JP2022095872A5

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Publication number: JP2022095872A5
Application number: JP2022066071A
Authority: JP
Filing date: 2022-04-13
Publication date: 2022-12-08

Claims

ヒトインスリンアナログのアシル化誘導体またはその亜鉛錯体であって、ヒトインスリンアナログのアシル化誘導体は、式：
S-W-X-Y-Z
(I)
［式中、
Sは、配列番号1のA鎖および配列番号2のB鎖を有するヒトインスリンアナログであり；-W-X-Y-Zは、インスリンアナログのアシル化修飾基であり；
Wは、-OC(CH₂)_nCO-を有するジアシル構造であり、ここで、nは、2～5の整数であり、アミド結合は、Wにより、B鎖上に存在するリシン残基のε-アミノ基と形成され；
Xは、-HN(CH₂)_pCH(COOH)NH-で表されるジアミノ化合物であり、pは、2～10の整数であり、アミド結合は、該化合物のアミノ基の1つをWにおけるアシル基の1つと結合することにより形成され；
Yは、-A(CH₂)_m-であり、ここで、mは、10～16の整数であり、Aは、CO-であり；
Zは、-COOHである］
により表される構造を有する、ヒトインスリンアナログのアシル化誘導体またはその亜鉛錯体。
mが、12～14の整数である、請求項1に記載のヒトインスリンアナログのアシル化誘導体またはその亜鉛錯体。
nが、2である、請求項1に記載のヒトインスリンアナログのアシル化誘導体またはその亜鉛錯体。
pが、2～6の整数である、請求項1に記載のヒトインスリンアナログのアシル化誘導体またはその亜鉛錯体。
pが、2～4の整数である、請求項1に記載のヒトインスリンアナログのアシル化誘導体またはその亜鉛錯体。
pが、4である、請求項1に記載のヒトインスリンアナログのアシル化誘導体またはその亜鉛錯体。
-W-X-Y-Zが、

で示される構造を有する、請求項1に記載のヒトインスリンアナログのアシル化誘導体またはその亜鉛錯体。
-W-X-Y-Zが、

で示される構造を有する、請求項1に記載のヒトインスリンアナログのアシル化誘導体またはその亜鉛錯体。
N^α-(HOOC(CH₂)₁₄CO)-N^ε-(OCCH₂CH₂CO-(N^εB29-デス(B30)ヒトインスリン))-Lys-OHまたはその亜鉛錯体。
リシンB29(N^ε-(N^α-ヘキサデカン二酸-L-リシン-N^ε-オキソブチリル))デス(B30)ヒトインスリンまたはその亜鉛錯体。
請求項1～8のいずれか一項に記載のヒトインスリンアナログのアシル化誘導体またはその亜鉛錯体を製造するための方法であって、B鎖上のアミノ酸30におけるスレオニンが存在しないヒトインスリンと、式(III)：
R-W-X-Y-Z
(III)
［式中、Rは、

からなる群より選択される脱離基である］
で示される化合物を反応させる工程を含む、方法。
請求項9～10のいずれか一項に記載のヒトインスリンアナログのアシル化誘導体またはその亜鉛錯体を製造するための方法であって、B鎖上のアミノ酸30におけるスレオニンが存在しないヒトインスリンと、式(III)：
R-W-X-Y-Z
(III)
［式中、Rは、

からなる群より選択される脱離基であり；
-W-X-Y-Zは、

で示される構造を有する］
で示される化合物を反応させる工程を含む、方法。
式(III')で示される化合物からカルボキシル保護基を除去し、式(III)で示される化合物を得る工程：

［式中、X'およびZ'が、XおよびZのすべてのカルボキシル基がそれぞれ保護基により保護された形態を表し、Rが、請求項11に定義されるとおりであり、保護基が、C₁-C₆アルキル基である］
をさらに含む、請求項11～12のいずれか一項に記載の方法。
保護基が、C₁-C₄アルキル基である、請求項13に記載の方法。
保護基が、メチルまたはtert-ブチルである、請求項13に記載の方法。
4個超の亜鉛原子が、6個すべてのヒトインスリンアナログのアシル化誘導体分子に含まれる、請求項1～10のいずれか一項に記載のヒトインスリンアナログのアシル化誘導体の亜鉛錯体。
請求項1～10のいずれか一項に記載のヒトインスリンアナログのアシル化誘導体またはその亜鉛錯体；または請求項16に記載のヒトインスリンアナログのアシル化誘導体の亜鉛錯体を含み、医薬的に許容される担体をさらに含む、医薬組成物。
速効型インスリンをさらに含む、請求項17に記載の医薬組成物。
糖尿病を治療するための医薬の製造における、請求項1～10のいずれか一項に記載のヒトインスリンアナログのアシル化誘導体またはその亜鉛錯体、または請求項16に記載のヒトインスリンアナログのアシル化誘導体の亜鉛錯体、または請求項17または18に記載の医薬組成物の使用。
糖尿病を治療するための医薬の製造における、速効型インスリンと組み合せた、請求項1～10のいずれか一項に記載のヒトインスリンアナログのアシル化誘導体またはその亜鉛錯体、または請求項16に記載のヒトインスリンアナログのアシル化誘導体の亜鉛錯体、または請求項17に記載の医薬組成物の使用。
治療を必要とする患者における、糖尿病を治療するための医薬組成物であって、請求項1～10のいずれか一項に記載のヒトインスリンアナログのアシル化誘導体またはその亜鉛錯体、または請求項16に記載のヒトインスリンアナログのアシル化誘導体の亜鉛錯体を含む、医薬組成物。
速効型インスリンをさらに含む、請求項21に記載の医薬組成物。