JP2020515240A - 新規乳酸菌およびその用途 - Google Patents

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Abstract

本発明に係る特定のビフィドバクテリウム属菌株または特定のラクトバチルス属菌株は、ヒトの糞便または白菜キムチから分離し、安全性が高く、免疫調節効能、炎症反応抑制効能のような生理活性を有する。よって、本発明に係る特定のビフィドバクテリウム属菌株または特定のラクトバチルス属菌株は、免疫調節、炎症反応抑制のための素材として使用することができ、アレルギー疾患である鼻炎、アトピー、喘息などを予防、改善または治療するのに有用な機能性食品・医薬素材としても使用することができる。【選択図】図１７

Description

本発明は、新規乳酸菌に関し、より詳しくは、免疫調節効能、炎症反応抑制効能などのような様々な生理活性によりアレルギー反応を抑制できる新規乳酸菌および新規乳酸菌の様々な食品・医薬的用途に関する。
過敏反応とは、ヒトの生体において、非病原体に対して免疫寛容でない過度な免疫反応を引き起こして人体に害を与える反応をいう。過敏反応は、効果メカニズムに応じて大きく四つの類型に分類される。Ｉ型過敏反応（Ｔｙｐｅ １ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｒｅａｃｔｉｏｎ）は、主に肥満細胞（ｍａｓｔｅｒ ｃｅｌｌ）のＦｃ受容体に結合されたＩｇに特異的な抗原が結合して発生し、抗原に暴露された後に直ちに反応が起こるので即時型過敏反応とも言われる。Ｉ型過敏反応（Ｔｙｐｅ １ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｒｅａｃｔｉｏｎ）は一般に呼吸を通して吸入された微粒子抗原により誘発され、前記微粒子抗原としては植物花粉などがある。Ｉ型過敏反応（Ｔｙｐｅ １ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｒｅａｃｔｉｏｎ）により現れる疾患または症状としては、急性じんましん、アトピー皮膚炎、アレルギー性鼻炎、気管支喘息などが挙げられる。ＩＩ型過敏反応（Ｔｙｐｅ ２ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｒｅａｃｔｉｏｎ）は、ヒト細胞の表面成分に共有結合して免疫系が異種物質として認知する変形された構造を作る小さい分子によって起こる。ＩＩ型過敏反応（Ｔｙｐｅ ２ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｒｅａｃｔｉｏｎ）において、Ｂ細胞は新しいエピトープ(Ｅｐｉｔｏｐｅ)に対してＩｇＧを生成し、ＩｇＧは変形された細胞に結合して補体活性と捕食作用を通じて細胞の破壊を招く。ＩＩＩ型過敏反応（Ｔｙｐｅ ３ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｒｅａｃｔｉｏｎ）は、水溶性タンパク質抗原とそれに対して作られたＩｇＧとの結合により形成された水溶性免疫複合体によって起こる。ＩＩＩ型過敏反応（Ｔｙｐｅ ３ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｒｅａｃｔｉｏｎ）において、免疫複合体の一部は、小さい血管壁または肺の肺胞に付着して補体を活性化させ、組織を損傷させる炎症反応を引き起こして組織の生理学的機能を低下させる。ＩＶ型過敏反応（Ｔｙｐｅ ４ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｒｅａｃｔｉｏｎ）は、抗原特異的な効果Ｔ細胞の産物によって起こり、抗原に暴露されてから１〜３日ぶりに現れるので遅延型過敏反応とも言われる。
Ｉ型過敏（アレルギー？）反応（Ｔｙｐｅ １ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｒｅａｃｔｉｏｎ）は、ＩｇＥにより媒介される即時型反応である。ＩｇＥ抗体は主に呼吸器と消化器の粘膜に存在する形質細胞により生成され、このように生成されたＩｇＥ抗体は肥満細胞（ｍａｓｔｅｒ ｃｅｌｌ）と好塩基球の表面受容体に対する親和力が非常に高いため、大半はこれらの細胞と結合するようになる。肥満細胞（ｍａｓｔｅｒ ｃｅｌｌ）と好塩基球の表面受容体の大半がＩｇＥ抗体と結合された状態を感作状態と言い、感作状態でアレルゲンに暴露されると、アレルゲンがＩｇＥ抗体と結合して受容体間に反応が起こり、肥満細胞（ｍａｓｔｅｒ ｃｅｌｌ）内の顆粒が細胞膜と融合してヒスタミン、システイニルロイコトリエン、プロスタグランジンおよびトロンボキサンのような化学伝達物質を分泌する。これらの化学伝達物質は、血管透過性を増加させ、血管を拡張させ、平滑筋を収縮させ、分泌腺機能を亢進させてアレルギー早期反応を引き起こす。
前記Ｉ型過敏反応（Ｔｙｐｅ １ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｒｅａｃｔｉｏｎ）により発生する疾患のうち一つであるアレルギー性鼻炎は、アレルギー誘発物質への暴露（ａｌｌｅｒｇｅｎ ｅｘｐｏｓｕｒｅ）後にＩｇＥ媒介性炎症（ＩｇＥ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）を誘導して鼻、目、耳そして咽喉などに症候を引き起こす症候性疾患（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）である。このようなアレルギー性鼻炎は、Ａｌｌｅｒｇｉｃ Ｒｈｉｎｉｔｉｓ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｉｍｐａｃｔ ｏｎ Ａｓｔｈｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐにより症候の持続期間に基づいて間欠的（ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ＡＲ）あるいは持続的（ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ＡＲ）に分け、これは、さらに軽症（ｍｉｌｄ）、中等症（ｍｏｄｅｒａｔｅ）、重症（ｓｅｖｅｒｅ）に細分化（ｓｕｂｄｉｖｉｓｉｏｎ）される。有病率は、概して成人では１０〜３０％、小児では４０％の程度として、各国ごとに報告者に応じて若干の差はある。アレルギー性鼻炎に対する危険因子は、室内と室外の誘発物質（ｉｎｄｏｏｒ ａｎｄ ｏｕｔｄｏｏｒ ａｌｌｅｒｇｅｎｓ）と、６歳前に血清ＩｇＥが１００ＩＵ／ｍｌ以上の場合である。アレルギー性鼻炎は、合併症として副鼻腔炎（ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ）、中耳炎（ｏｔｉｔｉｓ ｍｅｄｉａ）、結膜炎（ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ）をもたらしうるし、慢性に進行すると、喘息と副鼻腔炎を悪化させて睡眠妨害、集中力障害、社会生活不適応をもたらしうる。前記Ｉ型過敏反応（Ｔｙｐｅ １ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｒｅａｃｔｉｏｎ）により発生する疾患のうち一つである喘息は、呼吸困難、咳、喘鳴などの症状が反復的、発作的に現れる疾患であって、遺伝的要因と環境的要因が合わさって生じられる代表的なアレルギー疾患である。すなわち、親から受け継いだアレルギー体質と周りの喘息誘発因子が相互作用を引き起こして免疫体系に混乱が生じて喘息が発生し、大半は慢性的で且つ再発性のものである。
Ｉ型過敏反応（Ｔｙｐｅ １ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｒｅａｃｔｉｏｎ）により発生するアレルギー疾患を治療するために様々な治療法が研究されている。例えば、抗アレルギー剤、ヒスタミン受容体拮抗剤（抗ヒスタミン剤）、ステロイド剤などが治療のために用いられている。しかし、ヒスタミン受容体にヒスタミンと拮抗的に結合することにより末梢神経からのシグナル伝達を阻害する抗ヒスタミン剤、化学伝達物質産生細胞の活性を弱化させて症状の軽減を試みる抗アレルギー剤、免疫応答性を弱化させて炎症を軽減させるステロイド剤はいずれも相当な副作用を有していることが知られているだけでなく、大半は確実な治療効果を示さない。
一方、乳酸菌は、Ｍｅｔｃｈｎｉｋｏｆｆにより始めて腐敗菌（ｐｕｔｒｅｆａｃｔｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｓｍｓ）の成長を防ぐために腸内容物を酸性化させることにより治療効果を得ようと試みて得られた産物であり、代表的な乳酸菌と見なされるラクトバチルス属（ｇｅｎｕｓ）は今まで１６５種（ｓｐｅｃｉｅｓ）以上が発見された。アレルギー性疾患の治療に用いられたことのある生菌形態のプロバイオティクス乳酸菌としては、例えば、日本でヒマラヤスギ花粉（ｃｅｄａｒ ｐｏｌｌｅｎ）によるアレルギー性症状に対するラクトバチルス・アシドフィルスＬ−９２菌株（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ Ｌ−９２）が報告されたことがある。
ヒトの消化管には人体に有益な数え切れない乳酸菌が生息しており、ヒトの消化管から分離した乳酸菌を医薬品または機能性食品に適用しようとする研究が行われている。特に、アレルギー疾患治療剤は、長期間服用する必要があるため、容易に摂取可能であり、且つ、安全性が高いという特性が求められており、乳酸菌は、前記疾患の治療と共に前記治療のための要求条件に非常に好適な候補群である。
本発明は、従来の技術的な背景下で導き出されたものであり、本発明の目的は、免疫調節効能、炎症反応抑制効能を有する新規乳酸菌を提供することにある。
また、本発明の他の目的は、新規乳酸菌の様々な食品・医薬的用途を提供することにある。
具体的には、本発明の目的は、ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）またはラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）の新規乳酸菌を提供することにある。
本発明の他の目的は、ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）またはその混合物を含む、アレルギー疾患の予防または治療用薬学組成物を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）またはその混合物を含む、アレルギー疾患の予防または改善用食品組成物を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）またはその混合物を含む、免疫疾患または炎症疾患の予防または治療用薬学組成物を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）またはその混合物を個体に投与することを含む、アレルギー疾患の予防または治療方法を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、アレルギー疾患の予防または治療のためのビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）またはその混合物の用途を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、アレルギー疾患の予防または治療のための薬剤を生産するためのビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）またはその混合物の用途を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、アレルギー疾患の予防または治療に用いるためのビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）ＫＣＣＭ１１９６１Ｐ、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）ＫＣＣＭ１１９６２Ｐまたはその混合物を含む組成物を提供することにある。
前記目的を果たすための一様態として、本発明は、ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）（寄託機関：韓国微生物保存センター、寄託日：２０１７．０１．２０、受託番号：ＫＣＣＭ１１９６１Ｐ）を提供する。
本発明のビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５は、ヒトの糞便から分離および同定されたビフィドバクテリウム・ロンガムの新規な乳酸菌であることを特徴とする。
本発明のビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５の同定および分類のための１６Ｓ ｒＤＮＡ塩基配列は、本明細書に添付された配列番号１の通りである。よって、本発明のビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）ＫＣＣＭ１１９６１Ｐは、配列番号１の１６Ｓ ｒＤＮＡ塩基配列を含むことができる。
前記配列番号１の１６Ｓ ｒＤＮＡ塩基配列の分析結果、公知のビフィドバクテリウム・ロンガム菌株と９９％の相同性を示しており、ビフィドバクテリウム・ロンガムと最も高い分子系統学的類縁関係を示した。よって、前記乳酸菌をビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）に同定し、ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５と命名し、韓国微生物保存センターに２０１７年１月２０日付で寄託をした（受託番号ＫＣＣＭ１１９６１Ｐ）。
本発明において、前記ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５は、炭素源としてＤ−グルコース、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ラクトース、Ｄ−スクロース、Ｄ−マルトース、サリシン（ｓａｌｉｃｉｎ）、Ｄ−キシロース、Ｌ−アラビノース、エスクリンフェリックシトラート（Ｅｓｃｕｌｉｎ ｆｅｒｒｉｃ ｃｉｔｒａｔｅ）、Ｄ−ラフィノースおよびＤ−ソルビトールを用いることができる。
前記目的を果たすための他の一様態として、本発明は、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）（寄託機関：韓国微生物保存センター、寄託日：２０１７．０１．２０、受託番号：ＫＣＣＭ１１９６２Ｐ）を提供する。
本発明のラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６は、伝統的な醗酵食品であるキムチから分離および同定されたラクトバチルス・プランタルムの新規な乳酸菌であることを特徴とする。
本発明のラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の同定および分類のための１６Ｓ ｒＤＮＡ塩基配列は、本明細書に添付された配列番号２の通りである。よって、本発明のラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）ＫＣＣＭ１１９６２Ｐは、配列番号２の１６Ｓ ｒＤＮＡ塩基配列を含むことができる。
前記配列番号２の１６Ｓ ｒＤＮＡ塩基配列の分析結果、公知のラクトバチルス・プランタルム菌株と９９％の相同性を示し、ラクトバチルス・プランタルムと最も高い分子系統学的類縁関係を示した。よって、前記乳酸菌をラクトバチルス・プランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）に同定し、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６に命名し、韓国微生物保存センターに２０１７年１月２０日付で寄託をした（受託番号ＫＣＣＭ１１９６２Ｐ）。
本発明において、前記ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６は、炭素源としてＬ−アラビノース、Ｄ−リボース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−グルコース、Ｄ−フルクトース、Ｄ−マンノース、マンニトール、ソルビトール、Ｎ−アセチル−グルコサミン、アミグダリン、アルブチン、エスクリン（ｅｓｃｕｌｉｎ）、サリシン（ｓａｌｉｃｉｎ）、セロビオース、マルトース、ラクトース、メリビオース（ｍｅｌｉｂｉｏｓｅ）、スクロース、トレハロース、ラフィノース（ｒａｆｆｉｎｏｓｅ）、ゲンチオビオース、Ｄ−ツラノースおよびグルコネート（ｇｌｕｃｏｎａｔｅ）を用いることができる。
前記目的を果たすための他の一様態として、本発明は、ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）ＫＣＣＭ１１９６１Ｐ、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）ＫＣＣＭ１１９６２Ｐまたはその混合物を含む、アレルギー疾患の予防または治療用薬学組成物を提供する。
本発明において、用語「アレルギー疾患」とは、人体の特定物質に対する過敏症、すなわち、外部から流入された物質に対する免疫系の過度な反応を引き起こして誘発される疾患、疾病または異常状態を意味する。前記外部から流入された物質は、アレルギー疾患の原因となる抗原のアレルゲンであってもよい。前記アレルギーは外部から流入された物質によりヒスタミンのような炎症媒介物質が遊離して疾病が誘発される過敏反応を意味し、前記過敏反応はＩ型過敏反応、ＩＩ型過敏反応、ＩＩＩ型過敏反応またはＩＶ型過敏反応であってもよい。本発明において、前記アレルギー疾患は、ＩｇＥにより媒介されるＩ型過敏反応により発生する疾患であってもよく、具体的には、鼻炎、アトピー、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性中耳炎、じんましんおよびアナフィラキシーショックからなる群より選択されてもよい。より具体的には、本発明において、前記アレルギー疾患は、鼻炎、アトピーまたは喘息であってもよい。
本発明に係る組成物は、上記のようなアレルギー疾患に対する調節、予防、改善および治療効果に加え、アレルギー疾患により変化した腸内微生物を正常化させることによってアレルギー疾患およびそれによる合併症の調節、予防、改善および治療に優れた効果を示す。
本発明の「ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）」は、前記で説明した通りである。
具体的には、本発明の薬学組成物に含まれるビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５は、その生菌体、その死菌体、その培養物、その破砕物またはその抽出物であってもよいが、アレルギー疾患の予防または治療効果を達成できるビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５の形態であれば特に制限されずに用いることができる。
本発明の「ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）」は、前記で説明した通りである。
具体的には、本発明の薬学組成物に含まれるラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６は、その生菌体、その死菌体、その培養物、その破砕物またはその抽出物であってもよいが、アレルギー疾患の予防または治療効果を達成できるラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の形態であれば特に制限されずに用いることができる。
本発明において、ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５およびラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の混合物は、アレルギー疾患の予防または治療効果を達成できる範囲で混合され、前記混合比は１０：１〜１：１０であってもよいが、これに制限されず、具体的には、ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５：ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６が１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９または１：１０であってもよい。その混合物は、これらの乳酸菌間の混合による相乗効果を通じて、アレルギー疾患に顕著な予防または治療効果を示す。
本発明において、用語「生菌体」とは本発明の新規な乳酸菌そのものを意味し、「死菌体」とは加熱、加圧または薬物処理などにより殺菌処理された乳酸菌を意味し、「破砕物」とは乳酸菌を酵素処理、均質化または超音波処理などにより破壊された乳酸菌を意味する。また、本発明において、用語「抽出物」とは、乳酸菌を公知の抽出溶媒で抽出して得た産物を意味する。
本発明において、用語「培養物」とは乳酸菌を公知の培地に培養させて得た産物を意味し、前記産物は新規な乳酸菌を含むことができる。前記培地は、公知の液体培地または固体培地から選択され、例えば、ＭＲＳ液体培地、ＧＡＭ液体培地、ＭＲＳ寒天培地、ＧＡＭ寒天培地、ＢＬ寒天培地であってもよいが、これらに制限されるものではない。
本発明において、用語「予防」とは、本発明の薬学組成物の投与によりアレルギー疾患の症状を抑制するかまたは進行を遅延させる全ての行為を意味する。
本発明において、用語「治療」とは、本発明の薬学組成物の投与によりアレルギー疾患の症状を好転または有益に変更させる全ての行為を意味する。
本発明の薬学組成物の有効成分である新規な乳酸菌などの含量は、組成物の具体的な形態、使用目的または様相に応じて様々な範囲で調整することができる。本発明に係る薬学組成物において、有効成分の含量は大きく制限されず、例えば、組成物の総重量を基準に０．０１〜９９重量％、具体的には０．１〜７５重量％、より具体的には０．５〜５０重量％であってもよい。
本発明の薬学組成物は、免疫調節効果、炎症反応の抑制効果、アレルギー疾患（例えば、喘息、鼻炎、アトピー性皮膚炎など）の予防または治療効果を有する公知の有効成分を１種以上さらに含んでもよい。
具体的には、本発明の薬学組成物は、キトサン（ｃｈｉｔｏｓａｎ）、イヌリン（ｉｎｕｌｉｎ）および柑橘ペクチン（ｃｉｔｒｕｓ ｐｅｃｔｉｎ）を含む群より選択される１種以上をさらに含んでもよい。
前記キトサン、イヌリン、柑橘ペクチンまたはこれらの２以上の混合物は、本発明の薬学組成物に含まれて、新規乳酸菌がアレルギー疾患の予防および治療効果を達成するのにプレバイオティクス（ｐｒｅｂｉｏｔｉｃｓ）として作用することができる。
また、本発明に係る薬学組成物は、有効成分である新規な乳酸菌の他に、薬学的に許容可能な担体のような添加剤をさらに含んでもよい。本発明の薬学組成物に含まれる担体としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール、デンプン、アカシアゴム、アルギネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、マグネシウムステアレートおよび鉱物油などを含むが、これらに制限されるものではない。
本発明の薬学組成物は、通常の方法により経口投与のための剤形または非経口投与のための剤形に製剤化することができ、製剤化する場合には、通常用いられる充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を用いて調製することができる。
本発明の薬学組成物が経口投与のための固形製剤に製剤化された場合には錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などを含み、このような固形製剤は有効成分に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、デンプン、カルシウムカーボネート（Ｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、スクロース（Ｓｕｃｒｏｓｅ）、ラクトース（Ｌａｃｔｏｓｅ）またはゼラチンなどを含んでもよい。また、単なる賦形剤の他にマグネシウムステアレート、タルクのような潤滑剤などを含んでもよいが、これらに制限されるものではない。
本発明の薬学組成物が経口投与のための液状製剤に製剤化された場合には懸濁剤、内用液剤、乳剤およびシロップ剤などを含み、よく用いられる単純希釈剤である水、リキッドパラフィンの他に、様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などを含んでもよいが、これらに制限されるものではない。
本発明の薬学組成物が非経口投与のための製剤に製剤化された場合には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤、坐剤を含んでもよい。非水性溶剤、懸濁溶剤としてはプロピレングリコール（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性オイル、エチルオレエートのような注射可能なエステルなどを含むことができるが、これらに制限されるものではない。坐剤の基剤としては、ウイテプゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが用いられてもよい。
本発明の薬学組成物は、目的とする方法に応じてヒトを含む哺乳類に経口投与または非経口投与することができ、非経口投与方式としては皮膚外用、腹腔内注射、直腸内注射、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射または胸腔内注射の注入方式などが挙げられる。本発明の薬学組成物の投与量は、薬学的に有効な量であれば大きく制限されず、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食習慣、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度に応じてその範囲が様々である。本発明の薬学組成物の通常的な１日投与量は大きく制限されないが、具体的には、有効成分を基準とする時、０．１〜３０００ｍｇ／ｋｇであり、より具体的には０．５〜２０００ｍｇ／ｋｇであり、１日に１回または数回に分けて投与されてもよい。
前記「薬学的に有効な量」とは医学的治療に適用可能な合理的な恩恵または危険比率として疾患を治療するのに十分な量を意味し、これは、個体の疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与時間、投与経路および排出比率、治療期間、同時に用いられる薬物を含む要素およびその他の医学分野でよく知られた要素に応じて決定されてもよい。
前記「投与」とは、任意の適切な方法により個体に所定の本発明の薬学組成物を提供することを意味する。この時、個体は動物を言い、典型的に本発明の新規な乳酸菌を用いた治療により有益な効果を示せる哺乳動物であってもよい。このような個体の好ましい例として、ヒトのような霊長類が含まれてもよい。また、このような個体には、アレルギー疾患の症状を持っているかまたはこのような症状を持つ危険のある個体は全て含まれてもよい。
前記目的を果たすための他の一様態として、本発明は、ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）ＫＣＣＭ１１９６１Ｐ、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）ＫＣＣＭ１１９６２Ｐまたはその混合物を含む、アレルギー疾患の予防または改善用食品組成物を提供する。
本発明において、用語「ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５」、「ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６」および「アレルギー疾患」などは、前記で説明した通りである。
本発明の食品組成物は、健康機能食品として用いられることができる。前記「健康機能食品」とは健康機能食品に関する法律に従った、人体に有用な機能性を有した原料や成分を用いて製造および加工した食品を意味し、「機能性」とは人体の構造および機能に対して栄養素を調節するかまたは生理学的作用などのような保健用途に有用な効果を得る目的で摂取するものを意味する。
本発明の食品組成物は通常の食品添加物を含むことができ、前記「食品添加物」として適合するか否かは、特に規定がない限り、食品医薬品安全処に承認された食品添加物公典の総則および一般試験法などに従って該当品目に関する規格および基準によって判定する。
前記「食品添加物公典」に掲載された品目としては、例えば、ケトン類、グリシン、クエン酸カリウム、ニコチン酸、桂皮酸などの化学的合成物、柿色素、甘草抽出物、結晶セルロース、コウリャン色素、グアーガムなどの天然添加物、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム製剤、麺類添加アルカリ剤、保存料製剤、タール色素製剤などの混合製剤類などが挙げられる。
本発明の食品組成物は、組成物の総重量に対して、ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６またはその混合物を０．０１〜９９重量％、具体的には０．１〜７５重量％、より具体的には０．５〜５０重量％を含むことができる。
また、本発明の食品組成物は、アレルギー疾患の予防および／または改善を目的に、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、液状、丸剤などの形態に製造および加工することができる。
例えば、前記錠剤形態の食品組成物は、ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６またはその混合物と賦形剤、結合剤、崩壊剤および他の添加剤との混合物を通常の方法により顆粒化した後に滑沢剤などを入れて圧縮成形するか、または前記混合物を直接圧縮成形することができる。また、前記錠剤形態の健康機能食品は、必要に応じて矯味剤などを含んでもよく、必要に応じて適当なコーティング基剤によりコーティングをしてもよい。
カプセル形態の食品組成物のうち硬質カプセル剤は、通常の硬質カプセルにビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６またはその混合物、および賦形剤などの添加剤との混合物またはその粒状物またはコーティングした粒状物を充填して製造することができ、軟質カプセル剤は、ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６またはその混合物、および賦形剤などの添加剤との混合物をゼラチンなどと共にカプセル基剤に充填して製造することができる。前記軟質カプセル剤は、必要に応じて、グリセリンまたはソルビトールなどの可塑剤、着色剤、保存剤などを含有することができる。
丸剤形態の食品組成物は、ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６またはその混合物と賦形剤、結合剤、崩壊剤などの混合物を適切な方法により成形して調製することができ、必要に応じて白糖や他の適切なコーティング基剤によりコーティングをしてもよく、またはデンプン、タルクまたは適切な物質で丸衣を施してもよい。
顆粒形態の食品組成物は、ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６またはその混合物と賦形剤、結合剤、崩壊剤などの混合物を適切な方法により粒状に製造することができ、必要に応じて着香剤、矯味剤などを含有することができる。顆粒形態の健康機能食品は、１２号（１６８０μｍ）、１４号（１４１０μｍ）および４５号（３５０μｍ）のふるいを用いて、次の粒子径試験をする時、１２号ふるいを全量通過し、１４号ふるいに残るものが全体量の５．０％以下であり、また、４５号ふるいを通過するものは全体量の１５．０％以下であってもよい。
前記賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、着香剤などに関する用語の定義は、当業界の公知の文献に記載されたものであって、その機能などが同一ないし類似したものを含む（大韓薬典解説編、ムンソン社、韓国薬学大学協議会、第５改訂版、ｐ３３〜４８、１９８９）。
前記食品の種類に特に制限はない。本発明の抽出物を添加できる食品の例としては飲料、ガム、ビタミン複合剤、ドリンク剤などが挙げられ、通常の意味での食品組成物、特に健康機能食品を全て含む。
前記目的を果たすための他の一様態として、本発明は、ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）ＫＣＣＭ１１９６１Ｐ、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）ＫＣＣＭ１１９６２Ｐまたはその混合物を含む、免疫疾患または炎症疾患の予防または治療用薬学組成物を提供する。
本発明において、「ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５」、「ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６」をはじめとして、薬学組成物と関連した用語は、前記で説明した通りである。
本発明において、用語「免疫疾患」とは特定の免疫反応が起こる場合に問題となる疾患を意味し、これらに制限されるものではないが、好ましくは、自己免疫疾患、移植拒否、移植片対宿主病であってもよく、自己免疫疾患はクローン病、ペラグラ、リウマチ性関節炎、橋本甲状腺炎、悪性貧血、アジソン病、１型糖尿、ループス、慢性疲労症候群、線維筋痛、甲状腺機能低下症と亢進症、硬化症、ベーチェット病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、メニエール症候群（Ｍｅｎｉｅｒｅ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ギラン・バレー症候群（Ｇｕｉｌｉａｎ−Ｂａｒｒｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、白斑症、子宮内膜症、乾癬、白斑症、全身性硬化症、喘息または潰瘍性大腸炎などであってもよい。
本発明において、用語「炎症疾患」とは、炎症を主な病変とする疾病を総称する意味である。本発明の炎症疾患は、関節炎、痛風、肝炎、肥満、角膜炎、胃炎、腸炎、腎臓炎、大腸炎、糖尿、結核、気管支炎、胸膜炎、腹膜炎、脊椎炎、膵臓炎、炎症痛、尿道炎、膀胱炎、膣炎、動脈硬化症、敗血症、火傷、皮膚炎、歯周炎および歯肉炎を含む群より選択されるいずれか一つ以上であってもよい。具体的には、前記炎症疾患は大腸炎であってもよい。
本発明に係る組成物は、上記のような炎症疾患に対する調節、予防、改善および治療効果に加え、炎症疾患により変化した腸内微生物を正常化させることによって炎症疾患およびそれによる合併症の調節、予防、改善および治療に優れた効果を示す。
前記目的を果たすための他の一つの様態として、本発明は、ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）ＫＣＣＭ１１９６１Ｐ、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）ＫＣＣＭ１１９６２Ｐまたはその混合物を含む、免疫疾患または炎症疾患の予防または改善用食品組成物を提供する。
本発明において、「ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５」、「ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６」をはじめとして、食品組成物と関連した用語は、前記で説明した通りである。
前記目的を果たすための他の一様態として、本発明は、ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）ＫＣＣＭ１１９６１Ｐ、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）ＫＣＣＭ１１９６２Ｐまたはその混合物を個体に投与することを含む、アレルギー疾患の予防または治療方法を提供する。
本発明において、「ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）」、「ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）」、「投与」、「個体」および「アレルギー疾患」などの用語は、前記で説明した通りである。
前記目的を達成するための他の一様態として、本発明は、アレルギー疾患の予防または治療のためのビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）ＫＣＣＭ１１９６１Ｐ、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）ＫＣＣＭ１１９６２Ｐまたはその混合物の用途を提供する。
前記目的を達成するための他の一様態として、本発明は、アレルギー疾患の予防または治療のための薬剤を生産するためのビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）ＫＣＣＭ１１９６１Ｐ、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）ＫＣＣＭ１１９６２Ｐまたはその混合物の用途を提供する。
前記目的を達成するための他の一様態として、本発明は、アレルギー疾患の予防または治療に用いるためのビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）ＫＣＣＭ１１９６１Ｐ、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）ＫＣＣＭ１１９６２Ｐまたはその混合物を含む組成物を提供する。
前記目的を果たすための他の一様態として、本発明は、ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）ＫＣＣＭ１１９６１Ｐ、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）ＫＣＣＭ１１９６２Ｐまたはその混合物を個体に投与することを含む、免疫疾患または炎症疾患の予防または治療方法を提供する。
本発明において、「ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）」、「ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）」、「投与」、「個体」、「免疫疾患」および「炎症疾患」などの用語は、前記で説明した通りである。
前記目的を達成するための他の一様態として、本発明は、免疫疾患または炎症疾患の予防または治療のためのビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）ＫＣＣＭ１１９６１Ｐ、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）ＫＣＣＭ１１９６２Ｐまたはその混合物の用途を提供する。
前記目的を達成するための他の一様態として、本発明は、免疫疾患または炎症疾患の予防または治療のための薬剤を生産するためのビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）ＫＣＣＭ１１９６１Ｐ、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）ＫＣＣＭ１１９６２Ｐまたはその混合物の用途を提供する。
前記目的を達成するための他の一様態として、本発明は、免疫疾患または炎症疾患の予防または治療に用いるためのビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）ＫＣＣＭ１１９６１Ｐ、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）ＫＣＣＭ１１９６２Ｐまたはその混合物を含む組成物を提供する。
本発明に係るビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）またはラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）は、人体に毒性がなく安全であり、免疫調節の効能、炎症反応抑制の効能のような優れた生理活性を有し、腸内微生物の正常化効果を有する。よって、ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）またはその混合物は、アレルギー疾患だけでなく、免疫疾患および炎症疾患の予防、改善または治療のための素材として使用することができる。
マクロファージにビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５またはラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の処理時にＩＬ−１０濃度が増加するのを確認したグラフである（ＮＯＲ、正常対照群；ＬＰＳ、炎症反応誘導群；Ｉ５５、炎症反応誘導＋ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５ １×１０５ＣＦＵ／ｍｌ投与群；およびＩ７６、炎症反応誘導＋ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６ １×１０５ＣＦＵ／ｍｌ投与群、以下、図２〜４も同様）。 マクロファージにビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５またはラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の処理時にＩＬ−１２濃度が減少するのを確認したグラフである。 樹状細胞にビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５またはラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の処理時にＩＬ−１０濃度が増加するのを確認したグラフである。 樹状細胞にビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５またはラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の処理時にＴＮＦ−α濃度が減少するのを確認したグラフである。 Ｔ細胞のＴｈ２細胞への分化誘導時にビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５またはラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６を処理した結果、ＧＡＴＡ３の発現レベルが抑制されるのを確認したグラフである（ＮＯＲ、正常対照群；ＴｈＩ、Ｔｈ２細胞分化誘導物質投与群；Ｉ５５、Ｔｈ２細胞分化誘導＋ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５ １×１０５ＣＦＵ／ｍｌ投与群；およびＩ７６、Ｔｈ２細胞分化誘導＋ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６ １×１０５ＣＦＵ／ｍｌ投与群、以下、図６も同様）。 Ｔ細胞のＴｈ２細胞への分化誘導時にビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５またはラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６を処理した結果、ＩＬ−５の発現レベルが抑制されるのを確認したグラフである。 Ｔ細胞のＴｒｅｇ細胞への分化誘導時にビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５またはラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６を処理した結果、ＦＯＸｐ３の発現レベルが増加するのを確認したグラフである（ＮＯＲ、正常対照群；ＴｒＩ、Ｔｒｅｇ細胞分化誘導物質投与群；Ｉ５５、Ｔｒｅｇ細胞分化誘導＋ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５ １×１０５ＣＦＵ／ｍｌ投与群；およびＩ７６、Ｔｒｅｇ細胞分化誘導＋ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６ １×１０５ＣＦＵ／ｍｌ投与群、以下、図８も同様）。 Ｔ細胞のＴｒｅｇ細胞への分化誘導時にビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５またはラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６を処理した結果、ＩＬ−１０の発現レベルが増加するのを確認したグラフである。 アレルギー性鼻炎および喘息が誘発された動物モデルにビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５またはラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の投与時に血清のＩＬ−５濃度が減少するのを確認したグラフである（Ｎｏｒ、正常対照群（ＰＢＳのみを経口投与）；ＣｏｎまたはＡＲ、疾患誘発群；Ｄｘ、疾患誘発＋デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）１ｍｇ／ｋｇ ｂ．ｗ．腹腔投与群；Ｉ５５、疾患誘発＋ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５ １×１０９ＣＦＵ／マウス経口投与群；およびＩ７６、疾患誘発＋ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６ １×１０９ＣＦＵ／マウス経口投与群、以下、図１０〜図１７も同様）。 アレルギー性鼻炎および喘息が誘発された動物モデルにビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５またはラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の投与時に血清のＩｇＥ濃度が減少するのを確認したグラフである。 アレルギー性鼻炎および喘息が誘発された動物モデルにビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５またはラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の投与時に血清のＩＬ−４濃度が減少するのを確認したグラフである。 アレルギー性鼻炎および喘息が誘発された動物モデルにビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５またはラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の投与時に気管支肺胞洗浄液（ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｌａｖａｇｅ ｆｌｕｉｄ、ＢＡＬＦ）のＩＬ−５濃度が減少するのを確認したグラフである。 アレルギー性鼻炎および喘息が誘発された動物モデルにビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５またはラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の投与時に気管支肺胞洗浄液（ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｌａｖａｇｅ ｆｌｕｉｄ、ＢＡＬＦ）のＩＬ−４濃度が減少するのを確認したグラフである。 アレルギー性鼻炎および喘息が誘発された動物モデルにビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５またはラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の投与時に気管支肺胞洗浄液（ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｌａｖａｇｅ ｆｌｕｉｄ、ＢＡＬＦ）においてＴｈ２細胞分布率が減少するのを確認したグラフである。 アレルギー性鼻炎および喘息が誘発された動物モデルにビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５またはラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の投与時に気管支肺胞洗浄液（ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｌａｖａｇｅ ｆｌｕｉｄ、ＢＡＬＦ）において好酸球細胞分布率が減少するのを確認したグラフである。 アレルギー性鼻炎および喘息が誘発された動物モデルにビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５またはラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の投与時に気管支肺胞洗浄液（ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｌａｖａｇｅ ｆｌｕｉｄ、ＢＡＬＦ）のＩＬ−１０濃度が増加するのを確認したグラフである。 アレルギー性鼻炎および喘息が誘発された動物モデルにビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５またはラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の投与時に気管支肺胞洗浄液（ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｌａｖａｇｅ ｆｌｕｉｄ、ＢＡＬＦ）においてＴｒｅｇ細胞分布率が増加するのを確認したグラフである。 アレルギー性鼻炎および喘息が誘発された動物モデルにビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５またはラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の投与時に鼻炎症状点数（くしゃみおよび鼻掻き）が減少するのを確認したグラフである。 （ＮＯＲ、正常対照群（ＰＢＳのみを経口投与）；ＡＲ、疾患誘発群；ＤＸ、疾患誘発＋デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）１ｍｇ／ｋｇ ｂ．ｗ．腹腔投与群；Ｉ５５、疾患誘発＋ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５ １×１０９ＣＦＵ／マウス経口投与群；およびＩ７６、疾患誘発＋ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６ １×１０９ＣＦＵ／マウス経口投与群、以下、図１９〜図２６も同様）。 アレルギー性鼻炎および喘息が誘発された動物モデルにビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５またはラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の投与時に鼻腔のＩＬ−４濃度が減少するのを確認したグラフである。 アレルギー性鼻炎および喘息が誘発された動物モデルにビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５またはラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の投与時に鼻腔のＩＬ−５濃度が減少するのを確認したグラフである。 アレルギー性鼻炎および喘息が誘発された動物モデルにビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５またはラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の投与時に鼻腔の破壊および鼻腔上皮細胞の膨張が減少するのを確認した図である。 アレルギー性鼻炎および喘息が誘発された動物モデルにビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５またはラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の投与時に肺組織のＧＡＴＡ３の発現レベルが減少するのを確認したグラフである。 アレルギー性鼻炎および喘息が誘発された動物モデルにビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５またはラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の投与時に肺組織のＩＬ−１０の発現レベルが増加するのを確認したグラフである。 アレルギー性鼻炎および喘息が誘発された動物モデルにビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５またはラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の投与時に肺組織のＦＯＸｐ３の発現レベルが増加するのを確認したグラフである。 アレルギー性鼻炎および喘息が誘発された動物モデルにビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５またはラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の投与時に肺組織のＩＬ−５の発現レベルが減少するのを確認したグラフである。 アレルギー性鼻炎および喘息が誘発された動物モデルにビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５またはラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の投与時に肺組織の炎症および浮腫の誘発程度が減少するのを確認した図である。 アレルギー性鼻炎および喘息が誘発された動物モデルにビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５およびラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の混合物（１：１、１：３、１：９）の投与時に鼻炎症状点数（くしゃみおよび鼻掻き）および鼻腔のＩＬ−５濃度が減少するのを確認したグラフである（Ｎｏｒ、正常対照群（ＰＢＳのみを経口投与）；ＡＲ、疾患誘発群；ＤＸ、疾患誘発＋デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）１ｍｇ／ｋｇ ｂ．ｗ．腹腔投与群；１：１、ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５：ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６＝１：１混合比（総１×１０９ＣＦＵ／マウス）経口投与群；１：３、ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５：ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６＝１：３混合比（総１×１０９ＣＦＵ／マウス）経口投与群；および１：９、ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５：ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６＝１：９混合比（総１×１０９ＣＦＵ／マウス）経口投与群、以下、図２８も同様）。 アレルギー性鼻炎および喘息が誘発された動物モデルにビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５およびラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の混合物（１：１、１：３、１：９）の投与時に血清のＩＬ−５の発現レベルが減少するのを確認したグラフである。 アレルギー性鼻炎および喘息が誘発された動物モデルにビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６またはその混合物の投与時に大腸のＩＬ−４およびＩＬ−５濃度が減少し、ＩＬ−１０濃度が増加するのを確認したグラフである（Ｎｏｒ、正常対照群（ＰＢＳのみを経口投与）；ＡＲ、疾患誘発群；ＤＸ、疾患誘発＋デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）１ｍｇ／ｋｇ ｂ．ｗ．腹腔投与群；Ｉ５５、疾患誘発＋ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５ １×１０９ＣＦＵ／マウス経口投与群；Ｉ７６、疾患誘発＋ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６ １×１０９ＣＦＵ／マウス経口投与群；およびＰＭ、疾患誘発＋ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５およびラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６を各々５×１０８ＣＦＵ／マウス経口投与群、以下、図３０も同様）。 アレルギー性鼻炎および喘息が誘発された動物モデルにビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６またはその混合物の投与時に腸内微生物の構成が変化するのを確認したグラフである。
以下では本発明を実施例を通じてより詳しく説明する。但し、下記の実施例は本発明の技術的特徴を明確に例示するためのものであって、本発明の保護範囲を限定するためのものではない。
乳酸菌の分離および同定
（１）乳酸菌の分離
韓国ソウルに居住する２０代の健康な人または全羅南道のクレに居住する６０代の健康な人の糞便または自家製の白菜キムチをＧＡＭ液体培地（ＧＡＭ ｂｒｏｔｈ；Ｎｉｓｓｕｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、Ｊａｐａｎ）に入れて懸濁した。その後、上清を取ってＭＲＳ寒天培地（ＭＲＳ ａｇａｒ ｍｅｄｉｕｍ；Ｄｉｆｃｏ、ＵＳＡ）またはＧＡＭ寒天培地（ＧＡＭ ａｇａｒ ｍｅｄｉｕｍ；Ｎｉｓｓｕｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、Ｊａｐａｎ）に移植した。３７℃で約４８時間嫌気的に培養した後、コロニー（ｃｏｌｏｎｙ）を形成したラクトバチルス属（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐ．）菌株、ビフィドバクテリウム属（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐ．）菌株を分離した。
（２）分離した乳酸菌の同定
ヒトの糞便または白菜キムチから分離した菌株のグラム染色、生理学的特性および１６Ｓ ｒＤＮＡ配列などにより菌株の種を確定し、菌株名を付与した。下記の表１および表２に分離した乳酸菌の管理番号および菌株名を示す。ヒトの糞便から分離した乳酸菌はビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）１５種（表１の管理番号５１〜６５）、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ）１０種（表１の管理番号６６〜７５）およびラクトバチルス・アシドフィルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）１０種（表２の管理番号９０〜９９）であり、白菜キムチから分離した乳酸菌はラクトバチルス・プランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）１４種（表２の管理番号７６〜８９）であった。
表１に記載された菌株のうちビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）ＩＭ５５はグラム陽性桿菌であって、カタラーゼ（ｃａｔａｌａｓｅ）活性は示さず、胞子（ｓｐｏｒｅ）を有しないことが確認された。また、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）ＩＭ５５の１６Ｓ ｒＤＮＡは、配列番号１の塩基配列を有することが分かった。ビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）ＩＭ５５の１６Ｓ ｒＤＮＡ塩基配列をＢＬＡＳＴ検索により比較した結果、同一な１６Ｓ ｒＤＮＡ塩基配列を有するビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）菌株は検索されず、公知のビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）菌株の１６Ｓ ｒＤＮＡ配列と９９％の相同性を示した。また、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）ＩＭ５５の生理学的特性のうち炭素源利用性をＡＰＩ Ｋｉｔ（モデル名：ＡＰＩ ２０ ｓｔｒｅｐ；製造会社：ＢｉｏＭｅｒｉｅｕｘ’ｓ、ＵＳＡ）による糖発酵試験により分析し、その結果を下記の表３に示す。下記の表３において、「＋」は炭素源利用性が陽性の場合を示し、「−」は炭素源利用性が陰性の場合を示す。
表２に記載された菌株のうちラクトバチルス・プランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）ＩＭ７６は、グラム陽性桿菌であることが確認された。また、ラクトバチルス・プランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）ＩＭ７６の１６Ｓ ｒＤＮＡは、配列番号２の塩基配列を有することが分かった。ラクトバチルス・プランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）ＩＭ７６の１６Ｓ ｒＤＮＡ塩基配列をＢＬＡＳＴ検索により比較した結果、同一の１６Ｓ ｒＤＮＡ塩基配列を有するラクトバチルス・プランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）菌株は検索されず、公知のラクトバチルス・プランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）菌株の１６Ｓ ｒＤＮＡ配列と９９％の相同性を示した。また、ラクトバチルス・プランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）ＩＭ７６の生理学的特性のうち炭素源利用性をＡＰＩ Ｋｉｔ（モデル名：ＡＰＩ ５０ ＣＨＬ；製造会社：ＢｉｏＭｅｒｉｅｕｘ’ｓ、ＵＳＡ）による糖発酵試験により分析し、その結果を下記の表４に示す。下記の表４において、「＋」は炭素源利用性が陽性の場合を示し、「−」は炭素源利用性が陰性の場合を示す。
乳酸菌の炎症反応抑制効能の試験
（１）乳酸菌のマクロファージ炎症反応抑制効能の試験
６週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ雄マウス（２０〜２３ｇ）をラウンバイオ（株）から購入した。マウスの腹腔に滅菌された４％ ｔｈｉｏｇｌｙｃｏｌａｔｅ ２ｍｌを投与し、９６時間の経過後にマウスを麻酔した。マウスの腹腔にＲＰＭＩ １６４０培地８ｍｌを投与し、５〜１０分間の経過後に腹腔内のＲＰＭＩ培地（マクロファージを含む）をさらに抜き取った後、１０００ｒｐｍの条件で１０分間遠心分離した後、ＲＰＭＩ １６４０培地で２回洗浄した。２４−ウェルプレートにマクロファージを各ウェル当たり０．５×１０６個播種し、２４時間培養した後にプレートに付着していない細胞を除去した。マクロファージ培養液に試験物質である乳酸菌と炎症反応誘導物質であるＬＰＳ（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）を９０分間または２４時間処理した後に上清および細胞を得た。この時、乳酸菌の処理濃度は１×１０４ＣＦＵ／ｍｌであった。また、乳酸菌の効能を比較するために試験物質として様々なプレバイオティクスを用いた。
前記得られた上清からＴＮＦ−αの発現量をＥＬＩＳＡ ｋｉｔで測定した。また、前記得られた細胞からｐ６５（ＮＦ−κＢ）、ｐ−ｐ６５（ｐｈｏｓｐｈｏｒ−ＮＦ−κＢ）およびβ−ａｃｔｉｎの発現量を免疫ブロット法（ｉｍｍｕｎｏｂｌｏｔｔｉｎｇ）方法により測定した。具体的には、上清５０μｇを取ってＳＤＳ １０％（ｗ／ｖ）ｐｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅ ｇｅｌにおいて１．５時間電気泳動をした。電気泳動したサンプルをニトロセルロース紙に１００Ｖ、４００ｍＡの条件で７０分間トランスファー（ｔｒａｎｓｆｅｒ）した。サンプルがトランスファーされたニトロセロロス紙を５％ ｓｋｉｍ ｍｉｌｋで３０分間ブロッキングした後、５分ずつ３回にかけてＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄し、１次抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、米国）を１：１００の比率で追加して一晩反応させた。その後、１０分ずつ３回にかけて洗浄し、２次抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、米国）を１：１０００の比率で追加して８０分間反応させた。その後、１５分ずつ３回にかけて洗浄し、蛍光発色させた後に現像し、発色バンドの強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）を測定した。乳酸菌のマクロファージ炎症反応抑制効能の試験結果を下記の表５〜表７に示す。
表５〜表７の試験結果、乳酸菌の種類ごとにマクロファージの炎症反応抑制効能が互いに異なるのを確認した。具体的には、ビフィドバクテリウム属乳酸菌とラクトバチルス属乳酸菌の場合、種は勿論、同一の種であっても菌株に応じて炎症反応抑制効能が異なるのを確認した。この中で、ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５およびラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の場合は、ＮＦ−ｋＢ活性化抑制率とＴＮＦ−αの発現抑制率が同時に両方とも高いのを確認した。
また、プレバイオティクスとしてキトサン（ｃｈｉｔｏｓａｎ）、イヌリン（ｉｎｕｌｉｎ）およびシトラスペクチン（ｃｉｔｒｕｓ ｐｅｃｔｉｎ）が他のプレバイオティクスに比べてＮＦ−ｋＢ活性化抑制率およびＴＮＦ−αの発現抑制率に優れるのを確認した。
（２）乳酸菌の樹状細胞炎症反応抑制効能の試験
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（ｍａｌｅ、２０〜２３ｇ）の骨髄から１０％ ＦＢＳ、１％ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、１％ ｇｌｕｔａｍａｘ、０．１％ ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌを含有したＲＰＭＩ １６４０を用いて免疫細胞を分離し、ＲＢＣ ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒを処理した後に洗浄した。前記細胞を２４ウェル−プレートの各ウェルに分株し、ＧＭ−ＣＳＦおよびＩＬ−４を１：１０００の比率で処理し培養した。培養５日目に新しい培地に交換し、８日目に回収して樹状細胞として用いた。その後、２４−ウェルプレートに樹状細胞を各ウェル当たり０．５×１０６個接種し、試験物質である乳酸菌と炎症反応誘導物質であるＬＰＳ（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）を９０分間または２４時間処理した後に上清および細胞を得た。この時、乳酸菌の処理濃度は１×１０４ＣＦＵ／ｍｌであった。また、乳酸菌の効能を比較するために試験物質として様々なプレバイオティクスを用いた。
前記得られた上清からＩＬ−１０およびＩＬ−１２の発現量をＥＬＩＳＡ ｋｉｔで測定した。また、試験物質を９０分間処理した後に得た細胞からｐ６５（ＮＦ−κＢ）、ｐ−ｐ６５（ｐｈｏｓｐｈｏｒ−ＮＦ−κＢ）およびβ−ａｃｔｉｎの発現量を前記実施例２．（１）と同様に免疫ブロット法（ｉｍｍｕｎｏｂｌｏｔｔｉｎｇ）方法により測定した。乳酸菌の樹状細胞炎症反応抑制効能の試験結果を下記の表８〜表１０に示す。
表８〜表１０の試験結果、乳酸菌の種類ごとに樹状細胞の炎症反応抑制効能が互いに異なるのを確認した。具体的には、ビフィドバクテリウム属乳酸菌とラクトバチルス属乳酸菌の場合、種は勿論、同一の種であっても菌株に応じて炎症反応抑制効能が異なるのを確認した。特に、一部の菌株はＩＬ−１２の発現が増加し、大半の菌株はＩＬ−１０の発現が減少するという結果を示したりもした。この中で、ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５およびラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の場合は、ＮＦ−ｋＢ活性化抑制率およびＩＬ−１２の発現抑制率が最も高いと同時にＩＬ−１０の発現増加率が最も高いのを確認した。
また、プレバイオティクスとしてキトサン（ｃｈｉｔｏｓａｎ）、イヌリン（ｉｎｕｌｉｎ）および柑橘ペクチン（ｃｉｔｒｕｓ ｐｅｃｔｉｎ）が他のプレバイオティクスに比べてＮＦ−ｋＢ活性化抑制率、ＩＬ−１２の発現抑制率およびＩＬ−１０の発現増加率に優れるのを確認した。
前記実施例２により、様々な乳酸菌の中でもビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５およびラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の炎症反応抑制効果が最も優れていた。また、様々なプレバイオティクスの中でもキトサン、イヌリンおよび柑橘ペクチンの炎症反応抑制効果が優れるのを確認した。
乳酸菌の免疫調節効能の評価
（１）細胞分化率
アレルギー疾患、具体的にはＩ型過敏反応（Ｔｙｐｅ １ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｒｅａｃｔｉｏｎ）により発生する疾患を調節、予防、改善または治療するためには、アレルゲンに対する免疫反応時、ＩｇＥ抗体の生成を減少させ、ＩＬ−１０を放出するＴｒｅｇ細胞（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌ）の生成を増加させることが重要である。アレルギー反応は、肥満細胞や好塩基球などが作り出す媒介物質だけでなく、これらの細胞から分泌されるサイトカインの作用によりさらに複雑になり、アレルギー反応で現れる一部の症状は、これらのサイトカインの作用に起因すると知られている。肥満細胞においてはＴＮＦ−α、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１３などのサイトカインが作られるが、これらのサイトカインは好中球と好酸球を集める役割をする。また、肥満細胞から分泌されたＩＬ−４、ＩＬ−１３はＢ細胞を活性化してＩｇＥ抗体を作るようにし、ＩＬ−５は好酸球を集めて活性化させる役割をする。ＩＬ−４、ＩＬ−５のようなサイトカインは、Ｔｈ２細胞から多く分泌されるため、一般にＴｈ２サイトカインに分類され、肥満細胞とＴｈ２細胞から分泌されるこれらのサイトカインは、各々の受容体と結合して細胞間の相互作用を誘導し、アレルギー反応を増幅させる作用をする。また、代表的な炎症誘発性（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）サイトカインであるＴＮＦ−αがアレルギー状態で全身的に多量産生されると、アレルギーショック症状が起こりうる。
したがって、糞便または白菜キムチから分離した乳酸菌の免疫調節効能を評価するために、前記サイトカインを分泌する細胞への分化抑制率およびＴｒｅｇ細胞への分化増加率を測定して脾臓細胞の免疫反応に乳酸菌が及ぼす影響を測定した。
具体的には、Ｃ５６ＢＬ／６Ｊマウスの脾臓を分離し粉砕した後、１０％ ＦＣＳ含有ＲＰＭＩ １６４０培地に懸濁し、ＣＤ４ Ｔ ｃｅｌｌ ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｋｉｔ（ＭｉｌｔｅｎｙｉＢｉｏｔｅｃ、Ｂｅｒｇｉｓｃｈ Ｇｌａｄｂａｃｈ、ドイツ）を用いてＣＤ４ Ｔ細胞を分離した。分離したＣＤ４ Ｔ細胞を１２−ウェルプレートに各ウェル当たり５×１０５個で播種した。その後、各ウェルにＴ細胞のＴｈ１細胞への分化を誘導するためにａｎｔｉ−ＣＤ３、ａｎｔｉ−ＣＤ２８、ＩＬ−２およびＩＬ−１２を、Ｔ細胞のＴｈ２細胞への分化を誘導するためにａｎｔｉ−ＣＤ３、ａｎｔｉ−ＣＤ２８、ＩＬ−２およびＩＬ−４を、Ｔ細胞のＴｈ１７細胞への分化を誘導するためにａｎｔｉ−ＣＤ３、ａｎｔｉ−ＣＤ２８、ＩＬ−６およびＴＧＦ−βを、Ｔ細胞のＴｒｅｇ細胞への分化を誘導するためにａｎｔｉ−ＣＤ３およびａｎｔｉ−ＣＤ２８を入れ、細胞を培養しつつ、試験物質である乳酸菌をウェル当たり１×１０５ＣＦＵの量で入れて４日間培養した。また、乳酸菌の効能を比較するために試験物質として様々なプレバイオティクスを用いた。
その後、脾臓から分離したＴ細胞のＴｈ１細胞、Ｔｈ２細胞、Ｔｈ１７細胞およびＴｒｅｇ細胞への分化能を測定した。具体的には、培養液の細胞をａｎｔｉ−ＦＯＸｐ３またはａｎｔｉ−ＩＬ−１７Ａ抗体で染色し、ＦＡＣＳ（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｅｌｌ ｓｏｒｔｉｎｇ）装置（Ｃ６ Ｆｌｏｗ ＣｙｔｏｍｅｔｅｒＲ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いてＴｈ１細胞、Ｔｈ２細胞、Ｔｈ１７細胞およびＴｒｅｇ細胞の分布を分析し、その結果を下記の表１１〜表１３に示す。下記の表１１〜表１３において、乳酸菌は、種名を省略し、本発明の発明者が付与した菌株名を用いた。
表１１〜表１３の実験結果、乳酸菌の種類ごとにＴ細胞の分化率が互いに異なるのを確認した。具体的には、ビフィドバクテリウム属乳酸菌の場合は、乳酸菌の種類ごとにＴｈ１、Ｔｈ２およびＴｈ１７細胞分化抑制率およびＴｒｅｇ細胞分化増加率が互いに異なり、一部の乳酸菌の場合は、Ｔｈ２細胞抑制率およびＴｒｅｇ細胞増加率が他の乳酸菌とは逆になる結果を示した。この中で、ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５の場合は、Ｔｈ１、Ｔｈ２およびＴｈ１７細胞分化抑制率が最も高いと同時に、Ｔｒｅｇ細胞分化増加率が最も高いのを確認した。また、ラクトバチルス属乳酸菌もビフィドバクテリウム属乳酸菌と類似するように、乳酸菌の種類に応じて細胞分化抑制率および増加率が互いに異なっていた。この中で、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６がＴｈ１、Ｔｈ２およびＴｈ１７細胞分化抑制率およびＴｒｅｇ細胞分化増加率が最も高いことを確認した。
（２）サイトカイン発現率
また、脾臓Ｔ細胞から分化したＴｈ１細胞、Ｔｈ２細胞、Ｔｈ１７細胞およびＴｒｅｇ細胞の転写因子およびサイトカイン発現率を測定した。具体的には、ｑＲＴ−ＰＣＲを用いてＴｈ１細胞分化誘導培養液からＴ−ｂｅｔ、ＩＦＮ−γおよびＩＬ−１２を、Ｔｈ２細胞分化誘導培養液からＧＡＴＡ３およびＩＬ−５を、Ｔｈ１７細胞分化誘導培養液からＲＯＲγｔおよびＩＬ−１７を、Ｔｒｅｇ細胞分化誘導培養液からＦＯＸｐ３およびＩＬ−１０の発現量を分析した。下記の表１４は、ｑＲＴ−ＰＣＲの実行時に用いたプライマーの塩基配列を増幅目的物と対応させて示したものである。脾臓Ｔ細胞から分化したＴｈ１細胞、Ｔｈ２細胞、Ｔｈ１７細胞およびＴｒｅｇ細胞の転写因子およびサイトカイン発現率の測定結果を下記の表１５および表１６に示す。下記の表１５および表１６において、乳酸菌は、種名を省略し、本発明の発明者が付与した菌株名を用いた。
表１５および表１６の測定結果、乳酸菌の種類ごとにサイトカイン発現変化率が互いに異なるのを確認した。具体的には、ビフィドバクテリウム属乳酸菌の場合、一部の乳酸菌においては、ＧＡＴＡ３およびＩＬ−５の発現抑制率が他の乳酸菌とは逆になる結果を示したりもした。この中で、ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５の場合は、Ｔ−ｂｅｔ、ＩＦＮ−γ、ＧＡＴＡ３、ＩＬ−５、ＲＯＲγｔおよびＩＬ−１７の発現抑制率が最も高いと同時に、ＦＯＸｐ３およびＩＬ−１０の発現増加率が最も高いのを確認した。また、ラクトバチルス属乳酸菌もビフィドバクテリウム属乳酸菌と類似するように、一部の乳酸菌においてサイトカイン発現変化率が互いに異なる結果を示したりもした。この中で、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の場合は、Ｔ−ｂｅｔ、ＩＦＮ−γ、ＧＡＴＡ３、ＩＬ−５、ＲＯＲγｔおよびＩＬ−１７の発現抑制率が最も高いと同時に、ＦＯＸｐ３およびＩＬ−１０の発現増加率が最も高いのを確認した。
ＩＭ５５またはＩＭ７６の炎症反応抑制効能の試験
前記実施例１で分離した乳酸菌のうち、ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５とラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の炎症反応抑制効能の試験を実施した。
（１）ＩＭ５５またはＩＭ７６のマクロファージ炎症反応抑制効能の試験
７週齢のＢＡＬＢ／ｃ雌マウス（２０〜２２ｇ）をラウンバイオ（株）から購入して実験前に７日間順化させた。マウスの腹腔に４％ ｔｈｉｏｇｌｙｃｏｌａｔｅ ２ｍｌを投与し、９６時間の経過後にマウスを犠牲死させた。１０ｍｌのＲＰＭＩ １６４０で腹腔液（Ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ ｃａｖｉｔｙ ｆｌｕｉｄｓ）を収集し、３００×ｇの条件で１０分間遠心分離した後、ＲＰＭＩ １６４０で洗浄した。１２−ウェルマイクロプレートに細胞を各ウェル当たり０．５×１０６個播種し、１％ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃおよび１０％ ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ １６４０培地で３７℃で２０時間培養し、３回洗浄した。付着された細胞をマクロファージとして用いた。サイトカイン発現からＩＭ５５またはＩＭ７６の効果を測定するために、１×１０６細胞／ウェルのマクロファージに１×１０５ＣＦＵ／ｍｌの乳酸菌と炎症反応誘導物質であるＬＰＳを２０時間処理した。各サイトカインの発現量は、前記実施例２．（１）と同様に、ＥＬＩＳＡ ｋｉｔで測定した。測定結果、ＩＭ５５またはＩＭ７６の投与時、ＩＬ−１０の発現が増加し、ＩＬ−１２の発現が抑制されるのを確認した（図１および図２）。
（２）ＩＭ５５またはＩＭ７６の樹状細胞炎症反応抑制効能の試験
７週齢のＢＡＬＢ／ｃ雌マウス（２０〜２２ｇ）から公知の方法（Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌ．、２０１６、３８、４４７〜４５４）により、ＲＰＭＩ １６４０でマウス骨髄細胞を収集した。２×１０６個の収集された細胞を１２−ウェルプレートに接種し、２０ｎｇ／ｍｌ ｒＧＭ−ＣＳＦ、１０％ ＦＢＳ、１％ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ−ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃおよび１５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン（ｇｅｎｔａｍｙｃｉｎ）が含まれたＲＰＭＩ １６４０培地で培養した。
サイトカイン発現からＩＭ５５またはＩＭ７６の効果を測定するために、培養３日目および６日目に前記細胞をコンディショニングされた培地に取替えして顆粒球を除去し、培養８日目に１×１０５ＣＦＵ／ｍｌの乳酸菌と１００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳを処理した。各サイトカインの発現量は、前記実施例２．（２）と同様に、ＥＬＩＳＡ ｋｉｔで測定した。測定結果、ＩＭ５５またはＩＭ７６の投与時、ＩＬ−１０の発現が増加し、ＴＮＦ−ａの発現が抑制されるのを確認した（図３および図４）。
前記実施例４の結果により、新規な乳酸菌であるビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５およびラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６は、優れた炎症反応抑制効能を示しており、炎症疾患の予防、改善および治療に優れた効果を示すことが分かった。
ＩＭ５５またはＩＭ７６の免疫調節効能の評価
前記実施例１で分離した乳酸菌のうちビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５とラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の免疫調節効能を評価するために、前記実施例３と同様の方法によりＴ細胞の分化率を分析した。
具体的には、７週齢のＢＡＬＢ／ｃ雌マウス（２０〜２２ｇ）から無菌的に脾臓を分離して適切に粉砕し、ｔｒｉｓ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅで処理した。１０％のＦＣＳ含有ＲＰＭＩ １６４０培地に懸濁し、Ｐａｎ Ｔ細胞分離キットＩＩ（Ｐａｎ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ ＩＩ）を用いて細胞懸濁液からＴ細胞を分離した。分離したＴ細胞（１×１０５細胞／ウェル）のＴｈ２細胞への分化を誘導するためにａｎｔｉ−ＣＤ２８（１μｇ／ｍｌ）、ａｎｔｉ−ＣＤ３（１μｇ／ｍｌ）、ｒＩＬ−４（１０μｇ／ｍｌ）およびｒＩＬ−２（１０μｇ／ｍｌ）を、Ｔ細胞（１×１０５細胞／ウェル）のＴｒｅｇ細胞への分化を誘導するためにａｎｔｉ−ＣＤ２８（１μｇ／ｍｌ）およびａｎｔｉ−ＣＤ３（１μｇ／ｍｌ）を入れ、細胞を培養しつつ、ＩＭ５５またはＩＭ７６をウェル当たり１×１０５ＣＦＵ／ｍｌの量で入れて４日間培養した。これらの細胞からＲＮＡを分離し、ＩＬ−１０、ＧＡＴＡ３、ＦＯＸｐ３およびＩＬ−５の発現レベルをｑＲＴ−ＰＣＲを実行して分析を行った。ｑＲＴ−ＰＣＲは前記実施例３と同様に実行し、表１４と同様のプライマーを用いた。
分析結果、ＩＭ５５またはＩＭ７６の処理時、ＧＡＴＡ３およびＩＬ−５の発現量が減少してＴｈ２細胞への分化が抑制され（図５および図６）、ＦＯＸｐ３およびＩＬ−１０の発現量が増加してＴｒｅｇ細胞への分化が促進されるのを確認した（図７および図８）。
前記実施例５の結果により、新規な乳酸菌であるビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５およびラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６は、優れた免疫調節効能を示しており、免疫疾患の予防、改善および治療に優れた効果を示すことが分かった。
乳酸菌の鼻炎および喘息の改善効能の評価（１）
気管支肺胞洗浄（Ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｌａｖａｇｅ、ＢＡＬ）は、気管支内視鏡と共に行われるものであって、気道および肺胞を覆っている上皮粘液層から細胞および他の水溶性成分を収集するために広く用いられてきた。気管支肺胞洗浄液（ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｌａｖａｇｅ ｆｌｕｉｄ、ＢＡＬＦ）は、血流内の様々なタンパク質だけでなく、上皮細胞および炎症性細胞を含む様々な細胞種類から分泌されたタンパク質を含む。気管支肺胞洗浄液（ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｌａｖａｇｅ ｆｌｕｉｄ、ＢＡＬＦ）は、一般に気管支喘息、気管支炎または肺疾患の診断または病理状態を分析するのに用いられる。よって、鼻炎および喘息の改善効果を確認するために、気管支肺胞洗浄液をはじめとする血清および肺組織から抗鼻炎および抗喘息効能と関連した指標を分析した。
（１）実験方法
７週齢のＢＡＬＢ／Ｃ雌マウス（２１〜２３ｇ）を湿度５０％、温度２５℃、照明は１２時間つけた後に１２時間消すことを繰り返す、調節された環境条件で１週間順化させた。その後、実験０日目および１４日目にマウス１匹当たりにアレルギーを誘発するオボアルブミン（ｏｖａｌｂｕｍｉｎ、ＯＶＡ）２０μｇとａｌｕｍｉｎｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ（Ａｌｕｍ）２ｍｇをｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ（ＰＢＳ：ｐＨ７．４）０．２ｍｌに懸濁した後、それを腹腔に注射した。その後、実験２６日目、２７日目および２８日目にマウス１匹当たりにオボアルブミン（ｏｖａｌｂｕｍｉｎ、ＯＶＡ）１００μｇを蒸留水１０μｌに溶かした後、それを鼻腔に塗抹投与してアレルギー性鼻炎および喘息を誘発した。一方、実験２６日目から３０日目までの総５日間、毎日１回ずつ試験薬物である乳酸菌を経口投与した。また、乳酸菌の代わりに陽性対照薬物として用いたデキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）を１ｍｇ／ｋｇ ｂ．ｗ．の容量で腹腔投与した。また、正常群に該当するマウスには、アレルギー性鼻炎および喘息を誘発せず、オボアルブミンおよび試験薬物の代わりにｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ（ＰＢＳ：ｐＨ７．４）のみを経口投与した。また、対照群に該当するマウスには、アレルギー性鼻炎および喘息を誘発し、試験薬物としてｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ（ＰＢＳ：ｐＨ７．４）のみを経口投与した。実験終了後、マウスを麻酔し、血液、肺組織および気管支肺胞洗浄液（ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｌａｖａｇｅ ｆｌｕｉｄ、ＢＡＬＦ）を採取した。遠心分離により採取した血液から血清を分離し、それを分析試料として用いた。
様々な分析方法を用いて血清、気管支肺胞洗浄液（ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｌａｖａｇｅ ｆｌｕｉｄ、ＢＡＬＦ）および肺組織から抗鼻炎効能および抗喘息効能と関連した指標を分析した。各分析方法およびそれを通じて分析した指標は次の通りである。
＊ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓｓａｙ（ＥＬＩＳＡ）：ＩＬ−１０、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−４、ＩｇＥなど
＊ＦＡＣＳ（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｅｌｌ ｓｏｒｔｉｎｇ）：Ｔ細胞（Ｔｈ１：ＣＤ４＋／ＩＦＮ−γ＋；Ｔｈ２：ＣＤ４＋／ＩＬ−４＋；Ｔｒｅｇ：ＣＤ４＋／ＦＯＸｐ３＋；Ｔｈ１７：ＣＤ４＋／ＩＬ−１７＋）分布、好酸球（ＣＤ１１ｂ＋、Ｓｉｇｌｅｃ−Ｆ＋）分布
（２）実験結果
実験結果、ＩＭ５５またはＩＭ７６を投与した群の血清において、鼻炎および喘息関連の指標であるＩＬ−５、ＩｇＥおよびＩＬ−４の発現が顕著に抑制されるのを確認した（表１７および図９〜１１）。また、気管支肺胞洗浄液においても鼻炎および喘息関連の指標であるＩＬ−５およびＩＬ−４の量が顕著に減少し、Ｔｈ２細胞および好酸球の比率が顕著に減少したのを確認した（表１８および図１２〜１５）。さらに、気管支肺胞洗浄液において、鼻炎および喘息の予防および治療効果と関連したＩＬ−１０の発現が増加し、Ｔｒｅｇ細胞の比率が増加したのを確認した（表１８、図１６および図１７）。
乳酸菌の鼻炎および喘息の改善効能の評価（２）
（１）実験方法
公知の方法（Ｏｈ ｅｔ ａｌ．、Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌ．、２０１３、３５、６７８−６８６）を参考にして、オボアルブミンにより誘導されたアレルギー鼻炎モデルを製造した。具体的には、マウスを無作為に６個のグループ（グループ当たりｎ＝８）に分けた。５個の群に対しては、実験１日目および１４日目に硫酸カリウムアルミニウム（ａｌｕｍｉｎｉｕｍ ｐｏｔａｓｓｉｍ ｓｕｌｆａｔｅ）溶液に希釈したオボアルブミン（２０μｇ）を腹腔内注射した。実験２６日目、２７日目および２８日目に前記マウス１匹当たりにオボアルブミン１００μｇを蒸留水１０μｌに溶かした後、それを鼻腔に塗抹投与してアレルギー性鼻炎および喘息を誘発した。一方、実験２６日目から３０日目までの総５日間、毎日１回ずつ試験物質（ＩＭ５５［１×１０９ＣＦＵ／マウス］、ＩＭ７６［１×１０９ＣＦＵ／マウス］、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）［１ｍｇ／ｋｇ］または食塩水）を投与した。正常群に該当するマウスには、アレルギー性鼻炎および喘息を誘発せず、食塩水のみを投与した。実験３１日目に、マウスの両鼻腔内にオボアルブミン（１０μｌ／鼻孔、食塩水に溶解１０ｍｇ／ｍｌ）を投与して刺激させた後、１０分間くしゃみおよび鼻掻きの回数（鼻炎症状点数）を計数した。
組織検査のために肺と鼻腔組織を分離し、４％中性緩衝ホルマリン（ｎｅｕｔｒａｌ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｆｏｒｍａｌｉｎ）に固定し冷凍させた。低温維持装置を用いて前記冷凍された組織を１０−μｍ断面に切断し、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）と過ヨウ素酸シッフ反応（ｐｅｒｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ Ｓｃｈｉｆｆ ｒｅａｃｔｉｏｎ、ＰＡＳ）で染色した。
また、前記実施例３などの様々な分析方法を用いて鼻腔、血清、気管支肺胞洗浄液および肺組織から抗鼻炎効能および抗喘息効能と関連した指標を分析した。具体的には、鼻腔および血清の指標はＥＬＩＳＡ ｋｉｔで測定し、気管支肺胞洗浄液および肺組織の鼻炎および喘息関連の指標は表１４のプライマーを用いてｑＲＴ−ＰＣＲで測定した。
（２）実験結果
マウスにオボアルブミンの処理時、鼻炎症状点数（くしゃみおよび鼻掻きの回数）と鼻腔内のＩＬ−４およびＩＬ−５の発現を含むアレルギー鼻炎症状が有意に増加した。しかし、ＩＭ５５またはＩＭ７６の処理時、オボアルブミンによるアレルギー鼻炎症状と鼻腔内のＩＬ−４およびＩＬ−５数値が有意に減少した（図１８〜図２０）。また、ＩＭ５５またはＩＭ７６を処理した場合、オボアルブミンによる鼻腔の破壊が改善され、鼻腔上皮細胞の膨張が緩和された（図２１）。
さらに、組織学的な検査の結果、鼻炎誘導動物モデルは、肺炎症および浮腫を誘発し、ＩＬ−５およびＧＡＴＡ３の発現が増加し、ＩＬ−１０およびＦＯＸｐ３の発現が減少した。しかし、ＩＭ５５またはＩＭ７６を処理した場合、オボアルブミンによる肺組織の破壊および上皮細胞の拡張が抑制され、ＧＡＴＡ３とＩＬ−５の発現が抑制され、ＦＯＸｐ３およびＩＬ−１０の発現が増加した（図２２〜２６）。
混合乳酸菌の鼻炎および喘息の改善効能の評価（３）
ＩＭ５５またはＩＭ７６の単独の効果だけでなく、ＩＭ５５およびＩＭ７６の混合物の鼻炎および喘息の改善効能を評価した。具体的には、鼻炎症状点数、気管支肺胞洗浄液の好酸球細胞分布率（％）および血液内サイトカインの発現量を前記実施例３などと同様の方法により分析した。
その結果、ＩＭ５５：ＩＭ７６を１：１、１：３および１：９で混合した混合物投与群において、くしゃみおよび鼻掻きの回数を確認した炎症症状点数が減少し、鼻腔内ＩＬ−５の発現量が減少したのを確認した（図２７）。また、血清において、ＩＬ−５の発現量が減少したのを確認した（図２８）。
前記実施例６〜８の鼻炎誘導モデルの実験により、ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５とラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６の混合物が喘息および鼻炎の予防、改善および治療に効果を示すことが分かった。
腸内微生物の正常化および大腸炎の改善効果
腸内微生物は、最近アレルギー疾患の発生および悪化に影響を及ぼすと報告されたことがある、アレルギー疾患の発生に重要な要素に該当する。よって、新規な乳酸菌の投与に応じた大腸内の微生物の変化を確認するために、前記実施例７のアレルギー鼻炎モデルを対象に大腸のサイトカイン発現および腸内微生物の変化を分析した。
具体的には、Ｔａｋａｒａ ｔｈｅｒｍａｌ ｃｙｃｌｅｒおよびＳＹＢＲプレミックスを用いて前記動物モデルの大腸組織から２μｇのＲＮＡを分離した。前記ＲＮＡを用いてｑＰＣＲを実行し、ｑＰＣＲに用いられたプライマーは表１４の通りである。
分析結果、オボアルブミンの処理時、大腸において、ＩＬ−４およびＩＬ−５の発現が増加し、ＩＬ−１０の発現が減少した。しかし、ＩＭ５５、ＩＭ７６またはその混合物の処理時には、ＩＬ−４およびＩＬ−５の発現が減少し、ＩＬ−１０の発現が増加するのを確認した（図２９）。
また、前記動物モデルから大腸を分離した後、Ｔａｋａｒａ ｔｈｅｒｍａｌ ｃｙｃｌｅｒおよびＳＹＢＥＲプレミックスを用いて前記動物モデルの大腸液から１００ｎｇの総ＤＮＡを分離した。前記ＤＮＡを用いてｑＰＣＲを実行し、ｑＰＣＲに用いられたプライマーは下記の表１９の通りである。
分析の結果、オボアルブミンの処理時、フィルミクテス（Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ）、プロテオバクテリア（Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）およびＴＭ７の個体群が増加し、バクテロイデテス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ）とアクチノバクテリア（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）の個体群が減少して、Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ／Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ（Ｆ／Ｂ）およびＰｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ／Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ（Ｐ／Ｂ）の比率が増加した。しかし、ＩＭ５５、ＩＭ７６またはその混合物の処理時、オボアルブミンにより増加したプロテオバクテリアの集団を有意に抑制し、鼻炎発生により減少したバクテロイデテス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ）およびアクチノバクテリア（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）の集団が回復するのを確認した（図３０）。
これにより、ＩＭ５５、ＩＭ７６およびその混合物は、変化した腸内微生物を正常化させるだけでなく、大腸炎の調節、予防、改善および治療効果を示すことが分かった。
乳酸菌などを含む薬学組成物の製造
下記の薬学組成物の製造において、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）ＩＭ５５培養物は、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）ＩＭ５５菌株そのもの、その破砕物またはその抽出物に代替可能である。また、下記の薬学組成物の製造において、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）ＩＭ５５培養物は、ラクトバチルス・プランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）ＩＭ７６菌株そのもの、その培養物、その破砕物またはその抽出物に代替可能である。また、下記の薬学組成物は、キトサンをさらに含むことができる。
＜１０−１＞散剤の製造
Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５培養物 ２０ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
タルク １０ｍｇ
前記成分を混合し、気密布に充填して散剤を製造した。
＜１０−２＞錠剤の製造
Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５培養物 １０ｍｇ
トウモロコシデンプン １００ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
前記成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法により打錠して錠剤を製造した。
＜１０−３＞カプセル剤の製造
Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５培養物 １０ｍｇ
結晶性セルロース ３ｍｇ
乳糖 １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．２ｍｇ
前記成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法によりゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。
＜１０−４＞丸剤の製造
Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５培養物 １０ｍｇ
乳糖 １５０ｍｇ
グリセリン １００ｍｇ
キシリトール ５０ｍｇ
前記成分を混合した後、通常の方法により１丸剤当たりに４ｇになるように製造した。
＜１０−５＞顆粒の製造
Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５培養物 １５ｍｇ
大豆抽出物 ５０ｍｇ
ブドウ糖 ２００ｍｇ
デンプン ６００ｍｇ
前記成分を混合した後、３０％エタノール１００ｍｇを添加して摂氏６０℃で乾燥して顆粒を形成した後に布に充填した。
＜１０−６＞注射剤の製造
Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５培養物 １０ｍｇ
メタ重亜硫酸ナトリウム ３．０ｍｇ
メチルパラベン ０．８ｍｇ
プロピルパラベン ０．１ｍｇ
注射用滅菌蒸留水 適量
前記成分を混合した後、この中で２ｍｌをアンプルに充填し滅菌して注射剤を製造した。
乳酸菌などを含む健康機能食品の製造
下記の健康機能食品の製造において、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）ＩＭ５５培養物は、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）ＩＭ５５菌株そのもの、その破砕物またはその抽出物に代替可能である。また、下記の健康機能食品の製造において、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）ＩＭ５５培養物は、ラクトバチルス・プランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）ＩＭ７６菌株そのもの、その培養物、その破砕物またはその抽出物に代替可能である。また、下記の健康機能食品は、キトサンをさらに含むことができる。
＜１１−１＞小麦粉食品の製造
小麦粉１００重量部にＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５培養物０．５重量部を小麦粉に添加し、該混合物を用いてパン、ケーキ、クッキー、クラッカーおよび麺類を製造した。
＜１１−２＞乳製品（ｄａｉｒｙ ｐｒｏｄｕｃｔｓ）の製造
牛乳１００重量部にＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５培養物０．５重量部を牛乳に添加し、該牛乳を用いてバターおよびアイスクリームのような様々な乳製品を製造した。
＜１１−３＞食事代替シェイク用の穀物粉の製造
玄米、麦、もち米、鳩麦を公知の方法によりアルファ化して乾燥させたものを焙煎した後、粉砕機で粒度６０メッシュの粉末に製造した。
黒豆、黒ゴマ、エゴマも公知の方法により蒸して乾燥させたものを焙煎した後、粉砕機で粒度６０メッシュの粉末に製造した。
前記で製造した穀物類、種実類およびＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５培養物を次の比率で配合して製造した。
穀物類（玄米３０重量部、鳩麦１７重量部、麦２０重量部）、
種実類（エゴマ７重量部、黒豆８重量部、黒ゴマ７重量部）、
Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５培養物（１重量部）、
霊芝（０．５重量部）、
地黄（０．５重量部）
＜１１−４＞健康ドリンクの製造
異性化糖（０．５ｇ）、オリゴ糖（４ｇ）、砂糖（２ｇ）、食塩（０．５ｇ）、水（７７ｇ）のような副材料とＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５培養物１ｇを均質に配合して瞬間殺菌をした後、それをガラス瓶、ペットボトルなどの小さい包装容器に包装して製造した。
＜１１−５＞野菜ジュースの製造
Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５培養物２ｇをトマトまたはニンジンのジュース１，０００ｍｌに加えて野菜ジュースを製造した。
＜１１−６＞果汁の製造
Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５培養物１ｇをリンゴまたはブドウのジュース１，０００ｍｌに加えて果汁を製造した。
６．乳酸菌の受託情報
本発明の発明者らは、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）ＩＭ５５を２０１７年１月２０日に公認寄託機関である韓国微生物保存センター（アドレス：大韓民国、ソウル特別市、西大門区、ホンジェネ２ガギル４５ユリムビル）に特許寄託し、ＫＣＣＭ１１９６１Ｐの受託番号が与えられた。また、本発明の発明者らは、ラクトバチルス・プランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）ＩＭ７６を２０１７年１月２０日に公認寄託機関である韓国微生物保存センター（アドレス：大韓民国、ソウル特別市、西大門区、ホンジェネ２ガギル４５ユリムビル）に特許寄託し、ＫＣＣＭ１１９６２Ｐの受託番号が与えられた。前記乳酸菌の寄託は、特許手続き上の微生物寄託の国際的承認に関するブダペスト条約（Ｂｕｄａｐｅｓｔ Ｔｒｅａｔｙ ｏｎ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｅｐｏｓｉｔ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｕｒｐｏｓｅｓ ｏｆ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）を遵守して行われた。
以上のように本発明について前記実施例を通じて説明したが、本発明が必ずしもこれらに限定されるものではなく、本発明の範疇と思想を逸脱しない範囲内で様々な変形実施が可能であるのは勿論である。よって、本発明の保護範囲は、本発明に添付された特許請求の範囲に属する全ての実施の形態を含むものとして解釈しなければならない。
寄託機関名：韓国微生物保存センター（国外）
受託番号：ＫＣＣＭ１１９６１Ｐ
受託日：２０１７年０１月２０日
寄託機関名：韓国微生物保存センター（国外）
受託番号：ＫＣＣＭ１１９６２Ｐ
受託日：２０１７年０１月２０日

Claims (22)

  1. ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）ＫＣＣＭ１１９６１Ｐ。
  2. ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）ＫＣＣＭ１１９６２Ｐ。
  3. 前記ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）ＫＣＣＭ１１９６１Ｐは、配列番号１の１６Ｓ ｒＤＮＡ塩基配列を含むことを特徴とする、請求項１に記載のビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）ＫＣＣＭ１１９６１Ｐ。
  4. 前記ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）ＫＣＣＭ１１９６１Ｐは、炭素源としてＤ−グルコース、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ラクトース、Ｄ−スクロース、Ｄ−マルトース、サリシン、Ｄ−キシロース、Ｌ−アラビノース、エスクリンフェリックシトラート（ｅｓｃｕｌｉｎ ｆｅｒｒｉｃ ｃｉｔｒａｔｅ）、Ｄ−ラフィノースおよびＤ−ソルビトールを用いることを特徴とする、請求項１に記載のビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）ＫＣＣＭ１１９６１Ｐ。
  5. 前記ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）ＫＣＣＭ１１９６２Ｐは、配列番号２の１６Ｓ ｒＤＮＡ塩基配列を含むことを特徴とする、請求項２に記載のラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）ＫＣＣＭ１１９６２Ｐ。
  6. 前記ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）ＫＣＣＭ１１９６２Ｐは、炭素源としてＬ−アラビノース、Ｄ−リボース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−グルコース、Ｄ−フルクトース、Ｄ−マンノース、マンニトール、ソルビトール、Ｎ−アセチル−グルコサミン、アミグダリン、アルブチン、エスクリン（ｅｓｃｕｌｉｎ）、サリシン、セロビオース、マルトース、ラクトース、メリビオース、スクロース、トレハロース、ラフィノース、ゲンチオビオース、Ｄ−ツラノースおよびグルコネートを用いることを特徴とする、請求項２に記載のラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）ＫＣＣＭ１１９６２Ｐ。
  7. ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）ＫＣＣＭ１１９６１Ｐ、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）ＫＣＣＭ１１９６２Ｐまたはその混合物を含む、アレルギー疾患の予防または治療用薬学組成物。
  8. 前記ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）ＫＣＣＭ１１９６１Ｐは、その生菌体、その死菌体、その培養物、その破砕物またはその抽出物であることを特徴とする、請求項７に記載の薬学組成物。
  9. 前記ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）ＫＣＣＭ１１９６２Ｐは、その生菌体、その死菌体、その培養物、その破砕物またはその抽出物であることを特徴とする、請求項７に記載の薬学組成物。
  10. 前記アレルギー疾患は、鼻炎、アトピー、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性中耳炎、じんましんおよびアナフィラキシーショックを含む群より選択されたいずれか一つ以上であることを特徴とする、請求項７に記載の薬学組成物。
  11. 前記薬学組成物は、キトサン（ｃｈｉｔｏｓａｎ）、イヌリン（ｉｎｕｌｉｎ）および柑橘ペクチン（ｃｉｔｒｕｓ ｐｅｃｔｉｎ）を含む群より選択される１種以上をさらに含むことを特徴とする、請求項７に記載の薬学組成物。
  12. ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）ＫＣＣＭ１１９６１Ｐ、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）ＫＣＣＭ１１９６２Ｐまたはその混合物を含む、アレルギー疾患の予防または改善用食品組成物。
  13. 前記ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）ＫＣＣＭ１１９６１Ｐは、その生菌体、その死菌体、その培養物、その破砕物またはその抽出物であることを特徴とする、請求項１２に記載の食品組成物。
  14. 前記ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）ＫＣＣＭ１１９６２Ｐは、その生菌体、その死菌体、その培養物、その破砕物またはその抽出物であることを特徴とする、請求項１２に記載の食品組成物。
  15. 前記アレルギー疾患は、鼻炎、アトピー、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性中耳炎、じんましんおよびアナフィラキシーショックを含む群より選択されたいずれか一つ以上であることを特徴とする、請求項１２に記載の食品組成物。
  16. 前記薬学組成物は、キトサン（ｃｈｉｔｏｓａｎ）、イヌリン（ｉｎｕｌｉｎ）および柑橘ペクチン（ｃｉｔｒｕｓ ｐｅｃｔｉｎ）を含む群より選択される１種以上をさらに含むことを特徴とする、請求項１２に記載の食品組成物。
  17. ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）ＫＣＣＭ１１９６１Ｐ、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）ＫＣＣＭ１１９６２Ｐまたはその混合物を含む、免疫疾患または炎症疾患の予防または治療用薬学組成物。
  18. 前記炎症疾患は大腸炎である、請求項１７に記載の免疫疾患または炎症疾患の予防または治療用薬学組成物。
  19. ビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）ＫＣＣＭ１１９６１Ｐ、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）ＫＣＣＭ１１９６２Ｐまたはその混合物を個体に投与することを含む、アレルギー疾患の予防または治療方法。
  20. アレルギー疾患の予防または治療のためのビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）ＫＣＣＭ１１９６１Ｐ、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）ＫＣＣＭ１１９６２Ｐまたはその混合物の用途。
  21. アレルギー疾患の予防または治療のための薬剤を生産するためのビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）ＫＣＣＭ１１９６１Ｐ、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）ＫＣＣＭ１１９６２Ｐまたはその混合物の用途。
  22. アレルギー疾患の予防または治療に用いるためのビフィドバクテリウム・ロンガムＩＭ５５（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＩＭ５５）ＫＣＣＭ１１９６１Ｐ、ラクトバチルス・プランタルムＩＭ７６（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＭ７６）ＫＣＣＭ１１９６２Ｐまたはその混合物を含む組成物。
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