JP7270235B2 - ペンタアザ大環状環複合体による組み合わせ癌免疫療法 - Google Patents
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Description
[式中、
Mは、Mn2+またはMn3+であり;
R1、R2、R’2、R3、R4、R5、R’5、R6、R’6、R7、R8、R9、R’9、およびR10は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)、および-OP(O)(OR11)(OR12)からなる群から選択される部分であって、R11およびR12は、独立して、水素またはアルキルであり;
Uは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、3~20個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し;
Vは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、3~20個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し;
Wは、前記大環状環の窒素およびそれが結合している前記大環状環の炭素原子と一緒になって、2~20個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Wが、縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているR1およびR10は、非存在であるものとし;
XおよびYは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し;
Zは、対イオンであり;
nは、0~3の整数であり;ならびに
点線は、前記大環状環の窒素原子と遷移金属(マンガン)との配位結合を表す]
[式中、
Mは、Mn2+またはMn3+であり;
R1、R2、R’2、R3、R4、R5、R’5、R6、R’6、R7、R8、R9、R’9、およびR10は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、または-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)、および-OP(O)(OR11)(OR12)からなる群から選択される部分であって、R11およびR12は、独立して、水素またはアルキルであり;
Uは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、3~20個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し;
Vは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、3~20個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し;
Wは、前記大環状環の窒素およびそれが結合している前記大環状環の炭素原子と一緒になって、2~20個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Wが、縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているR1およびR10は、非存在であり;
XおよびYは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し;
Zは、対イオンであり;
nは、0~3の整数であり;ならびに
前記大環状環の窒素原子と遷移金属(マンガン)との配位結合を表す]
[式中、
Mは、Mn2+またはMn3+であり;
R1、R2、R’2、R3、R4、R5、R’5、R6、R’6、R7、R8、R9、R’9、およびR10は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、または-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)、および-OP(O)(OR11)(OR12)からなる群から選択される部分であって、R11およびR12は、独立して、水素またはアルキルであり;
Uは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、3~20個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し;
Vは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、3~20個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し;
Wは、前記大環状環の窒素およびそれが結合している前記大環状環の炭素原子と一緒になって、2~20個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Wが、縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにR1およびヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているR10は、非存在であり;
XおよびYは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し;
Zは、対イオンであり;
nは、0~3の整数であり;ならびに
前記大環状環の窒素原子と遷移金属(マンガン)との配位結合を表す]
[式中、
Mは、Mn2+またはMn3+であり;
R1、R2、R’2、R3、R4、R5、R’5、R6、R’6、R7、R8、R9、R’9、およびR10は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、または-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)、および-OP(O)(OR11)(OR12)からなる群から選択される部分であって、R11およびR12は、独立して、水素またはアルキルであり;
Uは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、3~20個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し;
Vは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、3~20個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し;
Wは、前記大環状環の窒素およびそれが結合している前記大環状環の炭素原子と一緒になって、2~20個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の窒素含有の縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Wが、縮合された芳香族ヘテロ環である場合、前記ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびに前記ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているR1およびR10は、存在せず;
XおよびYは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し;
Zは、対イオンであり;
nは、0~3の整数であり;ならびに
前記大環状環の窒素原子と遷移金属(マンガン)との配位結合を表す]
[式中、
Mは、Mn2+またはMn3+であり;
R1、R2、R’2、R3、R4、R5、R’5、R6、R’6、R7、R8、R9、R’9、およびR10は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)、および-OP(O)(OR11)(OR12)からなる群から選択される部分であって、R11およびR12は、独立して、水素またはアルキルであり;
Uは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、3~20個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し;
Vは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、3~20個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し;
Wは、前記大環状環の窒素およびそれが結合している前記大環状環の炭素原子と一緒になって、2~20個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の窒素含有の縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Wが、縮合された芳香族ヘテロ環である場合、前記ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているR1およびR10は、非存在であり;
XおよびYは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し;
Zは、対イオンであり;
nは、0~3の整数であり;ならびに
前記大環状環の窒素原子と遷移金属(マンガン)との配位結合を表す]
下記の定義および方法は、本発明をより明確にし、当業者が本発明の実施を可能とするために提供される。特に示されていない限り、用語は、当業者によって慣用的な使用によって理解されるべきである。
本開示の態様は、下記に記載される式(I)によるペンタアザ大環状環複合体を、免疫治療剤と組み合わせて癌に罹っている対象に投与して、前記免疫治療剤の前記癌への応答性を高めることによる癌の治療に関する。
1の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体は、式(I):
[式中、
Mは、Mn2+またはMn3+であり;
R1、R2、R’2、R3、R4、R5、R’5、R6、R’6、R7、R8、R9、R’9、およびR10は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)、および-OP(O)(OR11)(OR12)からなる群から選択される部分であって、R11およびR12は、独立して、水素またはアルキルであり;
Uは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、3~20個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し;
Vは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、3~20個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し;
Wは、結合している前記大環状環の窒素および前記大環状環の炭素原子と一緒になって、2~20個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Wが縮合された芳香族ヘテロ環である場合、前記ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびに前記ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているR1およびR10は、存在しないものとし;
XおよびYは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し;
Zは、対イオンであり;
nは、0~3の整数であり;ならびに
前記大環状環の窒素原子と遷移金属(マンガン)との配位結合を表す]
の複合体に相当する。
[式中、
Mは、Mn2+またはMn3+であり;
R1、R2、R’2、R3、R4、R5、R’5、R6、R’6、R7、R8、R9、R’9、およびR10は、独立して、水素または低級アルキルであり;
UおよびVは、各々、トランス-シクロヘキサニル縮合環であり;
Wは、置換もしくは無置換縮合ピリジノ部分であり;
XおよびYは、配位子であり;ならびに
Zは、存在すれば、荷電中和アニオンである]
に相当するペンタアザ大環状環複合体である。
[式中、
XおよびYは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはこれらの相当するアニオンを表し;ならびに
RA、RB、RC、およびRDは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)、および-OP(O)(OR11)(OR12)からなる群から選択される部分であって、R11およびR12は、独立して、水素またはアルキルである]
によって表される。
XおよびYは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはこれらの相当するアニオンを表し;ならびに
RA、RB、RC、およびRDは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)、および-OP(O)(OR11)(OR12)からなる群から選択される部分であって、R11およびR12は、独立して、水素またはアルキルである]
によって表される。
[式中、
Mは、Mn2+またはMn3+であり;
R1A、R1B、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7A、R7B、R8、R9、R10A、およびR10Bは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-C(=O)NR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(=O)(OR11)(OR12)、-P(=O)(OR11)(R12)、および-OP(=O)(OR11)(OR12)からなる群から選択される部分であって、R11およびR12は、独立して、水素またはアルキルであり;
Uは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、3~20個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し;
Vは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、3~20個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し;
Wは、前記大環状環の窒素およびそれが結合している前記大環状環の炭素原子と一緒になって、2~20個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Wが縮合された芳香族ヘテロ環である場合、前記ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびに前記ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分であるR5およびR6は、存在しないものとし;
各X1は、独立して、置換もしくは無置換フェニル、または-C(-X2)(-X3)(-X4)であり;
各X2は、独立して、置換もしくは無置換フェニル、またはアルキルであり;
各X3は、独立して、水素、ヒドロキシル、アルキル、アミノ、-X5C(=O)R13[式中、X5は、NHまたはOであり、ならびにR13は、C1-C18アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはC1-C18アラルキルである]、または-OR14[式中、R14は、C1-C18アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはC1-C18 アラルキルである]であるか、あるいはX4と一緒になって(=O)であり;
各X4は、独立して、水素であるか、あるいはX3と一緒になって(=O)であり;ならびに
遷移金属Mと大環状環の窒素原子との結合、ならびに遷移金属Mと軸配位子-OC(=O)X1の酸素原子との結合は、配位共有結合である]
で示される。
Mは、Mn+2またはMn+3であり;
各X1は、独立して、置換もしくは無置換フェニルまたは-C(X2)(X3)(X4)であり;
各X2は、独立して、置換もしくは無置換フェニル、メチル、エチル、またはプロピルであり;
各X3は、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、あるいはX4と一緒になって=Oであり;
各X4は、独立して、水素であるか、あるいはX3と一緒になって=Oであり;ならびに
マンガンと大環状環の窒素原子との結合およびマンガンと軸配位子-OC(O)X1の酸素原子との結合は、配位共有結合である]
のうちの1つである。
に相当するものが含まれる。例えば、1の実施態様によれば、本明細書に記載の方法および組成物に使用するためのペンタアザ大環状環複合体には、式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、および(7)[これらの式の各々におけるXおよびYがハロ(例えば、クロロ)である]に相当するものが含まれる。あるいは、XおよびYは、クロロ以外の配位子、例えば、上記に記載の配位子のいずれかであってもよい。
1の実施態様によれば、免疫チェックポイント阻害剤は、ペンタアザ大環状化合物と組み合わせて、本明細書に記載の治療方法の一部として提供される。免疫チェックポイントは、自己寛容を維持し、免疫応答の継続と振幅を調節して、過剰な免疫応答によって生じうる傷害を最少にする免疫系における阻害経路である。なんら特定の理論に拘束されることなく、癌細胞は、免疫チェックポイントを選出して免疫耐性(例えば、腫瘍抗原に特異的であるT細胞に対して)を供することができると考えられている。すなわち、癌細胞は、免疫系チェックポイントを活性化して、癌細胞に対する免疫応答を阻害することができうる。よって、免疫チェックポイントを阻害することができる免疫チェックポイント阻害剤を供することにより、癌細胞に対する免疫応答を活性化することができる。
1の実施態様によれば、養子T細胞移入療法は、ペンタアザ大環状化合物と組み合わせて、本明細書に記載の治療方法の一部として提供される。養子細胞療法において、細胞は、ドナーから取り出され、インビボで培養され、および/または操作され、その後、それらは、治療のために患者に投与される。例えば、癌特異的細胞傷害性T細胞は、培養され、および/または改変されて、患者における癌細胞を標的とし、破壊するために提供することができる。
1の実施態様によれば、癌ワクチンは、ペンタアザ大環状化合物と組み合わせて、本明細書に記載の治療方法の一部として提供される。癌ワクチンは、免疫系の準備を助け、免疫系を動員して、体内の癌細胞を抗原し得、例えば、癌細胞もしくは癌細胞の一部、または抗原を用いて、患者内の癌細胞に対する免疫応答を引き起こし、または高め得る。
1の実施態様において、治療計画は、免疫治療剤の最初の用量の投与から所定期間の経過後にペンタアザ大環状複合体の最初の用量を投与することを含みうる。すなわち、治療計画は、免疫治療剤の最初の用量を投与し、適宜、後の用量を投与してもよいこと(最初の免疫治療剤の投薬後所定期間遅らせるペンタアザ大環状環複合体による投薬開始を伴う)を含みうる。予想外なことに、免疫治療剤による治療が開始された後所定期間までペンタアザ大環状環複合体の最初の投与を遅らせると、免疫治療剤およびペンタアザ大環状環複合体による投薬が直近または同時に開始される治療よりも著しく改善された結果を供することが知見された。
1の実施態様において、本明細書で提供される治療は、上記に具体的に記載される治療以外の別の治療(例えば、放射線療法、化学療法、または他の免疫療法など)による治療をさらに含みうる。例えば、1の実施態様において、放射線療法および化学療法のうちの1つまたはそれ以上が、免疫治療剤(例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子T細胞移入療法、癌ワクチン)およびペンタアザ大環状環複合体のうちの1つまたはそれ以上の投与前、投与と同時、または投与後に対象に投与される。癌治療に適する放射線療法および化学療法のさらに詳細な説明が以下に記載される
1の実施態様によれば、免疫治療剤(例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子T細胞移入療法、癌ワクチン)は、ペンタアザ大環状環複合体との共療法または組み合わせ療法として投与される。本明細書に記載の方法に記載の共療法または組み合わせ療法は、薬物併用の有効な効果を供する計画で連続した各化合物の投与を包含するものとされ、連続して同時に、例えば、これらの活性な薬剤を固定した割合で含む単一カプセル剤において、または各薬剤の複数の別々のカプセル剤において、または単回もしくは複数回の非経口投与において、または他の投与経路および製剤におけるこれらの薬剤の共投与を包含するものともされる。それゆえ、組み合わせて投与される場合、前記治療剤(すなわち、ペンタアザ大環状環複合体および/または免疫治療剤)は、同時にまたは異なる時に順次投与される別個の組成物として製剤化することができるか、あるいは前記治療剤は、単一の組成物として付与することができる。医薬組成物および製剤は、本明細書内で記載されている。さらに、免疫治療剤は、免疫チェックポイント阻害剤、養子T細胞移入療法、および癌ワクチンのうちの1つまたはそれ以上を含むものを意味するものとされる一方で、これらの全ての組み合わせもまた本明細書に明確に含まれることに留意すべきである。さらに、他の免疫治療剤(例えば、抗癌抗体)、サイトカイン(例えば、IL-2)、および他の癌治療剤はまた、本明細書に記載のペンタアザ大環状環複合体および具体的な免疫治療剤との共療法または組み合わせ療法として投与することもできる。
一般に、癌または他の増殖性疾患に罹っているか、または罹りやすい対象のいずれも、本開示の組成物および方法を用いて治療しうる。本明細書に記載の方法に従って治療を受ける対象は、哺乳類対象、典型的には、ヒト患者である。本開示に従って治療されうる他の哺乳類には、コンパニオンアニマル(例えば、イヌおよびネコ)、家畜動物(例えば、ウシ、ウマ、およびブタ)、ならびに鳥類およびさらなる珍しい動物(例えば、動物園または自然保護区で見出された動物)が含まれる。本開示のある態様において、癌性腫瘍、特に、固形腫瘍の治療方法が提供される。有利なことに、本明細書に記載の方法は、哺乳類宿主において、腫瘍の発生を減少させ、腫瘍量を減少させ、あるいは腫瘍縮小を生じさせうる。癌患者および癌の予防を望んでいる個体は、本明細書に記載の組み合わせで治療することができる。
本開示の別の態様は、本明細書に記載の組み合わせを、医薬的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物に関する。前記医薬組成物には、医薬製剤として典型的に製剤化され、適宜、医薬的に許容される担体、添加剤または賦形剤と組み合わせて製剤化されてもよい、上記に記載されるような、ペンタアザ大環状環複合体(例えば、式(I)に相当するもの)、および免疫治療剤(例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子T細胞移入療法、癌ワクチン)のうちの少なくとも1つ、ならびにこれらの組み合わせが含まれる。1の実施態様において、例えば、前記医薬組成物には、ペンタアザ大環状環複合体、免疫治療剤(例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子T細胞移入療法、癌ワクチン)および医薬的に許容される賦形剤が含まれる。本開示による医薬組成物は、癌の治療に用いられうる。
1の実施態様において、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤(例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子T細胞移入療法、癌ワクチン)は、治療上の処置を供するために、別の癌治療と組み合わせて投与することができる。例えば、ペンタアザ大環状環複合体および免疫治療剤(例えば、免疫チェックポイント阻害剤、養子T細胞移入療法、癌ワクチン)は、化学療法および放射線療法のうちの少なくとも1つの一部として投与されてもよい。
癌に罹っている哺乳類対象における癌の治療方法であって:
免疫チェックポイント阻害剤を前記対象に投与し;
下記の式(I)に相当するペンタアザ大環状環複合体を、免疫チェックポイント阻害剤の投与前、投与と同時、または投与後に対象に投与して、免疫チェックポイント阻害剤に対する癌の応答性を高めることを特徴とする方法:
[式中、
Mは、Mn2+またはMn3+であり;
R1、R2、R’2、R3、R4、R5、R’5、R6、R’6、R7、R8、R9、R’9、およびR10は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)、および-OP(O)(OR11)(OR12)からなる群から選択される部分であって、R11およびR12は、独立して、水素またはアルキルであり;
Uは、大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、3~20個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の、飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し;
Vは、大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、3~20個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し;
Wは、大環状環の窒素およびそれが結合している大環状環の炭素原子と一緒になって、2~20個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Wが縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているR1およびR10は、存在しないものとし;
XおよびYは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し;
Zは、対イオンであり;
nは、0~3の整数であり;ならびに
前記大環状環の窒素原子と遷移金属(マンガン)との配位結合を表す]
を特徴とする方法。
実施態様1に記載の方法であって、R1、R2、R’2、R3、R4、R5、R’5、R6、R’6、R7、R8、R9、R’9、およびR10が、各々、水素である方法。
実施態様1または2に記載の方法であって、Wが、無置換ピリジン部分である方法。
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、UおよびVが、トランスシクロヘキサニル縮合環である方法。
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式(II):
[式中、
XおよびYは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し;ならびに
RA、RB、RC、およびRDは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)、および-OP(O)(OR11)(OR12)からなる群から選択される部分であって、R11およびR12は、独立して、水素またはアルキルである]
によって示されるものである、方法。
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式(III)または式(IV):
[式中、
XおよびYは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し;ならびに
RA、RB、RC、およびRDは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)、および-OP(O)(OR11)(OR12)からなる群から選択される部分であって、R11およびR12は、独立して、水素またはアルキルである]
によって示されるものである方法。
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、XおよびYが、独立して、ハライド、オキソ、アコ、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、二酸素、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、アミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、酸化窒素、シアニド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、硝酸、亜硝酸、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、硫酸、亜硫酸、重硫酸、重亜硫酸、チオ硫酸、チオ亜硫酸、ヒドロ亜硫酸、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキル亜ホスフィン酸、アリール亜ホスフィン酸、リン酸、チオリン酸、亜リン酸、ピロ亜リン酸、三リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、アルキルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート、アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバメート、重炭酸、炭酸、過塩素酸、塩素酸、亜塩素酸、次亜塩素酸、過臭素酸、臭素酸、亜臭素酸、次亜臭素酸、テトラハロマンガネート、テトラフルオロホウ酸、ヘキサフルオロアンチモン酸、次亜リン酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸、メタホウ酸、テトラアリールホウ酸、テトラアルキルホウ酸、酒石酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、サッカリン酸、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシル酸、およびイオン交換樹脂のアニオンからなる群の置換もしくは無置換部分、またはこれらの相当するアニオンから独立して選択されるか;
あるいはXおよびYが、-O-C(O)-X1に相当するものであって、各X1は、-C(X2)(X3)(X4)であり、ならびに
各X1が、独立して、置換もしくは無置換フェニルまたは-C(-X2)(-X3)(-X4)であり;
各X2が、独立して、置換もしくは無置換フェニル、メチル、エチルまたはプロピルであり;
各X3が、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、-X5C(=O)R13[式中、X5は、NHまたはOであり、ならびにR13は、C1-C18アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはC1-C18アラルキルである]、または-OR14[式中、R14は、C1-C18アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはC1-C18アラルキルである]、あるいはX4と一緒になって、(=O)であり;ならびに
各X4が、独立して、水素であるか、またはX3と一緒になって、(=O)であるか;
あるいはXおよびYが、独立して、単座もしくは多座配位子に由来する荷電中和アニオン、ならびに配位子系およびこれらの相当するアニオンからなる群から選択されるか;
あるいはXおよびYが、独立して、R1、R2、R’2、R3、R4、R5、R’5、R6、R’6、R7、R8、R9、R’9、およびR10のうちの1つまたはそれ以上に結合するものである、方法。
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、XおよびYが、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードアニオンからなる群から選択されるものである方法。
実施態様1-8のいずれか1つに記載の方法であって、XおよびYが、独立して、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、およびアリールアルキルカルボキシレートからなる群から選択されるものである方法。
実施態様1-8のいずれか1つに記載の方法であって、XおよびYが、独立して、アミノ酸である方法。
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、治療過程におけるペンタアザ大環状環複合体の最初の投与が、免疫チェックポイント阻害剤の最初の投与後所定期間で投与される方法。
実施態様18に記載の方法であって、治療過程におけるペンタアザ大環状環複合体の最初の投与が、免疫チェックポイント阻害剤の最初の投与後3日目以降である方法。
実施態様19に記載の方法であって、治療過程におけるペンタアザ大環状環複合体の最初の投与が、免疫チェックポイント阻害剤の最初の投与後6日目以降である方法。
実施態様19に記載の方法であって、治療過程におけるペンタアザ大環状環複合体の最初の投与が、免疫チェックポイント阻害剤の最初の投与後3日~9週間である方法。
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、治療過程におけるペンタアザ大環状環複合体の最初の投与、続いて免疫チェックポイント阻害剤の2回投与が行われる方法。
実施態様22に記載の方法であって、治療過程におけるペンタアザ大環状環複合体の最初の投与、続いて免疫チェックポイント阻害剤の3回投与が行われる方法。
実施態様23に記載の方法であって、治療過程におけるペンタアザ大環状環複合体の最初の投与、続いて免疫チェックポイント阻害剤の4回投与が行われる方法。
実施態様24に記載の方法であって、治療過程におけるペンタアザ大環状環複合体の最初の投与、続いて免疫チェックポイント阻害剤の5回投与が行われる方法。
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、癌治療過程で供されるペンタアザ大環状環複合体の投与が、免疫チェックポイント阻害剤のいずれの投与とも別の日に供される方法。
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、放射線療法および化学療法のうちの1つまたはそれ以上を、1つまたはそれ以上の免疫チェックポイント阻害剤およびペンタアザ大環状環複合体のうちの1つまたはそれ以上の投与前、投与と同時、または投与後に前記対象に投与することをさらに特徴とする方法。
実施態様27に記載の方法であって、放射線療法が、免疫チェックポイント阻害剤およびペンタアザ大環状環複合体のうちの1つまたはそれ以上の投与と同時に投与される方法。
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体を、放射線療法を受けていない対象に投与することを特徴とする方法。
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記免疫チェックポイント阻害剤およびペンタアザ大環状環複合体を、放射線療法を受けいていない対象に投与することを特徴とする方法。
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、ペンタアザ大環状環複合体および免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む治療過程が、治療過程中に放射線療法を受けいていない対象に投与される方法。
実施態様1-28のいずれかに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体および免疫チェックポイント阻害剤の1つまたはそれ以上を、対象が放射線療法を受けている日以外の日に対象に投与することを特徴とする方法。
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記免疫チェックポイント阻害剤およびペンタアザ大環状環複合体の投与を含む治療過程を、放射線療法を少なくとも1日受けていない対象に投与することを特徴とする方法。
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、免疫チェックポイント阻害剤およびペンタアザ大環状環複合体の投与を含む治療過程を、放射線療法を少なくとも1週間受けていない対象に投与することを特徴とする方法。
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、免疫チェックポイント阻害剤およびペンタアザ大環状環複合体の投与を含む治療過程を、放射線療法を少なくとも1ヶ月間受けていない対象に投与することを特徴とする方法。
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記免疫チェックポイント阻害剤およびペンタアザ大環状環複合体の投与を含む治療過程を、放射線療法を少なくとも6ヶ月間受けていない対象に投与することを特徴とする方法。
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記免疫チェックポイント阻害剤およびペンタアザ大環状環複合体を対象に投与し、その後、適宜、対象に投与される放射線療法を、前記ペンタアザ大環状環複合体の最終投与後少なくとも1日まで遅延させることを特徴とする方法。
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記免疫チェックポイント阻害剤およびペンタアザ大環状環複合体を対象に投与し、その後、適宜、対象に投与される放射線療法を、前記ペンタアザ大環状環複合体の最終投与後少なくとも1週間まで遅延させることを特徴とする方法。
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記免疫チェックポイント阻害剤およびペンタアザ大環状環複合体を対象に投与し、その後、適宜、対象に投与される放射線療法を、前記ペンタアザ大環状環複合体の最終投与後少なくとも1ヶ月まで遅延させることを特徴とする方法。
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記免疫チェックポイント阻害剤およびペンタアザ大環状環複合体を対象に投与し、その後、適宜、対象に投与される放射線療法を、前記ペンタアザ大環状環複合体の最終投与後少なくとも6ヶ月まで遅延させることを特徴とする方法。
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記チェックポイント阻害剤が、細胞傷害性T-リンパ球抗原4(CTLA4)、プログラム細胞死-1(PD-1)、プログラム細胞死リガンド-1(PDL-1)、PDL-2、リンパ球活性化遺伝子-3(LAG3)、B7ホモログ3(B7-H3)、B7ホモログ4(B7-H4)、インドールアミン(2,3)-ジオキシゲナーゼ(IDO)、アデノシンA2a受容体(A2AR)、ニューリチン、B-およびT-リンパ球アテニュエーター(BTLA)、キラー免疫グロブリン様受容体(KIR)、T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有タンパク質3(TIME-3)、誘導性T細胞共刺激分子(ICOS)、CD27、CD28、CD40、CD137、CD160、CD244、HVEM、GAL9、VISTA、2B4、CGEN-15049、CHK1、CHK2、GITR、CD47およびこれらの組み合わせの1つまたはそれ以上と相互作用するものである方法。
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記チェックポイント阻害剤が、低分子阻害剤、抗体、抗原結合断片、およびIg融合タンパク質のうちの1つまたはそれ以上を含むものである方法。
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記チェックポイント阻害剤が、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、アレルマブ(areluman)、トレメリムマブ、アテゾリズマブ、AMP-224、MPDL3280A、MDX-1105、MDX-1106、MEDI-4736、IMP321、INCB024360、NLG-919、インドキシモド、AUNP12、ガリキシマブ、アベルマブ、バルリルマブ、モガムリズマブ、CP-870,893、MEDI-6469、IPH2101、ウレルマブ、リリルマブ、BMS-986016、MGA271、IMP321、BMS-936559、MSB0010718C、抗OX40、MK-3475、CT-011、BY55、AMP224、およびBGB-A317からなる群から選択されるものである方法。
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記チェックポイント阻害剤が、抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、および抗PDL-1抗体のうちの少なくとも1つである方法。
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、養子T細胞移入療法および癌ワクチンのうちの1つまたはそれ以上を、前記チェックポイント阻害剤およびペンタアザ大環状環複合体のうちの1つまたはそれ以上の投与前、投与と同時、または投与後に前記対象に投与することをさらに特徴とする方法。
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記癌が、乳癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、腎細胞癌、尿路上皮癌、膀胱癌、膵臓癌、頭頚部癌、結腸直腸癌、前立腺癌、脳癌、紡錘細胞癌、および口腔扁平上皮癌からなる群から選択されるものである方法。
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、0.2mg/kg~40mg/kgの範囲の用量で前記対象に投与されるものである方法。
実施態様47に記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、0.2mg/kg~24mg/kgの範囲の用量で前記対象に投与されるものである方法。
実施態様48に記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、0.2mg/kg~10mg/kgの範囲の用量で前記対象に投与されるものである方法。
前記実施態様のいずれかに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、非経口経路および経口経路のうちの少なくとも1つにより投与されるものである方法。
実施態様40に記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、腹腔内または静脈内に投与されるものである方法。
癌に罹っている哺乳類対象の癌の治療方法であって:
養子T細胞移入療法を前記対象に投与し;
下記の式(I)に相当するペンタアザ大環状環複合体を、養子T細胞移入療法前、同時、または後に前記対象に投与して、養子T細胞移入療法への癌の応答性を高めること
を特徴とする方法:
[式中、
Mは、Mn2+またはMn3+であり;
R1、R2、R’2、R3、R4、R5、R’5、R6、R’6、R7、R8、R9、R’9、およびR10は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)、および-OP(O)(OR11)(OR12)からなる群から選択される部分であって、R11およびR12は、独立して、水素またはアルキルであり;
Uは、大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、3~20個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し;
Vは、大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、3~20個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し;
Wは、大環状環の窒素およびそれが結合している大環状環の炭素原子と一緒になって、2~20個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Wが縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているR1およびR10は、存在しないものとし;
XおよびYは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し;
Zは、対イオンであり;
nは、0~3の整数であり;ならびに
前記大環状環の窒素原子と遷移金属(マンガン)との配位結合を表す]。
実施態様52に記載の方法であって、R1、R2、R’2、R3、R4、R5、R’5、R6、R’6、R7、R8、R9、R’9、およびR10が、各々、水素である方法。
実施態様52または53に記載の方法であって、Wが、無置換ピリジン部分である、方法。
実施態様52-54のいずれかに記載の方法であって、UおよびVが、トランスシクロヘキサニル縮合環である方法。
実施態様52-55のいずれかに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式(II):
[式中、
XおよびYは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し;ならびに
RA、RB、RC、およびRDは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)、および-OP(O)(OR11)(OR12)からなる群から選択される部分であって、R11およびR12は、独立して、水素またはアルキルである]
によって示されるものである、方法。
実施態様52-56のいずれかに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式(III)または式(IV):
XおよびYは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはこれらに相当するアニオンを表し;ならびに
RA、RB、RC、およびRDは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)、および-OP(O)(OR11)(OR12)からなる群から選択される部分であって、R11およびR12は、独立して、水素またはアルキルである]
によって示されるものである、方法。
実施態様52-58のいずれかに記載の方法であって、XおよびYが、ハライド、オキソ、アコ、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、二酸素、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、アミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、酸化窒素、シアニド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、硝酸、亜硝酸、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、硫酸、亜硫酸、重硫酸、重亜硫酸、チオ硫酸、チオ亜硫酸、ヒドロ亜硫酸、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキル亜ホスフィン酸、アリール亜ホスフィン酸、リン酸、チオリン酸、亜リン酸、ピロ亜リン酸、三リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、アルキルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート、アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバメート、重炭酸、炭酸、過塩素酸、塩素酸、亜塩素酸、次亜塩素酸、過臭素酸、臭素酸、亜臭素酸、次亜臭素酸、テトラハロマンガネート、テトラフルオロホウ酸、ヘキサフルオロアンチモン酸、次亜リン酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸、メタホウ酸、テトラアリールホウ酸、テトラアルキルホウ酸、酒石酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、サッカリン酸、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシル酸オキソ、イオン交換樹脂のアニオンからなる群の置換もしくは無置換部分、またはこれらの相当するアニオンから独立して選択されるか;
あるいはXおよびYが、-O-C(O)-X1に相当するものであって、各X1は、-C(X2)(X3)(X4)であり、ならびに
各X1が、独立して、置換もしくは無置換フェニルまたは-C(-X2)(-X3)(-X4)であり;
各X2が、独立して、置換もしくは無置換フェニル、メチル、エチル、またはプロピルであり;
各X3が、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、-X5C(=O)R13[式中、X5は、NHまたはOであり、ならびにR13は、C1-C18アルキル、置換もしくは無置換アリールまたはC1-C18アラルキルである]、または-OR14[式中、R14は、C1-C18アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはC1-C18アラルキルである]であるか、またはX4と一緒になって、(=O)であり;ならびに
各X4が、独立して、水素であるか、またはX3と一緒になって、(=O)であり;
あるいはXおよびYが、独立して、単座もしくは多座配位子に由来する荷電中和アニオン、ならびに配位子系およびこれらの相当するアニオンからなる群から選択されるか;
あるいはXおよびYが、独立して、R1、R2、R’2、R3、R4、R5、R’5、R6、R’6、R7、R8、R9、R’9、およびR10のうちの1つまたはそれ以上に結合しているものである、方法。
実施態様52-59のいずれか1つに記載の方法であって、XおよびYが、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードアニオンからなる群から選択されるものである方法。
実施態様52-59のいずれか1つに記載の方法であって、XおよびYが、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、およびアリールアルキルカルボキシレートからなる群から独立して選択されるものである、方法。
実施態様52-59のいずれか1つに記載の方法であって、XおよびYが、独立して、アミノ酸である方法。
実施態様52-68のいずれか1つに記載の方法であって、治療過程における前記ペンタアザ大環状環複合体の最初の投与が、養子T細胞移入療法の最初の投与後所定期間である方法。
実施態様52-68のいずれか1つに記載の方法であって、放射線療法および化学療法のうちの1つまたはそれ以上を、養子T細胞移入療法およびペンタアザ大環状環複合体のうちの1つまたはそれ以上の投与前、投与と同時、または投与後に前記対象に投与することをさらに特徴とする方法。
実施態様52-68のいずれかに記載の方法であって、前記養子T細胞移入療法およびペンタアザ大環状環複合体を、放射線療法を受けていない患者に投与することを特徴とする方法。
実施態様52-71のいずれかに記載の方法であって、前記養子T細胞移入療法が、癌特異的な自己または同種T細胞を前記対象に投与することを特徴とする方法。
実施態様52-72のいずれかに記載の方法であって、前記養子T細胞移入療法が、自己腫瘍浸潤性リンパ球、抗原増殖CD8+および/またはCD4+T細胞、ならびに腫瘍抗原を認識するT細胞受容体(TCR)を発現する遺伝学的に改変されたT細胞を供することを特徴とする方法。
実施態様52-73のいずれかに記載の方法であって、免疫チェックポイント阻害剤および癌ワクチンのうちの1つを、前記養子T細胞移入療法およびペンタアザ大環状環複合体のうちの1つまたはそれ以上の投与前、投与と同時、または投与後に前記対象に投与することをさらに特徴とする方法。
実施態様52-74のいずれかに記載の方法であって、前記癌が、乳癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、腎細胞癌、尿路上皮癌、膀胱癌、膵臓癌、頭頚部癌、結腸直腸 癌、前立腺癌、脳癌、紡錘細胞癌、および口腔扁平上皮癌からなる群から選択されるものである方法。
実施態様52-75のいずれかに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、非経口経路および経口経路のうちの少なくとも1つにより投与されるものである方法。
実施態様76に記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、腹腔内または静脈内に投与されるものである方法。
癌に罹っている哺乳類対象における癌の治療方法であって:
癌ワクチンを前記対象に投与し;
下記の式(I)に相当するペンタアザ大環状環複合体を、前記癌ワクチンの投与前、投与と同時、または投与後に前記対象に投与して、前記癌ワクチンに対する癌の応答性を高めることを特徴とする方法:
[式中、
Mは、Mn2+またはMn3+であり;
R1、R2、R’2、R3、R4、R5、R’5、R6、R’6、R7、R8、R9、R’9、およびR10は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)、および-OP(O)(OR11)(OR12)からなる群から選択される部分であって、R11およびR12は、独立して、水素またはアルキルであり;
Uは、大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、3~20個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し;
Vは、大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、3~20個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し;
Wは、大環状環の窒素およびそれが結合している大環状環の炭素原子と一緒になって、2~20個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換、飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Wが縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているR1およびR10は、存在しないものとし;
XおよびYは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し;
Zは、対イオンであり;
nは、0~3の整数であり;ならびに
前記大環状環の窒素原子と遷移金属(マンガン)との配位結合を表す]。
実施態様78に記載の方法であって、R1、R2、R’2、R3、R4、R5、R’5、R6、R’6、R7、R8、R9、R’9、およびR10が、各々、水素である方法。
実施態様78または79に記載の方法であって、Wが、無置換ピリジン部分である方法。
実施態様78-80のいずれかに記載の方法であって、UおよびVが、トランスシクロヘキサニル縮合環である方法。
実施態様78-69のいずれかに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式(II):
[式中、
XおよびYは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し;ならびに
RA、RB、RC、およびRDは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)、および-OP(O)(OR11)(OR12)からなる群から選択される部分であって、R11およびR12は、独立して、水素またはアルキルである]
によって示されるものである方法。
実施態様78-82のいずれかに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、式(III)または式(IV):
XおよびYは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し;ならびに
RA、RB、RC、およびRDは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)、および-OP(O)(OR11)(OR12)からなる群から選択される部分であって、R11およびR12は、独立して、水素またはアルキルである]
によって示されるものである方法。
実施態様78-84のいずれかに記載の方法であって、XおよびYが、独立して、ハライド、オキソ、アコ、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、二酸素、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、アミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、酸化窒素、シアニド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、硝酸、亜硝酸、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、硫酸、亜硫酸、重硫酸、重亜硫酸、チオ硫酸、チオ亜硫酸、ヒドロ亜硫酸、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキル亜ホスフィン酸、アリール亜ホスフィン酸、リン酸、チオリン酸、亜リン酸、ピロ亜リン酸、三リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、アルキルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート、アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバメート、重炭酸、炭酸、過塩素酸、塩素酸、亜塩素酸、次亜塩素酸、過臭素酸、臭素酸、亜臭素酸、次亜臭素酸、テトラハロマンガネート、テトラフルオロホウ酸、ヘキサフルオロアンチモン酸、次亜リン酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸、メタホウ酸、テトラアリールホウ酸、テトラアルキルホウ酸、酒石酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、サッカリン酸、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシル酸オキソ、およびイオン交換樹脂のアニオンからなる群の置換もしくは無置換部分、またはこれらの相当するアニオンから独立して選択され;
あるいはXおよびYが、-O-C(O)-X1に相当するものであって、各X1は、-C(X2)(X3)(X4)であり、
各X1が、独立して、置換もしくは無置換フェニルまたは-C(-X2)(-X3)(-X4)であり;
各X2が、独立して、置換もしくは無置換フェニル、メチル、エチル、またはプロピルであり;
各X3が、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、-X5C(=O)R13[式中、X5は、NHまたはOであり、ならびにR13は、C1-C18アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはC1-C18アラルキルである]、または-OR14[式中、R14は、C1-C18アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはC1-C18アラルキルである]であるか、あるいはX4と一緒になって、(=O)であり;ならびに
各X4が、独立して、水素であるか、またはX3と一緒になって、(=O)であるか;
あるいはXおよびYが、単座もしくは多座配位子に由来する荷電中和アニオン、ならびに配位子系およびこれらの相当するアニオンからなる群から独立して選択され;
あるいはXおよびYが、独立して、R1、R2、R’2、R3、R4、R5、R’5、R6、R’6、R7、R8、R9、R’9、およびR10のうちの1つまたはそれ以上に結合しているものである方法。
実施態様78-85のいずれかに記載の方法であって、XおよびYが、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードアニオンからなる群から選択されるものである方法。
実施態様78-85のいずれかに記載の方法であって、XおよびYが、独立して、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、およびアリールアルキルカルボキシレートからなる群から選択されるものである方法。
実施態様78-85のいずれか1つに記載の方法であって、XおよびYが、独立して、アミノ酸である方法。
実施態様78-94のいずれかに記載の方法であって、治療過程における前記ペンタアザ大環状環複合体の最初の投与が、前記癌ワクチンの最初の投与後所定期間である、方法。
実施態様78-95のいずれかに記載の方法であって、放射線療法および化学療法のうちの1つまたはそれ以上を、前記癌ワクチンおよびペンタアザ大環状環複合体のうちの1つまたはそれ以上の投与前、投与と同時、または投与後に前記対象に投与することをさらに特徴とする方法。
実施態様78-96のいずれかに記載の方法であって、前記癌ワクチンおよびペンタアザ大環状環複合体を、放射線療法を受けていない対象に投与することを特徴とする方法。
実施態様78-97のいずれかに記載の方法であって、前記癌ワクチンが、腫瘍細胞ワクチン、抗原ワクチン、樹状細胞ワクチン、DNAワクチン、およびベクターに基づいたワクチンからなる群から選択されるものである方法。
実施態様78-98のいずれかに記載の方法であって、前記癌ワクチンが、M-Vax(Avax Technologies)、Provenge(Dendreon)、GRNVAC1(Geron)、Bexidem(IDM Pharma)、Uvidem(IDM Pharma)、Collidem(IDM Pharma)、INGN225(Introgen Therapuetics)、M3Tk(MolMed)、DC-Vax(Northwest Biotherapuetics)、CVac(Prima Biomed)、GVAX(Cell Genesys)、Lucanix(NovaRx)、Onyvax-P(Onyvax)、HSPP-96 Oncophage(Antigenics)、BiovaxID(Biovest International)、NeuVax(Apthera)、CDX-110(CeppDex)、GV1001(Pharmexa)、CYT004-MelQbG10(Cytos Biotechnology)、Ii-Key/HER2/neu(Generex Biotechnology)、MAGE-A3(Glaxo-SmithKline Biologicals)、IDM-2101(IDM Pharma)、IMA901IMA910(Immatics Biotechnologies)、メラノーマ癌ワクチン(Norwood Immunology)、inCVAX(Immunophotonics)、およびStimuvax(Oncothyreon)からなる群から選択されるものである方法。
実施態様78-99のいずれかに記載の方法であって、免疫チェックポイント阻害剤および養子T細胞移入療法の1つまたはそれ以上を、前記癌ワクチンおよびペンタアザ大環状環複合体のうちの1つまたはそれ以上の投与前、投与と同時、または投与後に前記対象に投与することをさらに特徴とする方法。
実施態様78-100のいずれかに記載の方法であって、前記癌が、乳癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、腎細胞癌、尿路上皮癌、膀胱癌、膵臓癌、頭頚部癌、結腸直腸癌、前立腺癌、脳癌、紡錘細胞癌、および口腔扁平上皮癌からなる群から選択されるものである方法。
実施態様78-101のいずれかに記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、非経口経路および経口経路の少なくとも1つにより投与されるものである方法。
実施態様102に記載の方法であって、前記ペンタアザ大環状環複合体が、腹腔内または静脈内に投与されるものである方法。
治療を必要とする哺乳類対象におけるウイルス感染症の治療方法であって、
免疫チェックポイント阻害剤、養子T細胞移入療法、およびワクチンの少なくとも1つを前記対象に投与し;次いで
下記の式(I)に相当するペンタアザ大環状環複合体を、免疫チェックポイント阻害剤、養子T細胞移入療法、およびワクチンのうちの少なくとも1つの前、同時、または後に前記対象に投与して、ウイルス感染症の治療における前記免疫チェックポイント、養子T細胞移入療法、およびワクチンのうちの少なくとも1つの有効性を高めること
を特徴とする方法:
[式中、
Mは、Mn2+またはMn3+であり;
R1、R2、R’2、R3、R4、R5、R’5、R6、R’6、R7、R8、R9、R’9、およびR10は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)、および-OP(O)(OR11)(OR12)からなる群から選択される部分であって、R11およびR12は、独立して、水素またはアルキルであり;
Uは、大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、3~20個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し;
Vは、大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、3~20個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し;
Wは、大環状環の窒素およびそれが結合している大環状環の炭素原子と一緒になって、2~20個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換、飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Wが縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているR1およびR10は、存在しないものとし;
XおよびYは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し;
Zは、対イオンであり;
nは、0~3の整数であり;ならびに
前記大環状環の窒素原子と遷移金属(マンガン)との配位結合を表す]。
免疫チェックポイント阻害剤、養子T細胞移入療法用のT細胞、および癌ワクチンのうちの少なくとも1つ;ならびに
式(I)
[式中、
Mは、Mn2+またはMn3+であり;
R1、R2、R’2、R3、R4、R5、R’5、R6、R’6、R7、R8、R9、R’9、およびR10は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは-OR11、-NR11R12、-COR11、-CO2R11、-CONR11R12、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11R12、-N(OR11)(R12)、-P(O)(OR11)(OR12)、-P(O)(OR11)(R12)、および-OP(O)(OR11)(OR12)からなる群から選択される部分であって、R11およびR12は、独立して、水素またはアルキルであり;
Uは、大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、3~20個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し;
Vは、大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、3~20個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し;
Wは、大環状環の窒素およびそれが結合している大環状環の炭素原子と一緒になって、2~20個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換、飽和、部分的に飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Wが縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているR1およびR10は、存在しないものとし;
XおよびYは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し;
Zは、対イオンであり;
nは、0~3の整数であり;ならびに
前記大環状環の窒素原子と遷移金属(マンガン)との配位結合を表す]
に記載のペンタアザ大環状環複合体
を含む、キット。
下記の非限定的な実施例は、本発明の態様をさらに例示するために提供される。下記の実施例に開示される技術は、本発明者が見出した方法が本発明の実施に十分に機能することを表すと当業者によって評価されるべきであり、その実施様式の例を構成するものと理解されうる。しかしながら、当業者は、本開示を考慮して、多くの変更が開示される具体的な実施態様になされ、本発明の精神と範囲から逸脱することなく類似もしくは同様の結果を得ることができると理解するべきである。
GC4419は、マウス大腸癌細胞株であるCT26を移植した雌Balb/CマウスにT細胞チェックポイント阻害剤の抗PD-1(10F.9G2)と組み合わせて投与した(移植3日後に開始した)。腫瘍を移植後52日まで増殖させ、採取した。
GC4419は、電離放射線(IR)で処理した動物における抗腫瘍応答を亢進する。本明細書では、免疫不全動物モデルにおいて、GC4419がIRに対する抗腫瘍免疫応答を亢進することが示されている。この知見により、放射線療法が、放射線療法が免疫チェックポイント阻害剤の抗CTLA4と組み合わせて用いられる場合であっても、GC4419を提供することによって亢進されることが示されている。他の知見として、正常組織の放射線照射保護剤として適すること示しており、上記知見は、放射線療法を亢進するというさらなる利点を示している。
表3.投薬計画
表4.肺転移のないマウス%
重要な免疫細胞集団の腫瘍内レベルにおけるGC4419とIRの効果を、ルイス肺癌(LLC)腫瘍で試験した。この試験では、4週齢のC57.CL/6マウスにLLC細胞を注入して、腫瘍を形成させた。注入後13日目に、動物を、3、10、および24mg/kgの用量のGC4419および15Gyの250kVpのX線で処理した。腫瘍増殖を、腫瘍サイズがいずれの方向でも2cmを超えるまで追跡した。GC4419は、図6Aに示されるように、用量にかかわらず、電離放射線照射に対して腫瘍を感作させた。さらに、腫瘍浸潤リンパ球集団を、別の動物において、フローサイトメトリーにより、10mg/kgのGC4419処理と組み合わせたIR(15Gy)後の様々な時点で評価した。好中球、マクロファージおよび活性化された細胞傷害性T細胞の腫瘍内集団数は、図6Bに示されるように、電離放射線照射の存否のいずれでもGC4419の存在により変化した。しかしながら、この実験のみでは、GC4419によって引き起こされた免疫細胞集団におけるこれらの一時的な変化が、放射線療法を組み合わせるかまたは存在しないGC4419とチェックポイント阻害剤治療との組み合わせの改善された結果に寄与しているのか明確ではない。
GC4419を、T細胞チェックポイント阻害剤の抗CTLA-4(9D9)と組み合わせて、マウス乳癌細胞株である4T1を皮下移植した雌Balb/Cマウスに投与した。腫瘍を、45日まで、または3000mm3(もしくは2000mm3の群平均)を超えるまで増殖させた。
GC4419を、T細胞チェックポイント阻害剤の抗CTLA-4(9D9)と組み合わせて、マウス乳癌細胞株の4T1を皮下移植した雌Balb/Cマウスに投与した。腫瘍を、35日まで、または3000mm3(もしくは2000mm3の群平均)まで増殖させた。
この実施例において、免疫チェックポイント阻害剤の抗PD-1(RMP1-14)と組み合わせたGC4419治療の効果を試験した。4T1マウス乳癌腫瘍を雌マウスに皮下移植した。対照、GC4419、および抗PD-1抗体による投薬を、GC4419による投薬を6日目または10日目に開始したことを除いて、7日目に開始し、下記の表7に示される時点まで続けた。腫瘍体積を16日目まで約3日ごとに測定した。
表7
Claims (26)
- 免疫チェックポイント阻害剤および下記の式(IV)に相当するペンタアザ大環状環複合体を含む、癌に罹っている哺乳類対象における癌の治療用組合せ医薬であって、
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD-1抗体、および抗PDL-1抗体のうちの少なくとも1つであり、前記組合せ医薬が、
前記免疫チェックポイント阻害剤を前記対象に投与し;
前記ペンタアザ大環状環複合体を、前記免疫チェックポイント阻害剤の投与前、投与と同時、または投与後に前記対象に投与して、前記免疫チェックポイント阻害剤に対する前記癌の応答性を高める工程を含むことによって特徴付けられる、組合せ医薬:
XおよびYは、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、およびアリールアルキルカルボキシレートからなる群から選択されるものであり;ならびに
RA、RB、RC、およびRDは、独立して、水素またはヒドロカルビルである]。 - RA、RB、RC、およびRDが、独立して、水素またはヒドロカルビルであって、前記ヒドロカルビルが、メチルである、請求項1に記載の組合せ医薬。
- 治療過程における前記ペンタアザ大環状環複合体の最初の投与が、前記免疫チェックポイント阻害剤の最初の投与後所定期間で投与されるものである、請求項1~3のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- 治療過程における前記ペンタアザ大環状環複合体の最初の投与が、前記免疫チェックポイント阻害剤の最初の投与後3日目以降である、請求項7に記載の組合せ医薬。
- 治療過程における前記ペンタアザ大環状環複合体の最初の投与が、前記免疫チェックポイント阻害剤の最初の投与後6日目以降である、請求項8に記載の組合せ医薬。
- 治療過程における前記ペンタアザ大環状環複合体の最初の投与が、前記免疫チェックポイント阻害剤の最初の投与後3日目~9週間である、請求項8に記載の組合せ医薬。
- 治療過程における前記ペンタアザ大環状環複合体の最初の投与、続いて前記免疫チェックポイント阻害剤の2回投与が行われる、請求項1~10のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- 治療過程における前記ペンタアザ大環状環複合体の最初の投与、続いて前記免疫チェックポイント阻害剤の3回投与が行われる、請求項11に記載の組合せ医薬。
- 治療過程における前記ペンタアザ大環状環複合体の最初の投与、続いて前記免疫チェックポイント阻害剤の4回投与が行われる、請求項12に記載の組合せ医薬。
- 治療過程における前記ペンタアザ大環状環複合体の最初の投与、続いて前記免疫チェックポイント阻害剤の5回投与が行われる、請求項13に記載の組合せ医薬。
- 癌治療過程で供されるペンタアザ大環状環複合体の投与が、前記免疫チェックポイント阻害剤のいずれの投与とも別の日に供されるものである、請求項1~14のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- 免疫チェックポイント阻害剤およびペンタアザ大環状環複合体を、放射線療法を受けていない対象に投与することを含む、請求項1~15のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- 前記チェックポイント阻害剤が、抗PDL-1抗体である、請求項1~16のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- 前記チェックポイント阻害剤が、抗PD-1抗体である、請求項1~16のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- 養子T細胞移入療法および癌ワクチンのうちの1つまたはそれ以上を、前記チェックポイント阻害剤およびペンタアザ大環状環複合体のうちの1つまたはそれ以上の投与前、投与と同時、または投与後に前記対象に投与することをさらに特徴とする、請求項1~18のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- 前記癌が、乳癌、非小細胞肺癌、メラノーマ、腎細胞癌、尿路上皮癌、膀胱癌、膵臓癌、頭頚部癌、結腸直腸癌、前立腺癌、脳癌、紡錘細胞癌、および口腔扁平上皮癌からなる群から選択されるものである、請求項1~19のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- 前記ペンタアザ大環状環複合体が、0.2mg/kg~40mg/kgの範囲の用量で前記対象に投与されるものである、請求項1~20のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- 前記ペンタアザ大環状環複合体が、0.2mg/kg~24mg/kgの範囲の用量で前記対象に投与されるものである、請求項21に記載の組合せ医薬。
- 前記ペンタアザ大環状環複合体が、0.2mg/kg~10mg/kgの範囲の用量で前記対象に投与されるものである、請求項22に記載の組合せ医薬。
- 前記ペンタアザ大環状環複合体が、非経口経路および経口経路のうちの少なくとも1つにより投与されるものである、請求項1~23のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- 前記ペンタアザ大環状環複合体が、腹腔内または静脈内に投与されるものである、請求項24に記載の組合せ医薬。
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