JP2023039962A - 軟骨損傷および関節炎の処置のための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願はASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照
によって本明細書に援用される。2017年10月26日に作成された前記ASCIIコ
ピーは、PAT057513-WO-PCT_SL.txtと命名され、95,244バ
イトのサイズである。
組成物に関する。
が現在罹患しており、高齢化する人口および平均余命の増加の結果として、次の20年以
内に数は6000万人まで上昇し、身体障害の第4の主要原因になることが予想される。
OAは、関節軟骨(関節の潤滑および緩衝を生じる細胞およびマトリックスを含有する)
と、関節軟骨の下側の軟骨下骨との両方を含む関節の緩徐な変性破壊を特徴とする。OA
は、種々の病因因子の結果であると考えることができる。例えば、OAは、異常な生体力
学的ストレス、または関節軟骨もしくは骨の遺伝的もしくは後天的異常によって起こり得
る。
節内骨折も、関節炎、例えば、外傷後関節炎をもたらし得る。関節軟骨は修復する能力が
限られているので、検出不能の小さい損傷でも、多くの場合、時間と共に悪化し、OAに
至り得る。
節軟骨損傷)の修復改善においてある程度の進歩をもたらしたが、軟骨再生、関節損傷(
例えば、関節軟骨損傷)またはOAの処置のための組成物および方法の改善が継続して必
要とされている。
プチドを対象の関節に投与することにより、対象(例えば、ヒト対象)において関節炎ま
たは軟骨損傷(例えば、関節軟骨損傷)を処置するための方法および組成物を提供する。
酸配列を含む約0.2~200mgの関節内用量のポリペプチドをヒト対象の関節に投与
することにより、ヒト対象において関節炎または軟骨損傷を処置する方法が本明細書にお
いて提供されており、ここで、ポリペプチドは、配列番号1に関して決定されたときに、
KまたはR以外の極性アミノ酸であるアミノ酸を423位に含み、ポリペプチドは軟骨形
成活性を有する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は軟骨損傷を有する。いくつかの実
施形態では、ヒト対象は、変形性関節炎、外傷性関節炎、または自己免疫性関節炎を有す
る。
は、QもしくはSであるか、または欠失している。いくつかの実施形態では、ポリペプチ
ドは、表1に記載されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは
、表1に記載されるアミノ酸配列からなる。
リペプチドをヒト対象の関節に投与することにより、ヒト対象において関節炎または軟骨
損傷を処置する方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、約0.2
~200mgの関節内用量の配列番号17からなるポリペプチドをヒト対象の関節に投与
することにより、ヒト対象において関節炎または軟骨損傷を処置する方法が本明細書にお
いて提供される。
0mgである。いくつかの実施形態では、ANGPTL3ポリペプチドの関節内用量は約
0.2~60mgである。いくつかの実施形態では、ANGPTL3ポリペプチドの関節
内用量は約0.2~40mgである。いくつかの実施形態では、ANGPTL3ポリペプ
チドの関節内用量は約2~40mgである。いくつかの実施形態では、ANGPTL3ポ
リペプチドの関節内用量は約10~40mgである。いくつかの実施形態では、ANGP
TL3ポリペプチドの関節内用量は約20~40mgである。いくつかの実施形態では、
ANGPTL3ポリペプチドの関節内用量は約40~60mgである。いくつかの実施形
態では、ANGPTL3ポリペプチドの関節内用量は約0.2mgである。いくつかの実
施形態では、ANGPTL3ポリペプチドの関節内用量は約2mgである。いくつかの実
施形態では、ANGPTL3ポリペプチドの関節内用量は約10mgである。いくつかの
実施形態では、ANGPTL3ポリペプチドの関節内用量は約20mgである。いくつか
の実施形態では、ANGPTL3ポリペプチドの関節内用量は約40mgである。いくつ
かの実施形態では、ANGPTL3ポリペプチドの関節内用量は約60mgである。
与される。いくつかの実施形態では、ANGPTL3ポリペプチドは、対象の関節に複数
回注射で投与される。いくつかの実施形態では、ANGPTL3ポリペプチドは、関節炎
または軟骨損傷を処置するのに十分な期間にわたって、2週間に1回投与される。いくつ
かの実施形態では、ANGPTL3ポリペプチドは、関節炎または軟骨損傷を処置するの
に十分な期間にわたって、月1回投与される。いくつかの実施形態では、ANGPTL3
ポリペプチドは、関節炎または軟骨損傷を処置するのに十分な期間にわたって、週1回投
与される。
ることを含む。ポリペプチドは、外科手術の前、最中または後に投与することができる。
ドまたは組成物は、骨髄刺激、軟骨置換、自家軟骨細胞移植(autologous c
hondrocyte implantation)(ACI)、またはマトリックス誘
導自家軟骨細胞移植(matrix-induced autologous chon
drocyte implantation)(MACI)のいずれか1つと併用して投
与することができる。いくつかの実施形態では、ポリペプチドまたは組成物は、ACIと
併用して投与することができる。
記載されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を
含む約0.2~200mgのポリペプチドを含む組成物も本明細書において提供されてお
り、ここで、ポリペプチドは、配列番号1に関して決定されたときに、KまたはR以外の
極性アミノ酸であるアミノ酸を423位に含み、ポリペプチドは関節内に投与される。関
節炎は、変形性関節炎、外傷性関節炎、または自己免疫性関節炎であり得る。
は、QもしくはSであるか、または欠失している。いくつかの実施形態では、ポリペプチ
ドは、表1に記載されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは
、表1に記載されるアミノ酸配列からなる。
するために、約0.2~200mgの配列番号17を含むポリペプチドを含む組成物が本
明細書において提供されており、ここで、ポリペプチドは関節内に投与される。いくつか
の実施形態では、ヒト対象における関節炎または軟骨損傷の処置において使用するために
、約0.2~200mgの配列番号17からなるポリペプチドを含む組成物が本明細書に
おいて提供されており、ここで、ポリペプチドは関節内に投与される。
するために、約0.2~60mg(例えば、約0.2~60mg、約0.2~55mg、
約0.2~50mg、約0.2~45mg、約0.2~40mg、約0.2~35mg、
約0.2~30mg、約0.2~25mg、約0.2~20mg、約0.2~15mg、
約0.2~10mg、約0.2~5mg、約0.2~2mg、約2~60mg、約2~5
5mg、約2~50mg、約2~45mg、約2~40mg、約2~35mg、約2~3
0mg、約2~25mg、約2~20mg、約2~15mg、約2~10mg、約2~5
mg、約5~60mg、約5~55mg、約5~50mg、約5~45mg、約5~40
mg、約5~35mg、約5~30mg、約5~25mg、約5~20mg、約5~15
mg、約5~10mg、約10~60mg、約10~55mg、約10~50mg、約1
0~45mg、約10~40mg、約10~35mg、約10~30mg、約10~25
mg、約10~20mg、約10~15mg、約15~60mg、約15~55mg、約
15~50mg、約15~45mg、約15~40mg、約15~35mg、約15~3
0mg、約15~25mg、約15~20mg、約20~60mg、約20~55mg、
約20~50mg、約20~45mg、約20~40mg、約20~35mg、約20~
30mg、約20~25mg、約25~60mg、約25~55mg、約25~50mg
、約25~45mg、約25~40mg、約25~35mg、約25~30mg、約30
~60mg、約30~55mg、約30~50mg、約30~45mg、約30~40m
g、約30~35mg、約35~60mg、約35~55mg、約35~50mg、約3
5~45mg、約35~40mg、約40~60mg、約40~55mg、約40~50
mg、約40~45mg、約45~60mg、約45~55mg、約45~50mg、約
50~60mg、約50~55mg、約55~60mg、約0.2mg、約0.5mg、
約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、
約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg
、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約21mg、約22
mg、約23mg、約24mg、約25mg、約26mg、約27mg、約28mg、約
29mg、約30mg、約31mg、約32mg、約33mg、約34mg、約35mg
、約36mg、約37mg、約38mg、約39mg、約40mg、約41mg、約42
mg、約43mg、約44mg、約45mg、約46mg、約47mg、約48mg、約
49mg、約50mg、約51mg、約52mg、約53mg、約54mg、約55mg
、約56mg、約57mg、約58mg、約59mg、約60mg)の配列番号17を含
むポリペプチドを含む組成物が本明細書において提供されており、ここで、ポリペプチド
は関節内に投与される。
するために、約0.2~60mg(例えば、約0.2~60mg、約0.2~55mg、
約0.2~50mg、約0.2~45mg、約0.2~40mg、約0.2~35mg、
約0.2~30mg、約0.2~25mg、約0.2~20mg、約0.2~15mg、
約0.2~10mg、約0.2~5mg、約0.2~2mg、約2~60mg、約2~5
5mg、約2~50mg、約2~45mg、約2~40mg、約2~35mg、約2~3
0mg、約2~25mg、約2~20mg、約2~15mg、約2~10mg、約2~5
mg、約5~60mg、約5~55mg、約5~50mg、約5~45mg、約5~40
mg、約5~35mg、約5~30mg、約5~25mg、約5~20mg、約5~15
mg、約5~10mg、約10~60mg、約10~55mg、約10~50mg、約1
0~45mg、約10~40mg、約10~35mg、約10~30mg、約10~25
mg、約10~20mg、約10~15mg、約15~60mg、約15~55mg、約
15~50mg、約15~45mg、約15~40mg、約15~35mg、約15~3
0mg、約15~25mg、約15~20mg、約20~60mg、約20~55mg、
約20~50mg、約20~45mg、約20~40mg、約20~35mg、約20~
30mg、約20~25mg、約25~60mg、約25~55mg、約25~50mg
、約25~45mg、約25~40mg、約25~35mg、約25~30mg、約30
~60mg、約30~55mg、約30~50mg、約30~45mg、約30~40m
g、約30~35mg、約35~60mg、約35~55mg、約35~50mg、約3
5~45mg、約35~40mg、約40~60mg、約40~55mg、約40~50
mg、約40~45mg、約45~60mg、約45~55mg、約45~50mg、約
50~60mg、約50~55mg、約55~60mg、約0.2mg、約0.5mg、
約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、
約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg
、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約21mg、約22
mg、約23mg、約24mg、約25mg、約26mg、約27mg、約28mg、約
29mg、約30mg、約31mg、約32mg、約33mg、約34mg、約35mg
、約36mg、約37mg、約38mg、約39mg、約40mg、約41mg、約42
mg、約43mg、約44mg、約45mg、約46mg、約47mg、約48mg、約
49mg、約50mg、約51mg、約52mg、約53mg、約54mg、約55mg
、約56mg、約57mg、約58mg、約59mg、約60mg)の配列番号17から
なるポリペプチドを含む組成物が本明細書において提供されており、ここで、ポリペプチ
ドは関節内に投与される。
る技術分野の当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に
記載されるものと類似または等価の方法および材料を、本発明を実施するために使用する
ことができるが、適切な方法および材料は以下に記載される。本明細書で言及される全て
の刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によってその全体が援用される
。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先するであろう。さらに、材料、方法、および
実施例は単なる実例であり、限定は意図されない。
される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明および図面、ならびに特許請求の
範囲から明らかであろう。
プチドを対象の関節に投与することにより、対象(例えば、ヒト対象)において関節炎ま
たは軟骨損傷(例えば、関節軟骨損傷)を処置するための方法および組成物を提供する。
当業者は、本明細書に記載されるものと類似または等価であって、本発明の実施におい
て使用され得る多数の方法および材料を認識するであろう。実際、本発明は、記載される
方法および材料に決して限定されない。
an」および「the」は複数の指示対象を含む。
は理解されるべきである。従って、反対のことが表示されない限り、本明細書および特許
請求の範囲に示される数値パラメータは、本開示により得ることが求められる所望の特性
に応じて変化し得る近似値である。「約」という用語は、測定可能な値に関する場合、特
定の値からの+/-10%、より好ましくは+/-5%、さらにより好ましくは+/-1
%、さらにより好ましくは+/-0.1%の変動量を包含することを意味する。例えば、
「約」という用語は、pHに関する場合、特定のpH値の+/-0.3の変動量を包含す
ることを意味する。
オポエチン様3を指す。ANGPTL3は主に肝臓で発現され、シグナルペプチド、N末
端コイルドコイルドメイン(CCD)およびC末端フィブリノーゲン(FBN)様ドメイ
ンからなるアンジオポエチンの特徴的な構造を有する。ANGPTL3はαV/β3イン
テグリンに結合することが示され、FBN様ドメイン単独で、内皮細胞接着および生体内
血管新生を誘導するのに十分であった(Camenisch et al.,J.Bio
l.Chem.277:17281-17290,2002)。内在性ANGPTL3は
、一般に、生体内でアミノ末端断片およびカルボキシル末端断片に切断される。
配列番号1で示され、その対応するポリヌクレオチド配列は配列番号2で示される(NC
BI参照配列番号NM_014495.3)。
アンジオポエチン関連タンパク質3プレプロタンパク質[ヒト,NP_055310.1
]
ヒトアンジオポエチン様3(ANGPTL3),cDNA[NM_014495.3]
その断片もしくは変異体を指す。本開示の目的のために、アミノ酸の番号付けは、通常、
全長野生型ヒトANGPTL3ポリペプチド配列(配列番号1)に関して決定される。従
って、本発明のポリペプチドが全長ANGPTL3のC末端部分のみを含有し、N末端部
分を含有しない実施形態において、ペプチドは460未満のアミノ酸長であるが、位置の
番号付けは配列番号1に基づく。例えば、本発明のANGPTL3ポリペプチド自体はわ
ずか200のアミノ酸長であるかもしれないが、本発明のANGPTL3ポリペプチドの
423位への言及は、配列番号1の423位を指す。配列番号1などの参照配列中の位置
「に対応する」目的の配列中のアミノ酸の決定において、これは、例えば、デフォルトC
LUSTALアライメントパラメータまたはデフォルトBLAST2アライメントパラメ
ータを用いて配列を最適に整列させ、配列を比較することによって実施される。例えば、
「配列番号1に関して決定された」目的の配列中の423位、または配列番号1の423
位「に対応する」アミノ酸は、目的の配列を配列番号1と最適に整列させたときに、配列
番号1の423位と整列するアミノ酸を意味する。
による切断に対して、ポリペプチドの感受性を、対応する修飾されていない野生型ポリペ
プチドよりも低くする修飾を含むポリペプチドを指す。
れ、ペプチド結合によって共有結合されたアミノ酸残基で構成される化合物を指す。タン
パク質またはペプチドは少なくとも2つのアミノ酸を含有しなければならず、タンパク質
またはペプチドの配列を構成することができるアミノ酸の最大数に制限は課せられない。
ポリペプチドは、ペプチド結合により互いに連結された2つ以上のアミノ酸を含む任意の
ペプチドまたはタンパク質を含む。本明細書で使用される場合、この用語は、当該技術分
野では一般に例えばペプチド、オリゴペプチドおよびオリゴマーとも呼ばれる短い鎖と、
当該技術分野では通常タンパク質と呼ばれる(多数の種類がある)より長い鎖との両方を
指す。「ポリペプチド」は、例えば、生物学的に活性な断片、実質的に相同のポリペプチ
ド、オリゴペプチド、ホモダイマー、ヘテロダイマー、ポリペプチドの変異体、修飾ポリ
ペプチド、誘導体、類似体、融合タンパク質を特に含む。ポリペプチドは、天然ペプチド
、組換えペプチド、またはこれらの組合せを含む。
リペプチドか、または実質的に同一のヌクレオチド配列によってコードされ、そして参照
ポリペプチドの1つまたは複数の活性を有することができるポリペプチドを指す。例えば
、変異体は、参照ポリペプチドの1つまたは複数の活性を保持しながら、参照ポリペプチ
ドに対して約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97
%、98%、99%またはそれ以上の配列同一性を有することができる。
然に存在するアミノ酸と同様にして機能するアミノ酸類似体およびアミノ酸模倣体を指す
。天然に存在するアミノ酸は、遺伝コードによりコードされるアミノ酸、ならびに後で修
飾されるアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ-カルボキシグルタマート、および
O-ホスホセリンである。アミノ酸類似体は、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構
造、すなわち、水素、カルボキシル基、アミノ基、およびR基に結合したα炭素を有する
化合物、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチ
ルスルホニウムを指す。このような類似体は、修飾されたR基(例えば、ノルロイシン)
または修飾されたペプチド骨格を有するが、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造
を保持する。天然にコードされるアミノ酸は、20個の一般的なアミノ酸(アラニン、ア
ルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グ
リシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン
、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリン)、ならび
にピロリシン、ピロリン-カルボキシル-リシン、およびセレノシステインである。
の核酸配列に関して、保存的に修飾された変異体は、同一または本質的に同一のアミノ酸
配列をコードする核酸を指すか、または核酸がアミノ酸配列をコードしない場合は、本質
的に同一の配列を指す。遺伝コードの縮重のために、多数の機能的に同一の核酸が任意の
所与のタンパク質をコードする。例えば、コドンGCA、GCC、GCGおよびGCUは
、全てアミノ酸アラニンをコードする。従って、コドンによりアラニンが特定される全て
の位置において、そのコドンは、コードされたポリペプチドを変更することなく記載され
る対応するコドンのいずれかに変更され得る。このような核酸バリエーションは、ある種
の保存的に修飾された変異体バリエーションである「サイレントバリエーション」である
。ポリヌクレオチドによりコードされる本明細書中の全てのポリペプチド配列は、可能性
のある全ての核酸のサイレントバリエーションを包含する。当業者は、核酸中の各コドン
(通常メチオニンの唯一のコドンであるAUGと、通常トリプトファンの唯一のコドンで
あるTGGとを除く)が修飾されて、機能的に同一の分子をもたらし得ることを認識する
であろう。従って、ポリペプチドをコードする核酸の各サイレントバリエーションは、記
載される各配列に潜在している。最初にコードされたアミノ酸配列に関して、単一のアミ
ノ酸またはわずかな割合のアミノ酸を変更、付加または欠失させる核酸、ペプチド、ポリ
ペプチド、またはタンパク質配列に対する個々の置換、欠失または付加は、その変更が、
化学的に類似したアミノ酸によるアミノ酸の置換、および/または最初のタンパク質に類
似した機能活性を有する構造的に類似したタンパク質を生じるポリペプチド配列を生じる
場合に「保存的に修飾された変異体」をもたらすことを、当業者は認識するであろう。機
能的に類似したアミノ酸を提供する保存的置換表は、当該技術分野において周知である。
このような保存的に修飾された変異体は、本発明の多型変異体、種間相同体、および対立
遺伝子に追加されるものであり、これらを除外しない。
同じグループからの異なるアミノ酸による置換(概念的または他の方法で)を指す。置換
の一例は、相同の生物の対応するタンパク質間のアミノ酸変化の基準化された頻度の分析
に基づく(例えば、Schulz,G.E.and R.H.Schirmer,Pri
nciples of Protein Structure,Springer-Ve
rlagを参照)。このような分析に従って、グループ内のアミノ酸が互いに優先的に交
換され、その結果、タンパク質構造全体に対するその影響において最も互いに似ているア
ミノ酸のグループが定義され得る(例えば、Schulz,G.E.and R.H.S
chirmer,Principles of Protein Structure,
Springer-Verlagを参照)。このような方法で定義されるアミノ酸グルー
プのセットの一例としては、(i)GluおよびAsp、Lys、ArgおよびHisか
らなる帯電したグループ、(ii)Lys、ArgおよびHisからなる正に帯電したグ
ループ、(iii)GluおよびAspからなる負に帯電したグループ、(iv)Phe
、TyrおよびTrpからなる芳香族グループ、(v)HisおよびTrpからなる窒素
環グループ、(vi)Val、LeuおよびIleからなる大きい脂肪族非極性グループ
、(vii)MetおよびCysからなるわずかに極性のグループ、(viii)Ser
、Thr、Asp、Asn、Gly、Ala、Glu、GlnおよびProからなる小残
基グループ、(ix)Val、Leu、Ile、MetおよびCysからなる脂肪族グル
ープ、ならびに(x)SerおよびThrからなる小ヒドロキシルグループが挙げられる
。共有の物理特性に基づいた保存的置換の他の例は、以下のグループ内の置換である:1
)アラニン(A)、グリシン(G);2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);4)アルギニン(R)、リシン(K);5
)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);6)フェニ
ルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W);7)セリン(S)、スレオ
ニン(T);および8)システイン(C)、メチオニン(M)(例えば、Creight
on,Proteins(1984)を参照)。
A分子もしくは2つのRNA分子などの2つの核酸分子間、または2つのポリペプチド分
子間のサブユニットの配列同一性を指す。2つの分子の両方におけるサブユニット位置が
同じモノマーサブユニットによって占有される場合、例えば、2つのDNA分子のそれぞ
れにおける位置がアデニンにより占有されると、これらはその位置で相同、または同一で
ある。2つの配列間の相同性は、一致する位置または相同位置の数の直接的な関数であり
、例えば、2つの配列における位置の半分(例えば、10サブユニット長のポリマーにお
ける5つの位置)が相同である場合、2つの配列は50%相同であり、位置の90%(例
えば、10中9)が一致するかまたは相同である場合、2つの配列は90%相同である。
「配列同一性」の割合は、2つの最適に整列された配列を比較ウインドウにわたって比較
することによって決定することができ、比較ウインドウ内のアミノ酸配列の断片は、2つ
の配列の最適な整列のために参照配列(付加または欠失を含まない)と比較して付加また
は欠失(例えば、ギャップまたはオーバーハング)を含み得る。両方の配列において同一
のアミノ酸残基が生じる位置の数を決定して、一致した位置の数をもたらし、一致した位
置の数を比較ウインドウ内の位置の総数で除し、結果に100を掛けて、配列同一性の割
合をもたらすことによって、割合を計算することができる。結果は、クエリー配列に関す
る主題の配列の同一性パーセントである。
は、Altschul et al.(1977)Nuc.Acids Res.25:
3389-3402、およびAltschul et al.(1990)J.Mol.
Biol.215:403-410にそれぞれ記載されるBLASTおよびBLAST2
.0アルゴリズムである。BLAST分析を実施するためのソフトウェアは、Natio
nal Center for Biotechnology Information
によって公的に入手可能である。このアルゴリズムは、データベース配列内の同じ長さの
ワードと整列させたときに、いくらかの正の値のしきい値スコアTと一致するかまたは満
たす、クエリー配列内の長さWの短いワードを同定することにより、高スコアの配列対(
HSP)を最初に同定することを含む。Tは、隣接ワードスコアしきい値と呼ばれる(A
ltschul et al.、上記)。これらの初期隣接ワードヒットは、検索を開始
して、これらを含有するより長いHSPを見出すためのシードの役割を果たす。ワードヒ
ットは、累積アライメントスコアを増大させ得る限り、各配列に沿って両方向に伸長され
る。累積スコアは、ヌクレオチド配列について、パラメータM(一致する残基の対に対す
る報酬スコア;常に>0)およびN(ミスマッチ残基に対するペナルティスコア;常に<
0)を用いて計算される。アミノ酸配列については、スコアリングマトリックスを使用し
て、累積スコアを計算する。各方向におけるワードヒットの伸長は、累積アライメントス
コアがその最大達成値から量Xだけ減少するとき、1つまたは複数の負のスコアの残基ア
ライメントの蓄積により累積スコアがゼロ以下になるとき、またはいずれかの配列の末端
に到達したときに停止される。BLASTアルゴリズムパラメータW、T、およびXは、
アライメントの感度および速度を決定する。BLASTNプログラム(ヌクレオチド配列
について)は、11のワード長(W)、10の期待値(E)、M=5、N=-4および両
鎖の比較をデフォルトとして使用する。アミノ酸配列については、BLASTPプログラ
ムは、3のワード長、および10の期待値(E)、およびBLOSUM62スコアリング
マトリックス(Henikoff and Henikoff(1989)Proc.N
atl.Acad.Sci.USA 89:10915を参照)、50のアライメント(
B)、10の期待値(E)、M=5、N=-4、および両鎖の比較をデフォルトとして使
用する。BLASTアルゴリズムは、2つの配列間の類似性の統計的分析も実施する(例
えば、Karlin and Altschul(1993)Proc.Natl.Ac
ad.Sci.USA 90:5873-5787を参照)。BLASTアルゴリズムに
よって提供される類似性の1つの尺度は最小合計確率(P(N))であり、これは、2つ
のヌクレオチドまたはアミノ酸配列間の一致が偶然に起こり得る確率の指標を提供する。
例えば、核酸は、試験核酸と参照核酸との比較における最小合計確率が約0.2未満、よ
り好ましくは約0.01未満、最も好ましくは約0.001未満である場合に、参照配列
に類似していると考えられる。
質が、天然状態でそれが関連している他の細胞成分を本質的に含まないように精製される
ことを示す。多くの場合、均質またはほぼ均質な状態である。乾燥または水性溶液であり
得る。純度および均質性は、当該技術分野において一般的に知られており、使用される分
析化学技術、例えば、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィなど
を用いて決定され得る。調製物中に存在する主な種であるタンパク質は実質的に精製され
る。「精製」という用語は、いくつかの実施形態において、タンパク質が電気泳動ゲル中
に本質的に1つのバンドを生じさせることを示す。通常、これは、タンパク質が少なくと
も85%純粋である、より好ましくは少なくとも95%純粋である、最も好ましくは少な
くとも99%純粋であることを意味する。
を指す。獣医学的および非獣医学的用途が企図される。この用語は、哺乳類、例えば、ヒ
ト、他の霊長類、ブタ、マウスおよびラットなどのげっ歯類、ウサギ、モルモット、ハム
スター、雌ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、ヒツジならびにヤギを含むが、これらに限定されな
い。典型的な対象は、ヒト、家畜、ならびにネコおよびイヌなどの家庭用ペットを含む。
の両方を指し、ここで、目的は、望まれない生理学的変化または障害を阻止または遅延さ
せることである。本発明の目的のために、有利または望ましい臨床結果は、検出可能また
は検出不能にかかわらず、症状の軽減、疾患の程度の縮小、疾患の状態の安定化(すなわ
ち、悪化しないこと)、疾患の進行の遅延または減速、病状の改善または緩和、および寛
解(部分的または全体的にかかわらず)を含むが、これらに限定されない。
本開示は、軟骨損傷(例えば、関節軟骨損傷)または関節炎を処置するための、軟骨形
成活性を有するプロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチドの対象(例えば、ヒト対象
)への関節内投与に関する。軟骨形成活性を有するプロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリ
ペプチドは、参照によってその全体が援用される国際公開第2014/138687号パ
ンフレットに記載されている。
で定義されるように、軟骨形成または軟骨形成活性は、間葉系幹細胞(MSC)からの軟
骨細胞の発生を指す。間葉系幹細胞(MSC)は成体の関節軟骨に存在し、単離すると、
インビトロで軟骨細胞および他の間葉系細胞系列への分化を受けるようにプログラムする
ことが可能であり、軟骨再生のために使用され得る。軟骨形成活性の指標には、軟骨基質
の産生が含まれるが、これに限定されない。軟骨基質の産生は、種々のマーカー、例えば
、Sox9、II型コラーゲン、またはグリコサミノグリカン(GAG)の産生によって
測定され得る。いくつかの実施形態では、II型コラーゲンの発現が軟骨基質産生のマー
カーとして測定される。いくつかの実施形態では、GAGの産生が軟骨基質産生のマーカ
ーとして測定される。いくつかの実施形態では、軟骨特異的タンパク質発現によるGAG
産生の3倍の増大は、明確な軟骨基質の産生を示す。
プチドは、トリプシンなどのセリンプロテアーゼによる切断を測定する任意の既知のアッ
セイを用いて、プロテアーゼ耐性について評価され得る。いくつかの実施形態では、タン
パク質分解感受性を評価するために使用されるプロテアーゼは、セリンプロテアーゼトリ
プシンである。ポリペプチドは、その野生型対応物と比較したときにトリプシンに対する
感受性が低下していれば、プロテアーゼ耐性であると考えられる。アッセイの一例は、対
応する天然のヒトペプチドと比較して、ポリペプチドがある期間にわたってトリプシンに
さらされたときに生成される切断産物の量を測定することである。切断は、任意の既知の
アッセイ、例えば、SDS PAGEまたはLCMSを用いて測定することができる。
ngの評価されるタンパク質を、8000:1(タンパク質:トリプシン)の質量比のト
リプシンと共に室温で1時間インキュベートすることにより実施される。次に、トリプシ
ン分解反応は、酢酸を添加して反応をpH3.0にすることによってクエンチすることが
できる。次に、クエンチしたサンプルは、トリプシン切断により生成された断片の出現に
より、切断されたものから、切断に対して耐性であるタンパク質を同定するために、例え
ば4~12%のTris-BisゲルにおけるSDS-PAGEにより分離分析される。
その野生型対応物と比較して、プロテアーゼ耐性ポリペプチド中に切断産物は存在しない
か、または低減されている。
載されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性、または少なくとも96%、9
7%、98%、もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで、ポリペプ
チドは、配列番号1に関して決定されたときに、KまたはR以外の極性アミノ酸であるア
ミノ酸を423位に含み、ポリペプチドは軟骨形成活性を有する。いくつかの実施形態で
は、プロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチドは、表1に記載されるアミノ酸配列に
対して少なくとも95%の同一性、または少なくとも96%、97%、98%、もしくは
99%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで、配列番号1の423位に対応する
アミノ酸残基はQもしくはSであるか、または欠失している。
3~30のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性
、または少なくとも96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するアミノ酸
配列を含み、ここで、ポリペプチドは、配列番号1に関して決定されたときに、Kまたは
R以外の極性アミノ酸であるアミノ酸を423位に含み、ポリペプチドは軟骨形成活性を
有する。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチドは、配
列番号3~30のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%の
同一性、または少なくとも96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するア
ミノ酸配列を含み、ここで、配列番号1の423位に対応するアミノ酸残基はQもしくは
Sであるか、または欠失している。
~18のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性、
または少なくとも96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配
列を含み、ここで、ポリペプチドは、配列番号1に関して決定されたときに、KまたはR
以外の極性アミノ酸であるアミノ酸を423位に含み、ポリペプチドは軟骨形成活性を有
する。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチドは、配列
番号3~18のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同
一性、または少なくとも96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するアミ
ノ酸配列を含み、ここで、配列番号1の423位に対応するアミノ酸残基はQもしくはS
であるか、または欠失している。
7に対して少なくとも95%の同一性、または少なくとも96%、97%、98%、もし
くは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで、ポリペプチドは、配列番号1
に関して決定されたときに、KまたはR以外の極性アミノ酸であるアミノ酸を423位に
含み、ポリペプチドは軟骨形成活性を有する。さらなる実施形態では、プロテアーゼ耐性
ANGPTL3ポリペプチドは、配列番号17に対して少なくとも95%の同一性、また
は少なくとも96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を
含み、ここで、配列番号1の423位に対応するアミノ酸残基は、QもしくはSであるか
、または欠失している。
載される配列のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態で
は、プロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチドは、配列番号3~30のいずれか1つ
から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ耐性ANG
PTL3ポリペプチドは、配列番号3~18のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列
を含む。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチドは配列
番号17を含む。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチ
ドは配列番号18を含む。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ耐性ANGPTL3ポ
リペプチドは配列番号37を含む。
載される配列のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態
では、プロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチドは、配列番号3~30のいずれか1
つから選択されるアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ耐性A
NGPTL3ポリペプチドは、配列番号3~18のいずれか1つから選択されるアミノ酸
配列からなる。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチド
は配列番号17からなる。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ耐性ANGPTL3ポ
リペプチドは配列番号18からなる。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ耐性ANG
PTL3ポリペプチドは配列番号37からなる。
性にするためにポリペプチドのC末端部分に少なくとも1つの置換または欠失を有するこ
とができる。置換または欠失は、ポリペプチドがプロテアーゼ、例えばトリプシン様プロ
テアーゼに対して増大した耐性を有するように、RまたはK残基におけるものである。プ
ロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチド中のRまたはKに対して任意のアミノ酸が置
換され得るか、あるいはRまたはK残基は欠失され得る。いくつかの実施形態では、置換
は、極性アミノ酸、例えば、H、N、Q、S、T、A、またはYである。いくつかの実施
形態では、置換は、H、N、Q、S、T、またはYである。いくつかの実施形態では、置
換はSまたはQである。いくつかの実施形態では、置換はQである。いくつかの実施形態
では、置換はSである。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ耐性ANGPTL3ペプ
チドは、配列番号1に関して423位に、KまたはR以外のアミノ酸を有する。いくつか
の実施形態では、プロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチドは、423位(配列番号
1に関して)に極性アミノ酸であるアミノ酸を含み、例えば、423位(配列番号1に関
して)のアミノ酸は、QまたはSまたは別の極性アミノ酸であり得る。特定の実施形態で
は、プロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチドは、423位(配列番号1に関して)
にQを有する。他の実施形態では、プロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチドは、4
23位(配列番号1に関して)にSを有する。いくつかの実施形態では、423(配列番
号1に関して)の置換に加えて、プロテアーゼ耐性ANGPTL3ペプチドは、配列番号
1またはその変異体のC末端における別のRまたはKの置換を有し、置換は、RまたはK
以外の極性アミノ酸である。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ耐性ANGPTL3
ペプチドにおいて、423位(配列番号1に関して)の置換はQまたはSである。いくつ
かの実施形態では、プロテアーゼ耐性ANGPTL3ペプチドにおいて、配列番号1の4
23位に対応するアミノ酸は欠失されている。
下のアミノ酸長であり、配列番号5~18のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列を
含む。
GPTL3タンパク質のカルボキシル末端(C末端)断片(例えば、少なくとも100、
150、200、220または215の隣接するアミノ酸)であるか、またはヒトANG
PTL3タンパク質配列のC末端断片と実質的に同一の配列を有し、ここで、ポリペプチ
ドは軟骨形成活性を保持する。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ耐性ANGPTL
3ポリペプチドはC末端配列の少なくとも一部を欠いており、例えば、配列番号1のC末
端部から5、10、15、または20のアミノ酸を欠いている(すなわち、配列番号1の
456~460、451~460、446~460または441~460を欠いている)
。
領域:配列番号1のアミノ酸241~455、または241~460;配列番号1のアミ
ノ酸242~455、または242~460;配列番号1のアミノ酸233~455また
は233~460;配列番号1のアミノ酸228~455または228~460、配列番
号1のアミノ酸226~455もしくは226~260またはアミノ酸225~455も
しくは225~260に対応する隣接したアミノ酸を含み、ここで、アミノ酸はRまたは
K残基に対して置換されているか、あるいはRまたはK残基は欠失されている。いくつか
の実施形態では、配列番号1に関して決定されたときに、置換または欠失は423位にお
けるものである。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチ
ドは、配列番号1のアミノ酸領域207~455または207~460に対応する隣接し
たアミノ酸を含み、ここで、アミノ酸はRまたはK残基に対して置換されているか、ある
いはRまたはK残基は欠失されている。いくつかの実施形態では、置換または欠失は42
3位におけるものである。いくつかの実施形態では、置換は、極性アミノ酸、例えば、H
、N、Q、S、T、A、またはYである。いくつかの実施形態では、置換は、H、N、Q
、S、T、またはYである。いくつかの実施形態では、置換は、SまたはQである。いく
つかの実施形態では、置換はQである。いくつかの実施形態では、配列番号1の423位
に対応するアミノ酸残基は欠失している。
1のアミノ酸240~454、配列番号1のアミノ酸241~455、または配列番号1
のアミノ酸242~455に対して少なくとも95%の同一性、または少なくとも96%
、97%、98%、もしくは99%の同一性を有し、配列番号1の423位に対応するア
ミノ酸における置換を有するアミノ酸配列を含み、置換されたアミノ酸はRではなく、ポ
リペプチドは軟骨形成活性を有する。他の実施形態では、プロテアーゼ耐性ANGPTL
3ポリペプチドは、配列番号1のアミノ酸240~454、配列番号1のアミノ酸241
~455、または配列番号1のアミノ酸242~455を含み、各ポリペプチドは配列番
号1の423位に対応するアミノ酸における置換を有し、置換されたアミノ酸はQまたは
Sである。他の実施形態では、プロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチドは、配列番
号1のアミノ酸240~454、配列番号1のアミノ酸241~455、または配列番号
1のアミノ酸242~455を含み、各ポリペプチドは、配列番号1の423位に対応す
るアミノ酸残基の欠失を有する。
1のアミノ酸アミノ酸242~455または242~460;配列番号1の241~45
5または241~460;配列番号1のアミノ酸233~455または233~460;
配列番号1のアミノ酸228~455または228~460、配列番号1のアミノ酸22
6~455もしくは226~260、または配列番号1のアミノ酸225~455もしく
は225~260に対して少なくとも95%、または少なくとも96%、少なくとも97
%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含み
、アミノ酸はRまたはKに対して置換されている。いくつかの実施形態では、置換は42
3位におけるものである。いくつかの実施形態では、置換は、極性アミノ酸、例えば、H
、N、Q、S、T、A、またはYである。いくつかの実施形態では、置換は、H、N、Q
、S、T、またはYである。いくつかの実施形態では、置換はSまたはQである。いくつ
かの実施形態では、置換はQである。いくつかの実施形態では、配列番号1の423位に
対応するアミノ酸残基は欠失している。
る。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチドは、異種ペ
プチドに融合される。特定の実施形態では、プロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチ
ドは、ヒト血清アルブミン(HSA)、免疫グロブリン重鎖定常領域(Fc)、ポリヒス
チジン、グルタチオンSトランスフェラーゼ(GST)、チオレドキシン、タンパク質A
、タンパク質G、マルトース結合タンパク質(MBP)、または上記の異種ポリペプチド
のいずれかの断片のうちのいずれか1つに融合される。特定の実施形態では、異種ポリペ
プチドは、プロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチドのアミノ末端部で融合される。
付加的または代替的な実施形態において、異種ポリペプチドは、プロテアーゼ耐性ANG
PTL3ポリペプチドのカルボキシル末端部で融合される。
も1つの非天然アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、1、2、3
、4、またはそれ以上の非天然アミノ酸を含む。タンパク質内に天然に存在しないアミノ
酸を作成および導入する方法は既知である。例えば、米国特許第7,083,970号明
細書および米国特許第7,524,647号明細書を参照されたい。1つまたは複数の所
望の非天然アミノ酸を含むタンパク質を作るのに適した直交翻訳系の生成のための一般的
な原理は、直交翻訳系を生成するための一般的な方法のように、当該技術分野において既
知である。例えば、「METHODS AND COMPOSITION FOR TH
E PRODUCTION OF ORTHOGONAL tRNA-AMINOACY
L-tRNA SYNTHETASE PAIRS」という表題の国際公開第2002/
086075号パンフレット;「IN VIVO INCORPORATION OF
UNNATURAL AMINO ACIDS」という表題の国際公開第2002/08
5923号パンフレット;「EXPANDING THE EUKARYOTIC GE
NETIC CODE」という表題の国際公開第2004/094593号パンフレット
;国際公開第2005/019415号パンフレット(2004年7月7日出願);国際
公開第2005/007870号パンフレット(2004年7月7日出願);国際公開第
2005/007624号パンフレット(2004年7月7日出願);「ORTHOGO
NAL TRANSLATION COMPONENTS FOR THE VIVO
INCORPORATION OF UNNATURAL AMINO ACIDS」と
いう表題の国際公開第2006/110182号パンフレット(2005年10月27日
出願)、ならびに「SYSTEMS FOR THE EXPRESSION OF O
RTHOGONAL TRANSLATION COMPONENTS IN EUBA
CTERIAL HOST CELLS」という表題の国際公開第2007/10349
0号パンフレット(2007年3月7日出願)を参照されたい。非天然アミノ酸を組み込
む直交翻訳系、ならびにその生成および使用方法の議論のために、Wang and S
chultz,(2005)“Expanding the Genetic Code
.”Angewandte Chemie Int Ed 44:34-66;Xie
and Schultz,(2005)”An Expanding Genetic
Code.”Methods 36:227-238;Xie and Schultz
,(2005)”Adding Amino Acids to the Geneti
c Repertoire.”Curr Opinion in Chemical B
iology 9:548-554;およびWang,et al.,(2006)”E
xpanding the Genetic Code.”Annu Rev Biop
hys Biomol Struct 35:225-249;Deiters,et
al,(2005)”In vivo incorporation of an al
kyne into proteins in Escherichia coli.”
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
15:1521-1524;Chin,et al.,(2002)”Additio
n of p-Azido-L-phenylalanine to the Gene
tic Code of Escherichia coli.”J Am Chem
Soc 124:9026-9027;および国際公開第2006/034332号パン
フレット(2005年9月20日出願)も参照されたい。付加的な詳細は、米国特許第7
,045,337号明細書;米国特許第7,083,970号明細書;米国特許第7,2
38,510号明細書;米国特許第7,129,333号明細書;米国特許第7,262
,040号明細書;米国特許第7,183,082号明細書;米国特許第7,199,2
22号明細書;および米国特許第7,217,809号明細書において見出される。
-カルボキシ-リシン、もしくはセレノシステインのうちの1つではないアミノ酸を指す
。「天然にコードされないアミノ酸」という用語と同義に使用され得る他の用語は、「非
天然(non-natural)アミノ酸」、「非天然(unnatural)アミノ酸
」、「天然に存在しないアミノ酸」、ならびにこれらの多様にハイフンでつながれたおよ
びハイフンでつながれていないバリエーションである。「天然にコードされないアミノ酸
」という用語は、天然にコードされたアミノ酸(20個の一般的なアミノ酸またはピロリ
シン、ピロリン-カルボキシ-リシン、およびセレノシステインを含むがこれらに限定さ
れない)の修飾(例えば、翻訳後修飾)により生じるが、それら自体は翻訳複合体により
成長するポリペプチド鎖中に天然に組み込まれないアミノ酸も含むが、これらに限定され
ない。このような天然に存在しないアミノ酸の例としては、N-アセチルグルコサミニル
-L-セリン、N-アセチルグルコサミニル-L-スレオニン、およびO-ホスホチロシ
ンが挙げられるが、これらに限定されない。
の任意の置換基側鎖を有する任意の構造である。天然にコードされないアミノ酸は通常、
側鎖の構造だけが天然アミノ酸と異なるので、天然にコードされないアミノ酸は、天然に
存在するポリペプチドにおいて形成されるのと同じ方法で、天然にコードされるアミノ酸
またはコードされないアミノ酸を含むがこれらに限定されない他のアミノ酸とアミド結合
を形成する。しかしながら、天然にコードされないアミノ酸は、これらを天然のアミノ酸
と区別する側鎖基を有する。例えば、Rは、任意選択的に、アルキル-、アリール-、ア
シル-、ケト-、アジド-、ヒドロキシル-、ヒドラジン、シアノ-、ハロ-、ヒドラジ
ド、アルケニル、アルキニル(alkynl)、エーテル、チオール、セレノ-、スルホ
ニル-、ボラート、ボロナート、ホスホ、ホスホノ、ホスフィン、複素環式、エノン、イ
ミン、アルデヒド、エステル、チオ酸、ヒドロキシルアミン、アミノ基など、またはこれ
らの任意の組合せを含む。本発明で使用するのに適し得る他の天然に存在しない目的のア
ミノ酸には、光活性化可能なクロスリンカーを含むアミノ酸、スピン標識化アミノ酸、蛍
光アミノ酸、金属結合アミノ酸、金属含有アミノ酸、放射性アミノ酸、新規の官能基を有
するアミノ酸、他の分子と共有結合的または非共有結合的に相互作用するアミノ酸、フォ
トケージ化(photocaged)および/または光異性化可能なアミノ酸、ビオチン
またはビオチン類似体を含むアミノ酸、糖置換セリンなどのグリコシル化アミノ酸、他の
炭水化物修飾アミノ酸、ケト含有アミノ酸、ポリエチレングリコールまたはポリエーテル
を含むアミノ酸、重原子置換アミノ酸、化学的切断可能および/または光切断可能なアミ
ノ酸、約5を超えるまたは約10を超える炭素を含む(限定はされない)ポリエーテルま
たは長鎖炭化水素を含む(限定はされない)、天然アミノ酸と比べて長い側鎖を有するア
ミノ酸、炭素連結糖含有アミノ酸、酸化還元活性アミノ酸、アミノチオ酸含有アミノ酸、
ならびに1つまたは複数の毒性部分を含むアミノ酸が含まれるが、これらに限定されない
。
天然にコードされない例示的なアミノ酸には、カルボニル、アミノオキシ、ヒドラジン、
ヒドラジド、セミカルバジド、アジドおよびアルキン反応基を有するものが含まれるが、
これらに限定されない。いくつかの実施形態では、天然にコードされないアミノ酸は糖類
部分を含む。このようなアミノ酸の例としては、N-アセチル-L-グルコサミニル-L
-セリン、N-アセチル-L-ガラクトサミニル-L-セリン、N-アセチル-L-グル
コサミニル-L-スレオニン、N-アセチル-L-グルコサミニル-L-アスパラギンお
よびO-マンノサミニル-L-セリンが挙げられる。このようなアミノ酸の例には、アミ
ノ酸と糖類との間の天然に存在するN-またはO-結合が、アルケン、オキシム、チオエ
ーテル、アミドなどを含む(限定はされない)一般的に天然には見出されない共有結合に
よって置換された例も含まれる。このようなアミノ酸の例には、2-デオキシ-グルコー
ス、2-デオキシガラクトースなどの一般的に天然に存在するタンパク質において見出さ
れない糖類も含まれる。
リペプチド鎖内またはN-末端もしくはC末端のいずれか)に任意選択的に導入され得る
別のタイプの修飾は、ペグ化または長鎖ポリエチレングリコールポリマー(PEG)の取
込みである。PEGまたはPEGの長鎖ポリマーの導入は、本ポリペプチドの有効分子量
を増大させて、例えば、尿中への急速ろ過を防止する。いくつかの実施形態では、ANG
PTL3配列内のリシン残基は、直接またはリンカーを介してPEGに結合される。この
ようなリンカーは、例えば、適切に修飾されたPEG鎖への結合のためのチオール官能基
を含有するGlu残基またはアシル残基であり得る。PEG鎖を導入するための代替的な
方法は、まず、ArgまたはLys残基に対する置換など、C末端または溶媒露出残基に
Cys残基を導入することである。このCys残基は次に、例えば、マレイミド官能基を
含有するPEG鎖に部位特異的に結合される。PEGまたはPEGの長鎖ポリマーを取り
込むための方法は、当該技術分野において周知であり(例えば、Veronese,F.
M.,et al.,Drug Disc.Today 10:1451-8(2005
);Greenwald,R.B.,et al.,Adv.Drug Deliv.R
ev.55:217-50(2003);Roberts,M.J.,et al.,A
dv.Drug Deliv.Rev.,54:459-76(2002)に記載される
)、その内容は、参照によって本明細書中に援用される。当該技術分野において既知のポ
リマー結合の他の方法も本発明において使用可能である。いくつかの実施形態では、ポリ
(2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン)(PMPC)が、ANGPTL3
ポリペプチドとのポリマー結合体として導入される(例えば、国際公開第2008/09
8930号パンフレット;Lewis,et al.,Bioconjug Chem.
,19:2144-55(2008)を参照)。いくつかの実施形態では、ANGPTL
3ポリペプチドとのホスホリルコリン含有ポリマーの結合体を本発明において使用するこ
とができる。当業者は、他の生体適合性ポリマー結合体が利用可能であることを容易に認
識するであろう。
ためのごく最近報告された代替のアプローチは、本ポリペプチドを用いて実施することが
できる。このアプローチは、発展した(evolved)tRNA/tRNAシンテター
ゼ対を利用し、アンバーサプレッサーコドンにより発現プラスミドにコードされる(De
iters,A,et al.(2004).Bio-org.Med.Chem.Le
tt.14,5743-5)。例えば、「ヒュスゲン[3+2]付加環化」として知られ
ている有機反応を促進するために、p-アジドフェニルアラニンを本ポリペプチド内に取
り込み、次に、還元剤および銅イオンの存在下で、アセチレン部分を有するPEGポリマ
ーと反応させることかできる。
PTL3ポリペプチドの特定の突然変異も企図する。このような突然変異は、O結合また
はN結合グリコシル化部位を含むが、これらに限定されない1つまたは複数のグリコシル
化部位を導入または排除するように選択され得る。特定の実施形態では、ANGPTL3
ポリペプチドは、グリコシル化部位と、天然に存在するANGPTL3タンパク質に対し
て変更されていないパターンとを有する。特定の実施形態では、ANGPTL3ポリペプ
チドの変異体は、天然に存在するANGPTL3タンパク質に対してグリコシル化部位の
数および/またはタイプが変更されたグリコシル化変異体を含む。特定の実施形態では、
ポリペプチドの変異体は、天然ポリペプチドに対して、より多いまたはより少ない数のN
結合グリコシル化部位を含む。N結合グリコシル化部位は、配列:Asn-X-Serま
たはAsn-X-Thrによって特徴付けられ、ここで、Xとして指定されるアミノ酸残
基は、プロリンを除く任意のアミノ酸残基であり得る。この配列を作るためのアミノ酸残
基の置換は、N結合炭水化物鎖の付加のための潜在的な新しい部位を提供する。あるいは
、この配列を排除する置換は、存在するN結合炭水化物鎖を除去するであろう。特定の実
施形態では、N結合炭水化物鎖の転位が提供され、1つまたは複数のN結合グリコシル化
部位(通常、天然に存在するもの)が除去されて、1つまたは複数の新しいN結合部位が
作られる。
は、ANGPTL3ポリペプチドおよび1つまたは複数の融合ドメインの融合タンパク質
を含む。融合ドメインの周知の例としては、ポリヒスチジン、Glu-Glu、グルタチ
オンSトランスフェラーゼ(GST)、チオレドキシン、タンパク質A、タンパク質G、
免疫グロブリン重鎖定常領域(Fc)、マルトース結合タンパク質(MBP)、および/
またはヒト血清アルブミン(HSA)が挙げられるが、これらに限定されない。融合ドメ
インまたはその断片は、所望の特性を付与するように選択され得る。例えば、いくつかの
融合ドメインは、親和性クロマトグラフィによる融合タンパク質の単離のために特に有用
である。親和性精製の目的のために、親和性クロマトグラフィのための関連のマトリック
ス、例えば、グルタチオン結合、アミラーゼ結合、およびニッケル結合またはコバルト結
合樹脂などが使用される。このようなマトリックスの多くは、(HIS6(配列番号44
))融合パートナーと共に有用であるPharmacia GST精製システムおよびQ
LAexpressTMシステム(Qiagen)などの「キット」形態で入手可能であ
る。別の例として、融合ドメインは、ANGPTL3ポリペプチドの検出を容易にするよ
うに選択され得る。このような検出ドメインの例としては、種々の蛍光タンパク質(例え
ば、GFP)および「エピトープタグ」が挙げられ、これらは通常、特異的な抗体を利用
可能な短いペプチド配列である。特異的なモノクローナル抗体を容易に利用可能な周知の
エピトープタグには、FLAG、インフルエンザウィルスヘマグルチニン(HA)、およ
びc-mycタグが含まれる。場合により、融合ドメインは、Factor Xaまたは
トロンビンなどに対するプロテアーゼ切断部位を有し、これは、関連のプロテアーゼが融
合タンパク質を部分的に消化できるようにし、従って、組換えタンパク質がそこから遊離
される。次に、遊離したタンパク質は、その後のクロマトグラフ分離によって融合ドメイ
ンから単離することができる。特定の実施形態では、ANGPTL3ポリペプチドは、生
体内でANGPTL3ポリペプチドを安定化するドメイン(「安定剤」ドメイン)と融合
される。「安定化」とは、これが破壊の低下のためか、腎臓によるクリアランスの低下の
ためか、または他の薬物動態学的効果のためかにかかわらず、血清半減期を増大させるあ
らゆるものを意味する。免疫グロブリンのFc部分との融合は、広範囲のタンパク質に対
して望ましい薬物動態学的特性を付与することが知られている。同様に、ヒト血清アルブ
ミンに対する融合は、望ましい特性を付与することができる。選択され得る他のタイプの
融合ドメインには、多量体化(例えば、二量体化、四量体化)ドメインおよび機能性ドメ
イン(所望されるように、付加的な生物学的機能を付与する)が含まれる。融合は、異種
ペプチドがANGPTL3ポリペプチドのアミノ末端および/またはANGPTL3ポリ
ペプチドのカルボキシ末端に融合されるように構築され得る。
本明細書に記載される軟骨形成(chrongenic)活性を有するプロテアーゼ耐
性ANGPTL3ポリペプチドまたは軟骨形成(chrongenic)活性を有するプ
ロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチドを含む組成物の関節内用量を対象(例えば、
ヒト対象)の関節に投与することを含む、対象(例えば、ヒト対象)において関節炎また
は軟骨損傷を処置する方法が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、対
象は軟骨損傷を有する。いくつかの実施形態では、対象は、関節炎、例えば、変形性関節
炎、外傷性関節炎または自己免疫性関節炎を有する。いくつかの実施形態では、患者は関
節炎または軟骨傷害を有する。いくつかの実施形態では、個人は関節炎または軟骨傷害を
有さないが、そのリスクがある。
計画に従って投与される。投与計画は、最適な所望の応答(例えば、治療応答)を提供す
るために調整される。本発明で使用されるANGPTL3ポリペプチドの効率的な投薬量
および投与計画は、処置される疾患または状態に依存する。
の関節に単回注射で投与される。いくつかの実施形態では、ANGPTL3ポリペプチド
は、対象(例えば、ヒト対象)の関節に複数回注射で投与される。いくつかの実施形態で
は、ANGPTL3ポリペプチドは、関節炎または軟骨損傷を処置するのに十分な期間に
わたって、2週間に1回投与される。いくつかの実施形態では、ANGPTL3ポリペプ
チドは、関節炎または軟骨損傷を処置するのに十分な期間にわたって、月1回投与される
。いくつかの実施形態では、ANGPTL3ポリペプチドは、関節炎または軟骨損傷を処
置するのに十分な期間にわたって、週1回投与される。
rongenic)活性を有するプロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチドを対象の
関節に投与することにより、対象(例えば、ヒト対象)において関節炎または軟骨損傷(
例えば、関節軟骨損傷)を処置する方法が本明細書において提供される。例えば、ANG
PTL3ポリペプチドは、約0.2~200mg、約0.2~150mg、約0.2~1
20mg、約0.2~100mg、約0.2~90mg、約0.2~80mg、約0.2
~70mg、約0.2~60mg、約0.2~50mg、約0.2~40mg、約0.2
~30mg、約0.2~20mg、約0.2~10mg、約0.2~2mg、約2~20
0mg、約2~150mg、約2~120mg、約2~100mg、約2~90mg、約
2~80mg、約2~70mg、約2~60mg、約2~50mg、約2~40mg、約
2~30mg、約2~20mg、約2~10mg、約10~200mg、約10~150
mg、約10~120mg、約10~100mg、約10~90mg、約10~80mg
、約10~70mg、約10~60mg、約10~50mg、約10~40mg、約10
~30mg、約10~20mg、約20~200mg、約20~150mg、約20~1
20mg、約20~100mg、約20~90mg、約20~80mg、約20~70m
g、約20~60mg、約20~50mg、約20~40mg、約20~30mg、約4
0~200mg、約40~150mg、約40~120mg、約40~100mg、約4
0~90mg、約40~80mg、約40~70mg、約40~60mg、約40~50
mg、約50~200mg、約50~150mg、約50~120mg、約50~100
mg、約50~90mg、約50~80mg、約50~70mg、約50~60mg、約
60~200mg、約60~150mg、約60~120mg、約60~100mg、約
60~90mg、約60~80mg、約60~70mg、約70~200mg、約70~
150mg、約70~120mg、約70~100mg、約70~90mg、約70~8
0mg、約80~200mg、約80~150mg、約80~120mg、約80~10
0mg、約80~90mg、約90~200mg、約90~150mg、約90~120
mg、約90~100mg、約100~200mg、約100~150mg、約100~
120mg、約120~200mg、約120~150mg、または約150~200m
gの用量で関節内に投与することができる。
軟骨形成(chrongenic)活性を有するプロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペ
プチドを対象の関節に投与することにより、対象(例えば、ヒト対象)において関節炎ま
たは軟骨損傷(例えば、関節軟骨損傷)を処置する方法が本明細書において提供される。
例えば、ANGPTL3ポリペプチドは、約0.2~60mg、約0.2~55mg、約
0.2~50mg、約0.2~45mg、約0.2~40mg、約0.2~35mg、約
0.2~30mg、約0.2~25mg、約0.2~20mg、約0.2~15mg、約
0.2~10mg、約0.2~5mg、約0.2~2mg、約2~60mg、約2~55
mg、約2~50mg、約2~45mg、約2~40mg、約2~35mg、約2~30
mg、約2~25mg、約2~20mg、約2~15mg、約2~10mg、約2~5m
g、約5~60mg、約5~55mg、約5~50mg、約5~45mg、約5~40m
g、約5~35mg、約5~30mg、約5~25mg、約5~20mg、約5~15m
g、約5~10mg、約10~60mg、約10~55mg、約10~50mg、約10
~45mg、約10~40mg、約10~35mg、約10~30mg、約10~25m
g、約10~20mg、約10~15mg、約15~60mg、約15~55mg、約1
5~50mg、約15~45mg、約15~40mg、約15~35mg、約15~30
mg、約15~25mg、約15~20mg、約20~60mg、約20~55mg、約
20~50mg、約20~45mg、約20~40mg、約20~35mg、約20~3
0mg、約20~25mg、約25~60mg、約25~55mg、約25~50mg、
約25~45mg、約25~40mg、約25~35mg、約25~30mg、約30~
60mg、約30~55mg、約30~50mg、約30~45mg、約30~40mg
、約30~35mg、約35~60mg、約35~55mg、約35~50mg、約35
~45mg、約35~40mg、約40~60mg、約40~55mg、約40~50m
g、約40~45mg、約45~60mg、約45~55mg、約45~50mg、約5
0~60mg、約50~55mg、約55~60mg、約0.2mg、約0.5mg、約
1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約
9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、
約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約21mg、約22m
g、約23mg、約24mg、約25mg、約26mg、約27mg、約28mg、約2
9mg、約30mg、約31mg、約32mg、約33mg、約34mg、約35mg、
約36mg、約37mg、約38mg、約39mg、約40mg、約41mg、約42m
g、約43mg、約44mg、約45mg、約46mg、約47mg、約48mg、約4
9mg、約50mg、約51mg、約52mg、約53mg、約54mg、約55mg、
約56mg、約57mg、約58mg、約59mg、または約60mgの用量で関節内に
投与することができる。
軟骨形成(chrongenic)活性を有するプロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペ
プチドを対象の関節に投与することにより、対象(例えば、ヒト対象)において関節炎ま
たは軟骨損傷(例えば、関節軟骨損傷)を処置する方法が本明細書において提供される。
例えば、ANGPTL3ポリペプチドは、約0.2~40mg、約0.2~35mg、約
0.2~30mg、約0.2~25mg、約0.2~20mg、約0.2~15mg、約
0.2~10mg、約0.2~5mg、約0.2~2mg、約2~40mg、約2~35
mg、約2~30mg、約2~25mg、約2~20mg、約2~15mg、約2~10
mg、約2~5mg、約5~40mg、約5~35mg、約5~30mg、約5~25m
g、約5~20mg、約5~15mg、約5~10mg、約10~40mg、約10~3
5mg、約10~30mg、約10~25mg、約10~20mg、約10~15mg、
約15~40mg、約15~35mg、約15~30mg、約15~25mg、約15~
20mg、約20~40mg、約20~35mg、約20~30mg、約20~25mg
、約25~60mg、約25~55mg、約25~50mg、約25~45mg、約25
~40mg、約25~35mg、約25~30mg、約30~40mg、約30~35m
g、約35~40mg、約0.2mg、約0.5mg、約1mg、約2mg、約3mg、
約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11m
g、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約1
8mg、約19mg、約20mg、約21mg、約22mg、約23mg、約24mg、
約25mg、約26mg、約27mg、約28mg、約29mg、約30mg、約31m
g、約32mg、約33mg、約34mg、約35mg、約36mg、約37mg、約3
8mg、約39mg、または約40mgの用量で関節内に投与することができる。
は約0.2~100mgである。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ耐性ANGPT
L3ポリペプチドの関節内用量は約0.2~60mgである。いくつかの実施形態では、
プロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチドの関節内用量は約0.2~40mgである
。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチドの関節内用量
は約2~40mgである。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ耐性ANGPTL3ポ
リペプチドの関節内用量は約10~40mgである。いくつかの実施形態では、プロテア
ーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチドの関節内用量は約20~40mgである。いくつか
の実施形態では、プロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチドの関節内用量は約40~
60mgである。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチ
ドの関節内用量は約0.2mgである。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ耐性AN
GPTL3ポリペプチドの関節内用量は約2mgである。いくつかの実施形態では、プロ
テアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチドの関節内用量は約10mgである。いくつかの
実施形態では、プロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチドの関節内用量は約20mg
である。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチドの関節
内用量は約40mgである。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ耐性ANGPTL3
ポリペプチドの関節内用量は約60mgである。
載されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性、または少なくとも96%、9
7%、98%、もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで、ポリペプ
チドは、配列番号1に関して決定されたときに、KまたはR以外の極性アミノ酸であるア
ミノ酸を423位に含み、ポリペプチドは軟骨形成活性を有する。いくつかの実施形態で
は、プロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチドは、表1に記載されるアミノ酸配列に
対して少なくとも95%の同一性、または少なくとも96%、97%、98%、もしくは
99%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで、配列番号1の423位に対応する
アミノ酸残基はQもしくはSであるか、または欠失している。
載される配列のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態で
は、プロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチドは、表1に記載される配列のいずれか
1つから選択されるアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ耐性
ANGPTL3ポリペプチドは配列番号17を含む。いくつかの実施形態では、プロテア
ーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチドは配列番号17からなる。
リペプチドを対象の関節に投与することにより、対象(例えば、ヒト対象)において関節
炎または軟骨損傷(例えば、関節軟骨損傷)を処置する方法が本明細書において提供され
る。例えば、配列番号17を含むポリペプチドは、約0.2~200mg、約0.2~1
50mg、約0.2~120mg、約0.2~100mg、約0.2~90mg、約0.
2~80mg、約0.2~70mg、約0.2~60mg、約0.2~50mg、約0.
2~40mg、約0.2~30mg、約0.2~20mg、約0.2~10mg、約0.
2~2mg、約2~200mg、約2~150mg、約2~120mg、約2~100m
g、約2~90mg、約2~80mg、約2~70mg、約2~60mg、約2~50m
g、約2~40mg、約2~30mg、約2~20mg、約2~10mg、約10~20
0mg、約10~150mg、約10~120mg、約10~100mg、約10~90
mg、約10~80mg、約10~70mg、約10~60mg、約10~50mg、約
10~40mg、約10~30mg、約10~20mg、約20~200mg、約20~
150mg、約20~120mg、約20~100mg、約20~90mg、約20~8
0mg、約20~70mg、約20~60mg、約20~50mg、約20~40mg、
約20~30mg、約40~200mg、約40~150mg、約40~120mg、約
40~100mg、約40~90mg、約40~80mg、約40~70mg、約40~
60mg、約40~50mg、約50~200mg、約50~150mg、約50~12
0mg、約50~100mg、約50~90mg、約50~80mg、約50~70mg
、約50~60mg、約60~200mg、約60~150mg、約60~120mg、
約60~100mg、約60~90mg、約60~80mg、約60~70mg、約70
~200mg、約70~150mg、約70~120mg、約70~100mg、約70
~90mg、約70~80mg、約80~200mg、約80~150mg、約80~1
20mg、約80~100mg、約80~90mg、約90~200mg、約90~15
0mg、約90~120mg、約90~100mg、約100~200mg、約100~
150mg、約100~120mg、約120~200mg、約120~150mg、ま
たは約150~200mgの用量で関節内に投与することができる。
ペプチドを対象の関節に投与することにより、対象(例えば、ヒト対象)において関節炎
または軟骨損傷(例えば、関節軟骨損傷)を処置する方法が本明細書において提供される
。例えば、配列番号17を含むポリペプチドは、約0.2~60mg、約0.2~55m
g、約0.2~50mg、約0.2~45mg、約0.2~40mg、約0.2~35m
g、約0.2~30mg、約0.2~25mg、約0.2~20mg、約0.2~15m
g、約0.2~10mg、約0.2~5mg、約0.2~2mg、約2~60mg、約2
~55mg、約2~50mg、約2~45mg、約2~40mg、約2~35mg、約2
~30mg、約2~25mg、約2~20mg、約2~15mg、約2~10mg、約2
~5mg、約5~60mg、約5~55mg、約5~50mg、約5~45mg、約5~
40mg、約5~35mg、約5~30mg、約5~25mg、約5~20mg、約5~
15mg、約5~10mg、約10~60mg、約10~55mg、約10~50mg、
約10~45mg、約10~40mg、約10~35mg、約10~30mg、約10~
25mg、約10~20mg、約10~15mg、約15~60mg、約15~55mg
、約15~50mg、約15~45mg、約15~40mg、約15~35mg、約15
~30mg、約15~25mg、約15~20mg、約20~60mg、約20~55m
g、約20~50mg、約20~45mg、約20~40mg、約20~35mg、約2
0~30mg、約20~25mg、約25~60mg、約25~55mg、約25~50
mg、約25~45mg、約25~40mg、約25~35mg、約25~30mg、約
30~60mg、約30~55mg、約30~50mg、約30~45mg、約30~4
0mg、約30~35mg、約35~60mg、約35~55mg、約35~50mg、
約35~45mg、約35~40mg、約40~60mg、約40~55mg、約40~
50mg、約40~45mg、約45~60mg、約45~55mg、約45~50mg
、約50~60mg、約50~55mg、約55~60mg、約0.2mg、約0.5m
g、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8m
g、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15
mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約21mg、約
22mg、約23mg、約24mg、約25mg、約26mg、約27mg、約28mg
、約29mg、約30mg、約31mg、約32mg、約33mg、約34mg、約35
mg、約36mg、約37mg、約38mg、約39mg、約40mg、約41mg、約
42mg、約43mg、約44mg、約45mg、約46mg、約47mg、約48mg
、約49mg、約50mg、約51mg、約52mg、約53mg、約54mg、約55
mg、約56mg、約57mg、約58mg、約59mg、または約60mgの用量で関
節内に投与することができる。
ペプチドを対象の関節に投与することにより、対象(例えば、ヒト対象)において関節炎
または軟骨損傷(例えば、関節軟骨損傷)を処置する方法が本明細書において提供される
。例えば、配列番号17を含むポリペプチドは、約0.2~40mg、約0.2~35m
g、約0.2~30mg、約0.2~25mg、約0.2~20mg、約0.2~15m
g、約0.2~10mg、約0.2~5mg、約0.2~2mg、約2~40mg、約2
~35mg、約2~30mg、約2~25mg、約2~20mg、約2~15mg、約2
~10mg、約2~5mg、約5~40mg、約5~35mg、約5~30mg、約5~
25mg、約5~20mg、約5~15mg、約5~10mg、約10~40mg、約1
0~35mg、約10~30mg、約10~25mg、約10~20mg、約10~15
mg、約15~40mg、約15~35mg、約15~30mg、約15~25mg、約
15~20mg、約20~40mg、約20~35mg、約20~30mg、約20~2
5mg、約25~60mg、約25~55mg、約25~50mg、約25~45mg、
約25~40mg、約25~35mg、約25~30mg、約30~40mg、約30~
35mg、約35~40mg、約0.2mg、約0.5mg、約1mg、約2mg、約3
mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約
11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg
、約18mg、約19mg、約20mg、約21mg、約22mg、約23mg、約24
mg、約25mg、約26mg、約27mg、約28mg、約29mg、約30mg、約
31mg、約32mg、約33mg、約34mg、約35mg、約36mg、約37mg
、約38mg、約39mg、または約40mgの用量で関節内に投与することができる。
ポリペプチドを対象の関節に投与することにより、対象(例えば、ヒト対象)において関
節炎または軟骨損傷(例えば、関節軟骨損傷)を処置する方法が本明細書において提供さ
れる。例えば、配列番号17からなるポリペプチドは、約0.2~200mg、約0.2
~150mg、約0.2~120mg、約0.2~100mg、約0.2~90mg、約
0.2~80mg、約0.2~70mg、約0.2~60mg、約0.2~50mg、約
0.2~40mg、約0.2~30mg、約0.2~20mg、約0.2~10mg、約
0.2~2mg、約2~200mg、約2~150mg、約2~120mg、約2~10
0mg、約2~90mg、約2~80mg、約2~70mg、約2~60mg、約2~5
0mg、約2~40mg、約2~30mg、約2~20mg、約2~10mg、約10~
200mg、約10~150mg、約10~120mg、約10~100mg、約10~
90mg、約10~80mg、約10~70mg、約10~60mg、約10~50mg
、約10~40mg、約10~30mg、約10~20mg、約20~200mg、約2
0~150mg、約20~120mg、約20~100mg、約20~90mg、約20
~80mg、約20~70mg、約20~60mg、約20~50mg、約20~40m
g、約20~30mg、約40~200mg、約40~150mg、約40~120mg
、約40~100mg、約40~90mg、約40~80mg、約40~70mg、約4
0~60mg、約40~50mg、約50~200mg、約50~150mg、約50~
120mg、約50~100mg、約50~90mg、約50~80mg、約50~70
mg、約50~60mg、約60~200mg、約60~150mg、約60~120m
g、約60~100mg、約60~90mg、約60~80mg、約60~70mg、約
70~200mg、約70~150mg、約70~120mg、約70~100mg、約
70~90mg、約70~80mg、約80~200mg、約80~150mg、約80
~120mg、約80~100mg、約80~90mg、約90~200mg、約90~
150mg、約90~120mg、約90~100mg、約100~200mg、約10
0~150mg、約100~120mg、約120~200mg、約120~150mg
、または約150~200mgの用量で関節内に投与することができる。
リペプチドを対象の関節に投与することにより、対象(例えば、ヒト対象)において関節
炎または軟骨損傷(例えば、関節軟骨損傷)を処置する方法が本明細書において提供され
る。例えば、配列番号17からなるポリペプチドは、約0.2~60mg、約0.2~5
5mg、約0.2~50mg、約0.2~45mg、約0.2~40mg、約0.2~3
5mg、約0.2~30mg、約0.2~25mg、約0.2~20mg、約0.2~1
5mg、約0.2~10mg、約0.2~5mg、約0.2~2mg、約2~60mg、
約2~55mg、約2~50mg、約2~45mg、約2~40mg、約2~35mg、
約2~30mg、約2~25mg、約2~20mg、約2~15mg、約2~10mg、
約2~5mg、約5~60mg、約5~55mg、約5~50mg、約5~45mg、約
5~40mg、約5~35mg、約5~30mg、約5~25mg、約5~20mg、約
5~15mg、約5~10mg、約10~60mg、約10~55mg、約10~50m
g、約10~45mg、約10~40mg、約10~35mg、約10~30mg、約1
0~25mg、約10~20mg、約10~15mg、約15~60mg、約15~55
mg、約15~50mg、約15~45mg、約15~40mg、約15~35mg、約
15~30mg、約15~25mg、約15~20mg、約20~60mg、約20~5
5mg、約20~50mg、約20~45mg、約20~40mg、約20~35mg、
約20~30mg、約20~25mg、約25~60mg、約25~55mg、約25~
50mg、約25~45mg、約25~40mg、約25~35mg、約25~30mg
、約30~60mg、約30~55mg、約30~50mg、約30~45mg、約30
~40mg、約30~35mg、約35~60mg、約35~55mg、約35~50m
g、約35~45mg、約35~40mg、約40~60mg、約40~55mg、約4
0~50mg、約40~45mg、約45~60mg、約45~55mg、約45~50
mg、約50~60mg、約50~55mg、約55~60mg、約0.2mg、約0.
5mg、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約
8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約
15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約21mg
、約22mg、約23mg、約24mg、約25mg、約26mg、約27mg、約28
mg、約29mg、約30mg、約31mg、約32mg、約33mg、約34mg、約
35mg、約36mg、約37mg、約38mg、約39mg、約40mg、約41mg
、約42mg、約43mg、約44mg、約45mg、約46mg、約47mg、約48
mg、約49mg、約50mg、約51mg、約52mg、約53mg、約54mg、約
55mg、約56mg、約57mg、約58mg、約59mg、または約60mgの用量
で関節内に投与することができる。
リペプチドを対象の関節に投与することにより、対象(例えば、ヒト対象)において関節
炎または軟骨損傷(例えば、関節軟骨損傷)を処置する方法が本明細書において提供され
る。例えば、配列番号17からなるポリペプチドは、約0.2~40mg、約0.2~3
5mg、約0.2~30mg、約0.2~25mg、約0.2~20mg、約0.2~1
5mg、約0.2~10mg、約0.2~5mg、約0.2~2mg、約2~40mg、
約2~35mg、約2~30mg、約2~25mg、約2~20mg、約2~15mg、
約2~10mg、約2~5mg、約5~40mg、約5~35mg、約5~30mg、約
5~25mg、約5~20mg、約5~15mg、約5~10mg、約10~40mg、
約10~35mg、約10~30mg、約10~25mg、約10~20mg、約10~
15mg、約15~40mg、約15~35mg、約15~30mg、約15~25mg
、約15~20mg、約20~40mg、約20~35mg、約20~30mg、約20
~25mg、約25~60mg、約25~55mg、約25~50mg、約25~45m
g、約25~40mg、約25~35mg、約25~30mg、約30~40mg、約3
0~35mg、約35~40mg、約0.2mg、約0.5mg、約1mg、約2mg、
約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg
、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17
mg、約18mg、約19mg、約20mg、約21mg、約22mg、約23mg、約
24mg、約25mg、約26mg、約27mg、約28mg、約29mg、約30mg
、約31mg、約32mg、約33mg、約34mg、約35mg、約36mg、約37
mg、約38mg、約39mg、または約40mgの用量で関節内に投与することができ
る。
チドの関節内用量は約0.2~100mgである。いくつかの実施形態では、配列番号1
7を含むかまたは配列番号17からなるポリペプチドの関節内用量は約0.2~60mg
である。いくつかの実施形態では、配列番号17を含むかまたは配列番号17からなるポ
リペプチドの関節内用量は約0.2~40mgである。いくつかの実施形態では、配列番
号17を含むかまたは配列番号17からなるポリペプチドの関節内用量は約2~40mg
である。いくつかの実施形態では、配列番号17を含むかまたは配列番号17からなるポ
リペプチドの関節内用量は約10~40mgである。いくつかの実施形態では、配列番号
17を含むかまたは配列番号17からなるポリペプチドの関節内用量は約20~40mg
である。いくつかの実施形態では、配列番号17を含むかまたは配列番号17からなるポ
リペプチドの関節内用量は約40~60mgである。いくつかの実施形態では、配列番号
17を含むかまたは配列番号17からなるポリペプチドの関節内用量は約0.2mgであ
る。いくつかの実施形態では、配列番号17を含むかまたは配列番号17からなるポリペ
プチドの関節内用量は約2mgである。いくつかの実施形態では、配列番号17を含むか
または配列番号17からなるポリペプチドの関節内用量は約10mgである。いくつかの
実施形態では、配列番号17を含むかまたは配列番号17からなるポリペプチドの関節内
用量は約20mgである。いくつかの実施形態では、配列番号17を含むかまたは配列番
号17からなるポリペプチドの関節内用量は約40mgである。いくつかの実施形態では
、配列番号17を含むかまたは配列番号17からなるポリペプチドの関節内用量は約60
mgである。
ることを含む。ポリペプチドまたは組成物は、外科手術の前、最中または後に投与するこ
とができる。
ドまたは組成物は、骨髄刺激、軟骨置換、自家軟骨細胞移植(ACI)、またはマトリッ
クス誘導自家軟骨細胞移植(MACI)のいずれか1つと併用して投与することができる
。いくつかの実施形態では、ポリペプチドまたは組成物は、ACIと併用して投与するこ
とができる。
、本明細書に記載される軟骨形成(chrongenic)活性を有するプロテアーゼ耐
性ANGPTL3ポリペプチドを含む組成物も提供される。例えば、このような組成物は
、表1に記載されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性、または少なくとも
96%、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むANGP
TL3ポリペプチドを含むことができ、ここで、ポリペプチドは、配列番号1に関して決
定されたときに、KまたはR以外の極性アミノ酸であるアミノ酸を423位に含み、ポリ
ペプチドは軟骨形成活性を有する。いくつかの実施形態では、このような組成物は、表1
に記載されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性、または少なくとも96%
、97%、98%、もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含むANGPTL3
ポリペプチドを含み、ここで、配列番号1の423位に対応するアミノ酸残基はQもしく
はSであるか、または欠失している。いくつかの実施形態では、このような組成物は、表
1に記載される配列のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列を含むANGPTL3ポ
リペプチドを含む。いくつかの実施形態では、このような組成物は、表1に記載される配
列のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列からなるANGPTL3ポリペプチドを含
む。
~150mg、約0.2~120mg、約0.2~100mg、約0.2~90mg、約
0.2~80mg、約0.2~70mg、約0.2~60mg、約0.2~50mg、約
0.2~40mg、約0.2~30mg、約0.2~20mg、約0.2~10mg、約
0.2~2mg、約2~200mg、約2~150mg、約2~120mg、約2~10
0mg、約2~90mg、約2~80mg、約2~70mg、約2~60mg、約2~5
0mg、約2~40mg、約2~30mg、約2~20mg、約2~10mg、約10~
200mg、約10~150mg、約10~120mg、約10~100mg、約10~
90mg、約10~80mg、約10~70mg、約10~60mg、約10~50mg
、約10~40mg、約10~30mg、約10~20mg、約20~200mg、約2
0~150mg、約20~120mg、約20~100mg、約20~90mg、約20
~80mg、約20~70mg、約20~60mg、約20~50mg、約20~40m
g、約20~30mg、約40~200mg、約40~150mg、約40~120mg
、約40~100mg、約40~90mg、約40~80mg、約40~70mg、約4
0~60mg、約40~50mg、約50~200mg、約50~150mg、約50~
120mg、約50~100mg、約50~90mg、約50~80mg、約50~70
mg、約50~60mg、約60~200mg、約60~150mg、約60~120m
g、約60~100mg、約60~90mg、約60~80mg、約60~70mg、約
70~200mg、約70~150mg、約70~120mg、約70~100mg、約
70~90mg、約70~80mg、約80~200mg、約80~150mg、約80
~120mg、約80~100mg、約80~90mg、約90~200mg、約90~
150mg、約90~120mg、約90~100mg、約100~200mg、約10
0~150mg、約100~120mg、約120~200mg、約120~150mg
、約150~200mg)の、本明細書に記載される軟骨形成活性を有するプロテアーゼ
耐性ANGPTL3ポリペプチドを含むことができる。
2~60mg、約0.2~55mg、約0.2~50mg、約0.2~45mg、約0.
2~40mg、約0.2~35mg、約0.2~30mg、約0.2~25mg、約0.
2~20mg、約0.2~15mg、約0.2~10mg、約0.2~5mg、約0.2
~2mg、約2~60mg、約2~55mg、約2~50mg、約2~45mg、約2~
40mg、約2~35mg、約2~30mg、約2~25mg、約2~20mg、約2~
15mg、約2~10mg、約2~5mg、約5~60mg、約5~55mg、約5~5
0mg、約5~45mg、約5~40mg、約5~35mg、約5~30mg、約5~2
5mg、約5~20mg、約5~15mg、約5~10mg、約10~60mg、約10
~55mg、約10~50mg、約10~45mg、約10~40mg、約10~35m
g、約10~30mg、約10~25mg、約10~20mg、約10~15mg、約1
5~60mg、約15~55mg、約15~50mg、約15~45mg、約15~40
mg、約15~35mg、約15~30mg、約15~25mg、約15~20mg、約
20~60mg、約20~55mg、約20~50mg、約20~45mg、約20~4
0mg、約20~35mg、約20~30mg、約20~25mg、約25~60mg、
約25~55mg、約25~50mg、約25~45mg、約25~40mg、約25~
35mg、約25~30mg、約30~60mg、約30~55mg、約30~50mg
、約30~45mg、約30~40mg、約30~35mg、約35~60mg、約35
~55mg、約35~50mg、約35~45mg、約35~40mg、約40~60m
g、約40~55mg、約40~50mg、約40~45mg、約45~60mg、約4
5~55mg、約45~50mg、約50~60mg、約50~55mg、約55~60
mg、約0.2mg、約0.5mg、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5m
g、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、
約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19m
g、約20mg、約21mg、約22mg、約23mg、約24mg、約25mg、約2
6mg、約27mg、約28mg、約29mg、約30mg、約31mg、約32mg、
約33mg、約34mg、約35mg、約36mg、約37mg、約38mg、約39m
g、約40mg、約41mg、約42mg、約43mg、約44mg、約45mg、約4
6mg、約47mg、約48mg、約49mg、約50mg、約51mg、約52mg、
約53mg、約54mg、約55mg、約56mg、約57mg、約58mg、約59m
g、約60mg)の、本明細書に記載される軟骨形成活性を有するプロテアーゼ耐性AN
GPTL3ポリペプチドを含む。
2~40mg、約0.2~35mg、約0.2~30mg、約0.2~25mg、約0.
2~20mg、約0.2~15mg、約0.2~10mg、約0.2~5mg、約0.2
~2mg、約2~40mg、約2~35mg、約2~30mg、約2~25mg、約2~
20mg、約2~15mg、約2~10mg、約2~5mg、約5~40mg、約5~3
5mg、約5~30mg、約5~25mg、約5~20mg、約5~15mg、約5~1
0mg、約10~40mg、約10~35mg、約10~30mg、約10~25mg、
約10~20mg、約10~15mg、約15~40mg、約15~35mg、約15~
30mg、約15~25mg、約15~20mg、約20~40mg、約20~35mg
、約20~30mg、約20~25mg、約25~60mg、約25~55mg、約25
~50mg、約25~45mg、約25~40mg、約25~35mg、約25~30m
g、約30~40mg、約30~35mg、約35~40mg、約0.2mg、約0.5
mg、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8
mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約1
5mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約21mg、
約22mg、約23mg、約24mg、約25mg、約26mg、約27mg、約28m
g、約29mg、約30mg、約31mg、約32mg、約33mg、約34mg、約3
5mg、約36mg、約37mg、約38mg、約39mg、約40mg)の、本明細書
に記載される軟骨形成活性を有するプロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチドを含む
。
いて使用するための、配列番号17を含むポリペプチドを含む組成物が提供される。いく
つかの実施形態では、関節炎または軟骨損傷(例えば、関節軟骨損傷)の処置において使
用するための、配列番号17からなるポリペプチドを含む組成物が提供される。
~150mg、約0.2~120mg、約0.2~100mg、約0.2~90mg、約
0.2~80mg、約0.2~70mg、約0.2~60mg、約0.2~50mg、約
0.2~40mg、約0.2~30mg、約0.2~20mg、約0.2~10mg、約
0.2~2mg、約2~200mg、約2~150mg、約2~120mg、約2~10
0mg、約2~90mg、約2~80mg、約2~70mg、約2~60mg、約2~5
0mg、約2~40mg、約2~30mg、約2~20mg、約2~10mg、約10~
200mg、約10~150mg、約10~120mg、約10~100mg、約10~
90mg、約10~80mg、約10~70mg、約10~60mg、約10~50mg
、約10~40mg、約10~30mg、約10~20mg、約20~200mg、約2
0~150mg、約20~120mg、約20~100mg、約20~90mg、約20
~80mg、約20~70mg、約20~60mg、約20~50mg、約20~40m
g、約20~30mg、約40~200mg、約40~150mg、約40~120mg
、約40~100mg、約40~90mg、約40~80mg、約40~70mg、約4
0~60mg、約40~50mg、約50~200mg、約50~150mg、約50~
120mg、約50~100mg、約50~90mg、約50~80mg、約50~70
mg、約50~60mg、約60~200mg、約60~150mg、約60~120m
g、約60~100mg、約60~90mg、約60~80mg、約60~70mg、約
70~200mg、約70~150mg、約70~120mg、約70~100mg、約
70~90mg、約70~80mg、約80~200mg、約80~150mg、約80
~120mg、約80~100mg、約80~90mg、約90~200mg、約90~
150mg、約90~120mg、約90~100mg、約100~200mg、約10
0~150mg、約100~120mg、約120~200mg、約120~150mg
、約150~200mg)の配列番号17を含むポリペプチドを含むことができる。
2~60mg、約0.2~55mg、約0.2~50mg、約0.2~45mg、約0.
2~40mg、約0.2~35mg、約0.2~30mg、約0.2~25mg、約0.
2~20mg、約0.2~15mg、約0.2~10mg、約0.2~5mg、約0.2
~2mg、約2~60mg、約2~55mg、約2~50mg、約2~45mg、約2~
40mg、約2~35mg、約2~30mg、約2~25mg、約2~20mg、約2~
15mg、約2~10mg、約2~5mg、約5~60mg、約5~55mg、約5~5
0mg、約5~45mg、約5~40mg、約5~35mg、約5~30mg、約5~2
5mg、約5~20mg、約5~15mg、約5~10mg、約10~60mg、約10
~55mg、約10~50mg、約10~45mg、約10~40mg、約10~35m
g、約10~30mg、約10~25mg、約10~20mg、約10~15mg、約1
5~60mg、約15~55mg、約15~50mg、約15~45mg、約15~40
mg、約15~35mg、約15~30mg、約15~25mg、約15~20mg、約
20~60mg、約20~55mg、約20~50mg、約20~45mg、約20~4
0mg、約20~35mg、約20~30mg、約20~25mg、約25~60mg、
約25~55mg、約25~50mg、約25~45mg、約25~40mg、約25~
35mg、約25~30mg、約30~60mg、約30~55mg、約30~50mg
、約30~45mg、約30~40mg、約30~35mg、約35~60mg、約35
~55mg、約35~50mg、約35~45mg、約35~40mg、約40~60m
g、約40~55mg、約40~50mg、約40~45mg、約45~60mg、約4
5~55mg、約45~50mg、約50~60mg、約50~55mg、約55~60
mg、約0.2mg、約0.5mg、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5m
g、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、
約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19m
g、約20mg、約21mg、約22mg、約23mg、約24mg、約25mg、約2
6mg、約27mg、約28mg、約29mg、約30mg、約31mg、約32mg、
約33mg、約34mg、約35mg、約36mg、約37mg、約38mg、約39m
g、約40mg、約41mg、約42mg、約43mg、約44mg、約45mg、約4
6mg、約47mg、約48mg、約49mg、約50mg、約51mg、約52mg、
約53mg、約54mg、約55mg、約56mg、約57mg、約58mg、約59m
g、約60mg)の配列番号17を含むポリペプチドを含む。
2~40mg、約0.2~35mg、約0.2~30mg、約0.2~25mg、約0.
2~20mg、約0.2~15mg、約0.2~10mg、約0.2~5mg、約0.2
~2mg、約2~40mg、約2~35mg、約2~30mg、約2~25mg、約2~
20mg、約2~15mg、約2~10mg、約2~5mg、約5~40mg、約5~3
5mg、約5~30mg、約5~25mg、約5~20mg、約5~15mg、約5~1
0mg、約10~40mg、約10~35mg、約10~30mg、約10~25mg、
約10~20mg、約10~15mg、約15~40mg、約15~35mg、約15~
30mg、約15~25mg、約15~20mg、約20~40mg、約20~35mg
、約20~30mg、約20~25mg、約25~60mg、約25~55mg、約25
~50mg、約25~45mg、約25~40mg、約25~35mg、約25~30m
g、約30~40mg、約30~35mg、約35~40mg、約0.2mg、約0.5
mg、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8
mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約1
5mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約21mg、
約22mg、約23mg、約24mg、約25mg、約26mg、約27mg、約28m
g、約29mg、約30mg、約31mg、約32mg、約33mg、約34mg、約3
5mg、約36mg、約37mg、約38mg、約39mg、約40mg)の配列番号1
7を含むポリペプチドを含む。
~150mg、約0.2~120mg、約0.2~100mg、約0.2~90mg、約
0.2~80mg、約0.2~70mg、約0.2~60mg、約0.2~50mg、約
0.2~40mg、約0.2~30mg、約0.2~20mg、約0.2~10mg、約
0.2~2mg、約2~200mg、約2~150mg、約2~120mg、約2~10
0mg、約2~90mg、約2~80mg、約2~70mg、約2~60mg、約2~5
0mg、約2~40mg、約2~30mg、約2~20mg、約2~10mg、約10~
200mg、約10~150mg、約10~120mg、約10~100mg、約10~
90mg、約10~80mg、約10~70mg、約10~60mg、約10~50mg
、約10~40mg、約10~30mg、約10~20mg、約20~200mg、約2
0~150mg、約20~120mg、約20~100mg、約20~90mg、約20
~80mg、約20~70mg、約20~60mg、約20~50mg、約20~40m
g、約20~30mg、約40~200mg、約40~150mg、約40~120mg
、約40~100mg、約40~90mg、約40~80mg、約40~70mg、約4
0~60mg、約40~50mg、約50~200mg、約50~150mg、約50~
120mg、約50~100mg、約50~90mg、約50~80mg、約50~70
mg、約50~60mg、約60~200mg、約60~150mg、約60~120m
g、約60~100mg、約60~90mg、約60~80mg、約60~70mg、約
70~200mg、約70~150mg、約70~120mg、約70~100mg、約
70~90mg、約70~80mg、約80~200mg、約80~150mg、約80
~120mg、約80~100mg、約80~90mg、約90~200mg、約90~
150mg、約90~120mg、約90~100mg、約100~200mg、約10
0~150mg、約100~120mg、約120~200mg、約120~150mg
、約150~200mg)の配列番号17からなるポリペプチドを含むことができる。
2~60mg、約0.2~55mg、約0.2~50mg、約0.2~45mg、約0.
2~40mg、約0.2~35mg、約0.2~30mg、約0.2~25mg、約0.
2~20mg、約0.2~15mg、約0.2~10mg、約0.2~5mg、約0.2
~2mg、約2~60mg、約2~55mg、約2~50mg、約2~45mg、約2~
40mg、約2~35mg、約2~30mg、約2~25mg、約2~20mg、約2~
15mg、約2~10mg、約2~5mg、約5~60mg、約5~55mg、約5~5
0mg、約5~45mg、約5~40mg、約5~35mg、約5~30mg、約5~2
5mg、約5~20mg、約5~15mg、約5~10mg、約10~60mg、約10
~55mg、約10~50mg、約10~45mg、約10~40mg、約10~35m
g、約10~30mg、約10~25mg、約10~20mg、約10~15mg、約1
5~60mg、約15~55mg、約15~50mg、約15~45mg、約15~40
mg、約15~35mg、約15~30mg、約15~25mg、約15~20mg、約
20~60mg、約20~55mg、約20~50mg、約20~45mg、約20~4
0mg、約20~35mg、約20~30mg、約20~25mg、約25~60mg、
約25~55mg、約25~50mg、約25~45mg、約25~40mg、約25~
35mg、約25~30mg、約30~60mg、約30~55mg、約30~50mg
、約30~45mg、約30~40mg、約30~35mg、約35~60mg、約35
~55mg、約35~50mg、約35~45mg、約35~40mg、約40~60m
g、約40~55mg、約40~50mg、約40~45mg、約45~60mg、約4
5~55mg、約45~50mg、約50~60mg、約50~55mg、約55~60
mg、約0.2mg、約0.5mg、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5m
g、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、
約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19m
g、約20mg、約21mg、約22mg、約23mg、約24mg、約25mg、約2
6mg、約27mg、約28mg、約29mg、約30mg、約31mg、約32mg、
約33mg、約34mg、約35mg、約36mg、約37mg、約38mg、約39m
g、約40mg、約41mg、約42mg、約43mg、約44mg、約45mg、約4
6mg、約47mg、約48mg、約49mg、約50mg、約51mg、約52mg、
約53mg、約54mg、約55mg、約56mg、約57mg、約58mg、約59m
g、約60mg)の配列番号17からなるポリペプチドを含む。
2~40mg、約0.2~35mg、約0.2~30mg、約0.2~25mg、約0.
2~20mg、約0.2~15mg、約0.2~10mg、約0.2~5mg、約0.2
~2mg、約2~40mg、約2~35mg、約2~30mg、約2~25mg、約2~
20mg、約2~15mg、約2~10mg、約2~5mg、約5~40mg、約5~3
5mg、約5~30mg、約5~25mg、約5~20mg、約5~15mg、約5~1
0mg、約10~40mg、約10~35mg、約10~30mg、約10~25mg、
約10~20mg、約10~15mg、約15~40mg、約15~35mg、約15~
30mg、約15~25mg、約15~20mg、約20~40mg、約20~35mg
、約20~30mg、約20~25mg、約25~60mg、約25~55mg、約25
~50mg、約25~45mg、約25~40mg、約25~35mg、約25~30m
g、約30~40mg、約30~35mg、約35~40mg、約0.2mg、約0.5
mg、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8
mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約1
5mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約21mg、
約22mg、約23mg、約24mg、約25mg、約26mg、約27mg、約28m
g、約29mg、約30mg、約31mg、約32mg、約33mg、約34mg、約3
5mg、約36mg、約37mg、約38mg、約39mg、約40mg)の配列番号1
7からなるポリペプチドを含む。
たは腱断裂もしくは靱帯裂傷を含む任意のタイプの関節軟骨損傷(例えば、関節損傷また
は傷害)を処置するために使用され得ることが企図される。いくつかの実施形態では、ポ
リペプチド、組成物および方法は、関節損傷(例えば、関節軟骨損傷)を処置するために
使用される。特定の実施形態では、関節損傷は、外傷性関節傷害(例えば、外傷性軟骨損
傷)である。他の実施形態では、関節損傷または関節軟骨損傷は、年齢または不活動また
は遺伝因子から生じる損傷である。さらに他の実施形態では、関節損傷または関節軟骨損
傷は、自己免疫障害から生じる損傷である。本発明のいくつかの実施形態では、本発明の
ポリペプチド、組成物、および方法は、変形性関節炎を処置するために使用され得る。
または軟骨疾患により損傷された軟骨組織において軟骨細胞増殖および/または軟骨産生
を刺激するための方法を提供する。特定の実施形態では、本発明のポリペプチド、組成物
、および方法は、例えば、関節表面、例えば、脊椎、肩、肘、手首、指の関節、臀部、膝
、足首、および足の関節における軟骨の損傷(例えば、関節軟骨損傷)の処置のために有
用である。処置から利益を得ることができる疾患または障害の例としては、変形性関節炎
、関節リウマチ、他の自己免疫疾患、または離断性骨軟骨炎が挙げられる。さらに、軟骨
損傷または破壊は特定の遺伝または代謝性障害の結果として起こり、軟骨奇形はヒトでは
小人症の形態で見られることが多く、かつ/あるいは軟骨損傷または破壊は再建手術の結
果であることが多い。従って、ポリペプチド、組成物、および方法は、単独であるかまた
は他のアプローチに関連するかにかかわらず、これらの患者における有用な治療であろう
。
は関連の症状またはこのような状態の影響を処置するために使用され得ることが企図され
る。本明細書に記載されるポリペプチド、組成物、および方法による処置に対する例示的
な状態または障害には、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、変形性関節炎、変性円板疾患
、脊椎関節症、Ehlers Danlos症候群、全身性硬化症(強皮症)または腱疾
患が含まれるが、これらに限定されない。
注射によって適用されるか、または軟骨欠損内へ直接適用される。また、本発明のポリペ
プチド、組成物、および方法は、罹患関節における外科手術と併用して使用することもで
きる。本発明のポリペプチドの投与は、外科手術の前、外科手術の最中、もしくは外科手
術と併用して、および/または外科手術の後に行われ得る。例えば、本発明のポリペプチ
ド、組成物および方法は、自己または同種間軟骨細胞移植のための培養物中の軟骨細胞集
団を増殖させるために使用することができる。任意選択的に、本発明のポリペプチドおよ
び組成物の投与からなる併用処置と共に、軟骨細胞を移植することができる。これらの手
順において、例えば、軟骨細胞は、損傷した関節の荷重負荷の小さい未損傷領域から関節
鏡で回収することができ、任意選択的に、本発明のポリペプチドおよび組成物ならびに/
または他の成長因子の存在下、移植の前に細胞の数を増大させるためにインビトロで培養
することができる。増殖された培養物は次に、任意選択的に本発明のポリペプチドおよび
組成物と混合され、かつ/あるいは関節腔または直接欠損に入れられる。特定の実施形態
では、増殖された培養物(任意選択的に、本発明のポリペプチドと共に)は、マトリック
スまたは膜内で懸濁された関節腔に入れられる。他の実施形態では、本発明のポリペプチ
ドおよび組成物は、軟骨形成細胞を含有し、かつ/あるいは移植された軟骨細胞または軟
骨細胞前駆体細胞を所定の位置に保持するのに役立つ1つまたは複数の骨膜または軟骨膜
の移植片と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、本発明のポリ
ペプチドおよび組成物は、関節の洗浄、骨髄の刺激、アブレーション関節形成術(abr
asion arthroplasty)、軟骨下穿孔(subchondral dr
illing)、または基部の軟骨下骨のマイクロフラクチャーを含むがこれらに限定さ
れない他の手順と併用して、軟骨損傷(例えば、関節軟骨損傷)を修復するために使用さ
れる。任意選択的に、本発明のポリペプチドおよび組成物の投与ならびに軟骨の成長の後
、付加的な外科処置は、新しく形成された軟骨表面を適切に輪郭付けるために有益であり
得る。
また、本明細書に記載される軟骨形成活性を有する1つまたは複数のプロテアーゼ耐性
ANGPTL3ポリペプチドを含む組成物、例えば医薬組成物もここで提供される。この
ような組成物は、1つまたは複数の賦形剤または担体、例えば薬学的に許容可能な賦形剤
または担体を含むことができる。
む医薬組成物は、投与モード、送達フォーマット、および所望の投薬量との適合性のため
に選択される1つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤または担体と共に配合される。
ペプチドを含む医薬組成物は、関節内投与に適している。
形態が含まれる。形態は、意図される投与モードおよび治療用途に依存する。いくつかの
実施形態では、医薬組成物は液体溶液、例えば、注射用溶液である。いくつかの実施形態
では、医薬組成物は粉末、例えば、凍結乾燥物である。凍結乾燥した医薬組成物は、通常
、貯蔵のために冷凍などの特定の条件を必要としない。凍結乾燥は、再構成されて、注射
により患者に投与される医薬製剤を開発するために有用である。例えば、凍結乾燥した製
剤は、注射の直前に適切な投与希釈剤(例えば、滅菌水)を添加することにより再構成す
ることができる。
性ANGPTL3ポリペプチドを含む組成物、例えば医薬組成物が本明細書において提供
される。例えば、このような組成物は、約0.2~200mg、約0.2~150mg、
約0.2~120mg、約0.2~100mg、約0.2~90mg、約0.2~80m
g、約0.2~70mg、約0.2~60mg、約0.2~50mg、約0.2~40m
g、約0.2~30mg、約0.2~20mg、約0.2~10mg、約0.2~2mg
、約2~200mg、約2~150mg、約2~120mg、約2~100mg、約2~
90mg、約2~80mg、約2~70mg、約2~60mg、約2~50mg、約2~
40mg、約2~30mg、約2~20mg、約2~10mg、約10~200mg、約
10~150mg、約10~120mg、約10~100mg、約10~90mg、約1
0~80mg、約10~70mg、約10~60mg、約10~50mg、約10~40
mg、約10~30mg、約10~20mg、約20~200mg、約20~150mg
、約20~120mg、約20~100mg、約20~90mg、約20~80mg、約
20~70mg、約20~60mg、約20~50mg、約20~40mg、約20~3
0mg、約40~200mg、約40~150mg、約40~120mg、約40~10
0mg、約40~90mg、約40~80mg、約40~70mg、約40~60mg、
約40~50mg、約50~200mg、約50~150mg、約50~120mg、約
50~100mg、約50~90mg、約50~80mg、約50~70mg、約50~
60mg、約60~200mg、約60~150mg、約60~120mg、約60~1
00mg、約60~90mg、約60~80mg、約60~70mg、約70~200m
g、約70~150mg、約70~120mg、約70~100mg、約70~90mg
、約70~80mg、約80~200mg、約80~150mg、約80~120mg、
約80~100mg、約80~90mg、約90~200mg、約90~150mg、約
90~120mg、約90~100mg、約100~200mg、約100~150mg
、約100~120mg、約120~200mg、約120~150mg、約150~2
00mgの軟骨形成活性を有するプロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチドを含むこ
とができる。
2~55mg、約0.2~50mg、約0.2~45mg、約0.2~40mg、約0.
2~35mg、約0.2~30mg、約0.2~25mg、約0.2~20mg、約0.
2~15mg、約0.2~10mg、約0.2~5mg、約0.2~2mg、約2~60
mg、約2~55mg、約2~50mg、約2~45mg、約2~40mg、約2~35
mg、約2~30mg、約2~25mg、約2~20mg、約2~15mg、約2~10
mg、約2~5mg、約5~60mg、約5~55mg、約5~50mg、約5~45m
g、約5~40mg、約5~35mg、約5~30mg、約5~25mg、約5~20m
g、約5~15mg、約5~10mg、約10~60mg、約10~55mg、約10~
50mg、約10~45mg、約10~40mg、約10~35mg、約10~30mg
、約10~25mg、約10~20mg、約10~15mg、約15~60mg、約15
~55mg、約15~50mg、約15~45mg、約15~40mg、約15~35m
g、約15~30mg、約15~25mg、約15~20mg、約20~60mg、約2
0~55mg、約20~50mg、約20~45mg、約20~40mg、約20~35
mg、約20~30mg、約20~25mg、約25~60mg、約25~55mg、約
25~50mg、約25~45mg、約25~40mg、約25~35mg、約25~3
0mg、約30~60mg、約30~55mg、約30~50mg、約30~45mg、
約30~40mg、約30~35mg、約35~60mg、約35~55mg、約35~
50mg、約35~45mg、約35~40mg、約40~60mg、約40~55mg
、約40~50mg、約40~45mg、約45~60mg、約45~55mg、約45
~50mg、約50~60mg、約50~55mg、約55~60mg、約0.2mg、
約0.5mg、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7m
g、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14m
g、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約2
1mg、約22mg、約23mg、約24mg、約25mg、約26mg、約27mg、
約28mg、約29mg、約30mg、約31mg、約32mg、約33mg、約34m
g、約35mg、約36mg、約37mg、約38mg、約39mg、約40mg、約4
1mg、約42mg、約43mg、約44mg、約45mg、約46mg、約47mg、
約48mg、約49mg、約50mg、約51mg、約52mg、約53mg、約54m
g、約55mg、約56mg、約57mg、約58mg、約59mg、約60mg)の、
本明細書に記載される軟骨形成活性を有するプロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチ
ドを含む組成物、例えば医薬組成物が本明細書において提供される。
2~35mg、約0.2~30mg、約0.2~25mg、約0.2~20mg、約0.
2~15mg、約0.2~10mg、約0.2~5mg、約0.2~2mg、約2~40
mg、約2~35mg、約2~30mg、約2~25mg、約2~20mg、約2~15
mg、約2~10mg、約2~5mg、約5~40mg、約5~35mg、約5~30m
g、約5~25mg、約5~20mg、約5~15mg、約5~10mg、約10~40
mg、約10~35mg、約10~30mg、約10~25mg、約10~20mg、約
10~15mg、約15~40mg、約15~35mg、約15~30mg、約15~2
5mg、約15~20mg、約20~40mg、約20~35mg、約20~30mg、
約20~25mg、約25~60mg、約25~55mg、約25~50mg、約25~
45mg、約25~40mg、約25~35mg、約25~30mg、約30~40mg
、約30~35mg、約35~40mg、約0.2mg、約0.5mg、約1mg、約2
mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約1
0mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、
約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約21mg、約22mg、約23m
g、約24mg、約25mg、約26mg、約27mg、約28mg、約29mg、約3
0mg、約31mg、約32mg、約33mg、約34mg、約35mg、約36mg、
約37mg、約38mg、約39mg、約40mg)の、本明細書に記載される軟骨形成
活性を有するプロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチドを含む組成物、例えば医薬組
成物が本明細書において提供される。
載されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性、または少なくとも96%、9
7%、98%、もしくは99%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで、ポリペプ
チドは、配列番号1に関して決定されたときに、KまたはR以外の極性アミノ酸であるア
ミノ酸を423位に含み、ポリペプチドは軟骨形成活性を有する。いくつかの実施形態で
は、プロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチドは、表1に記載されるアミノ酸配列に
対して少なくとも95%の同一性、または少なくとも96%、97%、98%、もしくは
99%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、ここで、配列番号1の423位に対応する
アミノ酸残基はQもしくはSであるか、または欠失している。
載される配列のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態で
は、プロテアーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチドは、表1に記載される配列のいずれか
1つから選択されるアミノ酸配列からなる。いくつかの実施形態では、プロテアーゼ耐性
ANGPTL3ポリペプチドは配列番号17を含む。いくつかの実施形態では、プロテア
ーゼ耐性ANGPTL3ポリペプチドは配列番号17からなる。
2~55mg、約0.2~50mg、約0.2~45mg、約0.2~40mg、約0.
2~35mg、約0.2~30mg、約0.2~25mg、約0.2~20mg、約0.
2~15mg、約0.2~10mg、約0.2~5mg、約0.2~2mg、約2~60
mg、約2~55mg、約2~50mg、約2~45mg、約2~40mg、約2~35
mg、約2~30mg、約2~25mg、約2~20mg、約2~15mg、約2~10
mg、約2~5mg、約5~60mg、約5~55mg、約5~50mg、約5~45m
g、約5~40mg、約5~35mg、約5~30mg、約5~25mg、約5~20m
g、約5~15mg、約5~10mg、約10~60mg、約10~55mg、約10~
50mg、約10~45mg、約10~40mg、約10~35mg、約10~30mg
、約10~25mg、約10~20mg、約10~15mg、約15~60mg、約15
~55mg、約15~50mg、約15~45mg、約15~40mg、約15~35m
g、約15~30mg、約15~25mg、約15~20mg、約20~60mg、約2
0~55mg、約20~50mg、約20~45mg、約20~40mg、約20~35
mg、約20~30mg、約20~25mg、約25~60mg、約25~55mg、約
25~50mg、約25~45mg、約25~40mg、約25~35mg、約25~3
0mg、約30~60mg、約30~55mg、約30~50mg、約30~45mg、
約30~40mg、約30~35mg、約35~60mg、約35~55mg、約35~
50mg、約35~45mg、約35~40mg、約40~60mg、約40~55mg
、約40~50mg、約40~45mg、約45~60mg、約45~55mg、約45
~50mg、約50~60mg、約50~55mg、約55~60mg、約0.2mg、
約0.5mg、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7m
g、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14m
g、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約2
1mg、約22mg、約23mg、約24mg、約25mg、約26mg、約27mg、
約28mg、約29mg、約30mg、約31mg、約32mg、約33mg、約34m
g、約35mg、約36mg、約37mg、約38mg、約39mg、約40mg、約4
1mg、約42mg、約43mg、約44mg、約45mg、約46mg、約47mg、
約48mg、約49mg、約50mg、約51mg、約52mg、約53mg、約54m
g、約55mg、約56mg、約57mg、約58mg、約59mg、約60mg)の配
列番号17を含むポリペプチドを含む組成物、例えば医薬組成物が本明細書において提供
される。
2~55mg、約0.2~50mg、約0.2~45mg、約0.2~40mg、約0.
2~35mg、約0.2~30mg、約0.2~25mg、約0.2~20mg、約0.
2~15mg、約0.2~10mg、約0.2~5mg、約0.2~2mg、約2~60
mg、約2~55mg、約2~50mg、約2~45mg、約2~40mg、約2~35
mg、約2~30mg、約2~25mg、約2~20mg、約2~15mg、約2~10
mg、約2~5mg、約5~60mg、約5~55mg、約5~50mg、約5~45m
g、約5~40mg、約5~35mg、約5~30mg、約5~25mg、約5~20m
g、約5~15mg、約5~10mg、約10~60mg、約10~55mg、約10~
50mg、約10~45mg、約10~40mg、約10~35mg、約10~30mg
、約10~25mg、約10~20mg、約10~15mg、約15~60mg、約15
~55mg、約15~50mg、約15~45mg、約15~40mg、約15~35m
g、約15~30mg、約15~25mg、約15~20mg、約20~60mg、約2
0~55mg、約20~50mg、約20~45mg、約20~40mg、約20~35
mg、約20~30mg、約20~25mg、約25~60mg、約25~55mg、約
25~50mg、約25~45mg、約25~40mg、約25~35mg、約25~3
0mg、約30~60mg、約30~55mg、約30~50mg、約30~45mg、
約30~40mg、約30~35mg、約35~60mg、約35~55mg、約35~
50mg、約35~45mg、約35~40mg、約40~60mg、約40~55mg
、約40~50mg、約40~45mg、約45~60mg、約45~55mg、約45
~50mg、約50~60mg、約50~55mg、約55~60mg、約0.2mg、
約0.5mg、約1mg、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7m
g、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14m
g、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約2
1mg、約22mg、約23mg、約24mg、約25mg、約26mg、約27mg、
約28mg、約29mg、約30mg、約31mg、約32mg、約33mg、約34m
g、約35mg、約36mg、約37mg、約38mg、約39mg、約40mg、約4
1mg、約42mg、約43mg、約44mg、約45mg、約46mg、約47mg、
約48mg、約49mg、約50mg、約51mg、約52mg、約53mg、約54m
g、約55mg、約56mg、約57mg、約58mg、約59mg、約60mg)の配
列番号17からなるポリペプチドを含む組成物、例えば医薬組成物が本明細書において提
供される。
2~35mg、約0.2~30mg、約0.2~25mg、約0.2~20mg、約0.
2~15mg、約0.2~10mg、約0.2~5mg、約0.2~2mg、約2~40
mg、約2~35mg、約2~30mg、約2~25mg、約2~20mg、約2~15
mg、約2~10mg、約2~5mg、約5~40mg、約5~35mg、約5~30m
g、約5~25mg、約5~20mg、約5~15mg、約5~10mg、約10~40
mg、約10~35mg、約10~30mg、約10~25mg、約10~20mg、約
10~15mg、約15~40mg、約15~35mg、約15~30mg、約15~2
5mg、約15~20mg、約20~40mg、約20~35mg、約20~30mg、
約20~25mg、約25~60mg、約25~55mg、約25~50mg、約25~
45mg、約25~40mg、約25~35mg、約25~30mg、約30~40mg
、約30~35mg、約35~40mg、約0.2mg、約0.5mg、約1mg、約2
mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約1
0mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、
約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約21mg、約22mg、約23m
g、約24mg、約25mg、約26mg、約27mg、約28mg、約29mg、約3
0mg、約31mg、約32mg、約33mg、約34mg、約35mg、約36mg、
約37mg、約38mg、約39mg、約40mg)の配列番号17を含むポリペプチド
を含む組成物、例えば医薬組成物が本明細書において提供される。
2~35mg、約0.2~30mg、約0.2~25mg、約0.2~20mg、約0.
2~15mg、約0.2~10mg、約0.2~5mg、約0.2~2mg、約2~40
mg、約2~35mg、約2~30mg、約2~25mg、約2~20mg、約2~15
mg、約2~10mg、約2~5mg、約5~40mg、約5~35mg、約5~30m
g、約5~25mg、約5~20mg、約5~15mg、約5~10mg、約10~40
mg、約10~35mg、約10~30mg、約10~25mg、約10~20mg、約
10~15mg、約15~40mg、約15~35mg、約15~30mg、約15~2
5mg、約15~20mg、約20~40mg、約20~35mg、約20~30mg、
約20~25mg、約25~60mg、約25~55mg、約25~50mg、約25~
45mg、約25~40mg、約25~35mg、約25~30mg、約30~40mg
、約30~35mg、約35~40mg、約0.2mg、約0.5mg、約1mg、約2
mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約1
0mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、
約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約21mg、約22mg、約23m
g、約24mg、約25mg、約26mg、約27mg、約28mg、約29mg、約3
0mg、約31mg、約32mg、約33mg、約34mg、約35mg、約36mg、
約37mg、約38mg、約39mg、約40mg)の配列番号17からなるポリペプチ
ドを含む組成物、例えば医薬組成物が本明細書において提供される。
組成物はさらに緩衝液または緩衝成分を含む。いくつかの実施形態では、組成物はさらに
界面活性剤、例えば、ポリソルベート80を含む。
有する。生理学的に適合性のpHで薬物(例えば、ポリペプチド)を送達する(すなわち
、耐容性を改善する)ための手段としても、薬物(例えば、ポリペプチド)の化学的安定
性に好都合の溶液条件を提供するための手段としても、緩衝液はpH調節のために周知で
ある。
チジン緩衝液、リン酸緩衝液、グリシン緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、乳酸緩衝
液、酒石酸緩衝液、または塩酸緩衝液が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書
に記載される組成物には、ヒスチジン緩衝液、リン酸緩衝液、グリシン緩衝液、もしくは
酢酸緩衝液、またはその成分から選択される緩衝液が含まれる。好ましい緩衝液はヒスチ
ジン緩衝液であり、好ましい緩衝成分はヒスチジンである。
組成物を達成するのに重要であり得る。pHは、タンパク質の立体構造および/または凝
集および/または分解および/または反応性に影響を与えることにより機能することがで
きる。pHは好ましくは7.0未満であり、より好ましくは約5.0~約7.0の範囲、
より好ましくは約5.5~約6.1の範囲、より好ましくは約5.8である。いくつかの
実施形態では、本明細書に記載される組成物のpHは5.5~6.1の間であり、例えば
、約5.5、約5.6、約5.7、約5.8、約5.9、約6.0、約6.1である。好
ましくは、組成物のpHは約5.8である。
り小型にすることができ、例えば、包埋するか、または他の方法で活性部分への接近を妨
害することができる。これは、例えば、タンパク質の凝集を低減することにより、タンパ
ク質の安定性を増大させることができる。
い炭水化物はスクロースである。使用に適した他の好ましい炭水化物には、トレハロース
、マルトース、ラフィノース、グルコース、ソルビトール、デキストラン、シクロデキス
トリン、またはマンニトールが含まれる。タンパク質を安定化するために使用することが
できる他の適切な物質には、ラクトースおよびアラビノースなどの炭水化物;マンニトー
ル、グリセロール、およびキシリトールなどのポリオール;グリシン、アルギニン、リシ
ン、ヒスチジン、アラニン、メチオニン、およびロイシンなどのアミノ酸;ならびにPE
G、ポロキソマー(poloxomer)、デキストラン、ポリプロピレングリコール、
多糖類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリ
ドン(PVP)、加水分解ゼラチン、およびヒトアルブミンなどのポリマーが含まれる。
いくつかの実施形態では、これらの炭水化物の2つ以上の組合せ(例えば、スクロースお
よびトレハロース)が本明細書に記載される組成物において使用される。組合せの適合性
は、候補炭水化物に対して試験することができる。
えば、振とう/出荷の際の空気/液体界面に起因する)を低減するために、組成物に添加
することができる。組成物中で、タンパク質の安定性を増大させる、例えば、タンパク質
の分解を引き起こさない界面活性剤が選択される。使用に適した界面活性剤は、例えば、
ポリソルベート80である。
において記載される。
人工膝関節全置換(TKR)を受ける予定の一次性変形性関節症患者において、配列番
号17のANGPTL3ポリペプチドのランダム化プラセボ対照二重盲検ファースト・イ
ン・ヒューマン単回漸増用量研究が行われている。
する前に、一次性変形性関節症(OA)患者の膝関節内への1回の関節内(i.a.)注
射の後に、ANGPTL3ポリペプチドの安全性および耐容性を評価するために設計され
た。約28人の患者が7つのコホートに登録される。各コホートにおいて、3人の患者を
ANGPTL3ポリペプチドで処置し、1人の患者をプラセボで処置する。コホート1の
患者には、TKRの約7日前に、0.2mg/膝のANGPTL3ポリペプチドまたはプ
ラセボを関節内に注射した。コホート2の患者には、TKRの約7日前に、2mg/膝の
ANGPTL3ポリペプチドまたはプラセボを関節内に注射した。コホート3の患者には
、TKRの約7日前に、10mg/膝のANGPTL3ポリペプチドまたはプラセボを関
節内に注射した。コホート4の患者には、TKRの約7日前に、20mg/膝のANGP
TL3ポリペプチドまたはプラセボを関節内に注射した。コホート5~7の用量および手
術までの時間は、コホート1~4の分析に基づいて選択した。コホート5の患者は、TK
Rの約2時間前に、20mg/膝のANGPTL3ポリペプチドまたはプラセボを関節内
に注射されるであろう。コホート6の患者は、TKRの約21日前に、20mg/膝のA
NGPTL3ポリペプチドまたはプラセボを関節内に注射されるであろう。コホート7の
患者は、TKRの約7日前に、40mg/膝のANGPTL3ポリペプチドまたはプラセ
ボを関節内に注射されるであろう。コホート1~4の患者集団および人口統計情報は表2
および表3に示される。
れた安全性および効力データに基づいて選択されたものであり、適度な薬理学的効果をも
たらすことが予想される。
PTL3ポリペプチドの関節滑液中の溶解度、ならびにイヌ関節内投与研究に基づいて選
択した。イヌ膝内の軟骨の面積は196mm2であると推定されるが、ヒト膝軟骨の面積
は1215mm2であると推定される。イヌ関節内の投与研究に基づいて、20mg/膝
の用量は、許容できる安全域を有する。
の安全性エンドポイント(有害事象CTC-AE、身体検査、バイタルサイン、ECG、
安全性研究所、およびKOOSを用いて測定される痛みを含む)を投与の7日後(その日
を含む)まで測定した。処置に関連することが疑われる有害事象は報告されなかった。
号17のANGPTL3ポリペプチドを投与した16人の患者において、免疫原性は観察
されなかった。
に耐容性であり、安全性に対する特定の懸念はなかったので、40mg/膝までのさらな
る用量の増大がコホート7に対して計画される。40mg/膝の用量における推定の全身
曝露は、イヌおよびラットでの毒性研究に基づいて、依然として十分な安全域に関連する
であろう(表4を参照)。高い全身的な安全域に加えて、40mg/膝を含むための理論
的根拠は、(i)配列番号17のANGPTL3ポリペプチドについて潜在的により効果
的な用量の安全性を調べる必要性を正当化する前臨床薬理研究と、(ii)今まで実証さ
れた薬物関連の有害事象がない、20mg/膝までの配列番号17のANGPTL3ポリ
ペプチドの有利な安全性プロファイルと、(iii)イヌ研究からの局所的な軟骨安全域
とに基づく(表5を参照)。
野に精通した専門家によって通常理解されているものと同じ意味を有する。
および操作は、当業者には明らかであるように、それ自体が知られている方法で実施する
ことができ、そして実施されている。例えば、標準的なハンドブックおよび本明細書に記
載される一般的な背景技術ならびにそれらにおいて引用されるさらなる参考文献が再度参
照される。他に指示されない限り、本明細書で引用される参考文献のそれぞれは、参照に
よってその全体が援用される。
る説明の目的のための例として行われたものであり、添付の特許請求の範囲、または任意
の対応する将来の出願の特許請求の範囲の主題の範囲に関する限定であることは意図され
ない。特に、特許請求の範囲によって定義される本開示の趣旨および範囲から逸脱するこ
となく、種々の置換、変更、および修正が本開示に成され得ることが、本発明者らによっ
て企図される。核酸出発材料、目的のクローン、またはライブラリータイプの選択は、本
明細書に記載される態様の知識を有する当業者にとって日常的なことであると考えられる
。他の態様、利点、および修正は、以下の特許請求の範囲内に含まれると考えられる。当
業者は、日常的な実験だけを用いて、本明細書に記載される本発明の特定の態様の多数の
等価物を認識するかまたは確認することができるであろう。このような等価物は、以下の
特許請求の範囲に包含されることが意図される。後に出願される対応する出願における特
許請求の範囲の書き直しは、各国の特許法による制限に起因する可能性があり、特許請求
の範囲の主題を放棄すると解釈されてはならない。
Claims (53)
- ヒト対象において関節炎または軟骨損傷を処置する方法であって、表1に記載されるア
ミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む約0.2
~200mgの関節内用量のポリペプチドを、前記ヒト対象の関節に投与することを含み
、前記ポリペプチドが、配列番号1に関して決定されたときに、KまたはR以外の極性ア
ミノ酸であるアミノ酸を423位に含み、前記ポリペプチドが軟骨形成活性を有する、方
法。 - 前記ポリペプチド中の配列番号1の423位に対応するアミノ酸がQもしくはSである
か、または欠失している、請求項1に記載の方法。 - 前記ポリペプチドが表1に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが表1に記載されるアミノ酸配列からなる、請求項1に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが配列番号17を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが配列番号17からなる、請求項1に記載の方法。
- 前記関節内用量が約0.2~60mgである、請求項1~6のいずれか一項に記載の方
法。 - 前記関節内用量が約0.2~40mgである、請求項1~6のいずれか一項に記載の方
法。 - 前記関節内用量が約2~40mgである、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記関節内用量が約10~40mgである、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法
。 - 前記関節内用量が約20~40mgである、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法
。 - 前記関節内用量が約40~60mgである、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法
。 - 前記関節内用量が約0.2mgである、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記関節内用量が約2mgである、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記関節内用量が約10mgである、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記関節内用量が約20mgである、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記関節内用量が約40mgである、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記関節内用量が約60mgである、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが前記ヒト対象の関節に単回注射で投与される、請求項1~18のい
ずれか一項に記載の方法。 - 前記ポリペプチドが前記ヒト対象の関節に複数回注射で投与される、請求項1~18の
いずれか一項に記載の方法。 - 前記ポリペプチドが、前記関節炎または軟骨損傷を処置するのに十分な期間にわたって
、2週間に1回前記ヒト対象の関節に投与される、請求項1~18のいずれか一項に記載
の方法。 - 前記ポリペプチドが、前記関節炎または軟骨損傷を処置するのに十分な期間にわたって
、月1回前記ヒト対象の関節に投与される、請求項1~18のいずれか一項に記載の方法
。 - 前記対象の罹患関節に対して外科手術を実施することをさらに含む、請求項1~22の
いずれか一項に記載の方法。 - 前記ポリペプチドの投与が前記外科手術の前、最中または後に行われる、請求項23に
記載の方法。 - 前記ポリペプチドの投与が、骨髄刺激、軟骨置換、自家軟骨細胞移植(ACI)、また
はマトリックス誘導自家軟骨細胞移植(MACI)のいずれか1つと併用して行われる、
請求項1~22のいずれか一項に記載の方法。 - 前記ポリペプチドの投与が、自家軟骨細胞移植(ACI)と併用して行われる、請求項
1~22のいずれか一項に記載の方法。 - 前記ヒト対象が、変形性関節炎、外傷性関節炎、または自己免疫性関節炎を有する、請
求項1~26のいずれか一項に記載の方法。 - 前記ヒト対象が軟骨損傷を有する、請求項1~26のいずれか一項に記載の方法。
- ヒト対象における関節炎または軟骨損傷の処置において使用するための、表1に記載さ
れるアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む約
0.2~200mgのポリペプチドを含む組成物であって、前記ポリペプチドが、配列番
号1に関して決定されたときに、KまたはR以外の極性アミノ酸であるアミノ酸を423
位に含み、前記ポリペプチドが関節内に投与される、組成物。 - 前記ポリペプチド中の配列番号1の423位に対応するアミノ酸がQもしくはSである
か、または欠失している、請求項29に記載の組成物。 - 前記ポリペプチドが表1に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項29に記載の組成物
。 - 前記ポリペプチドが表1に記載されるアミノ酸配列からなる、請求項29に記載の組成
物。 - 前記ポリペプチドが配列番号17を含む、請求項29に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドが配列番号17からなる、請求項29に記載の組成物。
- 前記組成物が約0.2~60mgの前記ポリペプチドを含む、請求項29~34のいず
れか一項に記載の組成物。 - 前記組成物が約0.2~40mgの前記ポリペプチドを含む、請求項29~34のいず
れか一項に記載の組成物。 - 前記組成物が約2~40mgの前記ポリペプチドを含む、請求項29~34のいずれか
一項に記載の組成物。 - 前記組成物が約10~40mgの前記ポリペプチドを含む、請求項29~34のいずれ
か一項に記載の組成物。 - 前記組成物が約20~40mgの前記ポリペプチドを含む、請求項29~34のいずれ
か一項に記載の組成物。 - 前記組成物が約40~60mgの前記ポリペプチドを含む、請求項29~34のいずれ
か一項に記載の組成物。 - 前記組成物が約0.2mgの前記ポリペプチドを含む、請求項29~34のいずれか一
項に記載の組成物。 - 前記組成物が約2mgの前記ポリペプチドを含む、請求項29~34のいずれか一項に
記載の組成物。 - 前記組成物が約10mgの前記ポリペプチドを含む、請求項29~34のいずれか一項
に記載の組成物。 - 前記組成物が約20mgの前記ポリペプチドを含む、請求項29~34のいずれか一項
に記載の組成物。 - 前記組成物が約40mgの前記ポリペプチドを含む、請求項29~34のいずれか一項
に記載の組成物。 - 前記組成物が約60mgの前記ポリペプチドを含む、請求項29~34のいずれか一項
に記載の組成物。 - 前記ポリペプチドが単回注射で関節内に投与される、請求項29~46のいずれか一項
に記載の組成物。 - 前記ポリペプチドが複数回注射で関節内に投与される、請求項29~46のいずれか一
項に記載の組成物。 - 前記ポリペプチドが、前記関節炎または軟骨損傷を処置するのに十分な期間にわたって
、2週間に1回関節内に投与される、請求項29~46のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記ポリペプチドが、前記関節炎または軟骨損傷を処置するのに十分な期間にわたって
、月1回関節内に投与される、請求項29~46のいずれか一項に記載の組成物。 - 外科手術の前、最中または後に、前記関節炎または軟骨損傷の処置において使用するた
めの、請求項29~50のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記処置が、骨髄刺激、軟骨置換、自家軟骨細胞移植(ACI)またはマトリックス誘
導自家軟骨細胞移植(MACI)と併用して行われる、請求項29~50のいずれか一項
に記載の組成物。 - 前記関節炎が、変形性関節炎、外傷性関節炎、または自己免疫性関節炎である、請求項
29~52のいずれか一項に記載の組成物。
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