CN118451109A - 抗βKlotho抗体及其应用 - Google Patents
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Abstract
提供抗βKlotho抗体及其用途，所述抗βKlotho抗体可用于治疗βKlotho介导的或βKlotho‑FGFR1c‑FGF21介导的疾病，特别是代谢异常疾病，例如1型糖尿病、2型糖尿病、血脂异常、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、心血管疾病、代谢综合征或肥胖。
Description
相关申请的引用
本申请要求于2021年12月30日递交的中国专利申请第202111683753.3号的优先权，通过援引加入的方式将其全部内容整体并入本文，并用于所有目的。
本申请大体涉及生物制药领域，具体而言，本申请涉及新的抗βKlotho抗体或其抗原结合片段、包含所述抗体或其抗原结合片段的药物组合物及所述抗体或其抗原结合片段的医药学用途。
成纤维细胞因子21(FGF21)是成纤维细胞因子(FGF)家族中FGF19亚家族中的一员，它在调控糖、脂以及能量代谢方面起着重要的作用。除了FGF21以外，FGF19亚家族还包含FGF19和FGF23两个成员。有别于经典的成纤维细胞因子需要结合肝素来发挥其功能，FGF19亚家族的3个蛋白不与肝素结合，并且能够被分泌到血液中在身体的其他组织或者器官发挥生理学功能。所以FGF21等3个蛋白又被称为内分泌的成纤维细胞因子。FGF21主要表达在肝脏，此外，胰腺、脑等组织也有少量表达。它能够作用于脂肪组织、中枢神经系统等组织器官，起到提高胰岛素敏感性、增加血液中葡萄糖清除、抑制肝糖元分解、提高能量消耗、增加肝的生酮作用，降低血液中甘油三酯水平等作用。除了FGF21外，FGF19主要由小肠表达，主要作用于肝细胞并参与调节肝细胞内胆汁酸合成和分泌；而FGF23是一种磷酸尿激素，它在调节人体内磷酸盐平衡中起到至关重要的作用。
FGF21等3个FGF19亚家族蛋白通过激活FGF受体(FGFR)发挥其生理学功能。它们不能单独激活FGF受体，而是需要在另一个共受体的帮助下发挥其生理学功能，而这个共受体就是Klotho蛋白。Klotho蛋白分为αKlotho和βKlotho两种，它们是FGF19、FGF21和FGF23与其同源的FGF受体高亲和力结合所必需的。其中αKlotho介导了FGF23对FGF受体的激活，而βklotho则介导了FGF19和FGF21激活受体的过程。βklotho是一种单通I型膜蛋白，具有由与家族1糖苷酶的成员具有同源性但缺乏葡糖苷酶催化活性的2个内部重复序列组成的胞外域。在肝、胰、脂肪以及中枢神经系统等组织中检出βklotho表达。研究表明：βklotho缺陷型(KLB
-/-)小鼠的CYP7A1和CY8B1的mRNA水平升高，并且胆汁酸的合成和分泌增加。
FGF21结合FGF受体与βKlotho后形成三元复合物，该结构会促进FGF受体的二聚化并形成六元复合物进而激活FGF受体，活化后的FGF受体将进一步激活下游的MAPK(Erk1/2)和AKT1等信号通路来行使其生物学功能。FGF21激活脂肪细胞上FGF受体，可以促进脂肪细胞表达GLUT-1，从而增加脂肪细胞对葡萄糖的吸收；同时可以上调UCP-1表达，促进脂肪细胞棕色样转变；还可以诱导具有胰岛素增敏作用的脂联素或者其他脂肪细胞因子表达和分泌。脂联素等脂肪细胞因子又可作用于其他组织或者器官(例如，肝脏)进而改善全身代谢。近年来也有研究表明FGF21还可以作用于中枢神经系统，除了间接参调控糖、脂、能量代谢外，还影响人或小鼠对酒精和糖类的摄入欲望。FGF21过表达的转基因小鼠表现出一系列代谢相关的表型，包括生长速度缓慢、血液中血糖以及甘油三酯水平低、抵抗由于年龄增长伴随的2型糖尿病、胰岛增生以及肥胖等。大鼠或者非人灵长类动物模型中，动物在注射FGF21融合蛋白后表现出血糖水平恢复正常、血液中甘油三酯和胆固醇水平降低、糖耐量以及胰岛素灵敏度增加等改变。同时，FGF21提高了动物的活动量、代谢率以及能量的消耗，进而减少动物的体重以及体脂。在非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型中，改造的FGF21蛋白改善了肝脂肪变性程度、减轻了肝损伤以及减少了肝脏中炎症的分子标志物。这些研究可表明FGF21具有用于治疗非酒精性脂肪性肝炎、2型糖尿病、肥胖、血脂异常症等代谢相关疾病的潜在可能。
FGF受体中，只有FGFR1c、2c、3c以及4可以与Klotho结合，而FGFR1b、2b、3b不能与Klotho结合。体外实验证明FGF21在βKlotho的帮助下可以激活FGFR1c、2c和3c受体。体内实验则表明FGF21调控代谢的作用主要由FGFR1c以及βKlotho受体介导，敲除FGFR1c或者βKlotho都会严重削弱FGF21带来的代谢改善作用。由此推测，模拟FGF21的作用、能够激活FGFR1c和βklotho受体的分子同样潜在可用于治疗非酒精性脂肪性肝炎等代谢相关疾病，例如激活型βKlotho抗体。
目前以βKlotho为靶点的抗体研究并不多，进度比较快的包括：基因泰克公司的BFKB8488A(抗FGFR1/KLB双特异性抗体)处于临床II期；NGM Biopharmaceuticals公司的NGM313(单克隆激动抗体)也处于临床II期，临床实验适应症均为非酒精性脂肪性肝炎；其他公司例如：Amgen、Regeneron以及Novartis的在研产品均处于临床前阶段。由于上述药物均处于临床早期，疗效并不确切，市场存在针对上述靶点的抗体药物的多样化治疗需求。
发明概述
第一方面，本申请提供了抗βKlotho抗体或其抗原结合部分，所述抗βKlotho抗体或其抗原结合部分包括重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括重链CDR1(HCDR1)、重链CDR2(HCDR2)和重链CDR3(HCDR3)，轻链可变区包括轻链CDR1(LCDR1)、轻链CDR2(LCDR2)和轻链CDR3(LCDR3)，其中：
(1)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.2所示序列或与SEQ ID NO.2所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.5所示序列或与SEQ ID NO.5所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(2)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.14所示序列或与SEQ ID NO.14所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.15所示序列或与SEQ ID NO.15所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(3)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.20所示序列或与SEQ ID NO.20所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.21所示序列或与SEQ ID NO.21所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(4)HCDR1的序列为SEQ ID NO.26所示序列或与SEQ ID NO.26所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.14所示序列或与SEQ ID NO.14所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.27所示序列或与SEQ ID NO.27所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(5)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.2所示序列或与SEQ ID NO.2所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.31所示序列或与SEQ ID NO.31所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.5所示序列或与SEQ ID NO.5所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(6)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.14所示序列或与SEQ ID NO.14所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.34所示序列或与SEQ ID NO.34所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(7)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.38所示序列或与SEQ ID NO.38所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.27所示序列或与SEQ ID NO.27所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(8)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.38所示序列或与SEQ ID NO.38所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.42所示序列或与SEQ ID NO.42所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(9)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.20所示序列或与SEQ ID NO.20所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一 性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.45所示序列或与SEQ ID NO.45所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(10)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.38所示序列或与SEQ ID NO.38所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.31所示序列或与SEQ ID NO.31所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.42所示序列或与SEQ ID NO.42所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；
其中HCDR和LCDR序列根据Kabat定义。
第二方面，本申请提供了抗βKlotho抗体或其抗原结合部分，所述抗βKlotho抗体或其抗原结合部分包括重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括重链CDR1(HCDR1)、重链CDR2(HCDR2)和重链CDR3(HCDR3)，轻链可变区包括轻链CDR1(LCDR1)、轻链CDR2(LCDR2)和轻链CDR3(LCDR3)，其中：
(1)HCDR1的序列为SEQ ID NO.7所示序列或与SEQ ID NO.7所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.8所示序列或与SEQ ID NO.8所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.10所示序列或与SEQ ID NO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(2)HCDR1的序列为SEQ ID NO.16所示序列或与SEQ ID NO.16所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.17所示序列或与SEQ ID NO.17所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.10所示序列或与SEQ ID NO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(3)HCDR1的序列为SEQ ID NO.22所示序列或与SEQ ID NO.22所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.23所示序列或与SEQ ID NO.23所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.10所示序列或与SEQ ID NO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(4)HCDR1的序列为SEQ ID NO.28所示序列或与SEQ ID NO.28所示序列具有至少 80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.17所示序列或与SEQ ID NO.17所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.10所示序列或与SEQ ID NO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(5)HCDR1的序列为SEQ ID NO.7所示序列或与SEQ ID NO.7所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.8所示序列或与SEQ ID NO.8所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.32所示序列或与SEQ ID NO.32所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.10所示序列或与SEQ ID NO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(6)HCDR1的序列为SEQ ID NO.35所示序列或与SEQ ID NO.35所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.17所示序列或与SEQ ID NO.17所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.10所示序列或与SEQ ID NO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(7)HCDR1的序列为SEQ ID NO.39所示序列或与SEQ ID NO.39所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.40所示序列或与SEQ ID NO.40所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.10所示序列或与SEQ ID NO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(8)HCDR1的序列为SEQ ID NO.7所示序列或与SEQ ID NO.7所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.40所示序列或与SEQ ID NO.40所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.10所示序列或与SEQ ID NO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(9)HCDR1的序列为SEQ ID NO.46所示序列或与SEQ ID NO.46所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.23所示序列或与SEQ ID NO.23所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.10所示序列或与SEQ ID NO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(10)HCDR1的序列为SEQ ID NO.7所示序列或与SEQ ID NO.7所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.40所示序列或与SEQ ID NO.40所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.32所示序列或与SEQ ID NO.32所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.10所示序列或与SEQ ID NO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；
其中HCDR和LCDR序列根据IMGT定义。
第三方面，本申请提供了抗βKlotho抗体或其抗原结合部分，所述抗βKlotho抗体或其抗原结合部分包括重链可变区和轻链可变区，其中：
所述重链可变区具有SEQ ID NO.12、18、24、29、33、36、41、43、47或49所示氨基酸序列或与SEQ ID NO.12、18、24、29、33、36、41、43、47或49所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列；和/或
所述轻链可变区具有SEQ ID NO.13、19、25、30、37、44或48所示氨基酸序列或与SEQ ID NO.13、19、25、30、37、44或48所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
第四方面，本申请提供了抗βKlotho抗体或其抗原结合部分，所述抗βKlotho抗体或其抗原结合部分包括重链可变区，所述重链可变区包括重链CDR1(HCDR1)、重链CDR2(HCDR2)和重链CDR3(HCDR3)，其中：
(1)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.2所示序列或与SEQ ID NO.2所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(2)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.14所示序列或与SEQ ID NO.14所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(3)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.20所示序列或与SEQ ID NO.20所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(4)HCDR1的序列为SEQ ID NO.26所示序列或与SEQ ID NO.26所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.14所示序列或与SEQ ID NO.14所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一 性；或
(5)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.2所示序列或与SEQ ID NO.2所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.31所示序列或与SEQ ID NO.31所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(6)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.38所示序列或与SEQ ID NO.38所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(7)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.38所示序列或与SEQ ID NO.38所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.31所示序列或与SEQ ID NO.31所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；
其中HCDR序列根据Kabat定义。
第五方面，本申请提供了抗βKlotho抗体或其抗原结合部分，所述抗βKlotho抗体或其抗原结合部分包括轻链可变区，轻链可变区包括轻链CDR1(LCDR1)、轻链CDR2(LCDR2)和轻链CDR3(LCDR3)，其中：
(1)LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.5所示序列或与SEQ ID NO.5所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(2)LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.15所示序列或与SEQ ID NO.15所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(3)LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.21所示序列或与SEQ ID NO.21所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(4)LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.27所示序列或与SEQ ID NO.27所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(5)LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.34所示序列或与SEQ ID NO.34所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(6)LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少 80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.42所示序列或与SEQ ID NO.42所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(7)LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.45所示序列或与SEQ ID NO.45所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；
其中LCDR序列根据Kabat定义。
第六方面，本申请提供了抗βKlotho抗体或其抗原结合部分，所述抗βKlotho抗体或其抗原结合部分包括重链可变区，所述重链可变区包括重链CDR1(HCDR1)、重链CDR2(HCDR2)和重链CDR3(HCDR3)，其中：
(1)HCDR1的序列为SEQ ID NO.7所示序列或与SEQ ID NO.7所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.8所示序列或与SEQ ID NO.8所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(2)HCDR1的序列为SEQ ID NO.16所示序列或与SEQ ID NO.16所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.17所示序列或与SEQ ID NO.17所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(3)HCDR1的序列为SEQ ID NO.22所示序列或与SEQ ID NO.22所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.23所示序列或与SEQ ID NO.23所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(4)HCDR1的序列为SEQ ID NO.28所示序列或与SEQ ID NO.28所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.17所示序列或与SEQ ID NO.17所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(5)HCDR1的序列为SEQ ID NO.7所示序列或与SEQ ID NO.7所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.8所示序列或与SEQ ID NO.8所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.32所示序列或与SEQ ID NO.32所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(6)HCDR1的序列为SEQ ID NO.35所示序列或与SEQ ID NO.35所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.17所示序列或与SEQ ID NO.17所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(7)HCDR1的序列为SEQ ID NO.39所示序列或与SEQ ID NO.39所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.40所示序列或与SEQ ID NO.40所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(8)HCDR1的序列为SEQ ID NO.7所示序列或与SEQ ID NO.7所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.40所示序列或与SEQ ID NO.40所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(9)HCDR1的序列为SEQ ID NO.46所示序列或与SEQ ID NO.46所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.23所示序列或与SEQ ID NO.23所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(10)HCDR1的序列为SEQ ID NO.7所示序列或与SEQ ID NO.7所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.40所示序列或与SEQ ID NO.40所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.32所示序列或与SEQ ID NO.32所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；
其中HCDR序列根据IMGT定义。
第七方面，本申请提供了抗βKlotho抗体或其抗原结合部分，所述抗βKlotho抗体或其抗原结合部分包括轻链可变区，轻链可变区包括轻链CDR1(LCDR1)、轻链CDR2(LCDR2)和轻链CDR3(LCDR3)，其中：
LCDR1的序列为SEQ ID NO.10所示序列或与SEQ ID NO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；
其中LCDR序列根据IMGT定义。
第八方面，本申请提供了分离的核酸分子，其编码第一方面至第七方面所述的抗βKlotho抗体或其抗原结合部分。
第九方面，本申请提供了载体，其含有第八方面所述的核酸分子。
第十方面，本申请提供了宿主细胞，其含有第八方面所述的核酸分子或第九方面所述的载体。
第十一方面，本申请提供了抗体药物偶联物，其包含与治疗剂偶联的第一方面至第七方面所述的抗βKlotho抗体或其抗原结合部分。
第十二方面，本申请提供了药物组合物，其包含第一方面至第七方面所述的抗βKlotho抗体或其抗原结合部分或第十一方面所述的抗体药物偶联物，以及药学可接受的载体。
第十三方面，本申请提供了第一方面至第七方面所述的抗βKlotho抗体或其抗原结合部分、第八方面所述的核酸分子、第九方面所述的载体、第十方面所述的宿主细胞或第十一方面所述的抗体药物偶联物在制备用于治疗βKlotho介导的或βKlotho-FGFR1c-FGF21介导的疾病的药物中的用途，例如，所述疾病为代谢异常疾病，例如，1型糖尿病、2型糖尿病、血脂异常、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、心血管疾病、代谢综合征或肥胖。
第十四方面，本申请提供了治疗个体中βKlotho介导的或βKlotho-FGFR1c-FGF21介导的疾病的方法，所述方法包括给予所述个体治疗有效量的第一方面至第七方面所述的抗βKlotho抗体或其抗原结合部分、第十一方面所述的抗体药物偶联物或第十二方面所述的药物组合物，例如，所述疾病为代谢异常疾病，例如，1型糖尿病、2型糖尿病、血脂异常、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、心血管疾病、代谢综合征或 肥胖。
第十五方面，本申请提供了缀合物，其包含第一方面至第七方面所述的抗βKlotho抗体或其抗原结合部分以及可检测标记物。
第十六方面，本申请提供了包含第一方面至第七方面所述的抗βKlotho抗体或其抗原结合部分的融合蛋白。
附图简要描述
图1显示了报告基因法测定抗体CB-8-42、对照抗体和FGF19激活人或者食蟹猴FGFR1c/βKlotho受体浓度曲线。
图2显示了接受溶媒或者抗体CB-8-42治疗的食蟹猴体重监测结果。
图3显示了接受溶媒或者抗体CB-8-42治疗的食蟹猴相对体重变化监测结果。
图4显示了接受溶媒或者抗体CB-8-42治疗的食蟹猴BMI监测结果。
图5显示了接受溶媒或者抗体CB-8-42治疗的食蟹猴摄食量的监测结果。
图6显示了接受溶媒或者抗体CB-8-42治疗前后食蟹猴肝脂肪含量变化。
图7显示了接受溶媒或者抗体CB-8-42治疗前后食蟹猴空腹血糖变化。
图8显示了接受溶媒或者抗体CB-8-42治疗前后食蟹猴血清胰岛素水平变化。
图9显示了接受溶媒或者抗体CB-8-42治疗前后食蟹猴血清甘油三酯水平变化。
图10显示了接受溶媒或者抗体CB-8-42治疗前后食蟹猴血清总胆固醇水平变化。
图11显示了接受溶媒或者抗体CB-8-42治疗前后食蟹猴血清低密度脂蛋白水平变化。
图12显示了接受溶媒或者抗体CB-8-42治疗前后食蟹猴血清高密度脂蛋白水平变化。
发明详细描述
定义
除非另有定义，本文使用的所有科技术语具有本领域普通技术人员所理解的相同含义。关于本领域的定义及术语，专业人员具体可参考Current Protocols in Molecular Biology(Ausubel)。氨基酸残基的缩写是本领域中所用的指代20个常用L-氨基酸之一的标准3字母和/或1字母代码。
尽管本申请的广义范围所示的数字范围和参数近似值，但是具体实施例中所示的数值尽可能准确的进行记载。然而，任何数值本来就必然含有一定的误差，其是由它们各自的测量中存在的标准偏差所致。另外，本文公开的所有范围应理解为涵盖其中包含的任何和所有子范围。例如记载的“1至10”的范围应认为包含最小值1和最大值10之间(包含端点)的任何和所有子范围；也就是说，所有以最小值1或更大起始的子范围，例如1至6.1，以及以最大值10或更小终止的子范围，例如5.5至10。另外，任何称为“并入本文”的参考文献应理解为以其整体并入。
本文所使用的术语“对象”或“个体”是指哺乳动物，如人类，但也可以是其它动物，如野生动物，家畜或实验动物(如猩猩、猴子、大鼠、小鼠、兔子、豚鼠、土拨鼠、地松鼠等)。
本文所使用的术语“抗原”是抗体可选择性与之结合的预定的靶标。抗原的实例包括但不限于多肽、糖、核酸、脂质、半抗原或其它天然存在的化合物或合成化合物。
广义而言，“抗体”可以指能够经由至少一个位于免疫球蛋白分子的可变区中的抗原识别位点特异性结合到靶标的免疫球蛋白分子，因此涵盖完整抗体/全长抗体、抗体单链或抗体的任何抗原结合片段(也称为“抗原结合部分”)。当“抗体”和“抗原结合片段/抗原结合部分”出现在同一语境下时，“抗体”可以理解为相对于“抗原结合片段/抗原结合部分”的完整体，二者共同对应于广义的抗体概念。
本文所使用的术语“βklotho”或“βklotho多肽”和类似术语包括来自任何脊椎动物源的多肽(“多肽”和“蛋白质”在本文可互换使用)或任何天然βklotho，所述脊椎动物包括哺乳动物例如灵长类动物(例如人、食蟹猴(cyno))、狗和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)，除非 另有说明，且在某些实施方案中，包括相关的βklotho多肽，包括其SNP变体。βklotho包含2个结构域，βklotho1(KLB1)和βklotho2(KLB2)。各βklotho结构域包含糖基水解酶1区。例如，人βklotho的KLB1结构域包含氨基酸残基1-508，其糖基水解酶1区包含氨基酸残基77-508，人βklotho的KLB2结构域包含氨基酸残基509-1044，其糖基水解酶1区包含氨基酸残基517-967。人βklotho的氨基酸序列(NCBI Reference Sequence：NM_175737.4)如下：
βklotho多肽还包括保持βklotho活性和/或足以产生抗βklotho免疫应答的等位基因变体(例如SNP变体)，剪接变体，片段，衍生物，取代、缺失和插入变体，融合多肽和种间同源物。本领域技术人员应认识到，本文提供的抗βklotho抗体可与βklotho多肽、βklotho多肽片段、βklotho抗原和/或βklotho表位结合。表位可以是较大βklotho抗原的一部分，其可以是较大βklotho多肽片段的一部分，其进而可以是较大βklotho多肽的一部分。βklotho可以天然或变性形式存在。本文所述βklotho多肽可从多种来源，例如从人组织类型或从其它来源分离，或通过重组或合成方法制备。βklotho多肽可包含具有与来源于天然的相应βklotho多肽相同的氨基酸序列的多肽。βklotho多肽包括βklotho多肽的截短或分泌形式(例如胞外域序列)、该多肽的变体形式(例如可变剪接形式)和等位基因变体。βklotho多肽的直向同源物(ortholog)也是本领域众所周知的。
术语“成纤维细胞生长因子”是指生长因子的家族，包括人FGF家族的22个成员。成纤维细胞生长因子的FGF19亚家族由人FGF21、FGF23和FGF19和小鼠FGF15组成。FGF家族成员的作用是其与FGF受体酪氨酸激酶(FGFR)家族的一个或多个成员的肝素依赖性结合的结果，FGFR包括各具有酪氨酸激酶结构域的4个成员即FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4以及FGFR1、FGFR2和FGFR3各自的2个剪接变体。发生在FGFR1、FGFR2和FGFR3的外显子3中的这些剪接变体，被命名为“b”和“c”变体(例如FGFR1b、FGFR2b、FGFR3c、FGFR1c、FGFR2c和FGFR3c，这些亦分别称为FGFR1(III)b、FGFR2(III)b、FGFR3(III)b、FGFR1(III)c、FGFR2(III)c和FGFR3(III)c)。
术语“抗βklotho抗体”或“与βklotho结合的抗体”包括能够以足够的亲和力结合βklotho，使得抗体在靶向βklotho时可用作诊断剂和/或治疗剂的抗体。优选抗βklotho抗体与无关的非βklotho蛋白结合的程度小于抗体与βklotho结合的约10％，如通过例如荧光激活细胞分选(FACS)分析或免疫测定法例如放射免疫测定法(RIA)测定。上文说明了与βklotho“特异性结合”或对βklotho“具有特异性”的抗体。在某些实施方案中，与βklotho结合的本文所述抗 体的解离常数(Kd)小于或等于500nM、100nM、10nM、9nM、8nM、7nM、6nM、5nM、4nM、0.9nM、0.8nM、0.7nM、0.6nM、0.5nM、0.4nM、0.3nM、0.2nM或0.1nM。在某些实施方案中，抗βklotho抗体与在来自不同物种的βklotho间(例如人和食蟹猴βklotho间)是保守的βklotho的表位结合。
术语“激动剂抗体”是引发反应的抗体，例如，模拟目标多肽(例如FGF19或FGF21)的至少一种功能活性的抗体。激动剂抗体包括是配体模拟物的抗体，例如，其中配体与细胞表面受体结合，所述结合通过胞内细胞信号转导途径诱导细胞信号转导或活性，且其中抗体诱导类似的细胞信号转导或活化。
“全长抗体”系指包含通过二硫键而互连的至少两条重(H)链和两条轻(L)链的蛋白。每条重链包含一重链可变区(缩写为VH)和一重链恒定区。该重链恒定区包含三个域(domain)，CH1、CH2和CH3。每条轻链包含一轻链可变区(缩写为VL)和一轻链恒定区。该轻链恒定区包含一个域，CL。VH和VL区域还可再细分为具有高可变性的多个区，被称为互补决定区(CDR)，其间散布有更为保守的被称为框架区(FR)的多个区域。每个VH和VL均由三个CDR和四个FR构成，按照以下顺序从氨基端至羧基端排布：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的这些可变区包含与抗原相互作用的结合域。抗体的恒定区可介导免疫球蛋白与宿主的组织或因子结合，包括免疫系统的各种细胞(如效应细胞)和经典补体系统的第一成分(Clq)。全长抗体可以是任何种类的抗体，例如IgD、IgE、IgG、IgA或IgM(或上述的子类)，但抗体不需要属于任何特定的类别。根据重链的恒定域的抗体氨基酸序列，可以将免疫球蛋白指定为不同的类别。通常，免疫球蛋白有五种主要的类别：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，而且这些类别中有几个可以再被进一步区分成子类(同型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。对应于不同免疫球蛋白类别的重链恒定域分别称为α、δ、ε、γ、以及μ。不同类别的免疫球蛋白的子单元结构和三维结构是公知的。嵌合或人源化抗体也涵盖在根据本申请的抗体中。本领域技术人员公知，互补决定区(CDR，通常有CDR1、CDR2及CDR3)是可变区中对抗体的亲和力和特异性影响最大的区域。VH或VL的CDR氨基酸序列有多种常见的定义方式，例如IMGT定义，Chothia定义和Kabat定义等。对于给定抗体的可变区氨基酸序列，通常可以根据不同定义方式来确定VH和VL氨基酸序列中的CDR氨基酸序列。在本申请的实施方案中，利用Kabat或IMGT定义CDR氨基酸序列。对于给定抗体的可变区氨基酸序列，可以通过多种方式分析可变区氨基酸序列的中CDR氨基酸序列。
术语“鼠源抗体”是指一种抗体，其来源于免疫接种过的小鼠的B细胞与骨髓瘤细胞融合，筛选出既能无限增殖又能分泌抗体的鼠杂交融合细胞，进而进行筛选、制备和纯化获得的抗体，鼠源抗体一般具有免疫原性，因此后续需要对其作人源化处理。
术语“人源化抗体”意指将源自另一哺乳动物物种，诸如小鼠种系的CDR序列嫁接到人框架序列上获得的抗体。为了保留结合亲和力，可以修饰骨架(称为FR)区段的一些残基。通过本领域技术人员已知的技术可以制备根据本申请的人源化抗体或其片段；
术语“嵌合抗体”系指以下抗体，其中的可变区序列来自一物种而恒定区序列来自另一物种，例如可变区序列来自小鼠抗体而恒定区序列来自人抗体的抗体。通过使用基因重组技术可以制备根据本申请的嵌合抗体或其片段。例如，所述嵌合抗体可以通过克隆重组DNA来生产，所述重组DNA包含启动子和编码根据本申请的非人尤其是鼠单克隆抗体可变区的序列、以及编码人抗体恒定区的序列。由这种重组基因编码的本申请嵌合抗体将是，例如，鼠-人嵌合体，该抗体的特异性由来源于鼠DNA的可变区确定，并且其同种型由来源于人DNA的恒定区来确定。
术语“部分人源化抗体”指含有来自人的恒定区和来自非人(如鼠)的可变区(包括CDR)的抗体。
术语“半人源化抗体”是人源化抗体的一种，是指其中一个抗体链包含鼠可变区，并且另一抗体链包含人源化可变区的抗体，即半人源化抗体。
术语“单克隆抗体”指由基本同质的抗体群体获得的抗体，即，除了可能在少量个体中存在自然发生的突变以外，组成群体的各个抗体是相同的。
本文所使用的术语“抗原结合片段”或“抗原结合部分”或“抗原结合区”可互换使用，是指包含与抗原相互作用并赋予结合剂其针对抗原的特异性和亲和力的氨基酸残基的抗体的部分，尤其是指抗体片段如Fv、Fab、F(ab’)
2或Fab’，或者通过化学修饰或通过掺入脂质体中应能够增加半寿期的任何片段，所述化学修饰例如添加聚(亚烷基)二醇如聚乙二醇(“聚乙二醇化，PEG化”)(被称为Fv-PEG、scFv-PEG、Fab-PEG、F(ab’)
2-PEG或Fab’-PEG的聚乙二醇化片段)(“PEG”为聚乙二醇)，所述片段具有βKlotho结合活性。优选地，所述功能片段将由其来源抗体的重链或轻链可变链的部分序列构成或者包含它们，所述部分序列足以保留与其来源抗体相同的结合特异性和充分的亲和力，这种功能片段将包含最少5个氨基酸，优选其来源的抗体序列的10、15、25、50和100个连续氨基酸。抗原结合片段的实例包括但不限于：(1)Fab片段，其可以是具有VL-CL链和VH-CH1链的单价片段；(2)F(ab′)
2片段，其可以是具有两个Fab′片段的二价片段，该两个Fab′片段由铰链区的二硫桥(即Fab′的二聚物)连接；(3)具有抗体的单臂的VL和VH域的Fv片段。
术语“单链抗体(scFv)指是由VH域和VL域经由肽连接子连接的单一多肽链。(scFv)
2包含两个由肽连接子连接的VH域和两个VL域，该两个VL域是经由二硫桥与该两个VH域组合。
术语“Fc片段”、“Fc区”、“Fc结构域”、“Fc部分”或类似的术语是指抗体重链恒定区的一部分，包括铰链区(hinge)、恒定区的CH2片段和CH3片段。可以对抗βklotho抗体的Fc区进行工程化改造或修饰，包括效应功能相关的改造，以例如降低或消除抗体依赖的细胞毒性(ADCC)和/或依赖补体的细胞毒性(CDC)，这可通过在抗体的Fc区引入一个或更多个氨基酸取代/突变来实现。
如本文所用术语“特异性结合”是指两个分子之间的非随机结合反应，例如抗体与抗原表位的结合。
术语“多抗”又称“多特异性抗体”，是具有针对至少2种不同抗原的结合特异性的分子，其中，仅结合2种抗原的该类分子也被称为双抗(即双特异性抗体，BsAb)。
术语“双特异性抗体”是指同时具有两种抗原表位结合能力的抗体。两种抗原表位可以在不同抗原上，也可是在同一抗原上。双特异性抗体可以具有多种结构构型。例如，双特异性抗体可以由两个Fc片段以及分别与其融合的两个抗原结合部分组成(与天然抗体相似，区别在于两个臂结合不同的抗原靶标或表位)，抗原结合部分可以为单链抗体(scfv)的形式或者Fab片段的形式。
通常，为了制备单克隆抗体或其功能片段，尤其是鼠源的单克隆抗体或其功能片段，可以参考尤其描述在手册“Antibodies”中的技术(Harlow and Lane，Antibodies：A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory，Cold Spring Harbor NY，pp.726，1988)或者参考Kohler和Milstein描述的从杂交瘤细胞制备的技术(Nature，256：495-497，1975)。
术语“保守变体”或“保守氨基酸置换”是基本上不影响或降低蛋白的亲和力例如抗体对βKlotho的亲和力的那些替换。例如，特异性结合βKlotho的人抗体可包括至多约1、至多约2、至多约5、至多约10或至多约15个保守替换，并且特异性结合βKlotho多肽。术语“保守变体”还包括使用取代的氨基酸代替未取代的亲本氨基酸，只要抗体特异性结合βKlotho。非保守替换是降低活性或与βKlotho结合的那些。
术语“分离的”生物组分(例如核酸、蛋白质(包括抗体)或细胞器)已经与所述组分天然存在的环境(例如细胞)中的其他生物组分(即，其他染色体和额外染色体DNA和RNA、蛋白质和细胞器)基本分离或被纯化。已经被“分离”的核酸和蛋白质包括用标准纯化方法纯化的核酸和蛋白质。该术语还包括通过在宿主细胞中重组表达制备的核酸和蛋白质以及化学合成的核酸。
术语“衍生序列”是指与相关序列具有至少80％(优选85％、90％、95％、98％或者99％)序列同一性且仍具有相同或相似功能的序列。
本文使用的术语“药物组合物”其表示组合在一起以实现某种特定目的的至少一种药物以及任选地可药用载体或辅料的组合。在某些实施方案中，所述药物组合物包括在时间和/或空间上分开的组合，只要其能够共同作用以实现本申请的目的。例如，所述药物组合物中所含的成分(例如根据本申请的抗体、核酸分子、核酸分子组合和/或缀合物)可以以整体施用于个体，或者分开施用于个体。当所述药物组合物中所含的成分分开地施用于个体时，所述成分可以同时或依次施用于个体。优选地，所述可药用载体是水、缓冲水溶液、等渗盐溶液如PBS(磷酸盐缓冲液)、葡萄糖、甘露醇、右旋葡萄糖、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、0.3％甘油、透明质酸、乙醇或聚亚烷基二醇如聚丙二醇、甘油三酯等。所用可药用载体的类型尤其依赖于根据本申请的组合物是否配制为用于口服、鼻、皮内、皮下、肌内或静脉施用。根据本申请的组合物可包含润湿剂、乳化剂或缓冲液物质作为添加剂。根据本申请的药物组合物或者药物制剂可通过任何适宜的途径施用，例如可口服、鼻、皮内、皮下、肌内或静脉内施用。
本文使用的术语“治疗有效量”或“有效量”是指足以显示其对于所施用个体益处的剂量。施用的实际量，以及施用的速率和时间过程会取决于所治疗者的自身情况和严重程度。治疗的处方(例如对剂量的决定等)最终是全科医生及其它医生的责任并依赖其做决定，通常考虑所治疗的疾病、患者个体的情况、递送部位、施用方法以及对于医生来说已知的其它因素。
EC
s0值主要是指：指在特定暴露时间后，能达到50％最大生物效应对应的药物、抗体或者毒素等的浓度。药学中除了用于表征体外实验中(in vitro)激动剂(agonist)的激活能力外，还可用于表示达到体内(in vivo)最大生物效应一半时所需的血药浓度。在一些文献中，EC
50也用于表征某化合物在细胞水平的效力(包括激动和拮抗)，可以通过ELISA等方法测定EC
50值。
本文使用的术语“融合蛋白”在一般语境中是由至少两个结构域组成的蛋白，各结构域不是天然状态下相关联的，由单独的基因编码，各个基因相连接，作为一个整体被转录和翻译，产生单个蛋白。在本申请的技术背景下，包含抗体或抗原结合部分的“融合蛋白”指利用基因工程技术将抗体或抗原结合部分与另外的生物活性蛋白融合所得的产物，这类抗体融合蛋白兼具抗体的抗原结合能力以及与抗体融合的生物活性蛋白的独特生物学特性。
关于氨基酸或核酸序列的术语“同一性/同源性/一致性”被定义为经过序列比对和引入空位后，氨基酸或核苷酸序列变体中相同的残基的百分比，如果需要，达到最大百分比的同一性。用于比对的方法和计算机程序在本领域内是公知的。
第一方面，本申请提供了抗βKlotho抗体或其抗原结合部分，所述抗βKlotho抗体或其抗原结合部分包括重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括重链CDR1(HCDR1)、重链CDR2(HCDR2)和重链CDR3(HCDR3)，轻链可变区包括轻链CDR1(LCDR1)、轻链CDR2(LCDR2)和轻链CDR3(LCDR3)，其中：
(1)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.2所示序列或与SEQ ID NO.2所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.5所示序列或与SEQ ID NO.5所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(2)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.14所示序列或与SEQ ID NO.14所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.15所示序列或与SEQ ID NO.15所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(3)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.20所示序列或与SEQ ID NO.20所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.21所示序列或与SEQ ID NO.21所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(4)HCDR1的序列为SEQ ID NO.26所示序列或与SEQ ID NO.26所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.14所示序列或与SEQ ID NO.14所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.27所示序列或与SEQ ID NO.27所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(5)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.2所示序列或与SEQ ID NO.2所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.31所示序列或与SEQ ID NO.31所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.5所示序列或与SEQ ID NO.5所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(6)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.14所示序列或与SEQ ID NO.14所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.34所示序列或与SEQ ID NO.34所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(7)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.38所示序列或与SEQ ID NO.38所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一 性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.27所示序列或与SEQ ID NO.27所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(8)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.38所示序列或与SEQ ID NO.38所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.42所示序列或与SEQ ID NO.42所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(9)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.20所示序列或与SEQ ID NO.20所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.45所示序列或与SEQ ID NO.45所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(10)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.38所示序列或与SEQ ID NO.38所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.31所示序列或与SEQ ID NO.31所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.42所示序列或与SEQ ID NO.42所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；
其中HCDR和LCDR序列根据Kabat定义。
第二方面，本申请提供了抗βKlotho抗体或其抗原结合部分，所述抗βKlotho抗体或其抗原结合部分包括重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括重链CDR1(HCDR1)、重链CDR2(HCDR2)和重链CDR3(HCDR3)，轻链可变区包括轻链CDR1(LCDR1)、轻链CDR2(LCDR2)和轻链CDR3(LCDR3)，其中：
(1)HCDR1的序列为SEQ ID NO.7所示序列或与SEQ ID NO.7所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.8所示序列或与SEQ ID NO.8所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.10所示序列或与SEQ ID NO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(2)HCDR1的序列为SEQ ID NO.16所示序列或与SEQ ID NO.16所示序列具有至少 80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.17所示序列或与SEQ ID NO.17所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.10所示序列或与SEQ ID NO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(3)HCDR1的序列为SEQ ID NO.22所示序列或与SEQ ID NO.22所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.23所示序列或与SEQ ID NO.23所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.10所示序列或与SEQ ID NO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(4)HCDR1的序列为SEQ ID NO.28所示序列或与SEQ ID NO.28所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.17所示序列或与SEQ ID NO.17所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.10所示序列或与SEQ ID NO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(5)HCDR1的序列为SEQ ID NO.7所示序列或与SEQ ID NO.7所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.8所示序列或与SEQ ID NO.8所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.32所示序列或与SEQ ID NO.32所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.10所示序列或与SEQ ID NO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(6)HCDR1的序列为SEQ ID NO.35所示序列或与SEQ ID NO.35所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.17所示序列或与SEQ ID NO.17所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.10所示序列或与SEQ ID NO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(7)HCDR1的序列为SEQ ID NO.39所示序列或与SEQ ID NO.39所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.40所示序列或与SEQ ID NO.40所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.10所示序列或与SEQ ID NO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(8)HCDR1的序列为SEQ ID NO.7所示序列或与SEQ ID NO.7所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.40所示序列或与SEQ ID NO.40所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.10所示序列或与SEQ ID NO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(9)HCDR1的序列为SEQ ID NO.46所示序列或与SEQ ID NO.46所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.23所示序列或与SEQ ID NO.23所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.10所示序列或与SEQ ID NO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(10)HCDR1的序列为SEQ ID NO.7所示序列或与SEQ ID NO.7所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.40所示序列或与SEQ ID NO.40所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.32所示序列或与SEQ ID NO.32所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.10所示序列或与SEQ ID NO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；
其中HCDR和LCDR序列根据IMGT定义。
在第一和第二方面的一些实施方案中，重链可变区具有SEQ ID NO.12、18、24、29、33、36、41、43、47或49所示氨基酸序列或与SEQ ID NO.12、18、24、29、33、36、41、43、47或49所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
在第一和第二方面的一些实施方案中，轻链可变区具有SEQ ID NO.13、19、25、30、37、44或48所示氨基酸序列或与SEQ ID NO.13、19、25、30、37、44或48所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
在第一和第二方面的一些实施方案中，(1)重链可变区序列为SEQ ID NO.12所示序列，轻链可变区的序列为SEQ ID NO.13所示序列；或
(2)重链可变区序列为SEQ ID NO.18所示序列，轻链可变区的序列为SEQ ID NO.19所示序列；或
(3)重链可变区序列为SEQ ID NO.24所示序列，轻链可变区的序列为SEQ ID NO.25 所示序列；或
(4)重链可变区序列为SEQ ID NO.29所示序列，轻链可变区的序列为SEQ ID NO.30所示序列；或
(5)重链可变区序列为SEQ ID NO.33所示序列，轻链可变区的序列为SEQ ID NO.13所示序列；或
(6)重链可变区序列为SEQ ID NO.36所示序列，轻链可变区的序列为SEQ ID NO.37所示序列；或
(7)重链可变区序列为SEQ ID NO.41所示序列，轻链可变区的序列为SEQ ID NO.30所示序列；或
(8)重链可变区序列为SEQ ID NO.43所示序列，轻链可变区的序列为SEQ ID NO.44所示序列；或
(9)重链可变区序列为SEQ ID NO.47所示序列，轻链可变区的序列为SEQ ID NO.48所示序列；或
(10)重链可变区序列为SEQ ID NO.49所示序列，轻链可变区的序列为SEQ ID NO.44所示序列。
第三方面，本申请提供了抗βKlotho抗体或其抗原结合部分，所述抗βKlotho抗体或其抗原结合部分包括重链可变区和轻链可变区，其中：
所述重链可变区具有SEQ ID NO.12、18、24、29、33、36、41、43、47或49所示氨基酸序列或与SEQ ID NO.12、18、24、29、33、36、41、43、47或49所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列；和/或
所述轻链可变区具有SEQ ID NO.13、19、25、30、37、44或48所示氨基酸序列或与SEQ ID NO.13、19、25、30、37、44或48所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
第四方面，本申请提供了抗βKlotho抗体或其抗原结合部分，所述抗βKlotho抗体或其抗原结合部分包括重链可变区，所述重链可变区包括重链CDR1(HCDR1)、重链CDR2(HCDR2)和重链CDR3(HCDR3)，其中：
(1)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.2所示序列或与SEQ ID NO.2所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(2)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.14所示序列或与SEQ ID NO.14所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(3)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.20所示序列或与SEQ ID NO.20所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(4)HCDR1的序列为SEQ ID NO.26所示序列或与SEQ ID NO.26所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.14所示序列或与SEQ ID NO.14所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(5)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.2所示序列或与SEQ ID NO.2所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.31所示序列或与SEQ ID NO.31所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(6)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.38所示序列或与SEQ ID NO.38所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(7)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.38所示序列或与SEQ ID NO.38所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.31所示序列或与SEQ ID NO.31所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；
其中HCDR序列根据Kabat定义。
第五方面，本申请提供了抗βKlotho抗体或其抗原结合部分，所述抗βKlotho抗体或其抗原结合部分包括轻链可变区，轻链可变区包括轻链CDR1(LCDR1)、轻链CDR2(LCDR2)和轻链CDR3(LCDR3)，其中：
(1)LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.5所示序列或与SEQ ID NO.5所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(2)LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.15所示序列或与SEQ ID NO.15所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(3)LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.21所示序列或与SEQ ID NO.21所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(4)LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.27所示序列或与SEQ ID NO.27所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(5)LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.34所示序列或与SEQ ID NO.34所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(6)LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.42所示序列或与SEQ ID NO.42所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(7)LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.45所示序列或与SEQ ID NO.45所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；
其中LCDR序列根据Kabat定义。
第六方面，本申请提供了抗βKlotho抗体或其抗原结合部分，所述抗βKlotho抗体或其抗原结合部分包括重链可变区，所述重链可变区包括重链CDR1(HCDR1)、重链CDR2(HCDR2)和重链CDR3(HCDR3)，其中：
(1)HCDR1的序列为SEQ ID NO.7所示序列或与SEQ ID NO.7所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.8所示序列或与SEQ ID NO.8所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(2)HCDR1的序列为SEQ ID NO.16所示序列或与SEQ ID NO.16所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.17所示序列或与SEQ ID NO.17所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(3)HCDR1的序列为SEQ ID NO.22所示序列或与SEQ ID NO.22所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.23所示序列或与SEQ ID NO.23所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(4)HCDR1的序列为SEQ ID NO.28所示序列或与SEQ ID NO.28所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.17所示序列或与SEQ ID NO.17所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(5)HCDR1的序列为SEQ ID NO.7所示序列或与SEQ ID NO.7所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.8所示序列或与SEQ ID NO.8所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.32所示序列或与SEQ ID NO.32所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(6)HCDR1的序列为SEQ ID NO.35所示序列或与SEQ ID NO.35所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.17所示序列或与SEQ ID NO.17所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(7)HCDR1的序列为SEQ ID NO.39所示序列或与SEQ ID NO.39所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.40所示序列或与SEQ ID NO.40所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一 性；或
(8)HCDR1的序列为SEQ ID NO.7所示序列或与SEQ ID NO.7所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.40所示序列或与SEQ ID NO.40所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(9)HCDR1的序列为SEQ ID NO.46所示序列或与SEQ ID NO.46所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.23所示序列或与SEQ ID NO.23所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或
(10)HCDR1的序列为SEQ ID NO.7所示序列或与SEQ ID NO.7所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.40所示序列或与SEQ ID NO.40所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.32所示序列或与SEQ ID NO.32所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；
其中HCDR序列根据IMGT定义。
第七方面，本申请提供了抗βKlotho抗体或其抗原结合部分，所述抗βKlotho抗体或其抗原结合部分包括轻链可变区，轻链可变区包括轻链CDR1(LCDR1)、轻链CDR2(LCDR2)和轻链CDR3(LCDR3)，其中：
LCDR1的序列为SEQ ID NO.10所示序列或与SEQ ID NO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；
其中LCDR序列根据IMGT定义。
在第一至第七方面的一些实施方案中，抗βKlotho抗体或其抗原结合部分结合人βKlotho。在一些具体实施方案中，抗βKlotho抗体或其抗原结合部分特异性结合人βKlotho。
在第一至第七方面的一些实施方案中，抗βKlotho抗体为全抗体、单链抗体(scFv)、双特异性抗体或多特异性抗体。
在第一至第七方面的一些实施方案中，抗βKlotho抗体的抗原结合部分为Fab、Fab’、Fv或F(ab’)
2。
在第一至第七方面的一些实施方案中，抗βKlotho抗体为鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体或全人源抗体。
在第一至第七方面的一些实施方案中，抗βKlotho抗体为单克隆抗体。
在第一至第七方面的一些实施方案中，抗Klotho抗体IgM、IgD、IgG、IgA或IgE型抗体。在一些具体实施方案中，抗Klotho抗体为IgG抗体。在一些更具体的实施方案中，抗Klotho抗体为IgG1抗体。
在第一至第七方面的一些实施方案中，抗βKlotho抗体为IgG1、IgG2或IgG4同种型的。
在第一至第七方面的一些实施方案中，抗βKlotho抗体为IgG1/IgG4、IgG2/IgG4或IgG1/IgG2嵌合型。
在第一至第七方面的一些实施方案中，抗βKlotho抗体包含κ亚型或者λ亚型的轻链恒定区。
在第一至第七方面的一些实施方案中，抗βKlotho抗体包含人IgG1重链恒定区和人κ轻链恒定区。
在第一至第七方面的一些实施方案中，抗βKlotho抗体或其抗原结合部分用于医疗疗法。
在第一至第七方面的一些实施方案中，抗βKlotho抗体或其抗原结合部分具有ADCC或CDC活性。
在第一至第七方面的一些实施方案中，抗βKlotho抗体包含野生型Fc区。
在第一至第七方面的一些实施方案中，抗βKlotho抗体或其抗原结合部分经过工程化改造具有增强的ADCC或CDC活性。
在第一至第七方面的一些实施方案中，抗βKlotho抗体或其抗原结合部分经过工程化改造具有减弱的ADCC或CDC活性。
针对本申请针对的靶点βKlotho以及抗体的体内应用，具有减弱的、甚至消除的ADCC或CDC活性的抗体可能是有利的，因为过强的Fc效应可能会影响甚至消弱抗体的疗效。减弱或者消除Fc效应的方式是本领域中已知的，例如，1)氨基酸残基突变改造(主要减弱对相关受体的结合)，2)糖基化改造，3)IgG4型抗体改造等。
在第一至第七方面的一些实施方案中，抗βKlotho抗体具有SEQ ID NO.49所示的重链可变区，SEQ ID NO.44所示的轻链可变区，SEQ ID NO.50所示的重链恒定区和SEQ ID NO.51所示的轻链恒定区。
第八方面，本申请提供了分离的核酸分子，其编码第一方面至第七方面所述的抗βKlotho抗体或其抗原结合部分。在一些实施方案中，本申请提供了分离的多核苷酸的组合，所述组合包括编码本申请抗体或其抗原结合部分之轻链的多核苷酸和编码本申请抗体或其抗原结合部分之重链的多核苷酸。在一些实施方案中，所述多核苷酸可操作地连接到调控序列，调控序列可以被用所述载体转化过的宿主细胞识别。
第九方面，本申请提供了载体(例如表达载体)，其含有第八方面所述的核酸分子或多核苷酸的组合。
在一些实施方案中，本申请的表达载体包含本申请所述的核酸分子或者本申请所述的多核苷酸的组合，所述多核苷酸与允许其所编码的多肽在宿主细胞或无细胞表达系统中表达的调节序列有效连接。表达载体的选择取决于宿主细胞的选择，并且可以选择以便在所选宿主细胞中具有所需的表达和调控特征。
“表达载体”是包括一个或多个表达控制序列的载体，“表达控制序列”是控制和调节另一DNA序列的转录和/或翻译的DNA序列。
载体中的核酸可以与一个或多个表达控制序列可操作地连接。如本文所用，“可操作地连接”意指并入遗传构建体中，使得表达控制序列有效地控制目标编码序列的表达。表达控制序列的示例包括启动子、增强子和转录终止区。启动子是由DNA分子的通常在转录起始点上游100个核苷酸内(通常在RNA聚合酶II的起始位点附近)的区域组成的表达控制序列。为了使编码序列处于启动子的控制下，必须将多肽翻译阅读框的翻译起始位点定位在启动子下游的1至约50个核苷酸之间。增强子在时间、位置和水平方面提供表达特异性。与启动子不同，增强子可以在位于距转录位点的不同距离时起作用。增强子也可位于转录起始位点的下游。当RNA聚合酶能够将编码序列转录成mRNA，然后mRNA可以翻译成由编码序列所编码的蛋白质时，编码序列与细胞中的表达控制序列“可操作地连接”且处于表达控制序列的“控制下”。
合适的表达载体包括但不限于源自例如噬菌体、杆状病毒、烟草花叶病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒、逆转录病毒、痘苗病毒、腺病毒和腺相关病毒的质粒和病毒载体。许多载体和表达系统可从诸如Novagen(Madison，WI)、Clontech(Palo Alto，CA)、Stratagene(LaJolla，CA)和Invitrogen Life Technologies(Carlsbad，CA)等公司商购获得。
表达载体可包括标签序列。标签序列通常表达为与编码的多肽的融合体。此类标签可以插入多肽内的任何位置，包括羧基或氨基末端。有用标签的示例包括但不限于Fc片段、聚组氨酸、绿色荧光蛋白(GFP)、谷胱甘肽S-转移酶(GST)、c-myc、血凝素、FlagTM标签(Kodak，NewHaven，CT)、麦芽糖E结合蛋白和蛋白A。在一些实施方案中，编码βKlotho融合多肽的核酸分子存在于含有编码Ig重链恒定区的一个或多个结构域的核酸的载体中，所 述结构域例如，对应与人免疫球蛋白Cγ1链的铰链区、CH2区和CH3区的氨基酸序列(Fc片段)。
第十方面，本申请提供了宿主细胞，其含有第八方面所述的核酸分子或第九方面所述的载体。在一些实施方案中，宿主细胞可以为原核宿主细胞、真核宿主细胞或噬菌体。原核宿主细胞可以为大肠杆菌、枯草杆菌、链霉菌或奇异变形菌等。真核宿主细胞可以为如巴斯德毕赤酵母、酿酒酵母、裂殖酵母、木霉等真菌，如草地粘虫等昆虫细胞，如烟草等植物细胞，如BHK细胞、CHO细胞、COS细胞、骨髓瘤细胞等哺乳动物细胞。在一些实施方案中，宿主细胞优选为哺乳动物细胞，更优选为BHK细胞、CHO细胞、NSO细胞或COS细胞。
第十一方面，本申请提供了抗体药物偶联物，也称为抗体-药物缀合物，其包含与治疗剂偶联的第一方面至第七方面所述的抗βKlotho抗体或其抗原结合部分。
第十二方面，本申请提供了药物组合物，其包含第一方面至第七方面所述的抗βKlotho抗体或其抗原结合部分或第十一方面所述的抗体药物偶联物，以及药学可接受的载体。
在一些实施方案中，药物组合物用于治疗βKlotho介导的或βKlotho-FGFR1c-FGF21介导的疾病(例如，需要模拟或增强FGF19和/或FGF21的体内作用的疾病)。在一些具体实施方案中，疾病为代谢异常疾病，包括但不限于，1型糖尿病、2型糖尿病、血脂异常、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、心血管疾病、代谢综合征或肥胖。
在一些实施方案中，药物组合物还可包含下述中的一种或多种：润滑剂，如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂；悬浮剂；防腐剂，如苯甲酸、山梨酸和丙酸钙；增甜剂和/或调味剂等。在一些实施方案中，可将本申请中的药物组合物配制为片剂、丸剂、粉剂、锭剂、酏剂、悬液、乳剂、溶液、糖浆、栓剂或胶囊等形式。
在一些实施方案中，可以利用任何生理上可接受的给药方式递送本申请的药物组合物，这些给药方式包括但不限于：口服给药、肠胃外给药、经鼻给药、直肠给药、腹膜内给药、血管内注射、皮下给药、经皮给药、吸入给药等。
在一些实施方案中，可以通过混合具有所需纯度的试剂与视情况的药学上可接受的载体、赋形剂等，以冻干制剂或水溶液的形式配制用于治疗用途的药物组合物用于存储。
第十三方面，本申请提供了第一方面至第七方面所述的抗βKlotho抗体或其抗原结合部分、第八方面所述的核酸分子、第九方面所述的载体、第十方面所述的宿主细胞或第十一方面所述的抗体药物偶联物在制备用于治疗βKlotho介导的或βKlotho-FGFR1c-FGF21介导的疾病(例如，需要模拟或增强FGF19和/或FGF21的体内作用的疾病)的药物中的用途。在一些具体实施方案中，疾病为代谢异常疾病，包括但不限于，1型糖尿病、2型糖尿病、血脂异常、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、心血管疾病、代谢综合征或肥胖。
第十四方面，本申请提供了治疗个体中βKlotho介导的或βKlotho-FGFR1c-FGF21介导的疾病(例如，需要模拟或增强FGF19和/或FGF21的体内作用的疾病)的方法，所述方法包括给予所述个体治疗有效量的第一方面至第七方面所述的抗βKlotho抗体或其抗原结合部分、第十一方面所述的抗体药物偶联物或第十二方面所述的药物组合物。在一些具体实施方案中，疾病为代谢异常疾病，包括但不限于，1型糖尿病、2型糖尿病、血脂异常、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、心血管疾病、代谢综合征、肥胖或广义地讲需要模拟或增强FGF19和/或FGF21的体内作用的任何疾病、病症或者病况。在治疗或预防疾病、病症或病况的方法的一些实施方案中，方法包括将细胞体外暴露于抗βklotho抗体中。
在第十二至十四方面的一些实施方案中，本申请的抗βKlotho抗体或其抗原结合部分可单独使用或与疗法中的其它组合物联用。例如，抗βklotho抗体可与至少一种另外的治疗剂和/或佐剂共同给予。在一些实施方案中，另外的化合物是抗βklotho抗体以外的治疗性抗 体，包括，但不限于，用于治疗糖尿病、血脂异常、NASH、NAFLD、心血管疾病、代谢综合征或肥胖的药物，例如双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类、GLP-1类似物、PPARγ激动剂、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂、溴隐亭制剂、胆汁酸螯合剂、胰岛素、α葡糖苷酶抑制剂、SGLT-2抑制剂、食欲抑制、和体重减轻药物、抗炎药物(例如阿司匹林、布洛芬)等。
第十五方面，本申请提供了缀合物，其包含第一方面至第七方面所述的抗βKlotho抗体或其抗原结合部分以及可检测标记物。可检测标记物例如可检测的荧光标记物、化学发光标记物、同位素标记物等。
第十六方面，本申请提供了包含第一方面至第七方面所述的抗βKlotho抗体或其抗原结合部分的融合蛋白。抗体融合蛋白的实例包括Fab融合蛋白、Fc融合蛋白与单链抗体(scFv)融合蛋白等，根据效应蛋白(例如细胞因子)所融合的部位不同而命名。
在十五或十六方面的一些实施方案中，可以通过合成接头与一种或多种非抗体作用剂共价结合的本申请的抗βklotho抗体而形成缀合物。在一些实施方案中，使本申请的抗体与诊断剂、检测剂或治疗剂或任何其它分子缀合或重组融合。缀合或重组融合的抗体可用于例如监测或预测βklotho介导的疾病的发作、发生、进展和/或严重程度作为临床试验法的一部分，例如测定特定疗法的功效。这类诊断和检测可通过例如使抗体与可检测标记物偶联来实现。可检测标记物包括但不限于酶、辅基、荧光标记物、化学发光标记物、同位素标记物等。在一些实施方案中，本申请的抗体可与修饰指定生物应答的治疗部分或药物部分缀合或重组融合(此处也可能是第十一方面所述的抗体药物偶联物)。治疗部分或药物部分不限于典型的化学治疗剂。例如，药物部分可以是具有所需生物活性的蛋白质、肽、多肽、小分子毒素等。
应当理解，以上详细描述仅为了使本领域技术人员更清楚地了解本申请的内容，而并非意图在任何方面加以限制。本领域技术人员能够对所述实施方案进行各种改动和变化。
下文将结合实施例对本申请的具体实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，以下实施例仅用于说明本申请的发明，而不应视为限制本申请的范围。
实施例1：基于噬菌体展示的抗体发现
为了获得与人βKlotho特异性结合的抗体，发明人基于人源天然单链抗体噬菌体库开展了噬菌体展示工作。
首先，将人βKlotho胞外段蛋白(R&D systems，5889-KB-050)进行生物素化，用于液相淘选。然后利用人源天然单链抗体噬菌体展示库(上海睿智化学研究有限公司)筛选ProX特异性抗体。对于每一轮淘选，首先将文库与Dynabeads链霉亲和素磁珠一起温育，以去除Dynabeads磁珠的非特异性结合物。然后用生物素化的人βKlotho胞外段蛋白淘选该文库，以富集人βKlotho特异的噬菌体抗体。通过多次洗涤除去非特异性噬菌体抗体，并通过胰蛋白酶或者已知的βKlotho抗体(Tab hIgG1抗体，序列来源NGM专利CN201580016315.8中的5H23)洗脱回收特异性结合人βKlotho的噬菌体抗体。洗脱的噬菌体感染大肠杆菌TG1，借助辅助噬菌体M13KO7(New Engiand BioLabs.Inc.)产生用于下一轮淘选的文库。通常，每轮淘选包括阴性选择、阳性选择、洗涤、洗脱和扩增。每轮淘选之后，基于测序结果，如果大多数输出克隆是非重复的单个克隆，则淘选将继续进行多达3轮。否则，如果重复序列的比例很高，则淘选在这一轮结束。每一轮输出的噬菌体都将保留以备后续使用。
从淘选的文库中选出单克隆，在含有100μg/mL氨苄青霉素和2％葡萄糖的2YT培养基中过夜生长。将过夜培养的单克隆转接到含有100μg/mL氨苄青霉素的2YT培养基中。scFv的诱导表达是在终浓度为1mM IPTG，30℃下培养16小时来进行的。离心菌液取上清液，用如下方法筛选阳性克隆。
结合ELISA法：96板中加100μL 1μg/mL链霉亲和素，4℃包被过夜。室温封闭后，加50μL0.5μg/mL生物素化的人βKlotho胞外段蛋白，室温下孵育。洗涤后加60μL封闭 液室温下孵育。随后加40μL scFv上清室温孵育，对照孔分别加终浓度为1μg/mL的Tab hIgG1抗体和hIgG1同型对照。洗涤后加抗Myc-HRP和抗hIgG-Fc-specific-HRP室温下孵育，洗涤后加入100μL 3，3’，5，5’一四甲基联苯胺(TMB)底物溶液室温下避光孵育15分钟，加100μL 1M HCl终止反应，在450nm处读取吸光度。
竞争ELISA法：96孔板中加100μL 1μg/mL链霉亲和素，4℃包被过夜。室温封闭后，加50μL 0.5μg/mL生物素化的人βKlotho胞外段蛋白，室温下孵育。洗涤后加60μL 3μg/mL Tab hIgG1室温下孵育(Tab hIgG1和hIgG1同型抗体对照孔为封闭液)。接着加40μL scFv上清，对照孔分别加终浓度为1μg/mL的Tab hIgG1和hIgG1同型抗体，室温孵育。洗涤后加抗Myc-HRP和抗hIgG-Fc-specific-HRP室温下孵育，洗涤后加入100μL TMB室温下避光孵育15分钟，加100μL 1M HCl终止反应，在450nm处读取吸光度。
在结果分析中，如果结合ELISA中OD
450＞0.4，且OD
450(结合ELISA)/OD
450(竞争ELISA)比值≥2，满足上述条件的被认为是能特异性结合人βKlotho且抗原结合表位与Tab hIgG1抗体相近或相同的抗体克隆；如果结合ELISA中OD
450＞0.4，且OD
450(结合ELISA)/OD
450(竞争ELISA)比值＜2，则被认为是与Tab hIgG1抗体结合不同表位的抗体克隆。将与Tab hIgG1抗体结合表位相近或相同的抗体克隆以及部分表位不同的克隆挑选出来进行了测序，最终获得了22条结合人βKlotho的抗体的可变区序列，分别被命名为：CB-1、CB-2、CB-4、CB-5、CB-6、CB-8、CB-9、CB-10、CB-11、CB-14、CB-16、CB-17、CB-18、CB-19、CB-21、CB-22、CB-23、CB-24、CB-25、CB-26、CB-27、CB-28。然后利用人重链IgG1恒定区和人轻链λ1或者κ恒定区制备了含上述抗体可变区的全长抗体。
实施例2：报告基因法测定筛选能够激活人或者猴FGFR1c/βKlotho受体的抗体
基于报告基因测定法，对实施例1中描述的全长抗体是否能够激活人FGFR1c/βKlotho受体进行了测定。该方法利用在稳转细胞系上，人FGFR1c/βKlotho受体被FGF19或者抗体激活后，会促进下游信号通路的转导，引起ERK磷酸化，磷酸化ERK进一步导致Gal4-Elk1磷酸化并与DNA上USA启动子区结合，随后启动荧光素酶报告基因转录的原理，通过测定荧光素酶水平来测定FGF19或者抗体对FGFR1c/βKlotho受体的激活作用。
采用如下方法构建报告基因稳转细胞株。首先将两个报告物质粒Gal4-Elk1和5xUAS-Luc转入大鼠L6细胞中，加抗生素筛选后获得稳定表达目标分子的细胞株。然后进一步转染编码人FGFR1c和βKlotho基因或者食蟹猴FGFR1c和βKlotho基因的质粒，经过数轮抗生素加压筛选后获得FGFR1c/βKlotho/Gal4-Elk1/Luc稳转细胞株。
采用如下方法测定抗体激活人FGFR1c/βKlotho受体的功能。将40μl含有3倍于终浓度的抗体或者FGF19加入到96孔板中，然后再加入80μl合适密度的上述稳转细胞与抗体混合，在37℃、5％CO
2空气和饱和湿度的培养箱中孵育过夜。次日使用One-Glo(Promega)试剂盒检测细胞中荧光素酶水平。
测得的抗体激活人或者猴FGFR1c/βKlotho受体功能的数据如下表。
表1：抗体激活人或者猴FGFR1c/βKlotho受体活性数据
注：“未测定”为未进行检测
如表1结果所示，本申请通过噬菌体展示技术筛选获得的部分抗人βKlotho抗体对人和/或食蟹猴βKlotho/FGFR1c有激活作用。
实施例3：ELISA方法检测抗体与人βKlotho、人αKlotho以及小鼠βKlotho的结合
在本实施例中，采用ELISA方法检测实施例1中的部分抗体与人βKlotho、人αKlotho以及小鼠βKlotho的结合，如下：在镍包被的96孔板(Pierce)上加入一定浓度的人βKlotho(R&D systems)、人αKlotho(R&D systems)或者小鼠βKlotho(R&D systems)胞外段蛋白的溶液并在室温下孵育过夜。次日使用PBS/1％BSA封闭平板，然后将不同浓度抗体添加到反应孔中，在室温下孵育1.5小时后，将HRP标记的抗人抗人IgG Fab二抗添加到反应孔中，在室温下再孵育30分钟。加入底物在室温反应15分钟后加入终止液，读取OD
450值。在ELISA测定法中，抗体与人βKlotho、人αKlotho以及小鼠βKlotho结合的示范性数据如下。
表2：抗体与人βKlotho、人αKlotho以及小鼠βKlotho结合数据
注：“未测定”为未进行检测
如表2数据所示，本申请抗人βKlotho抗体CB-1、CB-6、CB-8、CB-10、CB-16、CB-23、CB-28均能特异性结合人βKlotho，且CB-1、CB-6、CB-8、CB-10不结合人oKlotho，针对人源βKlotho蛋白具有高度选择特异性。此外，本申请部分抗体(如CB-10)还可以结合小鼠βKlotho。
实施例4：抗体Biacore亲和力测定
基于Biacore亲和力测定法，对CB-1、CB-6、CB-8、CB-10这4个抗体进行了结合亲和力测定。通过测定纯化的抗体的平衡解离常数(KD)，来评估它们与人βKlotho的结合力。具体而言，使用His捕获剂将抗His标签的抗体固定在CM5芯片的流动池中。在流动池上 捕获人βKlotho胞外段蛋白(～80RU)。随后以30L/分钟的流动速度注入纯化的抗体(含0.005％Tween 20的HEPES缓冲液中)，在25℃下评估结合动力学。结果如下：
表3：抗体亲和力测定
如表3数据所示，本申请抗人βKlotho抗体例如CB-1、CB-6、CB-8、CB-10与人βKlotho均具有较强的结合亲和力。
实施例5：抗体亲和力成熟改造
利用噬菌体展示的方法对本申请抗人βKlotho抗体进行了亲和力成熟改造。如下以CB-8为例介绍其亲和力成熟方法：
将CB-8抗体可变区的基因序列构建到噬菌体质粒载体中，并以此为模板构建以下四个饱和突变库：1)轻链CDR1、轻链CDR3和重链CDR3中各含一个随机突变氨基酸的单点组合饱和突变库；2)轻链CDR2、重链CDR1和重链CDR2中各含一个随机突变氨基酸的单点组合饱和突变库；3)轻链CDR3中相邻两个氨基酸随机突变的双点组合饱和突变库；4)重链CDR3中相邻两个氨基酸随机突变的双点组合饱和突变库。将这四个饱和突变库质粒构建成满足库容要求的噬菌体文库，并通过测序方法确定噬菌体文库多样性。
利用人βKlotho胞外段蛋白(恺佧生物)对上述文库的噬菌体进行淘选。将人βKlotho胞外段蛋白包被到免疫管中，之后使用5％牛奶PBS封闭液封闭。加入一定浓度的噬菌体到免疫管中，室温孵育2小时。使用PBST对免疫管进行多次洗涤，然后再用PBS洗涤3次。最后用0.25％胰蛋白酶将结合人βKlotho胞外段蛋白的噬菌体洗脱下来并收集。将收集的噬菌体侵染大肠杆菌SS320，从而将噬菌体进行扩增。收集扩增后的噬菌体，按上述方法再次进行淘选。总共进行3次淘选。
从淘选后的文库中选出单克隆进行扩增，用ELISA的方法筛选出与人βKlotho蛋白结合的阳性克隆，并对阳性克隆进行测序。ELISA法测定噬菌体与人βKlotho蛋白结合方法如下：将人βKlotho蛋白包被到96-孔板中，然后用5％牛奶PBS封闭液封闭。加入噬菌体上清后室温孵育1小时，PBST洗涤板子后加入HRP标记的抗M13抗体孵育1小时。多次洗涤后加入TMB底物溶液室温下孵育5-10分钟，最后加入2M H
2SO
4终止反应，在450nm处读取吸光度。
测定阳性克隆的滴度，然后用ELISA方法检测不同滴度的噬菌体与人βKlotho蛋白结合。通过拟合的结合曲线对阳性抗体进行亲和力排序。根据排序结果挑选出各自抗体结合力前8的抗体可变区序列(序列如下表)。
利用人重链IgG1恒定区和人轻链κ恒定区，将8条CB-8抗体来源的抗体可变区序列以及原始的CB-8序列制备成全长抗体。本申请涉及的相关序列的CDR区和可变区序列如下：
使用Gator(Gator bio)对上述的抗体进行了亲和力测定。简而言之，首先使用包被Protein A的探针(Gator bio)捕获抗体，在监测基线60秒后，在不同浓度上述人βKlotho胞外段蛋白(400nM-50nM)的条件下测定抗体与抗原的结合，然后再在K缓冲液(Gator bio)中检测解离。同时，通过实施例2中描述的报告基因法检测了上述抗体激活人或者食蟹猴FGFR1c/βKlotho受体的抗体的功能。结果如表5所示：
表5：抗体亲和力实验结果
如表5所示，经过亲和力成熟改造，所有改造后的抗体与人βKlotho、人βKlotho/FGFR1c、食蟹猴βKlotho/FGFR1c的结合亲和力较改造前的抗体CB-8均有显著提高。
实施例6：潜在PTM位点改造
本申请针对亲和力成熟后的抗体还对CDR序列进行了详尽的分析，以下以CB-8-24为例介绍潜在PTM位点改造的方法。
通过CDR序列分析发现，CB-8-24在重链CDR2中存在潜在的脱酰胺位点NG，而相应的CB-8-40中的相同位点则为SG，可以避免潜在脱酰胺的问题。例如，结合CB-8-24和CB-8-40的序列设计出新的抗体序列CB-8-42。利用人IgG1(E233A/L235A)重链恒定区序列以及人κ恒定区序列制备了含有CB-8-42的VH和VL的全长抗体。
通过如实施例2描述的报告基因法检测CB-8-42全长抗体激活人或者猴FGFR1c/βKlotho受体的功能，结果(参见表6)显示CB-8-42激活FGFR1c/βKlotho受体的作用显著强于对照抗体，特别是细胞对CB-8-42的最大响应高于对照抗体(结果如图1所示)。同时利用相同的方法，检测了抗体激活FGFR2c/βKlotho、FGFR3c/βKlotho、FGFR4/βKlotho的功能，结果显示CB-8-42不能够激活FGFR2c/βKlotho、FGFR3c/βKlotho、FGFR4/βKlotho受体，显示出针对人FGFR1c/βKlohto优异的特异性，结果如表6所示：
表6：抗体激活实验
综合上述结果，本申请抗人βKlotho抗体(尤其是CB-8-42)在如结合能力、或结合特异性、或激活受体的能力方面优于对照抗体(5H23，其序列来源于NGM专利CN201580016315.8中提到的抗体5H23)；例如，如图1和表6所示，CB-8-42激活人FGFR1c/βKlohto的能力是对照抗体的近两倍，且最大相对活性显著优于对照抗体(图1)。
实施例7：动物体内药效研究
本实施例中，在动物(以食蟹猴为例)体内药效评价模型中评价了抗人βKlotho抗体的体内药效。
本申请在肥胖食蟹猴模型中研究了抗人βKlotho抗体(以CB-8-42为例)潜在改善代谢的作用，通过监测注射抗体后，食蟹猴的摄食、体重、BMI、空腹血糖、胰岛素、甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、肝脏脂肪含量等生化指标的变化来考察本申请抗体的体内药效。
在实际的研究中，挑选了10只年龄大于11岁，体重大于8.5kg的动物并检测MRI肝脏脂肪含量≥8％的雄性肥胖食蟹猴，根据体重、肝脏脂肪含量随机分配到溶媒组(n＝5)以及抗体组(n＝5)进入2周的适应期，在此期间，每日进行临床观察、摄食量统计，每周进行一次体重测量、BMI计算，同时检测了给药前得基础血生化指标，包括空腹血糖、胰岛素、甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白。在2周适应期结束后的第1天、第29天、第57天对动物分别进行溶媒(20mM组氨酸缓冲液，4.5％山梨醇，pH5.7)或者抗βKlotho抗体(CB-8-42，10mg/kg)皮下注射给药。试验期间，每日进行临床观察和摄食量统计，每周测量一次体重。第一次给药后3周(第22天)、7周(第50天)、11周(第78天)，在禁食过夜后对动物进行采血，并测定血清中血糖、胰岛素、甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白的水平。第一次给药后6周和12周，用MRI的方法对动物进行肝脏脂肪含量的检测。
体重实验结果
如图2-4所示，接受溶媒处理组动物的体重无明显变化，而接受抗人βKlotho抗体CB-8-42治疗组动物的体重逐步下降，到给药后第11周，CB-8-42治疗组动物的体重平均下降20％。相应的，接受溶媒处理组动物的BMI也无明显变化，而接受抗人βKlotho抗体CB-8- 42治疗组动物的BMI平均下降20％。
摄食量实验结果
如图5所示，在整个实验过程中，接受溶媒处理组动物的摄食量基本维持稳定，摄食量大约在140g/天。接受抗人βKlotho抗体CB-8-42治疗的动物在接受治疗后的摄食量明显下降。在适应期，动物平均摄食约为112g/天，在抗体治疗阶段，摄食量平均下将到平均78g/天，下降约30％。
肝脏脂肪含量实验结果
如图6所示，接受溶媒处理组动物的肝脏脂肪含量在逐渐增加，且治疗12周后肝脏脂肪含量较给药前增加具有统计学差异(p＜0.05)。接受抗人βKlotho抗体CB-8-42治疗后，动物平均肝脏脂肪含量由给药前的12.1％，下降到第一次给药后6周的7.5％，在12周后平均肝脏脂肪含量维持在8.1％。在给药前，抗体组动物的肝脏脂肪含量与溶媒组相当，均为12.1％。接受抗人βKlotho抗体CB-8-42抗体治疗后12周，本申请抗体组动物的肝脏脂肪含量显著低于溶媒组(8.1％vs.21.6％，p＜0.01)。
空腹血糖含量实验结果
如图7所示，接受溶媒处理组动物的空腹血糖在实验期间缓慢上升，而接受抗人βKlotho抗体CB-8-42治疗后，动物空腹血糖较给药前显著下降。
血清胰岛素水平实验结果
如图8所示，接受溶媒处理组动物的血清胰岛素水平在实验期间显著上升，而接受抗人βKlotho抗体CB-8-42治疗后，动物血清胰岛素水平显著下降。
血清甘油三酯水平实验结果
如图9所示，接受溶媒处理组动物的血清甘油三脂水平在实验期间显著上升，而接受抗人βKlotho抗体CB-8-42治疗后，动物血清甘油三脂水平维持稳定。
血清总胆固醇水平实验结果
如图10所示，接受溶媒处理组动物的血清总胆固醇水平在实验期间维持稳定，而接受抗人βKlotho抗体CB-8-42治疗后，动物血清总胆固醇水平较给药前显著下降。
血清低密度脂蛋白水平实验结果
如图11所示，接受溶媒处理组动物的血清低密度脂蛋白水平在实验期间基本保持稳定，而接受抗人βKlotho抗体CB-8-42治疗后，动物血清低密度脂蛋白水平较给药前显著下降。
血清高密度脂蛋白水平实验结果
如图12所示，接受溶媒和抗人βKlotho抗体CB-8-42治疗组动物的血清高密度脂蛋白水平在实验期间均保持稳定。
综合以上实验结果可知，相对于溶媒组，使用本申请的抗βKlotho抗体能够显著改善食蟹猴代谢水平，从食蟹猴摄食、体重、BMI、空腹血糖、胰岛素、甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、肝脏脂肪含量等多种生化指标的变化体现出本申请抗人βKlotho抗体在治疗或缓解糖尿病、血脂异常、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、心血管疾病、代谢综合征或肥胖方面的巨大潜力和潜在临床治疗效果。总体而言，动物体内药效实验结果显示，本申请抗人βKlotho抗体在肥胖食蟹猴模型可见明显改善上述疾病的效果，并且具有良好的体内安全性。
本文提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地说明本申请，而不对本申请的范围构成限制，除非另有要求。说明书中的语言不应被解释为指示任何未要求保护的元件对于实施本申请是必要的。
本说明书中引用的所有出版物和专利申请通过引用并入本文，如同每个单独的出版物或专利申请被具体地和单独地指明通过引用并入。此外，本文所述的任何理论、机制、证明或发现旨在进一步增强对本申请的理解，并且不意图以任何方式将本申请限制到这样的理论、机制、证明或发现。尽管已经在附图和前面的描述中详细地示出和描述了本申请，但是本申请应当被认为是说明性的而不是限制性的。
Claims (23)
- 抗βKlotho抗体或其抗原结合部分，所述抗βKlotho抗体或其抗原结合部分包括重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括重链CDR1(HCDR1)、重链CDR2(HCDR2)和重链CDR3(HCDR3)，轻链可变区包括轻链CDR1(LCDR1)、轻链CDR2(LCDR2)和轻链CDR3(LCDR3)，其中：(1)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.2所示序列或与SEQ ID NO.2所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.5所示序列或与SEQ ID NO.5所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(2)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.14所示序列或与SEQ ID NO.14所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.15所示序列或与SEQ ID NO.15所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(3)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.20所示序列或与SEQ ID NO.20所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.21所示序列或与SEQ ID NO.21所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(4)HCDR1的序列为SEQ ID NO.26所示序列或与SEQ ID NO.26所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.14所示序列或与SEQ ID NO.14所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.27所示序列或与SEQ ID NO.27所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(5)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.2所示序列或与SEQ ID NO.2所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.31所示序列或与SEQ ID NO.31所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同 一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.5所示序列或与SEQ ID NO.5所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(6)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.14所示序列或与SEQ IDNO.14所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.34所示序列或与SEQ ID NO.34所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(7)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.38所示序列或与SEQ ID NO.38所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.27所示序列或与SEQ ID NO.27所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(8)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.38所示序列或与SEQ ID NO.38所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.42所示序列或与SEQ ID NO.42所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(9)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.20所示序列或与SEQ ID NO.20所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.45所示序列或与SEQ ID NO.45所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(10)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.38所示序列或与SEQ ID NO.38所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.31所示序列或与SEQ ID NO.31所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.42所示序列或与SEQ ID NO.42所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；其中HCDR和LCDR序列根据Kabat定义。
- 抗βKlotho抗体或其抗原结合部分，所述抗βKlotho抗体或其抗原结合部分包括重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包括重链CDR1(HCDR1)、重链CDR2(HCDR2)和重链CDR3(HCDR3)，轻链可变区包括轻链CDR1(LCDR1)、轻链CDR2(LCDR2)和轻链CDR3(LCDR3)，其中：(1)HCDR1的序列为SEQ ID NO.7所示序列或与SEQ ID NO.7所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.8所示序列或与SEQ ID NO.8所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.10所示序列或与SEQ ID NO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(2)HCDR1的序列为SEQ ID NO.16所示序列或与SEQ ID NO.16所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.17所示序列或与SEQ ID NO.17所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.10所示序列或与SEQ ID NO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(3)HCDR1的序列为SEQ ID NO.22所示序列或与SEQ ID NO.22所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.23所示序列或与SEQ ID NO.23所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.10所示序列或与SEQ ID NO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(4)HCDR1的序列为SEQ ID NO.28所示序列或与SEQ ID NO.28所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.17所示序列或与SEQ ID NO.17所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.10所示序列或与SEQ ID NO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(5)HCDR1的序列为SEQ ID NO.7所示序列或与SEQ ID NO.7所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.8所示序列或与SEQ ID NO.8所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.32所示序列或与SEQ ID NO.32所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.10所示序列或与SEQ ID NO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(6)HCDR1的序列为SEQ ID NO.35所示序列或与SEQ ID NO.35所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.17所示序列或与SEQ ID NO.17所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.10所示序列或与SEQ ID NO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(7)HCDR1的序列为SEQ ID NO.39所示序列或与SEQ ID NO.39所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.40所示序列或与SEQ ID NO.40所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.10所示序列或与SEQ ID NO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(8)HCDR1的序列为SEQ ID NO.7所示序列或与SEQ ID NO.7所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.40所示序列或与SEQ ID NO.40所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ ID NO.10所示序列或与SEQ ID NO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(9)HCDR1的序列为SEQ ID NO.46所示序列或与SEQ ID NO.46所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.23所示序列或与SEQ ID NO.23所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ IDNO.10所示序列或与SEQ IDNO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(10)HCDR1的序列为SEQ ID NO.7所示序列或与SEQ ID NO.7所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.40所示序列或与SEQ ID NO.40所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.32所示序列或与SEQ ID NO.32所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR1的序列为SEQ IDNO.10所示序列或与SEQ IDNO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；其中HCDR和LCDR序列根据IMGT定义。
- 如权利要求1或2所述的抗βKlotho抗体或其抗原结合部分，其中所述重链可变区具有SEQ ID NO.12、18、24、29、33、36、41、43、47或49所示氨基酸序列或与SEQ ID NO.12、18、24、29、33、36、41、43、47或49所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
- 如权利要求1-3中任一项所述的抗βKlotho抗体或其抗原结合部分，其中所述轻链可变区具有SEQ ID NO.13、19、25、30、37、44或48所示氨基酸序列或与SEQ ID NO.13、19、25、30、37、44或48所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
- 如权利要求1-4中任一项所述的抗βKlotho抗体或其抗原结合部分，其中(1)重链可变区序列为SEQ ID NO.12所示序列，轻链可变区的序列为SEQ ID NO.13所示序列；或(2)重链可变区序列为SEQ ID NO.18所示序列，轻链可变区的序列为SEQ ID NO.19所示序列；或(3)重链可变区序列为SEQ ID NO.24所示序列，轻链可变区的序列为SEQ ID NO.25所示序列；或(4)重链可变区序列为SEQ ID NO.29所示序列，轻链可变区的序列为SEQ ID NO.30所示序列；或(5)重链可变区序列为SEQ ID NO.33所示序列，轻链可变区的序列为SEQ ID NO.13所示序列；或(6)重链可变区序列为SEQ ID NO.36所示序列，轻链可变区的序列为SEQ ID NO.37所示序列；或(7)重链可变区序列为SEQ ID NO.41所示序列，轻链可变区的序列为SEQ ID NO.30所示序列；或(8)重链可变区序列为SEQ ID NO.43所示序列，轻链可变区的序列为SEQ ID NO.44所示序列；或(9)重链可变区序列为SEQ ID NO.47所示序列，轻链可变区的序列为SEQ ID NO.48所示序列；或(10)重链可变区序列为SEQ ID NO.49所示序列，轻链可变区的序列为SEQ ID NO.44所示序列。
- 抗βKlotho抗体或其抗原结合部分，所述抗βKlotho抗体或其抗原结合部分包括重链可变区和轻链可变区，其中：所述重链可变区具有SEQ ID NO.12、18、24、29、33、36、41、43、47或49所示氨基酸序列或与SEQ ID NO.12、18、24、29、33、36、41、43、47或49所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列；和/或所述轻链可变区具有SEQ ID NO.13、19、25、30、37、44或48所示氨基酸序列或与SEQ ID NO.13、19、25、30、37、44或48所示氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至 少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
- 抗βKlotho抗体或其抗原结合部分，所述抗βKlotho抗体或其抗原结合部分包括重链可变区，所述重链可变区包括重链CDR1(HCDR1)、重链CDR2(HCDR2)和重链CDR3(HCDR3)，其中：(1)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.2所示序列或与SEQ ID NO.2所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(2)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.14所示序列或与SEQ ID NO.14所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(3)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.20所示序列或与SEQ ID NO.20所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(4)HCDR1的序列为SEQ ID NO.26所示序列或与SEQ ID NO.26所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.14所示序列或与SEQ ID NO.14所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(5)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.2所示序列或与SEQ ID NO.2所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.31所示序列或与SEQ ID NO.31所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(6)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.38所示序列或与SEQ ID NO.38所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.3所示序列或与SEQ ID NO.3所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(7)HCDR1的序列为SEQ ID NO.1所示序列或与SEQ ID NO.1所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.38所示序列或与SEQ ID NO.38所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.31所示序列或与SEQ ID NO.31所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；其中HCDR序列根据Kabat定义。
- 抗βKlotho抗体或其抗原结合部分，所述抗βK1otho抗体或其抗原结合部分包括轻链可变区，轻链可变区包括轻链CDR1(LCDR1)、轻链CDR2(LCDR2)和轻链CDR3(LCDR3)，其中：(1)LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少 80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.5所示序列或与SEQ ID NO.5所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(2)LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.15所示序列或与SEQ ID NO.15所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(3)LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.21所示序列或与SEQ ID NO.21所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(4)LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.27所示序列或与SEQ ID NO.27所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(5)LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.34所示序列或与SEQ ID NO.34所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(6)LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.42所示序列或与SEQ ID NO.42所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(7)LCDR1的序列为SEQ ID NO.4所示序列或与SEQ ID NO.4所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.45所示序列或与SEQ ID NO.45所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；其中LCDR序列根据Kabat定义。
- 抗βKlotho抗体或其抗原结合部分，所述抗βKlotho抗体或其抗原结合部分包括重链可变区，所述重链可变区包括重链CDR1(HCDR1)、重链CDR2(HCDR2)和重链CDR3(HCDR3)，其中：(1)HCDR1的序列为SEQ ID NO.7所示序列或与SEQ ID NO.7所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.8所示序列或与SEQ ID NO.8所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(2)HCDR1的序列为SEQ ID NO.16所示序列或与SEQ ID NO.16所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.17所示序列或与SEQ ID NO.17所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(3)HCDR1的序列为SEQ ID NO.22所示序列或与SEQ ID NO.22所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.23所示序列或与SEQ ID NO.23所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(4)HCDR1的序列为SEQ ID NO.28所示序列或与SEQ ID NO.28所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.17所示序列或与SEQ ID NO.17所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(5)HCDR1的序列为SEQ ID NO.7所示序列或与SEQ ID NO.7所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.8所示序列或与SEQ ID NO.8所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.32所示序列或与SEQ ID NO.32所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(6)HCDR1的序列为SEQ ID NO.35所示序列或与SEQ ID NO.35所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.17所示序列或与SEQ ID NO.17所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(7)HCDR1的序列为SEQ ID NO.39所示序列或与SEQ ID NO.39所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.40所示序列或与SEQ ID NO.40所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(8)HCDR1的序列为SEQ ID NO.7所示序列或与SEQ ID NO.7所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.40所示序列或与SEQ ID NO.40所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(9)HCDR1的序列为SEQ ID NO.46所示序列或与SEQ ID NO.46所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.23所示序列或与SEQ ID NO.23所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.9所示序列或与SEQ ID NO.9所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；或(10)HCDR1的序列为SEQ ID NO.7所示序列或与SEQ ID NO.7所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR2的序列为SEQ ID NO.40所示序列或与SEQ ID NO.40所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，HCDR3的序列为SEQ ID NO.32所示序列或与SEQ ID NO.32所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；其中HCDR序列根据IMGT定义。
- 抗βKlotho抗体或其抗原结合部分，所述抗βKlotho抗体或其抗原结合部分包括轻 链可变区，轻链可变区包括轻链CDR1(LCDR1)、轻链CDR2(LCDR2)和轻链CDR3(LCDR3)，其中：LCDR1的序列为SEQ ID NO.10所示序列或与SEQ ID NO.10所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR2的序列为SEQ ID NO.11所示序列或与SEQ ID NO.11所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性，LCDR3的序列为SEQ ID NO.6所示序列或与SEQ ID NO.6所示序列具有至少80％、85％、90％、95％或99％同一性；其中LCDR序列根据IMGT定义。
- 如权利要求1-10中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其中：所述抗βKlotho抗体或其抗原结合部分结合人βKlotho，优选特异性结合人βKlotho；和/或所述抗βKlotho抗体为全抗体、单链抗体(scFv)、双特异性抗体或多特异性抗体；和/或所述抗βKlotho抗体的抗原结合部分为Fab、Fab’、Fv或F(ab’) 2；和/或所述抗βKlotho抗体为鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体或全人源抗体；和/或所述抗βKlotho抗体为单克隆抗体；和/或所述抗βKlotho抗体为IgG1、IgG2或IgG4同种型的；和/或所述抗βKlotho抗体为IgG1/IgG4、IgG2/IgG4或IgG1/IgG2嵌合型；所述抗βKlotho抗体包含κ亚型或者λ亚型的轻链恒定区；和/或所述抗βKlotho抗体包含人IgG1重链恒定区和人κ轻链恒定区；和/或所述抗βKlotho抗体包含野生型或经过工程改造的Fc区，所述经过工程改造的Fc区使得所述抗体具有减弱的ADCC和/或CDC效应。
- 如权利要求1-11中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体具有SEQ ID NO.49所示的重链可变区，SEQ ID NO.44所示的轻链可变区，SEQ ID NO.50所示的重链恒定区和SEQ ID NO.51所示的轻链恒定区。
- 如权利要求1-12中任一项所述的抗体或其抗原结合部分，其用于医疗疗法。
- 分离的核酸分子，其编码权利要求1-13中任一项所述的抗βKlotho抗体或其抗原结合部分。
- 载体，其含有权利要求14所述的核酸分子。
- 宿主细胞，其含有权利要求14所述的核酸分子或权利要求15所述的载体。
- 抗体药物偶联物，其包含与治疗剂偶联的权利要求1-13中任一项所述的抗βKlotho抗体或其抗原结合部分。
- 药物组合物，其包含权利要求1-13中任一项所述的抗βKlotho抗体或其抗原结合部分或权利要求17所述的抗体药物偶联物，以及药学可接受的载体。
- 如权利要求18所述的药物组合物，其用于治疗βKlotho介导的或βKlotho-FGFR1c-FGF21介导的疾病，例如，所述疾病为代谢异常疾病，例如，1型糖尿病、2型糖尿病、血脂异常、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、心血管疾病、代谢综合征或肥胖。
- 权利要求1-13任一项所述的抗βKlotho抗体或其抗原结合部分、权利要求14所述 所述的核酸分子、权利要求15所述的载体、权利要求16所述的宿主细胞或权利要求17所述的抗体药物偶联物在制备用于治疗βKlotho介导的或βKlotho-FGFR1c-FGF21介导的疾病的药物中的用途，例如，所述疾病为代谢异常疾病，例如，1型糖尿病、2型糖尿病、血脂异常、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、心血管疾病、代谢综合征或肥胖。
- 治疗个体中βKlotho介导的或βKlotho-FGFR1c-FGF21介导的疾病的方法，所述方法包括给予所述个体治疗有效量的权利要求1-13任一项所述的抗βKlotho抗体或其抗原结合部分、权利要求17所述的抗体药物偶联物或权利要求18所述的药物组合物，例如，所述疾病为代谢异常疾病，例如，1型糖尿病、2型糖尿病、血脂异常、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、心血管疾病、代谢综合征或肥胖。
- 缀合物，其包含权利要求1-13中任一项所述的抗βKlotho抗体或其抗原结合部分以及可检测标记物。
- 包含权利要求1-13中任一项所述的抗βKlotho抗体或其抗原结合部分的融合蛋白。
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