JP2020015723A - Fc受容体結合が変更された非対称抗体および使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、Fc受容体、特にFcRnとの相互作用に関して非対称的に修飾された抗体およびFc領域融合ポリペプチド、ならびにそれを使用する方法に関する。
ほぼすべてのFc受容体は、抗体の対称的Fc領域に非対称的に結合する。
個々のFc領域ポリペプチド中の非対応位置のアミノ酸残基を改変することによって、これらの改変がFcRn結合の変更に共同で作用するため、抗体またはFc領域融合ポリペプチドのFcRn結合を変更できることが判明している。本明細書において報告される抗体およびFc領域融合ポリペプチドは、例えば、特定の目的に合わせた全身滞留時間が必要とされる疾患の治療に有用である。
(a)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドは、同じ親(ヒト)IgGクラスFc領域ポリペプチドに由来し、かつ
(b)第1のFc領域ポリペプチドは、少なくとも、KabatのEU指標番号付与システムに基づく1つの対応位置において、第2のFc領域ポリペプチドアミノ酸配列と異なるアミノ酸配列を有しており、
この変種(ヒト)IgGクラスFc領域は、第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチド中のKabatのEU指標番号付与システムに基づく対応位置に(a)の(親)ヒトFc領域ポリペプチドと)同じアミノ酸残基を有する(ヒト)IgGクラスFc領域と比べて、ヒトFc受容体に対する親和性が異なる。
(a)第1のFc領域ポリペプチドは、少なくとも、KabatのEU指標番号付与システムに基づく1つの対応位置において、第2のFc領域ポリペプチドアミノ酸配列と異なるアミノ酸配列を有しており、
この変種(ヒト)IgGクラスFc領域は、第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチド中のその対応位置に(対応するヒトFc領域中と)同じアミノ酸残基を有するIgGクラスFc領域と比べて、ヒトFc受容体に対する親和性が異なる。
(a)第1のFc領域ポリペプチドのアミノ酸配列は、第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドのアミノ酸配列と1つまたは複数のアミノ酸残基が異なり、かつ
第2のFc領域ポリペプチドのアミノ酸配列は、第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドのアミノ酸配列と1つまたは複数のアミノ酸残基が異なり、かつ
(b)第1のFc領域ポリペプチドは、少なくとも、KabatのEU指標番号付与システムに基づく1つの対応位置において、第2のFc領域ポリペプチドアミノ酸配列と異なるアミノ酸配列を有しており、
この変種(ヒト)IgGクラスFc領域は、(a)の第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとを含む親IgGクラスFc領域と比べて、ヒトFc受容体に対する親和性が異なる。
(a)第1のFc領域ポリペプチドのアミノ酸配列は、第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドに由来し、かつ第2のFc領域ポリペプチドのアミノ酸配列は、第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドに由来し、かつ
(b)第1のFc領域ポリペプチドが、少なくとも、KabatのEU指標番号付与システムに基づく1つの対応位置において、第2のFc領域ポリペプチドアミノ酸配列と異なるアミノ酸配列を有するように、第1のFc領域ポリペプチド中および/または第2のFc領域ポリペプチド中に1つまたは複数の変異が導入され、
この変種(ヒト)IgGクラスFc領域は、(a)の第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとを含む親IgGクラスFc領域と比べて、ヒトFc受容体に対する親和性が異なる。
(a)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドは両方とも、変異L234AおよびL235A(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)をさらに含むか、または
(b)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドは両方とも、変異P329G(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)をさらに含むか、または
(c)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドは両方とも、変異L234AおよびL235AおよびP329G(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)をさらに含むか、または
(d)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドは両方とも、変異L234AおよびL235A(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)をさらに含み、かつ第1のFc領域ポリペプチドは、変異Y349CもしくはS354Cおよび変異T366Wをさらに含み、第2のFc領域ポリペプチドは、変異Y349CもしくはS354Cならびに変異T366S、L368A、およびY407Vをさらに含むか、または
(e)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドは両方とも、変異L234AおよびL235AおよびP329G(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)をさらに含み、かつ第1のFc領域ポリペプチドは、変異Y349CもしくはS354Cおよび変異T366Wをさらに含み、第2のFc領域ポリペプチドは、変異Y349CもしくはS354Cならびに変異T366S、L368A、およびY407Vをさらに含む。
(a)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドは両方とも、変異S228PおよびL235E(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)をさらに含むか、または
(b)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドは両方とも、変異P329G(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)をさらに含むか、または
(c)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドは両方とも、変異S228PおよびL235EおよびP329G (KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)をさらに含むか、または
(d)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドは両方とも、変異S228PおよびL235E(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)をさらに含み、かつ第1のFc領域ポリペプチドは、変異Y349CもしくはS354Cおよび変異T366Wをさらに含み、第2のFc領域ポリペプチドは、変異Y349CもしくはS354Cならびに変異T366S、L368A、およびY407Vをさらに含み、
(e)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドは両方とも、変異S228PおよびL235EおよびP329G(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)をさらに含み、かつ第1のFc領域ポリペプチドは、変異Y349CもしくはS354Cおよび変異T366Wをさらに含み、第2のFc領域ポリペプチドは、変異Y349CもしくはS354Cならびに変異T366S、L368A、およびY407Vをさらに含む。
[本発明1001]
第1の変種Fc領域ポリペプチドと第2の変種Fc領域ポリペプチドとを含むIgGクラスFc領域であって、
(a)該第1の変種Fc領域ポリペプチドが、第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドに由来し、かつ該第2の変種Fc領域ポリペプチドが、第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドに由来し、該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと同一であるかまたは異なり、かつ
(b)該第1の変種Fc領域ポリペプチドが、該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとで異なるアミノ酸残基以外の1つまたは複数のアミノ酸残基において、該第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なり、かつ
(c)該第1の変種Fc領域ポリペプチドと該第2の変種Fc領域ポリペプチドとを含む該IgGクラスFc領域が、ヒトFc受容体に対して、(a)の第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと(a)の第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとを含むIgGクラスFc領域の親和性と異なる親和性を有している、
IgGクラスFc領域。
[本発明1002]
前記ヒトFc受容体が、ヒト新生児型Fc受容体(FcRn)またはヒトFcγIII受容体(FcγRIII)である、本発明1001のIgGクラスFc領域。
[本発明1003]
前記ヒトFc受容体が前記ヒト新生児型Fc受容体である、本発明1002のIgGクラスFc領域。
[本発明1004]
ヒトFc受容体に対する前記親和性が、表面プラズモン共鳴(SPR)によって測定した場合に10%またはそれ以上増大または低下している、本発明1001〜1003のいずれかのIgGクラスFc領域。
[本発明1005]
前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとで異なるアミノ酸残基が、ヘテロ二量体IgGクラスFc領域の形成を促進する、本発明1001〜1004のいずれかのIgGクラスFc領域。
[本発明1006]
(i)前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、ヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、ヒトIgG2 Fc領域ポリペプチド、ヒトIgG3 Fc領域ポリペプチド、ヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異L234A、L235Aを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異L234A、L235A、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異P329Gを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異L234A、L235A、P329Gを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異L234A、L235A、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異S228P、L235Eを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異S228P、L235E、P329Gを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異S228P、L235E、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異P329Gを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異S228P、L235E、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異K392Dを有しているヒトIgG1、IgG2、またはIgG4、および変異N392Dを有しているヒトIgG3を含む群より選択され、
かつ
(ii)前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、ヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、ヒトIgG2 Fc領域ポリペプチド、ヒトIgG3 Fc領域ポリペプチド、ヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異L234A、L235Aを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異S354C、T366Wを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異L234A、L235A、S354C、T366Wを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異P329Gを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異L234A、L235A、P329Gを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異P329G、S354C、T366Wを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異L234A、L235A、P329G、S354C、T366Wを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異S228P、L235Eを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異S228P、L235E、P329Gを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異S354C、T366Wを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異S228P、L235E、S354C、T366Wを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異P329Gを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異P329G、S354C、T366Wを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異S228P、L235E、P329G、S354C、T366Wを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異D399K、D356K、および/またはE357Kを有しているヒトIgG1、ならびに変異D399K、E356K、および/またはE357Kを有しているヒトIgG2、IgG3、またはIgG4を含む群より選択される、
本発明1001〜1005のいずれかのIgGクラスFc領域。
[本発明1007]
(i)前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 60、61、62、63、64、65、67、69、70、71、73、75、76、78、80、81、82、および84を含む群より選択されるアミノ酸配列を有しており、
かつ
(ii)前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 60、61、62、63、64、66、68、69、70、72、74、75、76、77、79、81、83、および85を含む群より選択されるアミノ酸配列を有している、
本発明1001〜1005のいずれかのIgGクラスFc領域。
[本発明1008]
(i)前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドがヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、かつ前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドがヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(ii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235Aを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235Aを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(iii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、P329Gを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、P329Gを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(iv)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、S354C、T366Wを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(v)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、P329G、S354C、T366Wを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(vi)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドがヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドがヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(vii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235Eを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235Eを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(viii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、P329Gを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、P329Gを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(ix)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、S354C、T366Wを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(x)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、P329G、S354C、T366Wを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(xi)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異K392Dを有しているヒトIgG1、IgG2、もしくはIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、または該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異N392Dを有しているヒトIgG3 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異D399K、D356K、および/もしくはE357Kを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、または該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異D399K、E356K、および/もしくはE357Kを有しているヒトIgG2、IgG3、もしくはIgG4 Fc領域ポリペプチドである、
本発明1001〜1006のいずれかのIgGクラスFc領域。
[本発明1009]
(i)前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 60のアミノ酸配列を有しており、かつ前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 60のアミノ酸配列を有しているか、または
(ii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 64のアミノ酸配列を有しており、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 64のアミノ酸配列を有しているか、または
(iii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 70のアミノ酸配列を有しており、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 70のアミノ酸配列を有しているか、または
(iv)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 68のアミノ酸配列を有しており、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 67のアミノ酸配列を有しているか、または
(v)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 74のアミノ酸配列を有しており、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 73のアミノ酸配列を有しているか、または
(vi)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 63のアミノ酸配列を有しており、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 63のアミノ酸配列を有しているか、または
(vii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 75のアミノ酸配列を有しており、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 75のアミノ酸配列を有しているか、または
(viii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 76のアミノ酸配列を有しており、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 76のアミノ酸配列を有しているか、または
(ix)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 79のアミノ酸配列を有しており、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 80のアミノ酸配列を有しているか、または
(x)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 85のアミノ酸配列を有しており、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 84のアミノ酸配列を有している、
本発明1001〜1005および1007のいずれかのIgGクラスFc領域。
[本発明1010]
前記第1の変種Fc領域ポリペプチドが、前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとで異なるアミノ酸残基以外の1〜8個のアミノ酸残基において、前記第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なる、本発明1001〜1009のいずれかのIgGクラスFc領域。
[本発明1011]
前記第1の変種Fc領域ポリペプチドが、前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとで異なるアミノ酸残基以外の1〜6個のアミノ酸残基において、前記第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なる、本発明1010のIgGクラスFc領域。
[本発明1012]
前記第1の変種Fc領域ポリペプチドが、前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとで異なるアミノ酸残基以外の1〜3個のアミノ酸残基において、前記第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なる、本発明1010または1011のIgGクラスFc領域。
[本発明1013]
前記第1の変種Fc領域ポリペプチドが、228、234、235、236、237、238、239、248、250、251、252、253、254、255、256、257、265、266、267、268、269、270、272、285、288、290、291、297、298、299、307、308、309、310、311、314、327、328、329、330、331、332、385、387、428、433、434、435、および436位(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)のアミノ酸残基のうちの1つまたは複数において、前記第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なる、本発明1001〜1012のいずれかのIgGクラスFc領域。
[本発明1014]
前記第1の変種Fc領域ポリペプチドが、228、234、235、236、237、238、239、253、254、265、266、267、268、269、270、288、297、298、299、307、311、327、328、329、330、331、332、434、および435位(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)のアミノ酸残基のうちの1つまたは複数において、前記第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なる、本発明1001および1002ならびに1004〜1013のいずれかのIgGクラスFc領域。
[本発明1015]
前記第1の変種Fc領域ポリペプチドが、233、236、265、297、329、および331位のアミノ酸残基のうちの1つまたは複数において、前記第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なる、本発明1001および1002ならびに1004〜1014のいずれかのIgGクラスFc領域。
[本発明1016]
前記第1の変種Fc領域ポリペプチドが、アミノ酸改変E233P、ΔG236、D265A、N297A、N297D、P329A、およびP331Sのうちの1つまたは複数によって、前記第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なる、本発明1015のIgGクラスFc領域。
[本発明1017]
前記第1の変種Fc領域ポリペプチドが、248、250、251、252、253、254、255、256、257、272、285、288、290、291、308、309、310、311、314、385、386、387、428、432、433、434、435、および436位のアミノ酸残基のうちの1つまたは複数において、前記第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なる、本発明1001〜1003および1005〜1013のいずれかのIgGクラスFc領域。
[本発明1018]
前記第1の変種Fc領域ポリペプチドが、251、253、310、314、432、433、435、および436位のアミノ酸残基のうちの1つまたは複数において、前記第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なる、本発明1017のIgGクラスFc領域。
[本発明1019]
前記第1のFc領域ポリペプチドが、(i)群I253A、H310A、およびH435A、または(ii)群H310A、H433A、およびY436A、または(iii)群L251D、L314D、およびL432D、または(iv)群L251S、L314S、およびL432S(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)より選択される変異のうちの1つまたは2つによって、前記第2のFc領域ポリペプチドと異なり、かつ該第2のFc領域ポリペプチドが、変異L251D、L251S、I253A、H310A、L314D、L314S、L432D、L432S、H433A、H435A、およびY436A(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)を含む群より選択される変異のうちの1つまたは2つによって、該第1のFc領域ポリペプチドと異なり、その結果、変異(i)I253A、H310A、およびH435A、または(ii)H310A、H433A、およびY436A、または(iii)L251D、L314D、およびL432D、または(iv)L251S、L314S、およびL432Sのすべてが前記IgGクラスFc領域中に含まれる、本発明1001〜1003および1005〜1018のいずれかのIgGクラスFc領域。
[本発明1020]
前記第1のFc領域ポリペプチドが、(i)群I253A、H310A、およびH435A、または(ii)群H310A、H433A、およびY436A(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)より選択される変異のうちの1つまたは2つによって、前記第2のFc領域ポリペプチドと異なり、かつ該第2のFc領域ポリペプチドが、変異I253A、H310A、H433A、H435A、およびY436A(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)を含む群より選択される変異のうちの1つまたは2つによって、該第1のFc領域ポリペプチドと異なり、その結果、変異(i)I253A、H310A、およびH435A、または(ii)H310A、H433A、およびY436Aのすべてが前記IgGクラスFc領域中に含まれる、本発明1001〜1003および1005〜1018のいずれかのIgGクラスFc領域。
[本発明1021]
変異I253A/H310A/H435AもしくはH310A/H433A/Y436AもしくはL251D/L314D/L432DもしくはL251S/L314S/L432Sまたはそれらの組合せを前記IgGクラスFc領域中に含み(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)、(i)すべての変異が、前記第1のFc領域ポリペプチド中もしくは前記第2のFc領域ポリペプチド中に存在するか、または(ii)1つもしくは2つの変異が、該第1のFc領域ポリペプチド中に存在し、かつ1つもしくは2つの変異が、該第2のFc領域ポリペプチド中に存在し、その結果、変異(i)I253A、H310A、およびH435A、または(ii)H310A、H433A、およびY436A、または(iii)L251D、L314D、およびL432D、または(iv)L251S、L314S、およびL432Sのすべてが該IgクラスFc領域中に含まれる、本発明1001〜1003および1005〜1018のいずれかのIgGクラスFc領域。
[本発明1022]
変異I253A/H310A/H435AもしくはH310A/H433A/Y436Aまたはそれらの組合せを前記IgGクラスFc領域中に含み(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)、(i)すべての変異が、前記第1のFc領域ポリペプチド中もしくは前記第2のFc領域ポリペプチド中に存在するか、または(ii)1つもしくは2つの変異が、該第1のFc領域ポリペプチド中に存在し、かつ1つもしくは2つの変異が、該第2のFc領域ポリペプチド中に存在し、その結果、変異(i)I253A、H310A、およびH435A、ならびに/または(ii)H310A、H433A、およびY436Aのすべてが該IgGクラスFc領域中に含まれる、本発明1001〜1003および1005〜1018のいずれかのIgGクラスFc領域。
[本発明1023]
(a)の第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと(a)の第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとを含むIgGクラスFc領域よりも、ブドウ球菌(Staphylococcus)プロテインAに対する結合が減少している、本発明1001〜1020のいずれかのIgGクラスFc領域。
[本発明1024]
変異M252Y/S254T/T256Eを前記IgGクラスFc領域中に含み(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)、(i)すべての変異が、前記第1のFc領域ポリペプチド中もしくは前記第2のFc領域ポリペプチド中に存在するか、または(ii)1つもしくは2つの変異が、該第1のFc領域ポリペプチド中に存在し、かつ1つもしくは2つの変異が、該第2のFc領域ポリペプチド中に存在し、その結果、変異M252Y/S254T/T256Eのすべてが該IgGクラスFc領域中に含まれることを特徴とする、本発明1001〜1017のいずれかのIgGクラスFc領域。
[本発明1025]
本発明1001〜1024のいずれかのIgGクラスFc領域を含む、抗体。
[本発明1026]
モノクローナル抗体である、本発明1025の抗体。
[本発明1027]
ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、本発明1025または1026の抗体。
[本発明1028]
二重特異性抗体である、本発明1025〜1027のいずれかの抗体。
[本発明1029]
二価抗体である、本発明1025〜1028のいずれかの抗体。
[本発明1030]
ヒトVEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位とヒトANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位とを含む、FcRn結合が消失した二重特異性二価抗体である、本発明1025〜1029のいずれかの抗体。
[本発明1031]
ヒトVEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位とヒトANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位とを含む、FcRn結合が消失した二重特異性二価抗体であって、
(α)該VEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメイン中にSEQ ID NO: 14のCDR3H領域、SEQ ID NO: 15のCDR2H領域、およびSEQ ID NO: 16のCDR1H領域を含み、かつ軽鎖可変ドメイン中にSEQ ID NO: 17のCDR3L領域、SEQ ID NO: 18のCDR2L領域、およびSEQ ID NO: 19のCDR1L領域を含み、かつ
(β)該ANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメイン中にSEQ ID NO: 22のCDR3H領域、SEQ ID NO: 23のCDR2H領域、およびSEQ ID NO: 24のCDR1H領域を含み、かつ軽鎖可変ドメイン中にSEQ ID NO: 25のCDR3L領域、SEQ ID NO: 26のCDR2L領域、およびSEQ ID NO: 27のCDR1L領域を含み、かつ
(γ)該二重特異性抗体が、本発明1001〜1024のいずれかのIgGクラスFc領域を含む、
二重特異性二価抗体。
[本発明1032]
(α)前記VEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインVHとしてSEQ ID NO: 20のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖可変ドメインVLとしてSEQ ID NO: 21のアミノ酸配列を含み、かつ
(β)前記ANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインVHとしてSEQ ID NO: 28のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖可変ドメインVLとしてSEQ ID NO: 29のアミノ酸配列を含み、かつ
(γ)前記二重特異性抗体が、本発明1001〜1024のいずれかのIgGクラスFc領域を含む、
本発明1031の二重特異性抗体。
[本発明1033]
本発明1001〜1024のいずれかのIgGクラスFc領域を含む、Fc領域融合ポリペプチド。
[本発明1034]
本発明1025〜1032のいずれかの抗体または本発明1033のFc領域融合ポリペプチドを含む、薬学的製剤。
[本発明1035]
眼血管疾患の治療における使用のためである、本発明1034の薬学的製剤。
[本発明1036]
医薬としての使用のための、本発明1025〜1032のいずれかの抗体または本発明1033のFc領域融合ポリペプチド。
[本発明1037]
眼血管疾患の治療のためである、本発明1036の使用。
[本発明1038]
医薬の製造における、本発明1025〜1032のいずれかの抗体または本発明1033のFc領域融合ポリペプチドの使用。
[本発明1039]
眼血管疾患の治療用の医薬の製造のためである、本発明1038の使用。
[本発明1040]
眼血管疾患の治療における使用のための、本発明1025〜1032のいずれかの抗体または本発明1033のFc領域融合ポリペプチド。
[本発明1041]
そのような治療を必要とする患者に、本発明1025〜1032のいずれかの抗体または本発明1033のFc領域融合ポリペプチドを投与する段階によって、眼血管疾患に罹患している患者を治療する方法。
I.定義
「約」という用語は、その後に続く数値の+/-20%の範囲を意味する。1つの態様において、約という用語は、その後に続く数値の+/-10%の範囲を意味する。1つの態様において、約という用語は、その後に続く数値の+/-5%の範囲を意味する。
のアミノ酸配列を有する。
。
。
。
(a)アミノ酸残基26〜32(L1)、50〜52(L2)、91〜96(L3)、26〜32(H1)、53〜55(H2)、および96〜101(H3)に存在する超可変ループ(Chothia, C. and Lesk, A.M., J. Mol. Biol. 196 (1987) 901-917);
(b)アミノ酸残基24〜34( L1)、50〜56(L2)、89〜97(L3)、31〜35b (H1)、50〜65(H2)、および95〜102(H3)に存在するCDR(Kabat, E.A. et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991), NIH Publication 91-3242.);
(c)アミノ酸残基27c〜36(L1)、46〜55(L2)、89〜96(L3)、30〜35b(H1)、47〜58(H2)、および93〜101(H3)に存在する抗原接触部分(MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996));ならびに
(d)HVRアミノ酸残基46〜56(L2)、47〜56(L2)、48〜56(L2)、49〜56(L2)、26〜35(H1)、26〜35b(H1)、49〜65(H2)、93〜102(H3)、および94〜102(H3)を含む、(a)、(b)、および/または(c)の組合せ
を含む。
100×比X/Y
式中、Xは、配列アラインメントプログラムALIGN-2によって、そのプログラムによるAおよびBのアラインメントにおいて同一のマッチとして採点されたアミノ酸残基の数であり、Yは、B中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さに等しくない場合、Bに対するAのアミノ酸配列同一性%は、Aに対するBのアミノ酸配列同一性%と等しくならないが認識されると考えられる。別段の記載が特に無い限り、本明細書において使用されるアミノ酸配列同一性%の値はすべて、すぐ前の節で説明したとおりに、ALIGN-2コンピュータープログラムを用いて得られる。
本発明は、個々のFc領域ポリペプチド中の非対応位置のアミノ酸残基を改変することによって、これらの改変がFcRn結合の変更に共同で作用するため、抗体またはFc領域融合ポリペプチドのFcRn結合を変更できるという知見に、少なくともある程度基づいている。本明細書において報告される抗体およびFc領域融合ポリペプチドは、例えば、特定の目的に合わせた全身滞留時間が必要とされる疾患の治療に有用である。
新生児型Fc受容体(FcRn)は、IgGクラスの抗体のインビボでの代謝運命にとって重要である。FcRnは、リソソーム分解経路から野生型IgGを救助する機能を果たし、その結果、クリアランスを減らし、半減期を長くする。これは、2つのポリペプチド:50kDaのクラスI主要組織適合性複合体様タンパク質(α-FcRn)および15kDaのβ2-ミクログロブリン(β2m)からなるヘテロ二量体タンパク質である。FcRnは、クラスIgGの抗体のFc領域のCH2-CH3部分に高い親和性で結合する。クラスIgGの抗体とFcRnとの相互作用は、pHに依存しており、1:2の化学量論比で起こる。すなわち、1つのIgG抗体分子が、その2つの重鎖Fc領域ポリペプチドを介して、2つのFcRn分子と相互作用することができる(例えば、Huber, A.H., et al., J. Mol. Biol. 230 (1993) 1077-1083を参照されたい)。
。
1つの局面において、本発明は、変更されたFcRn結合を有する単離された抗体を提供し、すなわち、これらの抗体は、FcRn結合に影響を及ぼす変異を有していない抗体より高い親和性または低い親和性でヒトFcRnに結合する。
(a)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドは、同じヒトFc領域ポリペプチドに由来し、かつ
(b)第1のFc領域ポリペプチドは、少なくとも、KabatのEU指標番号付与システムに基づく1つの対応位置において、そのアミノ酸配列が第2のFc領域ポリペプチドアミノ酸配列と異なるという点で修飾されており、第2のFc領域ポリペプチドは、少なくとも、KabatのEU指標番号付与システムに基づく1つの対応位置において、そのアミノ酸配列が第1のFc領域ポリペプチドアミノ酸配列と異なるという点で修飾されており、第1のFc領域ポリペプチド中の修飾位置と第2のFc領域ポリペプチド中の修飾位置は異なり、かつ
(c)このFc領域は、第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドとして(a)のヒトFc領域ポリペプチドを含む(すなわち、KabatのEU指標番号付与システムに基づく対応位置にa)のヒトFc領域ポリペプチドと同じアミノ酸残基を有する)Fc領域と比べて、ヒトFc受容体に対する親和性が異なる。
(i)VEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位は、重鎖可変ドメイン中にSEQ ID NO: 14のCDR3H領域、SEQ ID NO: 15のCDR2H領域、およびSEQ ID NO: 16のCDR1H領域を含み、かつ軽鎖可変ドメイン中にSEQ ID NO: 17のCDR3L領域、SEQ ID NO: 18のCDR2L領域、およびSEQ ID NO: 19のCDR1L領域を含み、かつ
(ii)ANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位は、重鎖可変ドメイン中にSEQ ID NO: 22のCDR3H領域、SEQ ID NO: 23のCDR2H領域、およびSEQ ID NO: 24のCDR1H領域を含み、かつ軽鎖可変ドメイン中にSEQ ID NO: 25のCDR3L領域、SEQ ID NO: 26のCDR2L領域、およびSEQ ID NO: 27のCDR1L領域を含み、かつ
(iii)この二重特異性抗体は、第1のFc領域ポリペプチドと第2のFc領域ポリペプチドとを含むFc領域を含み、
(a)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドは、同じヒトFc領域ポリペプチドに由来し、かつ
(b)第1のFc領域ポリペプチドは、少なくとも、KabatのEU指標番号付与システムに基づく1つの対応位置において、そのアミノ酸配列が第2のFc領域ポリペプチドアミノ酸配列と異なるという点で修飾されており、第2のFc領域ポリペプチドは、少なくとも、KabatのEU指標番号付与システムに基づく1つの対応位置において、そのアミノ酸配列が第1のFc領域ポリペプチドアミノ酸配列と異なるという点で修飾されており、第1のFc領域ポリペプチド中の修飾位置と第2のFc領域ポリペプチド中の修飾位置は異なり、かつ
(c)このFc領域は、第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドとして(a)のヒトFc領域ポリペプチドを含む(すなわち、KabatのEU指標番号付与システムに基づく対応位置に(a)のヒトFc領域ポリペプチドと同じアミノ酸残基を有する)Fc領域と比べて、ヒトFc受容体に対する親和性が異なる。
(i)VEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインVHとしてSEQ ID NO: 20のアミノ酸配列を、軽鎖可変ドメインVLとしてSEQ ID NO: 21のアミノ酸配列を含むこと、および
(ii)ANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインVHとしてSEQ ID NO: 28のアミノ酸配列を、軽鎖可変ドメインVLとしてSEQ ID NO: 29のアミノ酸配列を含むこと
を特徴とする。
(a)抗体をコードする核酸分子を含むベクターで宿主細胞を形質転換する段階;
(b)抗体の合成を可能にする条件下で宿主細胞を培養する段階;および
(c)培養物から抗体を回収する段階
を含む、本明細書において報告される二重特異抗体を調製するための方法である。
(a)VEGFに特異的に結合する第1の完全長抗体の重鎖および軽鎖、ならびに
(b)定常ドメインCLおよびCH1が互いに置換されている、ANG-2に特異的に結合する第2の完全長抗体の修飾された重鎖および修飾された軽鎖
を含むことを特徴とする。
(a)第1の完全長抗体の重鎖としてSEQ ID NO: 38のアミノ酸配列、および第1の完全長抗体の軽鎖としてSEQ ID NO: 40のアミノ酸配列、ならびに
(b)第2の完全長抗体の修飾された重鎖としてSEQ ID NO: 39のアミノ酸配列、および第2の完全長抗体の修飾された軽鎖としてSEQ ID NO: 41のアミノ酸配列
を含むことを特徴とする。
(a)第1の完全長抗体の重鎖としてSEQ ID NO: 34のアミノ酸配列、および第1の完全長抗体の軽鎖としてSEQ ID NO: 36のアミノ酸配列、ならびに
(b)第2の完全長抗体の修飾された重鎖としてSEQ ID NO: 35のアミノ酸配列、および第2の完全長抗体の修飾された軽鎖としてSEQ ID NO: 37のアミノ酸配列
を含むことを特徴とする。
(a)第1の完全長抗体の重鎖としてSEQ ID NO: 42のアミノ酸配列、および第1の完全長抗体の軽鎖としてSEQ ID NO: 44のアミノ酸配列、ならびに
(b)第2の完全長抗体の修飾された重鎖としてSEQ ID NO: 43のアミノ酸配列、および第2の完全長抗体の修飾された軽鎖としてSEQ ID NO: 45のアミノ酸配列
を含むことを特徴とする。
(a)第1の完全長抗体の重鎖としてSEQ ID NO: 90のアミノ酸配列、および第1の完全長抗体の軽鎖としてSEQ ID NO: 40のアミノ酸配列、ならびに
(b)第2の完全長抗体の修飾された重鎖としてSEQ ID NO: 91のアミノ酸配列、および第2の完全長抗体の修飾された軽鎖としてSEQ ID NO: 41のアミノ酸配列
を含むことを特徴とする。
(a)第1の完全長抗体の重鎖としてSEQ ID NO: 88のアミノ酸配列、および第1の完全長抗体の軽鎖としてSEQ ID NO: 36のアミノ酸配列、ならびに
(b)第2の完全長抗体の修飾された重鎖としてSEQ ID NO: 89のアミノ酸配列、および第2の完全長抗体の修飾された軽鎖としてSEQ ID NO: 37のアミノ酸配列
を含むことを特徴とする。
(a)第1の完全長抗体の重鎖としてSEQ ID NO: 92のアミノ酸配列、および第1の完全長抗体の軽鎖としてSEQ ID NO: 44のアミノ酸配列、ならびに
(b)第2の完全長抗体の修飾された重鎖としてSEQ ID NO: 93のアミノ酸配列、および第2の完全長抗体の修飾された軽鎖としてSEQ ID NO: 45のアミノ酸配列
を含むことを特徴とする。
(a)VEGFに特異的に結合する第1の完全長抗体の重鎖および軽鎖、ならびに
(b)重鎖のN末端がペプチドリンカーを介して軽鎖のC末端に連結されている、ANG-2に特異的に結合する第2の完全長抗体の重鎖および軽鎖
を含むことを特徴とする。
(a)第1の完全長抗体の重鎖としてSEQ ID NO: 46のアミノ酸配列、および第1の完全長抗体の軽鎖としてSEQ ID NO: 48のアミノ酸配列を含み、かつ
(b)ペプチドリンカーを介して第2の完全長抗体の軽鎖に連結された第2の完全長抗体の重鎖として、SEQ ID NO: 47のアミノ酸配列を含む
ことを特徴とする。
(a)第1の完全長抗体の重鎖としてSEQ ID NO: 49のアミノ酸配列、および第1の完全長抗体の軽鎖としてSEQ ID NO: 51のアミノ酸配列を含み、かつ
(b)ペプチドリンカーを介して第2の完全長抗体の軽鎖に連結された第2の完全長抗体の重鎖として、SEQ ID NO: 50のアミノ酸配列を含む
ことを特徴とする。
(a)第1の完全長抗体の重鎖としてSEQ ID NO: 94のアミノ酸配列、および第1の完全長抗体の軽鎖としてSEQ ID NO: 48のアミノ酸配列を含み、かつ
(b)ペプチドリンカーを介して第2の完全長抗体の軽鎖に連結された第2の完全長抗体の重鎖として、SEQ ID NO: 95のアミノ酸配列を含む
ことを特徴とする。
(a)第1の完全長抗体の重鎖としてSEQ ID NO: 96のアミノ酸配列、および第1の完全長抗体の軽鎖としてSEQ ID NO: 51のアミノ酸配列を含み、かつ
(b)ペプチドリンカーを介して第2の完全長抗体の軽鎖に連結された第2の完全長抗体の重鎖として、SEQ ID NO: 97のアミノ酸配列を含む
ことを特徴とする。
一方の重鎖のCH3ドメインと他方の重鎖のCH3ドメインとが、抗体CH3ドメイン間の元の境界面を含む境界面でそれぞれ接する
ことを特徴とし、
境界面は、二重特異性抗体の形成を促進するように改変されており、
この改変は、
(a)一方の重鎖のCH3ドメインが、
二重特異性抗体内の他方の重鎖のCH3ドメインの元の境界面と接する、一方の重鎖のCH3ドメインの元の境界面内で、
あるアミノ酸残基が、側鎖の体積が大きいアミノ酸残基で置換され、それによって、他方の重鎖のCH3ドメインの境界面内のくぼみに配置可能である、一方の重鎖のCH3ドメインの境界面内の隆起が生じるように、改変されること、
および
(b)他方の重鎖のCH3ドメインが、
二重特異性抗体内の第1のCH3ドメインの元の境界面と接する第2のCH3ドメインの元の境界面内で、
あるアミノ酸残基が、側鎖の体積が小さいアミノ酸残基で置換され、それによって、第1のCH3ドメインの境界面内の隆起を内部に配置可能である、第2のCH3ドメインの境界面内のくぼみが生じるように、改変される
ことを特徴とする。
(a)の完全長抗体の重鎖のCH3ドメインと(b)の完全長抗体の重鎖のCH3ドメインとが、抗体のCH3ドメイン間の元の境界面に改変を含む境界面でそれぞれ接する
ことを特徴とし、
(i)一方の重鎖のCH3ドメインにおいて、
あるアミノ酸残基が、側鎖の体積が大きいアミノ酸残基で置換され、それによって、他方の重鎖のCH3ドメインの境界面内のくぼみに配置可能である、一方の重鎖のCH3ドメインの境界面内の隆起が生じ、
かつ
(ii)他方の重鎖のCH3ドメインにおいて、
あるアミノ酸残基が、側鎖の体積が小さいアミノ酸残基で置換され、それによって、第1のCH3ドメインの境界面内の隆起を内部に配置可能である、第2のCH3ドメインの境界面内のくぼみが生じる。
-(iii)において説明される変異を有していない対応する二重特異性抗体と比べて、低い血清濃度を示す(マウスFcRnを欠損しているが、ヒトFcRnについてヘミ接合性トランスジェニックであるマウスに硝子体内適用後96時間目)(実施例6で説明するアッセイ法によって測定)こと、
-(iii)において説明される変異を有していない対応する二重特異性抗体と比べて、右眼ライセート全体において同様(0.8〜1.2倍)の濃度を示す(マウスFcRnを欠損しているが、ヒトFcRnについてヘミ接合性トランスジェニックであるマウスにおいて、右眼の硝子体内適用後96時間目)(実施例6で説明するアッセイ法によって測定)こと、
-ヒト新生児型Fc受容体に対する結合を示さないこと
のうちの1つまたは複数を有することを特徴とする。
(a)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドは、変異Y436Aを含むか、または
(b)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドは、変異I253A、H310A、およびH435Aを含むか、または
(c)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドは、変異H310A、H433A、およびY436Aを含むか、または
(d)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドは、変異L251D、L314D、およびL432Dを含むか、または
(e)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドは、変異L251S、L314S、およびL432Sを含むか、または
(f)第1のFc領域ポリペプチドは、変異Y436Aを含み、かつ第2のFc領域ポリペプチドは、
-変異I253A、H310A、およびH435A、もしくは
-変異H310A、H433A、およびY436A、もしくは
-変異L251D、L314D、およびL432D、もしくは
-変異L251S、L314S、およびL432Sを含むか、または
(g)第1のFc領域ポリペプチドは、変異I253A、H310A、およびH435Aを含み、かつ第2のFc領域ポリペプチドは、
-変異H310A、H433A、およびY436A、もしくは
-変異L251D、L314D、およびL432D、もしくは
-変異L251S、L314S、およびL432Sを含むか、または
(h)第1のFc領域ポリペプチドは、変異H310A、H433A、およびY436Aを含み、かつ第2のFc領域ポリペプチドは、
(a)変異L251D、L314D、およびL432D、もしくは
(b)変異L251S、L314S、およびL432Sを含むか、
または
(i)第1のFc領域ポリペプチドは、変異L251D、L314D、およびL432Dを含み、かつ第2のFc領域ポリペプチドは、
(a)変異L251S、L314S、およびL432Sを含む。
(i)第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメイン(VH)としてSEQ ID NO: 20のアミノ酸配列を、軽鎖可変ドメイン(VL)としてSEQ ID NO: 21のアミノ酸配列を含むこと、ならびに
(ii)第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメイン(VH)としてSEQ ID NO: 28のアミノ酸配列を、軽鎖可変ドメイン(VL)としてSEQ ID NO: 29のアミノ酸配列を含むこと、ならびに
(iii)二重特異性抗体が、両方ともヒトIgG1サブクラスまたはヒトIgG4サブクラスのものである(すなわち、ヒト源に由来する)第1のFc領域ポリペプチドと第2のFc領域ポリペプチドとを含むFc領域を含み、Fc領域は、(i)群I253A、H310A、H435A、または(ii)群H310A、H433A、Y436A、または(iii)群L251D、L314D、L432D、または(iv)群L251S、L314S、L432S(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)より選択される変異のうちの1つまたは2つを第1のFc領域ポリペプチド中に含み、かつ変異L251D、L251S、I253A、H310A、L314D、L314S、L432D、L432S、H433A、H435A、およびY436A(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)を含む群より選択される変異のうちの1つまたは2つを第2のFc領域ポリペプチド中に含み、その結果、ひとまとめにして考えた場合の第1のFc領域ポリペプチド中および第2のFc領域ポリペプチド中の変異のすべてにより、変異(i)I253A、H310A、およびH435A、または(ii)H310A、H433A、およびY436A、または(iii)L251D、L314D、およびL432D、または(iv)L251S、L314S、およびL432SがFc領域中に含まれることになること
を特徴とする、ヒトVEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位ならびにヒトANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位
を含むことと、
次の特性:
-(iii)において説明される変異を有していない対応する二重特異性抗体と比べて、低い血清濃度を示す(マウスFcRnを欠損しているが、ヒトFcRnについてヘミ接合性トランスジェニックであるマウスに硝子体内適用後96時間目)(実施例6で説明するアッセイ法によって測定)こと、
-(iii)において説明される変異を有していない対応する二重特異性抗体と比べて、右眼ライセート全体において同様(0.8〜1.2倍)の濃度を示す(マウスFcRnを欠損しているが、ヒトFcRnについてヘミ接合性トランスジェニックであるマウスにおいて、右眼の硝子体内適用後96時間目)(実施例6で説明するアッセイ法によって測定)こと、
-ヒト新生児型Fc受容体に対する結合を示さないこと
のうちの1つまたは複数を有することと
を特徴とする。
(i)第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメイン(VH)としてSEQ ID NO: 20のアミノ酸配列を、軽鎖可変ドメイン(VL)としてSEQ ID NO: 21のアミノ酸配列を含むこと、ならびに
(ii)第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメイン(VH)としてSEQ ID NO: 28のアミノ酸配列を、軽鎖可変ドメイン(VL)としてSEQ ID NO: 29のアミノ酸配列を含むこと、ならびに
(iii)二重特異性抗体が、第1のFc領域ポリペプチドと第2のFc領域ポリペプチドとを含み、
(a)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドが、変異Y436Aを含むか、または
(b)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドが、変異I253A、H310A、およびH435Aを含むか、または
(c)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドが、変異H310A、H433A、およびY436Aを含むか、または
(d)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドが、変異L251D、L314D、およびL432Dを含むか、または
(e)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドが、変異L251S、L314S、およびL432Sを含むか、または
(f)第1のFc領域ポリペプチドが変異Y436Aを含み、かつ第2のFc領域ポリペプチドが、
-変異I253A、H310A、およびH435A、もしくは
-変異H310A、H433A、およびY436A、もしくは
-変異L251D、L314D、およびL432D、もしくは
-変異L251S、L314S、およびL432S
を含むか、
または
(g)第1のFc領域ポリペプチドが変異I253A、H310A、およびH435Aを含み、かつ第2のFc領域ポリペプチドが、
-変異H310A、H433A、およびY436A、もしくは
-変異L251D、L314D、およびL432D、もしくは
-変異L251S、L314S、およびL432S
を含むか、
または
(h)第1のFc領域ポリペプチドが、変異H310A、H433A、およびY436Aを含み、かつ第2のFc領域ポリペプチドが、
(a)変異L251D、L314D、およびL432D、もしくは
(b)変異L251S、L314S、およびL432S
を含むか、
または
(i)第1のFc領域ポリペプチドが、変異L251D、L314D、およびL432Dを含み、かつ第2のFc領域ポリペプチドが、
(a)変異L251S、L314S、およびL432S
を含むこと
を特徴とする、ヒトVEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位ならびにヒトANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位
を含むことと、
次の特性:
-(iii)において説明される変異を有していない対応する二重特異性抗体と比べて、低い血清濃度を示す(マウスFcRnを欠損しているが、ヒトFcRnについてヘミ接合性トランスジェニックであるマウスに硝子体内適用後96時間目)(実施例6で説明するアッセイ法によって測定)こと、
-(iii)において説明される変異を有していない対応する二重特異性抗体と比べて、右眼ライセート全体において同様(0.8〜1.2倍)の濃度を示す(マウスFcRnを欠損しているが、ヒトFcRnについてヘミ接合性トランスジェニックであるマウスにおいて、右眼の硝子体内適用後96時間目)(実施例6で説明するアッセイ法によって測定)こと、
-ヒト新生児型Fc受容体に対する結合を示さないこと
のうちの1つまたは複数を有することと
を特徴とする。
(i)第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメイン(VH)として、1、2、または3個のアミノ酸置換を有するSEQ ID NO: 20のアミノ酸配列を、軽鎖可変ドメイン(VL)として、1、2、または3個のアミノ酸置換を有するSEQ ID NO: 21のアミノ酸配列を含むこと、ならびに
(ii)第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメイン(VH)として、1、2、または3個のアミノ酸置換を有するSEQ ID NO: 28のアミノ酸配列を、軽鎖可変ドメイン(VL)として、1、2、または3個のアミノ酸置換を有するSEQ ID NO: 29のアミノ酸配列を含むこと、ならびに
(iii)二重特異性抗体が、両方ともヒトIgG1サブクラスまたはヒトIgG4サブクラスのものである(すなわち、ヒト源に由来する)第1のFc領域ポリペプチドと第2のFc領域ポリペプチドとを含むFc領域を含み、Fc領域は、(i)群I253A、H310A、H435A、または(ii)群H310A、H433A、Y436A、または(iii)群L251D、L314D、L432D、または(iv)群L251S、L314S、L432S(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)より選択される変異のうちの1つまたは2つを第1のFc領域ポリペプチド中に含み、かつ変異L251D、L251S、I253A、H310A、L314D、L314S、L432D、L432S、H433A、H435A、およびY436A(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)を含む群より選択される変異のうちの1つまたは2つを第2のFc領域ポリペプチド中に含み、その結果、ひとまとめにして考えた場合の第1のFc領域ポリペプチド中および第2のFc領域ポリペプチド中の変異のすべてにより、変異(i)I253A、H310A、およびH435A、または(ii)H310A、H433A、およびY436A、または(iii)L251D、L314D、およびL432D、または(iv)L251S、L314S、およびL432SがFc領域中に含まれることになること
を特徴とする、ヒトVEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位ならびにヒトANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位
を含むことと、
次の特性:
-(iii)において説明される変異を有していない対応する二重特異性抗体と比べて、低い血清濃度を示す(マウスFcRnを欠損しているが、ヒトFcRnについてヘミ接合性トランスジェニックであるマウスに硝子体内適用後96時間目)(実施例6で説明するアッセイ法によって測定)こと、
-(iii)において説明される変異を有していない対応する二重特異性抗体と比べて、右眼ライセート全体において同様(0.8〜1.2倍)の濃度を示す(マウスFcRnを欠損しているが、ヒトFcRnについてヘミ接合性トランスジェニックであるマウスにおいて、右眼の硝子体内適用後96時間目)(実施例6で説明するアッセイ法によって測定)こと、
-ヒト新生児型Fc受容体に対する結合を示さないこと
のうちの1つまたは複数を有することと
を特徴とする。
(i)第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメイン(VH)として、1、2、または3個のアミノ酸置換を有するSEQ ID NO: 20のアミノ酸配列を、軽鎖可変ドメイン(VL)として、1、2、または3個のアミノ酸置換を有するSEQ ID NO: 21のアミノ酸配列を含むこと、ならびに
(ii)第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメイン(VH)として、1、2、または3個のアミノ酸置換を有するSEQ ID NO: 28のアミノ酸配列を、軽鎖可変ドメイン(VL)として、1、2、または3個のアミノ酸置換を有するSEQ ID NO: 29のアミノ酸配列を含むこと、ならびに
(iii)二重特異性抗体が、第1のFc領域ポリペプチドと第2のFc領域ポリペプチドとを含み、
(a)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドが、変異Y436Aを含むか、または
(b)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドが、変異I253A、H310A、およびH435Aを含むか、または
(c)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドが、変異H310A、H433A、およびY436Aを含むか、または
(d)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドが、変異L251D、L314D、およびL432Dを含むか、または
(e)第1のFc領域ポリペプチドおよび第2のFc領域ポリペプチドが、変異L251S、L314S、およびL432Sを含むか、または
(f)第1のFc領域ポリペプチドが、変異Y436Aを含み、かつ第2のFc領域ポリペプチドが、
-変異I253A、H310A、およびH435A、もしくは
-変異H310A、H433A、およびY436A、もしくは
-変異L251D、L314D、およびL432D、もしくは
-変異L251S、L314S、およびL432S
を含むか、
または
(g)第1のFc領域ポリペプチドが、変異I253A、H310A、およびH435Aを含み、かつ第2のFc領域ポリペプチドが、
-変異H310A、H433A、およびY436A、もしくは
-変異L251D、L314D、およびL432D、もしくは
-変異L251S、L314S、およびL432Sを含むか、
または
(h)第1のFc領域ポリペプチドが、変異H310A、H433A、およびY436Aを含み、かつ第2のFc領域ポリペプチドが、
(a)変異L251D、L314D、およびL432D、もしくは
(b)変異L251S、L314S、およびL432S
を含むか、または
(i)第1のFc領域ポリペプチドが、変異L251D、L314D、およびL432D を含み、かつ第2のFc領域ポリペプチドが、
(a)変異L251S、L314S、およびL432S
を含むこと
を特徴とする、ヒトVEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位ならびにヒトANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位
を含むことと、
次の特性:
-(iii)において説明される変異を有していない対応する二重特異性抗体と比べて、低い血清濃度を示す(マウスFcRnを欠損しているが、ヒトFcRnについてヘミ接合性トランスジェニックであるマウスに硝子体内適用後96時間目)(実施例6で説明するアッセイ法によって測定)こと、
-(iii)において説明される変異を有していない対応する二重特異性抗体と比べて、右眼ライセート全体において同様(0.8〜1.2倍)の濃度を示す(マウスFcRnを欠損しているが、ヒトFcRnについてヘミ接合性トランスジェニックであるマウスにおいて、右眼の硝子体内適用後96時間目)(実施例6で説明するアッセイ法によって測定)こと、
-ヒト新生児型Fc受容体に対する結合を示さないこと
のうちの1つまたは複数を有することと
を特徴とする。
(a)抗体をコードする核酸分子を含むベクターで宿主細胞を形質転換する段階、
(b)抗体の合成を可能にする条件下で宿主細胞を培養する段階、および
(c)培養物から抗体を回収する段階
を含む、本明細書において報告される二重特異抗体を調製するための方法である。
さらなる局面において、上記の態様のいずれかに記載の抗体は、下記のセクション1〜6において説明する特徴のうちのいずれかを、単独でまたは組み合わせて組み入れてよい。
特定の態様において、本明細書において提供される抗体の解離定数(Kd)は、100nM以下、10nM以下(例えば、10-7Mまたはそれ未満、例えば10-7M〜10-13M、例えば10-8M〜10-13M)である。
特定の態様において、本明細書において提供される抗体は、キメラ抗体である。いくつかのキメラ抗体が、例えば、US4,816,567;およびMorrison, S.L., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81 (1984) 6851-6855において説明されている。1つの例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはヒト以外の霊長類、例えばサルに由来する可変領域)およびヒト定常領域を含む。別の例において、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のものから変更された、「クラススイッチされた」抗体である。キメラ抗体には、その抗原結合断片が含まれる。
特定の態様において、本明細書において提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野において公知の様々な技術を用いて作製することができる。ヒト抗体は、van Dijk, M.A. and van de Winkel, J.G., Curr. Opin. Pharmacol. 5 (2001) 368-374およびLonberg, N., Curr. Opin. Immunol. 20 (2008) 450-459において一般的に説明されている。
本明細書において報告される抗体は、所望の1種または複数種の活性を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって、単離することができる。例えば、ファージディスプレイライブラリーを作製し、所望の結合特徴を有する抗体についてそのようなライブラリーをスクリーニングするための様々な方法が、当技術分野において公知である。このような方法は、例えば、Hoogenboom, H.R. et al., Methods in Molecular Biology 178 (2001) 1-37において概説されており、例えば、McCafferty, J. et al., Nature 348 (1990) 552-554; Clackson, T. et al., Nature 352 (1991) 624-628; Marks, J.D. et al., J. Mol. Biol. 222 (1992) 581-597; Marks, J.D. and Bradbury, A., Methods in Molecular Biology 248 (2003) 161-175; Sidhu, S.S. et al., J. Mol. Biol. 338 (2004) 299-310; Lee, C.V. et al., J. Mol. Biol. 340 (2004) 1073-1093; Fellouse, F.A., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101 (2004) 12467-12472;およびLee, C.V. et al., J. Immunol. Methods 284 (2004) 119-132においてさらに説明されている。
特定の態様において、本明細書において提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。また、二重特異性抗体は、標的抗原の1つまたは複数を発現する細胞に細胞障害性物質を局在させるのにも使用され得る。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片として調製することができる。
特定の態様において、本明細書において提供される抗体のアミノ酸配列変種が企図される。例えば、抗体の結合親和性および/または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変種は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって、調製することができる。このような修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、ならびに/または残基中への挿入、および/もしくは残基の置換が含まれる。最終構築物が所望の特徴、例えば、抗原結合を示すことを条件として、欠失、挿入、および置換の任意の組合せを行って、最終構築物を得てもよい。
特定の態様において、1つまたは複数のアミノ酸置換を有する抗体変種が、提供される。対象となる置換変異誘発部位には、HVRおよびFRが含まれる。保存的置換は、下記の表の「好ましい置換」という項目の下に示す。より実質的な変更は、以下の表の「例示的置換」という項目の下に提供し、アミノ酸側鎖のクラスに関してさらに後述する。アミノ酸置換を関心対象の抗体に導入し、その作製物を所望の活性、例えば、保持された/向上した抗原結合、低下した免疫原性、または改善したADCCもしくはCDCについてスクリーニングすることができる。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性で親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖の向きに影響する残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
特定の態様において、本明細書において提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を大きくするか、または小さくするように改変される。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、1つまたは複数のグリコシル化部位が作製されるかまたは取り除かれるようにアミノ酸配列を改変することによって、簡便に達成することができる。
特定の態様において、1つまたは複数のさらなるアミノ酸修飾を本明細書において提供される抗体のFc領域中に導入し、それによってFc領域変種を作製することができる。Fc領域変種は、1つまたは複数のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば置換/変異)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4のFc領域)を含み得る。
特定の態様において、システインで操作された抗体、例えば、抗体の1つまたは複数の残基がシステイン残基で置換されている「チオMAb」を作製することが望ましい場合がある。特定の態様において、置換される残基は、抗体の接近可能な部位に存在する。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基が、その結果、抗体の接近可能な部位に位置づけられ、本明細書においてさらに説明するように、薬物部分またはリンカー-薬物部分などの他の部分に抗体をコンジュゲートさせて免疫コンジュゲートを作製するために使用され得る。特定の態様において、次の残基の任意の1つまたは複数をシステインで置換してよい:軽鎖のV205(Kabatの番号付与);重鎖のA118(EU番号付与);および重鎖Fc領域のS400(EU番号付与)。システインで操作された抗体は、例えば、US7,521,541において説明されているとおりに作製することができる。
特定の態様において、本明細書において提供される抗体は、当技術分野において公知であり、容易に入手可能である付加的な非タンパク性部分を含むようにさらに修飾され得る。抗体の誘導体化に適した部分には、水溶性ポリマーが含まれるがそれに限定されるわけではない。水溶性ポリマーの非限定的な例には、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールの共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸共重合体、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダム共重合体のいずれか)、およびデキストランまたはポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレン(prolypropylene)オキシド/エチレンオキシド共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中で安定であるため、製造の際に有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量のものでよく、分枝状または非分枝状でよい。抗体に結合されるポリマーの数は変動してよく、複数のポリマーが結合される場合、それらは同じ分子または異なる分子でよい。通常、誘導体化のために使用されるポリマーの数および/またはタイプは、限定されるわけではないが、改善しようとする抗体の特定の特性または機能、その抗体誘導体が所定の条件下で治療法において使用されるかどうかなどを含む考慮すべき事柄に基づいて決定することができる。
ヘテロ二量体化を強いるためのCH3修飾にはいくつかのアプローチが存在し、例えば、WO 96/27011、WO 98/050431、EP 1870459、WO 2007/110205、WO 2007/147901、WO 2009/089004、WO 2010/129304、WO 2011/90754、WO 2011/143545、WO 2012058768、WO 2013157954、WO 2013096291において十分に説明されている。典型的には、このようなアプローチのいずれにおいても、第1のCH3ドメインおよび第2のCH3ドメインは両方とも、各CH3ドメイン(またはそれを含む重鎖)がそれ自身とはもはやホモ二量体化できないが、操作された相補的な他方のCH3ドメインとヘテロ二量体化することを余儀なくされるように、相補的な様式で操作される(その結果、第1のCH3ドメインおよび第2のCH3ドメインがヘテロ二量体化し、第1のCH3ドメイン2つのホモ二量体も第2のCH3ドメイン2つのホモ二量体も、形成されない)。重鎖のヘテロ二量体化を改善するためのこれらの様々なアプローチは、軽鎖が誤対合したベンス・ジョーンズ型副産物を減少させる、本発明による多重特異性抗体における重鎖-軽鎖修飾(1つの結合アームにおけるVHおよびVLの交換/置換、ならびにCH1/CL境界面における、反対電荷による荷電アミノ酸の置換の導入)と組み合わせた様々な代替手段として企図される。
(a)の抗体の第1の重鎖の第1のCH3ドメインと(b)の抗体の第2の重鎖の第2のCH3ドメインとが、抗体CH3ドメイン間の元の境界面を含む境界面でそれぞれ接する
ことをさらに特徴とし、
該境界面は、多重特異性抗体の形成を促進するように改変されており、
この改変は、
(i)一方の重鎖のCH3ドメインが、
多重特異性抗体内の他方の重鎖のCH3ドメインの元の境界面と接する、一方の重鎖のCH3ドメインの元の境界面内で、
あるアミノ酸残基が、側鎖の体積が大きいアミノ酸残基で置換され、それによって、他方の重鎖のCH3ドメインの境界面内のくぼみに配置可能である、一方の重鎖のCH3ドメインの境界面内の隆起が生じるように、改変されること、
および
(ii)他方の重鎖のCH3ドメインが、
多重特異性抗体内の第1のCH3ドメインの元の境界面と接する第2のCH3ドメインの元の境界面内で、あるアミノ酸残基が、側鎖の体積が小さいアミノ酸残基で置換され、それによって、第1のCH3ドメインの境界面内の隆起を内部に配置可能である、第2のCH3ドメインの境界面内のくぼみが生じるように、改変されること
を特徴とする。
抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号において説明されているとおりに、組換え方法および製剤を用いて作製することができる。1つの態様において、本明細書において説明する抗体をコードする単離された核酸が提供される。このような核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列および/またはVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖および/または重鎖)をコードし得る。さらなる態様において、このような核酸を含む1つまたは複数のベクター(例えば発現ベクター)が提供される。さらなる態様において、このような核酸を含む宿主細胞が提供される。1つのこのような態様において、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列および抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクターおよび抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクターを含む(例えば、それらで形質転換されている)。1つの態様において、宿主細胞は、真核生物性、例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはリンパ系細胞(例えば、Y0細胞、NS0細胞、Sp20細胞)である。1つの態様において、本明細書において報告される抗体を作製する方法が提供され、この方法は、抗体の発現に適した条件下で、上記に提供されるような抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を培養する段階、および任意で、宿主細胞(または宿主細胞培地)から抗体を回収する段階を含む。
本明細書において提供される抗体は、当技術分野では公知である様々なアッセイ法によって、それらの物理的/化学的特性および/もしくは生物学的活性を特定されてもよいか、該特性および/もしくは該活性についてスクリーニングされてもよいか、または該特性および/もしくは該活性について特徴決定されてもよい。
本発明はまた、1種または複数種の細胞障害性物質、例えば、化学療法剤もしくは化学療法薬、増殖抑制剤、毒素(例えば、細菌、真菌、植物、もしくは動物に由来するタンパク毒素、酵素的に活性な毒素、またはそれらの断片)、または放射性同位元素にコンジュゲートされた本明細書において報告される抗体を含む、免疫コンジュゲートも提供する。
特定の態様において、本明細書において提供される抗体のいずれかは、生物試料においてその同族抗原の存在を検出するのに有用である。本明細書において使用される「検出する」という用語は、定量的検出または定性的検出を包含する。特定の態様において、生物試料は、細胞または組織を含む。
本明細書において説明する抗体の薬学的製剤は、所望の程度の純度を有するそのような抗体を1種または複数種の任意の薬学的に許容される担体(Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A. (ed.) (1980))と混合することによって、凍結乾燥製剤または水性液剤の形態で調製される。通常、薬学的に許容される担体は、使用される投与量および濃度において受容者に非毒性であり、限定されるわけではないが、次のものが含まれる:リン酸、クエン酸、および他の有機酸などの緩衝剤;アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤;保存剤(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルアルコールもしくはベンジルアルコール;メチルパラベンもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レソルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;およびm-クレゾールなど);低分子量(約10残基未満の)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリ(ビニルピロリドン)のような親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む、単糖類、二糖類、および他の炭水化物;EDTAのようなキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖;ナトリウムのような塩を形成する対イオン;金属複合体(例えばZn-タンパク質複合体);ならびに/またはポリエチレングリコール(PEG)のような非イオン系界面活性剤。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体には、さらに、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)のような侵入型(interstitial)薬物分散剤、例えば、rhuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International, Inc.)のようなヒト可溶性PH-20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質が含まれる。rhuPH20を含む、いくつかの例示的なsHASEGPおよび使用方法は、US2005/0260186およびUS2006/0104968において説明されている。1つの局面において、sHASEGPは、コンドロイチナーゼのような1種または複数種の追加のグリコサミノグリカナーゼと組み合わせられる。
本明細書において提供される抗体のいずれかを治療方法で使用することができる。
本明細書において報告される発明の別の局面において、前述の障害の治療、予防、および/または診断に有用な材料を含む製造物が提供される。製造物は、容器、および容器の上または容器に伴うラベルまたは添付文書を含む。適切な容器には、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグなどが含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックなど様々な材料から形成されてよい。容器は、単独であるか、または病態を治療、予防、および/もしくは診断するのに有効な別の製剤と組み合わせられた製剤を収容し、無菌取出口を有してよい(例えば、容器は、皮下注射針によって突き刺すことができる栓を有する静注液バッグまたはバイアルでよい)。製剤中の少なくとも1種の活性物質は、本明細書において報告される抗体である。ラベルまたは添付文書は、その製剤が、選ばれた病態を治療するのに使用されることを示す。さらに、製造物は、(a)本明細書において報告される抗体を含む製剤がその中に含まれる第1の容器;および(b)別の細胞障害性物質またはそうでなければ治療物質を含む製剤がその中に含まれる第2の容器を含んでよい。本明細書において報告されるこの態様の製造物は、それらの製剤を用いて特定の病態を治療できることを示す添付文書をさらに含んでよい。あるいはまたはさらに、製造物は、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝化生理食塩水、リンガー溶液、およびデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む第2の(または第3の)容器をさらに含んでよい。これは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含む、商業的観点および使用者の観点から望ましい他の材料もさらに含んでよい。
1. 第1の変種Fc領域ポリペプチドと第2の変種Fc領域ポリペプチドとを含むIgGクラスFc領域であって、
(a)該第1の変種Fc領域ポリペプチドが、第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドに由来し、かつ該第2の変種Fc領域ポリペプチドが、第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドに由来し、該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと同一であるかまたは異なり、かつ
(b)該第1の変種Fc領域ポリペプチドが、該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとで異なるアミノ酸残基以外の1つまたは複数のアミノ酸残基において、該第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なり、かつ
(c)該第1の変種Fc領域ポリペプチドと該第2の変種Fc領域ポリペプチドとを含む該IgGクラスFc領域が、ヒトFc受容体に対して、(a)の第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと(a)の第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとを含むIgGクラスFc領域の親和性と異なる親和性を有している、
IgGクラスFc領域。
2. 前記ヒトFc受容体が、ヒト新生児型Fc受容体(FcRn)またはヒトFcγIII受容体(FcγRIII)である、態様1に記載のIgGクラスFc領域。
3. 前記ヒトFc受容体が前記ヒト新生児型Fc受容体である、態様1または2に記載のIgGクラスFc領域。
4. 前記第1の変種Fc領域ポリペプチドと前記第2の変種Fc領域ポリペプチドとを含む前記IgGクラスFc領域の、ヒトFc受容体に対する親和性が、表面プラズモン共鳴(SPR)によって測定した場合に、(a)の第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと(a)の第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとを含むIgGクラスFc領域の親和性と比べて10%またはそれ以上増大または低下している、態様1〜3のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
5. 前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとで異なるアミノ酸残基のうちの少なくともいくつかが、ヘテロ二量体IgGクラスFc領域の形成を促進する、態様1〜4のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
6. (i)前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、
-ヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-ヒトIgG2 Fc領域ポリペプチド、
-ヒトIgG3 Fc領域ポリペプチド、
-ヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異L234A、L235Aを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異S354C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異L234A、L235A、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異L234A、L235A、S354C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異P329Gを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異L234A、L235A、P329Gを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異P329G、S354C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異L234A、L235A、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異L234A、L235A、P329G、S354C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異S228P、L235Eを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異S228P、L235E、P329Gを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異S354C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異S228P、L235E、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異S228P、L235E、S354C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異P329Gを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異P329G、S354C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異S228P、L235E、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異S228P、L235E、P329G、S354C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異K392Dを有しているヒトIgG1、IgG2、またはIgG4、および
-変異N392Dを有しているヒトIgG3
を含む群より選択され、
かつ
(ii)前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、
-ヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-ヒトIgG2 Fc領域ポリペプチド、
-ヒトIgG3 Fc領域ポリペプチド、
-ヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異L234A、L235Aを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異S354C、T366Wを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異Y349C、T366Wを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異L234A、L235A、S354C、T366Wを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異L234A、L235A、Y349C、T366Wを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異P329Gを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異L234A、L235A、P329Gを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異P329G、S354C、T366Wを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異P329G、Y349C、T366Wを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異L234A、L235A、P329G、S354C、T366Wを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異L234A、L235A、P329G、Y349C、T366Wを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
-変異S228P、L235Eを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異S228P、L235E、P329Gを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異S354C、T366Wを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異Y349C、T366Wを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異S228P、L235E、S354C、T366Wを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異S228P、L235E、Y349C、T366Wを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異P329Gを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異P329G、S354C、T366Wを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異P329G、Y349C、T366Wを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異S228P、L235E、P329G、S354C、T366Wを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異S228P、L235E、P329G、Y349C、T366Wを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
-変異D399K、D356K、および/またはE357Kを有しているヒトIgG1、ならびに
-変異D399K、E356K、および/またはE357Kを有しているヒトIgG2、IgG3、またはIgG4
を含む群より選択される、
態様1〜5のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
7. (i)前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 60、61、62、63、64、65、67、69、70、71、73、75、76、78、80、81、82、および84を含む群より選択されるアミノ酸配列を有しており、
かつ
(ii)前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 60、61、62、63、64、66、68、69、70、72、74、75、76、77、79、81、83、および85を含む群より選択されるアミノ酸配列を有している、
態様1〜6のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
8. (i)前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドがヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、かつ前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドがヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(ii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235Aを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235Aを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(iii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、P329Gを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、P329Gを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(iv)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、S354C、T366Wを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(v)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、P329G、S354C、T366Wを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(vi)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドがヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドがヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(vii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235Eを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235Eを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(viii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、P329Gを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、P329Gを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(ix)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、S354C、T366Wを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(x)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、P329G、S354C、T366Wを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドである、
態様1〜7のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
9. (i)前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 60のアミノ酸配列を有しており、かつ前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 60のアミノ酸配列を有しているか、または
(ii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 64のアミノ酸配列を有しており、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 64のアミノ酸配列を有しているか、または
(iii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 70のアミノ酸配列を有しており、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 70のアミノ酸配列を有しているか、または
(iv)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 68のアミノ酸配列を有しており、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 67のアミノ酸配列を有しているか、または
(v)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 74のアミノ酸配列を有しており、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 73のアミノ酸配列を有しているか、または
(vi)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 63のアミノ酸配列を有しており、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 63のアミノ酸配列を有しているか、または
(vii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 75のアミノ酸配列を有しており、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 75のアミノ酸配列を有しているか、または
(viii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 76のアミノ酸配列を有しており、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 76のアミノ酸配列を有しているか、または
(ix)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 79のアミノ酸配列を有しており、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 80のアミノ酸配列を有しているか、または
(x)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 85のアミノ酸配列を有しており、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 84のアミノ酸配列を有している、
態様1〜5および7のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
10. 前記第1の変種Fc領域ポリペプチドが、前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとで異なるアミノ酸残基以外の1〜8個のアミノ酸残基において、前記第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なる、態様1〜9のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
11. 前記第1の変種Fc領域ポリペプチドが、前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとで異なるアミノ酸残基以外の1〜6個のアミノ酸残基において、前記第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なる、態様1〜10に記載のIgGクラスFc領域。
12. 前記第1の変種Fc領域ポリペプチドが、前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとで異なるアミノ酸残基以外の1〜3個のアミノ酸残基において、前記第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なる、態様1〜11のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
13. 前記第1の変種Fc領域ポリペプチドが、228、234、235、236、237、238、239、248、250、251、252、253、254、255、256、257、265、266、267、268、269、270、272、285、288、290、291、297、298、299、307、308、309、310、311、314、327、328、329、330、331、332、385、387、428、433、434、435、および436位(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)のアミノ酸残基のうちの1つまたは複数において、前記第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なる、態様1〜12のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
14. 前記第1の変種Fc領域ポリペプチドが、228、234、235、236、237、238、239、253、254、265、266、267、268、269、270、288、297、298、299、307、311、327、328、329、330、331、332、434、および435位(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)のアミノ酸残基のうちの1つまたは複数において、前記第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なる、態様1および2ならびに4〜13のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
15. 前記第1の変種Fc領域ポリペプチドが、233、236、265、297、329、および331位のアミノ酸残基のうちの1つまたは複数において、前記第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なる、態様1および2ならびに4〜14のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
16. 前記第1の変種Fc領域ポリペプチドが、アミノ酸改変E233P、ΔG236、D265A、N297A、N297D、P329A、およびP331Sのうちの1つまたは複数によって、前記第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なる、態様15に記載のIgGクラスFc領域。
17. 前記第1の変種Fc領域ポリペプチドが、248、250、251、252、253、254、255、256、257、272、285、288、290、291、308、309、310、311、314、385、386、387、428、432、433、434、435、および436位のアミノ酸残基のうちの1つまたは複数において、前記第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なる、態様1〜3および5〜13のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
18. 前記第1の変種Fc領域ポリペプチドが、251、253、310、314、432、433、435、および436位のアミノ酸残基のうちの1つまたは複数において、前記第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なる、態様1〜3および5〜17に記載のIgGクラスFc領域。
19. 前記第1のFc領域ポリペプチドが、(i)群I253A、H310A、およびH435A、または(ii)群H310A、H433A、およびY436A、または(iii)群L251D、L314D、およびL432D、または(iv)群L251S、L314S、およびL432S(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)より選択される変異のうちの1つまたは2つによって、前記第2のFc領域ポリペプチドと異なり、かつ該第2のFc領域ポリペプチドが、変異L251D、L251S、I253A、H310A、L314D、L314S、L432D、L432S、H433A、H435A、およびY436A(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)を含む群より選択される変異のうちの1つまたは2つによって、該第1のFc領域ポリペプチドと異なり、その結果、ひとまとめにして考えた場合の該第1のFc領域ポリペプチド中および該第2のFc領域ポリペプチド中の変異のすべてにより、変異(i)I253A、H310A、およびH435A、または(ii)H310A、H433A、およびY436A、または(iii)L251D、L314D、およびL432D、または(iv)L251S、L314S、およびL432Sが前記IgGクラスFc領域中に含まれることになる、態様1〜3および5〜18のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
20. 前記第1のFc領域ポリペプチドが、(i)群I253A、H310A、およびH435A、または(ii)群H310A、H433A、およびY436A(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)より選択される変異のうちの1つまたは2つによって、前記第2のFc領域ポリペプチドと異なり、かつ該第2のFc領域ポリペプチドが、変異I253A、H310A、H433A、H435A、およびY436A(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)を含む群より選択される変異のうちの1つまたは2つによって、該第1のFc領域ポリペプチドと異なり、その結果、ひとまとめにして考えた場合の該第1のFc領域ポリペプチド中および該第2のFc領域ポリペプチド中の変異のすべてにより、変異(i)I253A、H310A、およびH435A、または(ii)H310A、H433A、およびY436Aが前記IgGクラスFc領域中に含まれることになる、態様1〜3および5〜18のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
21. 変異I253A/H310A/H435AもしくはH310A/H433A/Y436AもしくはL251D/L314D/L432DもしくはL251S/L314S/L432Sまたはそれらの組合せを前記IgGクラスFc領域中に含み(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)、(i)すべての変異が、前記第1のFc領域ポリペプチド中もしくは前記第2のFc領域ポリペプチド中に存在するか、または(ii)1つもしくは2つの変異が、該第1のFc領域ポリペプチド中に存在し、かつ1つもしくは2つの変異が、該第2のFc領域ポリペプチド中に存在し、その結果、ひとまとめにして考えた場合の該第1のFc領域ポリペプチド中および該第2のFc領域ポリペプチド中の変異のすべてにより、変異(i)I253A、H310A、およびH435A、または(ii)H310A、H433A、およびY436A、または(iii)L251D、L314D、およびL432D、または(iv)L251S、L314S、およびL432Sが該IgGクラスFc領域中に含まれることになる、態様1〜3および5〜18のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
22. 変異I253A/H310A/H435AもしくはH310A/H433A/Y436Aまたはそれらの組合せを前記IgGクラスFc領域中に含み(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)、(i)すべての変異が、前記第1のFc領域ポリペプチド中もしくは前記第2のFc領域ポリペプチド中に存在するか、または(ii)1つもしくは2つの変異が、該第1のFc領域ポリペプチド中に存在し、かつ1つもしくは2つの変異が、該第2のFc領域ポリペプチド中に存在し、その結果、ひとまとめにして考えた場合の該第1のFc領域ポリペプチド中および該第2のFc領域ポリペプチド中の変異のすべてにより、変異(i)I253A、H310A、およびH435A、または(ii)H310A、H433A、およびY436Aが該IgGクラスFc領域中に含まれることになる、態様1〜3および5〜18のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
23. (a)の第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと(a)の第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとを含むIgGクラスFc領域よりも、ブドウ球菌プロテインAに対する結合が減少している、態様1〜3および5〜22のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
24. 変異M252Y/S254T/T256Eを前記IgGクラスFc領域中に含み(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)、(i)すべての変異が、前記第1のFc領域ポリペプチド中もしくは前記第2のFc領域ポリペプチド中に存在するか、または(ii)1つもしくは2つの変異が、該第1のFc領域ポリペプチド中に存在し、かつ1つもしくは2つの変異が、該第2のFc領域ポリペプチド中に存在し、その結果、ひとまとめにして考えた場合の該第1のFc領域ポリペプチド中および該第2のFc領域ポリペプチド中の変異のすべてにより、変異M252Y/S254T/T256Eが該IgGクラスFc領域中に含まれることになる、態様1〜3および5〜17のいずれかに記載のIgGクラスFc領域。
25. 態様1〜24のいずれかに記載のIgGクラスFc領域を含む、抗体。
26. モノクローナル抗体である、態様25に記載の抗体。
27. ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、態様25または26に記載の抗体。
28. 二重特異性抗体である、態様25〜27のいずれかに記載の抗体。
29. 二価抗体である、態様25〜28のいずれかに記載の抗体。
30. ヒトVEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位とヒトANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位とを含む、FcRn結合が消失した二重特異性二価抗体である、態様25〜29のいずれかに記載の抗体。
31. ヒトVEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位とヒトANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位とを含む、FcRn結合が消失した二重特異性二価抗体であって、
(α)該VEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメイン中にSEQ ID NO: 14のCDR3H領域、SEQ ID NO: 15のCDR2H領域、およびSEQ ID NO: 16のCDR1H領域を含み、かつ軽鎖可変ドメイン中にSEQ ID NO: 17のCDR3L領域、SEQ ID NO: 18のCDR2L領域、およびSEQ ID NO: 19のCDR1L領域を含み、かつ
(β)該ANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメイン中にSEQ ID NO: 22のCDR3H領域、SEQ ID NO: 23のCDR2H領域、およびSEQ ID NO: 24のCDR1H領域を含み、かつ軽鎖可変ドメイン中にSEQ ID NO: 25のCDR3L領域、SEQ ID NO: 26のCDR2L領域、およびSEQ ID NO: 27のCDR1L領域を含み、かつ
(γ)該二重特異性抗体が、態様1〜24のいずれかに記載のIgGクラスFc領域を含む、
二重特異性二価抗体。
32. (α)前記VEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインVHとしてSEQ ID NO: 20のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖可変ドメインVLとしてSEQ ID NO: 21のアミノ酸配列を含み、かつ
(β)前記ANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインVHとしてSEQ ID NO: 28のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖可変ドメインVLとしてSEQ ID NO: 29のアミノ酸配列を含み、かつ
(γ)前記二重特異性抗体が、態様1〜24のいずれかに記載のIgGクラスFc領域を含む、
態様31に記載の二重特異性抗体。
33. VEGFに特異的に結合する第1の完全長抗体の重鎖および軽鎖と、定常ドメインCLおよびCH1が互いに置換されている、ANG-2に特異的に結合する第2の完全長抗体の修飾された重鎖および修飾された軽鎖とを含み、
(α)該第1の完全長抗体の重鎖としてSEQ ID NO: 38のアミノ酸配列を含み、かつ該第1の完全長抗体の軽鎖としてSEQ ID NO: 40のアミノ酸配列を含み、かつ
(β)該第2の完全長抗体の修飾された重鎖としてSEQ ID NO: 39のアミノ酸配列を含み、かつ該第2の完全長抗体の修飾された軽鎖としてSEQ ID NO: 41のアミノ酸配列を含む、
FcRn結合が消失した二重特異性二価抗体。
34. VEGFに特異的に結合する第1の完全長抗体の重鎖および軽鎖と、定常ドメインCLおよびCH1が互いに置換されている、ANG-2に特異的に結合する第2の完全長抗体の修飾された重鎖および修飾された軽鎖とを含み、
(α)該第1の完全長抗体の重鎖としてSEQ ID NO: 34のアミノ酸配列を含み、かつ該第1の完全長抗体の軽鎖としてSEQ ID NO: 36のアミノ酸配列を含み、かつ
(β)該第2の完全長抗体の修飾された重鎖としてSEQ ID NO: 35のアミノ酸配列を含み、かつ該第2の完全長抗体の修飾された軽鎖としてSEQ ID NO: 37のアミノ酸配列を含む、
FcRn結合が消失した二重特異性二価抗体。
35. VEGFに特異的に結合する第1の完全長抗体の重鎖および軽鎖と、定常ドメインCLおよびCH1が互いに置換されている、ANG-2に特異的に結合する第2の完全長抗体の修飾された重鎖および修飾された軽鎖とを含み、
(α)該第1の完全長抗体の重鎖としてSEQ ID NO: 42のアミノ酸配列を含み、かつ該第1の完全長抗体の軽鎖としてSEQ ID NO: 44のアミノ酸配列を含み、かつ
(β)該第2の完全長抗体の修飾された重鎖としてSEQ ID NO: 43のアミノ酸配列を含み、かつ該第2の完全長抗体の修飾された軽鎖としてSEQ ID NO: 45のアミノ酸配列を含む、
FcRn結合が消失した二重特異性二価抗体。
36. VEGFに特異的に結合する第1の完全長抗体の重鎖および軽鎖と、定常ドメインCLおよびCH1が互いに置換されている、ANG-2に特異的に結合する第2の完全長抗体の修飾された重鎖および修飾された軽鎖とを含み、
(α)該第1の完全長抗体の重鎖としてSEQ ID NO: 90のアミノ酸配列を含み、かつ該第1の完全長抗体の軽鎖としてSEQ ID NO: 40のアミノ酸配列を含み、かつ
(β)該第2の完全長抗体の修飾された重鎖としてSEQ ID NO: 91のアミノ酸配列を含み、かつ該第2の完全長抗体の修飾された軽鎖としてSEQ ID NO: 41のアミノ酸配列を含む、
FcRn結合が消失した二重特異性二価抗体。
37. VEGFに特異的に結合する第1の完全長抗体の重鎖および軽鎖と、定常ドメインCLおよびCH1が互いに置換されている、ANG-2に特異的に結合する第2の完全長抗体の修飾された重鎖および修飾された軽鎖とを含み、
(α)該第1の完全長抗体の重鎖としてSEQ ID NO: 88のアミノ酸配列を含み、かつ該第1の完全長抗体の軽鎖としてSEQ ID NO: 36のアミノ酸配列を含み、かつ
(β)該第2の完全長抗体の修飾された重鎖としてSEQ ID NO: 89のアミノ酸配列を含み、かつ該第2の完全長抗体の修飾された軽鎖としてSEQ ID NO: 37のアミノ酸配列を含む、
FcRn結合が消失した二重特異性二価抗体。
38. VEGFに特異的に結合する第1の完全長抗体の重鎖および軽鎖と、定常ドメインCLおよびCH1が互いに置換されている、ANG-2に特異的に結合する第2の完全長抗体の修飾された重鎖および修飾された軽鎖とを含み、
(α)該第1の完全長抗体の重鎖としてSEQ ID NO: 92のアミノ酸配列を含み、かつ該第1の完全長抗体の軽鎖としてSEQ ID NO: 44のアミノ酸配列を含み、かつ
(β)該第2の完全長抗体の修飾された重鎖としてSEQ ID NO: 93のアミノ酸配列を含み、かつ該第2の完全長抗体の修飾された軽鎖としてSEQ ID NO: 45のアミノ酸配列を含む、
FcRn結合が消失した二重特異性二価抗体。
39. VEGFに特異的に結合する第1の完全長抗体の重鎖および軽鎖と、重鎖のN末端がペプチドリンカーを介して軽鎖のC末端に連結されている、ANG-2に特異的に結合する第2の完全長抗体の該重鎖および該軽鎖とを含み、
(α)該第1の完全長抗体の重鎖としてSEQ ID NO: 46のアミノ酸配列を含み、かつ該第1の完全長抗体の軽鎖としてSEQ ID NO: 48のアミノ酸配列を含み、かつ
(β)ペプチドリンカーを介して該第2の完全長抗体の軽鎖に連結された該第2の完全長抗体の重鎖としてSEQ ID NO: 47のアミノ酸配列を含む、
FcRn結合が消失した二重特異性抗体。
40. VEGFに特異的に結合する第1の完全長抗体の重鎖および軽鎖と、重鎖のN末端がペプチドリンカーを介して軽鎖のC末端に連結されている、ANG-2に特異的に結合する第2の完全長抗体の該重鎖および該軽鎖とを含み、
(α)該第1の完全長抗体の重鎖としてSEQ ID NO: 49のアミノ酸配列を含み、かつ該第1の完全長抗体の軽鎖としてSEQ ID NO: 51のアミノ酸配列を含み、かつ
(β)ペプチドリンカーを介して該第2の完全長抗体の軽鎖に連結された該第2の完全長抗体の重鎖としてSEQ ID NO: 50のアミノ酸配列を含む、
FcRn結合が消失した二重特異性抗体。
41. VEGFに特異的に結合する第1の完全長抗体の重鎖および軽鎖と、重鎖のN末端がペプチドリンカーを介して軽鎖のC末端に連結されている、ANG-2に特異的に結合する第2の完全長抗体の該重鎖および該軽鎖とを含み、
(α)該第1の完全長抗体の重鎖としてSEQ ID NO: 94のアミノ酸配列を含み、かつ該第1の完全長抗体の軽鎖としてSEQ ID NO: 48のアミノ酸配列を含み、かつ
(β)ペプチドリンカーを介して該第2の完全長抗体の軽鎖に連結された該第2の完全長抗体の重鎖としてSEQ ID NO: 95のアミノ酸配列を含む、
FcRn結合が消失した二重特異性抗体。
42. VEGFに特異的に結合する第1の完全長抗体の重鎖および軽鎖と、重鎖のN末端がペプチドリンカーを介して軽鎖のC末端に連結されている、ANG-2に特異的に結合する第2の完全長抗体の該重鎖および該軽鎖とを含み、
(α)該第1の完全長抗体の重鎖としてSEQ ID NO: 96のアミノ酸配列を含み、かつ該第1の完全長抗体の軽鎖としてSEQ ID NO: 51のアミノ酸配列を含み、かつ
(β)ペプチドリンカーを介して該第2の完全長抗体の軽鎖に連結された該第2の完全長抗体の重鎖としてSEQ ID NO: 97のアミノ酸配列を含む、
FcRn結合が消失した二重特異性抗体。
43. 前記第2の完全長抗体の重鎖および軽鎖の抗体重鎖可変ドメイン(VH)および抗体軽鎖可変ドメイン(VL)が、該重鎖可変ドメイン44位と該軽鎖可変ドメイン100位(Kabatに基づく番号付与)の間にジスルフィド結合を導入することによってジスルフィドで安定化されている、態様39〜42のいずれかに記載の二重特異性抗体。
44. 2つのCH3ドメインのうちの一方に変異S354C、T366Wを含み、かつ該2つのCH3ドメインのうちの他方に変異Y349C、T366S、L368A、Y407Vを含むか、または、該2つのCH3ドメインのうちの一方に変異Y349C、T366Wを含み、かつ該2つのCH3ドメインのうちの他方に変異S354C、T366S、L368A、Y407Vを含む、態様33〜43のいずれかに記載の二重特異性抗体。
45. 2つのCH3ドメインのうちの一方に変異S354C、T366Wを含み、該2つのCH3ドメインのうちの他方に変異Y349C、T366S、L368A、Y407Vを含み、かつ変異Y349C、T366S、L368A、Y407Vに加えてCH3ドメインに変異R409D、K370Eを含み、かつ変異S354C、T366Wに加えてCH3ドメインに変異D399K、E357Kを含むか、または、該2つのCH3ドメインのうちの一方に変異Y349C、T366Wを含み、該2つのCH3ドメインのうちの他方に変異S354C、T366S、L368A、Y407Vを含み、かつ変異S354C、T366S、L368A、Y407Vに加えてCH3ドメインに変異R409D、K370Eを含み、かつ変異Y349C、T366Wに加えてCH3ドメインに変異D399K、E357Kを含む、態様33〜43のいずれかに記載の二重特異性抗体。
46. 次の特性のうちの1つまたは複数を有している、態様25〜45のいずれかに記載の二重特異性抗体:
-(iii)において説明される変異を有していない対応する二重特異性抗体と比べて、より低い血清濃度を示す(マウスFcRnを欠損しているがヒトFcRnについてヘミ接合性トランスジェニックであるマウスへの硝子体内適用後96時間目)こと、および/または
-(iii)において説明される変異を有していない対応する二重特異性抗体と比べて、右眼ライセート全体において同様(0.8〜1.2倍)の濃度を示す(マウスFcRnを欠損しているがヒトFcRnについてヘミ接合性トランスジェニックであるマウスにおいて、右眼の硝子体内適用後96時間目)こと、および/または
-ヒト新生児型Fc受容体に対する結合を示さないこと、および/または
-ブドウ球菌プロテインAに対する結合を示さないこと、および/または
-ブドウ球菌プロテインAに対する結合を示すこと。
47. 態様1〜24のいずれかに記載のIgGクラスFc領域を含む、Fc領域融合ポリペプチド。
48. 態様25〜46のいずれかに記載の抗体または態様47に記載のFc領域融合ポリペプチドを含む、薬学的製剤。
49. 眼血管疾患の治療における使用のためである、態様48に記載の薬学的製剤。
50. 医薬としての使用のための、態様25〜46のいずれかに記載の抗体または態様47に記載のFc領域融合ポリペプチド。
51. 眼血管疾患の治療のためである、態様50に記載の使用。
52. 医薬の製造における、態様25〜46のいずれかに記載の抗体または態様47に記載のFc領域融合ポリペプチドの使用。
53. 眼血管疾患の治療用の医薬の製造のためである、態様52に記載の使用。
54. 眼血管疾患の治療における使用のための、態様25〜46のいずれかに記載の抗体または態様47に記載のFc領域融合ポリペプチド。
55. そのような治療を必要とする患者に、態様25〜46のいずれかに記載の抗体または態様47に記載のFc領域融合ポリペプチドを投与する段階によって、眼血管疾患に罹患している患者を治療する方法。
以下は、本明細書において報告される方法および製剤の例である。上記に提供した一般的説明を前提として、他の様々な態様が実施され得ることが理解される。
エレクトロスプレーイオン化質量分析法(ESI-MS)
N-グリカナーゼplus(Roche)0.5μLおよびリン酸ナトリウム緩衝液(0.1M、pH7.1)を添加することによってタンパク質アリコート(50μg)を脱グリコシル化して、最終試料体積115μLを得た。この混合物を37℃で18時間インキュベートした。その後、還元および変性のために、4M塩酸グアニジン(Pierce)に溶かした0.5M TCEP(Pierce)60μLおよび8M塩酸グアニジン50μLを添加した。この混合物を37℃で30分間インキュベートした。サイズ排除クロマトグラフィー(セファロースG-25、無勾配、2%ギ酸を含む40%アセトニトリル)によって試料を脱塩した。ナノESI供給源(TriVersa NanoMate、Advion)を装備されたQ-TOF機器(maXis、Bruker)を用いて、ESI質量スペクトル(+ve)を記録した。MSパラメーター設定は次のとおりであった:移動:ファンネルRF、400Vpp;ISCIDエネルギー、0eV;多重極RF、400Vpp;四重極:イオンエネルギー、4.0eV;低質量、600m/z;供給源:乾燥ガス、8L/分;乾燥ガスの温度、160℃;コリジョンセル:衝突エネルギー、10eV;衝突RF:2000Vpp;イオンクーラー:イオンクーラーRF、300Vpp;移動時間:120μ秒;プレパルス蓄積、10μ秒;スキャン範囲m/z600〜2000。データを評価するために、施設内で開発したソフトウェア(MassAnalyzer)を使用した。
FcRnに対する野生型抗体および変異体の結合特性を、BIAcore T100機器(BIAcore AB, Uppsala, Sweden)を用いて表面プラズモン共鳴(SPR)技術によって解析した。この方式は、分子相互作用の研究のために十分に確立されている。これにより、リガンド/分析物結合を連続的にリアルタイムでモニタリングし、したがって、様々なアッセイ法設定において動態パラメーターを測定することが可能になる。SPR技術は、金でコーティングされたバイオセンサーチップの表面近くでの屈折率の測定に基づいている。屈折率の変化から、固定化されたリガンドと溶液中に注入された分析物の相互作用によって引き起こされる表面の質量変化が示唆される。分子が、表面の固定化されたリガンドに結合する場合、質量は増加し、解離する場合は質量が減少する。本アッセイ法においては、400レスポンスユニット(RU)のレベルまで、アミンカップリングによってFcRn受容体をBIAcore CM5バイオセンサーチップ(GE Healthcare Bioscience, Uppsala, Sweden)上に固定化した。アッセイ法は、PBS、0.05% Tween-20(商標) pH6.0(GE Healthcare Bioscience)をランニング緩衝液および希釈用緩衝液として用いて室温で実施した。200nMの抗体試料を室温、流速50μL/分で注入した。結合時間は180秒であった。解離相は360秒に及んだ。HBS-P、pH8.0を短時間注入することにより、チップ表面の再生を達成した(reached)。注入後180秒および注入後300秒における生物学的応答シグナルの高さを比較することによって、SPRデータの評価を行った。対応するパラメーターは、RU最大レベル(注入後180秒)および後期の安定性(注入終了後300秒)である。
このアッセイ法は、表面プラズモン共鳴分光法に基づいている。プロテインAを、SPRバイオセンサーの表面に固定化する。SPR分光計のフローセルに試料を注入することにより、それが、固定化されたプロテインAとの複合体を形成して、センサーチップ表面の塊が増加し、したがって、レスポンスが大きくなる(1RUは1pg/mm2と定義される)。その後、試料-プロテインA複合体を溶解することによってセンサーチップを再生する。次いで、得られたレスポンスを、レスポンスユニット(RU)の高いシグナルおよび解離挙動に関して評価する。
ヒト免疫グロブリンの軽鎖および重鎖のヌクレオチド配列に関する一般的情報は、Kabat, E.A., et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)において示されている。抗体鎖のアミノ酸残基は、EU番号付与に従って番号付与され、参照される(Edelman, G.M., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 63 (1969) 78-85; Kabat, E.A., et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991))。
Sambrook, J. et al., Molecular Cloning: A laboratory manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York (1989)において説明されているように、標準的方法を用いてDNAを操作した。分子生物学的試薬は、製造業者の取扱い説明書に従って使用した。
所望の遺伝子セグメントは、所与の仕様に従ってGeneart(Regensburg, Germany)に注文した。
DNA配列は、MediGenomix GmbH(Martinsried, Germany)またはSequiServe GmbH(Vaterstetten, Germany)で実施された二重鎖配列決定によって決定された。
GCG(Genetics Computer Group, Madison, Wisconsin)のソフトウェアパッケージバージョン10.2およびInfomaxのVector NT1 Advance suiteバージョン8.0を、配列の作製、マッピング、解析、アノテーション、および図示のために使用した。
前述の抗体を発現させるために、CMVイントロンAプロモーターを含むもしくは含まないcDNA構成、またはCMVプロモーターを含むゲノム構成のいずれかに基づく、(例えばHEK293-F細胞における)一過性発現のための発現プラスミドを使用した。
-5'末端の独特な制限部位、
-ヒトサイトメガロウイルス由来の最初期エンハンサーおよびプロモーター、
-cDNA構成の場合、イントロンA配列、
-ヒト免疫グロブリン遺伝子の5'非翻訳領域、
-免疫グロブリン重鎖シグナル配列をコードする核酸、
-cDNAとして、または免疫グロブリンのエキソン-イントロン構成を有しているゲノム構成においてのいずれかで、ヒト抗体鎖 (野生型またはドメイン交換されたもの)をコードする核酸、
-ポリアデニル化シグナル配列を有している3'非翻訳領域、ならびに
-3'末端の独特な制限部位。
-大腸菌におけるこのプラスミドの複製を可能にする複製起点、
-大腸菌にアンピシリン耐性を与えるβ-ラクタマーゼ遺伝子、および
-真核細胞における選択マーカーとしての、ハツカネズミ(Mus musculus)に由来するジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子。
Current Protocols in Cell Biology (2000), Bonifacino, J.S., Dasso, M., Harford, J.B., Lippincott-Schwartz, J. and Yamada, K.M. (eds.), John Wiley & Sons, Inc.に説明されているように、標準的な細胞培養技術を使用した。
発現および精製
HEK293-F系における一過性トランスフェクション
製造業者の取扱い説明書に従ってHEK293-F系(Invitrogen)を用いて、(例えば、重鎖および修飾された重鎖、ならびに対応する軽鎖および修飾された軽鎖をコードする)各プラスミドで一過性トランスフェクションすることによって、単一特異性抗体および二重特異性抗体を作製した。簡単に説明すると、振盪フラスコまたは撹拌発酵槽のいずれかにおいて、無血清FreeStyle(商標)293発現培地(Invitrogen)に懸濁した状態で増殖するHEK293-F細胞(Invitrogen)を、各発現プラスミドおよび293フェクチン(商標)またはフェクチン(Invitrogen)の混合物を用いてトランスフェクトした。2L容振盪フラスコ(Corning)の場合、600mL中に1×106細胞/mLの密度でHEK293-F細胞を播種し、120rpm、8%CO2でインキュベートした。翌日、約1.5×106細胞/mLの細胞密度の細胞を、A)それぞれ重鎖または修飾された重鎖、および等モル比の対応する軽鎖をコードする全プラスミドDNA(1μg/mL)600μgを含むOpti-MEM(Invitrogen)20mLならびにB)293フェクチンまたはフェクチン(2μL/mL)1.2mLを含むOpti-MEM 20mlの混合物約42mLを用いてトランスフェクトした。グルコース消費に応じて、発酵の過程でグルコース溶液を添加した。分泌された抗体を含む上清を5〜10日後に回収し、抗体を上清から直接的に精製するか、または上清を凍結し、保存した。
MabSelectSure-Sepharose(商標)(IHH-AAA変異体以外の場合)(GE Healthcare, Sweden)またはKappaSelect-Agarose(IHH-AAA変異体の場合)(GE Healthcare, Sweden)を用いたアフィニティークロマトグラフィー、ブチルセファロースを用いた疎水性相互作用クロマトグラフィー(GE Healthcare, Sweden)、およびSuperdex 200(GE Healthcare, Sweden)サイズ排除クロマトグラフィーによって、二重特異性抗体を細胞培養上清から精製した。
解析学および発展性
小規模なDLSに基づく粘度測定
本質的に、(He, F. et al., Analytical Biochemistry 399 (2009) 141-143)において説明されているとおりに、粘度測定を実施した。簡単に説明すると、ポリスチレンラテックスビーズ(直径300nm)およびPolysorbate 20(0.02%v/v)を添加する前に、200mMコハク酸アルギニン、pH5.5中で試料を濃縮して様々なタンパク質濃度にした。0.4μmフィルタープレートを通す遠心分離によって、384ウェルオプティカルプレート中に試料を移し、パラフィン油で覆った。ラテックスビーズの見かけの直径を、25℃で、動的光散乱法によって測定した。溶液の粘度は、η=η0(rh/rh、0)として算出することができる(η:粘度;η0:水の粘度;rh:ラテックスビーズの見かけの流体力学半径;rh、0:水中のラテックスビーズの流体力学半径)。
(S:タンパク質の流体力学相互作用パラメーター;K:セルフクラウディング(self-crowding)係数;Φ溶解したタンパク質の体積分率)。
20mMヒスチジン/ヒスチジン塩酸塩、140mM NaCl、pH6.0中に溶かして濃度1mg/mLの試料を調製し、0.4μmフィルタープレートを通す遠心分離によって、384ウェルオプティカルプレート中に移し、パラフィン油で覆った。0.05℃/分の割合で25℃から80℃まで試料を加熱しながら、動的光散乱法によって流体力学半径を繰り返し測定した。凝集開始温度は、流体力学半径が増加し始める温度と定義される。結果を図3に示す。図3では、Fc領域にIHH-AAA変異を有するVEGFang2-0016と比べて、IHH-AAA変異を有していないVEGFang2-0015の凝集を示している。VEGFang2-0016は、61℃の凝集開始温度を示したのに対し、IHH-AAA変異を有していないVEGFang2-0015は、60℃の開始温度を示した。
20mMヒスチジン/ヒスチジン塩酸塩、140mM NaCl、pH6.0中に溶かして濃度1mg/mLの試料を調製し、0.4μmフィルタープレートを通す遠心分離によって、384ウェルオプティカルプレート中に移し、パラフィン油で覆った。最長で145時間、試料を50℃の一定温度に保ちながら、動的光散乱法によって流体力学半径を繰り返し測定した。この実験では、天然の折り畳まれていないタンパク質が高温で凝集する傾向が原因で、時間の経過につれて平均粒径が増加すると考えられた。凝集物は散乱光の強度に不釣り合いに大きく(over-proportionally)寄与するため、DLSに基づくこの方法は、凝集物に対する感度が非常に高い。VEGFang2-0015およびVEGFang2-0016のいずれに関しても、50℃(凝集開始温度に近い温度、上記を参照されたい)で145時間経過後でさえ、わずか0.5nm未満の平均粒径増加しか見出されなかった。
200mMコハク酸アルギニン、pH5.5中で試料を最終濃度100mg/mLに濃縮し、滅菌ろ過し、40℃で7日間、静止状態で保存した。保存前および保存後に、高分子量の種および低分子量の種(それぞれ、HMWおよびLMW)の含有量を、サイズ排除クロマトグラフィーによって測定した。保存試料と調製直後に測定した試料とのHMW含有量およびLMW含有量の差を、それぞれ「HMW増加」および「LMW増加」として報告する。結果を下記の表および図4に示す。これらから、VEGFang2-0015(IHH-AAA変異を有していない)の方が、VEGFang2-0016(IHH-AAA変異を有している)と比べて、メインピークの大きな減少およびHMWの大きな増加を示すことが示される。驚くべきことに、VEGFang2-0016(IHH-AAA変異を有している)は、VEGFang2-0015(IHH-AAA変異を有していない)と比べて、低い凝集傾向を示した。
VEGF、ANG-2、FcγR、およびFcRnへの結合
種交差反応性の評価を含むVEGFアイソフォームの動力学的親和性
GE Healthcareによって供給されるアミンカップリングキットを用いることにより、約12,000レゾナンスユニット(RU)の捕捉系(10μg/mLヤギ抗ヒトF(Ab)'2;注文コード28958325; GE Healthcare Bio-Sciences AB, Sweden)をpH5.0でCM5チップ(GE Healthcare BR-1005-30)に結合させた。試料および系の緩衝液は、PBS-T(0.05% Tween-20(商標)を含む10mMリン酸緩衝化生理食塩水)、pH7.4であった。フローセルを25℃に設定し、試料ブロックを12℃に設定し、ランニング緩衝液を2回流して、準備した。50nM溶液を流速5μL/分で30秒間注入することによって、二重特異性抗体を捕捉した。300nMから始めて1:3で希釈した、様々な濃度のヒトhVEGF121溶液、マウスmVEGF120溶液、またはラットrVEGF164溶液を流速30μL/分で300秒間注入することによって、結合を測定した。解離相は、最長1200秒間モニターし、試料溶液をランニング緩衝液に切り替えることによって誘発した。流速30μL/分のグリシンpH2.1溶液で60秒間洗浄することによって、表面を再生した。ヤギ抗ヒトF(Ab')2表面から得られるレスポンスを引くことによって、バルク屈折率の差を補正した。また、ブランクの注入も差し引いた(=二重の参照(double referencing))。見かけのKDおよび他の動態パラメーターを算出するために、ラングミュア1:1モデルを使用した。結果を下記に示す。
溶液親和性とは、平衡混合物中の遊離の相互作用相手の濃度を測定することによる相互作用の親和性の測定値である(measures)。溶液親和性アッセイ法は、一定濃度に保った<VEGF-ANG-2>二重特異性抗体を様々な濃度のリガンド(=ANG-2)と混合する段階を含む。実現可能な最大値のレゾナンスユニット(例えば、17,000レゾナンスユニット(RU))の抗体を、GE Healthcareによって供給されるアミンカップリングキットを用いて、pH5.0でCM5チップ(GE Healthcare BR-1005-30)表面に固定化した。試料および系の緩衝液は、HBS-P、pH7.4であった。フローセルを25℃に設定し、試料ブロックを12℃に設定し、ランニング緩衝液を2回流して、準備した。検量線を作成するために、固定化された<VEGF-ANG-2>二重特異性抗体を含むBIAcoreフローセル中に、濃度を段階的に上げたANG-2を注入した。結合されたANG-2の量をレゾナンスユニット(RU)として測定し、濃度に対してプロットした。各リガンドの溶液(<VEGF-ANG-2>二重特異性抗体の場合、0〜200nMの11種類の濃度)を10nM ANG-2と共にインキュベートし、室温で平衡に到達させた。公知の量のANG-2を用いて溶液のレスポンスを測定する前および後に作成した検量線から、遊離ANG-2の濃度を決定した。遊離ANG-2濃度をy軸として用い、阻害のための抗体の濃度をx軸として用いて、Model 201を用いるXLfit4(IDBS Software)によって、4パラメーター当てはめを設定した。この曲線の変曲点を決定することによって、親和性を算出した。流速30μL/分の0.85% H3PO4溶液で30秒間、1回洗浄することによって、表面を再生した。ブランクを結合させた(blank-coupled)表面から得られるレスポンスを差し引くことによって、バルク屈折率の差を補正した。結果を下記に示す。
FcRn測定のために、定常状態親和性を用いて、互いに対する二重特異性抗体を比較した。ヒトFcRnを、カップリング緩衝液(10μg/mL、酢酸Na、pH5.0)中で希釈し、BIAcoreウィザードを用いる標的を定めた固定化手順によって、最終レスポンスが200RUになるようにC1チップ(GE Healthcare BR-1005-35)上に固定化した。フローセルを25℃に設定し、試料ブロックを12℃に設定し、ランニング緩衝液を2回流して、準備した。試料および系の緩衝液は、PBS-T(0.05% Tween-20(商標)を含む10mMリン酸緩衝化生理食塩水)、pH6.0であった。各抗体について様々なIgG濃度を評価するために、62.5nM、125nM、250nM、および500nMの濃度を調製した。流速を30μL/分に設定し、様々な試料を連続的にチップ表面に注入し、180秒の結合時間を選択した。流速30μL/分で60秒間注入されたPBS-T pH8によって、表面を再生した。ブランク表面から得られるレスポンスを差し引くことによって、バルク屈折率の差を補正した。また、緩衝液の注入も差し引いた(=二重の参照)。定常状態親和性を算出するために、BIA-Evaluationソフトウェアの方法を使用した。簡単に説明すると、解析した濃度に対してRU値をプロットして、用量反応曲線を得た。2パラメーター当てはめに基づいて上側漸近線を算出して、最大半量のRU値、したがって親和性の決定を可能にした。結果を図5および下記の表に示す。同様に、カニクイザルFcRn、マウスFcRn、およびウサギFcRnに対する親和性も決定することができる。
FcγRIIIa測定のために直接的結合アッセイ法を使用した。GE Healthcareによって供給されるアミンカップリングキットを用いることにより、約3,000レゾナンスユニット(RU)の捕捉系(1μg/mL ペンタHis; Qiagen)をpH5.0でCM5チップ(GE Healthcare BR-1005-30)に結合させた。試料および系の緩衝液は、HBS-P+、pH7.4であった。フローセルを25℃に設定し、試料ブロックを12℃に設定し、ランニング緩衝液を2回流して、準備した。100nM溶液を流速5μL/分で60秒間注入することによって、FcγRIIIa-His-受容体を捕捉した。100nMの二重特異性抗体または単一特異性の対照抗体(IgG1サブクラス抗体およびIgG4サブクラス抗体の場合、抗ジゴキシゲニン抗体(抗Dig))を流速30μL/分で180秒間注入することによって、結合を測定した。流速30μL/分のグリシンpH2.5溶液で120秒間洗浄することによって、表面を再生した。FcγRIIIa結合はラングミュア1:1モデルとは異なるため、このアッセイ法を用いて、結合/非結合のみを測定した。同様の様式で、FcγRIa結合およびFcγRIIa結合を測定することができる。結果を図6に示し、要するに、変異P329G LALAの導入により、FcγRIIIaへの結合をもはや検出することはできなかったということになる。
GE Healthcareによって供給されるアミンカップリングキットを用いることにより、約3,500レゾナンスユニット(RU)の捕捉系(10μg/mLヤギ抗ヒトIgG; GE Healthcare Bio-Sciences AB, Sweden)をpH5.0でCM4チップ(GE Healthcare BR-1005-34)に結合させた。試料および系の緩衝液は、PBS-T(0.05% Tween-20(商標)を含む10mMリン酸緩衝化生理食塩水)、pH7.4であった。フローセルの温度を25℃に、試料ブロックの温度を12℃に設定した。捕捉前に、フローセルにランニング緩衝液を2回流して、準備した。
1.濃度200nMのヒトVEGFを180秒間注入(抗原の単一結合を同定する)。
2.濃度100nMのヒトANG-2を180秒間注入(抗原の単一結合を同定する)。
3.濃度200nMのヒトVEGFを180秒間注入し、続いて、濃度100nMのヒトANG-2を180秒間、追加注入(VEGFの存在下でのANG-2の結合を同定する)。
4.濃度100nMのヒトANG-2を180秒間注入し、続いて、濃度200nMのヒトVEGFを追加注入(ANG-2の存在下でのVEGFの結合を同定する)。
5.濃度200nMのヒトVEGFおよび濃度100nMのヒトANG-2を180秒間、同時注入(VEGFおよびANG-2の同時の結合を同定する)。
第1に、GE Healthcareによって供給されるアミンカップリングキットを用いることにより、約1,600レゾナンスユニット(RU)のVEGF(20μg/mL)をpH5.0でCM4チップ(GE Healthcare BR-1005-34)に結合させた。試料および系の緩衝液は、PBS-T(0.05% Tween-20(商標)を含む10mMリン酸緩衝化生理食塩水)、pH7.4であった。フローセルを25℃に設定し、試料ブロックを12℃に設定し、ランニング緩衝液を2回流して、準備した。第2に、二重特異性抗体の50nM溶液を流速30μL/分で180秒間注入した。第3に、hANG-2を流速30μL/分で180秒間注入した。hANG-2の結合レスポンスは、VEGFに結合した二重特異性抗体の量に依存し、同時結合を示す。流速30μL/分の0.85% H3PO4溶液で60秒間洗浄することによって、表面を再生した。先にVEGFが結合した<VEGF-ANG-2>二重特異性抗体に対する、hANG-2の追加の特異的結合シグナルによって、同時結合が示される。両方の二重特異性抗体VEGFang2-0015およびVEGFang2-0016について、<VEGF-ANG-2>二重特異性抗体に対する同時のVEGF結合およびANG-2結合を検出することができた(データ不掲載)。
質量分析
このセクションでは、正確な組立に重点を置いて、<VEGF-ANG-2>二重特異性抗体の特性決定を説明する。脱グリコシル化し、かつ完全なままであるかまたはIdeSで消化した(化膿性連鎖球菌(S. pyogenes)のIgG分解酵素)<VEGF-ANG-2>二重特異性抗体のエレクトロスプレーイオン化法質量分析(ESI-MS)によって、予想される一次構造を確認した。IdeS消化は、100mmol/L NaH2PO4/Na2HPO4、pH7.1に溶かしたIdeSプロテアーゼ(Fabricator)2μgと共に、37℃で5時間、精製抗体100μgをインキュベートすることによって、実施した。続いて、100mmol/L NaH2PO4/Na2HPO4、pH7.1に溶かしたN-グリコシダーゼF、ノイラミニターゼ、およびO-グリコシダーゼ(Roche)を用いて、37℃で最長16時間、タンパク質濃度1mg/mLで抗体を脱グリコシル化し、続いて、Sephadex G25カラム(GE Healthcare)を用いたHPLCによって脱塩した。TriVersa NanoMate供給源(Advion)を装備したmaXis 4G UHR-QTOF MSシステム(Bruker Daltonik)を用いたESI-MSによって、総質量を測定した。
FcRnクロマトグラフィー
ストレプトアビジンセファロースへの結合:
ストレプトアビジンセファロース(GE Healthcare)1gを、ビオチン標識し透析した受容体に添加し、振盪しながら2時間インキュベートした。受容体で誘導体化したセファロースを、1mL容XKカラム(GE Healthcare)に詰めた。
条件:
カラム寸法:50mm×5mm
カラム床の高さ:5cm
添加量:試料50μg
平衡化緩衝液:pH5.5に調整された、150mM NaClを含む20mM MES
溶出緩衝液:pH8.8に調整された、150mM NaClを含む20mM Tris/HCl
溶出:7.5カラム体積(CV)の平衡化緩衝液、30カラム体積をかけて100%溶出緩衝液とし、10カラム体積の溶出緩衝液
以下の表において、ヒトFcRnを含むアフィニティーカラムにおける<VEGF-ANG-2>二重特異性抗体の保持時間を示す。データは、上記の条件を用いて得た。
IHH-AAA変異を有している抗体の薬物動態学的(PK)特性
ヒトFcRnに関してトランスジェニックであるマウスのFcRn(FcRn mice)を用いたPKデータ
生存中の段階:
この研究は、雌のC57BL/6Jマウス(遺伝背景(background));マウスFcRnを欠損しているがヒトFcRnに関してヘミ接合性トランスジェニックであるもの(huFcRn、276-/tg系統)を含んだ。
2μL/動物の適切な溶液(すなわち、化合物21μg/動物(VEGFAng2-0015(IHH-AAA変異を有していない))または化合物23.6μg/動物(VEGFAng2-0016(IHH-AAA変異を有している))を、すべてのマウスの右眼の硝子体内に一回注入した。
200μL/動物の適切な溶液(すなわち、化合物21μg/動物(VEGFAng2-0015(IHH-AAA変異を有していない))または化合物23.6μg/動物(VEGFAng2-0016(IHH-AAA変異を有している))を、すべてのマウスの尾静脈に一回静脈内注入した。
眼ライセートは、実験動物の眼全体を物理化学的に分解することによって得た。機械的破壊のために、底が円錐形の1.5mL容マイクロバイアルに各眼を移した。凍結および解凍後、細胞洗浄用緩衝液1mLで眼を一度洗浄した(Bio-Rad, Bio-Plex細胞溶解キット、カタログ番号171-304011)。次の段階で、新しく調製した細胞溶解緩衝液500μLを添加し、1.5mL用の組織粉砕ペッスル(Kimble Chase、1.5mL用のペッスル、製品番号749521-1500)を用いて、眼を粉砕した。次いで、この混合物を5回凍結および解凍し、再び粉砕した。残存組織からライセートを分離するために、試料を4,500gで4分間遠心分離した。遠心分離後、上清を採取し、定量ELISAでさらに解析するまで-20℃で保存した。
マウス血清および眼ライセート中の<VEGF-ANG-2>抗体の濃度を、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)を用いて測定した。
薬物動態パラメーターは、薬物動態評価プログラムWinNonlin(商標)(Pharsight)、バージョン5.2.1を用いて非コンパートメント解析によって算出した。
(A)血清濃度
血清濃度に関する結果を下記の表および図7B〜7Cに示す。
(B)左眼および右眼の眼ライセート中の濃度
眼ライセート中の濃度に関する結果を下記の表および図7D〜7Eに示す。
硝子体内適用後、本明細書において報告される二重特異性<VEGF-ANG-2>抗体であるVEGFang2-0016(IHH-AAA変異を有している)は、IHH-AAA変異を有していない二重特異性<VEGF-ANG-2>抗体であるVEGFang2-0015と比べて、眼ライセート中で同様の濃度(96時間後および168時間後)を示す。
マウス角膜マイクロポケット血管形成アッセイ法
SEQ ID NO: 20および21のVEGF結合VHおよびVLならびにSEQ ID NO: 28および29のANG-2結合VHおよびVLそれぞれを有する二重特異性<VEGF-ANG-2>抗体が、インビボでVEGFによって誘導した血管形成に与える抗血管形成効果を試験するために、マウス角膜マイクロポケット血管形成アッセイ法を実施した。このアッセイ法では、VEGFを染み込ませたNylafloディスクを、角膜縁の血管から一定距離にある、血管の無い角膜のポケット中に埋め込んだ。血管が、VEGF勾配が高くなる方向に向かって(towards the developing VEGF gradient)直ちに成長して、角膜中に入り込んで行く。8〜10週齢の雌Balb/cマウスを、Charles River, Sulzfeld, Germanyから購入した。Rogers, M.S., et al., Nat. Protoc. 2 (2007) 2545-2550によって説明されている方法に従って、プロトコールを修正した。簡単に説明すると、麻酔をかけたマウスにおいて、外科用ブレードおよび尖ったピンセットを用いて、角膜縁から約1mmの位置から角膜の先端までの幅約500μmのマイクロポケットを顕微鏡下で作った。直径0.6mmのディスク(Nylaflo(登録商標), Pall Corporation, Michigan)を埋め込み、埋め込み領域の表面を滑らかにした。対応する増殖因子中またはビヒクル中で少なくとも30分間、ディスクをインキュベートした。3、5、および7日後(または、別法として単に3、5、または7日後)に、眼を撮影し、血管応答を測定した。角膜の総面積当たりの新血管面積の比率を算出することによって、このアッセイ法を定量化した。
HHY-AAA変異を有している抗体の薬物動態学的(PK)特性
ヒトFcRnに関してトランスジェニックであるマウスのFcRnを用いたPKデータ
生存中の段階:
この研究は、雌のC57BL/6Jマウス(遺伝背景);マウスFcRnを欠損しているがヒトFcRnに関してヘミ接合性トランスジェニックであるもの(huFcRn、276-/tg系統)を含む。
2μL/動物のVEGF/ANG2-0016、VEGF/ANG2-0096、VEGF/ANG2-0098、VEGF/ANG2-0121の適切な溶液を、すべてのマウスの右眼の硝子体内に一回注入した。
200μL/動物の適切なVEGF/ANG2-0096、VEGF/ANG2-0098、またはVEGF/ANG2-0121を、すべてのマウスの尾静脈に一回静脈内注入する。
眼ライセートは、眼全体を物理化学的に分解することによって得る。機械的破壊のために、底が円錐形の1.5mL容マイクロバイアルに各眼を移す。凍結および解凍後、細胞洗浄用緩衝液1mLで眼を一度洗浄する(Bio-Rad, Bio-Plex細胞溶解キット、カタログ番号171-304011)。次の段階で、新しく調製した細胞溶解緩衝液500μLを添加し、1.5mL用の組織粉砕ペッスル(Kimble Chase、1.5mL用のペッスル、製品番号749521-1500)を用いて、眼を粉砕する。次いで、この混合物を5回凍結および解凍し、再び粉砕する。残存組織からライセートを分離するために、試料を4,500gで4分間遠心分離する。遠心分離後、上清を採取し、定量ELISAでさらに解析するまで-20℃で保存する。
マウス血清および眼ライセート中の抗体の濃度を、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)を用いて測定する。
薬物動態パラメーターは、薬物動態評価プログラムWinNonlin(商標)(Pharsight)、バージョン5.2.1を用いて非コンパートメント解析によって算出する。
Claims (41)
- 第1の変種Fc領域ポリペプチドと第2の変種Fc領域ポリペプチドとを含むIgGクラスFc領域であって、
(a)該第1の変種Fc領域ポリペプチドが、第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドに由来し、かつ該第2の変種Fc領域ポリペプチドが、第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドに由来し、該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと同一であるかまたは異なり、かつ
(b)該第1の変種Fc領域ポリペプチドが、該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとで異なるアミノ酸残基以外の1つまたは複数のアミノ酸残基において、該第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なり、かつ
(c)該第1の変種Fc領域ポリペプチドと該第2の変種Fc領域ポリペプチドとを含む該IgGクラスFc領域が、ヒトFc受容体に対して、(a)の第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと(a)の第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとを含むIgGクラスFc領域の親和性と異なる親和性を有している、
IgGクラスFc領域。 - 前記ヒトFc受容体が、ヒト新生児型Fc受容体(FcRn)またはヒトFcγIII受容体(FcγRIII)である、請求項1に記載のIgGクラスFc領域。
- 前記ヒトFc受容体が前記ヒト新生児型Fc受容体である、請求項2に記載のIgGクラスFc領域。
- ヒトFc受容体に対する前記親和性が、表面プラズモン共鳴(SPR)によって測定した場合に10%またはそれ以上増大または低下している、請求項1〜3のいずれか一項に記載のIgGクラスFc領域。
- 前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとで異なるアミノ酸残基が、ヘテロ二量体IgGクラスFc領域の形成を促進する、請求項1〜4のいずれか一項に記載のIgGクラスFc領域。
- (i)前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、ヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、ヒトIgG2 Fc領域ポリペプチド、ヒトIgG3 Fc領域ポリペプチド、ヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異L234A、L235Aを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異L234A、L235A、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異P329Gを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異L234A、L235A、P329Gを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異L234A、L235A、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異S228P、L235Eを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異S228P、L235E、P329Gを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異S228P、L235E、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異P329Gを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異S228P、L235E、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異K392Dを有しているヒトIgG1、IgG2、またはIgG4、および変異N392Dを有しているヒトIgG3を含む群より選択され、
かつ
(ii)前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、ヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、ヒトIgG2 Fc領域ポリペプチド、ヒトIgG3 Fc領域ポリペプチド、ヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異L234A、L235Aを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異S354C、T366Wを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異L234A、L235A、S354C、T366Wを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異P329Gを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異L234A、L235A、P329Gを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異P329G、S354C、T366Wを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異L234A、L235A、P329G、S354C、T366Wを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、変異S228P、L235Eを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異S228P、L235E、P329Gを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異S354C、T366Wを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異S228P、L235E、S354C、T366Wを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異P329Gを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異P329G、S354C、T366Wを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異S228P、L235E、P329G、S354C、T366Wを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、変異D399K、D356K、および/またはE357Kを有しているヒトIgG1、ならびに変異D399K、E356K、および/またはE357Kを有しているヒトIgG2、IgG3、またはIgG4を含む群より選択される、
請求項1〜5のいずれか一項に記載のIgGクラスFc領域。 - (i)前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 60、61、62、63、64、65、67、69、70、71、73、75、76、78、80、81、82、および84を含む群より選択されるアミノ酸配列を有しており、
かつ
(ii)前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 60、61、62、63、64、66、68、69、70、72、74、75、76、77、79、81、83、および85を含む群より選択されるアミノ酸配列を有している、
請求項1〜5のいずれか一項に記載のIgGクラスFc領域。 - (i)前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドがヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、かつ前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドがヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(ii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235Aを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235Aを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(iii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、P329Gを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、P329Gを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(iv)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、S354C、T366Wを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(v)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、P329G、S354C、T366Wを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異L234A、L235A、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(vi)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドがヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドがヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(vii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235Eを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235Eを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(viii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、P329Gを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、P329Gを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(ix)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、S354C、T366Wを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(x)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、P329G、S354C、T366Wを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異S228P、L235E、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有しているヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、あるいは
(xi)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異K392Dを有しているヒトIgG1、IgG2、もしくはIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、または該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異N392Dを有しているヒトIgG3 Fc領域ポリペプチドであり、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異D399K、D356K、および/もしくはE357Kを有しているヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、または該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、変異D399K、E356K、および/もしくはE357Kを有しているヒトIgG2、IgG3、もしくはIgG4 Fc領域ポリペプチドである、
請求項1〜6のいずれか一項に記載のIgGクラスFc領域。 - (i)前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 60のアミノ酸配列を有しており、かつ前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 60のアミノ酸配列を有しているか、または
(ii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 64のアミノ酸配列を有しており、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 64のアミノ酸配列を有しているか、または
(iii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 70のアミノ酸配列を有しており、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 70のアミノ酸配列を有しているか、または
(iv)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 68のアミノ酸配列を有しており、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 67のアミノ酸配列を有しているか、または
(v)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 74のアミノ酸配列を有しており、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 73のアミノ酸配列を有しているか、または
(vi)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 63のアミノ酸配列を有しており、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 63のアミノ酸配列を有しているか、または
(vii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 75のアミノ酸配列を有しており、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 75のアミノ酸配列を有しているか、または
(viii)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 76のアミノ酸配列を有しており、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 76のアミノ酸配列を有しているか、または
(ix)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 79のアミノ酸配列を有しており、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 80のアミノ酸配列を有しているか、または
(x)該第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 85のアミノ酸配列を有しており、かつ該第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドが、SEQ ID NO: 84のアミノ酸配列を有している、
請求項1〜5および7のいずれか一項に記載のIgGクラスFc領域。 - 前記第1の変種Fc領域ポリペプチドが、前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとで異なるアミノ酸残基以外の1〜8個のアミノ酸残基において、前記第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なる、請求項1〜9のいずれか一項に記載のIgGクラスFc領域。
- 前記第1の変種Fc領域ポリペプチドが、前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとで異なるアミノ酸残基以外の1〜6個のアミノ酸残基において、前記第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なる、請求項10に記載のIgGクラスFc領域。
- 前記第1の変種Fc領域ポリペプチドが、前記第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと前記第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとで異なるアミノ酸残基以外の1〜3個のアミノ酸残基において、前記第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なる、請求項10または11に記載のIgGクラスFc領域。
- 前記第1の変種Fc領域ポリペプチドが、228、234、235、236、237、238、239、248、250、251、252、253、254、255、256、257、265、266、267、268、269、270、272、285、288、290、291、297、298、299、307、308、309、310、311、314、327、328、329、330、331、332、385、387、428、433、434、435、および436位(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)のアミノ酸残基のうちの1つまたは複数において、前記第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なる、請求項1〜12のいずれか一項に記載のIgGクラスFc領域。
- 前記第1の変種Fc領域ポリペプチドが、228、234、235、236、237、238、239、253、254、265、266、267、268、269、270、288、297、298、299、307、311、327、328、329、330、331、332、434、および435位(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)のアミノ酸残基のうちの1つまたは複数において、前記第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なる、請求項1および2ならびに4〜13のいずれか一項に記載のIgGクラスFc領域。
- 前記第1の変種Fc領域ポリペプチドが、233、236、265、297、329、および331位のアミノ酸残基のうちの1つまたは複数において、前記第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なる、請求項1および2ならびに4〜14のいずれか一項に記載のIgGクラスFc領域。
- 前記第1の変種Fc領域ポリペプチドが、アミノ酸改変E233P、ΔG236、D265A、N297A、N297D、P329A、およびP331Sのうちの1つまたは複数によって、前記第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なる、請求項15に記載のIgGクラスFc領域。
- 前記第1の変種Fc領域ポリペプチドが、248、250、251、252、253、254、255、256、257、272、285、288、290、291、308、309、310、311、314、385、386、387、428、432、433、434、435、および436位のアミノ酸残基のうちの1つまたは複数において、前記第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なる、請求項1〜3および5〜13のいずれか一項に記載のIgGクラスFc領域。
- 前記第1の変種Fc領域ポリペプチドが、251、253、310、314、432、433、435、および436位のアミノ酸残基のうちの1つまたは複数において、前記第2の変種Fc領域ポリペプチドと異なる、請求項17に記載のIgGクラスFc領域。
- 前記第1のFc領域ポリペプチドが、(i)群I253A、H310A、およびH435A、または(ii)群H310A、H433A、およびY436A、または(iii)群L251D、L314D、およびL432D、または(iv)群L251S、L314S、およびL432S(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)より選択される変異のうちの1つまたは2つによって、前記第2のFc領域ポリペプチドと異なり、かつ該第2のFc領域ポリペプチドが、変異L251D、L251S、I253A、H310A、L314D、L314S、L432D、L432S、H433A、H435A、およびY436A(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)を含む群より選択される変異のうちの1つまたは2つによって、該第1のFc領域ポリペプチドと異なり、その結果、変異(i)I253A、H310A、およびH435A、または(ii)H310A、H433A、およびY436A、または(iii)L251D、L314D、およびL432D、または(iv)L251S、L314S、およびL432Sのすべてが前記IgGクラスFc領域中に含まれる、請求項1〜3および5〜18のいずれか一項に記載のIgGクラスFc領域。
- 前記第1のFc領域ポリペプチドが、(i)群I253A、H310A、およびH435A、または(ii)群H310A、H433A、およびY436A(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)より選択される変異のうちの1つまたは2つによって、前記第2のFc領域ポリペプチドと異なり、かつ該第2のFc領域ポリペプチドが、変異I253A、H310A、H433A、H435A、およびY436A(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)を含む群より選択される変異のうちの1つまたは2つによって、該第1のFc領域ポリペプチドと異なり、その結果、変異(i)I253A、H310A、およびH435A、または(ii)H310A、H433A、およびY436Aのすべてが前記IgGクラスFc領域中に含まれる、請求項1〜3および5〜18のいずれか一項に記載のIgGクラスFc領域。
- 変異I253A/H310A/H435AもしくはH310A/H433A/Y436AもしくはL251D/L314D/L432DもしくはL251S/L314S/L432Sまたはそれらの組合せを前記IgGクラスFc領域中に含み(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)、(i)すべての変異が、前記第1のFc領域ポリペプチド中もしくは前記第2のFc領域ポリペプチド中に存在するか、または(ii)1つもしくは2つの変異が、該第1のFc領域ポリペプチド中に存在し、かつ1つもしくは2つの変異が、該第2のFc領域ポリペプチド中に存在し、その結果、変異(i)I253A、H310A、およびH435A、または(ii)H310A、H433A、およびY436A、または(iii)L251D、L314D、およびL432D、または(iv)L251S、L314S、およびL432Sのすべてが該IgクラスFc領域中に含まれる、請求項1〜3および5〜18のいずれか一項に記載のIgGクラスFc領域。
- 変異I253A/H310A/H435AもしくはH310A/H433A/Y436Aまたはそれらの組合せを前記IgGクラスFc領域中に含み(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)、(i)すべての変異が、前記第1のFc領域ポリペプチド中もしくは前記第2のFc領域ポリペプチド中に存在するか、または(ii)1つもしくは2つの変異が、該第1のFc領域ポリペプチド中に存在し、かつ1つもしくは2つの変異が、該第2のFc領域ポリペプチド中に存在し、その結果、変異(i)I253A、H310A、およびH435A、ならびに/または(ii)H310A、H433A、およびY436Aのすべてが該IgGクラスFc領域中に含まれる、請求項1〜3および5〜18のいずれか一項に記載のIgGクラスFc領域。
- (a)の第1の親IgGクラスFc領域ポリペプチドと(a)の第2の親IgGクラスFc領域ポリペプチドとを含むIgGクラスFc領域よりも、ブドウ球菌(Staphylococcus)プロテインAに対する結合が減少している、請求項1〜20のいずれか一項に記載のIgGクラスFc領域。
- 変異M252Y/S254T/T256Eを前記IgGクラスFc領域中に含み(KabatのEU指標番号付与システムに基づく番号付与)、(i)すべての変異が、前記第1のFc領域ポリペプチド中もしくは前記第2のFc領域ポリペプチド中に存在するか、または(ii)1つもしくは2つの変異が、該第1のFc領域ポリペプチド中に存在し、かつ1つもしくは2つの変異が、該第2のFc領域ポリペプチド中に存在し、その結果、変異M252Y/S254T/T256Eのすべてが該IgGクラスFc領域中に含まれることを特徴とする、請求項1〜17のいずれか一項に記載のIgGクラスFc領域。
- 請求項1〜24のいずれか一項に記載のIgGクラスFc領域を含む、抗体。
- モノクローナル抗体である、請求項25に記載の抗体。
- ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、請求項25または26に記載の抗体。
- 二重特異性抗体である、請求項25〜27のいずれか一項に記載の抗体。
- 二価抗体である、請求項25〜28のいずれか一項に記載の抗体。
- ヒトVEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位とヒトANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位とを含む、FcRn結合が消失した二重特異性二価抗体である、請求項25〜29のいずれか一項に記載の抗体。
- ヒトVEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位とヒトANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位とを含む、FcRn結合が消失した二重特異性二価抗体であって、
(α)該VEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメイン中にSEQ ID NO: 14のCDR3H領域、SEQ ID NO: 15のCDR2H領域、およびSEQ ID NO: 16のCDR1H領域を含み、かつ軽鎖可変ドメイン中にSEQ ID NO: 17のCDR3L領域、SEQ ID NO: 18のCDR2L領域、およびSEQ ID NO: 19のCDR1L領域を含み、かつ
(β)該ANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメイン中にSEQ ID NO: 22のCDR3H領域、SEQ ID NO: 23のCDR2H領域、およびSEQ ID NO: 24のCDR1H領域を含み、かつ軽鎖可変ドメイン中にSEQ ID NO: 25のCDR3L領域、SEQ ID NO: 26のCDR2L領域、およびSEQ ID NO: 27のCDR1L領域を含み、かつ
(γ)該二重特異性抗体が、請求項1〜24のいずれか一項に記載のIgGクラスFc領域を含む、
二重特異性二価抗体。 - (α)前記VEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインVHとしてSEQ ID NO: 20のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖可変ドメインVLとしてSEQ ID NO: 21のアミノ酸配列を含み、かつ
(β)前記ANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインVHとしてSEQ ID NO: 28のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖可変ドメインVLとしてSEQ ID NO: 29のアミノ酸配列を含み、かつ
(γ)前記二重特異性抗体が、請求項1〜24のいずれか一項に記載のIgGクラスFc領域を含む、
請求項31に記載の二重特異性抗体。 - 請求項1〜24のいずれか一項に記載のIgGクラスFc領域を含む、Fc領域融合ポリペプチド。
- 請求項25〜32のいずれか一項に記載の抗体または請求項33に記載のFc領域融合ポリペプチドを含む、薬学的製剤。
- 眼血管疾患の治療における使用のためである、請求項34に記載の薬学的製剤。
- 医薬としての使用のための、請求項25〜32のいずれか一項に記載の抗体または請求項33に記載のFc領域融合ポリペプチド。
- 眼血管疾患の治療のためである、請求項36に記載の使用。
- 医薬の製造における、請求項25〜32のいずれか一項に記載の抗体または請求項33に記載のFc領域融合ポリペプチドの使用。
- 眼血管疾患の治療用の医薬の製造のためである、請求項38に記載の使用。
- 眼血管疾患の治療における使用のための、請求項25〜32のいずれか一項に記載の抗体または請求項33に記載のFc領域融合ポリペプチド。
- そのような治療を必要とする患者に、請求項25〜32のいずれか一項に記載の抗体または請求項33に記載のFc領域融合ポリペプチドを投与する段階によって、眼血管疾患に罹患している患者を治療する方法。
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C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
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