JP2019504055A5 - - Google Patents

Description

以上の説明から、本発明が属する技術分野の当業者であれば、本発明がその技術的思想や必須の特徴を変更することなく、他の具体的な形態で実施されることを理解できるだろう。これに関連し、以上で記述した実施例はあくまで例示的なものであり、限定的なものでないことを理解すべきである。本発明の範囲は前記詳細な説明よりは、後述する特許請求の範囲の意味及び範囲、そしてその等価概念から導かれるあらゆる変更または変形された形態が本発明の範囲に含まれるものと解釈すべきである。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
１． 下記化学式（１）で示される、結合体：
Ｘ−Ｌａ−Ｆ・・・・・（１）
ここで、Ｘは、グルカゴン受容体、ＧＬＰ−１（Glucagon-like peptide-1）受容体、及びＧＩＰ（Glucose-dependent insuliontropic polypeptide）受容体に対して活性を有する、ペプチドであり；
Ｌは、リンカーであり；
ａは、０または自然数であり、ただし、ａが２以上であるとき、それぞれのＬは互いに独立しており；
Ｆは、Ｘの半減期を増加させる物質である。
２． 前記Ｘは、天然型グルカゴン配列で少なくとも１つ以上のアミノ酸に置換（substitution）、追加（addition）、除去（deletion）、修飾（modification)、及びこれらの組み合わせからなる群から選択された変形が起こった、天然型グルカゴンのアナログである、上記１に記載の結合体。
３． 追加されるアミノ酸配列は、天然型ＧＬＰ−１、天然型ＧＩＰ、または天然型エキセンジン−４アミノ酸配列に由来する、上記２に記載の結合体。
４． 前記Ｘは、下記一般式１で示されるアミノ酸配列を含むペプチドである、上記１に記載の結合体：
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘａａ７−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘａａ１０−Ｓｅｒ−Ｘａａ１２−Ｘａａ１３−Ｘａａ１４−Ｘａａ１５−Ｘａａ１６−Ｘａａ１７−Ｘａａ１８−Ｘａａ１９−Ｘａａ２０−Ｘａａ２１−Ｐｈｅ−Ｘａａ２３−Ｘａａ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘａａ２７−Ｘａａ２８−Ｘａａ２９−Ｘａａ３０−Ｒ１（一般式１、配列番号１０３）
前記一般式１において、
Ｘａａ１はヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）、４−イミダゾアセチル（ＣＡ）、またはチロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）であり、
Ｘａａ２はグリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、アルファ−メチル−グルタミン酸、またはＡｉｂ（aminoisobutyric acid）であり、
Ｘａａ３はグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）またはグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）であり、
Ｘａａ７はトレオニン（Ｔｈｒ、Ｔ）またはイソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）であり、
Ｘａａ１０はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、チロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）、リジン（Ｌｙｓ、Ｋ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、またはバリン（Ｖａｌ、Ｖ）であり、
Ｘａａ１２はリジン（Ｌｙｓ、Ｋ）、セリン（Ｓｅｒ、Ｓ）、またはイソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）であり、
Ｘａａ１３はグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、チロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）、アラニン（Ａｌａ、Ａ）、またはシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）であり、
Ｘａａ１４はロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、チオニン（Ｍｅｔ、Ｍ）、またはチロシン（Ｔｙｒ、Ｙ）であり、
Ｘａａ１５はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、またはロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）であり、
Ｘａａ１６はグリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、またはセリン（Ｓｅｒ、Ｓ）であり、
Ｘａａ１７はグルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、イソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、またはリジン（Ｌｙｓ、Ｋ）であり、
Ｘａａ１８はアラニン（Ａｌａ、Ａ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、アルギニン（Ａｒｇ、Ｒ）、またはヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）であり、
Ｘａａ１９はアラニン（Ａｌａ、Ａ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、システイン（Ｃｙ
ｓ、Ｃ）、またはバリン（Ｖａｌ、Ｖ）であり、
Ｘａａ２０はリジン（Ｌｙｓ、Ｋ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、またはアルギニン（
Ａｒｇ、Ｒ）であり、
Ｘａａ２１はグルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、ロイシン（Ｌ
ｅｕ、Ｌ）、システイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、またはアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）であり、
Ｘａａ２３はイソロイシン（Ｉｌｅ、Ｉ）またはバリン（Ｖａｌ、Ｖ）であり、
Ｘａａ２４はアラニン（Ａｌａ、Ａ）、グルタミン（Ｇｌｎ、Ｑ）、システイン（Ｃｙ
ｓ、Ｃ）、アスパラギン（Ａｓｎ、Ｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）、またはグルタ
ミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）であり、
Ｘａａ２７はバリン（Ｖａｌ、Ｖ）、ロイシン（Ｌｅｕ、Ｌ）、リジン（Ｌｙｓ、Ｋ）
、またはメチオニン（Ｍｅｔ、Ｍ）であり、
Ｘａａ２８はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、リジン（Ｌｙｓ、Ｋ）、アラニン（Ａｌａ、
Ａ）、アスパラギン（Ａｓｎ、Ｎ）、またはアスパラギン酸（Ａｓｐ、Ｄ）であり、
Ｘａａ２９はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、グリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、グルタミン（Ｇｌ
ｎ、Ｑ）、トレオニン（Ｔｈｒ、Ｔ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ、Ｅ）、またはヒスチジン
（Ｈｉｓ、Ｈ）であり、
Ｘａａ３０はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、グリシン（Ｇｌｙ、Ｇ）、リジン（Ｌｙｓ、
Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈｉｓ、Ｈ）であるか、不存在であり、
Ｒ１はシステイン（Ｃｙｓ、Ｃ）、ＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴ（配列番号１０６）、ｍ−
ＳＳＧＡＰＰＰＳ−ｎ（配列番号１０７）、またはｍ−ＳＳＧＱＰＰＰＳ−ｎ（配列番号
１０８）であるか、不存在であり、
ここで、ｍは−Ｃｙｓ−、−Ｐｒｏ−、または−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−であり、
ｎは−Ｃｙｓ−、−Ｇｌｙ−、−Ｓｅｒ−、または−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−であるか、不存
在である。
５． Ｘａａ１４はロイシンまたはメチオニンであり、
Ｘａａ１５はシステイン、アスパラギン酸、またはロイシンである、上記４に記載の
結合体。
６． 前記一般式１において、
Ｘａａ２はグリシン、アルファ−メチル−グルタミン酸、またはＡｉｂであり、
Ｘａａ７はトレオニンであり、
Ｘａａ１０はチロシン、システイン、またはバリンであり、
Ｘａａ１２はリジンまたはイソロイシンであり、
Ｘａａ１３はチロシン、アラニン、グルタミン、またはシステインであり、
Ｘａａ１４はロイシン、システイン、またはメチオニンであり；
Ｘａａ１５はシステイン、ロイシン、グルタミン酸、またはアスパラギン酸であり、
Ｘａａ１７はグルタミン、アルギニン、イソロイシン、システイン、グルタミン酸、ま
たはリジンであり、
Ｘａａ１８はアラニン、グルタミン、アルギニン、またはヒスチジンであり、
Ｘａａ１９はアラニン、グルタミン、バリン、またはシステインであり、
Ｘａａ２０はリジン、アルギニン、またはグルタミンであり、
Ｘａａ２１はグルタミン酸、グルタミン、ロイシン、システイン、またはアスパラギン
酸であり、
Ｘａａ２３はイソロイシンまたはバリンであり、
Ｘａａ２４はシステイン、アラニン、グルタミン、アスパラギン、グルタミン酸、また
はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２７はロイシンまたはリジンである、上記４に記載の結合体。
７． 前記Ｘは、下記一般式２で示されるアミノ酸配列を含むペプチドである、上記４に記載の結合体：
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘａａ１０−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｘａａ１３−Ｘａａ１４−Ｘａａ１５−Ｘａａ１６−Ｘａａ１７−Ｘａａ１８−Ｘａａ１９−Ｘａａ２０−Ｘａａ２１−Ｐｈｅ−Ｘａａ２３−Ｘａａ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｘａａ２８−Ｘａａ２９−Ｘａａ３０−Ｘａａ３１−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｘａａ４０（一般式２、配列番号１０４）
前記式において、
Ｘａａ１は４−イミダゾアセチル、ヒスチジン、またはチロシンであり、
Ｘａａ２はグリシン、アルファ−メチル−グルタミン酸、またはＡｉｂであり、
Ｘａａ１０はチロシン、またはシステインであり、
Ｘａａ１３はアラニン、グルタミン、チロシン、またはシステインであり、
Ｘａａ１４はロイシン、メチオニン、またはチロシンであり、
Ｘａａ１５はアスパラギン酸、グルタミン酸、またはロイシンであり、
Ｘａａ１６はグリシン、グルタミン酸、またはセリンであり、
Ｘａａ１７はグルタミン、アルギニン、イソロイシン、グルタミン酸、システイン、またはリジンであり、
Ｘａａ１８はアラニン、グルタミン、アルギニン、またはヒスチジンであり、
Ｘａａ１９はアラニン、グルタミン、システイン、またはバリンであり、
Ｘａａ２０はリジン、グルタミン、またはアルギニンであり、
Ｘａａ２１はシステイン、グルタミン酸、グルタミン、ロイシン、またはアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２３はイソロイシンまたはバリンであり、
Ｘａａ２４はシステイン、アラニン、グルタミン、アスパラギン、またはグルタミン酸であり、
Ｘａａ２８はリジン、システイン、アスパラギン、またはアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２９はグリシン、グルタミン、システイン、またはヒスチジンであり、
Ｘａａ３０はシステイン、グリシン、リジン、またはヒスチジンであり、
Ｘａａ３１はプロリンまたはシステインであり；
Ｘａａ４０はシステインであるか、不存在である。
８． 前記一般式１において、
Ｘａａ２はグリシン、アルファ−メチル−グルタミン酸、またはＡｉｂであり、
Ｘａａ７はトレオニンであり、
Ｘａａ１０はチロシン、システイン、またはバリンであり、
Ｘａａ１２はリジンまたはイソロイシンであり、
Ｘａａ１３はチロシン、アラニン、またはシステインであり、
Ｘａａ１４はロイシンまたはメチオニンであり、
Ｘａａ１５はシステインまたはアスパラギン酸であり、
Ｘａａ１７はグルタミン、アルギニン、イソロイシン、システイン、またはリジンであり、
Ｘａａ１８はアラニン、アルギニン、またはヒスチジンであり、
Ｘａａ１９はアラニン、グルタミン、またはシステインであり、
Ｘａａ２０はリジンまたはグルタミンであり、
Ｘａａ２１はグルタミン酸、システイン、またはアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２３はバリンであり、
Ｘａａ２４はアラニン、グルタミン、システイン、アスパラギン、またはアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２７はロイシンまたはリジンである、上記４に記載の結合体。
９． 前記一般式２において、
Ｘａａ１３はアラニン、チロシン、またはシステインであり、
Ｘａａ１５は、アスパラギン酸またはグルタミン酸であり、
Ｘａａ１７はグルタミン、アルギニン、システイン、またはリジンであり、
Ｘａａ１８はアラニン、アルギニン、またはヒスチジンであり、
Ｘａａ２１はシステイン、グルタミン酸、グルタミン、またはアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２３はイソロイシンまたはバリンであり、
Ｘａａ２４はシステイン、グルタミン、またはアスパラギンであり、
Ｘａａ２８はシステイン、アスパラギン、またはアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２９はグルタミン、システイン、またはヒスチジンであり、
Ｘａａ３０はシステイン、リジン、またはヒスチジンである、上記７に記載の結合体
。
１０． 前記一般式１において、
Ｘａａ２はアルファ−メチル−グルタミン酸またはＡｉｂであり、
Ｘａａ７はトレオニンであり、
Ｘａａ１０は、チロシンまたはシステインであり、
Ｘａａ１２はリジンまたはイソロイシンであり、
Ｘａａ１３はチロシン、アラニン、またはシステインであり、
Ｘａａ１４はロイシンまたはメチオニンであり、
Ｘａａ１５はシステインまたはアスパラギン酸であり、
Ｘａａ１６はグルタミン酸であり、
Ｘａａ１７はアルギニン、イソロイシン、システイン、またはリジンであり、
Ｘａａ１８はアラニン、アルギニン、またはヒスチジンであり、
Ｘａａ１９はアラニン、グルタミン、またはシステインであり、
Ｘａａ２０はリジンまたはグルタミンであり、
Ｘａａ２１はグルタミン酸またはアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２３はバリンであり、
Ｘａａ２４はグルタミン、アスパラギン、またはアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２７はロイシンであり、
Ｘａａ２８はシステイン、アラニン、アスパラギン、またはアスパラギン酸である、請
求項４に記載の結合体。
１１． 前記一般式１において、
Ｘａａ１はヒスチジンまたは４−イミダゾアセチルであり、
Ｘａａ２はアルファ−メチル−グルタミン酸またはＡｉｂであり、
Ｘａａ３はグルタミンであり、
Ｘａａ７はトレオニンであり、
Ｘａａ１０はチロシンであり、
Ｘａａ１２はイソロイシンであり、
Ｘａａ１３はアラニンまたはシステインであり、
Ｘａａ１４はメチオニンであり、
Ｘａａ１５はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ１６はグルタミン酸であり、
Ｘａａ１７はイソロイシンまたはリジンであり、
Ｘａａ１８はアラニンまたはヒスチジンであり、
Ｘａａ１９はグルタミンまたはシステインであり、
Ｘａａ２０はリジンであり、
Ｘａａ２１はアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２３はバリンであり、
Ｘａａ２４はアスパラギンであり、
Ｘａａ２７はロイシンであり、
Ｘａａ２８はアラニンまたはアスパラギンであり、
Ｘａａ２９はグルタミンまたはトレオニンであり、
Ｘａａ３０はシステインまたはリジンであるか、不存在である、上記４に記載の結合体。
１２． 前記Ｘは、下記一般式３のアミノ酸配列を含むペプチドである、上記４に記載の結合体：
Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｘａａ１３−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｘａａ１７−Ｘａａ１８−Ｘａａ１９−Ｌｙｓ−Ｘａａ２１−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｘａａ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｘａａ２８−Ｘａａ２９−Ｘａａ３０−Ｘａａ３１−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｘａａ４０（一般式３、配列番号１０５）、
前記一般式３において、
Ｘａａ１はヒスチジンまたはチロシンであり、
Ｘａａ２はアルファ−メチル−グルタミン酸またはＡｉｂであり、
Ｘａａ１３はアラニン、チロシンまたはシステインであり、
Ｘａａ１７はアルギニン、システイン、またはリジンであり、
Ｘａａ１８はアラニンまたはアルギニンであり、
Ｘａａ１９はアラニンまたはシステインであり、
Ｘａａ２１はグルタミン酸またはアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２４はグルタミンまたはアスパラギンであり、
Ｘａａ２８はシステインまたはアスパラギン酸であり、
Ｘａａ２９はシステイン、ヒスチジン、またはグルタミンであり、
Ｘａａ３０はシステインまたはヒスチジンであり、
Ｘａａ３１はプロリンまたはシステインであり、
Ｘａａ４０はシステインまたは不存在である。
１３． 前記Ｒ１はシステイン、ＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴ（配列番号１０６）、ＣＳＳＧＱＰＰＰＳ（配列番号１０９）、ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号１１０）、ＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＣ（配列番号１１１）、ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号１１２）、ＰＳＳＧＡＰＰＰＳＧ（配列番号１１３）、ＰＳＳＧＡＰＰＰＳＨＧ（配列番号１１４）、ＰＳＳＧＡＰＰＰＳＳ（配列番号１１５）、ＰＳＳＧＱＰＰＰＳ（配列番号１１６）、またはＰＳＳＧＱＰＰＰＳＣ（配列番号１１７）であるか、不存在である、上記４に記載の結合体。
１４． 前記一般式において、Ｎ末端から１６番目のアミノ酸と２０番目のアミノ酸は、互いに環を形成する、上記４〜１３のいずれか一項に記載の結合体。
１５． 前記Ｘは、配列番号：１〜１０２からなる群から選択されたアミノ酸配列を含むペプチドである、上記１に記載の結合体。
１６． 前記Ｆは高分子重合体、脂肪酸、コレステロール、アルブミン及びその断片、アルブミン結合物質、特定のアミノ酸配列の繰り返し単位の重合体、抗体、抗体断片、ＦｃＲｎ結合物質、生体内結合組織、ヌクレオチド、フィブロネクチン、トランスフェリン（Transferrin）、糖類（saccharide）、ヘパリン、及びエラスチンからなる群から選択される、上記１〜１３のいずれか一項に記載の結合体。
１７． 前記高分子重合体は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレン
グリコール−プロピレングリコール共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニ
ルアルコール、多糖類、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、生分解性高分子、脂
質重合体、キチン、ヒアルロン酸、オリゴヌクレオチド及びこれらの組み合わせからなる
群から選択される、上記１６に記載の結合体。
１８． 前記Ｆは、免疫グロブリンＦｃ領域である、上記１〜１３のいずれか一項に記載の結
合体。
１９． 前記ＦはＩｇＧ Ｆｃ領域である、上記１８に記載の結合体。
２０． 前記Ｌはペプチド、脂肪酸、糖類（saccharide）、高分子重合体、低分子化合物、ヌク
レオチド、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、上記１〜１３のいずれ
か一項に記載の結合体。
２１． 前記高分子重合体は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレン
グリコール−プロピレングリコール共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニ
ルアルコール、多糖類、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、生分解性高分子、脂
質重合体、キチン、ヒアルロン酸、オリゴヌクレオチド及びこれらの組み合わせからなる
群から選択される、上記２０に記載の結合体。
２２． 前記Ｌはポリエチレングリコールである、上記１〜１３のいずれか一項に記載の結合
体。
２３． 上記１〜１３のいずれか一項に記載の結合体を含む、メタボリックシンドロームの予
防または治療用薬学的組成物。
２４． 前記メタボリックシンドロームは、耐糖能障害、高コレステロール血症、脂質異常症、
肥満、糖尿病、高血圧、脂質異常症による動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化
症、または冠動脈心疾患（冠動脈性心臓病）を含む、上記２３に記載の組成物。

Claims (24)

1. 下記化学式（１）で示される、結合体：
   Ｘ−Ｌａ−Ｆ・・・・・（１）
   ここで、Ｘは、グルカゴン受容体、ＧＬＰ−１（Glucagon-like peptide-1）受容体、及びＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide）受容体に対して活性を有する、ペプチドであり；
   Ｌは、リンカーであり；
   ａは、０または自然数であり、ただし、ａが２以上であるとき、それぞれのＬは互いに独立しており；
   Ｆは、Ｘの半減期を増加させる物質であり、
   前記ペプチドは、下記一般式３のアミノ酸配列を含む：
   Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｘａａ１３−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｘａａ１７−Ｘａａ１８−Ｘａａ１９−Ｌｙｓ−Ｘａａ２１−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｘａａ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｘａａ２８−Ｘａａ２９−Ｘａａ３０−Ｘａａ３１−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｘａａ４０（一般式３、配列番号１０５）、
   前記一般式３において、
   Ｘａａ１はＨｉｓまたはＴｙｒであり、
   Ｘａａ２はアルファ−メチル−グルタミン酸またはＡｉｂ（aminoisobutyric acid）であり、
   Ｘａａ１３はＡｌａ、ＴｙｒまたはＣｙｓであり、
   Ｘａａ１７はＡｒｇ、Ｃｙｓ、またはＬｙｓであり、
   Ｘａａ１８はＡｌａまたはＡｒｇであり、
   Ｘａａ１９はＡｌａまたはＣｙｓであり、
   Ｘａａ２１はＧｌｕまたはＡｓｐであり、
   Ｘａａ２４はＧｌｎまたはＡｓｎであり、
   Ｘａａ２８はＣｙｓまたはＡｓｐであり、
   Ｘａａ２９はＣｙｓ、Ｈｉｓ、またはＧｌｎであり、
   Ｘａａ３０はＣｙｓまたはＨｉｓであり、
   Ｘａａ３１はＰｒｏまたはＣｙｓであり、
   Ｘａａ４０はＣｙｓまたは不存在である。
2. 前記Ｘは、配列番号：２１、２２、４２、４３、５０、６４、６６、６７、７０、７１、７６、７７、９６、９７、及び１００からなる群から選択されたアミノ酸配列を含むペプチドである、請求項１に記載の結合体。
3. 前記一般式３において、Ｎ末端から１６番目のアミノ酸と２０番目のアミノ酸は、互いに環を形成する、請求項１に記載の結合体。
4. Ｘａａ１はＴｙｒである、請求項１に記載の結合体。
5. 下記化学式（１）で示される、結合体：
   Ｘ−Ｌａ−Ｆ・・・・・（１）
   ここで、Ｘは、グルカゴン受容体、ＧＬＰ−１（Glucagon-like peptide-1）受容体、及びＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide）受容体に対して活性を有する、ペプチドであり；
   Ｌは、リンカーであり；
   ａは、０または自然数であり、ただし、ａが２以上であるとき、それぞれのＬは互いに独立しており；
   Ｆは、Ｘの半減期を増加させる物質であり、
   前記ペプチドは、下記一般式１で示されるアミノ酸配列を含む：
   Ｘａａ１−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｘａａ７−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘａａ１０−Ｓｅｒ−Ｘａａ１２−Ｘａａ１３−Ｘａａ１４−Ｘａａ１５−Ｘａａ１６−Ｘａａ１７−Ｘａａ１８−Ｘａａ１９−Ｘａａ２０−Ｘａａ２１−Ｐｈｅ−Ｘａａ２３−Ｘａａ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘａａ２７−Ｘａａ２８−Ｘａａ２９−Ｘａａ３０−Ｒ１（一般式１、配列番号１０３）
   前記一般式１において、
   Ｘａａ１はＨｉｓ、４−イミダゾアセチル（ＣＡ）、またはＴｙｒであり、
   Ｘａａ２はアルファ−メチル−グルタミン酸、またはＡｉｂ（aminoisobutyric acid）であり、
   Ｘａａ３はＧｌｕであり、
   Ｘａａ７はＴｈｒであり、
   Ｘａａ１０はＴｙｒであり、
   Ｘａａ１２はＬｙｓであり、
   Ｘａａ１３はＴｙｒ、Ａｌａ、またはＣｙｓであり、
   Ｘａａ１４はＬｅｕまたはＭｅｔであり、
   Ｘａａ１５はＣｙｓ、Ａｓｐ、またはＧｌｕであり、
   Ｘａａ１６はＧｌｙまたはＧｌｕであり、
   Ｘａａ１７はＧｌｎ、Ａｒｇ、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、Ｃｙｓ、またはＬｙｓであり、
   Ｘａａ１８はＡｌａ、Ａｒｇ、またはＨｉｓであり、
   Ｘａａ１９はＡｌａ、Ｇｌｎ、またはＣｙｓであり、
   Ｘａａ２０はＬｙｓまたはＧｌｎであり、
   Ｘａａ２１はＧｌｕ、Ｇｌｎ、Ｃｙｓ、またはＡｓｐであり、
   Ｘａａ２３はＩｌｅまたはＶａｌであり、
   Ｘａａ２４はＡｌａ、Ｇｌｎ、Ｃｙｓ、またはＡｓｎであり、
   Ｘａａ２７はＬｅｕまたはＬｙｓであり、
   Ｘａａ２８はＣｙｓ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ａｓｎ、またはＡｓｐであり、
   Ｘａａ２９はＣｙｓ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、またはＨｉｓであり、
   Ｘａａ３０はＣｙｓ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、またはＨｉｓであるか、不存在であり、
   Ｒ１はＣｙｓ、ＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴ（配列番号１０６）、ｍ−ＳＳＧＡＰＰＰＳ−ｎ（配列番号１０７）、またはｍ−ＳＳＧＱＰＰＰＳ−ｎ（配列番号１０８）であるか、不存在であり、
   ここで、ｍは−Ｃｙｓ−、−Ｐｒｏ−、または−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−であり、
   ｎは−Ｃｙｓ−、−Ｇｌｙ−、−Ｓｅｒ−、または−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−であるか、不存在である。
6. 前記Ｒ１はＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩＴ（配列番号１０６）である、請求項５に記載の結合体。
7. 前記Ｘは、配列番号：２１〜２４、２７〜３２、３４、３６、３７、３９、４２、４３、５０〜５２、５６、５８、６４〜７１、７３〜７８、８１、８２、８６、８８、８９、９３、及び９５〜１０２からなる群から選択されたアミノ酸配列を含むペプチドである、請求項５に記載の結合体。
8. 前記Ｘは、配列番号：２１、２２、２３、３１、３２、４２、４３、５０、５３、５５、６４〜７７、７９、及び９６〜１０２からなる群から選択されたアミノ酸配列を含むペプチドである、請求項５に記載の結合体。
9. 前記一般式１において、
   Ｘａａ１３はＴｙｒ、Ａｌａ、またはＣｙｓであり、
   Ｘａａ１５はＧｌｕ、またはＡｓｐであり、
   Ｘａａ１７はＧｌｎ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、またはＬｙｓであり、
   Ｘａａ１８はＡｌａ、Ａｒｇ、またはＨｉｓであり、
   Ｘａａ２１はＧｌｕ、Ｃｙｓ、またはＡｓｐであり、
   Ｘａａ２３はＩｌｅまたはＶａｌであり、
   Ｘａａ２４はＣｙｓ、Ｇｌｎ、またはＡｓｎであり、
   Ｘａａ２８はＣｙｓ、Ａｓｎ、またはＡｓｐであり、
   Ｘａａ２９はＣｙｓ、Ｇｌｎ、またはＨｉｓであり、
   Ｘａａ３０はＣｙｓ、Ｌｙｓ、またはＨｉｓである、請求項５に記載の結合体。
10. 前記一般式１において、
    Ｘａａ１はＨｉｓまたは４−イミダゾアセチルであり、
    Ｘａａ１３はＡｌａ、またはＣｙｓであり、
    Ｘａａ１４はＭｅｔであり、
    Ｘａａ１５はＡｓｐであり、
    Ｘａａ１６はＧｌｕであり、
    Ｘａａ１７はＩｌｅまたはＬｙｓであり、
    Ｘａａ１８はＡｌａまたはＨｉｓであり、
    Ｘａａ１９はＧｌｎ、またはＣｙｓであり、
    Ｘａａ２０はＬｙｓであり、
    Ｘａａ２１はＡｓｐであり、
    Ｘａａ２３はＶａｌであり、
    Ｘａａ２４はＡｓｎであり、
    Ｘａａ２８はＡｌａまたはＡｓｎであり、
    Ｘａａ２９はＧｌｎまたはＴｈｒであり、
    Ｘａａ３０はＣｙｓまたはＬｙｓであるか、不存在である、請求項５に記載の結合体。
11. 前記Ｆは高分子重合体、脂肪酸、コレステロール、アルブミン及びその断片、アルブミン結合物質、特定のアミノ酸配列の繰り返し単位の重合体、抗体、抗体断片、ＦｃＲｎ結合物質、生体内結合組織、ヌクレオチド、フィブロネクチン、トランスフェリン（Transferrin）、糖類（saccharide）、ヘパリン、及びエラスチンからなる群から選択される、請求項１に記載の結合体。
12. 前記Ｆは、免疫グロブリンＦｃ領域である、請求項１１に記載の結合体。
13. 前記Ｌはペプチド、脂肪酸、糖類（saccharide）、高分子重合体、低分子化合物、ヌクレオチド、またはこれらの組み合わせである、請求項１に記載の結合体。
14. 前記高分子重合体は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール−プロピレングリコール共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、多糖類、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、生分解性高分子、脂質重合体、キチン、ヒアルロン酸、オリゴヌクレオチド及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１３に記載の結合体。
15. 請求項１に記載の結合体を含む、薬学的組成物。
16. 請求項１に記載の結合体を含む、メタボリックシンドロームの治療用薬学的組成物。
17. 前記メタボリックシンドロームは、耐糖能障害、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満、糖尿病、高血圧、脂質異常症による動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、または冠動脈心疾患（冠動脈性心臓病）を含む、請求項１６に記載の組成物。
18. 前記Ｆは高分子重合体、脂肪酸、コレステロール、アルブミン及びその断片、アルブミン結合物質、特定のアミノ酸配列の繰り返し単位の重合体、抗体、抗体断片、ＦｃＲｎ結合物質、生体内結合組織、ヌクレオチド、フィブロネクチン、トランスフェリン（Transferrin）、糖類（saccharide）、ヘパリン、及びエラスチンからなる群から選択される、請求項５に記載の結合体。
19. 前記Ｆは、免疫グロブリンＦｃ領域である、請求項１８に記載の結合体。
20. 前記Ｌはペプチド、脂肪酸、糖類（saccharide）、高分子重合体、低分子化合物、ヌクレオチド、またはこれらの組み合わせである、請求項５に記載の結合体。
21. 前記高分子重合体は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール−プロピレングリコール共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、多糖類、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、生分解性高分子、脂質重合体、キチン、ヒアルロン酸、オリゴヌクレオチド及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２０に記載の結合体。
22. 請求項５に記載の結合体を含む、薬学的組成物。
23. 請求項５に記載の結合体を含む、メタボリックシンドロームの治療用薬学的組成物。
24. 前記メタボリックシンドロームは、耐糖能障害、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満、糖尿病、高血圧、脂質異常症による動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、または冠動脈心疾患（冠動脈性心臓病）を含む、請求項２３に記載の組成物。