JP2019214601A - Her二量体化阻害剤を使用した、ガン患者における疾患の進行までの期間または生存の延長 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、パーツズマブなどのHER二量体化阻害剤を用いてHER活性化を示すガン患者を処置することにより、その患者における疾患の進行までの期間または生存を延長することに関するものである。
HERレセプターおよびそれに対する抗体
HERファミリーのレセプターチロシンキナーゼは、細胞の成長、分化、および生存の重要な仲介物質である。このレセプターファミリーには、上皮成長因子レセプター(EGFR、ErbB1、またはHER1)、HER2(ErbB2またはp185neu)、HER3(ErbB3)、およびHER4(ErbB4またはtyro2)を含めた四つの異なるメンバーがある。
HER2抗体であるトラスツズマブで処置される患者を、HER2の過剰発現/増幅に基づいて治療のために選択する。例えばWO99/31140(Paton et al.)、US2003/0170234A1(Hellmann, S.)、およびUS2003/0147884(Paton et al.);ならびにWO01/89566、US2002/0064785、およびUS2003/0134344(Mass et al.)を参照されたい。HER2の過剰発現および増幅を検出するための免疫組織化学法(IHC)および蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)に関するCohenらのUS2003/0152987も参照されたい。
本発明は、HER二量体化阻害剤であるパーツズマブで処置されたヒトガン患者からの臨床データを提供する。患者をHER活性化について評価し、そのHER活性化をホスホ−ELISAバイオアッセイを使用して決定した。HER活性化を示す患者において、疾患の進行までの期間(TTP)および生存により測定されたように、臨床的利益が観察された。
I. 定義
本明細書において「疾患の進行までの期間」または「TTP」は、週または月単位で一般に測定される、(例えばパーツズマブなどのHER二量体化阻害剤を用いた)初回処置の時点からガンが進行または悪化するまでの期間を指す。熟練の臨床家はそのような進行を評価することができる。例えば卵巣ガンの場合、進行をRECISTにより評価することができる(例えばTherasse et al., J. Nat. Cancer Inst. 92(3): 205-216 (2000)を参照されたい)。
好ましい態様では、HER二量体化阻害剤は抗体であるため、本発明により使用されるHER抗体の産生についての例示的な技法に関して以下に説明する。抗体の産生に使用されるHER抗原は、例えば、所望のエピトープを含む、レセプターHERの可溶型細胞外ドメインまたはその一部分でありうる。または、細胞表面にHERを発現している細胞(例えば、HER2を過剰発現するようにトランスフォーメーションされたNIH−3T3細胞;またはSK−BR−3細胞などのガン細胞系、Stancovski et al. PNAS (USA) 88:8691-8695 (1991)参照)を使用して抗体を作成することができる。抗体の発生に有用な他の形態のレセプターHERは、当業者に明らかなものである。
ポリクローナル抗体は、好ましくは、関連抗原およびアジュバントの複数回の皮下(sc)注射または腹腔内(ip)注射によって動物に産生される。二官能剤または誘導化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介したコンジュゲーション)、N−ヒドロキシスクシンイミド(リシン残基を介する)、グルタルアルデヒド、コハク酸無水物、SOCl2、またはR1N=C=NR(式中、RおよびR1は異なるアルキル基である)を使用して、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシチログロブリン、またはダイズトリプシン阻害剤などの、免疫処置される種に免疫原性であるタンパク質と関連抗原をコンジュゲーションすることが有用なことがある。
モノクローナル抗体を作成するための様々な方法を当技術分野で利用することができる。例えば、Kohlerら、Nature, 256: 495 (1975)に最初に記載されたハイブリドーマ法を使用して、リコンビナントDNA法(米国特許第4,816,567号)によりモノクローナル抗体を作成することができる。
非ヒト抗体をヒト化するための方法は当技術分野で記載されている。好ましくは、ヒト化抗体は、非ヒトである起源からその抗体に導入された一つまたは複数のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、しばしば、「輸入(import)」残基と称される。この残基は、典型的には「輸入」可変ドメインから取り入れられる。ヒト化は、ヒト抗体の対応配列の代わりに超可変部配列に置換することによって、Winterおよび共同研究者らの方法(Jones et al., Nature, 321: 522-525 (1986); Riechmann et al., Nature, 332: 323-327 (1988); Verhoeyen et al., Science, 239: 1534-1536 (1988))に従って本質的に行うことができる。したがって、当該「ヒト化」抗体は、インタクトなヒト可変ドメインよりも実質的に小さな配列が非ヒト種由来の対応する配列に置換されたキメラ抗体(米国特許第4,816,567号)である。実際にはヒト化抗体は、典型的には一部の超可変部残基と、可能性があることには一部のFR残基とが、げっ歯動物抗体の類似部位由来の残基に置換されているヒト抗体である。
ヒト化の代替として、ヒト抗体を作成することができる。例えば、免疫処置した際に、内因性免疫グロブリン産生の不在下でヒト抗体の全レパートリーを産生することができるトランスジェニック動物(例えば、マウス)を生み出すことが今や可能である。例えば、キメラおよび生殖細胞系突然変異マウスにおける抗体重鎖J部(JH)遺伝子の同型接合型欠失は、内因性抗体産生の完全な阻害を招くことが記載されている。当該生殖細胞系突然変異マウスにヒト生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子アレイを導入する結果として、抗原による攻撃に応答したヒト抗体の産生が生じるであろう。例えば、Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 2551 (1993);Jakobovits et al., Nature, 362: 255-258 (1993);Bruggermann et al., Year in Immuno., 7:33 (1993);ならびに米国特許第5,591,669号、第5,589,369号,および第5,545,807号を参照されたい。または、ファージディスプレイ技法(McCafferty et al., Nature 348: 552-553 (1990))を使用して、免疫処置されていないドナー由来の免疫グロブリン可変(V)ドメイン遺伝子レパートリーからヒト抗体およびヒト抗体フラグメントをin vitro産生することができる。この技法によると、抗体Vドメイン遺伝子を、M13またはfdなどの糸状バクテリオファージの主または副コートタンパク質遺伝子のいずれかのフレーム内にクローニングして、ファージ粒子の表面上に機能的な抗体フラグメントとして提示させる。糸状粒子がファージゲノムの一本鎖DNAコピーを有することから、その抗体の機能的性質に基づく選択は、それらの性質を示す抗体をコードしている遺伝子の選択も招く。このように、そのファージは、B細胞の性質の一部を模倣している。ファージディスプレイを様々な形式で行うことができる;それらの総説については、例えばJohnson, Kevin S. and Chiswell, David J., Current Opinion in Structural Biology 3: 564-571 (1993)を参照されたい。いくつかの起源のV遺伝子セグメントをファージディスプレイのために使用することができる。Clacksonら、Nature, 352: 624-628 (1991)は、免疫処置されたマウスの脾臓に由来するV遺伝子の小さなランダムコンビナトリアルライブラリーから抗オキサゾロン抗体の多様なアレイを単離した。免疫処置されていないヒトドナーからのV遺伝子のレパートリーを構築することができ、(自己抗原を含む)多様なアレイの抗原に対する抗体を、Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1991)、またはGriffith et al., EMBO J. 12: 725-734 (1993)によって記載されている技法に本質的に従って単離することができる。米国特許第5,565,332号および第5,573,905号も参照されたい。
種々の技法が、一つまたは複数の抗原結合領域を含む抗体フラグメントの産生のために開発されている。伝統的には、これらのフラグメントは、インタクトな抗体のタンパク質分解消化を介して誘導された(例えば、Morimoto et al., Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24: 107-117 (1992);およびBrennan et al., Science, 229:81 (1985)を参照されたい)。しかし、これらのフラグメントを、今やリコンビナント宿主細胞によって直接産生することができる。例えば、その抗体フラグメントを、上記の抗体ファージライブラリーから単離することができる。または、Fab’−SHフラグメントを、E.coliから直接回収して、化学的に結合させてF(ab’)2フラグメントを形成させることができる(Carter et al., Bio/Technology 10: 163-167 (1992))。別のアプローチにより、F(ab’)2フラグメントを、リコンビナント宿主細胞培養物から直接単離することができる。抗体フラグメントの産生のためのその他の技法は、当業者に明白であろう。他の態様では、選択された抗体は一本鎖Fvフラグメント(scFv)である。WO93/16185;米国特許第5,571,894号;および米国特許第5,587,458号を参照されたい。この抗体フラグメントは、例えば、米国特許第5,641,870号に例えば記載された「線状抗体」でもありうる。当該線状抗体フラグメントは、単一特異性または二重特異性でありうる。
二重特異性抗体は、少なくとも二つの異なるエピトープに対して結合特異性を有する抗体である。例示的な二重特異性抗体は、HER2タンパク質の二つの異なるエピトープに結合することができる。その他の当該抗体は、HER2結合部位と、EGFR、HER3、および/またはHER4に対する結合部位とを組合せることができる。または、細胞防御メカニズムをHER2発現細胞に集中させるために、T細胞レセプター分子(例えば、CD2もしくはCD3)のような、またはFcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)、およびFcγRIII(CD16)などの、IgGに対するFcレセプター(FcγR)のような、白血球上のトリガー分子に結合するアームとHER2アームを組合せることができる。HER2を発現する細胞に細胞毒性薬を局在化させるために、二重特異性抗体を使用することもできる。これらの抗体は、HER2結合アームと、細胞毒性薬(例えば、サポリン、抗インターフェロン−α、ビンカアルカロイド、リシン(ricin)A鎖、メトトレキサート、または放射性同位体ハプテン)と結合するアームとを有する。二重特異性抗体を、全長抗体または抗体フラグメント(例えば、F(ab’)2二重特異性抗体)として調製することができる。
本明細書に記載された抗体のアミノ酸配列の改変が考えられている。例えば、抗体の結合親和性および/または他の生物学的性質を改善することが望ましいことがある。適切なヌクレオチド変化を抗体の核酸に導入することにより、またはペプチド合成により、抗体のアミノ酸配列変異体を調製する。当該改変には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失および/またはそれへの挿入および/またはその置換がある。欠失、挿入、および置換の任意の組合せは、最終構築物に達するように作成されるが、但し、その最終構築物は所望の性質を有する。そのアミノ酸変化は、グリコシル化部位の数または位置を変化させることなどの、抗体の翻訳後プロセスを変更することもできる。
(1)非極性:Ala(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M)
(2)無荷電極性:Gly(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q)
(3)酸性:Asp(D)、Glu(E)
(4)塩基性:Lys(K)、Arg(R)、His(H)。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響する残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
抗体を発生させるための技法は、上に記載されている。所望に応じ、特定の生物学的特性を有する抗体をさらに選択することができる。
HER2抗体組成物の一態様では、その組成物は主要種パーツズマブ抗体とその一つまたは複数の変異体との混合物を含む。本明細書におけるパーツズマブ主要種抗体の好ましい態様は、配列番号3および4の可変軽鎖および可変重鎖アミノ酸配列を含む抗体であり、最も好ましくは配列番号13および17より選択される軽鎖アミノ酸配列と、配列番号14および18より選択される重鎖アミノ酸配列(これらの配列の脱アミド化および/または酸化変異体を含む)とを含む抗体である。一態様では、この組成物は主要種パーツズマブ抗体と、アミノ末端リーダー伸長を含むそのアミノ酸配列変異体との混合物を含む。好ましくは、アミノ末端リーダー伸長は抗体変異体の軽鎖上(例えば抗体変異体の1本または2本の軽鎖上)に存在する。主要種HER2抗体または抗体変異体は全長抗体または抗体フラグメント(例えばF(ab’)2フラグメントのFab)のことがあるが、好ましくは両方が全長抗体である。本明細書における抗体変異体は、その任意の一つまたは複数の重鎖または軽鎖上にアミノ末端リーダー伸長を含むことがある。好ましくは、アミノ末端リーダー伸長は、抗体の1本または2本の軽鎖上に存在する。アミノ末端リーダー伸長は、好ましくはVHS−を含むか、またはそれからなる。非限定的にN末端配列解析、電荷不均一性についてのアッセイ(例えば陽イオン交換クロマトグラフィーまたはキャピラリーゾーン電気泳動)、質量分析などを含めた様々な分析技法により、組成物中のアミノ末端リーダー伸長の存在を検出することができる。組成物中の抗体変異体の量は、一般的にその変異体を検出するために使用される任意のアッセイ(好ましくはN末端配列解析)の検出限界を構成する量から、主要種抗体の量未満の量までの範囲である。一般的に、組成物中の抗体分子の約20%以下(例えば約1%から約15%、例えば5%から約15%)は、アミノ末端リーダー伸長を含む。そのようなパーセント量は、好ましくは定量的N末端配列解析または陽イオン交換分析を使用して(好ましくは、PROPAC WCX−10(商標)陽イオン交換カラムなどの高分解能弱陽イオン交換カラムを使用して)決定される。アミノ末端リーダー伸長変異体の他に、主要種抗体および/または変異体のさらなるアミノ酸配列の変更が考えられており、それらには一つまたは両方の重鎖にC末端リシン残基を含む抗体、脱アミド化抗体変異体などが非限定的に含まれる。
本発明は、化学療法剤、毒素(例えば、細菌、真菌、植物または動物起源の小分子毒素または酵素活性毒素であって、そのフラグメントおよび/または変異体を含む)、または放射性同位体(すなわち放射性コンジュゲート)などの細胞毒性薬にコンジュゲーションした抗体を含む免疫コンジュゲートにも関するものである。
本明細書における患者は、場合により治療前に診断検査に供される。例えば、診断検査はHER(例えばHER2またはEGFR)の発現(過剰発現を含む)、増幅、および/または活性化(リン酸化または二量体化を含む)を評価することができる。
HERまたはHER2活性化を示しているHER二量体の存在について腫瘍試料を評定することができる。当技術分野において公知の任意の方法を使用して、腫瘍におけるEGFR−HER2、HER2−HER3などのHER2二量体を検出することができる。いくつかの好ましい方法を下に説明する。これらの方法は、非共有タンパク質−タンパク質相互作用を検出するか、または、さもなければ関心対象のタンパク質同士が近接していることを示す。
レセプターHERのリン酸化を、レセプターHER2などの一つまたは複数のレセプターHERの免疫沈降、および免疫沈降したレセプター中のリン酸化チロシン残基の分析により評定することができる。例えば、免疫沈降したレセプターHER中のリン酸化チロシン残基を検出する抗ホスホチロシン抗体を使用して、ゲル上のホスホ−HER2バンドの存在により陽性を決定する。抗ホスホチロシン抗体は、Invitrogen, Chemicon International Inc.(Temecula, CA)の子会社であるPan Vera(Madison, WI)、またはUpstate Biotechnology(Lake Placid, NY)から市販されている。バンドの不在により陰性を決定する。ウエスタンブロット分析、免疫組織化学、ELISAなどを含めた、リン酸化タンパク質を検出するための様々なアッセイ形式が考えられている。
一態様では、遺伝子発現プロファイリングは、HERリン酸化を直接測定するための代理として役立ちうる。これは、HERリン酸化を高い信頼性で定量することが困難でありうる、試料が固定試料(例えばパラフィン包埋、ホルマリン固定腫瘍試料)の場合に特に有用である。例えば、試料中の二つ以上のレセプターHERおよび一つまたは複数のHERリガンドの発現が評価され、ここで、この二つ以上のレセプターHERおよび一つまたは複数のHERリガンドの発現は、試料中のHER活性化が陽性であることを示す。または、もしくは追加的に、試料中のベータセルリンおよび/またはアンフィレグリンの発現を測定することができ、ここで、ベータセルリンおよび/またはアンフィレグリンの発現は試料中のHER活性化が陽性であることを示す。
ガンにおけるHER発現または増幅を決定するために、様々な診断/予後アッセイを利用できる。一態様では、HERの過剰発現を、例えばHERCEPTEST(登録商標)(Dako)を使用したIHCにより分析できる。腫瘍生検からのパラフィン包埋組織切片をIHCアッセイに供して、以下の通りHER2タンパク質染色強度基準にあてはめることができる:
スコア0 染色が観察されないか、または腫瘍細胞の10%未満に膜染色が観察される。
スコア1+ 腫瘍細胞の10%超にかすか/わずかに認知できる膜染色が検出される。これらの細胞は膜の一部だけが染色される。
スコア2+ 腫瘍細胞の10%超に膜全体の弱から中度の染色が観察される。
スコア3+ 腫瘍細胞の10%超に膜全体の中から強度の染色が観察される。
0=0〜10000コピー/細胞、
1+=少なくとも約200000コピー/細胞、
2+=少なくとも約500000コピー/細胞、
3+=少なくとも約2000000コピー/細胞。
本発明により使用されるHER二量体化阻害剤の治療用製剤は、所望の純度を有する抗体を、随意の薬学的に許容されうる担体、賦形剤、または安定化剤(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))と共に、一般に凍結乾燥製剤または水溶液の形態で混合することによって、保存用に調製される。抗体の結晶も考えられている(米国特許出願2002/0136719参照)。許容されうる担体、賦形剤、または安定化剤は、採用される投薬量および濃度でレシピエントに対して無毒性であり、これらには、リン酸塩、クエン酸塩、およびその他の有機酸などの緩衝剤;アスコルビン酸およびメチオニンを含めた抗酸化剤;保存料(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;ヘキサメトニウムクロリド;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルアルコール、もしくはベンジルアルコール;メチルパラベンもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;およびm−クレゾールなど);(約10残基未満の)低分子量ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリシンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含めた単糖類、二糖類、およびその他の糖質;EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属複合体(例えば、Zn−タンパク質複合体);ならびに/またはTWEEN(商標)、PLURONICS(商標)、もしくはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン界面活性剤が挙げられる。凍結乾燥抗体製剤は、参照により本明細書に特に組み入れられるWO97/04801に記載されている。
本発明は、ガンがHERの活性化を示しているガン患者におけるTTPまたは生存を延長するための方法を提供し、その方法は、その患者のTTPまたは生存を延長する量のHER二量体化阻害剤をその患者に投与することを含む。好ましくは、HER二量体化阻害剤はHER2二量体化阻害剤であり、かつ/またはHERのヘテロ二量体化を阻害する。
以下のハイブリドーマ細胞系は、American Type Culture Collection, 10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209, USA(ATCC)に寄託された:
抗体の名称 ATCC番号 寄託日
7C2 ATCC HB−12215 1996年10月17日
7F3 ATCC HB−12216 1996年10月17日
4D5 ATCC CRL 10463 1990年5月24日
2C4 ATCC HB−12697 1999年4月8日
進行性、抗療性、または再発性の卵巣ガンにおけるパーツズマブの臨床活性およびHER2の活性化状態の役割
この実施例は、卵巣ガン患者の単群(single arm)、非盲検、多施設第II相臨床試験に関するものである。進行性、抗療性、または再発性の卵巣ガンを有する患者を、ヒト化HER2抗体であるパーツズマブで処置した。パーツズマブは、HER2と、EGFR、HER3、およびHER4との二量体化を阻害し、MAPおよびP13キナーゼを介したシグナル伝達を阻害するHER二量体化阻害剤(HDI)と呼ばれる新しいクラスのターゲット薬に相当する。
患者の背景(baseline demographics)を図9に提供する。年齢の中央値は57歳(35〜83歳の範囲)であり、ECOG PSの中央値は2であった。以前の化学療法方式の中央値は5であった。
単剤として、パーツズマブは耐容性良好である。パーツズマブの毒性および有効性は用量には関連しないようだ。パーツズマブは、進行性、抗療性、または再発性の卵巣ガンに活性を有する。pHER2状態陽性の対象は、pHER2状態陰性の対象に比べてTTPおよび生存の有効性の増大を示した。HER2活性化を示している患者における、TTPまたは生存により測定したパーツズマブの有効性は、進行性、抗療性、または再発性卵巣ガンを有する患者を処置するために現在使用されている薬剤であるトポテカンまたはリポソームドキソルビシンを使用して実現された有効性に勝るようであった。
HER2活性化を決定するためのホスホ−HER2 ELISA
上記実施例1は、進行性、抗療性、または再発性の卵巣ガンを有する対象におけるパーツズマブの有効性を評価した臨床試験を記載している。この実施例は、実施例1で処置した患者におけるHER2活性化を決定するために使用したアッセイの開発について記載する。
1.標準物質、SK−BR−3細胞溶解液1056U/mL HER2/pTyr
2.対照の入手源, SK−BR−3細胞溶解液1056U/mL
3.コート抗体、ヤギ抗HER2 ECD 9.6mg/mL
4.二次抗体、ビオチン化マウス抗ホスホチロシン抗体、クローン4G10、971μg/mL(Upstate Biotech Cat#16-103)
5.HRPにコンジュゲーションしたストレプトアビジン(SA−HRP)であるAMDEX(商標)(Amersham Biosciences Catalog No. RPN4401)
6.基質、テトラメチルベンジジン(TMB)ペルオキシダーゼ基質(Kirkegaard & Perry Labs [KPL] Catalog No. 50-76-01)
7.コート緩衝液、0.05M炭酸ナトリウム緩衝液(pH9.6)
8.アッセイ希釈液、PBS/0.5%BSA/0.05%ポリソルベート20/0.05%PROCLIN300(商標)(pH7.4)
9.溶解緩衝液:塩基性溶解緩衝液(50mM Tris−HCl/150mM NaCl/5mM EDTA/1% TRITON X−100(商標)/1:10プロテアーゼ阻害剤カクテル/1:100ホスファターゼ阻害剤カクテルI/1:100ホスファターゼ阻害剤カクテルII/50mMフッ化ナトリウム/2mMオルトバナジン酸ナトリウム(pH8.1)
10.試料、標準、および対照用希釈液:溶解緩衝液
11.MDA−468(ATCC#HTB−132)。HER2の発現レベル:ゼロ。組織:ヒト乳腺、乳房、腺ガン
12.MCF−7(ATCC#HTB−22)。HER2発現レベル:0(HER2の発現レベル正常。組織:ヒト乳腺;乳房;上皮;転移部位:胸水腺ガン
13.SK−BR−3(ATCC#HTB−30, Manassas, VA)。HER2発現レベル:3(高レベルのHER2の過剰発現)。組織:ヒト乳腺;乳房;転移部位:胸水腺ガン
14.BT−474(ATCC#HTB−20, Manassas, VA)。HER2の発現レベル:3(高レベルのHER2過剰発現)
組織:ヒト乳腺;乳房;腺管;腺管ガン
15.BT−474腫瘍溶解液。マウスにBT−474を接種した。2週間後に腫瘍を採取した。採取した腫瘍をホモジナイズして腫瘍溶解液を産生した。
標準物質/原液:ホスホHER2 ELISAの標準原液はニートな標準物質である。80%から90%集密のSK−BR−3(SKBR3)細胞を含む3枚の245×245mm細胞培養トレーから溶解液を収集することにより、この標準物質を調製した。遠心分離により細胞溶解液を清澄にし、上清を収集した。この上清を標準物質として使用する。
ホスホHER2 ELISAは、0.5M炭酸ナトリウム緩衝液(pH9.6)中の4μg/mLのヤギ抗HER2 ECDでコートし、2〜8℃で18〜72時間インキュベーションしたCOSTAR(商標)ハーフエリア(A/2)プレートを利用する。約150μL/ウェルのアッセイ希釈液でウェルを1〜2時間ブロッキングし、次に50μL/ウェルの標準、対照、および試料を添加する。卵巣腫瘍組織溶解液の最小希釈倍率は、溶解緩衝液中に40倍である。この標準、対照、および試料を振盪しながら周囲温度で2時間インキュベーションする。PBS/0.05 TWEEN20(商標)でウェルを洗浄し、250ng/mLのビオチン化抗ホスホチロシンを添加する。2時間後にウェルを洗浄し、AMDEX(商標)ストレプトアビジン−HRPを加える。AMDEX(商標)ストレプトアビジン−HRP(SA−HRP)は多数の酵素ラベルがストレプトアビジンに連結したポリマーコンジュゲートである。15分後にウェルを洗浄し、テトラメチルベンジジン基質(TMB)を加え、15分間発色させてから、1Mリン酸で発色を止める。SPECTRAMAX(商標)プレートリーダー(Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CA)を使用して、450nmのフィルターと650nmの参照フィルターを用いて吸光度を測定する。7点の標準曲線の非線形4変数ロジスティックフィットと比較して試料濃度を計算する(Marquardt, D. J. Soc. Indust. Appl Math. 431-441 (1963))。ELISAのアッセイ範囲は1から32U/mLである。このユニットは任意のユニットであり、1Uは総HER2を277pg含有するSK−BR−3細胞溶解液で測定したリン酸化チロシンの量に等しい。アッセイの下限を1U/mLに設定し、この下限を検出下限と定義した。
100×(標準偏差)/(対照値平均)
腫瘍組織溶解液中のHER2関連チロシンリン酸化(HER2/pTyr)を測定するために、高感度で正確なELISAを開発した。このホスホHER2 ELISAは、定量可能な最小濃度54U/mLで1.35U/mLまでの感度を示したが、ここで、1Uは、277pgの総HER2を含有するSK−BR−3細胞溶解液で測定されたリン酸化チロシンの量に等しい。ホスホ−HER2 ELISAは四つのレベルで良好な精度を示した。アッセイ内精度のCVは、BT474組織溶解液対照、ならびに高、中、および低SKBR3細胞溶解液対照についてそれぞれ4%、3%、3%、および11%であった。アッセイ間精度のCVはBT474組織溶解液対照ならびに高、中、および低SKBR3細胞溶解液対照についてそれぞれ5%、6%、5%、および14%であった。
HER2活性化を決定するための遺伝子発現プロファイリング
この実施例は、HER2リン酸化を直接決定する代わりとして遺伝子発現プロファイルを決定することにより、どのようにHER2活性化を評価できるかを示す。このプロファイリングは、新鮮検体、凍結検体、またはホルマリン固定パラフィン包埋卵巣腫瘍検体で行うことができるが、好ましくは後者で行う。
Claims (37)
- ガン患者における疾患の進行までの期間(TTP)または生存を延長する量のHER二量体化阻害剤を該患者に投与することを含む、該患者におけるTTPまたは生存を延長する方法であって、該患者のガンがHER活性化を示す方法。
- HER二量体化阻害剤がHER2二量体化阻害剤である、請求項1記載の方法。
- HER二量体化阻害剤がHERのヘテロ二量体化を阻害する、請求項1または2記載の方法。
- 患者のガンがHER2活性化を示す、請求項1〜3のいずれか1項記載の方法。
- 患者のガンがHER2リン酸化を示す、請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。
- 患者のガンが、ホスホ−ELISAアッセイで評価されたHER2リン酸化を示す、請求項5記載の方法。
- 患者のガンが、遺伝子発現プロファイリングにより評価されたHER2活性化を示す、前記請求項のいずれか1項記載の方法。
- HER二量体化阻害剤が抗体である、請求項1〜7のいずれか1項記載の方法。
- 抗体が、EGFR、HER2、およびHER3からなる群より選択されるレセプターHERに結合する、請求項8記載の方法。
- 抗体がHER2に結合する、請求項9記載の方法。
- HER2抗体がHER2細胞外ドメインのドメインIIに結合する、請求項10記載の方法。
- 抗体がHER2細胞外ドメインのドメインI、II、およびIIIの間の接合部に結合する、請求項11記載の方法。
- HER抗体が、それぞれ配列番号3および4の可変軽鎖アミノ酸配列および可変重鎖アミノ酸配列を含む、請求項12記載の方法。
- HER二量体化阻害剤がパーツズマブである、請求項13記載の方法。
- HER抗体がネイキッドな抗体である、請求項8〜14のいずれか1項記載の方法。
- HER抗体がインタクトな抗体である、請求項8〜15のいずれか1項記載の方法。
- HER抗体が、抗原結合領域を含む抗体フラグメントである、請求項8〜15のいずれか1項記載の方法。
- ガンが、卵巣ガン、腹膜ガン、卵管ガン、転移性乳ガン(MBC)、非小細胞肺ガン(NSCLC)、前立腺ガン、および結腸直腸ガンからなる群より選択される、請求項1〜17のいずれか1項記載の方法。
- ガンが卵巣ガン、腹膜ガン、または卵管ガンである、請求項18記載の方法。
- ガンが進行性、抗療性、または再発性の卵巣ガンである、請求項18記載の方法。
- HER二量体化阻害剤が単一抗腫瘍剤として投与される、請求項1〜20のいずれか1項記載の方法。
- 患者に第2の治療剤を投与することを含む、請求項1〜20のいずれか1項記載の方法。
- 第2の治療剤が、化学療法剤、HER抗体、腫瘍関連抗原に対する抗体、抗ホルモン化合物、心臓保護剤、サイトカイン、EGFRターゲット薬、抗血管形成剤、チロシンキナーゼ阻害剤、COX阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ガン胎児タンパク質CA125と結合する抗体、HER2ワクチン、HERターゲティング療法、Raf阻害剤またはras阻害剤、リポソームドキソルビシン、トポテカン、タキサン、二重チロシンキナーゼ阻害剤、TLK286、EMD−7200、悪心を処置する薬、皮疹を予防もしくは処置する薬または標準的なざ瘡治療法、下痢を処置または予防する薬、解熱薬、および造血成長因子からなる群より選択される、請求項22記載の方法。
- 第2の治療剤が化学療法剤である、請求項23記載の方法。
- 化学療法剤が代謝拮抗化学療法剤である、請求項24記載の方法。
- 代謝拮抗化学療法剤がゲムシタビンである、請求項25記載の方法。
- 第2の治療剤が、トラスツズマブ、エルロチニブ、またはベバシズマブである、請求項22記載の方法。
- TTPが延長される、請求項1〜27のいずれか1項記載の方法。
- 生存が延長される、請求項1〜28のいずれか1項記載の方法。
- HER二量体化阻害剤の投与が、認可された抗腫瘍剤をガン患者に投与することにより実現されるTTPまたは生存よりも少なくとも約20%大きくTTPまたは生存を延長する、請求項1〜29のいずれか1項記載の方法。
- 卵巣ガン、腹膜ガン、または卵管ガンを有する患者における疾患の進行までの期間(TTP)または生存を延長する量のパーツズマブを該患者に投与することを含む、該患者におけるTTPまたは生存を延長するための方法であって、該患者のガンがHER2の活性化を示す方法。
- 患者が卵巣ガンを有する、請求項31記載の方法。
- 患者が進行性、抗療性、または再発性のガンを有する、請求項31または32記載の方法。
- 患者へのパーツズマブの投与が、該患者にトポテカンまたはリポソームドキソルビシンを投与することにより実現されるTTPまたは生存よりも少なくとも約20%大きくTTPまたは生存を延長する、請求項31〜33のいずれか1項記載の方法。
- 患者に化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項31〜34のいずれか1項記載の方法。
- 化学療法剤が代謝拮抗化学療法剤である、請求項35記載の方法。
- 代謝拮抗化学療法剤がゲムシタビンである、請求項36記載の方法。
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