JP2019043957A5 - - Google Patents

Claims (29)

1. 式１の化合物またはその塩：
   

   

   ［式中、
   ａは、１〜１０の整数であり；
   ｂは、０〜７の整数であり；
   Ｚは、以下から選択される末端基であり：
   （ａ）式６、７、８または３７の基
   

   

   ｛式中、
   ^★は、Ｙへの取付点を意味し；
   ^★★は、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲＲ’および式９から選択される基への結合を示し；
   Ｐｒはアミノ保護基であり；
   ｋおよびｌは、それぞれ独立に０〜２５の整数であり；そして
   ＲおよびＲ’は、それぞれ独立にＨ、アルキルおよびアラルキルから選択される｝；および
   （ｂ）式４または５の基
   

   

   ｛式中、
   ^★ は、Ｙへの取付点を意味し；
   ｋおよびｌは、それぞれ独立に０〜２５の整数である｝；
   各Ｙは独立に、以下から選択される二価の基である：
   （ａ）式２’の基、
   

   

   ｛式中、
   ^★は、取付点を意味し；
   ^★★は、先に規定した基Ｚまたは別の基Ｙへの結合を示し；
   ｒは、１〜１２であり；そして
   Ｒ_１は、ＮＨ_２またはＯＲ_３（式中、Ｒ_３は、Ｈ、アルキル、アリールおよびアラルキルから選択される）である｝；および
   （ｂ）式１１’または式１２’の基、
   

   

   ｛式中、
   ^★は、取付点を意味し；
   ^★★は、先に規定した基Ｚまたは別の基Ｙへの結合を意味し；
   Ｘは、不存在であるか、またはＣＨ_２、Ｏ、ＳおよびＮＲ（式中、Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアラルキルである）から選択され；そして
   ｍ、ｎ、ｏ、ｐは、それぞれ独立に１〜２５の整数である｝］。
2. Ｚが式６の基である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｚが式４の基である、請求項１に記載の化合物。
4. Ｙが式２’の基である、請求項１に記載の化合物。
5. Ｙが式１１’の基である、請求項１に記載の化合物。
6. 前記Ｒ_１が、Ｏ−アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
7. 以下：
   

   

   から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
8. 式１８の樹脂結合体：
   

   

   ［式中、
   Ｒ_１は、ＮＨ_２またはＯＲ_３（式中、Ｒ_３は、Ｈ、アルキル、アリールおよびアラルキ
   ルから選択される）であり；
   ｒは、１〜１２の整数であり；
   樹脂は、^ｔＢｕ型の基の存在下、選択的に樹脂からの化合物の開裂を可能にする酸感受性樹脂であり；
   ｂは０〜７の整数であり；
   Ｚは、以下から選択される末端基であり：
   （ａ）式６、７、８または３７の基、
   

   

   ｛式中、
   ^★は、Ｙへの取付点を意味し；
   ^★★は、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲＲ’および式９から選択される基への結合を示し；
   Ｐｒはアミノ保護基であり；
   ｋおよびｌは、それぞれ独立に０〜２５の整数であり；そして
   ＲおよびＲ’は、それぞれ独立にＨ、アルキルおよびアラルキルから選択される｝；および
   （ｂ）式４または５の基
   

   

   ｛式中、
   ^★ は、Ｙへの取付点を意味し；
   ｋおよびｌは、それぞれ独立に０〜２５の整数である｝；
   各Ｙは独立に、以下から選択される二価の基である：
   （ａ）式２’の基、
   

   

   ｛式中、
   ^★は、取付点を意味し；
   ^★★は、先に規定した基Ｚまたは別の基Ｙへの結合を示し；
   ｒは、１〜１２であり；そして
   Ｒ_１は、ＮＨ_２またはＯＲ_３（式中、Ｒ_３は、Ｈ、アルキル、アリールおよびアラルキルから選択される）である｝；および
   （ｂ）式１１’または式１２’の基、
   

   

   ｛式中、
   ^★は、取付点を意味し；
   ^★★は、先に規定した基Ｚまたは別の基Ｙへの結合を意味し；
   Ｘは、不存在であるか、またはＣＨ_２、Ｏ、ＳおよびＮＲ（式中、Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアラルキルである）から選択され；そして
   ｍ、ｎ、ｏ、ｐはそれぞれ独立に１〜２５の整数である｝］。
9. Ｚが式６の基である、請求項８に記載の樹脂結合体。
10. Ｚが式４の基である、請求項８に記載の樹脂結合体。
11. Ｙが式２’の基である、請求項８に記載の樹脂結合体。
12. Ｙが式１１’の基である、請求項８に記載の樹脂結合体。
13. 前記酸感受性樹脂が、トリチル樹脂、２−クロロ−トリチル樹脂、４−メチル−トリチル樹脂および４−メトキシ−トリチル樹脂から選択される、請求項８に記載の樹脂結合体。
14. 式２２：
    

    

    ［式中、Ｚ、Ｙ、Ｐｒ、ａおよびｂは、請求項１で定義したとおりであり、Ａａａ _ｘ −Ａａａ _Ｙ − _・・・ Ａａａ _ｚ 、およびＡａａ _１ −Ａａａ _２ − _・・・ Ａａａ _ｎ は、それぞれ独立に、１〜１００個の天然または合成アミノ酸残基を含む天然または合成ペプチドであり、そのそれぞれが、適宜保護される。］
    のペプチド誘導体を調製するための方法であって、以下のステップ：
    （ｉ）式Ｈ−Ａａａ_１−Ａａａ_２−_・・・Ａａａ_ｎ−樹脂の樹脂結合ペプチドを式１の化
    合物と反応させて、式２０の化合物を形成し；
    （ｉｉ）式２０の化合物から保護基を取り外し、少なくともＮ−末端保護アミノ酸または遊離もしくは活性化カルボン酸官能基を有するペプチドとカップリングし、そして、適宜このステップを繰り返して、式２１の化合物を得；
    （ｉｉｉ）樹脂から式２１の前記化合物を取り外して、式２２の化合物を形成すること、
    

    

    を含む、方法。
15. 前記方法が、式１９：
    

    

    の化合物を、式Ｚ−（Ｙ）_ｂ−ＯＨ（Ｚ、Ｙ、ａおよびｂは、請求項１で定義したとおりである）の化合物と反応させることを含む、請求項１に記載の式１の化合物を調製するための方法。
16. 以下の式の化合物：
    Ｚ−（Ｙ）_ｂ−ＯＨ
    ［式中、
    ｂは０〜７の整数であり；
    Ｚは、以下から選択される末端基であり：
    （ａ）式６、７、８または３７の基
    

    

    ｛式中、
    ^★は、Ｙへの取付点を意味し；
    ^★★は、ＯＨ、ＯＲ、ＮＲＲ’および式９から選択される基への結合を示し；
    Ｐｒはアミノ保護基であり；
    ｋおよびｌは、それぞれ独立に０〜２５の整数であり；そして
    ＲおよびＲ’は、それぞれ独立にＨ、アルキルおよびアラルキルから選択される｝；および
    （ｂ）式４または５の基
    

    

    ｛式中、
    ^★ は、Ｙへの取付点を意味し；
    ｋおよびｌは、それぞれ独立に０〜２５の整数である｝；
    各Ｙは独立に、以下から選択される二価の基である：
    （ａ）式２’の基、
    

    

    ｛式中、
    ^★は、取付点を意味し；
    ^★★は、先に規定した基Ｚまたは別の基Ｙへの結合を示し；
    ｒは、１〜１２であり；そして
    Ｒ_１は、ＮＨ_２またはＯＲ_３（式中、Ｒ_３は、Ｈ、アルキル、アリールおよびアラルキルから選択される）である｝；および
    （ｂ）式１１’または式１２’の基、
    

    

    ｛式中、
    ^★は、取付点を意味し；
    ^★★は、先に規定した基Ｚまたは別の基Ｙへの結合を意味し；
    Ｘは、不存在であるか、またはＣＨ_２、Ｏ、ＳおよびＮＲ（式中、Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアラルキルである）から選択され；そして
    ｍ、ｎ、ｏ、ｐは、それぞれ独立に１〜２５の整数である｝］。
17. Ｚが式６の基である、請求項１６に記載の化合物。
18. Ｚが式４の基である、請求項１６に記載の化合物。
19. Ｙが式２’の基である、請求項１６に記載の化合物。
20. Ｙが式１１’の基である、請求項１６に記載の化合物。
21. 以下：
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    から選択される、化合物。
22. ペプチドまたはその断片の調製における、請求項１〜７および１６〜２１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
23. ペプチドまたはペプチド断片の調製における、請求項８〜１３のいずれか１項に記載の樹脂結合体の使用。
24. 請求項１４または１５に記載の方法を使用することを含む、ペプチドまたはペプチド断片を調製する方法。
25. ペプチドまたはペプチド断片であって、該ペプチドまたは該ペプチド断片内の少なくとも１つのリジン残基が、当該リジン残基とＺ−（Ｙ）_ｂ−ＯＨ｛式中、Ｚ、Ｙおよびｂは、請求項１で規定したとおりである｝とを反応させることによって、Ｚ−（Ｙ） _ｂ −ＯＨ由来のペプチド修飾剤の側鎖取付によって修飾される、ペプチドまたはペプチド断片。
26. 式３８：
    

    

    ［式中、
    ａ、ｂ、ＺおよびＹは、請求項１に規定したとおりであり；
    Ｑ_１およびＱ_２は、それぞれ独立に末端基であり；そして
    Ａａａ_ｘＡａａ_ｙ・・・Ａａａ_ｚおよびＡａａ_１Ａａａ_２・・・Ａａａ_ｎは、それぞれ独立に１〜１００個の天然または非天然のアミノ酸残基を含む天然または合成ペプチドであって、そのそれぞれが、適宜保護される］
    のペプチド、あるいは該ペプチド断片またはその変異体。
27. 以下：
    

    

    

    

    

    （ｘｉｉｉ）Ｌｙｓ^１８にてフゼオン修飾：
    N-アセチル-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Glu
    -Lys(X)-Asn-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp-Phe-NH₂｛式中、Ｘは、３４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−５５，５５−ジメチル−３，１１，１５，３１，３６，５３−ヘキサオキソ−２，１３，２０，２３，２６，５４−ヘキサオキサ−４４−チア−４，１０，１６，３０，３５−ペンタアザヘキサペンタコンタン−５−カルボニルである｝
    から選択される、ペプチドまたはペプチド断片。
28. 薬における使用、または薬剤としての使用のための、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載のペプチド、該ペプチド断片、またはその変異体。
29. 医薬的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と混合された、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載のペプチド、該ペプチド断片、またはその変異体を含んでいる医薬組成物。