종 세포 백혈병, 비만 세포 백혈병, 거핵구성 백혈병, 소골수모구성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 골수모구성 백혈병, 골수구성 백혈병, 골수성 과립구성 백혈병, 골수단핵구성 백혈병, 네겔리 백혈병, 형질 세포 백혈병, 형질세포성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 리이더 세포 백혈병, 쉴링 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 아백혈성 백혈병, 및 미분화 세포 백혈병을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
림프종은 또한 본원에 기재된 조합 및 방법으로 치료될 수 있다. 림프종은 일반적으로 주로 림프성 조직에 상주하는 세포의 신생물 형질전환이다. 림프종은 면역계의 종양이고, 일반적으로 T 세포- 및 B 세포-연관 질환 둘 다로서 존재한다. 림프종 중에는, 2개의 주요 별개 군이 존재한다: 비-호지킨 림프종 (NHL) 및 호지킨병. 골수, 림프절, 비장 및 순환 세포가, 특히, 수반될 수 있다. 치료 프로토콜은 종종 종양 세포 유형 상에 존재하는 항원에 대해 지시되는 항체를 사용하여 환자로부터 골수를 분리하고 그것에서 종양 세포를 퍼징한 후, 저장하는 것을 포함한다. 이어서, 환자는 방사선 또는 화학요법의 독성 용량을 제공받은 다음, 퍼징된 골수는 환자의 조혈계로 재이주하기 위해 재-주입된다.
본원에 기재된 조합 및 방법으로 치료될 수 있는 다른 혈액 악성종양은 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 증후군 (MPS) 및 골수종, 예컨대 고립 골수종 및 다발성 골수종을 포함한다. 다발성 골수종 (형질 세포 골수종으로도 불림)은 골격계를 수반하고, 그 계 전반에 걸쳐 산재된 신생물성 형질 세포의 다중 종양 덩이를 특징으로 한다. 이는 또한 림프절 및 다른 부위 예컨대 피부로 확산될 수 있다. 고립 골수종은 다발성 골수종과 동일한 위치에서 발생하는 경향이 있는 고립 병변을 수반한다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 제약 조성물은 유방암, 흑색종, 구강 편평 세포 암종, 비소세포 폐암을 포함한 폐암, 신세포 암종, 결장직장암, 전립선암, 뇌암, 방추 세포 암종, 요로상피암, 방광암, 결장직장암, 두경부암 예컨대 편평 세포 암종, 및 췌장암 중 임의의 것인 암을 치료하는 데 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 제약 조성물은 두경부암 및 폐암 중 임의의 것인 암을 치료하는 데 사용된다.
제약 제제
본 개시내용의 또 다른 측면은 본원에 기재된 조합을 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 제약 조성물은 상기 논의된 바와 같이, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 (예를 들어, 화학식 (I)에 상응하는 것들), 및 적어도 1종의 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신), 및 그의 조합을 포함하며, 임의로 제약상 허용되는 담체, 첨가제 또는 부형제와 조합하여, 전형적으로 제약 투여 형태로서 제제화된다. 한 실시양태에서, 예를 들어, 제약 조성물은 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체, 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신) 및 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 본 개시내용에 따른 제약 조성물은 암의 치료에 사용될 수 있다.
본원에 기재된 제약 조성물은 1종 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 발생하는 생성물이고, 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합물 둘 다를 포함한다. 고정 조합물은 활성 성분, 예를 들어, 본원에 기재된 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)가 환자에게 단일 개체 또는 투여량의 형태로 동시에 투여되는 것이다. 다른 활성제가 또한 단일 개체 또는 투여량의 일부로서 투여될 수 있거나, 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 비-고정 조합물은 활성 성분, 예를 들어, 본원에 기재된 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)가 환자에게 별개의 개체로서 동시에, 공동으로 또는 구체적 개재 시간 제한 없이 순차적으로 투여되는 것이며, 여기서 이러한 투여는 환자의 체내에서 화합물의 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어, 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
상기 기재된 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)는 포유동물로의 투여 전에 제약상 허용되는 담체 중에 분산될 수 있으며; 즉, 본원에 기재된 성분은 바람직하게는 공동-제제화된다. 관련 기술분야에 부형제, 비히클, 보조제, 아주반트, 또는 희석제로도 공지되어 있는 담체는 전형적으로 제약상 불활성인 물질이고, 조성물에 적합한 일관성 또는 형태를 부여하고, 화합물의 효능을 감소시키지 않는다. 담체는 일반적으로 그것이 포유동물, 특히 인간에게 투여되는 경우 허용되지 않는 유해한, 알레르기성 또는 다른 부적절한 반응을 생성하지 않는 경우에 "제약상 또는 약리학상 허용되는" 것으로 간주된다.
제약상 허용되는 담체의 선택은 또한, 부분적으로, 투여 경로와 관련될 것이다. 일반적으로, 본원에 기재된 조성물은 혈액 순환 시스템이 그 경로를 통해 이용가능한 한, 및 통상적인 투여 경로에 따라 임의의 투여 경로에 대해 제제화될 수 있다. 예를 들어, 적합한 투여 경로는 경구, 비경구 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 피하, 직장, 피하, 근육내, 안와내, 피막내, 척수내, 복강내, 또는 흉골내), 국소 (비강, 경피, 안내), 방광내, 척수강내, 경장, 폐, 림프내, 강내, 질, 경요도, 피내, 귀, 유방내, 협측, 동소, 기관내, 병변내, 경피, 내시경, 경점막, 설하 및 장 투여를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 조성물과 조합하여 사용하기 위한 제약상 허용되는 담체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 다수의 인자: 사용되는 특정한 화합물(들) 및 작용제(들), 및 그의/그들의 농도, 안정성 및 의도된 생체이용률; 대상체, 그의 연령, 크기 및 일반적 상태; 및 투여 경로에 기초하여 선택된다. 적합한 비수성, 제약상 허용되는 극성 용매는 알콜 (예를 들어, a-글리세롤 포르말, 6-글리세롤 포르말, 1,3-부틸렌글리콜, 2 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 지방족 또는 방향족 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올, 헥산올, 옥탄올, 아밀렌 수화물, 벤질 알콜, 글리세린 (글리세롤), 글리콜, 헥실렌 글리콜, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 라우릴 알콜, 세틸 알콜, 또는 스테아릴 알콜, 지방 알콜 예컨대 폴리알킬렌 글리콜 (예를 들어, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜)의 지방산 에스테르, 소르비탄, 수크로스 및 콜레스테롤); 아미드 (예를 들어, 디메틸아세트아미드 (DMA), 벤질 벤조에이트 DMA, 디메틸포름아미드, N-(6-히드록시에틸)-락타미드, N,N-디메틸아세트아미드 아미드, 2-피롤리디논, 1-메틸-2-피롤리디논, 또는 폴리비닐피롤리돈); 에스테르 (예를 들어, 1-메틸-2-피롤리디논, 2-피롤리디논, 아세테이트 에스테르 예컨대 모노아세틴, 디아세틴, 및 트리아세틴, 지방족 또는 방향족 에스테르 예컨대 에틸 카프릴레이트 또는 옥타노에이트, 알킬 올레에이트, 벤질 벤조에이트, 벤질 아세테이트, 디메틸술폭시드 (DMSO), 글리세린 에스테르 예컨대 모노, 디-, 또는 트리-글리세릴 시트레이트 또는 타르트레이트, 에틸 벤조에이트, 에틸 아세테이트, 에틸 카르보네이트, 에틸 락테이트, 에틸 올레에이트, 소르비탄 지방산 에스테르, 지방산 유래 PEG 에스테르, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세리드 에스테르 예컨대 모노, 디-, 또는 트리-글리세리드, 지방산 에스테르 예컨대 이소프로필 미리스테이트, 지방산 유래 PEG 에스테르 예컨대 PEG-히드록시올레에이트 및 PEG-히드록시스테아레이트, N-메틸 피롤리디논, 플루로닉 60, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 올레산 폴리에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르 예컨대 폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노스테아레이트, 및 ICI 아메리카스(ICI Americas) (델라웨어주 윌밍턴)로부터의 폴리소르베이트(Polysorbate)® 20, 40, 60 또는 80, 폴리비닐피롤리돈, 알킬렌옥시 변형된 지방산 에스테르 예컨대 폴리옥실 40 수소화 피마자 오일 및 폴리옥시에틸화 피마자 오일 (예를 들어, 크레모포르(Cremophor)® EL 용액 또는 크레모포르® RH 40 용액), 사카라이드 지방산 에스테르 (즉, 모노사카라이드의 축합 생성물 (예를 들어, 펜토스 예컨대 리보스, 리불로스, 아라비노스, 크실로스, 릭소스 및 크실룰로스, 헥소스 예컨대 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 만노스 및 소르보스, 트리오스, 테트로스, 헵토스, 및 옥토스), 디사카라이드 (예를 들어, 수크로스, 말토스, 락토스 및 트레할로스) 또는 올리고사카라이드 또는 04 내지 022 지방산(들) (예를 들어, 포화 지방산, 예컨대 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 및 스테아르산, 및 불포화 지방산 예컨대 팔미톨레산, 올레산, 엘라이드산, 에루스산 및 리놀레산)과의 그의 혼합물), 또는 스테로이드성 에스테르); 2 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 아릴, 또는 시클릭 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸 이소소르비드, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르); 글리코푸롤 (테트라히드로푸르푸릴 알콜 폴리에틸렌 글리콜 에테르); 3 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 케톤 (예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤); 4 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 지방족, 시클로지방족 또는 방향족 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 시클로헥산, 디클로로메탄, 디옥솔란, 헥산, n-데칸, n-도데칸, n-헥산, 술폴란, 테트라메틸렌술폰, 테트라메틸렌술폭시드, 톨루엔, 디메틸술폭시드 (DMSO) 또는 테트라메틸렌술폭시드); 미네랄, 식물성, 동물성, 본질 또는 합성 기원의 오일 (예를 들어, 미네랄 오일 예컨대 지방족 또는 왁스계 탄화수소, 방향족 탄화수소, 혼합 지방족 및 방향족계 탄화수소, 및 정제 파라핀 오일, 식물성 오일 예컨대 아마인, 유동, 홍화, 대두, 피마자, 목화씨, 땅콩, 평지씨, 코코넛, 팜, 올리브, 옥수수, 옥수수 배아, 참깨, 퍼식 및 땅콩 오일 및 글리세리드 예컨대 모노-, 디- 또는 트리글리세리드, 동물성 오일 예컨대 어유, 해양유, 경유, 대구-간 오일, 할리버, 스쿠알렌, 스쿠알란, 및 상어 간 오일, 올레산 오일, 및 폴리옥시에틸화 피마자 오일); 1 내지 30개의 탄소 원자 및 임의로 1개 초과의 할로겐 치환기를 갖는 알킬 또는 아릴 할라이드; 메틸렌 클로라이드; 모노에탄올아민; 석유 벤진; 트롤아민; 오메가-3 다중불포화 지방산 (예를 들어, 알파-리놀렌산, 에이코사펜타엔산, 도코사펜타엔산, 또는 도코사헥사엔산); 12-히드록시스테아르산 및 폴리에틸렌 글리콜의 폴리글리콜 에스테르 (바스프(BASF) (독일 루트비히스하펜)로부터의 솔루톨(Solutol)® HS-15); 폴리옥시에틸렌 글리세롤; 소듐 라우레이트; 올레산나트륨; 또는 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 오일 또는 비-수성 용매는, 예를 들어 대형 친지성 모이어티의 존재로 인해, 예를 들어 화합물 중 1종 이상을 용액으로 가져오기 위해, 제제에서 사용될 수 있다. 대안적으로, 에멀젼, 현탁액, 또는 다른 제제, 예를 들어, 리포솜 제제가 사용될 수 있다. 리포솜 제제와 관련하여, 예를 들어, 리포솜을 제조하기 위한 임의의 공지된 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Bangham et al., J. Mol. Biol, 23: 238-252 (1965) 및 Szoka et al., Proc. Natl Acad. Sci 75: 4194-4198 (1978)]을 참조한다. 따라서, 한 실시양태에서, 화합물 중 1종 이상은 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포, 및 다층 소포 형태로 투여된다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다. 리간드는 또한, 예를 들어 이들 조성물을 특정한 작용 부위로 지시하기 위해, 리포솜에 부착될 수 있다.
본원에 기재된 제약 조성물에 사용하기 위한 다른 제약상 허용되는 용매는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 문헌 [The Chemotherapy Source Book (Williams & Wilkens Publishing), The Handbook of Pharmaceutical Excipients, (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., and The Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England, 1968), Modern Pharmaceutics, (G. Banker et al., eds., 3d ed.) (Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1995), The Pharmacological Basis of Therapeutics, (Goodman & Gilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical Dosage Forms, (H. Lieberman et al., eds.) (Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1980), Remington's Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, ed., 19th ed.) (Mack Publishing, Easton, PA, 1995), The United States Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, (National Publishing, Philadelphia, PA, 2000), 및 A.J. Spiegel et al., Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 52, No. 10, pp. 917-927 (1963)]에서 확인된다.
펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)를 함유하는 제제는 고체, 반고체, 동결건조 분말, 또는 액체 투여 형태 예컨대, 예를 들어, 에어로졸, 캡슐, 크림, 에멀젼, 폼, 겔/젤리, 로션, 연고, 페이스트, 분말, 비누, 용액, 스프레이, 좌제, 현탁액, 지연-방출 제제, 정제, 팅크제, 경피 패치 등의 형태를, 바람직하게는 정확한 투여량의 단순 투여에 적합한 단일 투여 형태로 취할 수 있다. 고정 용량으로서 제제화되는 경우, 이러한 제약 조성물 또는 제제 생성물은 허용되는 투여량 범위 내에서 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)를 사용한다.
한 실시양태에서, 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)를 액체 투여 형태, 예컨대 주사에 적합한 멸균 액체 투여 형태의 일부로서 함유하는 제제가 제공된다. 예를 들어, 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)를 1종 이상의 추가 성분, 예컨대 에데테이트 디소듐 (EDTA)과 조합하여 함유하는 액체 형태. 한 실시양태에서, 액체 형태는 EDTA를 보존제 및/또는 금속-킬레이트화제로서 작용하기에 적합한 양, 예컨대 약 0.025%의 양으로 포함할 수 있다. 액체 형태는 물을 추가로 포함할 수 있고, 또한 pH 5.5 내지 7.0 범위에서의 pH 조정을 위해 pH 조정제, 예컨대 중탄산나트륨을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체는 또한 주사에 적합한 멸균 액체 투여 형태의 일부로서, 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)와 동일한 액체 투여 형태로 또는 개별 투여 형태로 제공될 수 있다.
특정 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체에 대한 제제는 또한 예를 들어, 미국 특허 번호 5,610,293, 5,637,578, 5,874,421, 5,976,498, 6,084,093, 6,180,620, 6,204,259, 6,214,817, 6,245,758, 6,395,725, 및 6,525,041에 기재되어 있다 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨).
펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)의 공동-제제는 개별적으로 이들 성분에 대한 통상적인 제제 기술, 또는 조합된 다양한 성분의 상용성 및 효능에 따른 대안적 제제 경로를 사용할 수 있다.
펜타아자 마크로시클릭 화합물 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)를 포함하는 상기 기재된 제약 조성물은 추가적으로 1종 이상의 추가의 제약 활성 성분을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 적합한 제약 활성제는 예를 들어, 항구토제, 마취제, 항고혈압제, 항불안제, 항응고제, 항경련제, 혈액 글루코스-강하제, 충혈제거제, 항히스타민제, 진해제, 항종양제, 베타 차단제, 항염증제, 항정신병제, 인지 증진제, 콜레스테롤-감소제, 항비만제, 자가면역 장애 작용제, 항발기부전제, 항박테리아제 및 항진균제, 수면제, 항파킨슨병제, 항알츠하이머병제, 항생제, 항우울제, 및 항바이러스제를 포함한다. 이러한 조합의 개별 성분은 순차적으로 또는 동시에 별개의 또는 조합된 제약 제제로 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 상태 예컨대 암 또는 바이러스 감염의 치료를 위한, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신) 둘 다를 포함하는 키트가 제공될 수 있다. 예를 들어, 키트는 그 안에 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 포함하는 제제, 예컨대 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 경구 또는 주사가능한 제제를 갖는 제1 용기 또는 컨테이너, 및 그 안에 면역요법제를 포함하는 제제, 예컨대 면역 체크포인트 억제제 또는 다른 면역요법제의 주사가능한 제제를 갖는 제2 용기 또는 컨테이너를 포함할 수 있다. 키트는 활성제의 투여에 대한 라벨 또는 다른 지침서, 권장 투여량, 지속기간 및 투여 요법, 경고문, 가능한 약물-약물 상호작용의 목록, 및 다른 관련 지침서를 추가로 포함할 수 있다.
암 요법을 사용한 조합 치료
한 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)는 치유적 치료를 제공하기 위해, 또 다른 암 요법과 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)는 화학요법 치료 및 방사선 요법 중 적어도 1종의 일부로서 투여될 수 있다.
일반적으로, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)의 투여의 시간적 측면은 예를 들어, 선택된 특정한 화합물, 방사선 요법, 또는 화학요법, 또는 방사선 요법의 유형, 성질, 및/또는 지속기간에 따라 달라질 수 있다. 다른 고려사항은 치료되는 질환 또는 장애 및 질환 또는 장애의 중증도, 사용되는 구체적 화합물의 활성; 사용되는 구체적 조성물; 대상체의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 구체적 화합물의 배출 속도; 치료 지속기간; 사용되는 구체적 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 기타 인자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 다양한 실시양태에서 암 요법의 투여 전, 그 동안, 및/또는 그 후에 (예를 들어, 화학요법에 대한 노출 전, 그 동안 또는 그 후 및/또는 화학요법의 용량 전, 그 동안 또는 그 후, 또는 다중 노출 및/또는 용량을 포함하는 방사선 요법 또는 화학요법의 과정 전, 그 동안, 및/또는 그 후에) 투여될 수 있다. 또 다른 예로서, 화합물은 다양한 실시양태에서 방사선에 대한 노출 전, 그 동안, 및/또는 그 후에 투여될 수 있다.
원하는 경우, 유효 용량은 투여의 목적을 위해 다중 용량으로 분할될 수 있으며; 결론적으로, 단일 용량 조성물은 용량을 구성하기 위한 이러한 양 또는 그의 하위 다중 용량을 함유할 수 있다.
한 실시양태에서, 예를 들어, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)는 환자에게 방사선 요법 및 화학요법 중 적어도 1종에 상응하는 암 요법 전에 또는 그와 동시에, 예컨대 이러한 치료의 용량 또는 용량 분획 전에 또는 그와 동시에, 또는 다중 용량을 포함하는 이러한 치료 과정 전에 또는 그와 동시에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 예를 들어, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)는 환자에게 암 요법 후가 아닌 전에, 예컨대 암 요법 용량 또는 용량 분획 후가 아닌 전에 또는 다중 용량 또는 용량 분획을 포함하는 암 요법 과정 후가 아닌 전에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)는 환자에게 방사선 요법 및 화학요법 중 적어도 1종에 상응하는 암 요법의 처음 용량 또는 용량 분획 전 적어도 15분, 30분, 45분, 60분, 90분, 180분, 0.5일, 1일, 3일, 5일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 또는 그 초과에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 예를 들어, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)는 환자에게 암 요법의 용량 또는 용량 분획 후에 투여되며; 따라서, 예를 들어, 화합물은 방사선 요법 및 화학요법 중 1종 이상에 상응하는 암 치료 과정에서의 단일 용량 또는 용량 분획 및/또는 최종 용량 또는 용량 분획 후 최대 15분, 30분, 45분, 60분, 90분, 또는 180분, 0.5일, 1일, 3일, 5일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 또는 그 초과에 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 예를 들어, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)는 환자에게 방사선 노출 전에 또는 그와 동시에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 예를 들어, 성분은 환자에게 방사선 노출 후가 아닌 전에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신) 중 1종 이상은 환자에게 방사선 노출, 예컨대 방사선 치료 과정에서의 처음 방사선 노출 전, 또는 치료 과정에서의 방사선의 선량 또는 선량 분획 중 하나인 방사선의 또 다른 선량 또는 선량 분획 전 적어도 15분, 30분, 45분, 60분, 90분, 180분, 0.5일, 1일, 3일, 5일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 또는 그 초과에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 예를 들어, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)는 환자에게 방사선 노출 후에 투여되며; 따라서, 예를 들어, 화합물은 방사선 요법의 다중-용량 과정에서의 방사선의 선량 또는 선량 분획일 수 있거나, 또는 방사선 요법에서의 방사선의 단일 또는 최종 선량 또는 선량 분획일 수 있는 방사선 노출 후 최대 15분, 30분, 45분, 60분, 90분, 또는 180분, 0.5일, 1일, 3일, 5일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 또는 그 초과에 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)는 방사선 요법을 포함하는 요법 과정의 일부로서 투여된다. 방사선 요법에서, 환자는 암성 세포를 사멸시키거나 또는 그의 성장을 제어하는 이온화 방사선의 선량 또는 선량 분획을 받는다. 방사선의 선량 또는 선량 분획은 신체의 특정 부분으로 지시될 수 있고, 방사선의 빔은 또한 미리 결정된 치료 요법에 따라, 암을 앓지 않는 신체의 부분에 대한 유해 효과를 감소시키도록 형성될 수 있다. 전형적인 방사선 요법 과정은 수일, 수주 및 심지어 수개월의 과정에 걸쳐 투여될 수 있는 하나 또는 복수의 방사선 선량 또는 선량 분획을 포함할 수 있다. 방사선 요법 과정 동안 제공되는 방사선의 총 "선량"은 전형적으로 전체 방사선 요법 과정 동안 환자가 받는 방사선의 양을 지칭하며, 이 선량은 총 선량이 여러 세션에 걸쳐 투여되는 경우의 다중 방사선 노출에 상응하는 선량 "분획"으로서 투여될 수 있고, 투여되는 분획의 합은 전체 선량에 상응한다. 하기 실시예 섹션에 보다 상세하게 논의된 바와 같이, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체와 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)의 투여는 암의 치료에 이익을 제공함으로써 면역요법제와 조합하여 제공되는 방사선 치료의 효능을 개선시킬 수 있다.
한 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신) 중 적어도 1종은 방사선 노출 전 또는 후, 예컨대 방사선 선량 또는 선량 분획 전 또는 후의 미리 결정된 시간 기간 내에 투여된다. 예를 들어, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)는 (방사선 선량 또는 선량 분획에 상응하는 방사선 노출 전 또는 후에) 방사선 노출, 예컨대 선량 또는 선량 분획을 받는 환자의 1주, 48시간, 24시간, 12시간, 6시간, 2시간, 1시간 내에 또는 심지어 30분 내에 투여될 수 있다. 암 세포의 사멸을 증진시키는 화합물의 투여와 방사선 노출 사이의 다른 지속기간이 또한 적합할 수 있다. 한 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신) 중 1종 이상은 방사선 노출 전에 투여될 수 있고, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신) 중 나머지 1종 이상은 방사선 노출 후에 투여될 수 있다. 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신) 중 1종 이상은 또한 방사선 노출의 투여 전 및 후 둘 다에 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 방사선 요법 과정은 미리 결정된 시간 기간에 걸쳐, 예컨대 수시간, 수주, 수일 및 심지어 수개월의 과정에 걸쳐 제공되는 복수의 방사선 선량 또는 선량 분획을 포함하며, 복수의 선량 또는 선량 분획은 동일한 크기이거나 달라질 수 있다. 즉, 방사선 요법 과정은 방사선의 다중 선량 또는 선량 분획의 시리즈의 투여를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)는 시리즈에서의 하나 이상의 방사선 선량 또는 선량 분획 전에, 예컨대 각각의 방사선 선량 또는 선량 분획 전에, 또는 어느 정도 횟수의 방사선 선량 또는 선량 분획 전에 투여될 수 있다. 게다가, 방사선 요법 과정 동안의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)의 투여는, 예컨대 암 세포를 방사선 요법에 대해 감작화시킴으로써 방사선 요법의 암 치료 효과를 증진시키도록 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)는 각각의 선량 또는 선량 분획의 전 또는 후의 미리 결정된 지속기간, 예컨대 상기 논의된 미리 결정된 지속기간 내에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)는 오직 선택 선량 또는 선량 분획 전 또는 후의 미리 결정된 시간 지속기간 내에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신) 중 적어도 1종은 선량 전의 미리 결정된 시간 지속기간 내에 투여되는 한편, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신) 중 또 다른 것은 선량 또는 선량 분획 후의 미리 결정된 시간 지속기간 내에 투여된다. 추가 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신) 중 적어도 1종은 오직 선택 선량 또는 선량 분획 전 또는 후의 미리 결정된 지속기간 내에만 투여되는 한편, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신) 중 또 다른 것은 오직 선택 선량 또는 선량 분획 이외의 선량 또는 선량 분획 전 또는 후의 미리 결정된 지속기간 내에만 투여된다.
요법 과정 동안 제공하기에 적합한 전체 선량은 제공될 치료의 유형, 환자의 물리적 특징 및 다른 인자에 따라 결정될 수 있고, 제공될 선량 분획은 유사하게 결정될 수 있다. 한 실시양태에서, 환자에게 투여되는 방사선의 선량 분획은 적어도 1.8 Gy, 예컨대 적어도 2 Gy, 및 심지어 적어도 3 Gy, 예컨대 적어도 5 Gy, 및 심지어 적어도 6 Gy일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 환자에게 투여되는 방사선의 선량 분획은 적어도 10 Gy, 예컨대 적어도 12 Gy, 및 심지어 적어도 15 Gy, 예컨대 적어도 18 Gy, 및 심지어 적어도 20 Gy, 예컨대 적어도 24 Gy일 수 있다. 일반적으로, 환자에게 투여되는 방사선의 선량 분획은 54 Gy를 초과하지 않을 것이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 투여되는 방사선의 선량 분획은 심지어 10 Gy 미만, 및 심지어 8 Gy 미만, 예컨대 5 Gy 미만, 또는 3 Gy 미만, 예컨대 2.5 Gy 미만, 2 Gy 미만, 또는 약 1.8 Gy일 수 있다. 게다가, 한 실시양태에서, 대상체에게 전달되는 선량 분획은 대상체의 특정 표적 영역, 예컨대 종양의 표적 영역에 전달되는 양을 지칭할 수 있는 한편, 종양 또는 주위 조직의 다른 영역은 공칭 선량 분획 양으로 명시된 것보다 많거나 또는 적은 방사선에 노출될 수 있다.
예를 들어, 한 실시양태에서, 요법 과정 동안 제공되는 방사선의 전체 선량은 전형적으로 보다 낮은 선량 분획 계획과 비교하여, 비교적 더 적은 세션에 걸쳐 투여되는 비교적 높은 선량 분획을 제공하는 것을 수반하는 저분할 방사선요법 계획을 통해 제공될 수 있다. 이러한 저분할 방사선요법 방법의 예는 전형적으로 표적 예컨대 두개내 및 척수 표적으로 지시되는 단일-분획 치료를 지칭하는 정위 방사선수술 (SRS), 뿐만 아니라 전형적으로 표적 예컨대 두개내 및 척수 표적, 및 또한 두개외 표적 예컨대 폐, 간, 두경부, 췌장 및 전립선의 다중분획 치료를 지칭하는 정위 신체 방사선 요법 (SBRT)을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 예로서, 저분할 방사선요법 계획의 한 실시양태에서, 요법 과정 동안 제공되는 방사선의 전체 선량은 10개 미만의 분획, 예컨대 8개 미만의 분획, 6개 미만의 분획, 5개 미만의 분획, 4개 미만의 분획, 3개 미만의 분획, 2개 미만의 분획으로 분할될 수 있고, 심지어 단지 1회 투여 (단일 분획)로 제공될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 요법 과정 동안 제공되는 방사선의 전체 선량은 1 내지 10개의 분획, 예컨대 1 내지 6개의 분획, 및 심지어 1 내지 5개의 분획, 예컨대 2 내지 5개의 분획 또는 심지어 2 내지 4개의 분획으로 분할될 수 있다. 또 다른 예로서, 저분할 방사선요법 계획은 요법 과정 동안 제공되는 방사선의 전체 선량을 요법 동안 제공되는 전체 선량의 적어도 10% (1/10), 예컨대 전체 선량의 적어도 12.5% (1/8), 전체 선량의 적어도 16% (~1/6), 전체 선량의 적어도 20% (1/5), 전체 선량의 적어도 25% (1/4), 전체 선량의 적어도 30% (1/3), 전체 선량의 적어도 50%인 선량 분획으로 분할하는 것을 포함할 수 있고/거나, 전체 선량의 적어도 100%가 단일 투여 (단일 분획)로 제공될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 요법 과정 동안 제공되는 방사선의 전체 선량은 각각의 분획에서의 전체 선량의 10% 내지 100%, 예컨대 전체 선량의 16% 내지 100%, 및 심지어 전체 선량의 20% 내지 100%, 예컨대 전체 선량의 20% 내지 50% 또는 심지어 전체 선량의 25% 내지 50%를 제공하는 분획으로 분할될 수 있다. 예를 들어 선량 분획 크기는 적어도 5 Gy, 예컨대 적어도 6 Gy, 적어도 8 Gy, 적어도 10 Gy, 적어도 12 Gy, 및 심지어 적어도 15 Gy, 예컨대 적어도 18 Gy, 및 심지어 적어도 20 Gy, 예컨대 적어도 24 Gy일 수 있고, 전형적으로 54 Gy를 초과하지 않으며, 예컨대 40 Gy 미만 및 심지어 30 Gy 미만이다. 한 실시양태에서, 선량 분획 크기는 5 Gy 내지 30 Gy, 예컨대 6 Gy 내지 28 Gy, 및 심지어 8 Gy 내지 25 Gy 범위일 수 있다. 게다가, 한 실시양태에서, 선량 분획은 연속일 또는 비-연속일 및/또는 그의 일부 조합 상에서 1일에 3회 이하, 및 심지어 1일에 2회 이하, 예컨대 1일에 1회 이하로 투여될 수 있고, 수일 및 최대 수주의 기간에 걸쳐, 예컨대 1 내지 15일, 1 내지 12일, 1 내지 10일, 1 내지 5일, 및 심지어 1 내지 3일의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 전형적으로, 전체 요법 과정을 구성하는 선량 분획은 20일 이하, 15일 이하, 10일 이하, 5일 이하, 및 심지어 3일 이하로 투여될 것이다.
또 다른 예로서, 한 실시양태에서, 요법 과정 동안 제공되는 방사선의 전체 선량은 예를 들어 저분할 계획과 비교하여, 비교적 더 많은 세션에 걸쳐 투여되는 비교적 더 낮은 선량 분획을 제공하는 방사선요법 계획을 통해 제공될 수 있다. 이러한 보다 낮은 선량 분획 방사선요법 방법의 예는 전형적으로 투여되는 방사선을 표적 부피에 매칭시키기 위해 3차원 입체조형 요법 (3D-CRT)을 수반하는 강도-조정된 방사선 요법 (IMRT) 및 영상 가이드된 방사선 요법 (IGRT)을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 예로서, 이러한 방사선요법 계획의 한 실시양태에서, 요법 과정 동안 제공되는 방사선의 전체 선량은 적어도 15개의 분획, 예컨대 적어도 18개의 분획, 적어도 20개의 분획, 적어도 22개의 분획, 적어도 25개의 분획, 적어도 28개의 분획, 적어도 30개의 분획, 적어도 32개의 분획, 적어도 35개의 분획, 및 심지어 적어도 38개의 분획으로 분할될 수 있으나, 분획의 총수는 전형적으로 50개 미만, 예컨대 45개 미만, 및 심지어 42개 미만일 것이다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 요법 과정 동안 제공되는 방사선의 전체 선량은 15 내지 38개의 분획, 예컨대 20 내지 38개의 분획, 및 심지어 20 내지 35개의 분획, 예컨대 25 내지 35개의 분획으로 분할될 수 있다. 또 다른 예로서, 방사선요법 계획은 요법 과정 동안 제공되는 방사선의 전체 선량을 요법 동안 제공되는 전체 선량의 7% (1/15) 이하, 예컨대 전체 선량의 6% (1/18) 이하, 전체 선량의 5% (1/20) 이하, 전체 선량의 4.5% (1/22) 이하, 전체 선량의 4% (1/25) 이하, 전체 선량의 3.6% (1/28) 이하, 전체 선량의 3.3% (1/30) 이하, 전체 선량의 3.1% (1/32) 이하, 전체 선량의 2.8% (1/35) 이하, 및 심지어 전체 선량의 2.6% (1/38) 이하인 선량 분획으로 분할하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 요법 과정 동안 제공되는 방사선의 전체 선량은 각각의 분획에서의 전체 선량의 2.5% 내지 8%, 예컨대 전체 선량의 2.8% 내지 5%, 및 심지어 전체 선량의 2.8% 내지 4%를 제공하는 분획으로 분할될 수 있다. 예를 들어 선량 분획 크기는 5 Gy 미만, 예컨대 4 Gy 미만, 3.5 Gy 미만, 3 Gy 미만, 2.8 Gy 미만, 및 심지어 2.5 Gy 미만, 예컨대 2.3 Gy 미만, 및 심지어 2 Gy 미만, 예컨대 1.8 Gy 미만일 수 있고, 전형적으로 적어도 0.5 Gy, 예컨대 적어도 1 Gy 및 심지어 적어도 1.5 Gy이다. 한 실시양태에서, 선량 분획 크기는 1.5 Gy 내지 4.5 Gy, 예컨대 1.8 Gy 내지 3 Gy, 및 심지어 2 Gy 내지 2.5 Gy 범위일 수 있다. 게다가, 한 실시양태에서, 선량 분획은 연속일 또는 비-연속일, 및 또는 그의 조합 (예를 들어, 주중 연속일) 상에서 1일에 3회 이하, 및 심지어 1일에 2회 이하, 예컨대 1일에 1회 이하로 투여될 수 있고, 일부 실시양태에서, 수일 내지 수주 및 심지어 수개월의 기간에 걸쳐, 예컨대 최대 3주, 최대 5주, 최대 6주, 최대 8주, 및 심지어 최대 10주, 예컨대 3주 내지 10주 범위, 또는 심지어 5주 내지 8주 범위의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 예를 들어, 전체 요법 과정을 구성하는 선량 분획은 12주 이하, 예컨대 10주 이하 및 심지어 8주 이하로 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 방사선 계획에 의해 제공되는 방사선의 전체 선량은, 비교적 높은 선량 분획 계획이든 또는 예컨대 상기 기재된 것과 같이 비교적 낮은 선량 분획 계획이든, 또는 다른 계획이든, 암의 적합한 치료를 제공하도록 선택된다. 전체 선량은 또한 다른 인자와 함께 투여되는 특정 선량 분할 계획에 따라 제공될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 비교적 더 큰 전체 선량이 비교적 더 작은 개별 선량 분획으로서 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 요법 과정 동안 제공되는 전체 선량 (즉, 투여되는 선량 분획의 합)은 적어도 50 Gy, 예컨대 적어도 55 Gy, 적어도 58 Gy, 적어도 60 Gy, 적어도 65 Gy, 적어도 68 Gy, 적어도 70 Gy, 적어도 72 Gy, 및 심지어 적어도 75 Gy이다. 특정 실시양태에서, 전체 선량은 80 Gy를 초과하지 않으며, 예컨대 78 Gy를 초과하지 않고 심지어 75 Gy를 초과하지 않는다. 예를 들어, 전체 선량은 50 Gy 내지 75 Gy, 예컨대 55 Gy 내지 75 Gy, 및 심지어 60 Gy 내지 70 Gy 범위일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)는 화학요법을 포함하는 요법 과정의 일부로서 투여된다. 화학요법에서, 화학요법제는 암성 세포를 사멸시키거나 또는 그의 성장을 제어하기 위해 환자에게 투여된다. 전형적인 화학요법 과정은 1종 이상의 화학요법제의 하나 또는 복수의 용량을 포함할 수 있으며, 이는 수일, 수주 및 심지어 수개월의 과정에 걸쳐 투여될 수 있다. 화학요법제는 하기 중 적어도 1종을 포함할 수 있다: 알킬화 항신생물제 예컨대 질소 머스타드 (예를 들어 시클로포스파미드, 클로람부실), 니트로소우레아 (예를 들어 n-니트로소-n-메틸우레아, 카르무스틴, 세무스틴), 테트라진 (예를 들어 다카르바진, 미토졸리미드), 아지리딘 (예를 들어 티오테파, 미토마이신), 백금-기반 항신생물제 (플라티네이트) (예를 들어 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네오플라틴, 플라타민); 항대사물 예컨대 항폴레이트제 (예를 들어 메토트렉세이트 및 페메트렉세드), 플루오로피리미딘 (예를 들어, 플루오로우라실, 카페시타빈), 안트라시클릭 (예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신), 데옥시뉴클레오시드 유사체 (예를 들어 시타라빈, 겜시타빈, 데시타빈) 및 티오퓨린 (예를 들어, 티오구아닌, 메르캅토퓨린); 항미세관제 예컨대 탁산 (예를 들어 파클리탁셀, 도세탁셀); 토포이소머라제 억제제 (예를 들어 에토포시드, 독소루비신, 미톡산트론, 테니포시드); 및 항종양 항체 (예를 들어, 블레오마이신, 미토마이신). 예를 들어, 화학요법제는 모두-트랜스 레티노산, 삼산화비소, 아자시티딘, 아자티오프린, 블레오마이신, 카르보플라틴, 카페시타빈, 시스플라틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다우노루비신, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 에피루비신, 에포틸론, 에토포시드, 플루오로우라실, 겜시타빈, 히드록시우레아, 이다루비신, 이마티닙, 메클로레타민, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 테니포시드, 티구아닌, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 및 비노렐빈으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다수의 화학요법제의 투여는 문헌 ["Physicians' Desk Reference" (PDR), e.g., 1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, N.J. 07645-1742, USA)]에 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)는 시스플라틴, 독소루비신, 블레오마이신 및 파클리탁셀로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학요법제를 포함하는 요법 과정의 일부로서 투여된다. 어떠한 특정한 이론에 제한되지는 않지만, 시스플라틴, 독소루비신, 블레오마이신 및 파클리탁셀은 세포 내 슈퍼옥시드 라디칼의 생성에 기여함으로써, 망가니즈 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체와 조합된 경우에 암 세포의 산화성 스트레스 및 세포독성을 증가시킬 수 있는 것으로 여겨진다. 게다가, 한 실시양태에서, 화학요법제는 백금-기반 항신생물제, 탁산, 항암 항생제, 및 안트라시클린으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 이러한 카테고리의 화학요법제는, 어떠한 특정한 이론 또는 메카니즘에 제한되지는 않지만, 또한 적어도 부분적으로 세포 내 슈퍼옥시드 라디칼의 생성으로 인해 화학요법 활성을 제공하는 데 효과적일 수 있다. 슈퍼옥시드 수준을 증가시킬 수 있는 다른 화학요법제는 삼산화비소 및 5-FU를 포함할 수 있으며, 이들 작용제는 또한 본원에 기재된 방법 및 조성물에 사용될 수 있다. (Alexandre et al., Cancer Res. 67: (8), 3512-3517 (2007); Yen et al., J. Clin. Invest. 98 (5), 1253-1260 (1996); Masuda et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 47(2), 155-160 (2001)).
또 다른 실시양태에 따르면, 화학요법제는 항대사물 항암제 및 항유사분열 항암제, 및 그의 조합 중 적어도 1종을 포함할 수 있으며, 이는 상기 기재된 작용제 중 일부뿐만 아니라 본원에 추가로 기재된 다른 작용제를 포함할 수 있다. 다양한 항대사물 및 항유사분열제가 본원에 기재된 방법 및 조성물에 사용될 수 있다.
항대사 작용제는 전형적으로 암 세포의 정상 대사 과정 예컨대 핵산 및 단백질의 합성에 수반되는 천연 대사물과 구조적으로 유사하다. 그러나, 항대사물은 이들이 암 세포의 대사 과정을 방해하도록 천연 대사물과 충분히 상이하다. 세포에서, 항대사물은 이들과 유사한 대사물로 오인받고, 정상 화합물과 유사한 방식으로 세포에 의해 처리된다. "디코이" 대사물의 존재는 세포가 생명 기능을 수행하는 것을 막고, 세포는 성장 및 생존할 수 없게 된다. 예를 들어, 항대사물은 이들 허위 뉴클레오티드를 세포 DNA로 치환하여 세포 분열을 방해함으로써, 또는 결정적인 세포 효소를 억제하여 DNA의 복제를 막음으로써 세포독성 활성을 발휘할 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서, 항대사물 작용제는 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유사체이다. 특정 실시양태에서, 예를 들어, 항대사물 작용제는 부착된 당 모이어티의 존재 또는 부재 하의 퓨린 (예를 들어, 구아닌 또는 아데노신) 또는 그의 유사체, 또는 피리미딘 (시티딘 또는 티미딘) 또는 그의 유사체를 포함할 수 있다.
본 개시내용에 사용하기에 적합한 항대사물 작용제는 일반적으로 이들이 영향을 미치는 대사 과정에 따라 분류될 수 있고, 폴산, 피리미딘, 퓨린 및 시티딘의 유사체 및 유도체를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 한 실시양태에서, 항대사물 작용제(들)는 시티딘 유사체, 폴산 유사체, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 특정한 실시양태에서, 예를 들어, 항대사물 작용제는 시티딘 유사체이다. 이러한 실시양태에 따르면, 예를 들어, 시티딘 유사체는 시타라빈 (시토신 아라비노시드), 아자시티딘 (5-아자시티딘), 및 그의 염, 유사체, 및 유도체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 예를 들어, 항대사물 작용제는 폴산 유사체이다. 폴산 유사체 또는 항폴레이트제는 일반적으로 뉴클레오티드의 형성에 수반되는 효소인 디히드로폴레이트 리덕타제 (DHFR)를 억제함으로써 기능하며; 이 효소가 차단되는 경우 뉴클레오티드가 형성되지 않아 DNA 복제 및 세포 분열을 방해한다. 특정 실시양태에 따르면, 예를 들어, 폴산 유사체는 데노프테린, 메토트렉세이트 (아메토프테린), 페메트렉세드, 프테로프테린, 랄티트렉세드, 트리메트렉세이트, 및 그의 염, 유사체, 및 유도체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 예를 들어, 항대사물 작용제는 퓨린 유사체이다. 퓨린-기반 항대사물 작용제는 DNA 합성을 억제함으로써, 예를 들어, 퓨린 함유 뉴클레오티드인 아데닌 및 구아닌의 생산을 방해하여 DNA 합성 및 그에 따른 세포 분열을 중단시킴으로써 기능한다. 퓨린 유사체는 또한 DNA 합성 동안 DNA 분자 그 자체 내로 혼입될 수 있으며, 이는 세포 분열을 방해할 수 있다. 특정 실시양태에 따르면, 예를 들어, 퓨린 유사체는 아시클로비르, 알로퓨리놀, 2-아미노아데노신, 아라비노실 아데닌 (ara-A), 아자시티딘, 아자티오프린, 8-아자-아데노신, 8-플루오로-아데노신, 8-메톡시-아데노신, 8-옥소-아데노신, 클라드리빈, 데옥시코포르마이신, 플루다라빈, 간시클로비르, 8-아자-구아노신, 8-플루오로-구아노신, 8-메톡시-구아노신, 8-옥소-구아노신, 구아노신 디포스페이트, 구아노신 디포스페이트-베타-L-2-아미노푸코스, 구아노신 디포스페이트-D-아라비노스, 구아노신 디포스페이트-2-플루오로푸코스, 구아노신 디포스페이트 푸코스, 메르캅토퓨린 (6-MP), 펜토스타틴, 티아미프린, 티오구아닌 (6-TG), 및 그의 염, 유사체, 및 유도체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 예를 들어, 항대사물 작용제는 피리미딘 유사체이다. 상기 논의된 퓨린 유사체와 유사하게, 피리미딘-기반 항대사물 작용제는 피리미딘-함유 뉴클레오티드 (DNA에서 시토신 및 티민; RNA에서 시토신 및 우라실)의 합성을 차단한다. "디코이"로서 작용함으로써, 피리미딘-기반 화합물은 뉴클레오티드의 생산을 막을 수 있고/거나, 성장 DNA 쇄 내로 혼입되어 그의 종결을 야기할 수 있다. 특정 실시양태에 따르면, 예를 들어 피리미딘 유사체는 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 브로모우라실 (예를 들어, 5-브로모우라실), 카페시타빈, 카르모푸르, 클로로우라실 (예를 들어 5-클로로우라실), 시타라빈 (시토신 아라비노시드), 시토신, 디데옥시우리딘, 3'-아지도-3'-데옥시티미딘, 3'-디데옥시시티딘-2'-엔, 3'-데옥시-3'-데옥시티미딘-2'-엔, 디히드로우라실, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 5-플루오로시토신, 2-플루오로데옥시시티딘, 3-플루오로-3'-데옥시티미딘, 플루오로우라실 (예를 들어, 5-플루오로우라실 (또한 5-FU로 공지됨), 겜시타빈, 5-메틸시토신, 5-프로피닐시토신, 5-프로피닐티민, 5-프로피닐우라실, 티민, 우라실, 우리딘, 및 그의 염, 유사체, 및 유도체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, 피리미딘 유사체는 5-플루오로우라실 이외의 것이다. 또 다른 실시양태에서, 피리미딘 유사체는 겜시타빈 또는 그의 염이다.
특정 실시양태에서, 항대사물 작용제는 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 6-메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 겜시타빈, 시타라빈, 플루다라빈, 페메트렉세드, 및 그의 염, 유사체, 유도체, 및 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 항대사물 작용제는 카페시타빈, 6-메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 겜시타빈, 시타라빈, 플루다라빈, 페메트렉세드, 및 그의 염, 유사체, 유도체, 및 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 특정한 실시양태에서, 항대사물 작용제는 5-플루오로우라실 이외의 것이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 항대사물 작용제는 겜시타빈 또는 그의 염 (예를 들어, 겜시타빈 HCl (겜자르(Gemzar)®))이다.
다른 항대사물 작용제는 비제한적으로, 특히 아칸티폴산, 아미노티아디아졸, 브레퀴나르 소듐, 시바-가이기(Ciba-Geigy) CGP-30694, 시클로펜틸 시토신, 시타라빈 포스페이트 스테아레이트, 시타라빈 접합체, 릴리(Lilly) DATHF, 메렐 다우(Merrel Dow) DDFC, 데자구아닌, 디데옥시시티딘, 디데옥시구아노신, 디독스, 요시토미(Yoshitomi) DMDC, 웰컴(Wellcome) EHNA, 머크 앤 캄파니 EX-015, 파자라빈, 플루다라빈 포스페이트, N-(2'-푸라니딜)-5-플루오로우라실, 다이이치 세이야쿠(Daiichi Seiyaku) FO-152, 5-FU-피브리노겐, 이소프로필 피롤리진, 릴리 LY-188011; 릴리 LY-264618, 메토벤자프림, 웰컴 MZPES, 노르스페르미딘, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, 워너-램버트(Warner-Lambert) PALA, 펜토스타틴, 피리트렉심, 플리카마이신, 아사히 케미칼(Asahi Chemical) PL-AC, 다케다(Takeda) TAC-788, 티아조푸린, 에르바몬트(Erbamont) TIF, 티로신 키나제 억제제, 다이호(Taiho) UFT 및 우리시틴으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학요법제는 미세관 억제제 또는 미세관 안정화제인 항유사분열제를 포함한다. 일반적으로, 미세관 안정화제, 예컨대 탁산 (그 중 일부는 또한 상기에 기재됨) 및 에포틸론은 베타-미세관 쇄의 내부 표면에 결합하고, 중합 반응의 핵형성 및 신장 기를 촉진함으로써 및 조립하기 위해 미세관에 요구되는 결정적인 튜불린 서브유닛 농도를 감소시킴으로써 미세관 조립을 증진시킨다. 미세관 조립을 막는 미세관 억제제, 예컨대 빈카 알칼로이드와 달리, 미세관 안정화제, 예컨대 탁산은 지체 시간을 감소시키고, 튜불린 이량체와 미세관 중합체 사이의 동적 평형을 중합 쪽으로 극적으로 이동시킨다. 따라서, 한 실시양태에서, 미세관 안정화제는 탁산 또는 에포틸론이다. 또 다른 실시양태에서, 미세관 억제제는 빈카 알칼로이드이다.
본원에 기재된 요법의 하나의 요소는 탁산 또는 그의 유도체 또는 유사체의 사용을 포함할 수 있고, 그 중 일부는 또한 상기에 논의되어 있다. 한 실시양태에서, 탁산은 자연 유래 화합물 또는 관련 형태일 수 있거나, 또는 항신생물 특성을 갖는 화학적으로 합성된 화합물 또는 그의 유도체일 수 있다. 탁산은 파클리탁셀 (탁솔(Taxol)®) 및 도세탁셀 (탁소테레(Taxotere)®)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 테르펜의 패밀리이며, 이는 주로 태평양 주목, 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia)로부터 유래되고, 특정 종양, 특히 유방 및 난소 종양에 대한 활성을 갖는다. 한 실시양태에서, 탁산은 도세탁셀 또는 파클리탁셀이다. 파클리탁셀은 바람직한 탁산이고, 튜불린 이량체로부터의 미세관의 조립을 촉진하고 탈중합을 막음으로써 미세관을 안정화시키는 항유사분열제로 고려된다. 이러한 안정성은 생체 간기 및 유사분열 세포 기능에 필수적인 미세관 네트워크의 정상 동적 재조직화의 억제를 발생시킨다.
친수성 유도체 및 소수성 유도체 둘 다를 포함한 다양한 공지된 탁산 유도체가 또한 포함된다. 탁산 유도체는 국제 특허 출원 번호 WO 99/18113에 기재된 갈락토스 및 만노스 유도체; WO 99/14209에 기재된 피페라지노 및 다른 유도체; WO 99/09021, WO 98/22451, 및 미국 특허 번호 5,869,680에 기재된 탁산 유도체; WO 98/28288에 기재된 6-티오 유도체; 미국 특허 번호 5,821,263에 기재된 술펜아미드 유도체; 미국 특허 번호 5,440,056에 기재된 것과 같은 탈산소화 파클리탁셀 화합물; 및 미국 특허 번호 5,415,869에 기재된 탁솔 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 상기 언급된 바와 같이, 이는 WO 98/58927; WO 98/13059; 및 미국 특허 번호 5,824,701에 기재된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는 파클리탁셀의 전구약물을 추가로 포함한다. 탁산은 또한 탁산 접합체 예컨대, 예를 들어, 파클리탁셀-PEG, 파클리탁셀-덱스트란, 파클리탁셀-크실로스, 도세탁셀-PEG, 도세탁셀-덱스트란, 도세탁셀-크실로스 등일 수 있다. 다른 유도체는 다른 참고문헌 중에서 문헌 ["Synthesis and Anticancer Activity of Taxol Derivatives," D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry, vol. 26, entitled "New Trends in Natural Products Chemistry" (1986), Atta-ur-Rabman, P. W. le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam 1986)]에 언급되어 있다. 각각의 이들 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
다양한 탁산은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술을 이용하여 용이하게 제조되거나 (또한 WO 94/07882, WO 94/07881, WO 94/07880, WO 94/07876, WO 93/23555, WO 93/10076; 미국 특허 번호 5,294,637; 5,283,253; 5,279,949; 5,274,137; 5,202,448; 5,200,534; 5,229,529; 및 EP 590,267 참조) (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨), 또는 예를 들어 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마-알드리치 캄파니를 포함한 다양한 상업적 공급원으로부터 수득될 수 있다.
대안적으로, 항유사분열제는 미세관 억제제일 수 있고; 하나의 바람직한 실시양태에서, 미세관 억제제는 빈카 알칼로이드이다. 일반적으로, 빈카 알칼로이드는 유사분열 방추체 독이다. 빈카 알칼로이드 작용제는 유사분열 동안 세포 분리 전에, 염색체가 분리되고 그의 극 중 하나 쪽으로 유사분열 방추체의 관을 따라 이동하기 시작하는 경우에 작용한다. 이들 방추체 독의 작용 하에, 방추체는 유사분열 동안 염색체의 분산에 의해 붕괴되어 세포 생식에 영향을 미친다. 특정 실시양태에 따르면, 예를 들어, 빈카 알칼로이드는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 및 그의 염, 유사체, 및 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
항유사분열제는 또한 에포틸론일 수 있다. 일반적으로, 화합물의 에포틸론 부류의 구성원은 탁산의 것과 유사한 메카니즘에 따라 미세관 기능을 안정화시킨다. 에포틸론은 또한 G2-M 이행기에서 세포 주기 정지를 유발하여, 세포독성 및 결국 아폽토시스를 야기할 수 있다. 적합한 에피티올론은 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 에포틸론 E 및 에포틸론 F, 및 그의 염, 유사체, 및 유도체를 포함한다. 하나의 특정한 에포틸론 유사체는 에포틸론 B 유사체, 익사베필론 (익셈프라(Ixempra)™)이다.
특정 실시양태에서, 항유사분열 항암제는 탁산, 에포틸론, 빈카 알칼로이드, 및 그의 염 및 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 따라서, 예를 들어, 한 실시양태에서 항유사분열제는 탁산이다. 보다 바람직하게는 이러한 실시양태에서 항유사분열제는 파클리탁셀 또는 도세탁셀이고, 보다 더 바람직하게는 파클리탁셀이다. 또 다른 실시양태에서, 항유사분열제는 에포틸론 (예를 들어, 에포틸론 B 유사체)이다. 또 다른 실시양태에서, 항유사분열제는 빈카 알칼로이드이다.
한 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신) 중 적어도 1종은 화학요법제의 용량이 투여되기 전 또는 후의 미리 결정된 시간 기간 내에 투여된다. 예를 들어, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)는 (화학요법제의 용량 전 또는 후에) 화학요법제의 용량을 받는 환자의 1주, 48시간, 24시간, 12시간, 6시간, 2시간, 1시간 내에 또는 심지어 30분 내에 투여될 수 있다. 암 세포의 사멸을 증진시키는 성분의 투여와 화학요법제 용량 사이의 다른 지속기간이 또한 적합할 수 있다. 한 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신) 중 1종 이상은 화학요법제의 용량 전에 투여될 수 있고, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신) 중 나머지 1종 이상은 화학요법제의 용량 후에 투여될 수 있다. 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신) 중 1종 이상은 또한 화학요법제의 용량의 투여 전 및 후 둘 다에 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학요법 과정은 화학요법제의 단일 용량을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 화학요법 과정은 미리 결정된 시간 기간에 걸쳐, 예컨대 수시간, 수주, 수일 및 심지어 수개월의 과정에 걸쳐 제공되는 화학요법제의 복수의 용량을 포함한다. 복수의 용량은 동일한 크기이거나 달라질 수 있고, 동일한 또는 상이한 화학요법제 및/또는 화학요법제의 조합의 용량을 포함할 수 있다. 화학요법 과정 동안 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)의 투여는, 예컨대 암 세포에서 산화성 스트레스를 촉진시키기 위해 세포내 과산화수소 수준을 증가시킴으로써 화학요법의 암 치료 효과를 증진시키도록 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)는 각각의 용량 전 또는 후의 미리 결정된 지속기간, 예컨대 상기 논의된 미리 결정된 지속기간 내에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신)는 오직 선택 용량 전 또는 후의 미리 결정된 시간 지속기간 내에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신) 중 적어도 1종은 용량 전의 미리 결정된 시간 지속기간 내에 투여되는 한편, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신) 중 또 다른 것은 용량 후의 미리 결정된 시간 지속기간 내에 투여된다. 추가 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신) 중 적어도 1종은 오직 선택 용량 전 또는 후의 미리 결정된 지속기간 내에만 투여되는 한편, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신) 중 또 다른 것은 오직 선택 용량 이외의 용량 전 또는 후의 미리 결정된 지속기간 내에만 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역요법제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 암 백신) 중 적어도 1종은 방사선 요법 및 화학요법 둘 다와 조합하여 투여된다.
본 개시내용의 측면에 따른 실시양태가 하기에 제공되나, 본 개시내용은 이에 제한되지 않는다.
실시양태 1. 암을 앓고 있는 포유동물 대상체에게 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것;
면역 체크포인트 억제제의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 대상체에게 하기 화학식 (I)에 상응하는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 투여하여 면역 체크포인트 억제제에 대한 암의 반응을 증가시키는 것
을 포함하는, 암을 앓고 있는 포유동물 대상체에서 암을 치료하는 방법이며:
여기서
M은 Mn2+ 또는 Mn3+이고;
R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12), 및 -OP(O)(OR11)(OR12)로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
U는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
V는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
W는, 마크로사이클의 질소 및 그것이 부착된 마크로사이클의 탄소 원자와 함께, 2 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 또는 지환족, 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화 질소-함유 융합된 헤테로사이클을 형성하며, 단 W가 융합된 방향족 헤테로사이클인 경우에 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 질소에 부착된 수소 및 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 탄소 원자에 부착된 R1 및 R10이 부재하고;
X 및 Y는 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 또는 리간드 시스템 또는 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 적합한 리간드를 나타내고;
Z는 반대이온이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
파선은 마크로사이클의 질소 원자와 전이 금속인 망가니즈 사이의 배위 결합을 나타내는 것인
방법.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10이 각각 수소인 방법.
실시양태 3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, W가 비치환된 피리딘 모이어티인 방법.
실시양태 4. 임의의 상기 실시양태에 있어서, U 및 V가 트랜스시클로헥사닐 융합된 고리인 방법.
실시양태 5. 임의의 상기 실시양태에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 화학식 (II)에 의해 나타내어지며:
여기서
X 및 Y는 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 또는 리간드 시스템 또는 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 적합한 리간드를 나타내고;
RA, RB, RC, 및 RD는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12), 및 -OP(O)(OR11)(OR12)로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬인
방법.
실시양태 6. 임의의 상기 실시양태에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)에 의해 나타내어지며:
여기서
X 및 Y는 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 또는 리간드 시스템 또는 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 적합한 리간드를 나타내고;
RA, RB, RC, 및 RD는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12), 및 -OP(O)(OR11)(OR12)로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬인
방법.
실시양태 7. 임의의 상기 실시양태에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 화학식 (V)-(XVI)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식에 의해 나타내어지는 화합물인 방법.
실시양태 8. 임의의 상기 실시양태에 있어서, X 및 Y가 독립적으로 할라이드, 옥소, 아쿠오, 히드록소, 알콜, 페놀, 이산소, 퍼옥소, 히드로퍼옥소, 알킬퍼옥소, 아릴퍼옥소, 암모니아, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로시클로알킬 아미노, 헤테로시클로아릴 아미노, 아민 옥시드, 히드라진, 알킬 히드라진, 아릴 히드라진, 산화질소, 시아나이드, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 알킬 니트릴, 아릴 니트릴, 알킬 이소니트릴, 아릴 이소니트릴, 니트레이트, 니트라이트, 아지도, 알킬 술폰산, 아릴 술폰산, 알킬 술폭시드, 아릴 술폭시드, 알킬 아릴 술폭시드, 알킬 술펜산, 아릴 술펜산, 알킬 술핀산, 아릴 술핀산, 알킬 티올 카르복실산, 아릴 티올 카르복실산, 알킬 티올 티오카르복실산, 아릴 티올 티오카르복실산, 알킬 카르복실산, 아릴 카르복실산, 우레아, 알킬 우레아, 아릴 우레아, 알킬 아릴 우레아, 티오우레아, 알킬 티오우레아, 아릴 티오우레아, 알킬 아릴 티오우레아, 술페이트, 술파이트, 비술페이트, 비술파이트, 티오술페이트, 티오술파이트, 히드로술파이트, 알킬 포스핀, 아릴 포스핀, 알킬 포스핀 옥시드, 아릴 포스핀 옥시드, 알킬 아릴 포스핀 옥시드, 알킬 포스핀 술피드, 아릴 포스핀 술피드, 알킬 아릴 포스핀 술피드, 알킬 포스폰산, 아릴 포스폰산, 알킬 포스핀산, 아릴 포스핀산, 알킬 아포스핀산, 아릴 아포스핀산, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스파이트, 피로포스파이트, 트리포스페이트, 히드로겐 포스페이트, 디히드로겐 포스페이트, 알킬 구아니디노, 아릴 구아니디노, 알킬 아릴 구아니디노, 알킬 카르바메이트, 아릴 카르바메이트, 알킬 아릴 카르바메이트, 알킬 티오카르바메이트, 아릴 티오카르바메이트, 알킬아릴 티오카르바메이트, 알킬 디티오카르바메이트, 아릴 디티오카르바메이트, 알킬아릴 디티오카르바메이트, 비카르보네이트, 카르보네이트, 퍼클로레이트, 클로레이트, 클로라이트, 하이포클로라이트, 퍼브로메이트, 브로메이트, 브로마이트, 하이포브로마이트, 테트라할로망가네이트, 테트라플루오로보레이트, 헥사플루오로안티모네이트, 하이포포스파이트, 아이오데이트, 퍼아이오데이트, 메타보레이트, 테트라아릴 보레이트, 테트라 알킬 보레이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 사카리네이트, 아미노산, 히드록삼산, 티오토실레이트, 및 이온 교환 수지의 음이온, 또는 그의 상응하는 음이온으로 이루어진 군의 치환 또는 비치환된 모이어티로부터 선택되거나;
또는 X 및 Y가 -O-C(O)-X1에 상응하며, 여기서 각각의 X1은 -C(X2)(X3)(X4)이고,
각각의 X1은 독립적으로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 -C(-X2)(-X3)(-X4)이고;
각각의 X2는 독립적으로 치환 또는 비치환된 페닐, 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
각각의 X3은 독립적으로 수소, 히드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 아미노, X5가 NH 또는 O이고 R13이 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 C1-C18 아르알킬인 -X5C(=O)R13, 또는 R14가 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 C1-C18 아르알킬인 -OR14이거나, 또는 X4와 함께 (=O)이고;
각각의 X4는 독립적으로 수소이거나 또는 X3과 함께 (=O)이거나;
또는 X 및 Y가 독립적으로 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 및 리간드 시스템 및 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 전하-중화 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 X 및 Y가 독립적으로 R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10 중 1개 이상에 부착되는 것인
방법.
실시양태 9. 임의의 상기 실시양태에 있어서, X 및 Y가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 10. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, X 및 Y가 독립적으로 알킬 카르복실레이트, 아릴 카르복실레이트 및 아릴알킬 카르복실레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 11. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, X 및 Y가 독립적으로 아미노산인 방법.
실시양태 12. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 화합물인 방법.
실시양태 13. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 화합물인 방법.
실시양태 14. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 화합물인 방법.
실시양태 15. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 것인 방법.
실시양태 16. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 것인 방법.
실시양태 17. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 것인 방법.
실시양태 18. 임의의 상기 실시양태에 있어서, 요법 과정에서의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여가 면역 체크포인트 억제제의 처음 투여로부터 미리 결정된 시간 기간 후에 투여되는 것인 방법.
실시양태 19. 실시양태 18에 있어서, 요법 과정에서의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여가 면역 체크포인트 억제제의 처음 투여로부터 3일 이상 후인 방법.
실시양태 20. 실시양태 19에 있어서, 요법 과정에서의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여가 면역 체크포인트 억제제의 처음 투여로부터 6일 이상 후인 방법.
실시양태 21. 실시양태 19에 있어서, 요법 과정에서의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여가 면역 체크포인트 억제제의 처음 투여로부터 3일 내지 9주 범위 후인 방법.
실시양태 22. 임의의 상기 실시양태에 있어서, 요법 과정에서의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여가 면역 체크포인트 억제제의 2회 용량에 이어지는 것인 방법.
실시양태 23. 실시양태 22에 있어서, 요법 과정에서의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여가 면역 체크포인트 억제제의 3회 용량에 이어지는 것인 방법.
실시양태 24. 실시양태 23에 있어서, 요법 과정에서의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여가 면역 체크포인트 억제제의 4회 용량에 이어지는 것인 방법.
실시양태 25. 실시양태 24에 있어서, 요법 과정에서의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여가 면역 체크포인트 억제제의 5회 용량에 이어지는 것인 방법.
실시양태 26. 임의의 상기 실시양태에 있어서, 암 요법 과정에서 제공된 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 용량이 면역 체크포인트 억제제의 임의의 용량과 별개의 날에 제공되는 것인 방법.
실시양태 27. 임의의 상기 실시양태에 있어서, 면역 체크포인트 억제제 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 중 1종 이상의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 대상체에게 방사선 요법 및 화학요법 중 1종 이상을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 28. 실시양태 27에 있어서, 방사선 요법이 면역 체크포인트 억제제 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 중 1종 이상의 투여와 동시에 투여되는 것인 방법.
실시양태 29. 임의의 상기 실시양태에 있어서, 방사선 요법을 받지 않는 대상체에게 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 투여하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 30. 임의의 상기 실시양태에 있어서, 방사선 요법을 받지 않는 대상체에게 면역 체크포인트 억제제 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 투여하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 31. 임의의 상기 실시양태에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역 체크포인트 억제제의 투여를 포함하는 요법 과정이 요법 과정 동안 방사선 요법을 받지 않는 대상체에게 투여되는 것인 방법.
실시양태 32. 실시양태 1-28 중 어느 것에 있어서, 대상체가 방사선 요법을 받은 날 이외의 날에 대상체에게 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 및 면역 체크포인트 억제제 중 1종 이상을 투여하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 33. 임의의 상기 실시양태에 있어서, 적어도 1일 동안 방사선 요법을 받지 않은 대상체에게 면역 체크포인트 억제제 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 투여를 포함하는 요법 과정을 투여하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 34. 임의의 상기 실시양태에 있어서, 적어도 1주 동안 방사선 요법을 받지 않은 대상체에게 면역 체크포인트 억제제 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 투여를 포함하는 요법 과정을 투여하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 35. 임의의 상기 실시양태에 있어서, 적어도 1개월 동안 방사선 요법을 받지 않은 대상체에게 면역 체크포인트 억제제 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 투여를 포함하는 요법 과정을 투여하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 36. 임의의 상기 실시양태에 있어서, 적어도 6개월 동안 방사선 요법을 받지 않은 대상체에게 면역 체크포인트 억제제 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 투여를 포함하는 요법 과정을 투여하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 37. 임의의 상기 실시양태에 있어서, 대상체에게 면역 체크포인트 억제제 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 투여하는 것, 및 그 후에 대상체에게 임의로 투여되는 임의의 방사선 요법을 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 최종 투여 후 적어도 1일만큼 지연시키는 것을 포함하는 방법.
실시양태 38. 임의의 상기 실시양태에 있어서, 대상체에게 면역 체크포인트 억제제 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 투여하는 것, 및 그 후에 대상체에게 임의로 투여되는 임의의 방사선 요법을 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 최종 투여 후 적어도 1주만큼 지연시키는 것을 포함하는 방법.
실시양태 39. 임의의 상기 실시양태에 있어서, 대상체에게 면역 체크포인트 억제제 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 투여하는 것, 및 그 후에 대상체에게 임의로 투여되는 임의의 방사선 요법을 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 최종 투여 후 적어도 1개월만큼 지연시키는 것을 포함하는 방법.
실시양태 40. 임의의 상기 실시양태에 있어서, 대상체에게 면역 체크포인트 억제제 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 투여하는 것, 및 그 후에 대상체에게 임의로 투여되는 임의의 방사선 요법을 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 최종 투여 후 적어도 6개월만큼 지연시키는 것을 포함하는 방법.
실시양태 41. 임의의 상기 실시양태에 있어서, 체크포인트 억제제가 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA4), 프로그램화된 사멸 1 (PD-1), 프로그램화된 사멸 리간드 1 (PDL-1), PDL-2, 림프구 활성화 유전자-3 (LAG3), B7 상동체 3 (B7-H3), B7 상동체 4 (B7-H4), 인돌아민 (2,3)-디옥시게나제 (IDO), 아데노신 A2a 수용체 (A2AR), 뉴리틴, B- 및 T-림프구 감쇠자 (BTLA), 킬러 이뮤노글로불린-유사 수용체 (KIR), T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신 도메인-함유 단백질 3 (TIME-3), 유도성 T 세포 공동자극제 (ICOS), CD27, CD28, CD40, CD137, CD160, CD244, HVEM, GAL9, VISTA, 2B4, CGEN-15049, CHK 1, CHK 2, GITR, CD47 및 그의 조합 중 1종 이상과 상호작용하는 것인 방법.
실시양태 42. 임의의 상기 실시양태에 있어서, 체크포인트 억제제가 소분자 억제제, 항체, 항원 결합 단편, 및 Ig 융합 단백질 중 1종 이상을 포함하는 것인 방법.
실시양태 43. 임의의 상기 실시양태에 있어서, 체크포인트 억제제가 이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 아렐루만, 트레멜리무맙, 아테졸리주맙, AMP-224, MPDL3280A, MDX-1105, MDX-1106, MEDI-4736, IMP321, INCB024360, NLG-919, 인독시모드, AUNP 12, 갈릭시맙, 아벨루맙, 바를리루맙, 모가물리주맙, CP-870,893, MEDI-6469, IPH2101, 우렐루맙, 리릴루맙, BMS-986016, MGA271, IMP321, BMS-936559, MSB0010718C, 항-OX40, MK-3475, CT-011, BY55, AMP224, 및 BGB-A317로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 44. 임의의 상기 실시양태에 있어서, 체크포인트 억제제가 항-CTLA4 항체, 항-PD-1 항체 및 항-PDL-1 항체 중 적어도 1종인 방법.
실시양태 45. 임의의 상기 실시양태에 있어서, 체크포인트 억제제 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 중 1종 이상의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 대상체에게 입양 T-세포 전달 요법 및 암 백신 중 1종 이상을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 46. 임의의 상기 실시양태에 있어서, 암이 유방암, 비소세포 폐암, 흑색종, 신세포 암종, 요로상피 암종, 방광암, 췌장암, 두경부암, 결장직장암, 전립선암, 뇌암, 방추 세포 암종, 및 구강 편평 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 47. 임의의 상기 실시양태에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 0.2 mg/kg 내지 40 mg/kg 범위의 용량으로 대상체에게 투여되는 것인 방법.
실시양태 48. 실시양태 47에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 0.2 mg/kg 내지 24 mg/kg 범위의 용량으로 대상체에게 투여되는 것인 방법.
실시양태 49. 실시양태 48에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 0.2 mg/kg 내지 10 mg/kg 범위의 용량으로 대상체에게 투여되는 것인 방법.
실시양태 50. 임의의 상기 실시양태에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 비경구 경로 및 경구 경로 중 적어도 하나를 통해 투여되는 것인 방법.
실시양태 51. 실시양태 40에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 복강내로 또는 정맥내로 투여되는 것인 방법.
실시양태 52. 암을 앓고 있는 포유동물 대상체에게 입양 T-세포 전달 요법을 투여하는 것;
입양 T-세포 전달 요법 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 대상체에게 하기 화학식 (I)에 상응하는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 투여하여 입양 T-세포 전달 요법에 대한 암의 반응을 증가시키는 것
을 포함하는, 암을 앓고 있는 포유동물 대상체에서 암을 치료하는 방법이며:
여기서
M은 Mn2+ 또는 Mn3+이고;
R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12), 및 -OP(O)(OR11)(OR12)로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
U는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
V는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
W는, 마크로사이클의 질소 및 그것이 부착된 마크로사이클의 탄소 원자와 함께, 2 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 또는 지환족, 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화 질소-함유 융합된 헤테로사이클을 형성하며, 단 W가 융합된 방향족 헤테로사이클인 경우에 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 질소에 부착된 수소 및 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 탄소 원자에 부착된 R1 및 R10이 부재하고;
X 및 Y는 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 또는 리간드 시스템 또는 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 적합한 리간드를 나타내고;
Z는 반대이온이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
파선은 마크로사이클의 질소 원자와 전이 금속인 망가니즈 사이의 배위 결합을 나타내는 것인
방법.
실시양태 53. 실시양태 52에 있어서, R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10이 각각 수소인 방법.
실시양태 54. 실시양태 52 또는 53에 있어서, W가 비치환된 피리딘 모이어티인 방법.
실시양태 55. 실시양태 52-54 중 어느 것에 있어서, U 및 V가 트랜스시클로헥사닐 융합된 고리인 방법.
실시양태 56. 실시양태 52-55 중 어느 것에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 화학식 (II)에 의해 나타내어지며:
여기서
X 및 Y는 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 또는 리간드 시스템 또는 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 적합한 리간드를 나타내고;
RA, RB, RC, 및 RD는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12), 및 -OP(O)(OR11)(OR12)로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬인
방법.
실시양태 57. 실시양태 52-56 중 어느 것에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)에 의해 나타내어지며:
여기서
X 및 Y는 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 또는 리간드 시스템 또는 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 적합한 리간드를 나타내고;
RA, RB, RC, 및 RD는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12), 및 -OP(O)(OR11)(OR12)로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬인
방법.
실시양태 58. 실시양태 52-57 중 어느 것에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 화학식 (V)-(XVI)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식에 의해 나타내어지는 화합물인 방법.
실시양태 59. 실시양태 52-58 중 어느 것에 있어서, X 및 Y가 독립적으로 할라이드, 옥소, 아쿠오, 히드록소, 알콜, 페놀, 이산소, 퍼옥소, 히드로퍼옥소, 알킬퍼옥소, 아릴퍼옥소, 암모니아, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로시클로알킬 아미노, 헤테로시클로아릴 아미노, 아민 옥시드, 히드라진, 알킬 히드라진, 아릴 히드라진, 산화질소, 시아나이드, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 알킬 니트릴, 아릴 니트릴, 알킬 이소니트릴, 아릴 이소니트릴, 니트레이트, 니트라이트, 아지도, 알킬 술폰산, 아릴 술폰산, 알킬 술폭시드, 아릴 술폭시드, 알킬 아릴 술폭시드, 알킬 술펜산, 아릴 술펜산, 알킬 술핀산, 아릴 술핀산, 알킬 티올 카르복실산, 아릴 티올 카르복실산, 알킬 티올 티오카르복실산, 아릴 티올 티오카르복실산, 알킬 카르복실산, 아릴 카르복실산, 우레아, 알킬 우레아, 아릴 우레아, 알킬 아릴 우레아, 티오우레아, 알킬 티오우레아, 아릴 티오우레아, 알킬 아릴 티오우레아, 술페이트, 술파이트, 비술페이트, 비술파이트, 티오술페이트, 티오술파이트, 히드로술파이트, 알킬 포스핀, 아릴 포스핀, 알킬 포스핀 옥시드, 아릴 포스핀 옥시드, 알킬 아릴 포스핀 옥시드, 알킬 포스핀 술피드, 아릴 포스핀 술피드, 알킬 아릴 포스핀 술피드, 알킬 포스폰산, 아릴 포스폰산, 알킬 포스핀산, 아릴 포스핀산, 알킬 아포스핀산, 아릴 아포스핀산, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스파이트, 피로포스파이트, 트리포스페이트, 히드로겐 포스페이트, 디히드로겐 포스페이트, 알킬 구아니디노, 아릴 구아니디노, 알킬 아릴 구아니디노, 알킬 카르바메이트, 아릴 카르바메이트, 알킬 아릴 카르바메이트, 알킬 티오카르바메이트, 아릴 티오카르바메이트, 알킬아릴 티오카르바메이트, 알킬 디티오카르바메이트, 아릴 디티오카르바메이트, 알킬아릴 디티오카르바메이트, 비카르보네이트, 카르보네이트, 퍼클로레이트, 클로레이트, 클로라이트, 하이포클로라이트, 퍼브로메이트, 브로메이트, 브로마이트, 하이포브로마이트, 테트라할로망가네이트, 테트라플루오로보레이트, 헥사플루오로안티모네이트, 하이포포스파이트, 아이오데이트, 퍼아이오데이트, 메타보레이트, 테트라아릴 보레이트, 테트라 알킬 보레이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 사카리네이트, 아미노산, 히드록삼산, 티오토실레이트, 및 이온 교환 수지의 음이온, 또는 그의 상응하는 음이온으로 이루어진 군의 치환 또는 비치환된 모이어티로부터 선택되거나;
또는 X 및 Y가 -O-C(O)-X1에 상응하며, 여기서 각각의 X1은 -C(X2)(X3)(X4)이고,
각각의 X1은 독립적으로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 -C(-X2)(-X3)(-X4)이고;
각각의 X2는 독립적으로 치환 또는 비치환된 페닐, 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
각각의 X3은 독립적으로 수소, 히드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 아미노, X5가 NH 또는 O이고 R13이 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 C1-C18 아르알킬인 -X5C(=O)R13, 또는 R14가 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 C1-C18 아르알킬인 -OR14이거나, 또는 X4와 함께 (=O)이고;
각각의 X4는 독립적으로 수소이거나 또는 X3과 함께 (=O)이거나;
또는 X 및 Y가 독립적으로 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 및 리간드 시스템 및 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 전하-중화 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 X 및 Y가 독립적으로 R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10 중 1개 이상에 부착되는 것인
방법.
실시양태 60. 실시양태 52-59 중 어느 것에 있어서, X 및 Y가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 61. 실시양태 52-59 중 어느 하나에 있어서, X 및 Y가 독립적으로 알킬 카르복실레이트, 아릴 카르복실레이트 및 아릴알킬 카르복실레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 62. 실시양태 52-59 중 어느 하나에 있어서, X 및 Y가 독립적으로 아미노산인 방법.
실시양태 63. 실시양태 52-59 중 어느 하나에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 화합물인 방법.
실시양태 64. 실시양태 52-62 중 어느 하나에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 화합물인 방법.
실시양태 65. 실시양태 52-62 중 어느 하나에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 화합물인 방법.
실시양태 66. 실시양태 52-62 중 어느 하나에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 것인 방법.
실시양태 67. 실시양태 52-62 중 어느 하나에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 것인 방법.
실시양태 68. 실시양태 52-62 중 어느 하나에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 것인 방법.
실시양태 69. 실시양태 52-68 중 어느 것에 있어서, 요법 과정에서의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여가 입양 T-세포 전달 요법의 처음 투여로부터 미리 결정된 시간 기간 후인 방법.
실시양태 70. 실시양태 52-68 중 어느 것에 있어서, 입양 T-세포 전달 요법 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 중 1종 이상의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 대상체에게 방사선 요법 및 화학요법 중 1종 이상을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 71. 실시양태 52-68 중 어느 것에 있어서, 방사선 요법을 받지 않는 대상체에게 입양 T-세포 전달 요법 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 투여하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 72. 실시양태 52-71 중 어느 것에 있어서, 입양 T-세포 전달 요법이 대상체에게 암-특이적 자가 또는 동종 T-세포를 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
실시양태 73. 실시양태 52-72 중 어느 것에 있어서, 입양 T-세포 전달 요법이 자가 종양 침윤 림프구, 항원-확장된 CD8+ 및/또는 CD4+ T 세포, 및 종양 항원을 인식하는 T-세포 수용체 (TCR)를 발현하는 유전자 변형된 T 세포를 제공하는 것을 포함하는 것인 방법.
실시양태 74. 실시양태 52-73 중 어느 것에 있어서, 입양 T-세포 전달 요법 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 중 1종 이상의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 대상체에게 면역 체크포인트 억제제 및 암 백신 중 1종 이상을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 75. 실시양태 52-74 중 어느 것에 있어서, 암이 유방암, 비소세포 폐암, 흑색종, 신세포 암종, 요로상피 암종, 방광암, 췌장암, 두경부암, 결장직장암, 전립선암, 뇌암, 방추 세포 암종, 및 구강 편평 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 76. 실시양태 52-75 중 어느 것에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 비경구 경로 및 경구 경로 중 적어도 하나를 통해 투여되는 것인 방법.
실시양태 77. 실시양태 76에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 복강내로 또는 정맥내로 투여되는 것인 방법.
실시양태 78. 암을 앓고 있는 포유동물 대상체에게 암 백신을 투여하는 것;
암 백신의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 대상체에게 하기 화학식 (I)에 상응하는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 투여하여 암 백신에 대한 암의 반응을 증가시키는 것
을 포함하는, 암을 앓고 있는 포유동물 대상체에서 암을 치료하는 방법이며:
여기서
M은 Mn2+ 또는 Mn3+이고;
R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12), 및 -OP(O)(OR11)(OR12)로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
U는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
V는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
W는, 마크로사이클의 질소 및 그것이 부착된 마크로사이클의 탄소 원자와 함께, 2 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 또는 지환족, 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화 질소-함유 융합된 헤테로사이클을 형성하며, 단 W가 융합된 방향족 헤테로사이클인 경우에 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 질소에 부착된 수소 및 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 탄소 원자에 부착된 R1 및 R10이 부재하고;
X 및 Y는 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 또는 리간드 시스템 또는 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 적합한 리간드를 나타내고;
Z는 반대이온이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
파선은 마크로사이클의 질소 원자와 전이 금속인 망가니즈 사이의 배위 결합을 나타내는 것인
방법.
실시양태 79. 실시양태 78에 있어서, R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10이 각각 수소인 방법.
실시양태 80. 실시양태 78 또는 79에 있어서, W가 비치환된 피리딘 모이어티인 방법.
실시양태 81. 실시양태 78-80 중 어느 것에 있어서, U 및 V가 트랜스시클로헥사닐 융합된 고리인 방법.
실시양태 82. 실시양태 78-69 중 어느 것에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 화학식 (II)에 의해 나타내어지며:
여기서
X 및 Y는 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 또는 리간드 시스템 또는 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 적합한 리간드를 나타내고;
RA, RB, RC, 및 RD는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12), 및 -OP(O)(OR11)(OR12)로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬인
방법.
실시양태 83. 실시양태 78-82 중 어느 것에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)에 의해 나타내어지며:
여기서
X 및 Y는 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 또는 리간드 시스템 또는 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 적합한 리간드를 나타내고;
RA, RB, RC, 및 RD는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12), 및 -OP(O)(OR11)(OR12)로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬인
방법.
실시양태 84. 실시양태 78-82 중 어느 것에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 화학식 (V)-(XVI)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식에 의해 나타내어지는 화합물인 방법.
실시양태 85. 실시양태 78-84 중 어느 것에 있어서, X 및 Y가 독립적으로 할라이드, 옥소, 아쿠오, 히드록소, 알콜, 페놀, 이산소, 퍼옥소, 히드로퍼옥소, 알킬퍼옥소, 아릴퍼옥소, 암모니아, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로시클로알킬 아미노, 헤테로시클로아릴 아미노, 아민 옥시드, 히드라진, 알킬 히드라진, 아릴 히드라진, 산화질소, 시아나이드, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 알킬 니트릴, 아릴 니트릴, 알킬 이소니트릴, 아릴 이소니트릴, 니트레이트, 니트라이트, 아지도, 알킬 술폰산, 아릴 술폰산, 알킬 술폭시드, 아릴 술폭시드, 알킬 아릴 술폭시드, 알킬 술펜산, 아릴 술펜산, 알킬 술핀산, 아릴 술핀산, 알킬 티올 카르복실산, 아릴 티올 카르복실산, 알킬 티올 티오카르복실산, 아릴 티올 티오카르복실산, 알킬 카르복실산, 아릴 카르복실산, 우레아, 알킬 우레아, 아릴 우레아, 알킬 아릴 우레아, 티오우레아, 알킬 티오우레아, 아릴 티오우레아, 알킬 아릴 티오우레아, 술페이트, 술파이트, 비술페이트, 비술파이트, 티오술페이트, 티오술파이트, 히드로술파이트, 알킬 포스핀, 아릴 포스핀, 알킬 포스핀 옥시드, 아릴 포스핀 옥시드, 알킬 아릴 포스핀 옥시드, 알킬 포스핀 술피드, 아릴 포스핀 술피드, 알킬 아릴 포스핀 술피드, 알킬 포스폰산, 아릴 포스폰산, 알킬 포스핀산, 아릴 포스핀산, 알킬 아포스핀산, 아릴 아포스핀산, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스파이트, 피로포스파이트, 트리포스페이트, 히드로겐 포스페이트, 디히드로겐 포스페이트, 알킬 구아니디노, 아릴 구아니디노, 알킬 아릴 구아니디노, 알킬 카르바메이트, 아릴 카르바메이트, 알킬 아릴 카르바메이트, 알킬 티오카르바메이트, 아릴 티오카르바메이트, 알킬아릴 티오카르바메이트, 알킬 디티오카르바메이트, 아릴 디티오카르바메이트, 알킬아릴 디티오카르바메이트, 비카르보네이트, 카르보네이트, 퍼클로레이트, 클로레이트, 클로라이트, 하이포클로라이트, 퍼브로메이트, 브로메이트, 브로마이트, 하이포브로마이트, 테트라할로망가네이트, 테트라플루오로보레이트, 헥사플루오로안티모네이트, 하이포포스파이트, 아이오데이트, 퍼아이오데이트, 메타보레이트, 테트라아릴 보레이트, 테트라 알킬 보레이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 사카리네이트, 아미노산, 히드록삼산, 티오토실레이트, 및 이온 교환 수지의 음이온, 또는 그의 상응하는 음이온으로 이루어진 군의 치환 또는 비치환된 모이어티로부터 선택되거나;
또는 X 및 Y가 -O-C(O)-X1에 상응하며, 여기서 각각의 X1은 -C(X2)(X3)(X4)이고,
각각의 X1은 독립적으로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 -C(-X2)(-X3)(-X4)이고;
각각의 X2는 독립적으로 치환 또는 비치환된 페닐, 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
각각의 X3은 독립적으로 수소, 히드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 아미노, X5가 NH 또는 O이고 R13이 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 C1-C18 아르알킬인 -X5C(=O)R13, 또는 R14가 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 C1-C18 아르알킬인 -OR14이거나, 또는 X4와 함께 (=O)이고;
각각의 X4는 독립적으로 수소이거나 또는 X3과 함께 (=O)이거나;
또는 X 및 Y가 독립적으로 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 및 리간드 시스템 및 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 전하-중화 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 X 및 Y가 독립적으로 R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10 중 1개 이상에 부착되는 것인
방법.
실시양태 86. 실시양태 78-85 중 어느 것에 있어서, X 및 Y가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 87. 실시양태 78-85 중 어느 하나에 있어서, X 및 Y가 독립적으로 알킬 카르복실레이트, 아릴 카르복실레이트 및 아릴알킬 카르복실레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 88. 실시양태 78-85 중 어느 하나에 있어서, X 및 Y가 독립적으로 아미노산인 방법.
실시양태 89. 실시양태 78-85 중 어느 하나에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 화합물인 방법.
실시양태 90. 실시양태 78-85 중 어느 하나에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 화합물인 방법.
실시양태 91. 실시양태 78-85 중 어느 하나에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 화합물인 방법.
실시양태 92. 실시양태 78-85 중 어느 하나에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 것인 방법.
실시양태 93. 실시양태 78-85 중 어느 하나에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 것인 방법.
실시양태 94. 실시양태 78-85 중 어느 하나에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 것인 방법.
실시양태 95. 실시양태 78-94 중 어느 것에 있어서, 요법 과정에서의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여가 암 백신의 처음 투여로부터 미리 결정된 시간 기간 후인 방법.
실시양태 96. 실시양태 78-95 중 어느 것에 있어서, 암 백신 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 중 1종 이상의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 대상체에게 방사선 요법 및 화학요법 중 1종 이상을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 97. 실시양태 78-96 중 어느 것에 있어서, 방사선 요법을 받지 않는 대상체에게 암 백신 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 투여하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 98. 실시양태 78-97 중 어느 것에 있어서, 암 백신이 종양 세포 백신, 항원 백신, 수지상 세포 백신, DNA 백신 및 벡터 기반 백신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 99. 실시양태 78-98 중 어느 것에 있어서, 암 백신이 M-박스 (아박스 테크놀로지스), 프로벤지 (덴드레온), GRNVAC1 (게론), 벡시뎀 (IDM 파마), 우비뎀 (IDM 파마), 콜리뎀 (IDM 파마), INGN 225 (인트로겐 테라퓨틱스), M3Tk (몰메드), DC-박스 (노스웨스트 바이오테라퓨틱스), CVac (프리마 바이오메드), GVAX (셀 제네시스), 루카닉스 (노바알엑스), 오니박스-P (오니박스), HSPP-96 온코파지 (안티제닉스), 바이오박스ID (바이오베스트 인터내셔널), 뉴박스 (아프테라), CDX-110 (셉덱스), GV1001 (파멕사), CYT004-MelQbG10 (시토스 바이오테크놀로지), Ii-Key/HER2/neu (제네렉스 바이오테크놀로지), MAGE-A3 (글락소-스미스클라인 바이올로지칼스), IDM-2101 (IDM 파마), IMA901IMA910 (임마틱스 바이오테크놀로지스), 흑색종 암 백신 (노르우드 이뮤놀로지), inCVAX (이뮤노포토닉스) 및 스티무박스 (온코티레온)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 100. 실시양태 78-99 중 어느 것에 있어서, 암 백신 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 중 1종 이상의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 대상체에게 면역 체크포인트 억제제 및 입양 T-세포 전달 요법 중 1종 이상을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 101. 실시양태 78-100 중 어느 것에 있어서, 암이 유방암, 비소세포 폐암, 흑색종, 신세포 암종, 요로상피 암종, 방광암, 췌장암, 두경부암, 결장직장암, 전립선암, 뇌암, 방추 세포 암종, 및 구강 편평 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 102. 실시양태 78-101 중 어느 것에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 비경구 경로 및 경구 경로 중 적어도 하나를 통해 투여되는 것인 방법.
실시양태 103. 실시양태 102에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 복강내로 또는 정맥내로 투여되는 것인 방법.
실시양태 104. 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물 대상체에게 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 및 백신 중 적어도 1종을 투여하는 것; 및
적어도 1종의 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 및 백신 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 대상체에게 하기 화학식 (I)에 상응하는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 투여하여 바이러스 감염을 치료하는 데 있어서 적어도 1종의 면역 체크포인트, 입양 T-세포 전달 요법, 및 백신의 유효성을 증가시키는 것
을 포함하는, 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법이며:
여기서
M은 Mn2+ 또는 Mn3+이고;
R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12), 및 -OP(O)(OR11)(OR12)로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
U는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
V는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
W는, 마크로사이클의 질소 및 그것이 부착된 마크로사이클의 탄소 원자와 함께, 2 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 또는 지환족, 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화 질소-함유 융합된 헤테로사이클을 형성하며, 단 W가 융합된 방향족 헤테로사이클인 경우에 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 질소에 부착된 수소 및 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 탄소 원자에 부착된 R1 및 R10이 부재하고;
X 및 Y는 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 또는 리간드 시스템 또는 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 적합한 리간드를 나타내고;
Z는 반대이온이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
파선은 마크로사이클의 질소 원자와 전이 금속인 망가니즈 사이의 배위 결합을 나타내는 것인
방법.
실시양태 105. 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법을 위한 T-세포, 및 암 백신 중 적어도 1종; 및
화학식 (I)에 따른 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체
를 포함하는 키트이며:
여기서
M은 Mn2+ 또는 Mn3+이고;
R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12), 및 -OP(O)(OR11)(OR12)로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
U는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
V는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
W는, 마크로사이클의 질소 및 그것이 부착된 마크로사이클의 탄소 원자와 함께, 2 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 또는 지환족, 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화 질소-함유 융합된 헤테로사이클을 형성하며, 단 W가 융합된 방향족 헤테로사이클인 경우에 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 질소에 부착된 수소 및 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 탄소 원자에 부착된 R1 및 R10이 부재하고;
X 및 Y는 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 또는 리간드 시스템 또는 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 적합한 리간드를 나타내고;
Z는 반대이온이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
파선은 마크로사이클의 질소 원자와 전이 금속인 망가니즈 사이의 배위 결합을 나타내는 것인
키트.
실시예
본 발명의 측면을 추가로 예시하기 위해 하기 비제한적 예가 제공된다. 하기 실시예에 개시된 기술은 본 발명자들이 본 발명의 실시에서 잘 기능하는 것으로 발견한 접근법을 나타내며, 따라서 실시예는 그의 실시를 위한 방식을 구성하는 것으로서 간주될 수 있다는 것이 통상의 기술자에 의해 인지되어야 한다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용에 비추어, 개시된 구체적 실시양태에서 많은 변화가 이루어질 수 있고, 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 비슷하거나 유사한 결과를 여전히 얻을 수 있다는 것을 인지하여야 한다.
펜타아자-마크로시클릭 고리 복합체는 CD8+, CD4+, 자연 킬러 (NK), 림포카인-활성화된 킬러 (LAK) 및 다른 세포독성 또는 헬퍼 T 림프구를 포함한 T-세포 및 다른 면역학적 활성 세포를 포함한 세포를, 종양 또는 종양 미세환경 내의 것들을 포함한 산화성 스트레스원으로부터 보호할 수 있다. 여기서, 본 발명자들은 Mn(II) 펜타아자-마크로시클릭 고리 복합체인 GC4419 (갈레라 테라퓨틱스(Galera Therapeutics), 미주리주 세인트 루이스)는 단독으로 및 면역 반응 체크포인트 억제제와의 조합하여 둘 다 CD8+, 및 CD4+ (그러나 CD4+/CD25+/FoxP3+는 아님), T-세포의 수를 증가시킬 수 있다는 것을 지지하는 증거를 보고한다. 이러한 증가는 암을 치료하는 데 유익한 것으로 여겨지고, 사실상 본 발명자들은 또한 여기서 면역 반응 체크포인트 억제제와 조합된 GC4419가 면역 반응 체크포인트 억제제를 단일 작용제로서 사용한 치료에 비해 항종양 반응을 증가시킨다는 것을 보고한다.
이들 결과는 면역 체크포인트 억제제 치료 이외의 면역요법과의 조합과 관련하여 또한 유의한 연관성을 갖는다. 이는 입양 T-세포 전달 요법이 CD8+ T-세포이거나, 또는 그와 유사한 T(이펙터)-세포를 외인적으로 첨가하기 때문이고, 또한, CD4+ (CD4+/CD25+/FoxP3을 특이적으로 제외함) T-세포의 특정 하위세트가 입양 T-세포 전달 요법에서 우수한 반응을 달성하는 데 중요한 것으로 여겨지기 때문이다. 따라서, GC4419가 CD4+ 및/또는 CD8+ T-세포 수를 증가시킨 바와 같이, GC4419 및 다른 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 또한 입양 T-세포 전달 요법에 대한 항종양 반응을 증가시키는 데 유익할 수 있는 것으로 여겨진다.
추가로, 본원에 기재된 결과는 면역요법 예컨대 암 백신을 사용한 치료와 관련되는데, 이는 암의 치료를 위한 백신의 투여가 CD8+ 및/또는 CD4+ T-세포의 생성을 발생시키기 때문이다. 따라서, GC4419가 CD8+ 및/또는 CD4+ T-세포 수를 증가시킨 바와 같이, GC4419 및 다른 마크로시클릭 고리 복합체가 또한 치료 암 백신에 대한 항종양 반응을 증가시키는 데 유익할 수 있는 것으로 여겨진다.
추가로, 치료 백신, T-세포 전달 요법 및 면역 반응 체크포인트 억제제가 또한 CD8+ 및/또는 CD4+ 및/또는 유사한 T-세포 수를 증가시킴으로써 급성 및 만성 둘 다의 바이러스 감염을 치료하는 데 사용될 수 있기 때문에, 및 GC4419가 또한 CD8+ 및/또는 CD4+ 및/또는 유사한 T-세포 수를 증가시키기 때문에, GC4419 및 다른 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 또한 치료 백신, T 세포 전달 요법 및 면역 반응 체크포인트 억제제에 대한 항바이러스 반응을 증가시키는 데 유익하고, 면역계 반응을 증가시키는 것이 치료에 효과적인 바이러스 질환의 치료에 유용할 수 있는 것으로 여겨진다.
실시예 1
GC4419를 마우스 결장암 세포주인 결장 26이 이식된 암컷 Balb/C 마우스에게 이식후 제3일에 시작하여 T-세포 체크포인트 억제제 항-PD-1 (RMP1-14)과 조합하여 투여하였다. 종양을 최대 52일 동안 또는 이들이 1000 mm3을 초과할 때까지 성장하도록 하였다.
항체 및 GC4419를 사용한 처리가 표 1에 기재된다.
표 1. 결장 26 동계 종양 모델에 대한 투여 요법
종양 부피를 평가하였고, 중앙 및 평균 값은 도 1 (결장 26 모델에서의 중앙 종양 부피) 및 2 (결장 26 모델에서의 평균 종양 부피)에 제시된다.
항-PD1 모노클로날 항체 처리는 종양 성장의 중간 정도의 감소를 유발하였고, 1 및 3 mg/kg bid GC4419의 첨가는 추가의 감소를 유발하였다.
실시예 2
GC4419를 마우스 결장암 세포주 CT26이 이식된 암컷 Balb/C 마우스에게 이식후 제3일에 시작하여 T-세포 체크포인트 억제제 항-PDL-1 (10F.9G2)과 조합하여 투여하였다. 종양을 이식후 17일 동안 성장하도록 한 다음 수집하였다.
항체 및 GC4419를 사용한 처리가 표 2에 기재된다.
표 2. CT26 동계 모델에 대한 투여 요법
유동 세포측정법에 의한 종양 침윤 백혈구 및 다른 면역 세포에 대한 종양의 분석을 위해 마우스를 제17일에 희생시켰다. 중앙 종양 부피는 도 3a (이식후 제16일까지의 중앙 종양 부피)에 제시된다.
GC4419가 면역 매개 종양 감소를 증폭시키는지 평가하기 위해, 해리된 종양 세포를 종양 침윤 백혈구 및 다른 면역 세포, 예컨대 CD4+ (T 헬퍼 부류) 및 CD8+ (세포독성) T-세포, 골수 유래 억제 세포 (MDSC) 및 Treg 세포의 마커에 대해 염색하였으며, 결과는 도 3b (유동 세포측정법에 의해 평가된 종양내 백혈구)에 제시된다.
함께 투여되는 경우, GC4419 및 항-PDL-1 항체는 GC4419 또는 항-PDL-1 항체 단독과 비교하여 CD4+ 및 CD8+ T-세포 (그러나 CD4+/CD25+/FoxP3+ T(조절) 세포는 아님)를 유의하게 증가시켰으며, 이는 GC4419가 체크포인트 억제의 결과로서 생성되고 종양에 대한 효과적인 면역 반응을 시작하는 데 수반되는 T-세포의 동원, 생존 또는 증식을 증가시켰다는 가설과 일치한다.
실시예 3
GC4419는 이온화 방사선 (IR)으로 처리된 동물에서 항종양 반응을 증진시킨다. 면역 적격 동물 모델에서, GC4419는 IR에 대한 항종양 면역 반응을 증진시키는 것으로 또한 본원에 제시된다. 발견은 또한 방사선 요법이 면역 체크포인트 억제제 항-CTLA4와 조합하여 사용되는 경우에도, GC4419를 제공함으로써 방사선 요법이 증진된다는 것을 보여준다. 다른 발견은 GC4419가 정상 조직 방사선 보호제로서 적합하다는 것을 나타내었고, 따라서 상기 발견은 방사선 요법 증진의 추가의 이점을 나타낸다.
구체적으로, 도 4a-4c에 제시된 바와 같이, GC4419는 4T1 전이성 유방암 모델에서 전이를 감소시키고, 방사선 및 T-세포 체크포인트 억제제 항-CTLA4 (9D9)의 조합의 효능을 증진시킨다. 동계 동물에게 4T1 세포를 피하로 이식하여 이종이식편을 형성하였다. 제12일에, 폐 전이가 존재하지 않는 경우, 동물을 하기 표 3에 기재된 바와 같이 GC4419 (24 mg/kg), 15 Gy의 250 kVp X선, 및/또는 항 CTLA-4 항체 (10 mg/kg) 또는 IgG 대조군 항체로 처리하였다. 종양 성장을 시간의 함수로서 및 이식후 제35일 (처리 시작후 24일)에 추적하였으며, 동물을 안락사시키고, 폐를 수집하여 전이를 카운팅하였다.
표 3. 투여 요법
GC4419는 GC4419 용량에 상관없이 방사선에 대해 4T1 종양을 감작화시켰고 (도 4a), 항 CTLA-4 요법 및 방사선 요법의 조합의 효능을 증진시켰고 (도 4b), 전이의 수를 유의하게 감소시켰다 (도 4c).
방사선, GC4419 및 항-CTLA-4의 삼중 조합 요법은 하기 표 4에 제시된 바와 같이 동물당 전이의 수를 매우 감소시켜 임의의 폐 전이가 없는 동물의 유의한 수를 생성하였다.
표 4. 폐 전이를 갖지 않는 마우스 %
따라서, 도 4a-4c 및 표 4에 제시된 결과는 GC4419가 방사선 처리 및 암 면역 요법 예컨대 항-CTLA-4를 사용한 면역 체크포인트 억제제 처리와의 삼중 조합 요법에서 유리하게 사용될 수 있다는 것을 입증한다.
개별 연구에서, 동계 Balb/c 마우스 또는 면역결핍 nu/nu 마우스에게 4T1 세포를 피하로 이식하여 이종이식편을 형성하였다. 이식 후 제11일에, 동물을 하기 표 5에 기재된 바와 같이 GC4419 (24 mg/kg) 및/또는 15 Gy의 250 kVp X선으로 처리하였다.
표 5. nu/nu 및 Balb/c 마우스의 투여 요법
종양 부피를 시간의 함수로서 추적하였고, 제17일 (nu/nu 마우스에서의 종양의 급속 성장을 고려할 때 두 연구 사이의 마지막 공통 측정일) 평균 종양 부피가 하기 표 6에 기재된다. 추가의 측정 예컨대 종양 성장 지연 및 종양 배가 시간이 또한 유사한 경향을 보여주었다.
표 6. 제17일의 평균 종양 부피
방사선 단독으로 처리된 면역적격 Balb/c 마우스 및 면역결핍 nu/nu 마우스 둘 다는 처리 후에 감소된 종양 성장을 보여주었고, 추가의 종양 성장 감소가 방사선 및 GC4419 둘 다로 처리된 마우스 계통 둘 다에서 관찰되었다. 추가로, 조합된 방사선 및 GC4419 처리에 반응한 이러한 증가는 면역결핍 마우스에서보다 면역적격 마우스에서 더 컸고, 이는 GC4419에 대한 면역 역할이 이러한 증가된 반응의 적어도 일부인 것과 일치한다.
실시예 4
주요 면역 세포 집단의 종양내 수준에 대한 GC4419 플러스 IR의 효과를 루이스 폐 암종 (LLC) 종양에서 시험하였다. 연구에서, 4주령 C57.CL/6 마우스에게 LLC 세포를 주입하여 종양을 형성하였다. 주입후 13일에, 동물을 3, 10 및 24 mg/kg의 용량의 GC4419 및 15 Gy의 250 kVp X선으로 처리하였다. 종양 성장을 종양 크기가 어느 하나의 방향으로 2 cm를 초과할 때까지 추적하였다. GC4419는 도 6a에 제시된 바와 같이, 용량에 상관없이 이온화 방사선에 대해 종양을 감작화시켰다. 또한, 종양 침윤 림프구 집단을 10 mg/kg GC4419 처리와 조합된 IR (15 Gy) 후 다양한 시점에 유동 세포측정법을 통해 개별 동물에서 평가하였다. 호중구, 대식세포 및 활성화된 세포독성 T-세포의 종양내 집단은 도 6b에 제시된 바와 같이, 이온화 방사선이 존재하든 부재하든, GC4419의 존재로 인해 변경되었다. 그러나, GC4419에 의해 유발된 면역 세포 집단에서의 이러한 일시적 변경이 방사선 요법과 조합된 또는 그의 부재 하의 체크포인트 억제제 요법과 GC4419의 조합에 대한 개선된 결과에 기여하는지는 본 연구 단독으로는 불명확하다.
실시예 5
GC4419를 마우스 유방암 세포주인 4T1이 피하로 이식된 암컷 Balb/C 마우스에게 T-세포 체크포인트 억제제 항-CTLA-4 (9D9)와 조합하여 투여하였다. 종양을 최대 45일 동안 또는 이들이 3000 mm3 (또는 2000 mm3의 군 평균)을 초과할 때까지 성장하도록 하였다.
항체 및 GC4419를 사용한 처리가 표 7에 기재된다.
표 7. 4T1 동계 종양 모델에 대한 투여 요법
종양 부피를 평가하였고, 평균 값은 도 5a (4T1 모델에서의 평균 종양 부피)에 제시된다.
항-CTLA4 모노클로날 항체 처리는 종양 성장의 유의한 감소를 유발하였고, 3 mg/kg GC4419의 첨가는 항체 처리가 추가 감소를 유발한 후 적어도 3일에 시작하였다.
특히, 항-CTLA4 단독을 사용한 처리에 대해 도시된 결과는 이 요법을 사용한 이전의 경험과 약간 불일치한데, 이는 항-CTLA4 단독에서의 종양 성장 감소가 이전의 경험보다 약간 더 높고, 또한 GC4419가 첨가된 시점까지 항-CTLA4에서의 다른 부문에서도 더 높았기 때문이다. 또한, 항-CTLA4 단독으로 처리한 경우에 대조군과 비교하여 종양 성장 감소는, 항-CTLA4 처리 개시와 동일한 날에 시작한 경우에 GC4419와의 조합 요법보다 훨씬 더 개선된 것으로 나타났다. 이는 GC4419와 다른 체크포인트 억제제, 예컨대 상기 기재된 항-PD1 및 항-PDL1 요법의 조합이 심지어 동일한 날에 시작한 (또는 심지어 그 전날에 시작한) GC4419와 조합된 경우에 개선된 결과를 입증한다는 사실에도 불구한 것이다. 따라서, 항-CTLA4 처리 단독에 대한 이 특정한 결과의 크기는 약간 이상할 수 있고, 어떠한 이론에 의해 제한되는 것을 원하지는 않지만, GC4419와 조합된 처리는 심지어 동일한 날에 시작한 항-CTLA4 단독에 비해 우수한 결과를 제공하는 것으로 여겨진다. 그럼에도 불구하고, 결과는 GC4419 처리의 시작이 항-CTLA4 처리 개시 후로 지연되어 항-CTLA4 처리의 첫날 후 제3일 또는 제6일에 시작하는 경우에, GC4419와 항-CTLA4의 조합이 항-CTLA4 단독에 비해 개선된 결과를 제공하였다는 것을 명백하게 입증한다. 즉, GC4419의 투여 시작을 예컨대 항-CTLA4 투여 시작 후 제3일 또는 제6일, 또는 심지어 제10일 또는 제13일까지 (예컨대, 본 실시예에서 제2, 제3, 제4 또는 심지어 제5 항-CTLA4 용량의 다음 날까지) 지연시키는 것은 항-CTLA4 단독에 비해, 뿐만 아니라 항-CTLA4와 GC4419의 동일자 시작 조합에 비해 처리를 유의하게 개선시킨다.
도 5b는 항-CTLA4 투여 시작 후 제13일 (즉, 항-CTLA4의 제5 용량 후)까지 지연된 GC4419의 투여에 대해 이러한 개선이 발생하는 것을 도시한다. (a) GC4419와 항-CTLA4 처리의 조합 및 (b) 항-CTLA4 처리 단독으로 처리된 부문의 비교에서, GC4419 처리의 첨가 전에 두 부문 사이에서의 차이가 명백하지 않아야 한다. 그 결과 GC4419를 사용한 처리가 조합 부문에서 시작된 날 (즉, 도 5b에서의 제13일)에 대해 각각의 부문의 종양 성장 곡선을 정규화함으로써 종양 대조군을 평가하였다. 이러한 분석은 항-CTLA4 단독과 비교하여 GC4419 처리의 첨가 후에 감소된 종양 성장이 발생하는 것을 보여준다.
따라서, 도 5a 및 5b는 GC4419를 사용한 투여가 항-CTLA4를 사용한 투여를 시작한 후의 시간 기간, 예컨대 항-CTLA4 처리 개시 후 (예컨대 제2, 제3 또는 심지어 제4 항-CTLA4 용량 후) 3 내지 6일, 및 심지어 10 내지 13일 동안 지연된 투여 요법을 포함한 항-CTLA4 및 GC4419의 조합에서 달성될 수 있는 종양 성장 감소의 관점에서 개선된 결과를 입증한다.
실시예 6
GC4419를 마우스 유방암 세포주인 4T1이 피하로 이식된 암컷 Balb/C 마우스에게 T-세포 체크포인트 억제제 항-CTLA-4 (9D9)와 조합하여 투여하였다. 종양을 최대 35일 동안 또는 이들이 3000 mm3 (또는 2000 mm3의 군 평균)을 초과할 때까지 성장하도록 하였다.
항체 및 GC4419를 사용한 처리는 표 8에 기재된다.
표 8. 4T1 동계 모델에 대한 투여 요법
종양 부피를 평가하였고, 평균 값은 도 5c 및 도d (4T1 모델에서의 평균 종양 부피)에 제시된다.
도 5c는 항-CTLA4와 GC4419의 조합이 항-CTLA4 처리 단독에 비해, GC4419의 투여가 항-CTLA 투여 개시 후 3일 (제9-26일) 및 4일 (제10일)에 시작한 경우에 둘 다 감소된 종양 부피의 관점에서 개선된 결과를 제공하였다는 것을 보여준다. 도 5c는 항-CTLA4가 투여된 날에 GC4419의 투여를 생략하는 것 (제10일, 생략)이 비록 약간이지만 결과를 추가로 개선시켰다는 것을 추가로 보여준다. 도 5d는 제1 항-CTLA4 투여 후 4일 (제10일)까지 GC4419의 투여를 지연시키는 것이, GC4419의 투여가 항-CTLA4가 투여된 날에 생략된 경우를 포함하여, 항-CTLA4 투여 단독에 비해 개선된 결과를 제공한다는 것을 추가로 입증한다. 또한, GC4419의 10 mg/kg의 증가된 용량은 3 mg/kg의 용량에 비해 개선된 결과를 제공하며, 다만 항-CTLA4 단독과 비교하여 처리의 유의한 개선이 용량 수준 둘 다에서 관찰된다.
따라서, 항-CTLA4 모노클로날 항체 처리가 종양 성장의 유의한 감소를 유발하였지만, 3 mg/kg 또는 10 mg/kg GC4419의 첨가는 특히 항체 처리 후 적어도 3일에 시작한 경우에 종양 부피의 유의한 추가 감소를 유발하였고, 항-CTLA4가 투여된 날에 GC4419 투여를 생략하는 것은 결과를 추가로 개선시켰다.
실시예 7
본 실시예에서, GC4419를 면역 체크포인트 억제제 항-PD-1 (RMP1-14)과 조합하여 사용한 처리의 효과를 시험하였다. 4T1 마우스 유방암 종양을 암컷 마우스에서 피하로 이식하였다. 대조군, GC4419 및 항-PD-1 항체를 사용한 투여는 GC4419를 사용한 투여가 제6일 또는 제10일에 시작한 경우를 제외하고는 제7일에 시작하였고, 하기 표 9에 나타난 바와 같은 시점까지 계속하였다. 종양 부피를 제16일까지 대략 3일마다 측정하였다.
표 9.
도 7은 상기 표 9에서의 처리 요법에 대한 평균 종양 부피의 결과를 보여준다. 항-PD-1 항체 및 GC4419의 군 5 조합 (제1 항체 주입 후 3일에 시작함)은 4T1 성장을 늦추는 데 가장 효과적이었다. 그러나, 항-PD-1 항체 및 GC4419의 군 4 조합 (제1 항-PD-1 처리 전날에 시작함)도 또한 우수한 결과를 제공하였다. 따라서, 어떠한 이론에 의해 제한되는 것을 원하지는 않지만, 항-PD-1 시작 (예컨대 군 5에서와 같이 3일) 후 GC4419의 투여를 지연시키는 것 및 항-PD-1의 시작 (예를 들어, 군 4에서와 같이 투여 전날)에 밀접하게 투여하는 것 둘 다에 대해 우수한 결과가 제시되므로 GC4419 및 항-PD-1의 조합을 사용한 처리가 심지어 동일한 날에 시작한 항-PD-1 단독에 비해 우수한 결과를 제공하는 것으로 여겨지며, 다만 결과는 추가로 항-PD-1 투여 시작 후에 GC4419의 투여를 지연시키는 것이 항-PD-1 투여 시작에 밀접하게 투여하는 것에 비해 개선을 제공할 수 있다는 것을 보여주는 것으로 나타난다 (예를 들어, 군 5 및 군 4 비교).
실시예 8
실시예 3에서의 발견과 유사하게, 또 다른 실험은 또한 방사선 요법이 면역 체크포인트 억제제 항-CTLA4와 조합하여 사용된 경우에도, GC4419를 제공함으로써 방사선 요법이 증진된다는 것을 보여주었다.
구체적으로, 도 8a-8e에 제시된 바와 같이, GC4419는 LLC 편평 세포 암종 유방암 모델에서 방사선 및 T-세포 체크포인트 억제제 항-CTLA4 (9D9)의 조합의 효과를 증진시켰다. 동물의 한쪽 측복부에 이식된 조사된 원발성 종양에 대한 효능을 증진시킨 것에 더하여, GC4419는 또한 반대쪽 측복부에 이식된 비조사된 속발성 종양에 대한 효능을 증진시켰다.
동계 동물 (C57Bl/6 마우스)에게 우측 측복부에 LLC 세포를 피하로 이식하여 이종이식편 (원발성 종양)을 형성하였다. 제2일에, 동일한 동물에게 좌측 측복부에 LLC 세포를 피하로 이식하여 또 다른 이종이식편 (속발성 종양)을 형성하였다. 제8일에, 일부 동물에게 하기 나타난 바와 같이 항 CTLA-4 항체 (200 μg)를 사용한 처리를 시작하였다. 제11일에, 원발성 및 속발성 종양 둘 다가 촉지성인 경우, 모든 동물을 하기 표 10에 기재된 바와 같이 GC4419 (24 mg/kg), 15 Gy의 250 kVp X선, 및/또는 항 CTLA-4 항체 (10 mg/kg)로 처리하였다. 종양 성장을 원발성 및 속발성 종양 둘 다에 대해 시간의 함수로서 추적하였다.
표 10. 투여 요법
GC4419는 방사선에 대해 원발성 및 속발성 종양을, 및 항 CTLA-4 요법 및 방사선 요법의 조합에 대해 원발성 종양을 감작화시켜, 이들의 성장을 지연시켰다 (도 8a-8e). 이는 또한 속발성 종양에 대한 항 CTLA-4 요법 및 방사선 요법의 조합의 효능을 증진시켜, 속발성 종양이 하기 표 11에 기재된 바와 같이 이식후 제73일에 성장을 멈추거나 사라지는 동물의 수를 증가시키는 것으로 나타났다.
표 11. 제73일의 속발성 종양 반응
원위 비조사된 종양에서 항종양 반응을 생성하는 1종 이상의 표적화된 종양의 방사선 처리의 가끔 보이는 능력은 통상적으로 "압스코팔" 효과로서 공지되어 있다. 이러한 압스코팔 효과는 비조사된 종양에 대한 방사선-유도된 면역 반응으로 인한 것으로 널리 여겨진다. 면역요법, 예컨대 항 CTLA4 요법, 및 방사선 요법의 조합은 이러한 압스코팔 효과의 수를 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 여기에 기재된 연구에서 항 CTLA-4 요법 및 방사선 요법의 조합은 둘 다 비조사된 속발성 종양의 성장을 늦추고 (도 8d), 일부 동물에서 속발성 종양에서 명백한 장기간 반응 (안정한 질환 또는 그 이상의 것)을 생성하였다. 항 CTLA-4 요법 및 방사선 요법의 조합에 GC4419를 첨가하는 것은 또한 속발성 종양의 성장을 늦추고 (도 8e), 더 큰 수의 장기간 반응을 생성하였다 (표 11).
따라서, 도 8a-8e 및 표 11에 제시된 결과는 GC4419가 방사선 처리 및 암 면역 요법 예컨대 항-CTLA-4를 사용한 면역 체크포인트 억제제 처리와의 삼중 조합 요법에서 유리하게 사용되어, 조사된 종양에서는 효능을 증가시키고 비조사된 종양에서는 효능을 잠재적으로 생성할 수 있다는 것을 입증한다.
실시예 9
실시예 3 및 8에서의 발견과 유사하게, 또 다른 실험은 GC4419가 면역 체크포인트 억제제 항-PD-L1과 방사선 요법의 조합을 증진시킨다는 것을 보여주었다.
구체적으로, 하기 도 9 및 10a-10e 및 표 12에 제시된 바와 같이, GC4419는 LLC 편평 세포 암종 유방암 모델에서 방사선 및 T-세포 체크포인트 억제제 항-PD-L1 (10F.9G2)의 조합의 효능을 증진시켰다.
동계 동물 (C57Bl/6 마우스)에게 좌측 측복부에 LLC 세포를 피하로 이식하여 이종이식편을 형성하였다. 제8일에, 일부 동물에게 하기 나타난 바와 같이 항 PD-L1 항체 (200 μg)를 사용한 처리를 시작하였다. 제11일에, 모든 동물을 하기 표 12에 기재된 바와 같이 GC4419 (24 mg/kg), 15 Gy의 250 kVp X선, 및/또는 항 PD-L1 항체 (200 μg)로 처리하였다. 종양 성장을 시간의 함수로서 추적하였다.
표 12. 투여 요법
이식후 제31일까지, GC4419와 항 PD-L1 요법 및 방사선 요법의 삼중 조합은 종양 성장을, 적어도 항 PD-L1 요법 및 방사선 요법의 이중 조합만큼 지연시켰다 (도 9 및 10a-10e). 이는 또한 하기 도 10a-10e 및 표 13에 기재된 바와 같이 종양이 "치유된" (사라진) 동물의 수를 증가시키는 것으로 나타났다.
표 13. 제51일에 치유된 동물 %
Claims (90)
- 암을 앓고 있는 포유동물 대상체에게 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것;
면역 체크포인트 억제제의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 대상체에게 하기 화학식 (I)에 상응하는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 투여하여 면역 체크포인트 억제제에 대한 암의 반응을 증가시키는 것
을 포함하는, 암을 앓고 있는 포유동물 대상체에서 암을 치료하는 방법이며:
여기서
M은 Mn2 + 또는 Mn3 +이고;
R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12), 및 -OP(O)(OR11)(OR12)로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
U는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
V는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
W는, 마크로사이클의 질소 및 그것이 부착된 마크로사이클의 탄소 원자와 함께, 2 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 또는 지환족, 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화 질소-함유 융합된 헤테로사이클을 형성하며, 단 W가 융합된 방향족 헤테로사이클인 경우에 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 질소에 부착된 수소 및 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 탄소 원자에 부착된 R1 및 R10이 부재하고;
X 및 Y는 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 또는 리간드 시스템 또는 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 적합한 리간드를 나타내고;
Z는 반대이온이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
파선은 마크로사이클의 질소 원자와 전이 금속인 망가니즈 사이의 배위 결합을 나타내는 것인
방법. - 제1항에 있어서, R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10이 각각 수소인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, W가 비치환된 피리딘 모이어티인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, U 및 V가 트랜스시클로헥사닐 융합된 고리인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 화학식 (II)에 의해 나타내어지며:
여기서
X 및 Y는 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 또는 리간드 시스템 또는 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 적합한 리간드를 나타내고;
RA, RB, RC, 및 RD는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12), 및 -OP(O)(OR11)(OR12)로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬인
방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)에 의해 나타내어지며:
여기서
X 및 Y는 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 또는 리간드 시스템 또는 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 적합한 리간드를 나타내고;
RA, RB, RC, 및 RD는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12), 및 -OP(O)(OR11)(OR12)로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬인
방법. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 화학식 (V)-(XVI)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식에 의해 나타내어지는 화합물인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Y가 독립적으로 할라이드, 옥소, 아쿠오, 히드록소, 알콜, 페놀, 이산소, 퍼옥소, 히드로퍼옥소, 알킬퍼옥소, 아릴퍼옥소, 암모니아, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로시클로알킬 아미노, 헤테로시클로아릴 아미노, 아민 옥시드, 히드라진, 알킬 히드라진, 아릴 히드라진, 산화질소, 시아나이드, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 알킬 니트릴, 아릴 니트릴, 알킬 이소니트릴, 아릴 이소니트릴, 니트레이트, 니트라이트, 아지도, 알킬 술폰산, 아릴 술폰산, 알킬 술폭시드, 아릴 술폭시드, 알킬 아릴 술폭시드, 알킬 술펜산, 아릴 술펜산, 알킬 술핀산, 아릴 술핀산, 알킬 티올 카르복실산, 아릴 티올 카르복실산, 알킬 티올 티오카르복실산, 아릴 티올 티오카르복실산, 알킬 카르복실산, 아릴 카르복실산, 우레아, 알킬 우레아, 아릴 우레아, 알킬 아릴 우레아, 티오우레아, 알킬 티오우레아, 아릴 티오우레아, 알킬 아릴 티오우레아, 술페이트, 술파이트, 비술페이트, 비술파이트, 티오술페이트, 티오술파이트, 히드로술파이트, 알킬 포스핀, 아릴 포스핀, 알킬 포스핀 옥시드, 아릴 포스핀 옥시드, 알킬 아릴 포스핀 옥시드, 알킬 포스핀 술피드, 아릴 포스핀 술피드, 알킬 아릴 포스핀 술피드, 알킬 포스폰산, 아릴 포스폰산, 알킬 포스핀산, 아릴 포스핀산, 알킬 아포스핀산, 아릴 아포스핀산, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스파이트, 피로포스파이트, 트리포스페이트, 히드로겐 포스페이트, 디히드로겐 포스페이트, 알킬 구아니디노, 아릴 구아니디노, 알킬 아릴 구아니디노, 알킬 카르바메이트, 아릴 카르바메이트, 알킬 아릴 카르바메이트, 알킬 티오카르바메이트, 아릴 티오카르바메이트, 알킬아릴 티오카르바메이트, 알킬 디티오카르바메이트, 아릴 디티오카르바메이트, 알킬아릴 디티오카르바메이트, 비카르보네이트, 카르보네이트, 퍼클로레이트, 클로레이트, 클로라이트, 하이포클로라이트, 퍼브로메이트, 브로메이트, 브로마이트, 하이포브로마이트, 테트라할로망가네이트, 테트라플루오로보레이트, 헥사플루오로안티모네이트, 하이포포스파이트, 아이오데이트, 퍼아이오데이트, 메타보레이트, 테트라아릴 보레이트, 테트라 알킬 보레이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 사카리네이트, 아미노산, 히드록삼산, 티오토실레이트, 및 이온 교환 수지의 음이온, 또는 그의 상응하는 음이온으로 이루어진 군의 치환 또는 비치환된 모이어티로부터 선택되거나;
또는 X 및 Y가 -O-C(O)-X1에 상응하며, 여기서 각각의 X1은 -C(X2)(X3)(X4)이고,
각각의 X1은 독립적으로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 -C(-X2)(-X3)(-X4)이고;
각각의 X2는 독립적으로 치환 또는 비치환된 페닐, 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
각각의 X3은 독립적으로 수소, 히드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 아미노, X5가 NH 또는 O이고 R13이 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 C1-C18 아르알킬인 -X5C(=O)R13, 또는 R14가 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 C1-C18 아르알킬인 -OR14이거나, 또는 X4와 함께 (=O)이고;
각각의 X4는 독립적으로 수소이거나 또는 X3과 함께 (=O)이거나;
또는 X 및 Y가 독립적으로 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 및 리간드 시스템 및 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 전하-중화 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 X 및 Y가 독립적으로 R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10 중 1개 이상에 부착되는 것인
방법. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Y가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Y가 독립적으로 알킬 카르복실레이트, 아릴 카르복실레이트 및 아릴알킬 카르복실레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Y가 독립적으로 아미노산인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 화합물인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 화합물인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 화합물인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 것인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 것인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 것인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 요법 과정에서의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여가 면역 체크포인트 억제제의 처음 투여로부터 미리 결정된 시간 기간 후에 투여되는 것인 방법.
- 제18항에 있어서, 요법 과정에서의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여가 면역 체크포인트 억제제의 처음 투여로부터 3일 이상 후인 방법.
- 제19항에 있어서, 요법 과정에서의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여가 면역 체크포인트 억제제의 처음 투여로부터 6일 이상 후인 방법.
- 제19항에 있어서, 요법 과정에서의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여가 면역 체크포인트 억제제의 처음 투여로부터 3일 내지 9주 범위 후인 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 요법 과정에서의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여가 면역 체크포인트 억제제의 2회 용량에 이어지는 것인 방법.
- 제22항에 있어서, 요법 과정에서의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여가 면역 체크포인트 억제제의 3회 용량에 이어지는 것인 방법.
- 제23항에 있어서, 요법 과정에서의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여가 면역 체크포인트 억제제의 4회 용량에 이어지는 것인 방법.
- 제24항에 있어서, 요법 과정에서의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여가 면역 체크포인트 억제제의 5회 용량에 이어지는 것인 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 암 요법 과정에서 제공된 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 용량이 면역 체크포인트 억제제의 임의의 용량과 별개의 날에 제공되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선 요법을 받지 않는 대상체에게 면역 체크포인트 억제제 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 체크포인트 억제제가 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA4), 프로그램화된 사멸 1 (PD-1), 프로그램화된 사멸 리간드 1 (PDL-1), PDL-2, 림프구 활성화 유전자-3 (LAG3), B7 상동체 3 (B7-H3), B7 상동체 4 (B7-H4), 인돌아민 (2,3)-디옥시게나제 (IDO), 아데노신 A2a 수용체 (A2AR), 뉴리틴, B- 및 T-림프구 감쇠자 (BTLA), 킬러 이뮤노글로불린-유사 수용체 (KIR), T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신 도메인-함유 단백질 3 (TIME-3), 유도성 T 세포 공동자극제 (ICOS), CD27, CD28, CD40, CD137, CD160, CD244, HVEM, GAL9, VISTA, 2B4, CGEN-15049, CHK 1, CHK 2, GITR, CD47 및 그의 조합 중 1종 이상과 상호작용하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 체크포인트 억제제가 소분자 억제제, 항체, 항원 결합 단편, 및 Ig 융합 단백질 중 1종 이상을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 체크포인트 억제제가 이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 아렐루만, 트레멜리무맙, 아테졸리주맙, AMP-224, MPDL3280A, MDX-1105, MDX-1106, MEDI-4736, IMP321, INCB024360, NLG-919, 인독시모드, AUNP 12, 갈릭시맙, 아벨루맙, 바를리루맙, 모가물리주맙, CP-870,893, MEDI-6469, IPH2101, 우렐루맙, 리릴루맙, BMS-986016, MGA271, IMP321, BMS-936559, MSB0010718C, 항-OX40, MK-3475, CT-011, BY55, AMP224, 및 BGB-A317로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 체크포인트 억제제가 항-CTLA4 항체, 항-PD-1 항체 및 항-PDL-1 항체 중 적어도 1종인 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 체크포인트 억제제 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 중 1종 이상의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 대상체에게 입양 T-세포 전달 요법 및 암 백신 중 1종 이상을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 유방암, 비소세포 폐암, 흑색종, 신세포 암종, 요로상피 암종, 방광암, 췌장암, 두경부암, 결장직장암, 전립선암, 뇌암, 방추 세포 암종, 및 구강 편평 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 0.2 mg/kg 내지 40 mg/kg 범위의 용량으로 대상체에게 투여되는 것인 방법.
- 제34항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 0.2 mg/kg 내지 24 mg/kg 범위의 용량으로 대상체에게 투여되는 것인 방법.
- 제35항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 0.2 mg/kg 내지 10 mg/kg 범위의 용량으로 대상체에게 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 비경구 경로 및 경구 경로 중 적어도 하나를 통해 투여되는 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 복강내로 또는 정맥내로 투여되는 것인 방법.
- 암을 앓고 있는 포유동물 대상체에게 입양 T-세포 전달 요법을 투여하는 것;
입양 T-세포 전달 요법 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 대상체에게 하기 화학식 (I)에 상응하는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 투여하여 입양 T-세포 전달 요법에 대한 암의 반응을 증가시키는 것
을 포함하는, 암을 앓고 있는 포유동물 대상체에서 암을 치료하는 방법이며:
여기서
M은 Mn2+ 또는 Mn3+이고;
R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12), 및 -OP(O)(OR11)(OR12)로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
U는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
V는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
W는, 마크로사이클의 질소 및 그것이 부착된 마크로사이클의 탄소 원자와 함께, 2 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 또는 지환족, 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화 질소-함유 융합된 헤테로사이클을 형성하며, 단 W가 융합된 방향족 헤테로사이클인 경우에 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 질소에 부착된 수소 및 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 탄소 원자에 부착된 R1 및 R10이 부재하고;
X 및 Y는 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 또는 리간드 시스템 또는 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 적합한 리간드를 나타내고;
Z는 반대이온이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
파선은 마크로사이클의 질소 원자와 전이 금속인 망가니즈 사이의 배위 결합을 나타내는 것인
방법. - 제39항에 있어서, R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10이 각각 수소인 방법.
- 제39항 또는 제40항에 있어서, W가 비치환된 피리딘 모이어티인 방법.
- 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, U 및 V가 트랜스시클로헥사닐 융합된 고리인 방법.
- 제39항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 화학식 (II)에 의해 나타내어지며:
여기서
X 및 Y는 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 또는 리간드 시스템 또는 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 적합한 리간드를 나타내고;
RA, RB, RC, 및 RD는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12), 및 -OP(O)(OR11)(OR12)로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬인
방법. - 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)에 의해 나타내어지며:
여기서
X 및 Y는 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 또는 리간드 시스템 또는 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 적합한 리간드를 나타내고;
RA, RB, RC, 및 RD는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12), 및 -OP(O)(OR11)(OR12)로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬인
방법. - 제39항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 화학식 (V)-(XVI)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식에 의해 나타내어지는 화합물인 방법.
- 제39항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Y가 독립적으로 할라이드, 옥소, 아쿠오, 히드록소, 알콜, 페놀, 이산소, 퍼옥소, 히드로퍼옥소, 알킬퍼옥소, 아릴퍼옥소, 암모니아, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로시클로알킬 아미노, 헤테로시클로아릴 아미노, 아민 옥시드, 히드라진, 알킬 히드라진, 아릴 히드라진, 산화질소, 시아나이드, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 알킬 니트릴, 아릴 니트릴, 알킬 이소니트릴, 아릴 이소니트릴, 니트레이트, 니트라이트, 아지도, 알킬 술폰산, 아릴 술폰산, 알킬 술폭시드, 아릴 술폭시드, 알킬 아릴 술폭시드, 알킬 술펜산, 아릴 술펜산, 알킬 술핀산, 아릴 술핀산, 알킬 티올 카르복실산, 아릴 티올 카르복실산, 알킬 티올 티오카르복실산, 아릴 티올 티오카르복실산, 알킬 카르복실산, 아릴 카르복실산, 우레아, 알킬 우레아, 아릴 우레아, 알킬 아릴 우레아, 티오우레아, 알킬 티오우레아, 아릴 티오우레아, 알킬 아릴 티오우레아, 술페이트, 술파이트, 비술페이트, 비술파이트, 티오술페이트, 티오술파이트, 히드로술파이트, 알킬 포스핀, 아릴 포스핀, 알킬 포스핀 옥시드, 아릴 포스핀 옥시드, 알킬 아릴 포스핀 옥시드, 알킬 포스핀 술피드, 아릴 포스핀 술피드, 알킬 아릴 포스핀 술피드, 알킬 포스폰산, 아릴 포스폰산, 알킬 포스핀산, 아릴 포스핀산, 알킬 아포스핀산, 아릴 아포스핀산, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스파이트, 피로포스파이트, 트리포스페이트, 히드로겐 포스페이트, 디히드로겐 포스페이트, 알킬 구아니디노, 아릴 구아니디노, 알킬 아릴 구아니디노, 알킬 카르바메이트, 아릴 카르바메이트, 알킬 아릴 카르바메이트, 알킬 티오카르바메이트, 아릴 티오카르바메이트, 알킬아릴 티오카르바메이트, 알킬 디티오카르바메이트, 아릴 디티오카르바메이트, 알킬아릴 디티오카르바메이트, 비카르보네이트, 카르보네이트, 퍼클로레이트, 클로레이트, 클로라이트, 하이포클로라이트, 퍼브로메이트, 브로메이트, 브로마이트, 하이포브로마이트, 테트라할로망가네이트, 테트라플루오로보레이트, 헥사플루오로안티모네이트, 하이포포스파이트, 아이오데이트, 퍼아이오데이트, 메타보레이트, 테트라아릴 보레이트, 테트라 알킬 보레이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 사카리네이트, 아미노산, 히드록삼산, 티오토실레이트, 및 이온 교환 수지의 음이온, 또는 그의 상응하는 음이온으로 이루어진 군의 치환 또는 비치환된 모이어티로부터 선택되거나;
또는 X 및 Y가 -O-C(O)-X1에 상응하며, 여기서 각각의 X1은 -C(X2)(X3)(X4)이고,
각각의 X1은 독립적으로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 -C(-X2)(-X3)(-X4)이고;
각각의 X2는 독립적으로 치환 또는 비치환된 페닐, 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
각각의 X3은 독립적으로 수소, 히드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 아미노, X5가 NH 또는 O이고 R13이 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 C1-C18 아르알킬인 -X5C(=O)R13, 또는 R14가 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 C1-C18 아르알킬인 -OR14이거나, 또는 X4와 함께 (=O)이고;
각각의 X4는 독립적으로 수소이거나 또는 X3과 함께 (=O)이거나;
또는 X 및 Y가 독립적으로 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 및 리간드 시스템 및 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 전하-중화 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 X 및 Y가 독립적으로 R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10 중 1개 이상에 부착되는 것인
방법. - 제39항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Y가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제39항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Y가 독립적으로 알킬 카르복실레이트, 아릴 카르복실레이트 및 아릴알킬 카르복실레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제39항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Y가 독립적으로 아미노산인 방법.
- 제39항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 화합물인 방법.
- 제39항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 화합물인 방법.
- 제39항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 화합물인 방법.
- 제39항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 것인 방법.
- 제39항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 것인 방법.
- 제39항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 것인 방법.
- 제39항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 요법 과정에서의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여가 입양 T-세포 전달 요법의 처음 투여로부터 미리 결정된 시간 기간 후인 방법.
- 제39항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선 요법을 받지 않는 대상체에게 입양 T-세포 전달 요법 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제39항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 입양 T-세포 전달 요법이 대상체에게 암-특이적 자가 또는 동종 T-세포를 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제39항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 입양 T-세포 전달 요법이 자가 종양 침윤 림프구, 항원-확장된 CD8+ 및/또는 CD4+ T 세포, 및 종양 항원을 인식하는 T-세포 수용체 (TCR)를 발현하는 유전자 변형된 T 세포를 제공하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제39항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 입양 T-세포 전달 요법 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 중 1종 이상의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 대상체에게 면역 체크포인트 억제제 및 암 백신 중 1종 이상을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제39항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 유방암, 비소세포 폐암, 흑색종, 신세포 암종, 요로상피 암종, 방광암, 췌장암, 두경부암, 결장직장암, 전립선암, 뇌암, 방추 세포 암종, 및 구강 편평 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제39항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 비경구 경로 및 경구 경로 중 적어도 하나를 통해 투여되는 것인 방법.
- 제62항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 복강내로 또는 정맥내로 투여되는 것인 방법.
- 암을 앓고 있는 포유동물 대상체에게 암 백신을 투여하는 것;
암 백신의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 대상체에게 하기 화학식 (I)에 상응하는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 투여하여 암 백신에 대한 암의 반응을 증가시키는 것
을 포함하는, 암을 앓고 있는 포유동물 대상체에서 암을 치료하는 방법이며:
여기서
M은 Mn2+ 또는 Mn3+이고;
R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12), 및 -OP(O)(OR11)(OR12)로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
U는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
V는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
W는, 마크로사이클의 질소 및 그것이 부착된 마크로사이클의 탄소 원자와 함께, 2 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 또는 지환족, 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화 질소-함유 융합된 헤테로사이클을 형성하며, 단 W가 융합된 방향족 헤테로사이클인 경우에 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 질소에 부착된 수소 및 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 탄소 원자에 부착된 R1 및 R10이 부재하고;
X 및 Y는 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 또는 리간드 시스템 또는 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 적합한 리간드를 나타내고;
Z는 반대이온이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
파선은 마크로사이클의 질소 원자와 전이 금속인 망가니즈 사이의 배위 결합을 나타내는 것인
방법. - 제64항에 있어서, R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10이 각각 수소인 방법.
- 제64항 또는 제65항에 있어서, W가 비치환된 피리딘 모이어티인 방법.
- 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, U 및 V가 트랜스시클로헥사닐 융합된 고리인 방법.
- 제64항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 화학식 (II)에 의해 나타내어지며:
여기서
X 및 Y는 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 또는 리간드 시스템 또는 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 적합한 리간드를 나타내고;
RA, RB, RC, 및 RD는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12), 및 -OP(O)(OR11)(OR12)로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬인
방법. - 제64항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)에 의해 나타내어지며:
여기서
X 및 Y는 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 또는 리간드 시스템 또는 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 적합한 리간드를 나타내고;
RA, RB, RC, 및 RD는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12), 및 -OP(O)(OR11)(OR12)로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬인
방법. - 제64항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 화학식 (V)-(XVI)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식에 의해 나타내어지는 화합물인 방법.
- 제64항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Y가 독립적으로 할라이드, 옥소, 아쿠오, 히드록소, 알콜, 페놀, 이산소, 퍼옥소, 히드로퍼옥소, 알킬퍼옥소, 아릴퍼옥소, 암모니아, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로시클로알킬 아미노, 헤테로시클로아릴 아미노, 아민 옥시드, 히드라진, 알킬 히드라진, 아릴 히드라진, 산화질소, 시아나이드, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 알킬 니트릴, 아릴 니트릴, 알킬 이소니트릴, 아릴 이소니트릴, 니트레이트, 니트라이트, 아지도, 알킬 술폰산, 아릴 술폰산, 알킬 술폭시드, 아릴 술폭시드, 알킬 아릴 술폭시드, 알킬 술펜산, 아릴 술펜산, 알킬 술핀산, 아릴 술핀산, 알킬 티올 카르복실산, 아릴 티올 카르복실산, 알킬 티올 티오카르복실산, 아릴 티올 티오카르복실산, 알킬 카르복실산, 아릴 카르복실산, 우레아, 알킬 우레아, 아릴 우레아, 알킬 아릴 우레아, 티오우레아, 알킬 티오우레아, 아릴 티오우레아, 알킬 아릴 티오우레아, 술페이트, 술파이트, 비술페이트, 비술파이트, 티오술페이트, 티오술파이트, 히드로술파이트, 알킬 포스핀, 아릴 포스핀, 알킬 포스핀 옥시드, 아릴 포스핀 옥시드, 알킬 아릴 포스핀 옥시드, 알킬 포스핀 술피드, 아릴 포스핀 술피드, 알킬 아릴 포스핀 술피드, 알킬 포스폰산, 아릴 포스폰산, 알킬 포스핀산, 아릴 포스핀산, 알킬 아포스핀산, 아릴 아포스핀산, 포스페이트, 티오포스페이트, 포스파이트, 피로포스파이트, 트리포스페이트, 히드로겐 포스페이트, 디히드로겐 포스페이트, 알킬 구아니디노, 아릴 구아니디노, 알킬 아릴 구아니디노, 알킬 카르바메이트, 아릴 카르바메이트, 알킬 아릴 카르바메이트, 알킬 티오카르바메이트, 아릴 티오카르바메이트, 알킬아릴 티오카르바메이트, 알킬 디티오카르바메이트, 아릴 디티오카르바메이트, 알킬아릴 디티오카르바메이트, 비카르보네이트, 카르보네이트, 퍼클로레이트, 클로레이트, 클로라이트, 하이포클로라이트, 퍼브로메이트, 브로메이트, 브로마이트, 하이포브로마이트, 테트라할로망가네이트, 테트라플루오로보레이트, 헥사플루오로안티모네이트, 하이포포스파이트, 아이오데이트, 퍼아이오데이트, 메타보레이트, 테트라아릴 보레이트, 테트라 알킬 보레이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 사카리네이트, 아미노산, 히드록삼산, 티오토실레이트, 및 이온 교환 수지의 음이온, 또는 그의 상응하는 음이온으로 이루어진 군의 치환 또는 비치환된 모이어티로부터 선택되거나;
또는 X 및 Y가 -O-C(O)-X1에 상응하며, 여기서 각각의 X1은 -C(X2)(X3)(X4)이고,
각각의 X1은 독립적으로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 -C(-X2)(-X3)(-X4)이고;
각각의 X2는 독립적으로 치환 또는 비치환된 페닐, 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
각각의 X3은 독립적으로 수소, 히드록실, 메틸, 에틸, 프로필, 아미노, X5가 NH 또는 O이고 R13이 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 C1-C18 아르알킬인 -X5C(=O)R13, 또는 R14가 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 C1-C18 아르알킬인 -OR14이거나, 또는 X4와 함께 (=O)이고;
각각의 X4는 독립적으로 수소이거나 또는 X3과 함께 (=O)이거나;
또는 X 및 Y가 독립적으로 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 및 리간드 시스템 및 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 전하-중화 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 X 및 Y가 독립적으로 R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10 중 1개 이상에 부착되는 것인
방법. - 제64항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Y가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제64항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Y가 독립적으로 알킬 카르복실레이트, 아릴 카르복실레이트 및 아릴알킬 카르복실레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제64항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Y가 독립적으로 아미노산인 방법.
- 제64항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 화합물인 방법.
- 제64항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 화합물인 방법.
- 제64항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 화합물인 방법.
- 제64항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 것인 방법.
- 제64항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 것인 방법.
- 제64항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 하기 화학식에 의해 나타내어지는 것인 방법.
- 제64항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 요법 과정에서의 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체의 처음 투여가 암 백신의 처음 투여로부터 미리 결정된 시간 기간 후인 방법.
- 제64항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선 요법을 받지 않는 대상체에게 암 백신 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제64항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 암 백신이 종양 세포 백신, 항원 백신, 수지상 세포 백신, DNA 백신 및 벡터 기반 백신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제64항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 암 백신이 M-박스 (아박스 테크놀로지스), 프로벤지 (덴드레온), GRNVAC1 (게론), 벡시뎀 (IDM 파마), 우비뎀 (IDM 파마), 콜리뎀 (IDM 파마), INGN 225 (인트로겐 테라퓨틱스), M3Tk (몰메드), DC-박스 (노스웨스트 바이오테라퓨틱스), CVac (프리마 바이오메드), GVAX (셀 제네시스), 루카닉스 (노바알엑스), 오니박스-P (오니박스), HSPP-96 온코파지 (안티제닉스), 바이오박스ID (바이오베스트 인터내셔널), 뉴박스 (아프테라), CDX-110 (셉덱스), GV1001 (파멕사), CYT004-MelQbG10 (시토스 바이오테크놀로지), Ii-Key/HER2/neu (제네렉스 바이오테크놀로지), MAGE-A3 (글락소-스미스클라인 바이올로지칼스), IDM-2101 (IDM 파마), IMA901IMA910 (임마틱스 바이오테크놀로지스), 흑색종 암 백신 (노르우드 이뮤놀로지), inCVAX (이뮤노포토닉스) 및 스티무박스 (온코티레온)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제64항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 암 백신 및 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체 중 1종 이상의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 대상체에게 면역 체크포인트 억제제 및 입양 T-세포 전달 요법 중 1종 이상을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제64항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 유방암, 비소세포 폐암, 흑색종, 신세포 암종, 요로상피 암종, 방광암, 췌장암, 두경부암, 결장직장암, 전립선암, 뇌암, 방추 세포 암종, 및 구강 편평 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제64항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 비경구 경로 및 경구 경로 중 적어도 하나를 통해 투여되는 것인 방법.
- 제87항에 있어서, 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체가 복강내로 또는 정맥내로 투여되는 것인 방법.
- 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물 대상체에게 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 및 백신 중 적어도 1종을 투여하는 것; 및
적어도 1종의 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법, 및 백신 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 대상체에게 하기 화학식 (I)에 상응하는 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체를 투여하여 바이러스 감염을 치료하는 데 있어서 적어도 1종의 면역 체크포인트, 입양 T-세포 전달 요법, 및 백신의 유효성을 증가시키는 것
을 포함하는, 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법이며:
여기서
M은 Mn2+ 또는 Mn3+이고;
R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12), 및 -OP(O)(OR11)(OR12)로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
U는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
V는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
W는, 마크로사이클의 질소 및 그것이 부착된 마크로사이클의 탄소 원자와 함께, 2 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 또는 지환족, 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화 질소-함유 융합된 헤테로사이클을 형성하며, 단 W가 융합된 방향족 헤테로사이클인 경우에 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 질소에 부착된 수소 및 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 탄소 원자에 부착된 R1 및 R10이 부재하고;
X 및 Y는 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 또는 리간드 시스템 또는 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 적합한 리간드를 나타내고;
Z는 반대이온이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
파선은 마크로사이클의 질소 원자와 전이 금속인 망가니즈 사이의 배위 결합을 나타내는 것인
방법. - 면역 체크포인트 억제제, 입양 T-세포 전달 요법을 위한 T-세포, 및 암 백신 중 적어도 1종; 및
화학식 (I)에 따른 펜타아자 마크로시클릭 고리 복합체
를 포함하는 키트이며:
여기서
M은 Mn2+ 또는 Mn3+이고;
R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R'6, R7, R8, R9, R'9, 및 R10은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로시클릴, 아미노산 측쇄 모이어티, 또는 -OR11, -NR11R12, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -SO2NR11R12, -N(OR11)(R12), -P(O)(OR11)(OR12), -P(O)(OR11)(R12), 및 -OP(O)(OR11)(OR12)로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티이며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
U는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
V는, 마크로사이클의 인접한 탄소 원자와 함께, 3 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 융합된 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
W는, 마크로사이클의 질소 및 그것이 부착된 마크로사이클의 탄소 원자와 함께, 2 내지 20개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 또는 지환족, 치환 또는 비치환된, 포화, 부분 포화 또는 불포화 질소-함유 융합된 헤테로사이클을 형성하며, 단 W가 융합된 방향족 헤테로사이클인 경우에 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 질소에 부착된 수소 및 헤테로사이클 및 마크로사이클의 둘 다의 부분인 탄소 원자에 부착된 R1 및 R10이 부재하고;
X 및 Y는 임의의 한자리 또는 여러자리 배위 리간드 또는 리간드 시스템 또는 그의 상응하는 음이온으로부터 유래된 적합한 리간드를 나타내고;
Z는 반대이온이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
파선은 마크로사이클의 질소 원자와 전이 금속인 망가니즈 사이의 배위 결합을 나타내는 것인
키트.
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