TW202334205A - 抗βKlotho抗體及其應用 - Google Patents

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Abstract

本申請關於新的抗βKlotho抗體及其用途，所述抗βKlotho抗體可用於治療βKlotho介導的或βKlotho-FGFR1c-FGF21介導的疾病，特別是代謝異常疾病，例如1型糖尿病、2型糖尿病、血脂異常、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、心血管疾病、代謝綜合症或肥胖。

Description

抗βKlotho抗體及其應用
本申請大體關於生物製藥領域，具體而言，本申請關於新的抗βKlotho抗體或其抗原結合片段、包含所述抗體或其抗原結合片段的藥物組合物及所述抗體或其抗原結合片段的醫藥學用途。
成纖維細胞因子21（FGF21）是成纖維細胞因子（FGF）家族中FGF19亞家族中的一員，它在調控糖、脂以及能量代謝方面起著重要的作用。除了FGF21以外，FGF19亞家族還包含FGF19和FGF23兩個成員。有別於經典的成纖維細胞因子需要結合肝素來發揮其功能，FGF19亞家族的3個蛋白不與肝素結合，並且能夠被分泌到血液中在身體的其他組織或者器官發揮生理學功能。所以FGF21等3個蛋白又被稱為內分泌的成纖維細胞因子。FGF21主要表達在肝臟，此外，胰腺、腦等組織也有少量表達。它能夠作用於脂肪組織、中樞神經系統等組織器官，起到提高胰島素敏感性、增加血液中葡萄糖清除、抑制肝糖元分解、提高能量消耗、增加肝的生酮作用，降低血液中甘油三酯水準等作用。除了FGF21外，FGF19主要由小腸表達，主要作用於肝細胞並參與調節肝細胞內膽汁酸合成和分泌；而FGF23是一種磷酸尿激素，它在調節人體內磷酸鹽平衡中起到至關重要的作用。
FGF21等3個FGF19亞家族蛋白通過活化FGF受體（FGFR）發揮其生理學功能。它們不能單獨活化FGF受體，而是需要在另一個共受體的幫助下發揮其生理學功能，而這個共受體就是Klotho蛋白。Klotho蛋白分為αKlotho和βKlotho兩種，它們是FGF19、FGF21和FGF23與其同源的FGF受體高親和力結合所必需的。其中αKlotho介導了FGF23對FGF受體的活化，而βklotho則介導了FGF19和FGF21活化受體的過程。βklotho是一種單通I型膜蛋白，具有由與家族1糖苷酶的成員具有同源性但缺乏葡糖苷酶催化活性的2個內部重複序列組成的胞外域。在肝、胰、脂肪以及中樞神經系統等組織中檢出βklotho表達。研究表明：βklotho缺陷型(KLB-/-)小鼠的CYP7A1和CY8B1的mRNA水準升高，並且膽汁酸的合成和分泌增加。
FGF21結合FGF受體與βKlotho後形成三元複合物，該結構會促進FGF受體的二聚化並形成六元複合物進而活化FGF受體，活化後的FGF受體將進一步活化下游的MAPK(Erk1/2)和AKT1等信號通路來行使其生物學功能。FGF21活化脂肪細胞上FGF受體，可以促進脂肪細胞表達GLUT-1，從而增加脂肪細胞對葡萄糖的吸收；同時可以上調UCP-1表達，促進脂肪細胞棕色樣轉變；還可以誘導具有胰島素增敏作用的脂聯素或者其他脂肪細胞因子表達和分泌。脂聯素等脂肪細胞因子又可作用於其他組織或者器官（例如，肝臟）進而改善全身代謝。近年來也有研究表明FGF21還可以作用於中樞神經系統，除了間接參調控糖、脂、能量代謝外，還影響人或小鼠對酒精和糖類的攝入欲望。FGF21過表達的轉基因小鼠表現出一系列代謝相關的表型，包括生長速度緩慢、血液中血糖以及甘油三酯水準低、抵抗由於年齡增長伴隨的2型糖尿病、胰島增生以及肥胖等。大鼠或者非人靈長類動物模型中，動物在注射FGF21融合蛋白後表現出血糖水準恢復正常、血液中甘油三酯和膽固醇水準降低、糖耐量以及胰島素靈敏度增加等改變。同時，FGF21提高了動物的活動量、代謝率以及能量的消耗，進而減少動物的體重以及體脂。在非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型中，改造的FGF21蛋白改善了肝脂肪變性程度、減輕了肝損傷以及減少了肝臟中炎症的分子標誌物。這些研究可表明FGF21具有用於治療非酒精性脂肪性肝炎、2型糖尿病、肥胖、血脂異常症等代謝相關疾病的潛在可能。
FGF受體中，只有FGFR1c、2c、3c以及4可以與Klotho結合，而FGFR1b、2b、3b不能與Klotho結合。體外實驗證明FGF21在βKlotho的幫助下可以活化FGFR1c、2c和3c受體。體內實驗則表明FGF21調控代謝的作用主要由FGFR1c以及βKlotho受體介導，敲除FGFR1c或者βKlotho都會嚴重削弱FGF21帶來的代謝改善作用。由此推測，模擬FGF21的作用、能夠活化FGFR1c和βklotho受體的分子同樣潛在可用於治療非酒精性脂肪性肝炎等代謝相關疾病，例如活化型βKlotho抗體。
目前以βKlotho為靶點的抗體研究並不多，進度比較快的包括：基因泰克公司的BFKB8488A（抗FGFR1/KLB雙特異性抗體）處於臨床II期；NGM Biopharmaceuticals 公司的NGM313（單克隆激動抗體）也處於臨床II期，臨床實驗適應症均為非酒精性脂肪性肝炎；其他公司例如：Amgen、Regeneron以及Novartis的在研產品均處於臨床前階段。由於上述藥物均處於臨床早期，療效並不確切，市場存在針對上述靶點的抗體藥物的多樣化治療需求。
第一方面，本申請提供了抗βKlotho抗體或其抗原結合部分，所述抗βKlotho抗體或其抗原結合部分包括重鏈可變區和輕鏈可變區，所述重鏈可變區包括重鏈CDR1（HCDR1）、重鏈CDR2（HCDR2）和重鏈CDR3（HCDR3），輕鏈可變區包括輕鏈CDR1（LCDR1）、輕鏈CDR2（LCDR2）和輕鏈CDR3（LCDR3），其中：
（1）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.2所示序列或與SEQ ID NO.2所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.5所示序列或與SEQ ID NO.5所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（2）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.14所示序列或與SEQ ID NO.14所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.15所示序列或與SEQ ID NO.15所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（3）HCDR1的序列為SEQ ID NO. 1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.20所示序列或與SEQ ID NO.20所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.21所示序列或與SEQ ID NO.21所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（4）HCDR1的序列為SEQ ID NO.26所示序列或與SEQ ID NO.26所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.14所示序列或與SEQ ID NO.14所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.27所示序列或與SEQ ID NO.27所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（5）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.2所示序列或與SEQ ID NO.2所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.31所示序列或與SEQ ID NO.31所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.5所示序列或與SEQ ID NO.5所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO. 6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（6）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.14所示序列或與SEQ ID NO.14所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.34所示序列或與SEQ ID NO.34所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（7）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.38所示序列或與SEQ ID NO.38所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.27所示序列或與SEQ ID NO.27所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（8）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.38所示序列或與SEQ ID NO.38所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.42所示序列或與SEQ ID NO.42所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（9）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.20所示序列或與SEQ ID NO.20所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.45所示序列或與SEQ ID NO.45所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（10）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.38所示序列或與SEQ ID NO.38所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.31所示序列或與SEQ ID NO.31所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.42所示序列或與SEQ ID NO.42所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；
其中HCDR和LCDR序列根據Kabat定義。
第二方面，本申請提供了抗βKlotho抗體或其抗原結合部分，所述抗βKlotho抗體或其抗原結合部分包括重鏈可變區和輕鏈可變區，所述重鏈可變區包括重鏈CDR1（HCDR1）、重鏈CDR2（HCDR2）和重鏈CDR3（HCDR3），輕鏈可變區包括輕鏈CDR1（LCDR1）、輕鏈CDR2（LCDR2）和輕鏈CDR3（LCDR3），其中：
（1）HCDR1的序列為SEQ ID NO.7所示序列或與SEQ ID NO.7所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.8所示序列或與SEQ ID NO.8所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（2）HCDR1的序列為SEQ ID NO.16所示序列或與SEQ ID NO.16所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.17所示序列或與SEQ ID NO.17所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（3）HCDR1的序列為SEQ ID NO.22所示序列或與SEQ ID NO.22所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.23所示序列或與SEQ ID NO.23所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（4）HCDR1的序列為SEQ ID NO.28所示序列或與SEQ ID NO.28所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.17所示序列或與SEQ ID NO.17所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（5）HCDR1的序列為SEQ ID NO.7所示序列或與SEQ ID NO.7所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.8所示序列或與SEQ ID NO.8所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.32所示序列或與SEQ ID NO.32所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（6）HCDR1的序列為SEQ ID NO.35所示序列或與SEQ ID NO.35所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.17所示序列或與SEQ ID NO.17所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（7）HCDR1的序列為SEQ ID NO.39所示序列或與SEQ ID NO.39所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.40所示序列或與SEQ ID NO.40所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO. 6所示序列或與SEQ ID NO. 6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（8）HCDR1的序列為SEQ ID NO.7所示序列或與SEQ ID NO.7所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.40所示序列或與SEQ ID NO.40所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（9）HCDR1的序列為SEQ ID NO.46所示序列或與SEQ ID NO.46所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.23所示序列或與SEQ ID NO.23所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（10）HCDR1的序列為SEQ ID NO.7所示序列或與SEQ ID NO.7所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.40所示序列或與SEQ ID NO.40所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.32所示序列或與SEQ ID NO.32所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；
其中HCDR和LCDR序列根據IMGT定義。
第三方面，本申請提供了抗βKlotho抗體或其抗原結合部分，所述抗βKlotho抗體或其抗原結合部分包括重鏈可變區和輕鏈可變區，其中：
所述重鏈可變區具有SEQ ID NO.12、18、24、29、33、36、41、43、47或49所示胺基酸序列或與SEQ ID NO.12、18、24、29、33、36、41、43、47或49所示胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%同一性的胺基酸序列；和/或
所述輕鏈可變區具有SEQ ID NO.13、19、25、30、37、44或48所示胺基酸序列或與SEQ ID NO. 13、19、25、30、37、44或48所示胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%同一性的胺基酸序列。
第四方面，本申請提供了抗βKlotho抗體或其抗原結合部分，所述抗βKlotho抗體或其抗原結合部分包括重鏈可變區，所述重鏈可變區包括重鏈CDR1（HCDR1）、重鏈CDR2（HCDR2）和重鏈CDR3（HCDR3），其中：
（1）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.2所示序列或與SEQ ID NO.2所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（2）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.14所示序列或與SEQ ID NO.14所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（3）HCDR1的序列為SEQ ID NO. 1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.20所示序列或與SEQ ID NO.20所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（4）HCDR1的序列為SEQ ID NO.26所示序列或與SEQ ID NO.26所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.14所示序列或與SEQ ID NO.14所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（5）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.2所示序列或與SEQ ID NO.2所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.31所示序列或與SEQ ID NO.31所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（6）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.38所示序列或與SEQ ID NO.38所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（7）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.38所示序列或與SEQ ID NO.38所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.31所示序列或與SEQ ID NO.31所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；
其中HCDR序列根據Kabat定義。
第五方面，本申請提供了抗βKlotho抗體或其抗原結合部分，所述抗βKlotho抗體或其抗原結合部分包括輕鏈可變區，輕鏈可變區包括輕鏈CDR1（LCDR1）、輕鏈CDR2（LCDR2）和輕鏈CDR3（LCDR3），其中：
（1）LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.5所示序列或與SEQ ID NO.5所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（2）LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.15所示序列或與SEQ ID NO.15所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（3）LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.21所示序列或與SEQ ID NO.21所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（4）LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.27所示序列或與SEQ ID NO.27所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（5）LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.34所示序列或與SEQ ID NO.34所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（6）LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.42所示序列或與SEQ ID NO.42所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（7）LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.45所示序列或與SEQ ID NO.45所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；
其中LCDR序列根據Kabat定義。
第六方面，本申請提供了抗βKlotho抗體或其抗原結合部分，所述抗βKlotho抗體或其抗原結合部分包括重鏈可變區，所述重鏈可變區包括重鏈CDR1（HCDR1）、重鏈CDR2（HCDR2）和重鏈CDR3（HCDR3），其中：
（1）HCDR1的序列為SEQ ID NO.7所示序列或與SEQ ID NO.7所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.8所示序列或與SEQ ID NO.8所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（2）HCDR1的序列為SEQ ID NO.16所示序列或與SEQ ID NO.16所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.17所示序列或與SEQ ID NO.17所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（3）HCDR1的序列為SEQ ID NO.22所示序列或與SEQ ID NO.22所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.23所示序列或與SEQ ID NO.23所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（4）HCDR1的序列為SEQ ID NO.28所示序列或與SEQ ID NO.28所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.17所示序列或與SEQ ID NO.17所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（5）HCDR1的序列為SEQ ID NO.7所示序列或與SEQ ID NO.7所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.8所示序列或與SEQ ID NO.8所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.32所示序列或與SEQ ID NO.32所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（6）HCDR1的序列為SEQ ID NO.35所示序列或與SEQ ID NO.35所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.17所示序列或與SEQ ID NO.17所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（7）HCDR1的序列為SEQ ID NO.39所示序列或與SEQ ID NO.39所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.40所示序列或與SEQ ID NO.40所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（8）HCDR1的序列為SEQ ID NO.7所示序列或與SEQ ID NO.7所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.40所示序列或與SEQ ID NO.40所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（9）HCDR1的序列為SEQ ID NO.46所示序列或與SEQ ID NO.46所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.23所示序列或與SEQ ID NO.23所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（10）HCDR1的序列為SEQ ID NO.7所示序列或與SEQ ID NO.7所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.40所示序列或與SEQ ID NO.40所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.32所示序列或與SEQ ID NO.32所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；
其中HCDR序列根據IMGT定義。
第七方面，本申請提供了抗βKlotho抗體或其抗原結合部分，所述抗βKlotho抗體或其抗原結合部分包括輕鏈可變區，輕鏈可變區包括輕鏈CDR1（LCDR1）、輕鏈CDR2（LCDR2）和輕鏈CDR3（LCDR3），其中：
LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；
其中LCDR序列根據IMGT定義。
第八方面，本申請提供了分離的核酸分子，其編碼第一方面至第七方面所述的抗βKlotho抗體或其抗原結合部分。
第九方面，本申請提供了載體，其含有第八方面所述的核酸分子。
第十方面，本申請提供了宿主細胞，其含有第八方面所述的核酸分子或第九方面所述的載體。
第十一方面，本申請提供了抗體藥物偶聯物，其包含與治療劑偶聯的第一方面至第七方面所述的抗βKlotho抗體或其抗原結合部分。
第十二方面，本申請提供了藥物組合物，其包含第一方面至第七方面所述的抗βKlotho抗體或其抗原結合部分或第十一方面所述的抗體藥物偶聯物，以及藥學可接受的載體。
第十三方面，本申請提供了第一方面至第七方面所述的抗βKlotho抗體或其抗原結合部分、第八方面所述的核酸分子、第九方面所述的載體、第十方面所述的宿主細胞或第十一方面所述的抗體藥物偶聯物在製備用於治療βKlotho介導的或βKlotho-FGFR1c-FGF21介導的疾病的藥物中的用途，例如，所述疾病為代謝異常疾病，例如，1型糖尿病、2型糖尿病、血脂異常、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、心血管疾病、代謝綜合症或肥胖。
第十四方面，本申請提供了治療個體中βKlotho介導的或βKlotho-FGFR1c-FGF21介導的疾病的方法，所述方法包括給予所述個體治療有效量的第一方面至第七方面所述的抗βKlotho抗體或其抗原結合部分、第十一方面所述的抗體藥物偶聯物或第十二方面所述的藥物組合物，例如，所述疾病為代謝異常疾病，例如，1型糖尿病、2型糖尿病、血脂異常、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、心血管疾病、代謝綜合症或肥胖。
第十五方面，本申請提供了綴合物，其包含第一方面至第七方面所述的抗βKlotho抗體或其抗原結合部分以及可檢測標記物。
第十六方面，本申請提供了包含第一方面至第七方面所述的抗βKlotho抗體或其抗原結合部分的融合蛋白。
定義
除非另有定義，本文使用的所有科技術語具有本領域普通技術人員所理解的相同含義。關於本領域的定義及術語，專業人員具體可參考Current Protocols in Molecular Biology(Ausubel)。胺基酸殘基的縮寫是本領域中所用的指代20個常用L-胺基酸之一的標準3字母和/或1字母代碼。
儘管本申請的廣義範圍所示的數字範圍和參數近似值，但是具體實施例中所示的數值盡可能準確的進行記載。然而，任何數值本來就必然含有一定的誤差，其是由它們各自的測量中存在的標準差所致。另外，本文公開的所有範圍應理解為涵蓋其中包含的任何和所有子範圍。例如記載的“1至10”的範圍應認為包含最小值1和最大值10之間(包含端點)的任何和所有子範圍；也就是說，所有以最小值1或更大起始的子範圍，例如1至6.1，以及以最大值10或更小終止的子範圍，例如5.5至10。另外，任何稱為“併入本文”的參考文獻應理解為以其整體併入。
本文所使用的術語“物件”或“個體”是指哺乳動物，如人類，但也可以是其它動物，如野生動物，家畜或實驗動物(如猩猩、猴子、大鼠、小鼠、兔子、豚鼠、土撥鼠、地松鼠等)。
本文所使用的術語“抗原”是抗體可選擇性與之結合的預定的靶標。抗原的實例包括但不限於多肽、糖、核酸、脂質、半抗原或其它天然存在的化合物或合成化合物。
廣義而言，“抗體”可以指能夠經由至少一個位於免疫球蛋白分子的可變區中的抗原識別位點特異性結合到靶標的免疫球蛋白分子，因此涵蓋完整抗體/全長抗體、抗體單鏈或抗體的任何抗原結合片段(也稱為“抗原結合部分”)。當“抗體”和“抗原結合片段/抗原結合部分”出現在同一語境下時，“抗體”可以理解為相對於“抗原結合片段/抗原結合部分”的完整體，二者共同對應於廣義的抗體概念。
本文所使用的術語“βklotho”或“βklotho多肽”和類似術語包括來自任何脊椎動物源的多肽(“多肽”和“蛋白質”在本文可互換使用)或任何天然βklotho，所述脊椎動物包括哺乳動物例如靈長類動物(例如人、食蟹猴(cyno))、狗和齧齒動物(例如小鼠和大鼠)，除非另有說明，且在某些實施方案中，包括相關的βklotho多肽，包括其SNP變體。βklotho包含2個結構域，βklotho1(KLB1)和βklotho 2(KLB2)。各βklotho結構域包含糖基水解酶1區。例如，人βklotho的KLB1結構域包含胺基酸殘基1-508，其糖基水解酶1區包含胺基酸殘基77-508，人βklotho的KLB2結構域包含胺基酸殘基509-1044，其糖基水解酶1區包含胺基酸殘基517-967。人βklotho的胺基酸序列（NCBI Reference Sequence: NM_175737.4）如下：
MKPGCAAGSPGNEWIFFSTDEITTRYRNTMSNGGLQRSVILSALILLRAVTGFSGDGRAIWSKNPNFTPVNESQLFLYDTFPKNFFWGIGTGALQVEGSWKKDGKGPSIWDHFIHTHLKNVSSTNGSSDSYIFLEKDLSALDFIGVSFYQFSISWPRLFPDGIVTVANAKGLQYYSTLLDALVLRNIEPIVTLYHWDLPLALQEKYGGWKNDTIIDIFNDYATYCFQMFGDRVKYWITIHNPYLVAWHGYGTGMHAPGEKGNLAAVYTVGHNLIKAHSKVWHNYNTHFRPHQKGWLSITLGSHWIEPNRSENTMDIFKCQQSMVSVLGWFANPIHGDGDYPEGMRKKLFSVLPIFSEAEKHEMRGTADFFAFSFGPNNFKPLNTMAKMGQNVSLNLREALNWIKLEYNNPRILIAENGWFTDSRVKTEDTTAIYMMKNFLSQVLQAIRLDEIRVFGYTAWSLLDGFEWQDAYTIRRGLFYVDFNSKQKERKPKSSAHYYKQIIRENGFSLKESTPDVQGQFPCDFSWGVTESVLKPESVASSPQFSDPHLYVWNATGNRLLHRVEGVRLKTRPAQCTDFVNIKKQLEMLARMKVTHYRFALDWASVLPTGNLSAVNRQALRYYRCVVSEGLKLGISAMVTLYYPTHAHLGLPEPLLHADGWLNPSTAEAFQAYAGLCFQELGDLVKLWITINEPNRLSDIYNRSGNDTYGAAHNLLVAHALAWRLYDRQFRPSQRGAVSLSLHADWAEPANPYADSHWRAAERFLQFEIAWFAEPLFKTGDYPAAMREYIASKHRRGLSSSALPRLTEAERRLLKGTVDFCALNHFTTRFVMHEQLAGSRYDSDRDIQFLQDITRLSSPTRLAVIPWGVRKLLRWVRRNYGDMDIYITASGIDDQALEDDRLRKYYLGKYLQEVLKAYLIDKVRIKGYYAFKLAEEKSKPRFGFFTSDFKAKSSIQFYNKVISSRGFPFENSSSRCSQTQENTECTVCLFLVQKKPLIFLGCCFFSTLVLLLSIAIFQRQKRRKFWKAKNLQHIPLKKGKRVVS （SEQ ID NO: 52）
βklotho多肽還包括保持βklotho活性和/或足以產生抗βklotho免疫應答的等位基因變體(例如SNP變體)，剪接變體，片段，衍生物，取代、缺失和插入變體，融合多肽和種間同源物。本領域技術人員應認識到，本文提供的抗βklotho抗體可與βklotho多肽、βklotho多肽片段、βklotho抗原和/或βklotho表位結合。表位可以是較大βklotho抗原的一部分，其可以是較大βklotho多肽片段的一部分，其進而可以是較大βklotho多肽的一部分。βklotho可以天然或變性形式存在。本文所述βklotho多肽可從多種來源，例如從人組織類型或從其它來源分離，或通過重組或合成方法製備。βklotho多肽可包含具有與來源於天然的相應βklotho多肽相同的胺基酸序列的多肽。βklotho多肽包括βklotho多肽的截短或分泌形式(例如胞外域序列)、該多肽的變體形式(例如可變剪接形式)和等位基因變體。βklotho多肽的直向同源物(ortholog)也是本領域眾所周知的。
術語“成纖維細胞生長因子”是指生長因子的家族，包括人FGF家族的22個成員。成纖維細胞生長因子的FGF19亞家族由人FGF21、FGF23和FGF19和小鼠FGF15組成。FGF家族成員的作用是其與FGF受體酪氨酸激酶(FGFR)家族的一個或多個成員的肝素依賴性結合的結果，FGFR包括各具有酪氨酸激酶結構域的4個成員即FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4以及FGFR1、FGFR2和FGFR3各自的2個剪接變體。發生在FGFR1、FGFR2和FGFR3的外顯子3中的這些剪接變體，被命名為“b”和“c”變體(例如FGFR1b、FGFR2b、FGFR3c、FGFR1c、FGFR2c和FGFR3c，這些亦分別稱為FGFR1(III)b、FGFR2(III)b、FGFR3(III) b、FGFR1(III)c、FGFR2(III)c和FGFR3(III)c)。
術語“抗βklotho抗體”或“與βklotho結合的抗體”包括能夠以足夠的親和力結合βklotho，使得抗體在靶向βklotho時可用作診斷劑和/或治療劑的抗體。優選抗βklotho抗體與無關的非βklotho蛋白結合的程度小於抗體與βklotho結合的約10％，如通過例如螢光活化細胞分選(FACS)分析或免疫測定法例如放射免疫測定法(RIA)測定。上文說明了與βklotho“特異性結合”或對βklotho“具有特異性”的抗體。在某些實施方案中，與βklotho結合的本文所述抗體的解離常數(Kd)小於或等於500nM、100nM、10nM、9nM、8nM、7nM、6nM、5nM、4nM、0.9nM、0.8nM、0.7nM、0.6nM、0.5nM、0.4nM、0.3nM、0.2nM或0.1nM。在某些實施方案中，抗βklotho抗體與在來自不同物種的βklotho間(例如人和食蟹猴βklotho間)是保守的βklotho的表位結合。
術語“激動劑抗體”是引發反應的抗體，例如，類比目標多肽(例如FGF19或FGF21)的至少一種功能活性的抗體。激動劑抗體包括是配體模擬物的抗體，例如，其中配體與細胞表面受體結合，所述結合通過胞內細胞信號轉導途徑誘導細胞信號轉導或活性，且其中抗體誘導類似的細胞信號轉導或活化。
“全長抗體”系指包含通過二硫鍵而互連的至少兩條重(H)鏈和兩條輕(L)鏈的蛋白。每條重鏈包含一重鏈可變區(縮寫為VH)和一重鏈恆定區。該重鏈恆定區包含三個域(domain)，CH1、CH2和CH3。每條輕鏈包含一輕鏈可變區(縮寫為VL)和一輕鏈恆定區。該輕鏈恆定區包含一個域，CL。VH和VL區域還可再細分為具有高可變性的多個區，被稱為互補決定區(CDR)，其間散佈有更為保守的被稱為框架區(FR)的多個區域。每個VH和VL均由三個CDR和四個FR構成，按照以下順序從氨基端至羧基端排布：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鏈和輕鏈的這些可變區包含與抗原相互作用的結合域。抗體的恆定區可介導免疫球蛋白與宿主的組織或因子結合，包括免疫系統的各種細胞(如效應細胞)和經典補體系統的第一成分(Clq)。全長抗體可以是任何種類的抗體，例如IgD、IgE、IgG、IgA或IgM(或上述的子類)，但抗體不需要屬於任何特定的類別。根據重鏈的恆定域的抗體胺基酸序列，可以將免疫球蛋白指定為不同的類別。通常，免疫球蛋白有五種主要的類別：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，而且這些類別中有幾個可以再被進一步區分成子類(同型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。對應於不同免疫球蛋白類別的重鏈恆定域分別稱為α、δ、ε、γ、以及μ。不同類別的免疫球蛋白的子單元結構和三維結構是公知的。嵌合或人源化抗體也涵蓋在根據本申請的抗體中。本領域技術人員公知，互補決定區(CDR，通常有CDR1、CDR2及CDR3)是可變區中對抗體的親和力和特異性影響最大的區域。VH或VL的CDR胺基酸序列有多種常見的定義方式，例如IMGT定義，Chothia定義和Kabat定義等。對於給定抗體的可變區胺基酸序列，通常可以根據不同定義方式來確定VH和VL胺基酸序列中的CDR胺基酸序列。在本申請的實施方案中，利用Kabat或IMGT定義CDR胺基酸序列。對於給定抗體的可變區胺基酸序列，可以通過多種方式分析可變區胺基酸序列的中CDR胺基酸序列。
術語“鼠源抗體”是指一種抗體，其來源於免疫接種過的小鼠的B細胞與骨髓瘤細胞融合，篩選出既能無限增殖又能分泌抗體的鼠雜交融合細胞，進而進行篩選、製備和純化獲得的抗體，鼠源抗體一般具有免疫原性，因此後續需要對其作人源化處理。
術語“人源化抗體”意指將源自另一哺乳動物物種，諸如小鼠種系的CDR序列嫁接到人框架序列上獲得的抗體。為了保留結合親和力，可以修飾骨架(稱為FR)區段的一些殘基。通過本領域技術人員已知的技術可以製備根據本申請的人源化抗體或其片段；
術語“嵌合抗體”系指以下抗體，其中的可變區序列來自一物種而恆定區序列來自另一物種，例如可變區序列來自小鼠抗體而恆定區序列來自人抗體的抗體。通過使用基因重組技術可以製備根據本申請的嵌合抗體或其片段。例如，所述嵌合抗體可以通過克隆重組DNA來生產，所述重組DNA包含啟動子和編碼根據本申請的非人尤其是鼠單克隆抗體可變區的序列、以及編碼人抗體恆定區的序列。由這種重組基因編碼的本申請嵌合抗體將是，例如，鼠-人嵌合體，該抗體的特異性由來源於鼠DNA的可變區確定，並且其同種型由來源於人DNA的恆定區來確定。
術語“部分人源化抗體”指含有來自人的恆定區和來自非人(如鼠)的可變區(包括CDR)的抗體。
術語“半人源化抗體”是人源化抗體的一種，是指其中一個抗體鏈包含鼠可變區，並且另一抗體鏈包含人源化可變區的抗體，即半人源化抗體。
術語“單克隆抗體”指由基本同質的抗體群體獲得的抗體，即，除了可能在少量個體中存在自然發生的突變以外，組成群體的各個抗體是相同的。
本文所使用的術語“抗原結合片段”或“抗原結合部分”或“抗原結合區”可互換使用，是指包含與抗原相互作用並賦予結合劑其針對抗原的特異性和親和力的胺基酸殘基的抗體的部分，尤其是指抗體片段如Fv、Fab、F(ab’)2或Fab’，或者通過化學修飾或通過摻入脂質體中應能夠增加半壽期的任何片段，所述化學修飾例如添加聚(亞烷基)二醇如聚乙二醇(“聚乙二醇化，PEG化”)(被稱為Fv-PEG、scFv-PEG、Fab-PEG、F(ab’)2-PEG或Fab’-PEG的聚乙二醇化片段)(“PEG”為聚乙二醇)，所述片段具有βKlotho結合活性。優選地，所述功能片段將由其來源抗體的重鏈或輕鏈可變鏈的部分序列構成或者包含它們，所述部分序列足以保留與其來源抗體相同的結合特異性和充分的親和力，這種功能片段將包含最少5個胺基酸，優選其來源的抗體序列的10、15、25、50和100個連續胺基酸。抗原結合片段的實例包括但不限於：(1)Fab片段，其可以是具有VL-CL鏈和VH-CH1鏈的單價片段；(2)F(ab')2片段，其可以是具有兩個Fab'片段的二價片段，該兩個Fab'片段由鉸鏈區的二硫橋(即Fab'的二聚物)連接；(3)具有抗體的單臂的VL和VH域的Fv片段。
術語“單鏈抗體(scFv)指是由VH域和VL域經由肽連接子連接的單一多肽鏈。(scFv)2包含兩個由肽連接子連接的VH域和兩個VL域，該兩個VL域是經由二硫橋與該兩個VH域組合。
術語“Fc片段”、“Fc區”、“Fc結構域”、“Fc部分”或類似的術語是指抗體重鏈恆定區的一部分，包括鉸鏈區(hinge)、恆定區的CH2片段和CH3片段。可以對抗βklotho抗體的Fc區進行工程化改造或修飾，包括效應功能相關的改造，以例如降低或消除抗體依賴的細胞毒性(ADCC)和/或依賴補體的細胞毒性(CDC)，這可通過在抗體的Fc區引入一個或更多個胺基酸取代/突變來實現。
如本文所用術語“特異性結合”是指兩個分子之間的非隨機結合反應，例如抗體與抗原表位的結合。
術語“多抗”又稱“多特異性抗體”，是具有針對至少2種不同抗原的結合特異性的分子，其中，僅結合2種抗原的該類分子也被稱為雙抗(即雙特異性抗體，BsAb)。
術語“雙特異性抗體”是指同時具有兩種抗原表位結合能力的抗體。兩種抗原表位可以在不同抗原上，也可是在同一抗原上。雙特異性抗體可以具有多種結構構型。例如，雙特異性抗體可以由兩個Fc片段以及分別與其融合的兩個抗原結合部分組成(與天然抗體相似，區別在於兩個臂結合不同的抗原靶標或表位元)，抗原結合部分可以為單鏈抗體(scfv) 的形式或者Fab片段的形式。
通常，為了製備單克隆抗體或其功能片段，尤其是鼠源的單克隆抗體或其功能片段，可以參考尤其描述在手冊“Antibodies”中的技術(Harlow and Lane，Antibodies：A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory，Cold Spring Harbor NY，pp.726，1988)或者參考Kohler和Milstein描述的從雜交瘤細胞製備的技術(Nature，256：495-497，1975)。
術語“保守變體”或“保守胺基酸置換”是基本上不影響或降低蛋白的親和力例如抗體對βKlotho的親和力的那些替換。例如，特異性結合βKlotho的人抗體可包括至多約1、至多約2、至多約5、至多約10或至多約 15個保守替換，並且特異性結合βKlotho多肽。術語“保守變體”還包括使用取代的胺基酸代替未取代的親本胺基酸，只要抗體特異性結合βKlotho。非保守替換是降低活性或與βKlotho結合的那些。
術語“分離的”生物組分（例如核酸、蛋白質（包括抗體）或細胞器）已經與所述組分天然存在的環境（例如細胞）中的其他生物組分（即，其他染色體和額外染色體DNA和RNA、蛋白質和細胞器）基本分離或被純化。已經被“分離”的核酸和蛋白質包括用標準純化方法純化的核酸和蛋白質。該術語還包括通過在宿主細胞中重組表達製備的核酸和蛋白質以及化學合成的核酸。
術語“衍生序列”是指與相關序列具有至少80％(優選85％、90％、95％、98％或者99％)序列同一性且仍具有相同或相似功能的序列。
本文使用的術語“藥物組合物”其表示組合在一起以實現某種特定目的的至少一種藥物以及任選地可藥用載體或輔料的組合。在某些實施方案中，所述藥物組合物包括在時間和/或空間上分開的組合，只要其能夠共同作用以實現本申請的目的。例如，所述藥物組合物中所含的成分(例如根據本申請的抗體、核酸分子、核酸分子組合和/或綴合物)可以以整體施用於個體，或者分開施用於個體。當所述藥物組合物中所含的成分分開地施用於個體時，所述成分可以同時或依次施用於個體。優選地，所述可藥用載體是水、緩衝水溶液、等滲鹽溶液如PBS(磷酸鹽緩衝液)、葡萄糖、甘露醇、右旋葡萄糖、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、纖維素、碳酸鎂、0.3％甘油、透明質酸、乙醇或聚亞烷基二醇如聚丙二醇、甘油三酯等。所用可藥用載體的類型尤其依賴於根據本申請的組合物是否配製為用於口服、鼻、皮內、皮下、肌內或靜脈施用。根據本申請的組合物可包含潤濕劑、乳化劑或緩衝液物質作為添加劑。根據本申請的藥物組合物或者藥物製劑可通過任何適宜的途徑施用，例如可口服、鼻、皮內、皮下、肌內或靜脈內施用。
本文使用的術語“治療有效量”或“有效量”是指足以顯示其對於所施用個體益處的劑量。施用的實際量，以及施用的速率和時間過程會取決於所治療者的自身情況和嚴重程度。治療的處方(例如對劑量的決定等)最終是全科醫生及其它醫生的責任並依賴其做決定，通常考慮所治療的疾病、患者個體的情況、遞送部位、施用方法以及對於醫生來說已知的其它因素。
EC 50值主要是指：指在特定暴露時間後，能達到50%最大生物效應對應的藥物、抗體或者毒素等的濃度。藥學中除了用於表徵體外實驗中（in vitro）激動劑（agonist）的活化能力外，還可用於表示達到體內（in vivo）最大生物效應一半時所需的血藥濃度。在一些文獻中，EC 50也用於表徵某化合物在細胞水準的效力(包括激動和拮抗)，可以通過ELISA等方法測定EC 50值。
本文使用的術語“融合蛋白”在一般語境中是由至少兩個結構域組成的蛋白，各結構域不是天然狀態下相關聯的，由單獨的基因編碼，各個基因相連接，作為一個整體被轉錄和翻譯，產生單個蛋白。在本申請的技術背景下，包含抗體或抗原結合部分的“融合蛋白”指利用基因工程技術將抗體或抗原結合部分與另外的生物活性蛋白融合所得的產物，這類抗體融合蛋白兼具抗體的抗原結合能力以及與抗體融合的生物活性蛋白的獨特生物學特性。
關於胺基酸或核酸序列的術語“同一性/同源性/一致性”被定義為經過序列比對和引入空位後，胺基酸或核苷酸序列變體中相同的殘基的百分比，如果需要，達到最大百分比的同一性。用於比對的方法和電腦程式在本領域內是公知的。
第一方面，本申請提供了抗βKlotho抗體或其抗原結合部分，所述抗βKlotho抗體或其抗原結合部分包括重鏈可變區和輕鏈可變區，所述重鏈可變區包括重鏈CDR1（HCDR1）、重鏈CDR2（HCDR2）和重鏈CDR3（HCDR3），輕鏈可變區包括輕鏈CDR1（LCDR1）、輕鏈CDR2（LCDR2）和輕鏈CDR3（LCDR3），其中：
（1）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.2所示序列或與SEQ ID NO.2所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.5所示序列或與SEQ ID NO.5所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（2）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.14所示序列或與SEQ ID NO.14所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.15所示序列或與SEQ ID NO.15所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（3）HCDR1的序列為SEQ ID NO. 1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.20所示序列或與SEQ ID NO.20所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.21所示序列或與SEQ ID NO.21所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（4）HCDR1的序列為SEQ ID NO.26所示序列或與SEQ ID NO.26所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.14所示序列或與SEQ ID NO.14所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.27所示序列或與SEQ ID NO.27所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（5）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.2所示序列或與SEQ ID NO.2所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.31所示序列或與SEQ ID NO.31所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.5所示序列或與SEQ ID NO.5所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO. 6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（6）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.14所示序列或與SEQ ID NO.14所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.34所示序列或與SEQ ID NO.34所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（7）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.38所示序列或與SEQ ID NO.38所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.27所示序列或與SEQ ID NO.27所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（8）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.38所示序列或與SEQ ID NO.38所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.42所示序列或與SEQ ID NO.42所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（9）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.20所示序列或與SEQ ID NO.20所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.45所示序列或與SEQ ID NO.45所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（10）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.38所示序列或與SEQ ID NO.38所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.31所示序列或與SEQ ID NO.31所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.42所示序列或與SEQ ID NO.42所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；
其中HCDR和LCDR序列根據Kabat定義。
第二方面，本申請提供了抗βKlotho抗體或其抗原結合部分，所述抗βKlotho抗體或其抗原結合部分包括重鏈可變區和輕鏈可變區，所述重鏈可變區包括重鏈CDR1（HCDR1）、重鏈CDR2（HCDR2）和重鏈CDR3（HCDR3），輕鏈可變區包括輕鏈CDR1（LCDR1）、輕鏈CDR2（LCDR2）和輕鏈CDR3（LCDR3），其中：
（1）HCDR1的序列為SEQ ID NO.7所示序列或與SEQ ID NO.7所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.8所示序列或與SEQ ID NO.8所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（2）HCDR1的序列為SEQ ID NO.16所示序列或與SEQ ID NO.16所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.17所示序列或與SEQ ID NO.17所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（3）HCDR1的序列為SEQ ID NO.22所示序列或與SEQ ID NO.22所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.23所示序列或與SEQ ID NO.23所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（4）HCDR1的序列為SEQ ID NO.28所示序列或與SEQ ID NO.28所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.17所示序列或與SEQ ID NO.17所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（5）HCDR1的序列為SEQ ID NO.7所示序列或與SEQ ID NO.7所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.8所示序列或與SEQ ID NO.8所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.32所示序列或與SEQ ID NO.32所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（6）HCDR1的序列為SEQ ID NO.35所示序列或與SEQ ID NO.35所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.17所示序列或與SEQ ID NO.17所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（7）HCDR1的序列為SEQ ID NO.39所示序列或與SEQ ID NO.39所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.40所示序列或與SEQ ID NO.40所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO. 6所示序列或與SEQ ID NO. 6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（8）HCDR1的序列為SEQ ID NO.7所示序列或與SEQ ID NO.7所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.40所示序列或與SEQ ID NO.40所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（9）HCDR1的序列為SEQ ID NO.46所示序列或與SEQ ID NO.46所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.23所示序列或與SEQ ID NO.23所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（10）HCDR1的序列為SEQ ID NO.7所示序列或與SEQ ID NO.7所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.40所示序列或與SEQ ID NO.40所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.32所示序列或與SEQ ID NO.32所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；
其中HCDR和LCDR序列根據IMGT定義。
在第一和第二方面的一些實施方案中，重鏈可變區具有SEQ ID NO.12、18、24、29、33、36、41、43、47或49所示胺基酸序列或與SEQ ID NO.12、18、24、29、33、36、41、43、47或49所示胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%同一性的胺基酸序列。
在第一和第二方面的一些實施方案中，輕鏈可變區具有SEQ ID NO.13、19、25、30、37、44或48所示胺基酸序列或與SEQ ID NO. 13、19、25、30、37、44或48所示胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%同一性的胺基酸序列。
在第一和第二方面的一些實施方案中，（1）重鏈可變區序列為SEQ ID NO.12所示序列，輕鏈可變區的序列為SEQ ID NO.13所示序列；或
（2）重鏈可變區序列為SEQ ID NO.18所示序列，輕鏈可變區的序列為SEQ ID NO.19所示序列；或
（3）重鏈可變區序列為SEQ ID NO.24所示序列，輕鏈可變區的序列為SEQ ID NO.25所示序列；或
（4）重鏈可變區序列為SEQ ID NO.29所示序列，輕鏈可變區的序列為SEQ ID NO.30所示序列；或
（5）重鏈可變區序列為SEQ ID NO.33所示序列，輕鏈可變區的序列為SEQ ID NO.13所示序列；或
（6）重鏈可變區序列為SEQ ID NO.36所示序列，輕鏈可變區的序列為SEQ ID NO.37所示序列；或
（7）重鏈可變區序列為SEQ ID NO.41所示序列，輕鏈可變區的序列為SEQ ID NO.30所示序列；或
（8）重鏈可變區序列為SEQ ID NO.43所示序列，輕鏈可變區的序列為SEQ ID NO.44所示序列；或
（9）重鏈可變區序列為SEQ ID NO.47所示序列，輕鏈可變區的序列為SEQ ID NO.48所示序列；或
（10）重鏈可變區序列為SEQ ID NO.49所示序列，輕鏈可變區的序列為SEQ ID NO.44所示序列。
第三方面，本申請提供了抗βKlotho抗體或其抗原結合部分，所述抗βKlotho抗體或其抗原結合部分包括重鏈可變區和輕鏈可變區，其中：
所述重鏈可變區具有SEQ ID NO.12、18、24、29、33、36、41、43、47或49所示胺基酸序列或與SEQ ID NO.12、18、24、29、33、36、41、43、47或49所示胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%同一性的胺基酸序列；和/或
所述輕鏈可變區具有SEQ ID NO.13、19、25、30、37、44或48所示胺基酸序列或與SEQ ID NO. 13、19、25、30、37、44或48所示胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%同一性的胺基酸序列。
第四方面，本申請提供了抗βKlotho抗體或其抗原結合部分，所述抗βKlotho抗體或其抗原結合部分包括重鏈可變區，所述重鏈可變區包括重鏈CDR1（HCDR1）、重鏈CDR2（HCDR2）和重鏈CDR3（HCDR3），其中：
（1）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.2所示序列或與SEQ ID NO.2所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（2）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.14所示序列或與SEQ ID NO.14所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（3）HCDR1的序列為SEQ ID NO. 1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.20所示序列或與SEQ ID NO.20所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（4）HCDR1的序列為SEQ ID NO.26所示序列或與SEQ ID NO.26所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.14所示序列或與SEQ ID NO.14所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（5）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.2所示序列或與SEQ ID NO.2所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.31所示序列或與SEQ ID NO.31所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（6）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.38所示序列或與SEQ ID NO.38所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（7）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.38所示序列或與SEQ ID NO.38所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.31所示序列或與SEQ ID NO.31所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；
其中HCDR序列根據Kabat定義。
第五方面，本申請提供了抗βKlotho抗體或其抗原結合部分，所述抗βKlotho抗體或其抗原結合部分包括輕鏈可變區，輕鏈可變區包括輕鏈CDR1（LCDR1）、輕鏈CDR2（LCDR2）和輕鏈CDR3（LCDR3），其中：
（1）LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.5所示序列或與SEQ ID NO.5所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（2）LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.15所示序列或與SEQ ID NO.15所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（3）LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.21所示序列或與SEQ ID NO.21所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（4）LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.27所示序列或與SEQ ID NO.27所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（5）LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.34所示序列或與SEQ ID NO.34所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（6）LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.42所示序列或與SEQ ID NO.42所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（7）LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.45所示序列或與SEQ ID NO.45所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；
其中LCDR序列根據Kabat定義。
第六方面，本申請提供了抗βKlotho抗體或其抗原結合部分，所述抗βKlotho抗體或其抗原結合部分包括重鏈可變區，所述重鏈可變區包括重鏈CDR1（HCDR1）、重鏈CDR2（HCDR2）和重鏈CDR3（HCDR3），其中：
（1）HCDR1的序列為SEQ ID NO.7所示序列或與SEQ ID NO.7所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.8所示序列或與SEQ ID NO.8所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（2）HCDR1的序列為SEQ ID NO.16所示序列或與SEQ ID NO.16所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.17所示序列或與SEQ ID NO.17所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（3）HCDR1的序列為SEQ ID NO.22所示序列或與SEQ ID NO.22所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.23所示序列或與SEQ ID NO.23所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（4）HCDR1的序列為SEQ ID NO.28所示序列或與SEQ ID NO.28所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.17所示序列或與SEQ ID NO.17所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（5）HCDR1的序列為SEQ ID NO.7所示序列或與SEQ ID NO.7所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.8所示序列或與SEQ ID NO.8所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.32所示序列或與SEQ ID NO.32所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（6）HCDR1的序列為SEQ ID NO.35所示序列或與SEQ ID NO.35所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.17所示序列或與SEQ ID NO.17所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（7）HCDR1的序列為SEQ ID NO.39所示序列或與SEQ ID NO.39所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.40所示序列或與SEQ ID NO.40所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（8）HCDR1的序列為SEQ ID NO.7所示序列或與SEQ ID NO.7所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.40所示序列或與SEQ ID NO.40所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（9）HCDR1的序列為SEQ ID NO.46所示序列或與SEQ ID NO.46所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.23所示序列或與SEQ ID NO.23所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或
（10）HCDR1的序列為SEQ ID NO.7所示序列或與SEQ ID NO.7所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.40所示序列或與SEQ ID NO.40所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.32所示序列或與SEQ ID NO.32所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；
其中HCDR序列根據IMGT定義。
第七方面，本申請提供了抗βKlotho抗體或其抗原結合部分，所述抗βKlotho抗體或其抗原結合部分包括輕鏈可變區，輕鏈可變區包括輕鏈CDR1（LCDR1）、輕鏈CDR2（LCDR2）和輕鏈CDR3（LCDR3），其中：
LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；
其中LCDR序列根據IMGT定義。
在第一至第七方面的一些實施方案中，抗βKlotho抗體或其抗原結合部分結合人βKlotho。在一些具體實施方案中，抗βKlotho抗體或其抗原結合部分特異性結合人βKlotho。
在第一至第七方面的一些實施方案中，抗βKlotho抗體為全抗體、單鏈抗體(scFv)、雙特異性抗體或多特異性抗體。
在第一至第七方面的一些實施方案中，抗βKlotho抗體的抗原結合部分為Fab、Fab’、Fv或F(ab’)2。
在第一至第七方面的一些實施方案中，抗βKlotho抗體為鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體或全人源抗體。
在第一至第七方面的一些實施方案中，抗βKlotho抗體為單克隆抗體。
在第一至第七方面的一些實施方案中，抗βKlotho抗體IgM、IgD、IgG、IgA或IgE型抗體。在一些具體實施方案中，抗βKlotho抗體為IgG抗體。在一些更具體的實施方案中，抗βKlotho抗體為IgG1抗體。
在第一至第七方面的一些實施方案中，抗βKlotho抗體為IgG1、IgG2或IgG4同種型的。
在第一至第七方面的一些實施方案中，抗βKlotho抗體為IgG1/IgG4、IgG2/IgG4或IgG1/IgG2嵌合型。
在第一至第七方面的一些實施方案中，抗βKlotho抗體包含κ亞型或者λ亞型的輕鏈恆定區。
在第一至第七方面的一些實施方案中，抗βKlotho抗體包含人IgG1重鏈恆定區和人κ輕鏈恆定區。
在第一至第七方面的一些實施方案中，抗βKlotho抗體或其抗原結合部分用於醫療療法。
在第一至第七方面的一些實施方案中，抗βKlotho抗體或其抗原結合部分具有ADCC或CDC活性。
在第一至第七方面的一些實施方案中，抗βKlotho抗體包含野生型Fc區。
在第一至第七方面的一些實施方案中，抗βKlotho抗體或其抗原結合部分經過工程化改造具有增強的ADCC或CDC活性。
在第一至第七方面的一些實施方案中，抗βKlotho抗體或其抗原結合部分經過工程化改造具有減弱的ADCC或CDC活性。
針對本申請針對的靶點βKlotho以及抗體的體內應用，具有減弱的、甚至消除的ADCC或CDC活性的抗體可能是有利的，因為過強的Fc效應可能會影響甚至消弱抗體的療效。減弱或者消除Fc效應的方式是本領域中已知的，例如，1）胺基酸殘基突變改造（主要減弱對相關受體的結合），2）糖基化改造，3）IgG4型抗體改造等。
在第一至第七方面的一些實施方案中，抗βKlotho抗體具有SEQ ID NO.49所示的重鏈可變區，SEQ ID NO.44所示的輕鏈可變區，SEQ ID NO.50所示的重鏈恆定區和SEQ ID NO.51所示的輕鏈恆定區。
第八方面，本申請提供了分離的核酸分子，其編碼第一方面至第七方面所述的抗βKlotho抗體或其抗原結合部分。在一些實施方案中，本申請提供了分離的多核苷酸的組合，所述組合包括編碼本申請抗體或其抗原結合部分之輕鏈的多核苷酸和編碼本申請抗體或其抗原結合部分之重鏈的多核苷酸。在一些實施方案中，所述多核苷酸可操作地連接到調控序列，調控序列可以被用所述載體轉化過的宿主細胞識別。
第九方面，本申請提供了載體（例如表達載體），其含有第八方面所述的核酸分子或多核苷酸的組合。
在一些實施方案中，本申請的表達載體包含本申請所述的核酸分子或者本申請所述的多核苷酸的組合，所述多核苷酸與允許其所編碼的多肽在宿主細胞或無細胞表達系統中表達的調節序列有效連接。表達載體的選擇取決於宿主細胞的選擇，並且可以選擇以便在所選宿主細胞中具有所需的表達和調控特徵。
“表達載體”是包括一個或多個表達控制序列的載體，“表達控制序列”是控制和調節另一DNA序列的轉錄和/或翻譯的DNA序列。
載體中的核酸可以與一個或多個表達控制序列可操作地連接。如本文所用，“可操作地連接”意指併入遺傳構建體中，使得表達控制序列有效地控制目標編碼序列的表達。表達控制序列的示例包括啟動子、增強子和轉錄終止區。啟動子是由DNA分子的通常在轉錄起始點上游100個核苷酸內(通常在RNA聚合酶II的起始位元點附近)的區域組成的表達控制序列。為了使編碼序列處於啟動子的控制下，必須將多肽翻譯閱讀框的翻譯起始位點定位在啟動子下游的1至約50個核苷酸之間。增強子在時間、位置和水準方面提供表達特異性。與啟動子不同，增強子可以在位於距轉錄位點的不同距離時起作用。增強子也可位於轉錄起始位點的下游。當RNA聚合酶能夠將編碼序列轉錄成mRNA，然後mRNA可以翻譯成由編碼序列所編碼的蛋白質時，編碼序列與細胞中的表達控制序列“可操作地連接”且處於表達控制序列的“控制下”。
合適的表達載體包括但不限於源自例如噬菌體、杆狀病毒、煙草花葉病毒、皰疹病毒、巨細胞病毒、逆轉錄病毒、痘苗病毒、腺病毒和腺相關病毒的質粒和病毒載體。許多載體和表達系統可從諸如Novagen(Madison,WI)、Clontech(Palo Alto,CA)、Stratagene(LaJolla,CA)和Invitrogen Life Technologies(Carlsbad,CA)等公司商購獲得。
表達載體可包括標籤序列。標籤序列通常表達為與編碼的多肽的融合體。此類標籤可以插入多肽內的任何位置，包括羧基或氨基末端。有用標籤的示例包括但不限於Fc片段、聚組氨酸、綠色螢光蛋白(GFP)、谷胱甘肽S-轉移酶(GST)、c-myc、血凝素、FlagTM 標籤(Kodak,NewHaven,CT)、麥芽糖E結合蛋白和蛋白A。在一些實施方案中，編碼βKlotho融合多肽的核酸分子存在於含有編碼Ig重鏈恆定區的一個或多個結構域的核酸的載體中，所述結構域例如，對應與人免疫球蛋白Cγ1鏈的鉸鏈區、CH 2區和CH3區的胺基酸序列（Fc片段）。
第十方面，本申請提供了宿主細胞，其含有第八方面所述的核酸分子或第九方面所述的載體。在一些實施方案中，宿主細胞可以為原核宿主細胞、真核宿主細胞或噬菌體。原核宿主細胞可以為大腸桿菌、枯草桿菌、鏈黴菌或奇異變形菌等。真核宿主細胞可以為如巴斯德畢赤酵母、釀酒酵母、裂殖酵母、木黴等真菌，如草地黏蟲等昆蟲細胞，如煙草等植物細胞，如BHK細胞、CHO細胞、COS細胞、骨髓瘤細胞等哺乳動物細胞。在一些實施方案中，宿主細胞優選為哺乳動物細胞，更優選為BHK細胞、CHO細胞、NSO細胞或COS細胞。
第十一方面，本申請提供了抗體藥物偶聯物，也稱為抗體-藥物綴合物，其包含與治療劑偶聯的第一方面至第七方面所述的抗βKlotho抗體或其抗原結合部分。
第十二方面，本申請提供了藥物組合物，其包含第一方面至第七方面所述的抗βKlotho抗體或其抗原結合部分或第十一方面所述的抗體藥物偶聯物，以及藥學可接受的載體。
在一些實施方案中，藥物組合物用於治療βKlotho介導的或βKlotho-FGFR1c-FGF21介導的疾病（例如，需要類比或增強FGF19和/或FGF21的體內作用的疾病）。在一些具體實施方案中，疾病為代謝異常疾病，包括但不限於，1型糖尿病、2型糖尿病、血脂異常、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、心血管疾病、代謝綜合症或肥胖。
在一些實施方案中，藥物組合物還可包含下述中的一種或多種：潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油；潤濕劑；乳化劑；懸浮劑；防腐劑，如苯甲酸、山梨酸和丙酸鈣；增甜劑和/或調味劑等。在一些實施方案中，可將本申請中的藥物組合物配製為片劑、丸劑、粉劑、錠劑、酏劑、懸液、乳劑、溶液、糖漿、栓劑或膠囊等形式。
在一些實施方案中，可以利用任何生理上可接受的給藥方式遞送本申請的藥物組合物，這些給藥方式包括但不限於：口服給藥、腸胃外給藥、經鼻給藥、直腸給藥、腹膜內給藥、血管內注射、皮下給藥、經皮給藥、吸入給藥等。
在一些實施方案中，可以通過混合具有所需純度的試劑與視情況的藥學上可接受的載體、賦形劑等，以凍乾製劑或水溶液的形式配製用於治療用途的藥物組合物用於存儲。
第十三方面，本申請提供了第一方面至第七方面所述的抗βKlotho抗體或其抗原結合部分、第八方面所述的核酸分子、第九方面所述的載體、第十方面所述的宿主細胞或第十一方面所述的抗體藥物偶聯物在製備用於治療βKlotho介導的或βKlotho-FGFR1c-FGF21介導的疾病（例如，需要類比或增強FGF19和/或FGF21的體內作用的疾病）的藥物中的用途。在一些具體實施方案中，疾病為代謝異常疾病，包括但不限於，1型糖尿病、2型糖尿病、血脂異常、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、心血管疾病、代謝綜合症或肥胖。
第十四方面，本申請提供了治療個體中βKlotho介導的或βKlotho-FGFR1c-FGF21介導的疾病（例如，需要類比或增強FGF19和/或FGF21的體內作用的疾病）的方法，所述方法包括給予所述個體治療有效量的第一方面至第七方面所述的抗βKlotho抗體或其抗原結合部分、第十一方面所述的抗體藥物偶聯物或第十二方面所述的藥物組合物。在一些具體實施方案中，疾病為代謝異常疾病，包括但不限於，1型糖尿病、2型糖尿病、血脂異常、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、心血管疾病、代謝綜合症、肥胖或廣義地講需要類比或增強FGF19和/或FGF21的體內作用的任何疾病、病症或者病況。在治療或預防疾病、病症或病況的方法的一些實施方案中，方法包括將細胞體外暴露於抗βklotho抗體中。
在第十二至十四方面的一些實施方案中，本申請的抗βKlotho抗體或其抗原結合部分可單獨使用或與療法中的其它組合物聯用。例如，抗βklotho抗體可與至少一種另外的治療劑和/或佐劑共同給予。在一些實施方案中，另外的化合物是抗βklotho抗體以外的治療性抗體，包括，但不限於，用於治療糖尿病、血脂異常、NASH、NAFLD、心血管疾病、代謝綜合症或肥胖的藥物，例如雙胍類、磺脲類、噻唑烷二酮類、GLP-1類似物、PPARγ激動劑、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑、溴隱亭製劑、膽汁酸螯合劑、胰島素、α葡糖苷酶抑制劑、SGLT-2抑制劑、食欲抑制、和體重減輕藥物、抗炎藥物（例如阿司匹林、布洛芬）等。
第十五方面，本申請提供了綴合物，其包含第一方面至第七方面所述的抗βKlotho抗體或其抗原結合部分以及可檢測標記物。可檢測標記物例如可檢測的螢光標記物、化學發光標記物、同位素標記物等。
第十六方面，本申請提供了包含第一方面至第七方面所述的抗βKlotho抗體或其抗原結合部分的融合蛋白。抗體融合蛋白的實例包括Fab融合蛋白、Fc融合蛋白與單鏈抗體（scFv）融合蛋白等，根據效應蛋白（例如細胞因子）所融合的部位不同而命名。
在十五或十六方面的一些實施方案中，可以通過合成接頭與一種或多種非抗體作用劑共價結合的本申請的抗βklotho抗體而形成綴合物。在一些實施方案中，使本申請的抗體與診斷劑、檢測劑或治療劑或任何其它分子綴合或重組融合。綴合或重組融合的抗體可用於例如監測或預測βklotho介導的疾病的發作、發生、進展和/或嚴重程度作為臨床試驗法的一部分，例如測定特定療法的功效。這類診斷和檢測可通過例如使抗體與可檢測標記物偶聯來實現。可檢測標記物包括但不限於酶、輔基、螢光標記物、化學發光標記物、同位素標記物等。在一些實施方案中，本申請的抗體可與修飾指定生物應答的治療部分或藥物部分綴合或重組融合（此處也可能是第十一方面所述的抗體藥物偶聯物）。治療部分或藥物部分不限於典型的化學治療劑。例如，藥物部分可以是具有所需生物活性的蛋白質、肽、多肽、小分子毒素等。
應當理解，以上詳細描述僅為了使本領域技術人員更清楚地瞭解本申請的內容，而並非意圖在任何方面加以限制。本領域技術人員能夠對所述實施方案進行各種改動和變化。
實施例
下文將結合實施例對本申請的具體實施方案進行詳細描述，但是本領域技術人員將會理解，以下實施例僅用於說明本申請的發明，而不應視為限制本申請的範圍。
實施例1：基於噬菌體展示的抗體發現
為了獲得與人βKlotho特異性結合的抗體，發明人基於人源天然單鏈抗體噬菌體庫開展了噬菌體展示工作。
首先，將人βKlotho胞外段蛋白（R&D systems，5889-KB-050）進行生物素化，用於液相淘選。然後利用人源天然單鏈抗體噬菌體展示庫（上海睿智化學研究有限公司）篩選ProX特異性抗體。對於每一輪淘選，首先將文庫與Dynabeads鏈黴親和素磁珠一起溫育，以去除Dynabeads磁珠的非特異性結合物。然後用生物素化的人βKlotho胞外段蛋白淘選該文庫，以富集人βKlotho特異的噬菌體抗體。通過多次洗滌除去非特異性噬菌體抗體，並通過胰蛋白酶或者已知的βKlotho抗體（Tab hIgG1抗體，序列來源NGM專利CN201580016315.8中的5H23）洗脫回收特異性結合人βKlotho的噬菌體抗體。洗脫的噬菌體感染大腸桿菌TG1，借助輔助噬菌體M13KO7（New Engiand BioLabs. Inc.）產生用於下一輪淘選的文庫。通常，每輪淘選包括陰性選擇、陽性選擇、洗滌、洗脫和擴增。每輪淘選之後，基於測序結果，如果大多數輸出克隆是非重複的單個克隆，則淘選將繼續進行多達3輪。否則，如果重複序列的比例很高，則淘選在這一輪結束。每一輪輸出的噬菌體都將保留以備後續使用。
從淘選的文庫中選出單克隆，在含有100 µg/mL氨苄青黴素和2%葡萄糖的2YT培養基中過夜生長。將過夜培養的單克隆轉接到含有100 µg/mL氨苄青黴素的2YT培養基中。scFv的誘導表達是在終濃度為1 mM IPTG，30˚C下培養16小時來進行的。離心菌液取上清液，用如下方法篩選陽性克隆。
結合ELISA法：96板中加100 µL 1µg/mL 鏈黴親和素，4˚C包被過夜。室溫封閉後，加50 µL 0.5 µg/mL 生物素化的人βKlotho胞外段蛋白，室溫下孵育。洗滌後加60 µL封閉液室溫下孵育。隨後加40 µL scFv上清室溫孵育，對照孔分別加終濃度為1 µg/mL的Tab hIgG1抗體和hIgG1同型對照。洗滌後加抗Myc-HRP和抗hIgG-Fc-specific-HRP室溫下孵育，洗滌後加入100 µL 3,3’,5,5’—四甲基聯苯胺(TMB)底物溶液室溫下避光孵育15分鐘，加100 µL 1 M HCl終止反應，在450 nm處讀取吸光度。
競爭ELISA法：96孔板中加100 µL 1 µg/mL 鏈黴親和素，4˚C包被過夜。室溫封閉後，加50 µL 0.5 µg/mL 生物素化的人βKlotho胞外段蛋白，室溫下孵育。洗滌後加60 µL 3 µg/mL Tab hIgG1室溫下孵育（Tab hIgG1和hIgG1同型抗體對照孔為封閉液）。接著加40 µL scFv上清，對照孔分別加終濃度為1 µg/mL的Tab hIgG1和hIgG1同型抗體，室溫孵育。洗滌後加抗Myc-HRP和抗hIgG-Fc-specific-HRP室溫下孵育，洗滌後加入100 µL TMB室溫下避光孵育15分鐘，加100 µL 1 M HCl終止反應，在450 nm處讀取吸光度。
在結果分析中，如果結合ELISA中OD450＞0.4，且OD450（結合ELISA）/ OD450（競爭ELISA）比值≥2，滿足上述條件的被認為是能特異性結合人βKlotho且抗原結合表位與Tab hIgG1抗體相近或相同的抗體克隆；如果結合ELISA中OD450＞0.4，且OD450（結合ELISA）/ OD450（競爭ELISA）比值＜2，則被認為是與Tab hIgG1抗體結合不同表位的抗體克隆。將與Tab hIgG1抗體結合表位相近或相同的抗體克隆以及部分表位元不同的克隆挑選出來進行了測序，最終獲得了22條結合人βKlotho的抗體的可變區序列，分別被命名為：CB-1、CB-2、CB-4、CB-5、CB-6、CB-8、CB-9、CB-10、CB-11、CB-14、CB-16、CB-17、CB-18、CB-19、CB-21、CB-22、CB-23、CB-24、CB-25、CB-26、CB-27、CB-28。然後利用人重鏈IgG1恆定區和人輕鏈λ1或者κ恆定區製備了含上述抗體可變區的全長抗體。
實施例2：報告基因法測定篩選能夠活化人或者猴FGFR1c/βKlotho受體的抗體
基於報告基因測定法，對實施例1中描述的全長抗體是否能夠活化人FGFR1c/βKlotho受體進行了測定。該方法利用在穩轉細胞系上，人FGFR1c/βKlotho受體被FGF19或者抗體活化後，會促進下游信號通路的轉導，引起ERK磷酸化，磷酸化ERK進一步導致Gal4-Elk1磷酸化並與DNA上USA啟動子區結合，隨後啟動螢光素酶報告基因轉錄的原理，通過測定螢光素酶水準來測定FGF19或者抗體對FGFR1c/βKlotho受體的活化作用。
採用如下方法構建報告基因穩轉細胞株。首先將兩個報告物質粒Gal4-Elk1和5xUAS-Luc轉入大鼠L6細胞中，加抗生素篩選後獲得穩定表達目標分子的細胞株。然後進一步轉染編碼人FGFR1c和βKlotho基因或者食蟹猴FGFR1c和βKlotho基因的質粒，經過數輪抗生素加壓篩選後獲得FGFR1c/βKlotho /Gal4-Elk1/Luc穩轉細胞株。
採用如下方法測定抗體活化人FGFR1c/βKlotho受體的功能。將40µl 含有3倍於終濃度的抗體或者FGF19加入到96孔板中，然後再加入80µl合適密度的上述穩轉細胞與抗體混合，在37℃、5%CO2空氣和飽和濕度的培養箱中孵育過夜。次日使用One-Glo（Promega）試劑盒檢測細胞中螢光素酶水準。
測得的抗體活化人或者猴FGFR1c/βKlotho受體功能的資料如下表。 表1：抗體活化人或者猴FGFR1c/βKlotho受體活性資料
樣品 人 βKlotho/FGFR1c 食蟹猴βKlotho/FGFR1c
EC 50(nM) EC 50(nM)
CB-1 19.7 ＞100
CB-6 4.80 ＞100
CB-8 1.31 4.89
CB-10 11.3 ＞100
CB-14 ＞100 未測定
CB-16 30.5 未測定
CB-17 ＞100 未測定
CB-18 ＞100 未測定
CB-19 ＞100 未測定
CB-21 ＞100 未測定
CB-22 ＞100 未測定
CB-23 7.27 35
CB-24 ＞100 未測定
CB-25 ＞100 未測定
CB-26 ＞100 未測定
CB-27 ＞100 未測定
CB-28 28.8 107
注：“未測定”為未進行檢測
如表1結果所示，本申請通過噬菌體展示技術篩選獲得的部分抗人βKlotho抗體對人和/或食蟹猴βKlotho/FGFR1c有活化作用。
實施例3：ELISA方法檢測抗體與人βKlotho、人αKlotho以及小鼠βKlotho的結合
在本實施例中，採用ELISA方法檢測實施例1中的部分抗體與人βKlotho、人αKlotho以及小鼠βKlotho的結合，如下：在鎳包被的96孔板（Pierce）上加入一定濃度的人βKlotho（R&D systems）、人αKlotho（R&D systems）或者小鼠βKlotho（R&D systems）胞外段蛋白的溶液並在室溫下孵育過夜。次日使用PBS/1％ BSA封閉平板，然後將不同濃度抗體添加到反應孔中，在室溫下孵育1.5小時後，將HRP標記的抗人抗人IgG Fab二抗添加到反應孔中，在室溫下再孵育30分鐘。加入底物在室溫反應15分鐘後加入終止液，讀取OD450值。在ELISA測定法中，抗體與人βKlotho、人αKlotho以及小鼠βKlotho結合的示範性資料如下。 表2：抗體與人βKlotho、人αKlotho以及小鼠βKlotho結合数据
樣品 人βKlotho 人αKlotho 小鼠βKlotho
EC 50（nM） EC 50（nM） EC 50（nM）
CB-1 1.10 ＞100 ＞100
CB-6 0.22 ＞100 ＞100
CB-8 1.60 ＞100 ＞100
CB-10 0.26 40 57
CB-16 1.85 未測定 未測定
CB-23 0.65 未測定 未測定
CB-28 54.6 未測定 未測定
注：“未測定”為未進行檢測
如表2數據所示，本申請抗人βKlotho抗體CB-1、CB-6、CB-8、CB-10、CB-16、CB-23、CB-28均能特異性結合人βKlotho，且CB-1、CB-6、CB-8、CB-10不結合人αKlotho，針對人源βKlotho蛋白具有高度選擇特異性。此外，本申請部分抗體（如CB-10）還可以結合小鼠βKlotho。
實施例4：抗體Biacore親和力測定
基於Biacore親和力測定法，對CB-1、CB-6、CB-8、CB-10這4個抗體進行了結合親和力測定。通過測定純化的抗體的平衡解離常數(KD)，來評估它們與人βKlotho的結合力。具體而言，使用His捕獲劑將抗His標籤的抗體固定在CM5晶片的流動池中。在流動池上捕獲人βKlotho 胞外段蛋白(～80RU)。隨後以30L/分鐘的流動速度注入純化的抗體（含0.005% Tween 20的HEPES緩衝液中)，在25℃下評估結合動力學。結果如下： 表3：抗體親和力測定
樣品 Ka (1/Ms) Kd (1/s) KD (M)
CB-1 4.88E+04 3.10E-04 6.36E-09
CB-6 5.61E+05 2.82E-04 5.01E-10
CB-8 6.50E+04 5.44E-04 8.37E-09
CB-10 5.91E+06 9.80E-03 1.66E-09
如表3資料所示，本申請抗人βKlotho抗體例如CB-1、CB-6、CB-8、CB-10與人βKlotho均具有較強的結合親和力。
實施例5：抗體親和力成熟改造
利用噬菌體展示的方法對本申請抗人βKlotho抗體進行了親和力成熟改造。如下以CB-8為例介紹其親和力成熟方法：
將CB-8抗體可變區的基因序列構建到噬菌體質粒載體中，並以此為範本構建以下四個飽和突變庫：1）輕鏈CDR1、輕鏈CDR3和重鏈CDR3中各含一個隨機突變胺基酸的單點組合飽和突變庫；2）輕鏈CDR2、重鏈CDR1和重鏈CDR2中各含一個隨機突變胺基酸的單點組合飽和突變庫；3）輕鏈CDR3中相鄰兩個胺基酸隨機突變的雙點組合飽和突變庫；4）重鏈CDR3中相鄰兩個胺基酸隨機突變的雙點組合飽和突變庫。將這四個飽和突變庫質粒構建成滿足庫容要求的噬菌體文庫，並通過測序方法確定噬菌體文庫多樣性。
利用人βKlotho胞外段蛋白（愷佧生物）對上述文庫的噬菌體進行淘選。將人βKlotho胞外段蛋白包被到免疫管中，之後使用5% 牛奶PBS封閉液封閉。加入一定濃度的噬菌體到免疫管中，室溫孵育2小時。使用PBST對免疫管進行多次洗滌，然後再用PBS洗滌3次。最後用0.25%胰蛋白酶將結合人βKlotho胞外段蛋白的噬菌體洗脫下來並收集。將收集的噬菌體侵染大腸桿菌SS320，從而將噬菌體進行擴增。收集擴增後的噬菌體，按上述方法再次進行淘選。總共進行3次淘選。
從淘選後的文庫中選出單克隆進行擴增，用ELISA的方法篩選出與人βKlotho蛋白結合的陽性克隆，並對陽性克隆進行測序。ELISA法測定噬菌體與人βKlotho蛋白結合方法如下：將人βKlotho蛋白包被到96-孔板中，然後用5% 牛奶PBS封閉液封閉。加入噬菌體上清後室溫孵育1小時，PBST洗滌板子後加入HRP標記的抗M13抗體孵育1小時。多次洗滌後加入TMB底物溶液室溫下孵育5-10分鐘，最後加入2 M H2SO4終止反應，在450 nm處讀取吸光度。
測定陽性克隆的滴度，然後用ELISA方法檢測不同滴度的噬菌體與人βKlotho蛋白結合。通過擬合的結合曲線對陽性抗體進行親和力排序。根據排序結果挑選出各自抗體結合力前8的抗體可變區序列（序列如下表）。
利用人重鏈IgG1恆定區和人輕鏈κ恆定區，將8條CB-8抗體來源的抗體可變區序列以及原始的CB-8序列製備成全長抗體。本申請關於的相關序列的CDR區和可變區序列如下： 表4：抗體可變區序列
抗體 編碼方式 VH VL
CDR1 CDR2 CDR3 CDR1 CDR2 CDR3
CB-8 Kabat SYGIS SEQ ID NO.1 WISAYNGNTNYAQKLQG SEQ ID NO.2 LYGSGSLYY SEQ ID NO.3 QASQDIRNYIN SEQ ID NO.4 AASSLQS SEQ ID NO.5 QQSYSTPQWT SEQ ID NO.6
IMGT GYTFTSYG SEQ ID NO.7 ISAYNGNT SEQ ID NO.8 ATLYGSGSLYY SEQ ID NO.9 QDIRNY SEQ ID NO.10 AAS SEQ ID NO.11 QQSYSTPQWT SEQ ID NO.6
VH: EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCATLYGSGSLYYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO.12 VL: DIVMTQSPSSLSAPVGDRVTITCQASQDIRNYINWFQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPQWTFGQGTKVEIK SEQ ID NO.13
CB-8-3 Kabat SYGIS SEQ ID NO.1 WISAYNGRTNYAQKLQG SEQ ID NO.14 LYGSGSLYY SEQ ID NO.3 QASQDIRNYIN SEQ ID NO.4    AASRLQS SEQ ID NO.15 QQSYSTPQWT SEQ ID NO.6
IMGT GYRFTSYG SEQ ID NO.16 ISAYNGRT SEQ ID NO.17 ATLYGSGSLYY SEQ ID NO.9 QDIRNY SEQ ID NO.10 AAS SEQ ID NO.11 QQSYSTPQWT SEQ ID NO.6
VH: EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYRFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGRTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCATLYGSGSLYYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO.18 VL: DIVMTQSPSSLSAPVGDRVTITCQASQDIRNYINWFQQKPGKAPKLLIYAASRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPQWTFGQGTKVEIK SEQ ID NO.19
CB-8-14 Kabat SYGIS SEQ ID NO.1 WISAYTGNTNYAQKLQG SEQ ID NO.20 LYGSGSLYY SEQ ID NO.3 QASQDIRNYIN SEQ ID NO.4 AASSRQS SEQ ID NO.21 QQSYSTPQWT SEQ ID NO.6
IMGT GYTFRSYG SEQ ID NO.22 ISAYTGNT SEQ ID NO.23 ATLYGSGSLYY SEQ ID NO.9 QDIRNY SEQ ID NO.10 AAS SEQ ID NO.11 QQSYSTPQWT SEQ ID NO.6
VH: EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFRSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYTGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCATLYGSGSLYYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO.24 VL: DIVMTQSPSSLSAPVGDRVTITCQASQDIRNYINWFQQKPGKAPKLLIYAASSRQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPQWTFGQGTKVEIK SEQ ID NO.25
CB-8-23 Kabat SGGIS SEQ ID NO.26 WISAYNGRTNYAQKLQG SEQ ID NO.14 LYGSGSLYY SEQ ID NO.3 QASQDIRNYIN SEQ ID NO.4 AASFLQS SEQ ID NO.27 QQSYSTPQWT SEQ ID NO.6
IMGT GYTFTSGG SEQ ID NO.28 ISAYNGRT SEQ ID NO.17 ATLYGSGSLYY SEQ ID NO.9 QDIRNY SEQ ID NO.10 AAS SEQ ID NO.11 QQSYSTPQWT SEQ ID NO.6
VH: EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSGGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGRTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCATLYGSGSLYYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO.29 VL: DIVMTQSPSSLSAPVGDRVTITCQASQDIRNYINWFQQKPGKAPKLLIYAASFLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPQWTFGQGTKVEIK SEQ ID NO.30
CB-8-24 Kabat SYGIS SEQ ID NO.1 WISAYNGNTNYAQKLQG SEQ ID NO.2 LLPSGSLYY SEQ ID NO.31 QASQDIRNYIN SEQ ID NO.4 AASSLQS SEQ ID NO.5 QQSYSTPQWT SEQ ID NO.6
IMGT GYTFTSYG SEQ ID NO.7 ISAYNGNT SEQ ID NO.8 ATLLPSGSLYY SEQ ID NO.32 QDIRNY SEQ ID NO.10 AAS SEQ ID NO.11 QQSYSTPQWT SEQ ID NO.6
VH: EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCATLLPSGSLYYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO.33 VL: DIVMTQSPSSLSAPVGDRVTITCQASQDIRNYINWFQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPQWTFGQGTKVEIK SEQ ID NO.13
CB-8-26 Kabat SYGIS SEQ ID NO.1 WISAYNGRTNYAQKLQG SEQ ID NO.14 LYGSGSLYY SEQ ID NO.3 QASQDIRNYIN SEQ ID NO.4 AASGLQS SEQ ID NO.34 QQSYSTPQWT SEQ ID NO.6
IMGT GYTFKSYG SEQ ID NO.35 ISAYNGRT SEQ ID NO.17 ATLYGSGSLYY SEQ ID NO.9 QDIRNY SEQ ID NO.10 AAS SEQ ID NO.11 QQSYSTPQWT SEQ ID NO.6
VH: EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFKSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGRTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCATLYGSGSLYYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO.36 VL: DIVMTQSPSSLSAPVGDRVTITCQASQDIRNYINWFQQKPGKAPKLLIYAASGLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPQWTFGQGTKVEIK SEQ ID NO.37
CB-8-37 Kabat SYGIS SEQ ID NO.1 WISAYSGNTNYAQKLQG SEQ ID NO.38 LYGSGSLYY SEQ ID NO.3 QASQDIRNYIN SEQ ID NO.4 AASFLQS SEQ ID NO.27 QQSYSTPQWT SEQ ID NO.6
IMGT GYAFTSYG SEQ ID NO.39 ISAYSGNT SEQ ID NO.40 ATLYGSGSLYY SEQ ID NO.9 QDIRNY SEQ ID NO.10 AAS SEQ ID NO.11 QQSYSTPQWT SEQ ID NO.6
VH: EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYAFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYSGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCATLYGSGSLYYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO.41 VL: DIVMTQSPSSLSAPVGDRVTITCQASQDIRNYINWFQQKPGKAPKLLIYAASFLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPQWTFGQGTKVEIK SEQ ID NO.30
CB-8-40 Kabat SYGIS SEQ ID NO.1 WISAYSGNTNYAQKLQG SEQ ID NO.38 LYGSGSLYY SEQ ID NO.3 QASQDIRNYIN SEQ ID NO.4 AASYLQS SEQ ID NO.42 QQSYSTPQWT SEQ ID NO.6
IMGT GYTFTSYG SEQ ID NO.7 ISAYSGNT SEQ ID NO.40 ATLYGSGSLYY SEQ ID NO.9 QDIRNY SEQ ID NO.10 AAS SEQ ID NO.11 QQSYSTPQWT SEQ ID NO.6
VH: EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYSGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCATLYGSGSLYYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO.43 VL: DIVMTQSPSSLSAPVGDRVTITCQASQDIRNYINWFQQKPGKAPKLLIYAASYLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPQWTFGQGTKVEIK SEQ ID NO.44
CB-8-41 Kabat SYGIS SEQ ID NO.1 WISAYTGNTNYAQKLQG SEQ ID NO.20 LYGSGSLYY SEQ ID NO.3 QASQDIRNYIN SEQ ID NO.4 AASHLQS SEQ ID NO.45 QQSYSTPQWT SEQ ID NO.6
IMGT GYLFTSYG SEQ ID NO.46 ISAYTGNT SEQ ID NO.23 ATLYGSGSLYY SEQ ID NO.9 QDIRNY SEQ ID NO.10 AAS SEQ ID NO.11 QQSYSTPQWT SEQ ID NO.6
VH: EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYLFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYTGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCATLYGSGSLYYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO.47 VL: DIVMTQSPSSLSAPVGDRVTITCQASQDIRNYINWFQQKPGKAPKLLIYAASHLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPQWTFGQGTKVEIK SEQ ID NO.48
使用Gator（Gator bio）對上述的抗體進行了親和力測定。簡而言之，首先使用包被Protein A的探針（Gator bio）捕獲抗體，在監測基線60秒後，在不同濃度上述人βKlotho胞外段蛋白（400nM-50nM）的條件下測定抗體與抗原的結合，然後再在K 緩衝液（Gator bio）中檢測解離。同時，通過實施例2中描述的報告基因法檢測了上述抗體活化人或者食蟹猴FGFR1c/βKlotho受體的抗體的功能。結果如表5所示： 表5：抗體親和力實驗結果
樣品 Gator親和力測定 報告基因測定法測得抗體活化細胞的EC 50
Ka(1/Ms) Kd(1/s) KD (M) 人 βKlotho/FGFR1c（nM） 食蟹猴βKlotho/FGFR1c（nM）
CB-8 1.60E+03 6.21E-04 3.88E-07 3.74 2.86
CB-8-3 3.64E+04 1.33E-04 3.64E-09 1.39 0.88
CB-8-14 1.96E+04 9.72E-05 4.96E-09 0.95 1.08
CB-8-23 2.45E+04 1.73E-04 7.08E-09 0.57 0.55
CB-8-24 7.25E+03 4.57E-04 6.31E-08 0.68 0.15
CB-8-26 1.52E+04 1.32E-04 8.70E-09 0.66 0.71
CB-8-37 1.99E+04 6.29E-05 3.16E-09 0.92 0.54
CB-8-40 3.24E+04 4.06E-05 1.26E-09 0.89 0.49
CB-8-41 2.70E+04 2.07E-05 7.67E-10 1.43 1.57
如表5所示，經過親和力成熟改造，所有改造後的抗體與人βKlotho、人βKlotho/FGFR1c、食蟹猴βKlotho/FGFR1c的結合親和力較改造前的抗體CB-8均有顯著提高。
實施例6：潛在PTM位點改造
本申請針對親和力成熟後的抗體還對CDR序列進行了詳盡的分析，以下以CB-8-24為例介紹潛在PTM位點改造的方法。
通過CDR序列分析發現，CB-8-24在重鏈CDR2中存在潛在的脫醯胺位點NG，而相應的CB-8-40中的相同位點則為SG，可以避免潛在脫醯胺的問題。例如，結合CB-8-24和CB-8-40的序列設計出新的抗體序列CB-8-42。利用人IgG1（E233A/L235A）重鏈恆定區序列以及人κ恆定區序列製備了含有CB-8-42的VH和VL的全長抗體。
CB-8-42 Kabat SYGIS SEQ ID NO.1 WISAYSGNTNYAQKLQG SEQ ID NO.38 LLPSGSLYY SEQ ID NO.31 QASQDIRNYIN SEQ ID NO.4 AASYLQS SEQ ID NO.42 QQSYSTPQWT SEQ ID NO.6
IMGT GYTFTSYG SEQ ID NO.7 ISAYSGNT SEQ ID NO.40 ATLLPSGSLYY SEQ ID NO.32 QDIRNY SEQ ID NO.10 AAS SEQ ID NO.11 QQSYSTPQWT SEQ ID NO.6
VH: EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYSGNTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCATLLPSGSLYYWGQGTLVTVSS SEQ ID NO.49 VL: DIVMTQSPSSLSAPVGDRVTITCQASQDIRNYINWFQQKPGKAPKLLIYAASYLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPQWTFGQGTKVEIK SEQ ID NO.44
恆定區序列如下： 重鏈恆定區序列（HC）： ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK SEQ ID NO.50 輕鏈恆定區序列(LC)： RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC SEQ ID NO.51
通過如實施例2描述的報告基因法檢測CB-8-42全長抗體活化人或者猴FGFR1c/βKlotho受體的功能，結果（參見表6）顯示CB-8-42活化FGFR1c/βKlotho受體的作用顯著強於對照抗體，特別是細胞對CB-8-42的最大回應高於對照抗體（結果如圖1所示）。同時利用相同的方法，檢測了抗體活化FGFR2c/βKlotho、FGFR3c/βKlotho、FGFR4/βKlotho的功能，結果顯示CB-8-42不能夠活化FGFR2c/βKlotho、FGFR3c/βKlotho、FGFR4/βKlotho受體，顯示出針對人FGFR1c/ βKlotho優異的特異性，結果如表6所示： 表6：抗體活化實驗
樣品 人FGFR1c/βKlotho EC 50(nM) 食蟹猴FGFR1c/βKlotho  EC 50(nM) 人FGFR2c/βKlotho EC 50(nM) 人FGFR3c/βKlotho EC 50(nM) 人FGFR4/βKlotho EC 50(nM)
FGF19 0.41 2.23 0.27 0.30 0.05
對照抗體 1.20 0.064 ＞100 ＞100 ＞100
CB-8-42 0.66 0.17 ＞100 ＞100 ＞100
綜合上述結果，本申請抗人βKlotho抗體（尤其是CB-8-42）在如結合能力、或結合特異性、或活化受體的能力方面優於對照抗體（5H23，其序列來源於NGM專利CN201580016315.8中提到的抗體5H23）；例如，如圖1和表6所示，CB-8-42活化人FGFR1c/βKlohto的能力是對照抗體的近兩倍，且最大相對活性顯著優於對照抗體（圖1）。
實施例7：動物體內藥效研究
本實施例中，在動物（以食蟹猴為例）體內藥效評價模型中評價了抗人βKlotho抗體的體內藥效。
本申請在肥胖食蟹猴模型中研究了抗人βKlotho抗體（以CB-8-42為例）潛在改善代謝的作用，通過監測注射抗體後，食蟹猴的攝食、體重、BMI、空腹血糖、胰島素、甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、肝臟脂肪含量等生化指標的變化來考察本申請抗體的體內藥效。
在實際的研究中，挑選了10只年齡大於11歲，體重大於8.5 kg的動物並檢測MRI肝臟脂肪含量≥8%的雄性肥胖食蟹猴，根據體重、肝臟脂肪含量隨機分配到溶媒組（n=5）以及抗體組（n=5）進入2周的適應期，在此期間，每日進行臨床觀察、攝食量統計，每週進行一次體重測量、BMI計算，同時檢測了給藥前得基礎血生化指標，包括空腹血糖、胰島素、甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白。在2周適應期結束後的第1天、第29天、第57天對動物分別進行溶媒（20mM組氨酸緩衝液，4.5%山梨醇，pH5.7）或者抗βKlotho抗體（CB-8-42，10mg/kg）皮下注射給藥。試驗期間，每日進行臨床觀察和攝食量統計，每週測量一次體重。第一次給藥後3周（第22天）、7周（第50天）、11周（第78天），在禁食過夜後對動物進行采血，並測定血清中血糖、胰島素、甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白的水準。第一次給藥後6周和12周，用MRI的方法對動物進行肝臟脂肪含量的檢測。
體重實驗結果
如圖2-4所示，接受溶媒處理組動物的體重無明顯變化，而接受抗人βKlotho抗體CB-8-42治療組動物的體重逐步下降，到給藥後第11周，CB-8-42治療組動物的體重平均下降20%。相應的，接受溶媒處理組動物的BMI也無明顯變化，而接受抗人βKlotho抗體CB-8-42治療組動物的BMI平均下降20%。
攝食量實驗結果
如圖5所示，在整個實驗過程中，接受溶媒處理組動物的攝食量基本維持穩定，攝食量大約在140g/天。接受抗人βKlotho抗體CB-8-42治療的動物在接受治療後的攝食量明顯下降。在適應期，動物平均攝食約為112g/天，在抗體治療階段，攝食量平均下將到平均78g/天，下降約30%。
肝臟脂肪含量實驗結果
如圖6所示，接受溶媒處理組動物的肝臟脂肪含量在逐漸增加，且治療12周後肝臟脂肪含量較給藥前增加具有統計學差異（p＜0.05）。接受抗人βKlotho抗體CB-8-42治療後，動物平均肝臟脂肪含量由給藥前的12.1%，下降到第一次給藥後6周的7.5%，在12周後平均肝臟脂肪含量維持在8.1%。在給藥前，抗體組動物的肝臟脂肪含量與溶媒組相當，均為12.1%。接受抗人βKlotho抗體CB-8-42抗體治療後12周，本申請抗體組動物的肝臟脂肪含量顯著低於溶媒組（8.1% vs. 21.6%, p＜0.01）。
空腹血糖含量實驗結果
如圖7所示，接受溶媒處理組動物的空腹血糖在實驗期間緩慢上升，而接受抗人βKlotho抗體CB-8-42治療後，動物空腹血糖較給藥前顯著下降。
血清胰島素水準實驗結果
如圖8所示，接受溶媒處理組動物的血清胰島素水準在實驗期間顯著上升，而接受抗人βKlotho抗體CB-8-42治療後，動物血清胰島素水準顯著下降。
血清甘油三酯水準實驗結果
如圖9所示，接受溶媒處理組動物的血清甘油三脂水準在實驗期間顯著上升，而接受抗人βKlotho抗體CB-8-42治療後，動物血清甘油三脂水準維持穩定。
血清總膽固醇水準實驗結果
如圖10所示，接受溶媒處理組動物的血清總膽固醇水準在實驗期間維持穩定，而接受抗人βKlotho抗體CB-8-42治療後，動物血清總膽固醇水準較給藥前顯著下降。
血清低密度脂蛋白水準實驗結果
如圖11所示，接受溶媒處理組動物的血清低密度脂蛋白水準在實驗期間基本保持穩定，而接受抗人βKlotho抗體CB-8-42治療後，動物血清低密度脂蛋白水準較給藥前顯著下降。
血清高密度脂蛋白水準實驗結果
如圖12所示，接受溶媒和抗人βKlotho抗體CB-8-42治療組動物的血清高密度脂蛋白水準在實驗期間均保持穩定。
綜合以上實驗結果可知，相對於溶媒組，使用本申請的抗βKlotho抗體能夠顯著改善食蟹猴代謝水準，從食蟹猴攝食、體重、BMI、空腹血糖、胰島素、甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、肝臟脂肪含量等多種生化指標的變化體現出本申請抗人βKlotho抗體在治療或緩解糖尿病、血脂異常、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、心血管疾病、代謝綜合症或肥胖方面的巨大潛力和潛在臨床治療效果。總體而言，動物體內藥效實驗結果顯示，本申請抗人 βKlotho抗體在肥胖食蟹猴模型可見明顯改善上述疾病的效果，並且具有良好的體內安全性。
本文提供的任何和所有實施例或示例性語言（例如，“諸如”）的使用僅旨在更好地說明本申請，而不對本申請的範圍構成限制，除非另有要求。說明書中的語言不應被解釋為指示任何未要求保護的元件對於實施本申請是必要的。
本說明書中引用的所有出版物和專利申請通過引用併入本文，如同每個單獨的出版物或專利申請被具體地和單獨地指明通過引用併入。此外，本文所述的任何理論、機制、證明或發現旨在進一步增強對本申請的理解，並且不意圖以任何方式將本申請限制到這樣的理論、機制、證明或發現。儘管已經在附圖和前面的描述中詳細地示出和描述了本申請，但是本申請應當被認為是說明性的而不是限制性的。
相關申請的引用 本申請要求於2021年12月30日遞交的中國專利申請第202111683753.3號的優先權，通過援引加入的方式將其全部內容整體併入本文，並用於所有目的。
在以下附圖以及說明中闡述了本說明書中所描述之主題之一或多個實施例的細節。從說明、附圖和申請專利範圍，本說明書之主題的其他特徵、態樣與優點將顯得明瞭，其中： 圖1顯示了報告基因法測定抗體CB-8-42、對照抗體和FGF19活化人或者食蟹猴FGFR1c/βKlotho受體濃度曲線。 圖2顯示了接受溶媒或者抗體CB-8-42治療的食蟹猴體重監測結果。 圖3顯示了接受溶媒或者抗體CB-8-42治療的食蟹猴相對體重變化監測結果。 圖4顯示了接受溶媒或者抗體CB-8-42治療的食蟹猴BMI監測結果。 圖5顯示了接受溶媒或者抗體CB-8-42治療的食蟹猴攝食量的監測結果。 圖6顯示了接受溶媒或者抗體CB-8-42治療前後食蟹猴肝脂肪含量變化。 圖7顯示了接受溶媒或者抗體CB-8-42治療前後食蟹猴空腹血糖變化。 圖8顯示了接受溶媒或者抗體CB-8-42治療前後食蟹猴血清胰島素水準變化。 圖9顯示了接受溶媒或者抗體CB-8-42治療前後食蟹猴血清甘油三酯水準變化。 圖10顯示了接受溶媒或者抗體CB-8-42治療前後食蟹猴血清總膽固醇水準變化。 圖11顯示了接受溶媒或者抗體CB-8-42治療前後食蟹猴血清低密度脂蛋白水準變化。 圖12顯示了接受溶媒或者抗體CB-8-42治療前後食蟹猴血清高密度脂蛋白水準變化。
TW202334205A_111150571_SEQL.xml

Claims (22)

  1. 一種抗βKlotho抗體或其抗原結合部分，所述抗βKlotho抗體或其抗原結合部分包括重鏈可變區和輕鏈可變區，所述重鏈可變區包括重鏈CDR1（HCDR1）、重鏈CDR2（HCDR2）和重鏈CDR3（HCDR3），輕鏈可變區包括輕鏈CDR1（LCDR1）、輕鏈CDR2（LCDR2）和輕鏈CDR3（LCDR3），其中： （1）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.2所示序列或與SEQ ID NO.2所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.5所示序列或與SEQ ID NO.5所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （2）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.14所示序列或與SEQ ID NO.14所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.15所示序列或與SEQ ID NO.15所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （3）HCDR1的序列為SEQ ID NO. 1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.20所示序列或與SEQ ID NO.20所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.21所示序列或與SEQ ID NO.21所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （4）HCDR1的序列為SEQ ID NO.26所示序列或與SEQ ID NO.26所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.14所示序列或與SEQ ID NO.14所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.27所示序列或與SEQ ID NO.27所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （5）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.2所示序列或與SEQ ID NO.2所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.31所示序列或與SEQ ID NO.31所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.5所示序列或與SEQ ID NO.5所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO. 6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （6）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.14所示序列或與SEQ ID NO.14所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.34所示序列或與SEQ ID NO.34所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （7）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.38所示序列或與SEQ ID NO.38所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.27所示序列或與SEQ ID NO.27所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （8）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.38所示序列或與SEQ ID NO.38所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.42所示序列或與SEQ ID NO.42所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （9）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.20所示序列或與SEQ ID NO.20所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.45所示序列或與SEQ ID NO.45所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （10）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.38所示序列或與SEQ ID NO.38所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.31所示序列或與SEQ ID NO.31所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.42所示序列或與SEQ ID NO.42所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性； 其中HCDR和LCDR序列根據Kabat定義。
  2. 一種抗βKlotho抗體或其抗原結合部分，所述抗βKlotho抗體或其抗原結合部分包括重鏈可變區和輕鏈可變區，所述重鏈可變區包括重鏈CDR1（HCDR1）、重鏈CDR2（HCDR2）和重鏈CDR3（HCDR3），輕鏈可變區包括輕鏈CDR1（LCDR1）、輕鏈CDR2（LCDR2）和輕鏈CDR3（LCDR3），其中： （1）HCDR1的序列為SEQ ID NO.7所示序列或與SEQ ID NO.7所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.8所示序列或與SEQ ID NO.8所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （2）HCDR1的序列為SEQ ID NO.16所示序列或與SEQ ID NO.16所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.17所示序列或與SEQ ID NO.17所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （3）HCDR1的序列為SEQ ID NO.22所示序列或與SEQ ID NO.22所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.23所示序列或與SEQ ID NO.23所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （4）HCDR1的序列為SEQ ID NO.28所示序列或與SEQ ID NO.28所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.17所示序列或與SEQ ID NO.17所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （5）HCDR1的序列為SEQ ID NO.7所示序列或與SEQ ID NO.7所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.8所示序列或與SEQ ID NO.8所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.32所示序列或與SEQ ID NO.32所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （6）HCDR1的序列為SEQ ID NO.35所示序列或與SEQ ID NO.35所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.17所示序列或與SEQ ID NO.17所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （7）HCDR1的序列為SEQ ID NO.39所示序列或與SEQ ID NO.39所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.40所示序列或與SEQ ID NO.40所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （8）HCDR1的序列為SEQ ID NO.7所示序列或與SEQ ID NO.7所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.40所示序列或與SEQ ID NO.40所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （9）HCDR1的序列為SEQ ID NO.46所示序列或與SEQ ID NO.46所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.23所示序列或與SEQ ID NO.23所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （10）HCDR1的序列為SEQ ID NO.7所示序列或與SEQ ID NO.7所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.40所示序列或與SEQ ID NO.40所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.32所示序列或與SEQ ID NO.32所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性； 其中HCDR和LCDR序列根據IMGT定義。
  3. 如請求項1或2所述的抗βKlotho抗體或其抗原結合部分，其中所述重鏈可變區具有SEQ ID NO.12、18、24、29、33、36、41、43、47或49所示胺基酸序列或與SEQ ID NO.12、18、24、29、33、36、41、43、47或49所示胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%同一性的胺基酸序列。
  4. 如請求項1-3中任一項所述的抗βKlotho抗體或其抗原結合部分，其中所述輕鏈可變區具有SEQ ID NO.13、19、25、30、37、44或48所示胺基酸序列或與SEQ ID NO. 13、19、25、30、37、44或48所示胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%同一性的胺基酸序列。
  5. 如請求項1-4中任一項所述的抗βKlotho抗體或其抗原結合部分，其中 （1）重鏈可變區序列為SEQ ID NO.12所示序列，輕鏈可變區的序列為SEQ ID NO.13所示序列；或 （2）重鏈可變區序列為SEQ ID NO.18所示序列，輕鏈可變區的序列為SEQ ID NO.19所示序列；或 （3）重鏈可變區序列為SEQ ID NO.24所示序列，輕鏈可變區的序列為SEQ ID NO.25所示序列；或 （4）重鏈可變區序列為SEQ ID NO.29所示序列，輕鏈可變區的序列為SEQ ID NO.30所示序列；或 （5）重鏈可變區序列為SEQ ID NO.33所示序列，輕鏈可變區的序列為SEQ ID NO.13所示序列；或 （6）重鏈可變區序列為SEQ ID NO.36所示序列，輕鏈可變區的序列為SEQ ID NO.37所示序列；或 （7）重鏈可變區序列為SEQ ID NO.41所示序列，輕鏈可變區的序列為SEQ ID NO.30所示序列；或 （8）重鏈可變區序列為SEQ ID NO.43所示序列，輕鏈可變區的序列為SEQ ID NO.44所示序列；或 （9）重鏈可變區序列為SEQ ID NO.47所示序列，輕鏈可變區的序列為SEQ ID NO.48所示序列；或 （10）重鏈可變區序列為SEQ ID NO.49所示序列，輕鏈可變區的序列為SEQ ID NO.44所示序列。
  6. 一種抗βKlotho抗體或其抗原結合部分，所述抗βKlotho抗體或其抗原結合部分包括重鏈可變區和輕鏈可變區，其中： 所述重鏈可變區具有SEQ ID NO.12、18、24、29、33、36、41、43、47或49所示胺基酸序列或與SEQ ID NO.12、18、24、29、33、36、41、43、47或49所示胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%同一性的胺基酸序列；和/或 所述輕鏈可變區具有SEQ ID NO.13、19、25、30、37、44或48所示胺基酸序列或與SEQ ID NO. 13、19、25、30、37、44或48所示胺基酸序列具有至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%同一性的胺基酸序列。
  7. 一種抗βKlotho抗體或其抗原結合部分，所述抗βKlotho抗體或其抗原結合部分包括重鏈可變區，所述重鏈可變區包括重鏈CDR1（HCDR1）、重鏈CDR2（HCDR2）和重鏈CDR3（HCDR3），其中： （1）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.2所示序列或與SEQ ID NO.2所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （2）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.14所示序列或與SEQ ID NO.14所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （3）HCDR1的序列為SEQ ID NO. 1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.20所示序列或與SEQ ID NO.20所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （4）HCDR1的序列為SEQ ID NO.26所示序列或與SEQ ID NO.26所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.14所示序列或與SEQ ID NO.14所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （5）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.2所示序列或與SEQ ID NO.2所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.31所示序列或與SEQ ID NO.31所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （6）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.38所示序列或與SEQ ID NO.38所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.3所示序列或與SEQ ID NO.3所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （7）HCDR1的序列為SEQ ID NO.1所示序列或與SEQ ID NO.1所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.38所示序列或與SEQ ID NO.38所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.31所示序列或與SEQ ID NO.31所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性； 其中HCDR序列根據Kabat定義。
  8. 一種抗βKlotho抗體或其抗原結合部分，所述抗βKlotho抗體或其抗原結合部分包括輕鏈可變區，輕鏈可變區包括輕鏈CDR1（LCDR1）、輕鏈CDR2（LCDR2）和輕鏈CDR3（LCDR3），其中： （1）LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.5所示序列或與SEQ ID NO.5所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （2）LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.15所示序列或與SEQ ID NO.15所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （3）LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.21所示序列或與SEQ ID NO.21所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （4）LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.27所示序列或與SEQ ID NO.27所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （5）LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.34所示序列或與SEQ ID NO.34所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （6）LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.42所示序列或與SEQ ID NO.42所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （7）LCDR1的序列為SEQ ID NO.4所示序列或與SEQ ID NO.4所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.45所示序列或與SEQ ID NO.45所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性； 其中LCDR序列根據Kabat定義。
  9. 一種抗βKlotho抗體或其抗原結合部分，所述抗βKlotho抗體或其抗原結合部分包括重鏈可變區，所述重鏈可變區包括重鏈CDR1（HCDR1）、重鏈CDR2（HCDR2）和重鏈CDR3（HCDR3），其中： （1）HCDR1的序列為SEQ ID NO.7所示序列或與SEQ ID NO.7所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.8所示序列或與SEQ ID NO.8所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （2）HCDR1的序列為SEQ ID NO.16所示序列或與SEQ ID NO.16所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.17所示序列或與SEQ ID NO.17所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （3）HCDR1的序列為SEQ ID NO.22所示序列或與SEQ ID NO.22所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.23所示序列或與SEQ ID NO.23所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （4）HCDR1的序列為SEQ ID NO.28所示序列或與SEQ ID NO.28所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.17所示序列或與SEQ ID NO.17所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （5）HCDR1的序列為SEQ ID NO.7所示序列或與SEQ ID NO.7所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.8所示序列或與SEQ ID NO.8所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.32所示序列或與SEQ ID NO.32所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （6）HCDR1的序列為SEQ ID NO.35所示序列或與SEQ ID NO.35所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.17所示序列或與SEQ ID NO.17所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （7）HCDR1的序列為SEQ ID NO.39所示序列或與SEQ ID NO.39所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.40所示序列或與SEQ ID NO.40所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （8）HCDR1的序列為SEQ ID NO.7所示序列或與SEQ ID NO.7所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.40所示序列或與SEQ ID NO.40所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （9）HCDR1的序列為SEQ ID NO.46所示序列或與SEQ ID NO.46所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.23所示序列或與SEQ ID NO.23所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.9所示序列或與SEQ ID NO.9所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性；或 （10）HCDR1的序列為SEQ ID NO.7所示序列或與SEQ ID NO.7所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR2的序列為SEQ ID NO.40所示序列或與SEQ ID NO.40所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，HCDR3的序列為SEQ ID NO.32所示序列或與SEQ ID NO.32所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性； 其中HCDR序列根據IMGT定義。
  10. 一種抗βKlotho抗體或其抗原結合部分，所述抗βKlotho抗體或其抗原結合部分包括輕鏈可變區，輕鏈可變區包括輕鏈CDR1（LCDR1）、輕鏈CDR2（LCDR2）和輕鏈CDR3（LCDR3），其中： LCDR1的序列為SEQ ID NO.10所示序列或與SEQ ID NO.10所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR2的序列為SEQ ID NO.11所示序列或與SEQ ID NO.11所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性，LCDR3的序列為SEQ ID NO.6所示序列或與SEQ ID NO.6所示序列具有至少80%、85%、90%、95%或99%同一性； 其中LCDR序列根據IMGT定義。
  11. 如請求項1-10中任一項所述的抗體或其抗原結合部分，其中： 所述抗βKlotho抗體或其抗原結合部分結合人βKlotho，優選特異性結合人βKlotho；和/或 所述抗βKlotho抗體為全抗體、單鏈抗體(scFv)、雙特異性抗體或多特異性抗體；和/或 所述抗βKlotho抗體的抗原結合部分為Fab、Fab’、Fv或F(ab’)2；和/或 所述抗βKlotho抗體為鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體或全人源抗體；和/或 所述抗βKlotho抗體為單克隆抗體；和/或 所述抗βKlotho抗體為IgG1、IgG2或IgG4同種型的；和/或 所述抗βKlotho抗體為IgG1/IgG4、IgG2/IgG4或IgG1/IgG2嵌合型； 所述抗βKlotho抗體包含κ亞型或者λ亞型的輕鏈恆定區；和/或 所述抗βKlotho抗體包含人IgG1重鏈恆定區和人κ輕鏈恆定區；和/或 所述抗βKlotho抗體包含野生型或經過工程改造的Fc區，所述經過工程改造的Fc區使得所述抗體具有減弱的ADCC和/或CDC效應。
  12. 如請求項1-11中任一項所述的抗體或其抗原結合部分，其中所述抗體具有SEQ ID NO.49所示的重鏈可變區，SEQ ID NO.44所示的輕鏈可變區，SEQ ID NO.50所示的重鏈恆定區和SEQ ID NO.51所示的輕鏈恆定區。
  13. 如請求項1-12中任一項所述的抗體或其抗原結合部分，其用於醫療療法。
  14. 一種分離的核酸分子，其編碼請求項1-13中任一項所述的抗βKlotho抗體或其抗原結合部分。
  15. 一種載體，其含有請求項14所述的核酸分子。
  16. 一種宿主細胞，其含有請求項14所述的核酸分子或請求項15所述的載體。
  17. 一種抗體藥物偶聯物，其包含與治療劑偶聯的請求項1-13中任一項所述的抗βKlotho抗體或其抗原結合部分。
  18. 一種藥物組合物，其包含請求項1-13中任一項所述的抗βKlotho抗體或其抗原結合部分或請求項17所述的抗體藥物偶聯物，以及藥學可接受的載體。
  19. 如請求項18所述的藥物組合物，其用於治療βKlotho介導的或βKlotho-FGFR1c-FGF21介導的疾病，所述疾病為代謝異常疾病，1型糖尿病、2型糖尿病、血脂異常、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、心血管疾病、代謝綜合症或肥胖。
  20. 請求項1-13任一項所述的抗βKlotho抗體或其抗原結合部分、請求項14所述所述的核酸分子、請求項15所述的載體、請求項16所述的宿主細胞或請求項17所述的抗體藥物偶聯物在製備用於治療βKlotho介導的或βKlotho-FGFR1c-FGF21介導的疾病的藥物中的用途，所述疾病為代謝異常疾病，1型糖尿病、2型糖尿病、血脂異常、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、心血管疾病、代謝綜合症或肥胖。
  21. 一種綴合物，其包含請求項1-13中任一項所述的抗βKlotho抗體或其抗原結合部分以及可檢測標記物。
  22. 一種包含請求項1-13中任一項所述的抗βKlotho抗體或其抗原結合部分的融合蛋白。
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