JP7426190B2 - ヒトFcRn結合改変抗体及び使用方法 - Google Patents
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Description
本発明は、ヒト新生児Fcレセプターに関して改変された結合親和性を有する可溶性レセプターリガンドに特異的に結合する抗体及びFc領域融合ポリペプチド、それらの生産方法、これらの抗体を含有する医薬製剤、及びその使用に関する。
血管新生は、固形腫瘍、眼内新生血管症候群、例えば増殖性網膜症又は加齢性黄斑変性症(AMD)、関節リウマチ、及び乾癬を含む様々な障害の病因に関与する(Folkman, J., et al., J. Biol. Chem. 267 (1992) 10931-10934; Klagsbrun, M., et al., Annu. Rev. Physiol. 53 (1991) 217-239;及びGarner, A., Vascular diseases, in: Pathobiology of ocular disease, A dynamic approach, Garner, A., and Klintworth, G. K. (eds.), 2nd edition, Marcel Dekker, New York (1994), pp. 1625-1710)。
眼内だけではなく残存体内にも存在する抗原をターゲティングする/に結合する抗体を使用する場合、眼から血中への血液眼関門通過後の短い全身半減期が、副作用を回避するために有益である。
i)第1の及び第2のFc領域ポリペプチドが突然変異Y436Aを含むか、又は
ii)第1の及び第2のFc領域ポリペプチドが突然変異I253A、H310A及びH435Aを含むか、又は
iii)第1の及び第2のFc領域ポリペプチドが突然変異H310A、H433A及びY436Aを含むか、又は
iv)第1の及び第2のFc領域ポリペプチドが突然変異L251D、L314D及びL432Dを含むか、又は
v)第1のFc領域ポリペプチドが突然変異Y436Aを含み、第2のFc領域ポリペプチドが
a)突然変異I253A、H310A及びH435A、若しくは
b)突然変異H310A、H433A及びY436A、若しくは
c)突然変異L251D、L314D及びL432D
を含むか、
又は
vi)第1のFc領域ポリペプチドが突然変異I253A、H310A及びH435Aを含み、第2のFc領域ポリペプチドが
a)突然変異H310A、H433A及びY436A、若しくは
b)突然変異L251D、L314D及びL432D
を含むか、
又は
vii)第1のFc領域ポリペプチドが突然変異H310A、H433A及びY436Aを含み、第2のFc領域ポリペプチドが
a)突然変異L251D、L314D及びL432D
を含む。
i)VEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号14のCDR3H領域、配列番号15のCDR2H領域及び配列番号16のCDR1H領域を含み、軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号17のCDR3L領域、配列番号18のCDR2L領域及び配列番号19のCDR1L領域を含み、
ii)ANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号22のCDR3H領域、配列番号23のCDR2H領域及び配列番号24のCDR1H領域を含み、軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号25のCDR3L領域、配列番号26のCDR2L領域及び配列番号27のCDR1L領域を含み、
iii)二重特異性抗体は、突然変異I253A、H310A及びH435A(ナンバリングは、KabatのEUインデックスに従う)を含むヒトIgG1又はヒトIgG4サブクラスの(ヒト起源に由来する)定常重鎖領域を含む。
i)VEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号14のCDR3H領域、配列番号15のCDR2H領域及び配列番号16のCDR1H領域を含み、軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号17のCDR3L領域、配列番号18のCDR2L領域及び配列番号19のCDR1L領域を含み、
ii)ANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号22のCDR3H領域、配列番号23のCDR2H領域及び配列番号24のCDR1H領域を含み、軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号25のCDR3L領域、配列番号26のCDR2L領域及び配列番号27のCDR1L領域を含み、
iii)二重特異性抗体は、突然変異I253A、H310A及びH435A(ナンバリングは、KabatのEUインデックスに従う)を含むヒトIgG1又はヒトIgG4サブクラスの(ヒト起源に由来する)定常重鎖領域を含み、
可変ドメインは、配列番号20、21、28及び29に対して3つ以下の突然変異を含む。
I.定義
「約」という用語は、その後に続く数値の+/-20%の範囲を意味する。一実施態様では、約という用語は、その後に続く数値の+/-10%の範囲を意味する。一実施態様では、約という用語は、その後に続く数値の+/-5%の範囲を意味する。
(a)アミノ酸残基26-32(L1)、50-52(L2)、91-96(L3)、26-32(H1)、53-55(H2)及び96-101(H3)において存在する超可変ループ(Chothia, C. and Lesk, A.M., J. Mol. Biol. 196 (1987) 901-917);
(b)アミノ酸残基24-34(L1)、50-56(L2)、89-97(L3)、31-35b(H1)、50-65(H2)及び95-102(H3)において存在するCDR(Kabat, E.A. et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991), NIH Publication 91-3242.);
(c)アミノ酸残基27c-36(L1)、46-55(L2)、89-96(L3)、30-35b(H1)、47-58(H2)及び93-101(H3)において存在する抗原接触点(MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996));並びに
(d)HVRアミノ酸残基46-56(L2)、47-56(L2)、48-56(L2)、49-56(L2)、26-35(H1)、26-35b(H1)、49-65(H2)、93-102(H3)及び94-102(H3)を含む(a)、(b)及び/又は(c)の組み合わせ
を含む。
100×比X/Y
(式中、Xは、配列アラインメントプログラムALIGN-2によって、そのプログラムによるA及びBのアラインメントにおいて同一のマッチとしてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Yは、B中のアミノ酸残基の総数である)。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さに等しくない場合、Bに対するAのアミノ酸配列同一性%は、Aに対するBのアミノ酸配列同一性%と等しくないと認識されよう。特に明記されない限り、本明細書で使用されるアミノ酸配列同一性%の値は全て、直前の段落に記載されているように、ALIGN-2コンピュータープログラムを使用して得られる。
本発明は、FcRn結合性を有しない抗体は、眼内において、FcRn結合性を有する抗体と比較して実質的に変化した半減期を有しないが、全身血液循環から迅速に除去され、眼外における全身性副作用が全くないか又は非常に限定的であるため、硝子体内適用に有益であるという知見に少なくとも部分的に基づくものである。本明細書で報告される抗体は、例えば、眼血管疾患の診断又は治療に有用である。
新生児Fcレセプター(FcRn)は、in vivoにおけるIgGクラスの抗体の代謝運命に重要である。FcRnは、リソソーム分解経路から野生型IgGをサルベージするように機能して、クリアランスの減少及び半減期の増加をもたらす。それは、2つのポリペプチド(50kDaのクラスI主要組織適合遺伝子複合体様タンパク質(α-FcRn)及び15kDaのβ2-ミクログロブリン(β2m))からなるヘテロ二量体タンパク質である。FcRnは、高い親和性で、クラスIgGの抗体のFc領域のCH2-CH3部分に結合する。クラスIgGの抗体とFcRnとの間の相互作用はpH依存性であり、1:2の化学量論比で起こる(すなわち、1つのIgG抗体分子は、その2つの重鎖Fc領域ポリペプチドを介して、2つのFcRn分子と相互作用し得る)(例えば、Huber, A.H., et al., J. Mol. Biol. 230 (1993) 1077-1083を参照のこと)。
眼血管疾患は、新たな血管の増殖及び眼組織(例えば、網膜又は角膜)構造への侵入の変化又はアンレギュレーションを特徴とする任意の病理学的症状である。
一態様では、本発明は、無効化されたFcRn結合性を有する単離された抗体を提供する(すなわち、これらの抗体は、Fc領域において(すなわち、両方のFc領域ポリペプチドにおいて)突然変異I253A/H310A/H435A又はH310A/H433A/Y436A又はL251D/L314D/L432D又はそれらの組み合わせ(ナンバリングは、KabatのEUインデックスナンバリングシステムに従う)を有する抗体と同程度か又はそれ未満の親和性で、ヒトFcRnに結合する)。
i)第1の及び第2のFc領域ポリペプチドが突然変異I253A、H310A及びH435Aを含むか、又は
ii)第1の及び第2のFc領域ポリペプチドが突然変異H310A、H433A及びY436Aを含むか、又は
iii)第1の及び第2のFc領域ポリペプチドが突然変異L251D、L314D及びL432Dを含むか、又は
iv)第1のFc領域ポリペプチドが突然変異I253A、H310A及びH435Aを含み、第2のFc領域ポリペプチドが
a)突然変異H310A、H433A及びY436A、若しくは
b)突然変異L251D、L314D及びL432D
を含むか、
又は
vi)第1のFc領域ポリペプチドが突然変異H310A、H433A及びY436Aを含み、第2のFc領域ポリペプチドが
a)突然変異L251D、L314D及びL432D
を含む抗体である。
i)VEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号14のCDR3H領域、配列番号15のCDR2H領域及び配列番号16のCDR1H領域を含み、軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号17のCDR3L領域、配列番号18のCDR2L領域及び配列番号19のCDR1L領域を含み、
ii)ANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号22のCDR3H領域、配列番号23のCDR2H領域及び配列番号24のCDR1H領域を含み、軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号25のCDR3L領域、配列番号26のCDR2L領域及び配列番号27のCDR1L領域を含み、
iii)両方ともヒトIgG1又はヒトIgG4サブクラスの(ヒト起源に由来する)第1の及び第2のFc領域ポリペプチドを含むIgGクラスFc領域であって、総合すると、第1の及び第2のFc領域ポリペプチドにおける突然変異の全ての結果として、突然変異i)I253A、H310A及びH435A、又はii)H310A、H433A及びY436A、又はiii)L251D、L314D及びL432Dが該IgGクラスFc領域に含まれることになるように、第1のFc領域ポリペプチドにおいて、i)群I253A、H310A及びH435A、又はii)群H310A、H433A及びY436A、又はiii)群L251D、L314D及びL432D(ナンバリングは、KabatのEUインデックスナンバリングシステムに従う)から選択される突然変異の1つ又は2つを含み、第2のFc領域ポリペプチドにおいて、突然変異L251D、I253A、H310A、L314D、L432D、H433A、H435A及びY436A(ナンバリングは、KabatのEUインデックスナンバリングシステムに従う)を含む群から選択される突然変異の1つ又は2つを含むIgGクラスFc領域を含む二重特異性二価抗体である。
i)VEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインVHとして配列番号20のアミノ酸配列、及び軽鎖可変ドメインVLとして配列番号21のアミノ酸配列を含み、
ii)ANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインVHとして配列番号28のアミノ酸配列、及び軽鎖可変ドメインVLとして配列番号29のアミノ酸配列を含む
ことを特徴とする。
a)該抗体をコードする核酸分子を含むプラスミドで宿主細胞をトランスフォーメーションする工程、
b)該抗体の合成を可能にする条件下で該宿主細胞を培養する工程、及び
c)該培養物から該抗体を回収する工程
を含む方法である。
a)VEGFに特異的に結合する第1の全長抗体の重鎖及び軽鎖、並びに
b)ANG-2に特異的に結合する第2の全長抗体の改変重鎖及び改変軽鎖であって、定常ドメインCL及びCH1が互いに交換されている改変重鎖及び改変軽鎖
を含むことを特徴とする。
a)第1の全長抗体の重鎖として配列番号102のアミノ酸配列、及び第1の全長抗体の軽鎖として配列番号36のアミノ酸配列、並びに
b)第2の全長抗体の改変重鎖として配列番号103のアミノ酸配列、及び第2の全長抗体の改変軽鎖として配列番号37のアミノ酸配列
を含むことを特徴とする。
a)第1の全長抗体の重鎖として配列番号104のアミノ酸配列、及び第1の全長抗体の軽鎖として配列番号40のアミノ酸配列、並びに
b)第2の全長抗体の改変重鎖として配列番号105のアミノ酸配列、及び第2の全長抗体の改変軽鎖として配列番号41のアミノ酸配列
を含むことを特徴とする。
a)第1の全長抗体の重鎖として配列番号106のアミノ酸配列、及び第1の全長抗体の軽鎖として配列番号44のアミノ酸配列、並びに
b)第2の全長抗体の改変重鎖として配列番号107のアミノ酸配列、及び第2の全長抗体の改変軽鎖として配列番号45のアミノ酸配列
を含むことを特徴とする。
a)VEGFに特異的に結合する第1の全長抗体の重鎖及び軽鎖、並びに
b)ANG-2に特異的に結合する第2の全長抗体の重鎖及び軽鎖であって、該重鎖のN末端が、ペプチドリンカーを介して該軽鎖のC末端に連結されている重鎖及び軽鎖を含むことを特徴とする。
a)第1の全長抗体の重鎖として配列番号108のアミノ酸配列、及び第1の全長抗体の軽鎖として配列番号48のアミノ酸配列、並びに
b)ペプチドリンカーを介して第2の全長抗体の軽鎖に連結された第2の全長抗体の重鎖として配列番号109のアミノ酸配列
を含むことを特徴とする。
a)第1の全長抗体の重鎖として配列番号110のアミノ酸配列、及び第1の全長抗体の軽鎖として配列番号51のアミノ酸配列、並びに
b)ペプチドリンカーを介して第2の全長抗体の軽鎖に連結された第2の全長抗体の重鎖として配列番号111のアミノ酸配列
を含むことを特徴とする。
一方の重鎖のCH3ドメイン及び他方の重鎖のCH3ドメインがそれぞれ、抗体CH3ドメイン間の元のインターフェイスを含むインターフェイスで接触することを特徴とし、
該インターフェイスは、該二重特異性抗体の形成を促進するように変化されており、該変化は、
a)該二重特異性抗体内の他方の重鎖のCH3ドメインの元のインターフェイスと接触する一方の重鎖のCH3ドメインの元のインターフェイス内において、
アミノ酸残基が、より大きな側鎖体積を有するアミノ酸残基と置換され、それにより、他方の重鎖のCH3ドメインのインターフェイス内のキャビティで位置決定可能な突出部が、一方の重鎖のCH3ドメインのインターフェイス内において発生するように、
一方の重鎖のCH3ドメインが変化され、
及び
b)該二重特異性抗体内の第1のCH3ドメインの元のインターフェイスと接触する第2のCH3ドメインの元のインターフェイス内において、
アミノ酸残基が、より小さな側鎖体積を有するアミノ酸残基と置換され、それにより、第1のCH3ドメインのインターフェイス内の突出部が位置決定可能であるキャビティが、第2のCH3ドメインのインターフェイス内において発生するように、
他方の重鎖のCH3ドメインが変化されることを特徴とする。
a)の全長抗体の重鎖のCH3ドメイン及びb)の全長抗体の重鎖のCH3ドメインがそれぞれ、抗体CH3ドメイン間の元のインターフェイスにおいて変化を含むインターフェイスで接触することを特徴とし、
i)一方の重鎖のCH3ドメインにおいて、
アミノ酸残基が、より大きな側鎖体積を有するアミノ酸残基と置換され、それにより、他方の重鎖のCH3ドメインのインターフェイス内のキャビティで位置決定可能な突出部が、一方の重鎖のCH3ドメインのインターフェイス内において発生し、
及び
ii)他方の重鎖のCH3ドメインにおいて、
アミノ酸残基が、より小さな側鎖体積を有するアミノ酸残基と置換され、それにより、第1のCH3ドメインのインターフェイス内の突出部が位置決定可能であるキャビティが、第2のCH3ドメインのインターフェイス内において発生する。
- (マウスFcRn欠損性であるが、ヒトFcRnについてヘミ接合トランスジェニックなマウスにおいて、硝子体内適用の96時間後に)(実施例6に記載されているアッセイで決定すると)iii)に記載されている突然変異を有しない対応する二重特異性抗体と比較して低い血清濃度を示し、及び/又は
- (マウスFcRn欠損性であるが、ヒトFcRnについてヘミ接合トランスジェニックなマウスにおいて、右眼の硝子体内適用の96時間後に)(実施例6に記載されているアッセイで決定すると)iii)に記載されている突然変異を有しない対応する二重特異性抗体と比較して、類似(係数0.8~1.2)の全右眼溶解物中濃度を示し、及び
- 無効化されたヒトFcRn結合性を有し、及び/又は
- (SPRによって決定すると)ブドウ球菌プロテインA結合性を有さず、及び/又は
- (SPRによって決定すると)維持されたブドウ球菌プロテインA結合性を有する。
ヒトVEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位と、ヒトANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位とを含むことを特徴とし、
i)第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメイン(VH)として配列番号20のアミノ酸配列、及び軽鎖可変ドメイン(VL)として配列番号21のアミノ酸配列を含み、
ii)第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメイン(VH)として配列番号28のアミノ酸配列、及び軽鎖可変ドメイン(VL)として配列番号29のアミノ酸配列を含み、
iii)二重特異性抗体が、
α)両方ともヒトIgG1又はヒトIgG4サブクラスの(ヒト起源に由来する)第1の及び第2のFc領域ポリペプチドを含むIgGクラスFc領域であって、総合すると、第1の及び第2のFc領域ポリペプチドにおける突然変異の全ての結果として、突然変異i)I253A、H310A及びH435A、又はii)H310A、H433A及びY436A、又はiii)L251D、L314D及びL432Dが変異体(ヒト)IgGクラスFc領域に含まれることになるように、第1のFc領域ポリペプチドにおいて、i)群I253A、H310A及びH435A、又はii)群H310A、H433A及びY436A、又はiii)群L251D、L314D及びL432D(ナンバリングは、KabatのEUインデックスナンバリングシステムに従う)から選択される突然変異の1つ又は2つを含み、第2のFc領域ポリペプチドにおいて、突然変異L251D、I253A、H310A、L314D、L432D、H433A、H435A及びY436A(ナンバリングは、KabatのEUインデックスナンバリングシステムに従う)を含む群から選択される突然変異の1つ又は2つを含むIgGクラスFc領域、又は
β)両方ともヒトIgG1又はヒトIgG4サブクラスの(すなわち、ヒト起源に由来する)第1の及び第2のFc領域ポリペプチドを含むIgGクラスFc領域であって、総合すると、第1の及び第2のFc領域ポリペプチドにおける突然変異の全ての結果として、突然変異i)I253A、H310A及びH435A、又はii)H310A、H433A及びY436A、又はiii)L251D、L314D及びL432Dが該Fc領域に含まれることになるように、該Fc領域において、突然変異I253A/H310A/H435A又はH310A/H433A/Y436A又はL251D/L314D/L432D又はそれらの組み合わせ(ナンバリングは、KabatのEUインデックスナンバリングシステムに従う)を両方が含み、それにより、全ての突然変異が第1の若しくは第2のFc領域ポリペプチド内にあるか、又は1つ若しくは2つの突然変異が第1のFc領域ポリペプチド内にあり、1つ若しくは2つの突然変異が第2のFc領域ポリペプチド内にあるIgGクラスFc領域、又は
γ)両方ともヒトIgG1又はヒトIgG4サブクラスの(すなわち、ヒト起源に由来する)第1の及び第2のFc領域ポリペプチドを含むIgGクラスFc領域であって、第1の及び第2のFc領域ポリペプチドにおいて、突然変異I253A/H310A/H435A又はH310A/H433A/Y436A又はL251D/L314D/L432D(ナンバリングは、KabatのEUインデックスナンバリングシステムに従う)を含むか、又は第1のFc領域ポリペプチドにおいて突然変異の組み合わせI253A/H310A/H435Aを含み、第2のFc領域ポリペプチドにおいて突然変異の組み合わせH310A/H433A/Y436A(ナンバリングは、KabatのEUインデックスナンバリングシステムに従う)を含むIgGクラスFc領域
を含み、
以下の特性の1つ以上を有することを特徴とする:
- (マウスFcRn欠損性であるが、ヒトFcRnについてヘミ接合トランスジェニックなマウスにおいて、硝子体内適用の96時間後に)(実施例6に記載されているアッセイで決定すると)iii)に記載されている突然変異を有しない対応する二重特異性抗体と比較して低い血清濃度を示し、及び/又は
- (マウスFcRn欠損性であるが、ヒトFcRnについてヘミ接合トランスジェニックなマウスにおいて、右眼の硝子体内適用の96時間後に)(実施例6に記載されているアッセイで決定すると)iii)に記載されている突然変異を有しない対応する二重特異性抗体と比較して、類似(係数0.8~1.2)の全右眼溶解物中濃度を示し、及び/又は
- 無効化されたヒトFcRn結合性を有し、及び/又は
- (SPRによって決定すると)ブドウ球菌プロテインA結合性を有さず、及び/又は
- (SPRによって決定すると)維持されたブドウ球菌プロテインA結合性を有する。
i)第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメイン(VH)として、1個、2個又は3個のアミノ酸残基置換を有する配列番号20のアミノ酸配列、及び軽鎖可変ドメイン(VL)として、1個、2個又は3個のアミノ酸残基置換を有する配列番号21のアミノ酸配列を含み、
ii)第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメイン(VH)として、1個、2個又は3個のアミノ酸残基置換を有する配列番号28のアミノ酸配列、及び軽鎖可変ドメイン(VL)として、1個、2個又は3個のアミノ酸残基置換を有する配列番号のアミノ酸配列を含み、
iii)二重特異性抗体が、
α)両方ともヒトIgG1又はヒトIgG4サブクラスの(ヒト起源に由来する)第1の及び第2のFc領域ポリペプチドを含むIgGクラスFc領域であって、総合すると、第1の及び第2のFc領域ポリペプチドにおける突然変異の全ての結果として、突然変異i)I253A、H310A及びH435A、又はii)H310A、H433A及びY436A、又はiii)L251D、L314D及びL432Dが変異体(ヒト)IgGクラスFc領域に含まれることになるように、第1のFc領域ポリペプチドにおいて、i)群I253A、H310A及びH435A、又はii)群H310A、H433A及びY436A、又はiii)群L251D、L314D及びL432D(ナンバリングは、KabatのEUインデックスナンバリングシステムに従う)から選択される突然変異の1つ又は2つを含み、第2のFc領域ポリペプチドにおいて、突然変異L251D、I253A、H310A、L314D、L432D、H433A、H435A及びY436A(ナンバリングは、KabatのEUインデックスナンバリングシステムに従う)を含む群から選択される突然変異の1つ又は2つを含むIgGクラスFc領域、又は
β)両方ともヒトIgG1又はヒトIgG4サブクラスの(すなわち、ヒト起源に由来する)第1の及び第2のFc領域ポリペプチドを含むIgGクラスFc領域であって、総合すると、第1の及び第2のFc領域ポリペプチドにおける突然変異の全ての結果として、突然変異i)I253A、H310A及びH435A、又はii)H310A、H433A及びY436A、又はiii)L251D、L314D及びL432Dが該Fc領域に含まれることになるように、該Fc領域において、突然変異I253A/H310A/H435A又はH310A/H433A/Y436A又はL251D/L314D/L432D又はそれらの組み合わせ(ナンバリングは、KabatのEUインデックスナンバリングシステムに従う)を両方が含み、それにより、全ての突然変異が第1の若しくは第2のFc領域ポリペプチド内にあるか、又は1つ若しくは2つの突然変異が第1のFc領域ポリペプチド内にあり、1つ若しくは2つの突然変異が第2のFc領域ポリペプチド内にあるIgGクラスFc領域、又は
γ)両方ともヒトIgG1又はヒトIgG4サブクラスの(すなわち、ヒト起源に由来する)第1の及び第2のFc領域ポリペプチドを含むIgGクラスFc領域であって、第1の及び第2のFc領域ポリペプチドにおいて、突然変異I253A/H310A/H435A又はH310A/H433A/Y436A又はL251D/L314D/L432D(ナンバリングは、KabatのEUインデックスナンバリングシステムに従う)を含むか、又は第1のFc領域ポリペプチドにおいて突然変異の組み合わせI253A/H310A/H435Aを含み、第2のFc領域ポリペプチドにおいて突然変異の組み合わせH310A/H433A/Y436A(ナンバリングは、KabatのEUインデックスナンバリングシステムに従う)を含むIgGクラスFc領域
を含み、
以下の特性の1つ以上を有することを特徴とする:
- (マウスFcRn欠損性であるが、ヒトFcRnについてヘミ接合トランスジェニックなマウスにおいて、硝子体内適用の96時間後に)(実施例6に記載されているアッセイで決定すると)iii)に記載されている突然変異を有しない対応する二重特異性抗体と比較して低い血清濃度を示し、及び/又は
- (マウスFcRn欠損性であるが、ヒトFcRnについてヘミ接合トランスジェニックなマウスにおいて、右眼の硝子体内適用の96時間後に)(実施例6に記載されているアッセイで決定すると)iii)に記載されている突然変異を有しない対応する二重特異性抗体と比較して、類似(係数0.8~1.2)の全右眼溶解物中濃度を示し、及び/又は
- 無効化されたヒトFcRn結合性を有し、及び/又は
- (SPRによって決定すると)ブドウ球菌プロテインA結合性を有さず、及び/又は
- (SPRによって決定すると)維持されたブドウ球菌プロテインA結合性を有する。
a)該抗体をコードする核酸分子を含むプラスミドで宿主細胞をトランスフォーメーションする工程、
b)該抗体の合成を可能にする条件下で該宿主細胞を培養する工程、及び
c)該培養物から該抗体を回収する工程
を含む方法である。
さらなる態様では、上記実施態様のいずれかに係る抗体は、以下のセクション1~6に記載されている特徴のいずれかを単独で又は組み合わせて取り込み得る。
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、100nM以下、10nM以下(例えば、10-7M以下、例えば10-7M~10-13M、例えば10-8M~10-13M)の解離定数(Kd)を有する。
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体が、例えば、米国特許第4,816,567号;及びMorrison, S.L., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81 (1984) 6851-6855に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ又は非ヒト霊長類、例えばサルに由来する可変領域)及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラス又はサブクラスが親抗体のものから変更された「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、その抗原結合フラグメントが含まれる。
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で公知の様々な技術を使用して生産され得る。ヒト抗体は、一般的に、van Dijk, M.A. and van de Winkel, J.G., Curr. Opin. Pharmacol.5 (2001) 368-374及びLonberg, N., Curr. Opin. Immunol. 20 (2008) 450-459に記載されている。
本明細書で報告される抗体は、所望の1つ以上の活性を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリーを作製し、所望の結合特徴を有する抗体についてこのようなライブラリーをスクリーニングするための様々な方法が、当技術分野で公知である。このような方法は、例えば、Hoogenboom, H.R. et al., Methods in Molecular Biology 178 (2001) 1-37に概説されており、例えば、McCafferty, J. et al., Nature348 (1990) 552-554; Clackson, T. et al., Nature 352 (1991) 624-628; Marks, J.D. et al., J. Mol. Biol. 222 (1992) 581-597; Marks, J.D. and Bradbury, A., Methods in Molecular Biology 248 (2003) 161-175; Sidhu, S.S. et al., J. Mol. Biol. 338 (2004) 299-310; Lee, C.V. et al., J. Mol. Biol. 340 (2004) 1073-1093; Fellouse, F.A., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101 (2004) 12467-12472;及びLee, C.V. et al., J. Immunol. Methods 284 (2004) 119-132にさらに記載されている。
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。特定の実施態様では、結合特異性の一方は第1の抗原に対するものであり、他方は異なる第2の抗原に対するものである。特定の実施態様では、二重特異性抗体は、同じ抗原の2つの異なるエピトープに結合し得る。二重特異性抗体はまた、抗原の少なくとも1つを発現する細胞に細胞傷害性物質を位置決定するのにも使用され得る。二重特異性抗体は、全長抗体又は抗体フラグメントとして調製され得る。
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体のアミノ酸配列変異体が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な改変を導入することによって、又はペプチド合成によって調製され得る。このような改変には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、残基中への挿入及び/又は残基の置換が含まれる。最終構築物が所望の特徴、例えば、抗原結合を示すことを条件として、最終構築物を得るために欠失、挿入及び置換の任意の組み合わせを行い得る。
特定の実施態様では、1つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。目的の置換突然変異誘発部位には、HVR及びFRが含まれる。保存的置換は、以下の表の「好ましい置換」という項目に示されている。アミノ酸側鎖クラスに関して以下にさらに記載されているように、より実質的な変更は、以下の表の「例示的置換」という項目に提供されている。アミノ酸置換を目的の抗体に導入し、所望の活性、例えば、保持/改善した抗原結合、減少した免疫原性、又は改善したADCC若しくはCDCについて生成物をスクリーニングし得る。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性で親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖の向きに影響する残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、抗体がグリコシル化される程度を増加又は減少するように変化される。抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、1つ以上のグリコシル化部位が作製又は排除されるようにアミノ酸配列を変化することによって、簡便に達成され得る。
特定の実施態様では、1つ以上のさらなるアミノ酸改変を本明細書で提供される抗体のFc領域中に導入し、それによりFc領域変異体を作製することができる。Fc領域変異体は、1つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸改変(例えば、置換/突然変異)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4のFc領域)を含み得る。
特定の実施態様では、システイン操作抗体、例えば、抗体の1つ以上の残基がシステイン残基で置換されている「チオMAb」を作製することが望ましい場合がある。特定の実施態様では、置換される残基は、抗体の接近可能な部位に存在する。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基が、その結果、抗体の接近可能な部位に位置づけられ、本明細書にさらに記載されるように、薬物部分又はリンカー-薬物部分などの他の部分に抗体をコンジュゲートさせて免疫コンジュゲートを作製するために使用され得る。特定の実施態様では、次の残基の任意の1つ以上をシステインで置換し得る:軽鎖のV205(Kabatのナンバリング);重鎖のA118(EUナンバリング);及び重鎖Fc領域のS400(EUナンバリング)。システイン操作抗体は、例えば、米国特許第7,521,541号に記載されているようにして作製することができる。
特定の実施態様では、本明細書で提供される抗体は、当技術分野で公知であり、容易に入手可能である付加的な非タンパク性部分を含むようにさらに改変され得る。抗体の誘導体化に適切な部分には、水溶性ポリマーが含まれるがそれに限定されるわけではない。水溶性ポリマーの非限定的な例には、限定されないが、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールの共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸共重合体、ポリアミノ酸(ホモポリマー又はランダム共重合体のいずれか)及びデキストラン又はポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、プロリルプロピレン(prolylpropylene)オキシド/エチレンオキシド共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、並びにそれらの混合物が含まれる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中で安定であるため、製造の際に有利であり得る。ポリマーは、任意の分子量のものであり得、分枝状又は非分枝状であり得る。抗体に結合されるポリマーの数は変動してよく、複数のポリマーが結合される場合、それらは同じ分子又は異なる分子であり得る。通常、誘導体化のために使用されるポリマーの数及び/又は種類は、限定されないが、改善しようとする抗体の特定の特性又は機能、その抗体誘導体が所定の条件下で治療法において使用されるかなどを含む考慮すべき事柄に基づいて決定することができる。
ヘテロ二量体化を強化するためのCH3改変に関するいくつかのアプローチが存在し、例えば、国際公開公報第96/27011号、国際公開公報第98/050431号、欧州特許出願公開第1870459号、国際公開公報第2007/110205号、国際公開公報第2007/147901号、国際公開公報第2009/089004号、国際公開公報第2010/129304号、国際公開公報第2011/90754号、国際公開公報第2011/143545号、国際公開公報第2012058768号、国際公開公報第2013157954号、国際公開公報第2013096291号に詳細に記載されている。典型的には、このようなアプローチの全てにおいて、各CH3ドメイン(又は、それを含む重鎖)がもはやそれ自体とホモ二量体化することができないが、相補的に操作された他のCH3ドメインと強制的にヘテロ二量体化するように(第1のCH3ドメイン及び第2のCH3ドメインがヘテロ二量体化し、2つの第1のCH3ドメイン間又は2つの第2のCH3ドメイン間でホモ二量体が形成されないように)、第1のCH3ドメイン及び第2のCH3ドメインは両方とも相補的に操作される。改善された重鎖ヘテロ二量体化のためのこれらの異なるアプローチは、本発明に係る多重特異性抗体における重鎖-軽鎖改変(一方の結合アームにおけるVH及びVL交換/置換、並びにCH1/CLインターフェイスにおける逆の電荷を有する荷電アミノ酸の置換の導入)と組み合わせた様々な代替方法として企図され、Bence-Jones型副産物と誤対合する軽鎖を減少させる。
前記インターフェイスは、多重特異性抗体の形成を促進するように変化されており、該変化は、
i)該多重特異性抗体内の他方の重鎖のCH3ドメインの元のインターフェイスと接触する一方の重鎖のCH3ドメインの元のインターフェイス内において、
アミノ酸残基が、より大きな側鎖体積を有するアミノ酸残基と置換され、それにより、他方の重鎖のCH3ドメインのインターフェイス内のキャビティで位置決定可能な突出部が、一方の重鎖のCH3ドメインのインターフェイス内において発生するように、
一方の重鎖のCH3ドメインが変化され、
及び
ii)該多重特異性抗体内の第1のCH3ドメインの元のインターフェイスと接触する第2のCH3ドメインの元のインターフェイス内において、
アミノ酸残基が、より小さな側鎖体積を有するアミノ酸残基と置換され、それにより、第1のCH3ドメインのインターフェイス内の突出部が位置決定可能であるキャビティが、第2のCH3ドメインのインターフェイス内において発生するように、
他方の重鎖のCH3ドメインが変化されることを特徴とする。
抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号に記載されているように、リコンビナント法及びリコンビナント組成物を使用して作製することができる。一実施態様では、本明細書で報告される抗体をコードする単離された核酸が提供される。このような核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列及び/又はVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/又は重鎖)をコードし得る。さらなる実施態様では、このような核酸を含む1つ以上のプラスミド(例えば、発現プラスミド)が提供される。さらなる実施態様では、このような核酸を含む宿主細胞が提供される。このような一実施態様では、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むプラスミド、又は(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のプラスミド及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のプラスミドを含む(例えば、それらでトランスフォーメーションされている)。一実施態様では、宿主細胞は、真核生物性、例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞又はリンパ系細胞(例えば、Y0細胞、NS0細胞、Sp20細胞)である。一実施態様では、本明細書で報告される抗体を作製する方法が提供され、この方法は、抗体の発現に適切な条件下で、上記に提供されるような抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を培養する段階、及び場合により、宿主細胞(又は宿主細胞培地)から抗体を回収する段階を含む。
特定の実施態様では、本明細書で報告される抗体又は医薬製剤は、本明細書に記載される1つ以上の眼血管疾患を処置するために(さらなる治療剤なしで)単独で投与される。
本明細書に記載される抗体の医薬製剤は、所望の程度の純度を有するこのような抗体を1つ以上の任意の薬学的に許容し得る担体(Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A. (ed.) (1980))と混合することによって、凍結乾燥製剤又は水性液剤の形態で調製される。一般的に、薬学的に許容し得る担体は、使用される投与量及び濃度において受容者に非毒性であり、限定されないが、次のものが含まれる:リン酸、クエン酸及び他の有機酸などの緩衝剤;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;保存剤(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルアルコール若しくはベンジルアルコール;メチルパラベン若しくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レソルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾールなど);低分子量(約10残基未満の)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリ(ビニルピロリドン)のような親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリジンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む、単糖類、二糖類及び他の炭水化物;EDTAのようなキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトールなどの糖;ナトリウムのような塩を形成する対イオン;金属複合体(例えば、Zn-タンパク質複合体);並びに/又はポリエチレングリコール(PEG)のような非イオン系界面活性剤。本明細書における例示的な薬学的に許容し得る担体には、さらに、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)のような侵入型薬物分散剤、例えば、rhuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International, Inc.)のようなヒト可溶性PH-20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質が含まれる。rhuPH20を含む、いくつかの例示的なsHASEGP及び使用方法は、米国特許出願公開第2005/0260186号及び米国特許出願公開第2006/0104968号に記載されている。一態様では、sHASEGPは、コンドロイチナーゼのような1つ以上のさらなるグリコサミノグリカナーゼと組み合わせられる。
本明細書で提供される抗体のいずれかは、治療方法に使用され得る。
本明細書で報告される別の態様では、前述の障害の治療、予防及び/又は診断に有用な材料を含む製品が提供される。製品は、容器及び容器の上又は容器に添えられたラベル又は添付文書を含む。適切な容器には、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグなどが含まれる。容器は、ガラス又はプラスチックなど様々な材料から形成され得る。容器は、単独であるか、又は症状を治療、予防及び/若しくは診断するのに有効な別の製剤と組み合わせられた製剤を収容し、無菌取出口を有し得る(例えば、容器は、皮下注射針によって突き刺すことができる栓を有する静注液バッグ又はバイアルであり得る)。製剤中の少なくとも1つの活性物質は、本明細書で報告される抗体である。ラベル又は添付文書は、その製剤が、選ばれた症状を処置するのに使用されることを示す。さらに、製品は、(a)本明細書で報告される抗体を含む製剤がその中に含まれる第1の容器;及び(b)さらなる細胞傷害剤又はそうでなければ治療剤を含む製剤がその中に含まれる第2の容器を含み得る。本明細書で報告されるこの態様の製品は、それらの製剤を使用して特定の症状を処置できることを示す添付文書をさらに含み得る。あるいは又は加えて、製品は、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝化生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液などの薬学的に許容し得る緩衝液を含む第2の(又は第3の)容器をさらに含み得る。これは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む、商業的観点及び使用者の観点から望ましい他の材料もさらに含み得る。
1.第1のFc領域ポリペプチドと、第2のFc領域ポリペプチドとを含む抗体であって、第1のFc領域ポリペプチド及び第2のFc領域ポリペプチドにおいて、突然変異の組み合わせ
i)I253A、H310A及びH435A、又は
ii)H310A、H433A及びY436A、又は
iii)L251D、L314D及びL432D、又は
iv)i)~iii)の組み合わせ
を含む、抗体。
i)I253A、H310A及びH435A、又は
ii)H310A、H433A及びY436A、又は
iii)L251D、L314D及びL432D、又は
iv)i)~iii)の組み合わせ
を有する抗体に匹敵する、又はより低い親和性でヒトFcRnに特異的に結合する、抗体。
i)第1の及び第2のFc領域ポリペプチドが突然変異I253A、H310A及びH435Aを含むか、又は
ii)第1の及び第2のFc領域ポリペプチドが突然変異H310A、H433A及びY436Aを含むか、又は
iii)第1の及び第2のFc領域ポリペプチドが突然変異L251D、L314D及びL432Dを含むか、又は
iv)第1のFc領域ポリペプチドが突然変異I253A、H310A及びH435Aを含み、第2のFc領域ポリペプチドが
a)突然変異H310A、H433A及びY436A、若しくは
b)突然変異L251D、L314D及びL432D
を含むか、
又は
v)第1のFc領域ポリペプチドが突然変異H310A、H433A及びY436Aを含み、第2のFc領域ポリペプチドが
a)突然変異L251D、L314D及びL432D
を含む、抗体。
α)第1の及び第2のFc領域ポリペプチドが両方とも、ヒトIgG1又はヒトIgG4サブクラスのものであり(ヒト起源に由来し)、総合すると、第1の及び第2のFc領域ポリペプチドにおける突然変異の全ての結果として、突然変異i)I253A、H310A及びH435A、又はii)H310A、H433A及びY436A、又はiii)L251D、L314D及びL432Dが変異体(ヒト)IgGクラスFc領域に含まれることになるように、第1のFc領域ポリペプチドにおいて、i)群I253A、H310A及びH435A、又はii)群H310A、H433A及びY436A、又はiii)群L251D、L314D及びL432D(ナンバリングは、KabatのEUインデックスナンバリングシステムに従う)から選択される突然変異の1つ又は2つを含み、第2のFc領域ポリペプチドにおいて、突然変異L251D、I253A、H310A、L314D、L432D、H433A、H435A及びY436A(ナンバリングは、KabatのEUインデックスナンバリングシステムに従う)を含む群から選択される突然変異の1つ又は2つを含み、又は
β)第1の及び第2のFc領域ポリペプチドが両方とも、ヒトIgG1又はヒトIgG4サブクラスのものであり(すなわち、ヒト起源に由来し)、総合すると、第1の及び第2のFc領域ポリペプチドにおける突然変異の全ての結果として、突然変異i)I253A、H310A及びH435A、又はii)H310A、H433A及びY436A、又はiii)L251D、L314D及びL432Dが該Fc領域に含まれることになるように、該Fc領域において、突然変異I253A/H310A/H435A又はH310A/H433A/Y436A又はL251D/L314D/L432D又はそれらの組み合わせ(ナンバリングは、KabatのEUインデックスナンバリングシステムに従う)を両方が含み、それにより、全ての突然変異が第1の若しくは第2のFc領域ポリペプチド内にあるか、又は1つ若しくは2つの突然変異が第1のFc領域ポリペプチド内にあり、1つ若しくは2つの突然変異が第2のFc領域ポリペプチド内にあり、又は
γ)第1の及び第2のFc領域ポリペプチドが両方とも、ヒトIgG1又はヒトIgG4サブクラスのものであり(すなわち、ヒト起源に由来し)、第1の及び第2のFc領域ポリペプチドにおいて、突然変異I253A/H310A/H435A又はH310A/H433A/Y436A又はL251D/L314D/L432D(ナンバリングは、KabatのEUインデックスナンバリングシステムに従う)を含むか、又は第1のFc領域ポリペプチドにおいて突然変異の組み合わせI253A/H310A/H435Aを含み、第2のFc領域ポリペプチドにおいて突然変異の組み合わせH310A/H433A/Y436A(ナンバリングは、KabatのEUインデックスナンバリングシステムに従う)を含む、抗体。
i)第1のFc領域ポリペプチドが、
- ヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- ヒトIgG2 Fc領域ポリペプチド、
- ヒトIgG3 Fc領域ポリペプチド、
- ヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異L234A、L235Aを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異S354C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異L234A、L235A、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異L234A、L235A、S354C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異P329Gを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異L234A、L235A、P329Gを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異P329G、S354C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異L234A、L235A、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異L234A、L235A、P329G、S354C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異S228P、L235Eを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異S228P、L235E、P329Gを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異S354C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異S228P、L235E、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異S228P、L235E、S354C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異P329Gを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異P329G、S354C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異S228P、L235E、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異S228P、L235E、P329G、S354C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異K392Dを有するヒトIgG1、IgG2又はIgG4、並びに
- 突然変異N392Dを有するヒトIgG3
を含む群から選択され、
及び
ii)第2のFc領域ポリペプチドが、
- ヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- ヒトIgG2 Fc領域ポリペプチド、
- ヒトIgG3 Fc領域ポリペプチド、
- ヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異L234A、L235Aを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異S354C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異Y349C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異L234A、L235A、S354C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異L234A、L235A、Y349C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異P329Gを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異L234A、L235A、P329Gを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異P329G、S354C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異P329G、Y349C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異L234A、L235A、P329G、S354C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異L234A、L235A、P329G、Y349C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異S228P、L235Eを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異S228P、L235E、P329Gを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異S354C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異Y349C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異S228P、L235E、S354C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異S228P、L235E、Y349C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異P329Gを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異P329G、S354C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異P329G、Y349C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異S228P、L235E、P329G、S354C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異S228P、L235E、P329G、Y349C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異D399K、D356K及び/又はE357Kを有するヒトIgG1、並びに
- 突然変異D399K、E356K及び/又はE357Kを有するヒトIgG2、IgG3又はIgG4
を含む群から選択される、実施態様1~6のいずれか1つに係る抗体。
i)第1のFc領域ポリペプチドが、配列番号60、61、62、63、64、65、67、69、70、71、73、75、76、78、80、81、82及び84を含む群から選択されるアミノ酸配列を有し、
ii)第2のFc領域ポリペプチドが、配列番号60、61、62、63、64、66、68、69、70、72、74、75、76、77、79、81、83及び85を含む群から選択されるアミノ酸配列を有する、実施態様1~6のいずれか1つに係る抗体。
i)第1のFc領域ポリペプチドがヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドがヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、又は
ii)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異L234A、L235Aを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異L234A、L235Aを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、又は
iii)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異L234A、L235A、P329Gを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異L234A、L235A、P329Gを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、又は
iv)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異L234A、L235A、S354C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異L234A、L235A、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、又は
v)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異L234A、L235A、P329G、S354C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異L234A、L235A、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、又は
vi)第1のFc領域ポリペプチドがヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドがヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、又は
vii)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異S228P、L235Eを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異S228P、L235Eを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、又は
viii)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異S228P、L235E、P329Gを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異S228P、L235E、P329Gを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、又は
ix)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異S228P、L235E、S354C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異S228P、L235E、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、又は
x)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異S228P、L235E、P329G、S354C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異S228P、L235E、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドである、実施態様1~6のいずれか1つに係る抗体。
i)第1のFc領域ポリペプチドが、配列番号60のアミノ酸配列を有し、第2のFc領域ポリペプチドが、配列番号60のアミノ酸配列を有するか、又は
ii)第1のFc領域ポリペプチドが、配列番号64のアミノ酸配列を有し、第2のFc領域ポリペプチドが、配列番号64のアミノ酸配列を有するか、又は
iii)第1のFc領域ポリペプチドが、配列番号70のアミノ酸配列を有し、第2のFc領域ポリペプチドが、配列番号70のアミノ酸配列を有するか、又は
iv)第1のFc領域ポリペプチドが、配列番号68のアミノ酸配列を有し、第2のFc領域ポリペプチドが、配列番号67のアミノ酸配列を有するか、又は
v)第1のFc領域ポリペプチドが、配列番号74のアミノ酸配列を有し、第2のFc領域ポリペプチドが、配列番号73のアミノ酸配列を有するか、又は
vi)第1のFc領域ポリペプチドが、配列番号63のアミノ酸配列を有し、第2のFc領域ポリペプチドが、配列番号63のアミノ酸配列を有するか、又は
vii)第1のFc領域ポリペプチドが、配列番号75のアミノ酸配列を有し、第2のFc領域ポリペプチドが、配列番号75のアミノ酸配列を有するか、又は
viii)第1のFc領域ポリペプチドが、配列番号76のアミノ酸配列を有し、第2のFc領域ポリペプチドが、配列番号76のアミノ酸配列を有するか、又は
ix)第1のFc領域ポリペプチドが、配列番号79のアミノ酸配列を有し、第2のFc領域ポリペプチドが、配列番号80のアミノ酸配列を有するか、又は
x)第1のFc領域ポリペプチドが、配列番号85のアミノ酸配列を有し、第2のFc領域ポリペプチドが、配列番号84のアミノ酸配列を有する、実施態様1~6のいずれか1つに係る抗体。
i)VEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号14のCDR3H領域、配列番号15のCDR2H領域及び配列番号16のCDR1H領域を含み、軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号17のCDR3L領域、配列番号18のCDR2L領域及び配列番号19のCDR1L領域を含み、
ii)ANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号22のCDR3H領域、配列番号23のCDR2H領域及び配列番号24のCDR1H領域を含み、軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号25のCDR3L領域、配列番号26のCDR2L領域及び配列番号27のCDR1L領域を含む、実施態様5~11のいずれか1つに係る抗体。
i)VEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインVHとして配列番号20のアミノ酸配列、及び軽鎖可変ドメインVLとして配列番号21のアミノ酸配列を含み、
ii)ANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインVHとして配列番号28のアミノ酸配列、及び軽鎖可変ドメインVLとして配列番号29のアミノ酸配列を含む、実施態様5~12のいずれか1つに係る抗体。
a)VEGFに特異的に結合する第1の全長抗体の重鎖及び軽鎖、並びに
b)ANG-2に特異的に結合する第2の全長抗体の改変重鎖及び改変軽鎖であって、定常ドメインCL及びCH1が互いに交換されている改変重鎖及び改変軽鎖を含む、実施態様5~13のいずれか1つに係る抗体。
a)第1の全長抗体の重鎖として配列番号102のアミノ酸配列、及び第1の全長抗体の軽鎖として配列番号36のアミノ酸配列、並びに
b)第2の全長抗体の改変重鎖として配列番号103のアミノ酸配列、及び第2の全長抗体の改変軽鎖として配列番号37のアミノ酸配列を含む、実施態様14に係る抗体。
a)第1の全長抗体の重鎖として配列番号104のアミノ酸配列、及び第1の全長抗体の軽鎖として配列番号40のアミノ酸配列、並びに
b)第2の全長抗体の改変重鎖として配列番号105のアミノ酸配列、及び第2の全長抗体の改変軽鎖として配列番号41のアミノ酸配列を含む、実施態様14に係る抗体。
a)第1の全長抗体の重鎖として配列番号106のアミノ酸配列、及び第1の全長抗体の軽鎖として配列番号44のアミノ酸配列、並びに
b)第2の全長抗体の改変重鎖として配列番号107のアミノ酸配列、及び第2の全長抗体の改変軽鎖として配列番号45のアミノ酸配列を含む、実施態様14に係る抗体。
a)VEGFに特異的に結合する第1の全長抗体の重鎖及び軽鎖、並びに
b)ANG-2に特異的に結合する第2の全長抗体の重鎖及び軽鎖であって、該重鎖のN末端が、ペプチドリンカーを介して該軽鎖のC末端に連結されている重鎖及び軽鎖を含むことを特徴とする、実施態様5~13のいずれか1つに係る抗体。
a)第1の全長抗体の重鎖として配列番号108のアミノ酸配列、及び第1の全長抗体の軽鎖として配列番号48のアミノ酸配列、並びに
b)ペプチドリンカーを介して第2の全長抗体の軽鎖に連結された第2の全長抗体の重鎖として配列番号109のアミノ酸配列を含む、実施態様18に係る抗体。
a)第1の全長抗体の重鎖として配列番号110のアミノ酸配列、及び第1の全長抗体の軽鎖として配列番号51のアミノ酸配列、並びに
b)ペプチドリンカーを介して第2の全長抗体の軽鎖に連結された第2の全長抗体の重鎖として配列番号111のアミノ酸配列を含む、実施態様18に係る抗体。
配列番号34、35、36及び37のアミノ酸配列を含むか、又は
配列番号38、39、40及び41のアミノ酸配列を含むか、又は
配列番号42、43、44及び45のアミノ酸配列を含むか、又は
配列番号46、47及び48のアミノ酸配列を含むか、又は
配列番号49、50及び51のアミノ酸配列を含み、
及び
両方のFc領域ポリペプチドにおいて、突然変異I253A、H310A及びH435A(ナンバリングは、KabatのEUインデックスに従う)を含むヒトIgG1又はヒトIgG4サブクラスのFc領域を含む、実施態様1~21のいずれか1つに係る抗体。
可変ドメインが、各可変ドメインにおいて、0個、1個、2個又は3個の突然変異を有する配列番号20、21、28及び29を含み、
両方のFc領域ポリペプチドにおいて、突然変異I253A、H310A及びH435A(ナンバリングは、KabatのEUインデックスに従う)を含むヒトIgG1又はヒトIgG4サブクラスのFc領域を含む、実施態様1~21のいずれか1つに係る抗体。
配列番号20、21、28及び29のアミノ酸配列を含み、
及び
両方のFc領域ポリペプチドにおいて、突然変異I253A、H310A及びH435A(ナンバリングは、KabatのEUインデックスに従う)を含むヒトIgG1又はヒトIgG4サブクラスのFc領域を含む、実施態様1~21のいずれか1つに係る抗体。
i)VEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号14のCDR3H領域、配列番号15のCDR2H領域及び配列番号16のCDR1H領域を含み、軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号17のCDR3L領域、配列番号18のCDR2L領域及び配列番号19のCDR1L領域を含み、
ii)ANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号22のCDR3H領域、配列番号23のCDR2H領域及び配列番号24のCDR1H領域を含み、軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号25のCDR3L領域、配列番号26のCDR2L領域及び配列番号27のCDR1L領域を含み、
iii)突然変異I253A、H310A及びH435A(ナンバリングは、KabatのEUインデックスに従う)を含むヒトIgG1又はヒトIgG4サブクラスの(ヒト起源に由来する)定常重鎖領域を含み、
可変ドメインが、配列番号20、21、28及び29に関して3個以下の突然変異を含む、実施態様1~21のいずれか1つに係る抗体。
i)VEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号14のCDR3H領域、配列番号15のCDR2H領域及び配列番号16のCDR1H領域を含み、軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号17のCDR3L領域、配列番号18のCDR2L領域及び配列番号19のCDR1L領域を含み、
ii)ANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号22のCDR3H領域、配列番号23のCDR2H領域及び配列番号24のCDR1H領域を含み、軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号25のCDR3L領域、配列番号26のCDR2L領域及び配列番号27のCDR1L領域を含み、
iii)両方のFc領域ポリペプチドにおいて、突然変異I253A、H310A及びH435A(ナンバリングは、KabatのEUインデックスに従う)を含むヒトIgG1又はヒトIgG4サブクラスのFc領域を含む、
実施態様1~21のいずれか1つに係る抗体。
両方のFc領域ポリペプチドにおいて、突然変異I253A、H310A及びH435A(ナンバリングは、KabatのEUインデックスに従う)を含むヒトIgG1又はヒトIgG4サブクラスのFc領域を含む、実施態様1~21のいずれか1つに係る抗体。
- (マウスFcRn欠損性であるが、ヒトFcRnについてヘミ接合トランスジェニックなマウスにおいて、硝子体内適用の96時間後に)(実施例6に記載されているアッセイで決定すると)Fc領域ポリペプチドにおいて突然変異を有しない対応する二重特異性抗体と比較して低い血清濃度を示し、及び/又は
- (マウスFcRn欠損性であるが、ヒトFcRnについてヘミ接合トランスジェニックなマウスにおいて、右眼の硝子体内適用の96時間後に)(実施例6に記載されているアッセイで決定すると)Fc領域ポリペプチドにおいて突然変異を有しない対応する二重特異性抗体と比較して、類似(係数0.8~1.2)の全右眼溶解物中濃度を示す、実施態様1~36のいずれか1つに係る抗体。
以下は、本明細書で報告される方法及び製剤の実施例である。上に示されている一般的な説明を考慮して、様々な他の実施態様を実施し得ると理解される。
エレクトロスプレーイオン化質量分析(ESI-MS)
N-Glycanase plus (Roche)0.5μL及びリン酸ナトリウム緩衝液(0.1M、pH7.1)を追加してタンパク質アリコート(50μg)を脱グリコシル化し、最終サンプル容量115μLを得た。混合物を37℃で18時間インキュベーションした。その後、還元及び変性のために、0.5M TCEP(Pierce)の4Mグアニジン*HCl(Pierce)溶液60μL及び8Mグアニジン*HCl 50μLを追加した。混合物を37℃で30分間インキュベーションした。サイズ排除クロマトグラフィー(Sepharose G-25、アイソクラチック、2%ギ酸を含む40%アセトニトリル)によって、サンプルを脱塩した。nano ESI source (TriVersa NanoMate, Advion)を備えるQ-TOF機器(maXis, Bruker)において、ESI質量スペクトル(+ve)を記録した。MSパラメータの設定は以下のとおりであった:転送:ファンネルRF、400Vpp;ISCIDエネルギー、0eV;多重極RF、400Vpp;四重極:イオンエネルギー、4.0eV;低質量、600m/z;ソース:乾性ガス、8L/分;乾性ガス温度、160℃;コリジョンセル:コリジョンエネルギー、10eV;コリジョンRF:2000Vpp;イオンクーラー:イオンクーラーRF、300Vpp;転送時間:120μs;プレプラスストレージ、10μs;スキャン範囲m/z600~2000。データ評価については、自社開発のソフトウェア(MassAnalyzer)を使用した。
BIAcore T100機器(BIAcore AB, Uppsala, Sweden)を使用して表面プラズモン共鳴(SPR)技術によって、FcRnに対する野生型抗体及び突然変異体の結合特性を分析した。このシステムは、分子相互作用の研究のために十分に確立されている。それは、リガンド/分析物結合の連続的なリアルタイムモニタリング、及びしたがって様々なアッセイ設定における動態パラメータの決定を可能にする。SPR技術は、金コーティングバイオセンサーチップの表面付近の屈折率の測定に基づくものである。屈折率の変化は、固定化リガンドと、溶液に注入された分析物との相互作用によって引き起こされる表面の質量変化を示す。分子が表面上の固定化リガンドに結合する場合には質量が増加し、解離の場合には質量が減少する。現在のアッセイでは、アミンカップリングを介して、FcRnレセプターをBIAcoreCM5バイオセンサーチップ(GE Healthcare Bioscience, Uppsala, Sweden)上に400反応単位(RU)レベルまで固定化した。ランニング緩衝液及び希釈緩衝液としてPBS、0.05%Tween-20(商標)(pH6.0)(GE Healthcare Bioscience)を用いて、アッセイを室温で行った。流速50μL/分で200nMの抗体サンプルを室温で注入した。会合時間は180秒間であり、解離段階には360秒間を要した。HBS-P(pH8.0)の短注入によって、チップ表面の再生を達成した。注入180秒後及び注入300秒後における生物学的反応シグナルの高さの比較によって、SPRデータの評価を実施した。対応するパラメータは、RU最大レベル(注入180秒後)及び後期安定性(注入終了300秒後)である。
アッセイは、表面プラズモン共鳴分光法に基づくものである。プロテインAをSPRバイオセンサーの表面上に固定化する。サンプルをSPRスペクトロメータのフローセルに注入することによって、それが固定化プロテインAと複合体を形成して、センサーチップ表面上の質量が増加するため、反応がより高くなる(1RUを1pg/mm2と定義する)。その後、サンプル-プロテインA複合体を溶解することによって、センサーチップを再生する。次いで、得られた反応を、反応単位(RU)のシグナルの高さ及び解離挙動について評価する。
ヒト免疫グロブリンの軽鎖及び重鎖のヌクレオチド配列に関する一般的な情報は、Kabat, E.A., et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)に示されている。EUナンバリングにしたがって、抗体鎖のアミノ酸残基をナンバリング及び参照する(Edelman, G.M., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 63 (1969) 78-85; Kabat, E.A., et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991))。
Sambrook, J. et al., Molecular Cloning: A laboratory manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York (1989)に記載されているように、標準的な方法を使用してDNAを操作した。製造業者の説明書にしたがって、分子生物学的試薬を使用した。
Geneart (Regensburg, Germany)の所定の仕様にしたがって、所望の遺伝子セグメントを順に整列した。
MediGenomix GmbH (Martinsried, Germany)又はSequiServe GmbH (Vaterstetten, Germany)で実施した二本鎖配列決定によって、DNA配列を決定した。
GCGの(Genetics Computer Group, Madison, Wisconsin)ソフトウェアパッケージバージョン10.2及びInfomaxのPlasmid NT1 Advance suite version 8.0を配列の作成、マッピング、分析、アノテーション及び図示に使用した。
記載されている抗体の発現のために、CMV-イントロンAプロモーターを用いる若しくは用いないcDNA構築、又はCMVプロモーターを用いるゲノム構築のいずれかに基づく(例えば、HEK293-F細胞における)一過性発現のための発現プラスミドを使用した。
- 5’末端の固有の制限部位、
- ヒトサイトメガロウイルス由来の前初期エンハンサー及びプロモーター、
- cDNA構築の場合にはイントロンA配列、
- ヒト免疫グロブリン遺伝子の5’非翻訳領域、
- 免疫グロブリン重鎖シグナル配列をコードする核酸、
- cDNAとして、又は免疫グロブリンエクソン-イントロン構築によるゲノム構築における(野生型であるか又はドメイン交換された)ヒト抗体鎖をコードする核酸、
- ポリアデニル化シグナル配列を有する3’非翻訳領域、及び
- 3’末端の固有の制限部位。
- E. coliにおけるこのプラスミドの複製を可能にする複製起点、
- E. coliにおけるアンピシリン耐性を付与するβ-ラクタマーゼ遺伝子、及び
- 真核細胞における選択可能マーカーとしての、Mus musculus由来のジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子。
Current Protocols in Cell Biology (2000), Bonifacino, J.S., Dasso, M., Harford, J.B., Lippincott-Schwartz, J. and Yamada, K.M. (eds.), John Wiley & Sons, Inc.に記載されているように、標準的な細胞培養技術を使用した。
発現及び精製
HEK293-Fシステムにおける一過性トランスフェクション
製造業者の説明書にしたがってHEK293-Fシステム(Invitrogen)を使用して、(例えば、重鎖及び改変重鎖、並びに対応する軽鎖及び改変軽鎖をコードする)各プラスミドによる一過性トランスフェクションによって、単一特異性抗体及び二重特異性抗体を作製した。簡潔に言えば、振盪フラスコ又は撹拌発酵槽のいずれかの無血清FreeStyle(商標)293発現培地(Invitrogen)において、懸濁液中で成長しているHEK293-F細胞(Invitrogen)を、各発現プラスミド及び293fectin(商標)又はフェクチン(Invitrogen)の混合物でトランスフェクションした。2L振盪フラスコ(Corning)の場合、HEK293-F細胞を600mL中、細胞1*106個/mLの密度で播種し、120rpm、8%CO2でインキュベーションした。翌日、A)それぞれ重鎖又は改変重鎖及び対応する軽鎖をコードする全プラスミドDNA(1μg/mL)600μgを等モル比で含むOpti-MEM(Invitrogen)20mL並びにB)293フェクチン又はフェクチン(2μl/mL)1.2mLを含むOpti-MEM 20mlの混合物約42mLを、細胞約1.5*106個/mLの細胞密度で細胞にトランスフェクションした。グルコース消費に応じて、グルコース溶液を発酵過程中に追加した。5~10日後に、分泌抗体を含有する上清を回収し、上清から抗体を直接精製したか、又は上清を凍結保存した。
MabSelectSure-Sepharose(商標)(非IHH-AAA突然変異体の場合)(GE Healthcare, Sweden)又はKappaSelect-Agarose(IHH-AAA突然変異体の場合)(GE Healthcare, Sweden)を使用するアフィニティークロマトグラフィー、butyl-Sepharose (GE Healthcare, Sweden)を使用する疎水性相互作用クロマトグラフィー、及びSuperdex 200 size exclusion (GE Healthcare, Sweden)クロマトグラフィーによって、細胞培養上清から二重特異性抗体を精製した。
分析及び発展性
小規模DLSベース粘度測定
本質的には(He, F. et al., Analytical Biochemistry 399 (2009) 141-143)に記載されているように、粘度測定を実施した。簡潔に言えば、200mMコハク酸アルギニン(pH5.5)中、サンプルを様々なタンパク質濃度に濃縮してから、ポリスチレンラテックスビーズ(直径300nm)及びポリソルベート20(0.02%v/v)を追加した。0.4μmフィルタープレートを通した遠心分離によってサンプルをオプティカル384ウェルプレートに移し、パラフィンオイルで覆った。25℃で動的光散乱によって、ラテックスビーズの見掛けの直径を決定した。η=η0(rh/rh、0)(η:粘度;η0:水の粘度;rh:ラテックスビーズの見掛けの流体力学的半径;rh、0:水中におけるラテックスビーズの流体力学半径)として、溶液の粘度を計算することができる。
20mMヒスチジン/ヒスチジン塩酸塩、140mM NaCl(pH6.0)中、1mg/mLの濃度でサンプルを調製し、0.4μmフィルタープレートを通した遠心分離によってオプティカル384ウェルプレートに移し、パラフィンオイルで覆った。サンプルを0.05℃/分の速度で25℃から80℃に加熱しながら、動的光散乱によって流体力学半径を繰り返し測定した。凝集開始温度は、流体力学半径が増加し始める温度と定義する。結果を図3に示す。図3では、IHH-AAA突然変異を有しないVEGFang2-0015対Fc領域においてIHH-AAA突然変異を有するVEGFang2-0016の凝集を示す。VEGFang2-0016は、61℃の凝集開始温度を示したのに対して、IHH-AAA突然変異を有しないVEGFang2-0015は、60℃の開始温度を示した。
20mMヒスチジン/ヒスチジン塩酸塩、140mM NaCl(pH6.0)中、1mg/mLの濃度でサンプルを調製し、0.4μmフィルタープレートを通した遠心分離によってオプティカル384ウェルプレートに移し、パラフィンオイルで覆った。最大145時間にわたってサンプルを50℃の一定温度に維持しながら、動的光散乱によって流体力学半径を繰り返し測定した。この実験では、ネイティブなアンフォールドタンパク質の高温での凝集傾向は、経時的な平均粒径の増加につながるであろう。凝集物は散乱光強度に過比例的に寄与するため、このDLSベースの方法は、凝集物に対して非常に高感度である。50℃(凝集開始温度付近の温度、上記を参照のこと)で145時間経過した後であっても、VEGFang2-0015及びVEGFang2-0016の両方について、わずか0.5nm未満の平均粒径の増加が見出された。
200mMコハク酸アルギニン(pH5.5)中、サンプルを100mg/mLの最終濃度に濃縮し、滅菌ろ過し、40℃で7日間静止保存した。保存前後において、サイズ排除クロマトグラフィーによって、高分子量種及び低分子量種(それぞれHMW及びLMW)の含量を決定した。保存サンプルと、調製直後に測定したサンプルとの間のHMW及びLMW含量の差異をそれぞれ「HMW増加」及び「LMW増加」として報告する。結果は以下の表及び図4に示されており、(IHH-AAA突然変異を有しない)VEGFang2-0015は、(IHH-AAA突然変異を有する)VEGFang2-0016と比較して、主ピークの大きな減少及び大きなHMW増加を示すことが示されている。驚くべきことに、(IHH-AAA突然変異を有する)VEGFang2-0016は、(IHH-AAA突然変異を有しない)VEGFang2-0015と比較して低い凝集傾向を示した。
VEGF、ANG-2、FcガンマR及びFcRnに対する結合
種交差反応性の評価を含むVEGFアイソフォームの動態親和性
GE Healthcareが供給するアミンカップリングキットを使用することによって、捕捉システム(10μg/mLヤギ抗ヒトF(ab)’2;オーダーコード:28958325;GE Healthcare Bio-Sciences AB, Sweden)約12,000共鳴単位(RU)をpH5.0でCM5チップ(GE Healthcare BR-1005-30)上にカップリングした。サンプル及びシステム緩衝液は、PBS-T(0.05%Tween-20(商標)を含む10mMリン酸緩衝生理食塩水)(pH7.4)であった。フローセルを25℃に設定し、サンプルブロックを12℃に設定し、ランニング緩衝液で2回プライミングした。50nM溶液を流量5μL/分で30秒間注入することによって、二重特異性抗体を捕捉した。1:3希釈の300nMから開始して、様々な濃度のヒトhVEGF121、マウスmVEGF120又はラットrVEGF164溶液を流量30μL/分で300秒間注入することによって、会合を測定した。解離段階を最大1200秒間モニタリングし、サンプル溶液からランニング緩衝液に交換することによってトリガーした。流速30μL/分のグリシン溶液(pH2.1)で60秒間洗浄することによって、表面を再生した。ヤギ抗ヒトF(ab’)2表面から得られた反応を減算することによって、バルク屈折率の差異を補正した。ブランク注入も減算した(=二重参照)。見掛けのKD及び他の動態パラメータの計算のために、Langmuir1:1モデルを使用した。結果を以下に示す。
溶液の親和性では、平衡混合物中の遊離相互作用パートナーの濃度を決定することによって、相互作用の親和性を測定する。溶液の親和性アッセイは、一定濃度に維持した<VEGF-ANG-2>二重特異性抗体と、様々な濃度のリガンド(=ANG-2)との混合を含む。GE Healthcareが供給するアミンカップリングキットを使用して、最大可能共鳴単位(例えば、17,000共鳴単位(RU))の抗体をpH5.0でCM5チップ(GE Healthcare BR-1005-30)表面上に固定化した。サンプル及びシステム緩衝液は、HBS-P(pH7.4)であった。フローセルを25℃に設定し、サンプルブロックを12℃に設定し、ランニング緩衝液で2回プライミングした。較正曲線を作成するために、固定化VEGF-ANG-2>二重特異性抗体を含有するBIAcoreフローセルに漸増濃度のANG-2を注入した。結合したANG-2の量を共鳴単位(RU)として決定し、濃度に対してプロットした。各リガンドの溶液(VEGF-ANG-2>二重特異性抗体については、0~200nMの11種の濃度)を10nM ANG-2と共にインキュベーションし、室温で平衡状態にした。既知量のANG-2を用いて溶液の反応を測定する前後に作成した較正曲線から、遊離ANG-2濃度を決定した。遊離ANG-2濃度をy軸として使用し、阻害用抗体の使用濃度をx軸として使用したモデル201を使用するXLfit4 (IDBS Software)を用いて、4パラメータフィッティングを設定した。この曲線の変曲点を決定することによって、親和性を計算した。流速30μL/分の0.85%H3PO4溶液による30秒間の洗浄を1回行うことによって、表面を再生した。ブランクカップリング表面から得られた反応を減算することによって、バルク屈折率の差異を補正した。結果を以下に示す。
FcRn測定のために、定常状態親和性を使用して、互いに対する二重特異性抗体を比較した。ヒトFcRnをカップリング緩衝液(10μg/mL、酢酸Na pH5.0)中に希釈し、最終反応200RUのBIAcoreウィザードを使用してターゲティング固定化手順によって、C1チップ(GE Healthcare BR-1005-35)上に固定化した。フローセルを25℃に設定し、サンプルブロックを12℃に設定し、ランニング緩衝液で2回プライミングした。サンプル及びシステム緩衝液は、PBS-T(0.05%Tween-20(商標)を含む10mMリン酸緩衝生理食塩水)(pH6.0)であった。各抗体の様々なIgG濃度を評価するために、62.5nM、125nM、250nM及び500nMの濃度を調製した。流速を30μL/分に設定し、180秒間の会合時間を選択して様々なサンプルをチップ表面上に連続注入した。PBS-T(pH8)を流速30μL/分で60秒間注入することによって、表面を再生した。ブランク表面から得られた反応を減算することによって、バルク屈折率の差異を補正した。緩衝液の注入も減算した(=二重参照)。定常状態親和性を計算するために、BIA評価ソフトウェアの方法を使用した。簡潔に言えば、分析濃度に対してRU値をプロットして、用量反応曲線を作成した。2パラメータフィッティングに基づいて、上側漸近線を計算して、半最大RU値及びしたがって親和性を決定することができた。結果を図5及び以下の表に示す。同様に、カニクイザル、マウス及びウサギFcRnに対する親和性を決定することができる。
FcガンマRIIIa測定のために、直接結合アッセイを使用した。GE Healthcareが供給するアミンカップリングキットを使用することによって、捕捉システム(1μg/mL Penta-His;Quiagen)約3,000共鳴単位(RU)をpH5.0でCM5チップ(GE Healthcare BR-1005-30)上にカップリングした。サンプル及びシステム緩衝液は、HBS-P+(pH7.4)であった。フローセルを25℃に設定し、サンプルブロックを12℃に設定し、ランニング緩衝液で2回プライミングした。100nM溶液を流量5μL/分で60秒間注入することによって、FcガンマRIIIa-His-レセプターを捕捉した。100nM二重特異性抗体又は単一特異性コントロール抗体(IgG1サブクラス及びIgG4サブクラス抗体のための抗ジゴキシゲニン抗体(抗Dig))を流量30μL/分で180秒間注入することによって、結合を測定した。流速30μL/分のグリシン溶液(pH2.1)による120秒間の洗浄によって、表面を再生した。FcガンマRIIIa結合はLangmuir1:1モデルと異なるため、このアッセイを用いて結合/非結合のみを決定した。同様に、FcガンマRIa及びFcガンマRIIa結合を決定することができる。結果は図6に示されており、突然変異P329G LALAの導入によって、FcガンマRIIIaに対するより多くの結合を検出することはできなかったということである。
GE Healthcareが供給するアミンカップリングキットを使用することによって、捕捉システム(10μg/mLヤギ抗ヒトIgG;GE Healthcare Bio-Sciences AB, Sweden)約3,500共鳴単位(RU)をpH5.0でCM4チップ(GE Healthcare BR-1005-34)上にカップリングした。サンプル及びシステム緩衝液は、PBS-T(0.05%Tween-20(商標)を含む10mMリン酸緩衝生理食塩水)(pH7.4)であった。フローセルの温度を25℃に設定し、サンプルブロックの温度を12℃に設定した。捕捉前に、ランニング緩衝液でフローセルを2回プライミングした。
1.濃度200nMのヒトVEGFを180秒間注入(抗原の単一結合を同定する)。
2.濃度100nMのヒトANG-2を180秒間注入(抗原の単一結合を同定する)。
3.濃度200nMのヒトVEGFを180秒間注入し、次いで、濃度100nMのヒトANG-2をさらに180秒間注入(VEGFの存在下におけるANG-2の結合を同定する)。
4.濃度100nMのヒトANG-2を180秒間注入し、次いで、濃度200nMのヒトVEGFをさらに注入(ANG-2の存在下におけるVEGFの結合を同定する)。
5.濃度200nMのヒトVEGFの及び濃度100nMのヒトANG-2を180秒間同時注入(VEGF及びANG-2の結合を同時に同定する)。
第1に、GE Healthcareが供給するアミンカップリングキットを使用することによって、VEGF(20μg/mL)約1,600共鳴単位(RU)をpH5.0でCM4チップ(GE Healthcare BR-1005-34)上にカップリングした。サンプル及びシステム緩衝液は、PBS-T(0.05%Tween-20(商標)を含む10mMリン酸緩衝生理食塩水)(pH7.4)であった。フローセルを25℃に設定し、サンプルブロックを12℃に設定し、ランニング緩衝液で2回プライミングした。第2に、二重特異性抗体の50nM溶液を流量30μL/分で180秒間注入した。第3に、hANG-2を流量30μL/分で180秒間注入した。hANG-2の結合反応は、VEGFに結合した二重特異性抗体の量に依存し、同時結合を示す。流速30μL/分の0.85%H3PO4溶液による60秒間の洗浄によって、表面を再生した。先のVEGF結合<VEGF-ANG-2>二重特異的抗体に対するhANG-2のさらなる特異的結合シグナルによって、同時結合は示される。二重特異性抗体VEGFang2-0015及びVEGFang2-0016の両方について、<VEGF-ANG-2>二重特異性抗体に対するVEGF及びANG-2の同時結合を検出することができた(データは示さず)。
質量分析
このセクションでは、正確なアセンブリを重視した<VEGF-ANG-2>二重特異性抗体の特性決定を説明する。脱グリコシル化した<VEGF-ANG-2>二重特異性抗体、インタクトな<VEGF-ANG-2>二重特異性抗体又はIdeS消化(S. pyogenesのIgG分解酵素)した<VEGF-ANG-2>二重特異性抗体のエレクトロスプレーイオン化質量分析(ESI-MS)によって、予想一次構造を確認した。精製抗体100μgを100mmol/L NaH2PO4/Na2HPO4(pH7.1)中、IdeSプロテアーゼ(Fabricator)2μgと共に37℃で5時間インキュベーションして、IdeS消化を実施した。続いて、100mmol/L NaH2PO4/Na2HPO4(pH7.1)中、NグリコシダーゼF、ノイラミニダーゼ及びO-グリコシダーゼ(Roche)を用いて抗体を37℃、タンパク質濃度1mg/mLで最大16時間脱グリコシル化し、続いて、Sephadex G25 column (GE Healthcare)のHPLCによって脱塩した。TriVersa NanoMate source (Advion)を備えるmaXis 4G UHR-QTOF MS system (Bruker Daltonik)におけるESI-MSによって、全質量を決定した。
FcRnクロマトグラフィー
ストレプトアビジンセファロースに対するカップリング:
1グラムストレプトアビジンセファロース(GE Healthcare)をビオチン化透析レセプターに追加し、振盪しながら2時間インキュベーションした。レセプター誘導化セファロースを1 mL XK column (GE Healthcare)に充填した。
条件:
カラム寸法:50mm×5mm
床高さ:5cm
ローディング:サンプル50μg
平衡緩衝液:150mM NaClを含む20mM MES(pH5.5に調整)
溶出緩衝液:150mM NaClを含む20mMトリス/HCl(pH8.8に調整)
溶出:7.5CVで平衡化緩衝液、30CVで100%溶出緩衝液に、10CVで溶出緩衝液
以下の表において、ヒトFcRnを含むアフィニティーカラム上での<VEGF-ANG-2>二重特異性抗体の保持時間を示す。上記条件を使用して、データを得た。
IHH-AAA突然変異を有する抗体の薬物動態(PK)特性
ヒトFcRnについてトランスジェニックなFcRnマウスのPKデータ
生活相において:
本研究には、マウスFcRn欠損性であるが、ヒトFcRnについてヘミ接合トランスジェニックな雌性C57BL/6Jマウス(バックグラウンド)(huFcRn、276-/tg系統)が含まれていた。
2μL/動物の適切な溶液(すなわち、化合物21μg/動物((IHH-AAA突然変異を有しない)VEGFAng2-0015)又は化合物23.6μg/動物((IHH-AAA突然変異を有する)VEGFAng2-0016))を全てのマウスの右眼に1回硝子体内注射した。
200μL/動物の適切な溶液(すなわち、化合物21μg/動物((IHH-AAA突然変異を有しない)VEGFAng2-0015)又は化合物23.6μg/動物((IHH-AAA突然変異を有する)VEGFAng2-0016))を全てのマウスに尾静脈を介して1回静脈内注射した。
実験動物の眼全体の物理化学的な分解によって、眼溶解物を得た。機械的破壊のために、円錐形の底部を有する1.5mLマイクロバイアルに各眼を移した。凍結解凍後、細胞洗浄緩衝液1mL(Bio-Rad, Bio-Plex Cell Lysis Kit, Cat. No. 171-304011)で眼を1回洗浄した。次の工程では、新たに調製した細胞溶解緩衝液500μLを追加し、1.5mL組織粉砕乳棒(Kimble Chase, 1.5 mL pestle, Art. No. 749521-1500)を使用して眼を粉砕した。次いで、混合物を5回凍結解凍し、再度粉砕した。残りの組織から溶解物を分離するために、サンプルを4,500gで4分間遠心分離した。遠心分離後、上清を回収し、定量ELISAでのさらなる分析まで-20℃で保存した。
酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を用いて、マウス血清及び眼溶解物中の<VEGF-ANG-2>抗体の濃度を決定した。
薬物動態評価プログラムWinNonlin(商標)(Pharsight)(バージョン5.2.1)を使用して非コンパートメント分析によって、薬物動態パラメータを計算した。
A)血清濃度
血清濃度の結果を以下の表及び図7B~7Cに示す。
B)左眼及び右眼の眼溶解物中濃度
眼溶解物中濃度の結果を以下の表及び図7D~7Eに示す。
硝子体内適用後、(IHH-AAA突然変異を有する)本明細書で報告される二重特異性<VEGF-ANG-2>抗体VEGFang2-0016は、IHH-AAA突然変異を有しない二重特異性<VEGF-ANG-2>抗体VEGFang2-0015と比較して、類似の眼溶解物中濃度(96時間後及び168時間後)を示す。
マウス角膜マイクロポケット血管新生アッセイ
配列番号20及び21の各VEGF結合VH及びVLと、配列番号28及び29のANG-2結合VH及びVLとを有する二重特異性<VEGF-ANG-2>抗体の、in vivoにおけるVEGF誘導性血管新生に対する抗血管新生効果を試験するために、マウス角膜マイクロポケット血管新生アッセイを実施した。このアッセイでは、角膜縁血管に対して一定距離の場所において、VEGF浸漬Nylafloディスクを無血管角膜のポケットに移植した。血管は、発達中のVEGF勾配に向かって角膜に直ぐに成長する。8~10週齢の雌性Balb/cマウスは、Charles River, Sulzfeld, Germanyから購入した。Rogers, M.S., et al., Nat. Protoc. 2 (2007) 2545-2550によって記載されている方法にしたがって、プロトコールを改変した。簡潔に言えば、麻酔マウスにおいて、手術用ナイフ及び鋭いピンセットを使用して、角膜縁から角膜上部までの約1mmの場所に、幅約500μmのマイクロポケットを顕微鏡下で調製した。直径0.6mmのディスク(Nylaflo(登録商標), Pall Corporation, Michigan)を移植し、移植領域の表面を滑らかにした。対応する成長因子又はビヒクル中で、ディスクを少なくとも30分間インキュベーションした。3日間、5日間及び7日間後において(又はあるいは、3日間、5日間又は7日間後にのみ)、眼を撮影し、血管反応を測定した。総角膜面積当たりの新たな血管面積の割合を計算することによって、アッセイを定量した。
HHY-AAA突然変異を有する抗体の薬物動態(PK)特性
ヒトFcRnについてトランスジェニックなFcRnマウスのPKデータ
生活相において:
本研究には、マウスFcRn欠損性であるが、ヒトFcRnについてヘミ接合トランスジェニックな雌性C57BL/6Jマウス(バックグラウンド)(huFcRn、276-/tg系統)が含まれていた。
IGF-1R0033、IGF-1R0035、IGF-1R0045の適切な溶液(すなわち、化合物22.2μg/動物のIGF-1R0033、化合物24.4μg/動物のIGF-1R0035、化合物32.0μg/動物のIGF-1R及び化合物32.0μg/動物のIGF-1R0045)を全てのマウスの右眼に1回硝子体内注射した。
IGF-1R0033、IGF-1R0035、IGF-1R0045の適切な溶液(すなわち、化合物22.2μg/動物のIGF-1R0033、化合物24.4μg/動物のIGF-1R0035、化合物32.0μg/動物のIGF-1R及び化合物32.0μg/動物のIGF-1R0045)を全てのマウスに尾静脈を介して1回静脈内注射した。
ファクター1 100μL、ファクター2 50μL及び細胞溶解緩衝液24.73mL(これらは全て、Bio-Rad, Bio-Plex Cell Lysis Kit, Cat. No. 171-304011のものである)を慎重に混合し、PMSF溶液125μL(DMSO 2.0mL中で希釈したフェニルメチルスルホニルフルオライド174.4mg)を追加した。
実験動物の眼全体の物理化学的な分解によって、眼溶解物を得た。機械的破壊のために、円錐形の底部を有する1.5mLマイクロバイアルに各眼を移した。解凍後、細胞洗浄緩衝液1mL(Bio-Rad, Bio-Plex Cell Lysis Kit, Cat. No. 171-304011)で眼を1回洗浄した。次の工程では、新たに調製した細胞溶解緩衝液500μLを追加し、1.5mL組織粉砕乳棒(VWR Int., Art. No. 431-0098)を使用して眼を粉砕した。次いで、混合物を5回凍結解凍し、再度粉砕した。残りの組織から溶解物を分離するために、サンプルを4500×gで4分間遠心分離した。遠心分離後、上清を回収し、定量ELISAでのさらなる分析まで-20℃で保存した。
マウス血清サンプル中の抗体を定量するために、捕捉抗体及び検出抗体としてビオチン化及びジゴキシゲニン化モノクローナル抗体を用いる標準的な固相シリアルサンドイッチイムノアッセイを実施する。血清は、全血液サンプル容量の約50%を占める。
非GLP条件下でELECSYS(登録商標)機器プラットフォーム(Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany)に基づく適格な電気化学発光イムノアッセイ(ECLIA)法を使用して、マウス眼溶解物サンプル中の分析物の濃度を決定した。
A)血清濃度
血清濃度の結果を以下の表及び図17に示す。
B)左眼及び右眼の眼溶解物中濃度
眼溶解物中濃度の結果を以下の表及び図18~20に示す。
硝子体内適用後、(片側又は両側のHHY-AAA突然変異を有する)本明細書で報告される抗IGF-1R抗体0035及び0045は、HHY-AAA突然変異を有しない抗IGF-1R抗体(IGF-1R0033)と比較して、類似の眼溶解物中濃度(96時間後及び168時間後)を示す。
Claims (13)
- 第1のFc領域ポリペプチドと、第2のFc領域ポリペプチドとを含む抗体であって、
i)第1のFc領域ポリペプチドが、
-ヒトIgG1Fc領域ポリペプチド、
-ヒトIgG2Fc領域ポリペプチド、又は
-ヒトIgG4Fc領域ポリペプチド
を含む群から選択され、
ii)第2のFc領域ポリペプチドが、
-ヒトIgG1Fc領域ポリペプチド、
-ヒトIgG2Fc領域ポリペプチド、又は
-ヒトIgG4Fc領域ポリペプチド
を含む群から選択され、及び
iii)第1の及び第2のFc領域ポリペプチドが突然変異H310A、H433A及びY436Aを含む(ナンバリングは、KabatのEUインデックスナンバリングシステムに従う)、
抗体。 - 二重特異性抗体であることを特徴とする、請求項1に係る抗体。
- 二価抗体であることを特徴とする、請求項1~2のいずれか1つに係る抗体。
- i)第1のFc領域ポリペプチドが、
- ヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- ヒトIgG2 Fc領域ポリペプチド、
- ヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異L234A、L235Aを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異S354C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異L234A、L235A、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異L234A、L235A、S354C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異P329Gを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異L234A、L235A、P329Gを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異P329G、S354C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異L234A、L235A、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異L234A、L235A、P329G、S354C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異S228P、L235Eを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異S228P、L235E、P329Gを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異S354C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異S228P、L235E、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異S228P、L235E、S354C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異P329Gを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異P329G、S354C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異S228P、L235E、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異S228P、L235E、P329G、S354C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、及び
- 突然変異K392Dを有するヒトIgG1、IgG2又はIgG4
を含む群から選択され、
及び
ii)第2のFc領域ポリペプチドが、
- ヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- ヒトIgG2 Fc領域ポリペプチド、
- ヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異L234A、L235Aを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異S354C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異Y349C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異L234A、L235A、S354C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異L234A、L235A、Y349C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異P329Gを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異L234A、L235A、P329Gを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異P329G、S354C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異P329G、Y349C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異L234A、L235A、P329G、S354C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異L234A、L235A、P329G、Y349C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異S228P、L235Eを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異S228P、L235E、P329Gを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異S354C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異Y349C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異S228P、L235E、S354C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異S228P、L235E、Y349C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異P329Gを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異P329G、S354C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異P329G、Y349C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異S228P、L235E、P329G、S354C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域 ポリペプチド、
- 突然変異S228P、L235E、P329G、Y349C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチド、
- 突然変異D399K、D356K及び/又はE357Kを有するヒトIgG1、並びに
- 突然変異D399K、E356K及び/又はE357Kを有するヒトIgG2、又はIgG4
を含む群から選択されることを特徴とする、請求項1~3のいずれか1つに係る抗体。 - i)第1のFc領域ポリペプチドがヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドがヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、又は
ii)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異L234A、L235Aを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異L234A、L235Aを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、又は
iii)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異L234A、L235A、P329Gを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異L234A、L235A、P329Gを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、又は
iv)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異L234A、L235A、S354C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異L234A、L235A、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、又は
v)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異L234A、L235A、P329G、S354C、T366Wを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異L234A、L235A、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG1 Fc領域ポリペプチドであるか、又は
vi)第1のFc領域ポリペプチドがヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドがヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、又は
vii)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異S228P、L235Eを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異S228P、L235Eを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、又は
viii)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異S228P、L235E、P329Gを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異S228P、L235E、P329Gを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、又は
ix)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異S228P、L235E、S354C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異S228P、L235E、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであるか、又は
x)第1のFc領域ポリペプチドが、突然変異S228P、L235E、P329G、S354C、T366Wを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであり、第2のFc領域ポリペプチドが、突然変異S228P、L235E、P329G、Y349C、T366S、L368A、Y407Vを有するヒトIgG4 Fc領域ポリペプチドであることを特徴とする、請求項1~3のいずれか1つに係る抗体。 - 二重特異性抗体が、ヒトANG-2に特異的に結合する1つの結合特異性と、ヒトVEGFに特異的に結合する1つの結合特異性とを有することを特徴とする、請求項2~5のいずれか1つに係る抗体。
- ヒトVEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位と、ヒトANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位とを含み、
i)VEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号14のCDR3H領域、配列番号15のCDR2H領域及び配列番号16のCDR1H領域を含み、軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号17のCDR3L領域、配列番号18のCDR2L領域及び配列番号19のCDR1L領域を含み、
ii)ANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインにおいて、配列番号22のCDR3H領域、配列番号23のCDR2H領域及び配列番号24のCDR1H領域を含み、軽鎖可変ドメインにおいて、配列番号25のCDR3L領域、配列番号26のCDR2L領域及び配列番号27のCDR1L領域を含むことを特徴とする、請求項2~6のいずれか1つに係る抗体。 - ヒトVEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位と、ヒトANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位とを含み、
i)VEGFに特異的に結合する第1の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインVHとして配列番号20のアミノ酸配列、及び軽鎖可変ドメインVLとして配列番号21のアミノ酸配列を含み、
ii)ANG-2に特異的に結合する第2の抗原結合部位が、重鎖可変ドメインVHとして配列番号28のアミノ酸配列、及び軽鎖可変ドメインVLとして配列番号29のアミノ酸配列を含むことを特徴とする、請求項2~7のいずれか1つに係る抗体。 - 医薬として使用するための、請求項1~8のいずれか1つに係る抗体。
- 眼血管疾患を処置するのに使用するための、請求項1~8のいずれか1つに係る抗体。
- 請求項1~8のいずれか1つに係る抗体を含む、医薬製剤。
- 眼血管疾患を処置するのに使用するための医薬製剤であって、請求項1~8のいずれか1つに係る抗体を含む、医薬製剤。
- 眼血管疾患を処置するための医薬を製造するための、請求項1~8のいずれか1つに係る抗体の使用。
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