JP2020169173A5 - - Google Patents

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JP2020169173A5
JP2020169173A5 JP2020083291A JP2020083291A JP2020169173A5 JP 2020169173 A5 JP2020169173 A5 JP 2020169173A5 JP 2020083291 A JP2020083291 A JP 2020083291A JP 2020083291 A JP2020083291 A JP 2020083291A JP 2020169173 A5 JP2020169173 A5 JP 2020169173A5
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他の実施態様は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
(i)配列番号25のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号26のアミノ酸配列を
有する軽鎖可変領域を含む抗体によって認識されるヒトβクロトー及びカニクイザルβク
ロトーのエピトープに結合するか;又は(ii)ヒトβクロトーに対する結合について配列番
号25のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号26のアミノ酸配列を有する軽鎖可
変領域を含む抗体と競合する抗体又はその断片。
（構成２）
βクロトーに結合する抗体又はその断片であって、該抗体又はその結合断片が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV H CDR1:
(i)配列番号1、27、53、79、105、131、157、183、209、もしくは235、
(ii)配列番号7、33、59、85、111、137、163、189、215、もしくは241、
(iii)配列番号12、38、64、90、116、142、168、194、220、もしくは246、
(iv)配列番号13、39、65、91、117、143、169、195、221、もしくは247、及び
(v)配列番号18、44、70、96、122、148、174、200、226、もしくは252;
(2)以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV H CDR2:
(i)配列番号2、28、54、80、106、132、158、184、210、もしくは236、
(ii)配列番号8、34、60、86、112、138、164、190、216、もしくは242、
(iii)配列番号14、40、66、92、118、144、170、196、222、もしくは248、
(iv)配列番号19、45、71、97、123、149、175、201、227、もしくは253、及び
(v)配列番号24、50、76、102、128、154、180、206、232、もしくは258;並びに
(3)以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV H CDR3:
(i)配列番号3、29、55、81、107、133、159、185、211、もしくは237、
(ii)配列番号9、35、61、87、113、139、165、191、217、もしくは243、
(iii)配列番号15、41、67、93、119、145、171、197、223、もしくは249、及び
(iv)配列番号20、46、72、98、124、150、176、202、228、もしくは254;
並びに/又は
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR1:
(i)配列番号4、30、56、82、108、134、160、186、212、もしくは238、
(ii)配列番号10、36、52、88、114、140、166、192、218、もしくは244、
(iii)配列番号16、42、68、94、120、146、172、198、224、もしくは250、及び
(iv)配列番号21、47、73、99、125、151、177、203、229、もしくは255;
(2)以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR2:
(i)配列番号5、31、57、83、109、135、161、187、213、もしくは239、
(ii)配列番号11、37、63、89、115、141、167、193、219、もしくは245、及び
(iii)配列番号22、48、74、100、126、152、178、204、230、もしくは256;並びに
(3)以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR3:
(i)配列番号6、32、58、84、110、136、162、188、214、もしくは240、
(ii)配列番号17、43、69、95、121、147、173、199、225、もしくは251、及び
(iii)配列番号23、49、75、101、127、153、179、205、231、もしくは257
を含む、前記抗体又はその断片。
（構成３）
βクロトーに結合する抗体又はその断片であって、該抗体又はその結合断片が:
(1)以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV H CDR1:
(i)配列番号1、27、53、79、105、131、157、183、209、もしくは235、
(ii)配列番号7、33、59、85、111、137、163、189、215、もしくは241、
(iii)配列番号12、38、64、90、116、142、168、194、220、もしくは246、
(iv)配列番号13、39、65、91、117、143、169、195、221、もしくは247、及び
(v)配列番号18、44、70、96、122、148、174、200、226、もしくは252;
(2)以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV H CDR2:
(i)配列番号2、28、54、80、106、132、158、184、210、もしくは236、
(ii)配列番号8、34、60、86、112、138、164、190、216、もしくは242、
(iii)配列番号14、40、66、92、118、144、170、196、222、もしくは248、
(iv)配列番号19、45、71、97、123、149、175、201、227、もしくは253、及び
(v)配列番号24、50、76、102、128、154、180、206、232、もしくは258;並びに
(3)以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV H CDR3:
(i)配列番号3、29、55、81、107、133、159、185、211、もしくは237、
(ii)配列番号9、35、61、87、113、139、165、191、217、もしくは243、
(iii)配列番号15、41、67、93、119、145、171、197、223、もしくは249、及び
(iv)配列番号20、46、72、98、124、150、176、202、228、もしくは254
を含む重鎖可変(V H )領域を含む、前記抗体又はその断片。
（構成４）
βクロトーに結合する抗体又はその断片であって、該抗体又はその結合断片が:
(1)以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR1:
(i)配列番号4、30、56、82、108、134、160、186、212、もしくは238、
(ii)配列番号10、36、52、88、114、140、166、192、218、もしくは244、
(iii)配列番号16、42、68、94、120、146、172、198、224、もしくは250、及び
(iv)配列番号21、47、73、99、125、151、177、203、229、もしくは255;
(2)以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR2:
(i)配列番号5、31、57、83、109、135、161、187、213、もしくは239、
(ii)配列番号11、37、63、89、115、141、167、193、219、もしくは245、及び
(iii)配列番号22、48、74、100、126、152、178、204、230、もしくは256;並びに
(3)以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR3:
(i)配列番号6、32、58、84、110、136、162、188、214、もしくは240、
(ii)配列番号17、43、69、95、121、147、173、199、225、もしくは251、及び
(iii)配列番号23、49、75、101、127、153、179、205、231、もしくは257
を含む軽鎖可変(V L )領域を含む、前記抗体又はその断片。
（構成５）
前記抗体又はその結合断片が:
(a)以下をさらに含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号278、279、280、及び378からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するF
R1;
(2)配列番号281、282、及び283からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するFR2;
(3)配列番号284、285、286、287、及び379〜381からなる群から選択されるアミノ酸配
列を有するFR3;並びに
(4)配列番号288のアミノ酸配列を有するFR4;
並びに/又は
(b)以下をさらに含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号289、290、及び382〜384からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するF
R1;
(2)配列番号291、292、及び385〜392からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するF
R2;
(3)配列番号293、294、295、及び393〜404からなる群から選択されるアミノ酸配列を有
するFR3;並びに
(4)配列番号296及び405〜407からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するFR4
を含む、構成2〜4のいずれか一項記載の抗体又はその断片。
（構成６）
前記抗体又はその結合断片が、配列番号269、270、271、272、273、274、320、321、も
しくは322であるV H 配列及び/又は配列番号275、276、277、もしくは325〜352であるV L 配
列を含む、構成1記載の抗体又はその断片。
（構成７）
βクロトーに結合する抗体又はその断片であって:
配列番号25であるVH配列及び配列番号26であるVL配列を含む5H23と表記された抗体;
配列番号51であるVH配列及び配列番号52であるVL配列を含む1C17と表記された抗体;
配列番号77であるVH配列及び配列番号78であるVL配列を含む1D19と表記された抗体;
配列番号103であるVH配列及び配列番号104であるVL配列を含む2L12と表記された抗体;
配列番号129であるVH配列及び配列番号130であるVL配列を含む3L3と表記された抗体;
配列番号155であるVH配列及び配列番号156であるVL配列を含む3N20と表記された抗体;
配列番号181であるVH配列及び配列番号182であるVL配列を含む4P5と表記された抗体;
配列番号207であるVH配列及び配列番号208であるVL配列を含む5C23と表記された抗体;
配列番号233であるVH配列及び配列番号234であるVL配列を含む5F7と表記された抗体;又
は
配列番号259であるVH配列及び配列番号260であるVL配列を含むIG19と表記された抗体
に由来する3つ全ての重鎖相補性決定領域(CDR)及び/又は3つ全ての軽鎖CDRを含む、前記
抗体又はその断片。
（構成８）
前記抗体又はその断片が、5H23と表記された抗体に由来する3つ全ての重鎖CDR及び/又
は3つ全ての軽鎖CDRを含む、構成7記載の抗体。
（構成９）
前記抗体又はその断片が、1C17と表記された抗体に由来する3つ全ての重鎖CDR及び/又
は3つ全ての軽鎖CDRを含む、構成7記載の抗体。
（構成１０）
前記抗体又はその断片が、1D19と表記された抗体に由来する3つ全ての重鎖CDR及び/又
は3つ全ての軽鎖CDRを含む、構成7記載の抗体。
（構成１１）
前記抗体又はその断片が、2L12と表記された抗体に由来する3つ全ての重鎖CDR及び/又
は3つ全ての軽鎖CDRを含む、構成7記載の抗体。
（構成１２）
前記抗体又はその断片が、3L3と表記された抗体に由来する3つ全ての重鎖CDR及び/又は
3つ全ての軽鎖CDRを含む、構成7記載の抗体。
（構成１３）
前記抗体又はその断片が、3N20と表記された抗体に由来する3つ全ての重鎖CDR及び/又
は3つ全ての軽鎖CDRを含む、構成7記載の抗体。
（構成１４）
前記抗体又はその断片が、4P5と表記された抗体に由来する3つ全ての重鎖CDR及び/又は
3つ全ての軽鎖CDRを含む、構成7記載の抗体。
（構成１５）
前記抗体又はその断片が、5C23と表記された抗体に由来する3つ全ての重鎖CDR及び/又
は3つ全ての軽鎖CDRを含む、構成7記載の抗体。
（構成１６）
前記抗体又はその断片が、5F7と表記された抗体に由来する3つ全ての重鎖CDR及び/又は
3つ全ての軽鎖CDRを含む、構成7記載の抗体。
（構成１７）
前記抗体又はその断片が、IG19と表記された抗体に由来する3つ全ての重鎖CDR及び/又
は3つ全ての軽鎖CDRを含む、構成7記載の抗体。
（構成１８）
βクロトーに結合する抗体又はその断片であって、該抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV H CDR1:
(i)
（化１）
Figure 2020169173
(ここで、X 1 は、天然のアミノ酸である)、
(ii)
（化２）
Figure 2020169173
及び
(iii)
（化３）
Figure 2020169173
(2)以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV H CDR2:
(i)
（化４）
Figure 2020169173
(ここで、X 1 は、天然のアミノ酸である)、
(ii)
（化５）
Figure 2020169173
(ここで、X 1 、X 2 、X 3 、及びX 4 は、天然のアミノ酸である)、並びに
(iii)
（化６）
Figure 2020169173
(3)以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV H CDR3:
(i)
（化７）
Figure 2020169173
(ここで、X 1 は、天然のアミノ酸である)、
(ii)
（化８）
Figure 2020169173
(ここで、X 1 は、天然のアミノ酸である)、並びに
(iii)
（化９）
Figure 2020169173
並びに/又は
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR1:
(i)
（化１０）
Figure 2020169173
(ここで、X 1 は、天然のアミノ酸である)、
(ii)
（化１１）
Figure 2020169173
及び
(iii)
（化１２）
Figure 2020169173
(2)以下のアミノ酸配列を有するV L CDR2:
(i)
（化１３）
Figure 2020169173
(ii)
（化１４）
Figure 2020169173
及び
(iii)
（化１５）
Figure 2020169173
(3)以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR3:
(i)
（化１６）
Figure 2020169173
(ここで、X 1 及びX 2 は、天然のアミノ酸である)、
(ii)
（化１７）
Figure 2020169173
(ここで、X 1 は、天然のアミノ酸である)、並びに
(iii)
（化１８）
Figure 2020169173
を含む、前記抗体又はその断片。
（構成１９）
前記その抗体断片が:
(1)以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV H CDR1:
(i)
（化１９）
Figure 2020169173
(ここで、X 1 は、天然のアミノ酸である)、
(ii)
（化２０）
Figure 2020169173
及び
(iii)
（化２１）
Figure 2020169173
(2)以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV H CDR2:
(i)
（化２２）
Figure 2020169173
(ここで、X 1 は、天然のアミノ酸である)、
(ii)
（化２３）
Figure 2020169173
(ここで、X 1 、X 2 、X 3 、及びX 4 は、天然のアミノ酸である)、並びに
(iii)
（化２４）
Figure 2020169173
並びに
(3)以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV H CDR3:
(i)
（化２５）
Figure 2020169173
(ここで、X 1 は、天然のアミノ酸である)、
(ii)
（化２６）
Figure 2020169173
(ここで、X 1 は、天然のアミノ酸である)、及び
(iii)
（化２７）
Figure 2020169173
を含む重鎖可変(V H )領域を含む、構成18記載の抗体又はその断片。
（構成２０）
前記抗体又はその断片が:
(1)以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR1:
(i)
（化２８）
Figure 2020169173
(ここで、X 1 は、天然のアミノ酸である)、
(ii)
（化２９）
Figure 2020169173
及び
(iii)
（化３０）
Figure 2020169173
(2)以下のアミノ酸配列を有するV L CDR2:
(i)
（化３１）
Figure 2020169173
(ii)
（化３２）
Figure 2020169173
及び
(iii)
（化３３）
Figure 2020169173
並びに
(3)以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR3:
(i)
（化３４）
Figure 2020169173
(ここで、X 1 及びX 2 は、天然のアミノ酸である)、
(ii)
（化３５）
Figure 2020169173
(ここで、X 1 は、天然のアミノ酸である)、並びに
(iii)
（化３６）
Figure 2020169173
を含む軽鎖可変(V L )領域を含む、構成18記載の抗体又はその断片。
（構成２１）
前記抗体又はその断片が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)
（化３７）
Figure 2020169173
(ここで、X 1 は、天然のアミノ酸である)のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)
（化３８）
Figure 2020169173
(ここで、X 1 は、天然のアミノ酸である)のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)
（化３９）
Figure 2020169173
(ここで、X 1 は、天然のアミノ酸である)のアミノ酸配列を有するV H CDR3
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)
（化４０）
Figure 2020169173
(ここで、X 1 は、天然のアミノ酸である)のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)
（化４１）
Figure 2020169173
のアミノ酸配列を有するV L CDR2;並びに
(3)
（化４２）
Figure 2020169173
(ここで、X 1 及びX 2 は、天然のアミノ酸である)のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成18記載の抗体又はその断片。
（構成２２）
前記抗体又はその断片が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)
（化４３）
Figure 2020169173
(ここで、X 1 は、R又はSである)のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)
（化４４）
Figure 2020169173
(ここで、X 1 は、G、D、S、又はIである)のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)
（化４５）
Figure 2020169173
(ここで、X 1 は、V、T、又はAである)のアミノ酸配列を有するV H CDR3
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)
（化４６）
Figure 2020169173
(ここで、X 1 は、M、L、又はVである)のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)
（化４７）
Figure 2020169173
のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)
（化４８）
Figure 2020169173
(ここで、X 1 は、Q又はHであり、X 2 は、R又はGである)のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成21記載の抗体又はその断片。
（構成２３）
前記抗体又はその断片が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号1及び配列番号53からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV H CDR1
、
(2)配列番号2、配列番号80、配列番号54、及び配列番号210からなる群から選択される
アミノ酸配列を有するV H CDR2、
(3)配列番号81、配列番号55、配列番号3からなる群から選択されるアミノ酸配列を有す
るV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号4、配列番号82、配列番号108からなる群から選択されるアミノ酸配列を有
するV L CDR1、
(2)
（化４９）
Figure 2020169173
のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号6、配列番号84からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成22記載の抗体又はその断片。
（構成２４）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)
（化５０）
Figure 2020169173
のアミノ酸配列を有するV H CDR1、
(2)
（化５１）
Figure 2020169173
(ここで、X 1 、X 2 、X 3 、及びX 4 は、天然のアミノ酸である)のアミノ酸配列を有するV H CDR
2、並びに
(3)
（化５２）
Figure 2020169173
(ここで、X 1 は、天然のアミノ酸である)のアミノ酸配列を有するV H CDR3
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)
（化５３）
Figure 2020169173
のアミノ酸配列を有するV L CDR1、
(2)
（化５４）
Figure 2020169173
のアミノ酸配列を有するV L CDR2、及び
(3)
（化５５）
Figure 2020169173
(ここで、X 1 は、天然のアミノ酸である)のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成18記載の抗体。
（構成２５）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)
（化５６）
Figure 2020169173
のアミノ酸配列を有するV H CDR1、
(2)
（化５７）
Figure 2020169173
(ここで、X 1 は、D又はGであり、X 2 は、N又はSであり、X 3 は、S又はNであり、X 4 は、T又は
Nである)のアミノ酸配列を有するV H CDR2、
(3)
（化５８）
Figure 2020169173
(ここで、X 1 は、K又はRである)のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)
（化５９）
Figure 2020169173
のアミノ酸配列を有するV L CDR1、
(2)
（化６０）
Figure 2020169173
のアミノ酸配列を有するV L CDR2、及び
(3)
（化６１）
Figure 2020169173
(ここで、X 1 は、F又はYである)のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成24記載の抗体。
（構成２６）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)
（化６２）
Figure 2020169173
のアミノ酸配列を有するV H CDR1、
(2)配列番号28、配列番号263からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV H CDR2
、
(3)配列番号29、配列番号237からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)
（化６３）
Figure 2020169173
のアミノ酸配列を有するV L CDR1、
(2)
（化６４）
Figure 2020169173
のアミノ酸配列を有するV L CDR2、及び
(3)配列番号32、配列番号240からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成25記載の抗体。
（構成２７）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)
（化６５）
Figure 2020169173
のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)
（化６６）
Figure 2020169173
のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)
（化６７）
Figure 2020169173
のアミノ酸配列を有するV H CDR3
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)
（化６８）
Figure 2020169173
のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)
（化６９）
Figure 2020169173
のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)
（化７０）
Figure 2020169173
のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成18記載の抗体。
（構成２８）
βクロトーに結合する抗体又はその断片であって、該抗体が:
(a)表1〜10に示されるV H CDR1、V H CDR2、及びV H CDR3 アミノ酸配列を含む重鎖可変(V
H )領域;
並びに/又は
(b)表1〜10に示されるV L CDR1、V L CDR2、及びV L CDR3 アミノ酸配列を含む軽鎖可変(V
L )領域
を含む、前記抗体又はその断片。
（構成２９）
前記抗体が、表1〜10に示されるV H CDR1、V H CDR2、及びV H CDR3アミノ酸配列を含む重
鎖可変(V H )領域を含む、構成28記載の抗体。
（構成３０）
前記抗体が、表1〜10に示されるV L CDR1、V L CDR2、及びV L CDR3アミノ酸配列を含む軽
鎖可変(V L )領域を含む、構成28記載の抗体。
（構成３１）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号1、7、12、13、及び18からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV H
CDR1;
(2)配列番号2、8、14、19、及び24からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV H
CDR2;
(3)配列番号3、9、15、及び20からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV H CDR3
;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号4、10、16、及び21からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR
1;
(2)配列番号5、11、及び22からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR2;並
びに
(3)配列番号6、17、及び23からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成28記載の抗体。
（構成３２）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号1のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号2のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号3のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号4のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号5のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号6のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成28記載の抗体。
（構成３３）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号7のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号8のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号9のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号10のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号11のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号6のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成31記載の抗体。
（構成３４）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号12のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号2のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号3のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号4のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号5のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号6のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成31記載の抗体。
（構成３５）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号13のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号14のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号15のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号16のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号11のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号17のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成31記載の抗体。
（構成３６）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号18のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号19のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号20のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号21のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号22のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号23のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成31記載の抗体。
（構成３７）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号1のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号24のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号3のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号4のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号5のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号6のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成31記載の抗体。
（構成３８）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号27、33、38、39、及び44からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV
H CDR1;
(2)配列番号28、34、40、45、及び50からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV
H CDR2;並びに
(3)配列番号29、35、41、及び46からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV H CD
R3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号30、36、42、及び47からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CD
R1;
(2)配列番号31、37、及び48からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR2、
並びに
(3)配列番号32、43、及び49からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成28記載の抗体。
（構成３９）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号27のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号28のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号29のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号30のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号31のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号32のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成38記載の抗体。
（構成４０）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号33のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号34のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号35のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号36のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号37のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号32のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成38記載の抗体。
（構成４１）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号38のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号28のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号29のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号30のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号31のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号32のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成38記載の抗体。
（構成４２）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号39のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号40のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号41のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号42のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号37のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号43のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成38記載の抗体。
（構成４３）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号44のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号45のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号46のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号47のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号48のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号49のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成38記載の抗体。
（構成４４）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号27のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号50のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号29のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号30のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号31のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号32のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成38記載の抗体。
（構成４５）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号53、59、64、65、及び70からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV
H CDR1;
(2)配列番号54、60、66、71、及び76からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV
H CDR2;並びに
(3)配列番号55、61、67、及び72からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV H CD
R3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号56、62、68、及び73からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CD
R1;
(2)配列番号57、63、及び74からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR2;
並びに
(3)配列番号58、59、及び75からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成28記載の抗体。
（構成４６）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号53のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号54のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号55のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号56のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号57のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号58のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成45記載の抗体。
（構成４７）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号59のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号60のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号61のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号62のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号63のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号58のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成45記載の抗体。
（構成４８）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号64のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号54のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号55のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号56のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号57のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号58のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成45記載の抗体。
（構成４９）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号65のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号66のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号67のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号68のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号63のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号69のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成45記載の抗体。
（構成５０）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号70のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号71のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号72のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号73のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号74のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号75のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成45記載の抗体。
（構成５１）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号53のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号76のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号55のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号56のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号57のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号58のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成45記載の抗体。
（構成５２）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号79、85、90、91、及び96からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV
H CDR1;
(2)配列番号80、86、92、97、及び102からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する
V H CDR2;並びに
(3)配列番号81、87、93、及び98からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV H CD
R3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号82、88、94、及び99からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CD
R1;
(2)配列番号83、89、及び100からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR2;
並びに
(3)配列番号84、95、及び101からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成28記載の抗体。
（構成５３）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号79のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号80のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号81のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号82のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号83のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号84のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成52記載の抗体。
（構成５４）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号85のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号86のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号87のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号88のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号89のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号84のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成52記載の抗体。
（構成５５）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号90のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号80のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号81のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号82のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号83のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号84のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成52記載の抗体。
（構成５６）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号91のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号92のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号93のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号94のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号89のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号95のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成52記載の抗体。
（構成５７）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号96のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号97のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号98のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号99のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号100のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号101のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成52記載の抗体。
（構成５８）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号79のアミノ酸配列を有するV H CDR1
(2)配列番号102のアミノ酸配列を有するV H CDR2、及び
(3)配列番号81のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号82のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号83のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号84のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成52記載の抗体。
（構成５９）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号105、111、116、117、及び122からなる群から選択されるアミノ酸配列を有
するV H CDR1;
(2)配列番号106、112、118、123、及び128からなる群から選択されるアミノ酸配列を有
するV H CDR2;並びに
(3)配列番号107、113、119、及び124からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV
H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号108、114、120、及び125からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV
L CDR1;
(2)配列番号109、115、及び126からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR
2;並びに
(3)配列番号110、121、及び127からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR
3
を含む、構成28記載の抗体。
（構成６０）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号105のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号106のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号107のアミノ酸配列を有するV H CDR3;並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号108のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号109のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号110のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成59記載の抗体。
（構成６１）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号111のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号112のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号113のアミノ酸配列を有するV H CDR3;並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号114のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号115のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号110のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成59記載の抗体。
（構成６２）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号116のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号106のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号107のアミノ酸配列を有するV H CDR3;並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号108のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号109のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号110のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成59記載の抗体。
（構成６３）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号117のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号118のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号119のアミノ酸配列を有するV H CDR3;並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号120のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号115のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号121のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成59記載の抗体。
（構成６４）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号122のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号123のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号124のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号125のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号126のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号127のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成59記載の抗体。
（構成６５）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号105のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号128のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号107のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号108のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号109のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号110のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成59記載の抗体。
（構成６６）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号131、137、142、143、及び148からなる群から選択されるアミノ酸配列を有
するV H CDR1;
(2)配列番号132、138、144、149、及び154からなる群から選択されるアミノ酸配列を有
するV H CDR2;並びに
(3)配列番号133、139、145、及び150からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV
H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号134、140、146、及び151からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV
L CDR1;
(2)配列番号135、141、及び152からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR
2;並びに
(3)配列番号136、147、及び153からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR
3
を含む、構成28記載の抗体。
（構成６７）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号131のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号132のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号133のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号134のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号135のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号136のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成66記載の抗体。
（構成６８）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号137のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号138のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号139のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号140のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号141のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号136のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成66記載の抗体。
（構成６９）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号142のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号132のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号133のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号134のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号135のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号136のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成66記載の抗体。
（構成７０）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号143のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号144のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号145のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号146のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号141のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号147のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成66記載の抗体。
（構成７１）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号148のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号149のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号150のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号151のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号152のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号153のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成66記載の抗体。
（構成７２）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号131のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号154のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号133のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号134のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号135のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号136のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成66記載の抗体。
（構成７３）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号157、163、168、169、及び174からなる群から選択されるアミノ酸配列を有
するV H CDR1;
(2)配列番号158、164、170、175、及び180からなる群から選択されるアミノ酸配列を有
するV H CDR2;並びに
(3)配列番号159、165、171、及び176からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV
H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号160、166、172、及び177からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV
L CDR1;
(2)配列番号161、167、及び178からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR
2;並びに
(3)配列番号162、173、及び179からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR
3
を含む、構成28記載の抗体。
（構成７４）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号157のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号158のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号159のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号160のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号161のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号162のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成73記載の抗体。
（構成７５）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号163のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号164のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号165のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号166のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号167のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号162のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成73記載の抗体。
（構成７６）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号168のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号158のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号159のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号160のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号161のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号162のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成73記載の抗体。
（構成７７）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号169のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号170のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号171のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号172のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号167のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号173のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成73記載の抗体。
（構成７８）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号174のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号175のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号176のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号177のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号178のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号179のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成73記載の抗体。
（構成７９）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号157のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号180のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号159のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号160のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号161のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号162のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成73記載の抗体。
（構成８０）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号183、189、194、195、及び200からなる群から選択されるアミノ酸配列を有
するV H CDR1;
(2)配列番号184、190、196、201、及び206からなる群から選択されるアミノ酸配列を有
するV H CDR2;並びに
(3)配列番号185、191、197、及び202からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV
H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号186、192、198、及び203からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV
L CDR1;
(2)配列番号187、193、及び204からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR
2;並びに
(3)配列番号188、199、及び205からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR
3
を含む、構成28記載の抗体。
（構成８１）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号183のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号184のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号185のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号186のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号187のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号188のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成80記載の抗体。
（構成８２）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号189のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号190のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号191のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号192のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号193のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号188のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成80記載の抗体。
（構成８３）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号194のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号184のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号185のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号186のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号187のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号188のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成80記載の抗体。
（構成８４）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号195のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号196のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号197のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号198のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号193のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号199のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成80記載の抗体。
（構成８５）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号200のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号201のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号202のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号203のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号204のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号205のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成80記載の抗体。
（構成８６）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号183のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号206のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号185のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号186のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号187のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号188のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成80記載の抗体。
（構成８７）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号209、215、220、221、及び226からなる群から選択されるアミノ酸配列を有
するV H CDR1;
(2)配列番号210、216、222、227、及び232からなる群から選択されるアミノ酸配列を有
するV H CDR2;
(3)配列番号211、217、223、及び228からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV
H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号212、218、224、及び229からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV
L CDR1;
(2)配列番号213、219、及び230からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR
2;並びに
(3)配列番号214、225、及び231からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR
3
を含む、構成28記載の抗体。
（構成８８）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号209のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号210のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号211のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号212のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号213のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号214のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成87記載の抗体。
（構成８９）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号215のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号216のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号217のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号218のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号219のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号214のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成87記載の抗体。
（構成９０）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号220のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号210のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号211のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号212のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号213のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号214のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成87記載の抗体。
（構成９１）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号221のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号222のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号223のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号224のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号219のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号225のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成87記載の抗体。
（構成９２）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号226のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号227のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号228のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号229のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号230のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号231のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成87記載の抗体。
（構成９３）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号209のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号232のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号211のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号212のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号213のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号214のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成87記載の抗体。
（構成９４）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号235、241、246、247、及び252からなる群から選択されるアミノ酸配列を有
するV H CDR1;
(2)配列番号236、242、248、253、及び258からなる群から選択されるアミノ酸配列を有
するV H CDR2;並びに
(3)配列番号237、243、249、及び254からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV
H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号238、244、250、及び255からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV
L CDR1;
(2)配列番号239、245、及び256からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR
2;並びに
(3)配列番号240、251、及び257からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するV L CDR
3
を含む、構成28記載の抗体。
（構成９５）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号235のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号236のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号237のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号238のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号239のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号240のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成94記載の抗体。
（構成９６）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号241のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号242のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号243のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号244のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号245のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号240のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成94記載の抗体。
（構成９７）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号246のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号236のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号237のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号238のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号239のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号240のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成94記載の抗体。
（構成９８）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号247のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号248のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号249のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号250のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号245のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号251のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成94記載の抗体。
（構成９９）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号252のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号253のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号254のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号255のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号256のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号257のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成94記載の抗体。
（構成１００）
前記抗体が:
(a)以下を含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号235のアミノ酸配列を有するV H CDR1;
(2)配列番号258のアミノ酸配列を有するV H CDR2;及び
(3)配列番号237のアミノ酸配列を有するV H CDR3;
並びに
(b)以下を含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号238のアミノ酸配列を有するV L CDR1;
(2)配列番号239のアミノ酸配列を有するV L CDR2;及び
(3)配列番号240のアミノ酸配列を有するV L CDR3
を含む、構成94記載の抗体。
（構成１０１）
前記V H 領域及び/又はV L 領域がヒトフレームワーク配列をさらに含む、構成28〜100のい
ずれか一項記載の抗体。
（構成１０２）
前記V H 領域及び/又はV L 領域が、フレームワーク1(FR1)、フレームワーク2(FR2)、フレ
ームワーク3(FR3)、及び/又はフレームワーク4(FR4)配列をさらに含む、構成28〜100のい
ずれか一項記載の抗体。
（構成１０３）
前記抗体又はその結合断片が:
(a)以下をさらに含む重鎖可変(V H )領域:
(1)配列番号278、279、280、及び378からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するF
R1;
(2)配列番号281、282、及び283からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するFR2;
(3)配列番号284、285、286、287、及び379〜381からなる群から選択されるアミノ酸配
列を有するFR3;並びに
(4)配列番号288のアミノ酸配列を有するFR4;
並びに/又は
(b)以下をさらに含む軽鎖可変(V L )領域:
(1)配列番号289、290、及び382〜384からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するF
R1;
(2)配列番号291、292、及び385〜392からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するF
R2;
(3)配列番号293、294、295、及び393〜404からなる群から選択されるアミノ酸配列を有
するFR3;並びに
(4)配列番号296及び405〜407からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するFR4
を含む、構成28〜100のいずれか一項記載の抗体。
（構成１０４）
前記抗体がモノクローナル抗体である、構成1〜103のいずれか一項記載の抗体又は断片
。
（構成１０５）
前記モノクローナル抗体が、ヒト化、ヒト、又はキメラ抗体である、構成104記載の抗
体又は断片。
（構成１０６）
前記断片が、Fab、Fab'、F(ab') 2 、Fv、scFv、(scFv) 2 、単鎖抗体分子、二重可変領域
抗体、単一可変領域抗体、直鎖抗体、V領域、又は抗体断片から形成された多重特異性抗
体である、構成1〜105のいずれか一項記載の抗体又はその断片。
（構成１０７）
前記抗体又は断片が検出可能マーカーにコンジュゲートされている、構成1〜106のいず
れか一項記載の抗体又は断片。
（構成１０８）
前記検出可能マーカーが、放射性同位体、金属キレーター、酵素、蛍光化合物、生体発
光化合物、及び化学発光化合物から選択される、構成107記載の抗体又は断片。
（構成１０９）
構成1〜108のいずれか一項記載の抗体と本質的に同じエピトープに結合する結合物質。
（構成１１０）
前記結合物質が、βクロトー及びFGF受容体を発現する細胞でFGF19及び/又はFGF21媒介
性シグナル伝達を誘導する、構成109記載の結合物質。
（構成１１１）
抗体又はその断片である、構成109記載の結合物質。
（構成１１２）
アンチカリン、アドネクチン、アフィボディ、DARPin、フィノマー、アフィチン、アフ
ィリン、アビマー、システインリッチノッチンペプチド、又は人工クニッツ型インヒビタ
ーである、構成109記載の結合物質。
（構成１１３）
βクロトーに結合することができる結合物質であって、構成1〜108のいずれか一項記載
の抗体が競合結合アッセイで該結合物質に置き換わる、前記結合物質。
（構成１１４）
βクロトーに結合することができる結合物質であって、該結合物質が競合結合アッセイ
で構成1〜108のいずれか一項記載の抗体に置き換わる、前記結合物質。
（構成１１５）
前記結合物質が、抗体又はその断片である、構成114記載の結合物質。
（構成１１６）
前記結合物質が、抗体又はその断片である、構成114記載の結合物質。
（構成１１７）
構成1〜108のいずれか一項記載のモノクローナル抗体を産生するトランスジェニック動
物。
（構成１１８）
構成1〜108のいずれか一項記載のモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ。
（構成１１９）
構成1〜108のいずれか一項記載の抗体又はその断片をコードするポリヌクレオチドを含
むベクター。
（構成１２０）
構成1〜108のいずれか一項記載の抗体又はその断片、及び医薬として許容し得る担体を
含む医薬組成物。
（構成１２１）
βクロトー及びFGF受容体を発現する細胞でFGF19様及び/又はFGF21様シグナル伝達を誘
導する方法であって、該細胞を構成1〜108のいずれか一項記載の抗体又は断片と接触させ
ることを含む、前記方法。
（構成１２２）
βクロトー及びFGF受容体を発現する細胞でβクロトー/FGF受容体複合体を活性化する
方法であって、該細胞を構成1〜108のいずれか一項記載の抗体又は断片と接触させること
を含む、前記方法。
（構成１２３）
前記細胞が、ヒトβクロトー及びヒトFGF受容体ICを発現する、構成121又は122記載の
方法。
（構成１２４）
対象におけるグルコース代謝を改善する方法であって、該対象に、構成1〜108のいずれ
か一項記載の抗体もしくはその断片又は構成120記載の医薬組成物を投与することを含む
、前記方法。
（構成１２５）
前記グルコース代謝の改善が、グルコースレベルの低下、インスリン感受性の増加、イ
ンスリン抵抗性の低下、グルカゴンの低下、グルコース耐性の向上、及び/又は膵臓機能
の向上である、構成124記載の方法。
（構成１２６）
前記対象に、前記抗体又はその断片と組み合わせた1以上の治療剤を投与し、ここで、
該治療剤が、鎮痛剤、麻酔剤、抗生物質、又は免疫調節剤である、構成124記載の方法。
（構成１２７）
前記1以上の治療剤が、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、プロピオン酸誘導体、酢酸誘
導体、フェナム酸誘導体、ビフェニルカルボン酸誘導体、オキシカム、サリチレート、又
はピラゾロンから選択される、構成126記載の方法。
（構成１２８）
前記1以上の治療剤が、ビグアニド及びスルホニルウレア、チアゾリジンジオン、GLP-1
類似体、PPARγアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害剤、ブロモクリプ
チン製剤、胆汁酸隔離剤、インスリン、αグルコシダーゼ阻害剤、メトホルミン、SGLT-2
阻害剤、食欲抑制薬、又は減量薬から選択される、構成126記載の方法。
（構成１２９）
前記グルコース代謝の改善が血液グルコースレベルの低下と関連している、構成124記
載の方法。
（構成１３０）
生体試料中のβクロトーの存在を検出する方法であって、該生体試料を、構成1〜108の
いずれか一項記載の抗体と、βクロトーに対する該抗体の結合が可能な条件下で接触させ
、複合体が該抗体とβクロトーの間で形成されるかどうかを検出することを含む、前記方
法。
（構成１３１）
前記生体試料が、2型糖尿病、肥満、脂質異常症、NASH、心血管疾患、又はメタボリッ
クシンドロームを有するか又はこれらを有することが疑われる哺乳動物に由来するもので
ある、構成130記載の方法。
（構成１３２）
対象の疾患、障害、又は疾病において使用するためのものである医薬の製造における、
構成1〜108のいずれか一項記載の抗体又はその断片の使用であって、該抗体又は断片を該
対象に投与することを含む、前記使用。
（構成１３３）
対象の疾患、障害、又は疾病において使用するためのものである医薬の製造における、
構成120記載の医薬組成物の使用であって、該方法が該医薬組成物を該対象に投与するこ
とを含む、前記使用。
（構成１３４）
生体試料中のβクロトーの存在を検出する方法で使用するための組成物の製造における
、構成1〜108のいずれか一項記載の抗体又はその断片の使用であって、該方法が、該生体
試料を、該抗体と、βクロトーに対する該抗体の結合が可能な条件下で接触させること、
及び、複合体が該抗体とβクロトーの間で形成されるかどうかを検出することを含む、前
記使用。
（構成１３５）
ヒトβクロトーに結合する抗体又はその断片であって、該抗体が、配列番号297のアミ
ノ酸残基509〜1044を含むヒトβクロトーのKLB2ドメインに結合する、前記抗体又はその
断片。
（構成１３６）
ヒトβクロトーに結合する抗体又はその断片であって、該抗体が、配列番号297のアミ
ノ酸残基517〜967を含むヒトβクロトーのKLB2ドメインのグリコシルヒドロラーゼ1領域
に結合する、前記抗体又はその断片。
（構成１３７）
ヒトβクロトーに結合する抗体又はその断片であって、該抗体が、配列番号297のアミ
ノ酸残基657〜703を含むヒトβクロトーの領域に結合する、前記抗体又はその断片。
（構成１３８）
カニクイザルβクロトーに結合する抗体又はその断片であって、該抗体が、配列番号29
9のアミノ酸残基657〜703を含むカニクイザルβクロトーの領域に結合する、前記抗体又
はその断片。
（構成１３９）
ヒトβクロトーに結合する抗体又はその断片であって、該抗体が、配列番号297のアミ
ノ酸残基657、701、及び/もしくは703のうちの少なくとも1つを含むヒトβクロトーのエ
ピトープに結合するか、該抗体が、ヒトβクロトー及びFGF受容体を発現する細胞でFGF19
様シグナル伝達及び/もしくはFGF21様シグナル伝達を誘導するか、又は該抗体が、ヒトβ
クロトー及びFGF受容体を発現する細胞でβクロトー/FGF受容体複合体を活性化する、前
記抗体又はその断片。
（構成１４０）
前記ヒトβクロトーのエピトープが、配列番号297の少なくともアミノ酸残基657を含む
、構成139記載の抗体又はその断片。
（構成１４１）
前記ヒトβクロトーのエピトープが、配列番号297の少なくともアミノ酸残基701を含む
、構成139記載の抗体又はその断片。
（構成１４２）
前記ヒトβクロトーのエピトープが、配列番号297の少なくともアミノ酸残基703を含む
、構成139記載の抗体又はその断片。
（構成１４３）
前記ヒトβクロトーのエピトープが、配列番号297の少なくともアミノ酸残基657及び70
1を含む、構成139記載の抗体又はその断片。
（構成１４４）
前記ヒトβクロトーのエピトープが、配列番号297の少なくともアミノ酸残基657及び70
3を含む、構成139記載の抗体又はその断片。
（構成１４５）
前記ヒトβクロトーのエピトープが、配列番号297の少なくともアミノ酸残基701及び70
3を含む、構成139記載の抗体又はその断片。
（構成１４６）
前記ヒトβクロトーのエピトープが、配列番号297の少なくともアミノ酸残基657、701
、及び703を含む、構成139記載の抗体又はその断片。
（構成１４７）
前記抗体又はその断片がモノクローナル抗体である、構成135〜146のいずれか一項記載
の抗体又はその断片。
（構成１４８）
前記抗体又はその断片が、ヒト化、ヒト、又はキメラモノクローナル抗体である、構成
135〜147のいずれか一項記載の抗体又はその断片。
（構成１４９）
前記抗体又はその断片がアゴニスト抗体である、構成135〜148のいずれか一項記載の抗
体又はその断片。
（構成１５０）
前記アゴニスト抗体又はその断片が、FGF受容体のFGF19様シグナル伝達及び/又はFGF21
様シグナル伝達を誘導する、構成149記載の抗体又はその断片。
（構成１５１）
前記アゴニスト抗体が、βクロトー/FGF受容体複合体を活性化する、構成149記載の抗
体又はその断片。
（構成１５２）
構成135〜151のいずれか一項記載の抗体又はその断片、及び医薬として許容し得る担体
を含む医薬組成物。
（構成１５３）
対象の2型糖尿病、肥満、脂質異常症、NASH、心血管疾患、又はメタボリックシンドロ
ームを治療する方法であって、対象に、構成1〜108及び135〜151のいずれか一項記載の抗
体又はその断片又は構成120もしくは152記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方
法。
（構成１５４）
代謝パラメータを改善する方法であって、対象に、構成1〜108及び135〜151のいずれか
一項記載の抗体又はその断片又は構成120もしくは152記載の医薬組成物を投与することを
含む、前記方法。
（構成１５５）
前記代謝パラメータの改善が、体重、体格指数、腹囲、皮下脂肪厚、グルコース、イン
スリン、及び/又はトリグリセリドの減少である、構成154記載の方法。
（構成１５６）
前記対象に、前記抗体又はその断片と組み合わせた1以上の治療剤を投与し、ここで、
該治療剤が、鎮痛剤、麻酔剤、抗生物質、又は免疫調節剤である、構成153〜155のいずれ
か一項記載の方法。
（構成１５７）
前記1以上の治療剤が、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、プロピオン酸誘導体、酢酸誘
導体、フェナム酸誘導体、ビフェニルカルボン酸誘導体、オキシカム、サリチレート、又
はピラゾロンから選択される、構成153〜155のいずれか一項記載の方法。
（構成１５８）
前記1以上の治療剤が、ビグアニド及びスルホニルウレア、チアゾリジンジオン、GLP-1
類似体、PPARγアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害剤、ブロモクリプ
チン製剤、胆汁酸隔離剤、インスリン、αグルコシダーゼ阻害剤、メトホルミン、SGLT-2
阻害剤、食欲抑制薬、又は減量薬から選択される、構成153〜155のいずれか一項記載の方
法。

Claims (37)

  1. (i)配列番号25のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号26のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む抗体によって認識されるヒトβクロトー及びカニクイザルβクロトーのエピトープに結合するか;又は
    (ii)ヒトβクロトーに対する結合について配列番号25のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域及び配列番号26のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む抗体と競合する、抗体又はその断片。
  2. (i) ヒトβクロトーのアミノ酸残基657、701、及び/若しくは703のうちの少なくとも1つ;
    (ii) ヒトβクロトーのアミノ酸残基657、701、及び/若しくは703のうちの少なくとも2つ;又は
    (iii) ヒトβクロトーのアミノ酸残基657、701、及び703を含む、エピトープに結合する、請求項1記載の抗体又はその断片。
  3. ヒトβクロトー及びFGF受容体を発現する細胞で、FGF19様シグナル伝達及び/又はFGF21様シグナル伝達を誘導する、請求項1又は2記載の抗体又はその断片。
  4. (a) (i) 配列番号38のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号28のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号29のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、重鎖可変領域、並びに
    (ii) 配列番号30のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号31のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号32のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、軽鎖可変領域；
    (b) (i) 配列番号64のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号54のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号55のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、重鎖可変領域、並びに
    (ii) 配列番号56のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号57のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号58のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、軽鎖可変領域；
    (c) (i) 配列番号90のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号80のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号81のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、重鎖可変領域、並びに
    (ii) 配列番号82のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号83のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号84のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、軽鎖可変領域；
    (d) (i) 配列番号116のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号106のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号107のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、重鎖可変領域、並びに
    (ii) 配列番号108のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号109のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号110のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、軽鎖可変領域；
    (e) (i) 配列番号142のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号132のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号133のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、重鎖可変領域、並びに
    (ii) 配列番号134のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号135のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号136のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、軽鎖可変領域；
    (f) (i) 配列番号168のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号158のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号159のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、重鎖可変領域、並びに
    (ii) 配列番号160のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号161のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号162のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、軽鎖可変領域；
    (g) (i) 配列番号194のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号184のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号185のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、重鎖可変領域、並びに
    (ii) 配列番号186のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号187のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号188のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、軽鎖可変領域；
    (h) (i) 配列番号220のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号210のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号211のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、重鎖可変領域、並びに
    (ii) 配列番号212のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号213のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号214のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、軽鎖可変領域；
    (i) (i) 配列番号246のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号236のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号237のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、重鎖可変領域、並びに
    (ii) 配列番号238のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号239のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号240のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、軽鎖可変領域；又は
    (j) (i) 配列番号12のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、重鎖可変領域、並びに
    (ii) 配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR3、を含む、軽鎖可変領域、
    を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の抗体又はその断片。
  5. (j) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号51のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ
    (ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号52のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
    (k) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号77のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ
    (ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号78のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
    (l) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号103のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ
    (ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号104のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
    (m) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号129のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ
    (ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号130のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
    (n) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号155のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ
    (ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号156のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
    (o) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号181のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ
    (ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号182のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
    (p) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号207のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ
    (ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号208のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
    (q) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号233のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ
    (ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号234のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
    (r) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号259のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ
    (ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号260のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；
    (s) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号25のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ
    (ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号26のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み；又は
    (t) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号271のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ
    (ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号276のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項4記載の抗体又はその断片。
  6. (j) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号51のアミノ酸配列を含み、かつ
    (ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号52のアミノ酸配列を含み;
    (k) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号77のアミノ酸配列を含み、かつ
    (ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号78のアミノ酸配列を含み;
    (l) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号103のアミノ酸配列を含み、かつ
    (ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号104のアミノ酸配列を含み;
    (m) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号129のアミノ酸配列を含み、かつ
    (ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号130のアミノ酸配列を含み;
    (n) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号155のアミノ酸配列を含み、かつ
    (ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号156のアミノ酸配列を含み;
    (o) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号181のアミノ酸配列を含み、かつ
    (ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号182のアミノ酸配列を含み;
    (p) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号207のアミノ酸配列を含み、かつ
    (ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号208のアミノ酸配列を含み;
    (q) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号233のアミノ酸配列を含み、かつ
    (ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号234のアミノ酸配列を含み;
    (r) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号259のアミノ酸配列を含み、かつ
    (ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号260のアミノ酸配列を含み;
    (s) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号25のアミノ酸配列を含み、かつ
    (ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号26のアミノ酸配列を含み;又は
    (t) (i) 前記重鎖可変領域が、配列番号271のアミノ酸配列を含み、かつ
    (ii) 前記軽鎖可変領域が、配列番号276のアミノ酸配列を含む、請求項1記載の抗体又はその断片。
  7. 前記抗体が、組換え抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体である、請求項1〜6のいずれか一項記載の抗体又はその断片。
  8. 前記抗体が、ヒトIgG1定常領域及びヒトκ軽鎖定常領域を含み；任意に該ヒトIgG1定常領域が配列番号316のアミノ酸配列を含み；又は該ヒトκ軽鎖定常領域が、配列番号318のアミノ酸配列を含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体又はその断片。
  9. Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、scFv、(scFv)2、単鎖抗体分子、二重可変領域抗体、直鎖抗体、又は抗体断片から形成された多重特異性抗体である、請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体又はその断片。
  10. 請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体又はその断片をコードする1又は複数のポリヌクレオチド。
  11. 請求項10記載の1又は複数のポリヌクレオチドを含む、1又は複数のベクター。
  12. 請求項10記載の1又は複数のポリヌクレオチド又は請求項11記載の1又は複数のベクターを含む、宿主細胞。
  13. ヒトβクロトーと結合する抗体又はその断片を生産する方法であって、請求項12記載の宿主細胞を培養すること、及び該抗体又はその断片を精製することを含む、前記方法。
  14. 前記抗体又はその断片を、滅菌医薬組成物として製剤化することをさらに含む、請求項13記載の方法。
  15. 請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体又はその断片を含む、医薬組成物。
  16. 対象におけるグルコース代謝を改善し、又は脂質代謝を改善するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体又はその断片の使用。
  17. 前記グルコース代謝又は脂質代謝の改善により：
    (1) 血液グルコースレベルの低下、
    (2) インスリン感受性の増加、
    (3) インスリン抵抗性の低下、
    (4) グルコース耐性の向上、
    (5) 膵臓機能の向上、
    (6) トリグリセリドの低下、
    (7) コレステロールの低下、
    (8) IDL、LDL、若しくはVLDLの低下、
    (9) 血圧の減少、又は
    (10) 体質量の減少、
    が引き起こされる、請求項16記載の使用。
  18. 前記対象が、2型糖尿病、I型糖尿病、妊娠糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、グルコース不耐性、肥満、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）、心血管疾患、又はメタボリックシンドロームを有する、請求項16又は17記載の使用。
  19. 対象におけるI型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、グルコース不耐性、NASH、NAFLD、肥満、又はメタボリックシンドロームの治療のための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体又はその断片の使用。
  20. 前記治療が少なくとも1つの追加の治療剤との併用療法を含む、請求項16〜19のいずれか一項記載の使用。
  21. 前記少なくとも1つの追加の治療剤が：ビグアニド、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン、GLP-1類似体、PPARγアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害剤、ブロモクリプチン、胆汁酸隔離剤、インスリン、αグルコシダーゼ阻害剤、メトホルミン、SGLT-2阻害剤、食欲抑制薬、及び減量薬からなる群から選択される、請求項20記載の使用。
  22. 対象におけるFGF19様シグナル伝達及び/又はFGF21様シグナル伝達を誘導するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体又はその断片の使用。
  23. 前記対象がヒトである、請求項16〜22のいずれか一項記載の使用。
  24. 対象におけるグルコース代謝を改善し、又は脂質代謝を改善する治療における使用のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体又はその断片を含む、医薬組成物。
  25. 前記グルコース代謝又は脂質代謝の改善により：
    (1) 血液グルコースレベルの低下、
    (2) インスリン感受性の増加、
    (3) インスリン抵抗性の低下、
    (4) グルコース耐性の向上、
    (5) 膵臓機能の向上、
    (6) トリグリセリドの低下、
    (7) コレステロールの低下、
    (8) IDL、LDL、若しくはVLDLの低下、
    (9) 血圧の減少、又は
    (10) 体質量の減少、
    が引き起こされる、請求項24記載の使用のための医薬組成物。
  26. 前記対象が、2型糖尿病、I型糖尿病、妊娠糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、グルコース不耐性、肥満、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）、心血管疾患、又はメタボリックシンドロームを有する、請求項24又は25記載の使用のための医薬組成物。
  27. 対象におけるI型糖尿病の治療における使用のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体又はその断片を含む、医薬組成物。
  28. 対象における2型糖尿病の治療における使用のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体又はその断片を含む、医薬組成物。
  29. 対象における妊娠糖尿病の治療における使用のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体又はその断片を含む、医薬組成物。
  30. 対象におけるNASHの治療における使用のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体又はその断片を含む、医薬組成物。
  31. 対象におけるNAFLDの治療における使用のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体又はその断片を含む、医薬組成物。
  32. 対象における肥満の治療における使用のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体又はその断片を含む、医薬組成物。
  33. 対象におけるメタボリックシンドロームの治療における使用のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体又はその断片を含む、医薬組成物。
  34. 前記治療が、少なくとも1つの追加の治療剤との併用療法を含む、請求項24〜33のいずれか一項記載の使用のための医薬組成物。
  35. 前記少なくとも1つの追加の治療剤が：ビグアニド、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン、GLP-1類似体、PPARγアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害剤、ブロモクリプチン、胆汁酸隔離剤、インスリン、αグルコシダーゼ阻害剤、メトホルミン、SGLT-2阻害剤、食欲抑制薬、及び減量薬からなる群から選択される、請求項34記載の使用のための医薬組成物。
  36. 対象におけるFGF19様シグナル伝達及び/又はFGF21様シグナル伝達の誘導における使用のための、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体又はその断片を含む、医薬組成物。
  37. 前記対象がヒトである、請求項24〜36のいずれか一項記載の使用のための医薬組成物。
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