CN105683156A - 含有肽修饰剂的氨基二酸 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式1表示的肽修饰化合物，或其盐：

Description

含有肽修饰剂的氨基二酸
技术领域
本发明涉及肽修饰剂(peptidemodifier)，及其在经修饰的肽衍生物的合成中的应用。
背景技术
肽广泛地用作药物，并且人们期望在未来能够提高它们的应用。可以通过重组DNA技术或常规化学合成来制备它们。
天然肽或其类似物通常具有高清除率，因此如果需要长期的生物学活性的话这是一个问题。
具有高清除率的药物肽包括，例如：ACTH、血管紧张素、降钙素、胰岛素、胰高血糖素样肽-1、胰高血糖素样肽-2、胰岛素样生长因子-1、胰岛素样生长因子-2、生长激素释放因子、促血小板生成素、红细胞生成素、下丘脑释放因子、催乳素、PTH和相关肽、内啡肽、脑啡肽和其他阿片类物质、抗利尿激素、催产素、恩夫韦等等。在许多情况下，可以通过修饰肽链或所述肽的氨基酸侧链来改变所述肽的释放性能和生物学活性。所述修饰通常引入在赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸的侧链上，氨基末端和羧基末端的官能团。
氨基酸侧链或氨基末端修饰通常如下进行：在通过对独特的氨基酸侧链选择性脱保护并加入修饰剂而合成线性肽后，之后进行肽脱保护和纯化的步骤。通过例如，对胰岛素、GLP-1和氯毒素的修饰是在线性肽合成完成后进行的。在许多情况下，修饰剂为诸如谷氨酸、天冬氨酸的二酸衍生物，并且经修饰的官能团是氨基官能团，其可以是二氨基酸的侧链氨基官能团或肽的N端官能团。
肽修饰剂可以为任意种类，包括肽；氨基酸，如谷氨酸及其衍生物、半胱氨酸及其衍生物；以及复杂分子，如糖、聚乙二醇、亲脂酸、亲脂烃、用于诊断的发色团和用于制备抗体和研究疫苗的抗原。随着修饰剂的复杂度提高，其合成的复杂度也提高。
已经证实氨基二酸是肽和肽修饰剂之间合适的连接子。代表性例子有，德谷胰岛素和经修饰的胰岛素，如利拉鲁肽(Liraglutide)和索马鲁肽(Semaglutide)肽，其中谷氨酸连接在赖氨酸的侧链上，所述谷氨酸的γ羧基官能团作为肽与亲脂性基团的连接子。这样的修饰是有利的，这是由于剩余的游离α羧基官能团提高了修饰肽的水溶解度。通常，肽的修饰是在合成后进行的。另外，可以在肽链在合适的树脂上装配好后进行修饰，将肽序列中所含的二氨基酸(如赖氨酸)的侧链氨基保护基团选择性除去后，在树脂上引入修饰剂。
本发明旨在提供新的肽修饰剂及其制备方法。本发明的肽修饰剂已经在肽衍生物的合成中得到应用，特别是用于治疗的那些肽衍生物。
发明内容
本发明的各方面在随附的权利要求中阐述。
在第一个方面，本发明涉及式1表示的化合物，或其盐：
或其盐：
其中：
a为1至10的整数，更优选为1至4或1至3的整数；
b为0至7的整数；
Z为选自以下的末端基团：
(a)式2表示的基团：
其中*表示与Y连接的点；
r为1至12的整数，更优选为2至6的整数；
R1为NH2或OR3，其中R3选自H、烷基、芳基和芳烷基；
R2为H或Pr，其中Pr为氨基保护基团，优选为Fmoc；
(b)式4或式5表示的基团：
其中*表示与Y连接的点；以及
k和l各自独立地为0至25的整数；
(c)式6、7、8或37表示的基团：
其中*表示与Y连接的点；
**表示与选自OH、OR、NRR’和式9的基团的连接；
Pr为氨基保护基团；
k和l各自独立地为0至25的整数；以及
R和R’各自独立地选自H、烷基和芳烷基；
(d)式10表示的基团：
其中*表示与Y连接的点；
R4为天然或非天然氨基酸的侧链；
c为1至12的整数；以及
**表示与选自OH、OR、NRR’和式9的基团的连接；以及
(e)式11或式12表示的基团：
其中*表示与Y连接的点；
X不存在，或选自CH2、O、S和NR，其中R为H、烷基或芳烷基；
m、n、o、p各自独立地为1至25的整数；以及
R5为H或Pr，其中Pr为氨基保护基团，优选地选自Fmoc、Boc和Trt；
各个Y为独立地选自以下的二价基团：
(a)式2’表示的基团：
其中*表示(与式1的NH基团的)连接点；
**表示与如上所述的基团Z或另一基团Y的连接；
r为1至12的整数，更优选为2至6的整数；以及
R1为NH2或OR3，其中R3选自H、烷基、芳基和芳烷基；
(b)式6’、7’或8’表示的基团：
其中*表示(与式1的NH基团的)连接点；
**表示与如上所述的基团Z或另一基团Y的连接；
k和l各自独立地为1至25的整数；
Pr为氨基保护基团；以及
R选自H、烷基和芳烷基；
(c)式10’表示的基团：
其中R4为天然或非天然氨基酸侧链的侧链；
c为1至12的整数；
*表示(与式1的NH基团的)连接点；以及
**表示与如上所述的基团Z或另一基团Y的连接；以及
(d)式11’或式12’表示的基团：
其中*表示(与式1的NH基团的)连接点；
**表示与如上所述的基团Z或另一基团Y的连接；
X不存在，或选自CH2、O、S和NR，其中R为H、烷基或芳烷基；并且m、n、o、p各自独立地为1至25的整数。
本发明的第二个方面涉及式18表示的树脂缀合物：
其中：
R1为NH2或OR3，其中R3选自H、烷基、芳基和芳烷基，
r为1至12的整数，更优选为2至6的整数；
树脂为酸敏感性树脂，其允许在tBu-型基团的存在下选择性地从树脂上裂解化合物；
b为0至7的整数；
Z为选自以下的末端基团：
(a)式2表示的基团：
其中*表示与Y连接的点；
r为1至12的整数，更优选为2至6的整数；
R1为NH2或OR3，其中R3选自H、烷基、芳基和芳烷基；
R2为H或Pr，其中Pr为氨基保护基团，优选为Fmoc；
(b)式4或式5表示的基团：
其中*表示与Y连接的点；以及
k和l各自独立地为0至25的整数；
(c)式6、7、8或37表示的基团：
其中*表示与Y连接的点；
**表示与选自OH、OR、NRR’和式9的基团的连接；
Pr为氨基保护基团；
k和l各自独立地为0至25的整数；以及
R和R’各自独立地选自H、烷基和芳烷基；
(d)式10表示的基团：
其中*表示与Y连接的点；
R4为天然或非天然氨基酸的侧链；以及
c为1至12的整数；以及
**表示与选自OH、OR、NRR’和式9的基团的连接；
(e)式11或式12表示的基团：
其中*表示与Y连接的点；
X不存在，或选自CH2、O、S和NR，其中R为H、烷基或芳烷基；
m、n、o、p各自独立地为1至25的整数；以及
R5为H或Pr，其中Pr为氨基保护基团，优选地选自Fmoc、Boc和Trt；
各个Y为独立地选自以下的二价基团：
(a)式2’表示的基团：
其中*表示(与式1的NH基团的)连接点；
**表示与如上所述的基团Z或另一基团Y的连接；
r为1至12的整数，更优选为2至6的整数；以及
R1为NH2或OR3，其中R3选自H、烷基、芳基和芳烷基；
(b)式6’、7’或8’表示的基团：
其中*表示(与式1的NH基团的)连接点；
**表示与如上所述的基团Z或另一基团Y的连接；
k和l各自独立地为1至25的整数；
Pr为氨基保护基团；以及
R选自H、烷基和芳烷基；
(c)式10’表示的基团：
其中R4为天然或非天然氨基酸侧链的侧链的侧链；
c为1至12的整数；
*表示(与式1的NH基团的)连接点；以及
**表示与如上所述的基团Z或另一基团Y的连接；以及
(d)式11’或式12’表示的基团：
其中*表示连接点；
**表示与如上所述的基团Z或另一基团Y的连接；
X不存在，或选自CH2、O、S和NR，其中R为H、烷基或芳烷基；并且m、n、o、p各自独立地为1至25的整数。
本发明的第三个方面涉及由式Z-(Y)b-OH表示的化合物(中间体)，
其中：
b为0至7的整数；
Z为选自以下的末端基团：
(a)式2表示的基团：
其中*表示与Y连接的点；
r为1至12的整数，更优选为2至6的整数；
R1为NH2或OR3，其中R3选自H、烷基、芳基和芳烷基；
R2为H或Pr，其中Pr为氨基保护基团，优选为Fmoc；
(b)式4或式5表示的基团：
其中*表示与Y连接的点；以及
k和l各自独立地为0至25的整数；
(c)式6、7、8或37表示的基团：
其中*表示与Y连接的点；
**表示与选自OH、OR、NRR’和式9的基团的连接；
Pr为氨基保护基团；
k和l各自独立地为0至25的整数；
p为1至20的整数；
q为5至20的整数；以及
R和R’各自独立地选自H、烷基和芳烷基；
(d)式10表示的基团：
其中*表示与Y连接的点；
R4为天然或非天然氨基酸的侧链；
c为1至12的整数；以及
**表示与选自OH、OR、NRR’和式9的基团的连接；以及
(e)式11或式12表示的基团：
其中*表示与Y连接的点；
X不存在，或选自CH2、O、S和NR，其中R为H、烷基或芳烷基；
m、n、o、p各自独立地为1至25的整数；以及
R5为H或Pr，其中Pr为氨基保护基团，优选地选自Fmoc、Boc和Trt；
各个Y为独立地选自以下的二价基团：
(a)式2’表示的基团：
其中*表示(与OH基团的)连接点；
**表示与如上所述的基团Z或另一基团Y的连接；
r为1至12的整数，更优选为2至6的整数；以及
R1为NH2或OR3，其中R3选自H、烷基、芳基和芳烷基；
(b)式6’、7’或8’表示的基团：
其中*表示(与OH基团的)连接点；
**表示与如上所述的基团Z或另一基团Y的连接；
k和l各自独立地为1至25的整数；
Pr为氨基保护基团；以及
R选自H、烷基和芳烷基；
(c)式10’表示的基团：
其中R4为天然或非天然氨基酸侧链的侧链；
c为1至12的整数；
*表示(与OH基团的)连接点；以及
**表示与如上所述的基团Z或另一基团Y的连接；以及
(d)式11’或式12’表示的基团：
其中*表示(与OH基团的)连接点；
**表示与如上所述的基团Z或另一基团Y的连接；
X不存在，或选自CH2、O、S和NR，其中R为H、烷基或芳烷基；并且m、n、o、p各自独立地为1至25的整数。
本发明的其它方面涉及制备式1表示的化合物的方法，以及式1表示的化合物及其中间体在肽衍生物的制备中的用途。
例如，本发明的另一方面涉及如上所述的化合物在肽或其片段或其变体的制备中的用途。
本发明的另一方面涉及如上所述的树脂缀合物在肽或其片段或其变体的制备中的用途。
本发明的另一方面涉及制备肽或其片段或其变体的方法，所述方法包括使用根据本发明所述的方法。
本发明的又一方面涉及肽或其片段或变体，其中所述肽或其片段中至少一个氨基酸残基被衍生自Z-(Y)b-OH的肽修饰剂侧链连接而修饰。
因此，在另一方面，本发明涉及式38表示的肽或其片段或变体：
其中：
a、b、Z和Y如上述限定；
Q1和Q2各自独立地为末端基团；以及
AaaxAaay…Aaaz和Aaa1Aaa2…Aaan各自独立地为含有1至100个天然或非天然氨基酸残基的天然肽或合成肽，各自任选地被保护。
本发明的另一方面涉及本发明所述的肽或其片段或变体在药物中、或用作药剂的用途。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包含本发明所述的肽或其片段或变体，并混有可药用的赋形剂、稀释剂或载体。
发明详述
如本文所用，术语“烷基”包括可被(单或多)取代或未取代的饱和直链和支链烷基。优选地，所述烷基为C1-20烷基，更优选为C1-15烷基，还更优选为C1-12烷基，还更优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基。特别优选的烷基包括，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。合适的取代基包括(例如)选自OH、O-烷基、卤素、NH2、NH-烷基、N-(烷基)2、CF3、NO2、CN、COO-烷基、COOH、CONH2、CO-NH-烷基、CO-N(烷基)2、SO2-烷基、SO2NH2和SO2-NH-烷基基团中的一个或多个基团。
如本文所用，术语“芳基”是指可被(单或多)取代或未取代的C6-12芳香族基团。典型例子包括苯基和萘基等。合适的取代基包括(例如)选自OH、O-烷基、卤素、NH2、NH-烷基、N-(烷基)2、CF3、NO2、CN、COO-烷基、COOH、CONH2、CO-NH-烷基、CO-N(烷基)2、SO2-烷基、SO2NH2和SO2-NH-烷基基团中的一个或多个基团。
术语“芳烷基”用作上述术语烷基和芳基的结合。
在本文所述本发明的所有方面，本发明包括本发明化合物的合适的所有对映异构体和互变异构体。本领域技术人员能够识别具有光学性质(一个或多个手性碳原子)或互变异构特性的化合物。相应的对映异构体和/或互变异构体可通过本领域已知的方法分离或制备。
本发明的一些化合物可以为立体异构体和/或几何异构体，例如它们可具有一个或多个不对称和/或几何中心，从而存在两个或多个立体异构和/或几何形式。本发明包括使用这些化合物及其混合物的所有独立的立体异构体和几何异构体。权利要求中所用的术语包括这些形式。
本发明还包括这些化合物或其可药用盐的所有合适的同位素变体。本发明试剂或其可药用的盐的同位素变体定义为：至少一个原子被具有相同原子序数但是具有与自然界通常发现的原子质量不同的原子质量的原子替换。可以引入所述试剂及其可药用盐的同位素的例子包括：氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如分别为2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。所述试剂及其可药用的盐的特定同位素变体在药物和/或基体组织分布的研究中是有用的，例如引入3H或14C的放射性同位素。由于易于制备和检测，氚标记(即3H)和C-14(即14C)同位素是特别优选的。此外，诸如氘(即2H)的同位素的取代可能由于具有更高的代谢稳定性而具有一定的治疗优势，例如提高体内半衰期或降低所需剂量，因此在一些情况下是优选的。通常可使用适当试剂的合适的同位素变体通过常规方法来制备本发明所述试剂及其可药用的盐的同位素变体。
本发明的化合物的可药用的盐包括其合适的酸加成盐或碱加成盐。合适的可药用的盐可参见Berge等人的综述JPharmSci,66,1-19(1977)。可与强无机酸，如矿物酸(例如硫酸、磷酸或氢卤酸)；与强有机羧酸，如未取代或取代(如被卤素取代)的具有1至4个碳原子的烷羧酸(例如乙酸)；与饱和或不饱和二羧酸，例如草酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、延胡索酸、邻苯二甲酸或对苯二酸；与羟基羧酸，例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；与氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；与苯甲酸；或与有机磺酸，如未取代或取代(例如被卤素取代)的(C1-C4)-烷基-或芳基-磺酸(例如甲磺酸或对甲苯磺酸)形成盐。
天然氨基酸包括：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
如本文所用，术语“非天然氨基酸”包括天然氨基酸的α和α-双取代的氨基酸、N-烷基氨基酸、乳酸、卤化物衍生物，如三氟酪氨酸、对-氯-苯丙氨酸、对-氟-苯丙氨酸、对-溴-苯丙氨酸、p-NO2-苯丙氨酸、苯基甘氨酸、肌氨酸、青霉胺、D-2-甲基色氨酸、磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、p-I-苯丙氨酸、L-烯丙基-甘氨酸、β-丙氨酸、β-天冬氨酸、β-环己基丙氨酸、瓜氨酸、高丝氨酸、高半胱氨酸、焦谷氨酸、L-α-氨基丁酸、L-γ-氨基丁酸、L-α-氨基异丁酸、α-环己基甘氨酸、二氨基丁酸、二氨基庚二酸、N-ε-二硝基苯基-赖氨酸、L-1-萘基丙氨酸、L-2-萘基丙氨酸、3-(2-吡啶基)-L-丙氨酸、3-(3-吡啶基)-L-丙氨酸、3-(4-吡啶基)-L-丙氨酸、N-ε-甲基-赖氨酸、N,N-ε-二甲基-赖氨酸、N,N,N-ε-三甲基-赖氨酸、3-巯基丙酸、L-ε-氨基已酸、7-氨基庚酸、6-氨基己酸、L-蛋氨酸砜、鸟氨酸、L-正亮氨酸、L-正缬氨酸、p-硝基-L-苯丙氨酸、L-羟基脯氨酸、γ-谷氨酸、γ-氨基丁酸、L-巯基脯氨酸、苯丙氨酸(Phe)的甲基衍生物(如4-甲基-Phe、五甲基-Phe、L-Phe(4-氨基)、L-Tyr(甲基)、L-Phe(4-异丙基)、L-Tic(1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸)、L-二氨基丙酸和L-Phe(4-苄基)。
本发明的化合物可以包含氨基酸的L型或D型，即一个或多个残基，优选所有残基均可以为L型或D型。
氨基酸的合适的保护基团是本领域技术人员熟知的(参见例如Chem.Rev.2009,109,2455–2504)。这些保护基团可以分为如下三类：
■N-端保护基团；
■C-端保护基团；
■侧链保护基团。
在“FmocSolidPhasePeptideSynthesis-APracticalApproach”W.C.Chan&P.D.White.OxfordUniversityPress,2000(于2004年重印)中描述了合适的氨基保护基团。
在GreenT.,“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”,Chapter1,J.Wiley&Sons,Inc.,1991,10-142中描述了合适的羟基保护基团。
在合成之前，纯化的独立的氨基酸与这些保护基团反应，然后在肽合成的特定步骤被选择性地除去。
在本发明的上下文中，术语“肽片段”是指来自全长蛋白质的氨基酸序列(或其变体)。优选地，肽片段在全长蛋白质中缺失一个或多个氨基酸残基。
优选地，所述肽片段在全长蛋白质中缺失1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸残基。在另一个优选的实施方案中，所述肽片段包括全长序列的至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。
如本文所用，术语“变体”包括任意变体，其中(a)一个或多个氨基酸残基被一个天然或非天然存在的氨基酸残基替换；(b)两个或多个氨基酸残基的顺序调换；(c)(a)和(b)同时存在；(d)任意两个氨基酸残基之间存在联接基团(spacergroup)；(e)类肽形式的一个或多个氨基酸残基；(f)肽的一个或多个氨基酸残基的(N-C-C)骨架被修饰；或(a)至(f)的任意组合。优选地，所述变体为(a)、(b)或(c)中的一者。
更优选地，一个或两个氨基酸残基被一个或多个其它氨基酸残基替换。更优选地，一个氨基酸残基被另一个氨基酸残基替换。优选地，所述替换为同源性的。
可能发生同源替换(本文使用的替换或置换均是指现存的氨基酸残基与可选的残基的互换)，即同比替换，如碱性替换碱性、酸性替换酸性、极性替换极性等。也可能发生非同源替换，即一种残基替换为另一种、或可选地包括非天然氨基酸，如鸟氨酸(以下称为Z)、二氨基丁酸鸟氨酸(以下称为B)、正亮氨酸鸟氨酸(以下称为O)、吡啶基丙氨酸、噻吩基丙氨酸、萘基丙氨酸和苯甘氨酸，下面列出了更详细的列表。同时可以有多于一个氨基酸残基被修饰。
如本文所用，根据以下类别对氨基酸分类：
碱性：H、K、R；
酸性：D、E；
非极性：A、F、G、I、L、M、P、V、W；
极性：C、N、Q、S、T、Y。
(使用国际接受的单字母氨基酸符号)，并且使用这些种类来定义同源和非同源替换。因此，同源替换是指在相同种类内的替换，而非同源替换是指被不同种类的替换或被非天然氨基酸替换。
除了氨基酸联接基团如甘氨酸或β-丙氨酸残基，可以插入到载体基团的任意两个氨基酸残基之间的合适的联接基团包括：烷基，如甲基、乙基或丙基。本领域技术人员能够理解另一种变体形式，(e)型，包括以类肽形式存在的一个或多个氨基酸残基。为了避免疑问，本文使用“类肽形式”来表示α-C取代基位于所述残基的N原子而非α-C上的变体氨基酸残基。制备类肽形式的肽是本领域已知的，例如SimonRJ等，PNAS(1992)89(20),9367-9371和HorwellDC,TrendsBiotechnol.(1995)13(4),132-134。(f)型修饰可由国际公开PCT/GB99/01855中描述的方法进行。
氨基酸变体(优选为(a)或(b)型)优选独立地发生在任意位置。如上所述，可能同时发生多于一个的同源或非同源替换。通过在序列内反转一些氨基酸残基的序列可得到其它变体。
在一个实施方案中，替换氨基酸残基选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
替换氨基酸残基另外也可以选自非天然氨基酸。可用于本发明的上下文中的非天然氨基酸衍生物包括α*和α-双取代*的氨基酸、N-烷基氨基酸*、乳酸*、天然氨基酸的卤化物衍生物，如三氟酪氨酸*、对-氯-苯丙氨酸*、对-溴-苯丙氨酸*、对-碘-苯丙氨酸*、L-烯丙基-甘氨酸*、β-丙氨酸*、L-α-氨基丁酸*、L-γ-氨基丁酸*、L-α-氨基异丁酸*、L-ε-氨基已酸#、7-氨基庚酸*、L-蛋氨酸砜#*、L-正亮氨酸*、L-正缬氨酸*、p-硝基-L-苯丙氨酸*、L-羟基脯氨酸#、L-巯基脯氨酸*、苯丙氨酸(Phe)的甲基衍生物(如4-甲基-Phe*、五甲基-Phe*、L-Phe(4-氨基)#、L-Tyr(甲基)*、L-Phe(4-异丙基)*、L-Tic(1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸)*、L-二氨基丙酸#和L-Phe(4-苄基)*)。上文使用*标记来表示所述衍生物的疏水性质，而使用#来表示所述衍生物的亲水性质，#*表示两亲特性。
如上所述，本发明涉及式1表示的化合物：
其中a、b、Z和Y如上所述。
申请人已经证明了将式1表示的已经修饰的二氨基酸衍生物引入肽序列是非常有利的，并且导致合成后修饰或树脂上修饰的常见副产物的减少，其中在其他未受保护的氨基官能团的存在下(如胰岛素)，对特定氨基官能团的选择性修饰通常是非常困难的。
可通过本领域已知的方法将式1的衍生物引入肽链中。
例如，本发明的一个优选的实施方案涉及制备式22表示的肽衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)使式H-Aaa1-Aaa2-….Aaan-树脂表示的结合树脂的肽与式1表示的化合物反应，从而形成式20表示的化合物；
(ii)从式20表示的化合物中移除保护基团，并与具有游离或活化的羧酸官能团的至少N端保护的氨基酸或肽偶联，并任选地重复该步骤以得到式21表示的化合物；
(iii)从所述树脂上移除式21表示的化合物以形成式22表示的化合物，
优选地，上述方法的第一步包括使用DIC/HOBt的偶联反应。
在一个优选的实施方案中，Z为式2表示的基团。
在另一个优选的实施方案中，Z为式4表示的基团。
在另一个优选的实施方案中，Z为式5表示的基团。
在另一个优选的实施方案中，Z为式6表示的基团。
在另一个优选的实施方案中，Z为式7表示的基团。
在另一个优选的实施方案中，Z为式8表示的基团。
在另一个优选的实施方案中，Z为式37表示的基团。
在另一个优选的实施方案中，Z为式10表示的基团。
在另一个优选的实施方案中，Z为式11表示的基团。
在另一个优选的实施方案中，Z为式12表示的基团。
在一个优选的实施方案中，Y为式2’表示的基团。
在另一个优选的实施方案中，Y为式6’表示的基团。
在另一个优选的实施方案中，Y为式7’表示的基团。
在另一个优选的实施方案中，Y为式8’表示的基团。
在另一个优选的实施方案中，Y为式10’表示的基团。
在另一个优选的实施方案中，Y为式11’表示的基团。
在另一个优选的实施方案中，Y为式12’表示的基团。
在一个优选的实施方案中，二氨基酸衍生物如式13所示：
其中Pr为保护基团，并且a、r和R如上所述。优选地，Pr表示对酸非常敏感的三苯甲基型的基团。
更优选地，Pr表示三苯甲基(Trt)、或2-氯三苯甲基和RtBu。与式1类似，这些新的二酸衍生物可以容易地引入到肽链中。
在一个优选的实施方案中，R1为O-烷基，更优选为OtBu。
在一个优选的实施方案中，b为1或2或3，更优选为1或2，甚至更优选为2。
在另一个优选的实施方案中，b为0，即Y不存在。
在一个优选的实施方案中，a为1至5的整数，更优选为2或3或4，甚至更优选为2。在一个高度优选的实施方案中，a为4。
在一个优选的实施方案中，Z为选自式2、4、5、6、7、8、9、11和12的基团。
在一个优选的实施方案中，Z为选自式2、5、6、7、8、9、11和12的基团。
在一个优选的实施方案中，各个Y为独立地选自式2’、11’和12’的基团。
在一个优选的实施方案中，各个Y为独立地选自式式11’和12’的基团。
本发明的一个优选的实施方案涉及式1表示的化合物或其盐，但前提是，当a为4时，b为1，Y为式2'，其中r为2并且R1为OR3、R3为烷基并且Z为式4，k为11至19以外的数。
本发明的一个优选的实施方案涉及式1表示的化合物或其盐，但前提是，当a为4时，b为1，Y为式2'，其中r为2并且R1为OR3，并且Z为式4，k为11至19以外的数。
本发明的一个优选的实施方案涉及式1表示的化合物或其盐，但前提是，当a为4时，b为1，Y为式2'，其中r为2并且R1为OtBu，并且Z不为-C(O)-C12-20-烷基。
本发明的一个优选的实施方案涉及式1表示的化合物或其盐，但前提是，当a为4时，b为1，Y为式2'，其中r为2并且R1为OtBu，并且Z不为-C(O)-C15H33。
在一个特别优选的实施方案中，式1表示的化合物选自如下化合物：
式1表示的化合物的优选特征也适用于本发明的其它方面。
本发明的一个方面涉及制备如上所述的式1表示的化合物(参见实施例1和2)，所述方法包括使式19表示的化合物与式Z-(Y)b-OH表示的化合物反应。
在本发明的一个实施方案中，通过使式14的新的氨基二酸衍生物与如下所述的二氨基酸衍生物偶联而制备式13表示的化合物：
因此，本发明的一个实施方案涉及制备式13表示的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)使式14表示的受保护的二酸衍生物与式19表示的Nα-保护的二氨基酸衍生物偶联；以及
(ii)任选地将步骤(i)中形成的产物水解以形成式13表示的化合物，其中R不是H。
优选地，Pr为可以在tBu-型基团存在下选择性被移除的酸敏感性保护基团。优选地，Pr选自三苯甲基-型基团，甚至更优选为Trt或Clt。
在一个高度优选的实施方案中，本发明的化合物如式16表示：
其中Z、Y、a、b、r和R1如上所述。
在一个实施方案中，根据如下方案制备式16表示的化合物，其中Y为氨基二酸。
因此，本发明的一个实施方案涉及制备式16表示的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)将式15表示的受保护的二酸衍生物与式19表示的Nα-保护的二氨基酸衍生物偶联；以及
(ii)任选地将步骤(i)中形成的产物水解以形成式16表示的化合物，其中R不是H。
在另一个实施方案中，从结合树脂的氨基二酸开始，将基团Z-Y引入式15的氨基二酸的Nα-官能团上，其中所述二酸的侧链羧基官能团结合在对酸非常敏感的树脂上，并且所述侧链羧基被作为OR’或NH2的形式受到保护，其中R’为烷基、芳基或芳烷基。
因此，本发明的一个实施方案涉及制备式15表示的化合物，其中r为1至12的整数，更优选为2至6的整数，所述方法包括以下步骤：
(i)使式24表示的化合物与树脂反应以形成式23表示的结合树脂的化合物，式24中R1为NH2或OR3，其中R3选自H、烷基、芳基和芳烷基；
(ii)对所述式23表示的化合物脱保护以形成式17表示的化合物；
(iii)通过与式Z-(Y)b-OH表示的化合物反应，将式17表示的所述化合物转化为式18表示的化合物；以及
(iv)通过用弱酸处理，从所述树脂上移除式15表示的所述化合物以形成式18表示的化合物。
优选地，步骤(i)包括使式24表示的化合物与DCM或THF中的树脂反应。
优选地，步骤(ii)是在碱的存在下进行的，并且更优选地在DIPEA的存在下进行。
步骤(iii)可以在多个步骤中进行，或者在单个反应步骤中进行。
优选地，步骤(iv)是在弱酸的存在下进行的。
优选地，树脂为二苯甲基型或三苯甲基型的TFA-可裂解树脂。
更优选地，所述树脂选自如下所示的树脂：三苯甲基树脂、2-氯-三苯甲基树脂、4-甲基-三苯甲基树脂和4-甲氧基-三苯甲基树脂，其中，Q可以不存在，或为三苯甲基基团和聚合物基体P之间的连接子，例如羧基。
本发明的另一个方面涉及由式18表示的化合物(或“树脂缀合物”)：
其中Z、Y、b、r、R1和树脂如上定义。
本发明的另一个方面涉及由式19表示的化合物(或“树脂缀合物”)：
其中Z、Y、b、r、R1和树脂如上定义。
在一个优选的实施方案中，酸敏感性树脂选自三苯甲基树脂、2-氯-三苯甲基树脂、4-甲基-三苯甲基树脂和4-甲氧基-三苯甲基树脂，更优选为2-氯三苯甲基树脂。
在一个高度优选的实施方案中，式18表示的化合物选自以下化合物：
其中P为聚合物基体，
其中P为聚合物基体。
本发明的另一个方面涉及如上定义的式Z-(Y)b-OH表示的化合物(或“中间体”)。
式Z-(Y)b-OH的高度优选的化合物包括如下化合物：
如上所述的式Z-(Y)b-OH表示的化合物可用于制备如上所述的式1的化合物，例如通过与式19表示的化合物反应。
本发明的另一个方面涉及如上所述的化合物在制备肽、或其片段或变体中的应用。
本发明的另一个方面涉及如上所述的树脂缀合物在制备肽、或其片段或变体中的应用。
另一个方面涉及一种制备肽、或其片段或变体的方法，其包括使用根据本发明所述的方法。
另一个方面涉及一种肽或其片段或变体，其中所述肽或其片段中至少一个氨基酸残基被衍生自Z-(Y)b-OH的肽修饰剂侧链连接而修饰，其中Z、Y和b如上所述。优选地，衍生自Z-(Y)b-OH的肽修饰剂通过赖氨酸残基的侧链连接。
在一个优选的实施方案中，所述肽、或其片段或变体具有式38：
其中：
a、b、Z和Y如权利要求1所限定；
Q1和Q2各自独立地为末端基团；以及
AaaxAaay…Aaaz和Aaa1Aaa2…Aaan各自独立地为含有1至100个天然或非天然氨基酸残基的天然肽或合成肽，其各自任选地被保护。
优选地，Q1为H或保护基团。
优选地，Q2为OH或NH2。
在一个高度优选的实施方案中，所述的肽或其片段选自以下：
(i)Boc-Phe-Val-Asn(Trt)-Gln(Trt)-His(Trt)-Leu-Cys(Trt)-Gly-Ser(tBu)-His(Trt)-Leu-Val-Glu(tBu)-Ala-Leu-Tyr(tBu)-Leu-Val-Cys(Trt)-Gly-Glu(tBu)-Arg(Pbf)-Gly-Phe-Phe-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Pro-Lys(H-Glu-OtBu)-OH；
(ii)
(iii)
(iv)H-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(Palm-Glu-OH)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH；
(v)
(vi)
(vii)
(viii)
(ix)
(x)
(xi)
(xii)
(xiii)在Lys18上修饰的Fuzeon：
N-乙酰基-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Glu-Lys(X)-Asn-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp-Phe-NH2；其中X为34-(叔丁氧基羰基)-1-(9H-芴-9-基)-55,55-二甲基-3,11,15,31,36,53-六氧代-2,13,20,23,26,54-六氧杂-44-硫代-4,10,16,30,35-五氮杂五十六烷-5-羰基)。
药物组合物
本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，其包含本文所述的肽、或其片段或变体，并混有可药用的赋形剂、稀释剂或载体。
尽管本发明的肽(包括其可药用的盐、酯和可药用的溶剂化物)可以单独使用，它们通常与药学载体、赋形剂或稀释剂混合在一起而施用，特别是在用于人类治疗中。该药物组合物可以在人类和兽医学中用于人类或动物使用。
用于本发明所述的药物组合物的各种不同形式的此类合适的赋形剂的例子可见于由AWade和PJWeller编辑的“HandbookofPharmaceuticalExcipients，第二版，(1994)。
用于治疗用途的可接受的载体或稀释剂是药学领域中所熟知的，例如在Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.(A.R.Gennaroedit.1985)中有所描述。
合适的载体的例子包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等。合适的稀释剂包括乙醇、甘油和水。
药学载体、赋形剂或稀释剂的选择可以根据意向给药路径和标准药学实践来进行选择。药物组合物可以包括任意合适的粘结剂、润滑剂、悬浮剂、涂层剂、增溶剂作为载体赋形剂或稀释剂，或者除了载体、赋形剂或稀释剂以外包括任意合适的粘结剂、润滑剂、悬浮剂、涂层剂、增溶剂。
合适的粘结剂的例子包括淀粉、明胶、天然糖(如葡萄糖、无水乳糖、游离乳糖、β-乳糖、玉米甜味剂)、天然和合成瓜尔胶(如阿拉伯树胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素和聚乙二醇。
合适的润滑剂的例子包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。
药物组合物中可以加入防腐剂、稳定剂、染料、甚至调味剂。防腐剂的例子包括苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸酯。也可以使用抗氧化剂和悬浮剂。
给药
本发明的药物组合物可以通过口服、直肠、阴道、肠胃外、肌肉内、腹腔、动脉内、鞘内、支气管内、皮下、皮内、静脉内、鼻内、口腔内或舌下路径给药。
对于口服给药，特定用途是制成压片、丸剂、片剂、胶囊(gellules)、滴剂和胶囊剂。给药的其它形式包括可通过静脉内、动脉内、鞘内、皮下、皮内、腹腔或肌肉内注射的溶液或乳液，并且可由灭菌溶液或可灭菌溶液制备。本发明的药物组合物还可以是栓剂、阴道栓、混悬剂、乳剂、洗剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂、喷雾剂、溶液或粉状散剂的形式。经皮给药的可选方式是使用皮肤贴剂。
组合物可以配制成单位剂量形式，即含有单位剂量的离散部分、或单位剂量的多个单元或子单元的形式。
剂量
无需过度实验，本领域技术人员能够容易地确定对受试者给药的一种已经配制好的组合物的合适剂量。通常，医师将能够确定最适合个体患者的实际剂量，并且这将取决于一系列因素：包括所采用的的特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物组合、特定状况的严重程度、以及接受治疗的个体。本文公开的剂量为示例性的平均情况。这些当然是个体的情况，其中可以包含更高或更低的剂量范围，并且这些均包括在本发明的范围内。
下面通过非限定性例子进一步描述本发明。
实施例
缩写
DCM二氯甲烷
Hex己烷
TFA三氟乙酸
RE旋转蒸发
RT室温
DMF二甲基甲酰胺
MeOH甲醇
EtAc乙酸乙酯
DMAP二甲基氨基吡啶
DEE二乙醚
PE石油醚
IPA异丙醇
NMPN-甲基吡咯烷酮
HOBt羟基苯并三唑
DICN,N'-二异丙基碳二亚胺
DTT二硫苏糖醇
TES三乙基硅烷
HOSuN-羟基琥珀酰亚胺
DCCN,N'-二环己基碳二亚胺
DIPEAN,N-二异丙基乙胺
实施例1：通过酰化Fmoc-Lys-OH，在水性溶液中合成具有通式1的侧链修饰的二氨基酸衍生物的的通用方法
向18.4gFmoc-Lys-OH中加入200ml二噁烷/10％-NaHCO3(1:1)。然后将所得混合物冷却至0-5℃，然后加入在100ml二噁烷中的等摩尔量的Z-(Y)b-OH，在0-5℃下搅拌所述混合物2h并在室温下搅拌2h。然后用0.1N-HCl稀释混合物，并用EtAc提取。然后用5％-NaHCO3、H2O、0.1N-HCl、H2O和卤水洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥，并在旋转蒸发仪中浓缩。通过添加DEE或石油醚或水，所得油状产品析出。过滤所得固体，并用DEE或PE或水洗涤，并真空干燥。产率60％-95％。
实施例2：通过酰化Fmoc-Lys-OH，在有机溶液中合成具有通式1的侧链修饰的二氨基酸衍生物的通用方法
在0℃下，向在200mlDCM中的18.4gFmoc-Lys-OH的悬浮液中加入5.4mlMe3SiCl并搅拌3h。然后加入12.9mlDIPEA并再搅拌30min。然后加入溶于100ml无水DMF的等摩尔量的Z-(Y)b-OH、EDAC.HCl和HOSu的溶液，并在10-15℃下搅拌该混合物4h。然后用1N-HCl稀释混合物，并用EtAc提取。然后用5％-NaHCO3、H2O、0.1N-HCl、H2O和卤水洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥，并在旋转蒸发仪中浓缩。通过添加DEE或石油醚或水，所得油状产品析出。过滤所得固体，并用DEE和正己烷洗涤，并真空干燥。产率65％-95％。
实施例3：N-三苯甲基-谷氨酸α-叔丁基酯(Trt-Glu-OtBu)的合成。式Nr.2’-1。
将40.6gH-Glu-(OtBu)悬浮在400mlDCM中，并冷却至0℃。然后滴加21.7g的三甲基氯硅烷，搅拌混合物直到获得清澈的溶液。然后加入52gDIPEA，之后加入56gTrt-Cl，并在0℃下再搅拌该混合物2h，并温热至室温并再搅拌2h。然后加入20mlMeOH，并真空浓缩混合物，然后加入500mlDEE并用酸碱提取法提取并纯化产品。真空浓缩有机溶液并得到浆状物Trt-Glu-OtBu。产率：86.0g(76.7％)。可通过将所得浆状物溶于350mlDEE并向溶液中加入15gDEA从而将浆状物转化为固体二乙胺盐。
实施例4：Trt-Glu(OSu)-OtBu的合成。式Nr.2-1。
将浆状物形式的44.0g的Trt-Glu-OtBu溶于125gTHF中并冷却至10℃。然后加入在125mlTHF中的20.6gDCC，并在室温下搅拌该溶液3h。然后加入0.5gAcOH和0.5mlH2O，并再搅拌该混合物1h并过滤。所得溶液在旋转蒸发仪中浓缩。通过加入DEE/己烷，淡黄色固体析出，过滤并在真空中干燥。
实施例5：在水性溶液中合成2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-6-(5-叔丁氧基-5-氧代-4-(三苯甲基氨基)戊酰胺)己酸[Fmoc-Lys(Trt-Glu-OtBu)-OH，从Fmoc-Lys-OH开始得到式Nr.13-1。
向18.4gFmoc-Lys-OH中加入200ml二噁烷/10％-NaHCO3(1:1)。然后将所得混合物冷却至0-5℃，然后加入溶于100ml二噁烷的27.2gTrt-Glu(OSu)-OtBu，并在0-5℃下搅拌所述混合物2h和在室温下搅拌2h。然后用5％柠檬酸稀释混合物，并用EtAc提取。然后用5％-NaHCO3、H2O、3％柠檬酸、H2O和卤水洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥，并在旋转蒸发仪中浓缩。通过添加DEE，所得油状产品析出。过滤所得固体，并用DEE和己烷洗涤，并真空干燥。产率34.7g＝87.3％。熔点范围在85-105℃(分解)。
实施例6：在有机溶液中合成2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-6-(5-叔丁氧基-5-氧代-4-(三苯甲基氨基)戊酰胺)己酸[Fmoc-Lys(Trt-Glu-OtBu)-OH，从Fmoc-Lys-OH开始得到式Nr.13-1。
在0℃下，向在200mlDCM的18.4gFmoc-Lys-OH的悬浮液中加入5.4mlMe3SiCl并搅拌3h。然后加入12.9mlDIPEA并再搅拌30min。然后加入溶于100ml无水DMF的27.2gTrt-Glu(OSu)-OtBu，并在10-15℃下搅拌该混合物4h。然后用5％柠檬酸稀释混合物，并用EtAc提取。然后用5％-NaHCO3、H2O、3％柠檬酸、H2O和卤水洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥，并在旋转蒸发仪中浓缩。通过添加DEE，所得油状产品析出。过滤所得固体，并用DEE和己烷洗涤，并真空干燥。产率35.7g＝89.8％。熔点范围在85-105℃(分解)。
实施例7：(4-聚苯乙烯基苯基)(p-甲苯基)甲基2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-6-(5-叔丁氧基-5-氧代-4-(三苯甲基氨基)戊酰胺)己酸酯的合成，[Fmoc-Lys(Trt-Glu-OtBu)-O-4-甲基二苯甲基-聚苯乙烯基酯]，式Nr.19-1。
向在1LtDME中的100g(170mmol)4-甲基-聚苯乙烯基溴化树脂的悬浮液中加入80g(100.0mmol)Fmoc-Lys(Trt-Glu-OtBu)-OH和56gDIPEA，并在室温下振摇混合物12h。然后加入100mlMeOH，并在室温下再振摇混合物4h。然后用DCM/MeOH/DIPEA(85:10:5)、DMF、iPrOH和己烷洗涤所得树脂，并在真空中干燥。产率143.4g，通过分光光度计确定共载有43.0mmolFmoc-基团(43％)。
实施例8：(2-氯苯基)(苯基)(p-聚苯乙烯基苯基)甲基2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-6-(5-叔丁氧基-5-氧代-4-(三苯甲基氨基)戊酰胺)己酸酯[Fmoc-Lys(Trt-Glu-OtBu)-O-2-氯三苯甲基-聚苯乙烯基酯]的合成，式Nr.19-2。
向在1LtDME中的100.0g(160mmol)2-氯三苯甲基-聚苯乙烯基溴化树脂的悬浮液中加入80g(100.0mmol)Fmoc-Lys(Trt-Glu-OtBu)-OH和56gDIPEA，并在室温下振摇混合物3h。然后加入50mlMeOH，并在室温下再振摇混合物1h。然后用DCM/MeOH/DIPEA(85:10:5)、DMF、iPrOH和己烷洗涤所得树脂，并在真空中干燥。产率170.1g，通过分光光度计确定共载有0.65mmolFmoc-基团(80％)。
实施例9：1-叔丁基5-(2-氯苯基)(苯基)(p-聚苯乙烯基苯基)甲基2-氨基戊二酸酯[H-Glu(2-氯三苯甲基-聚苯乙烯基酯)-OtBu]，式Nr.18-1。
在标准条件下，将在1LtDCM中的100g(160mmol)CTC-氯化树脂用43g(1.0mol)Fmoc-L-Glu-OtBu酯化，之后除去Fmoc-基团。产率130.3g，通过分光光度计确定共载有81.2mmolFmoc-基团(81％)。
实施例10：十四酰基-Glu-OtBu的合成，式Nr.2’-2。
向在6mlDMF的0.78g(0.63mmol)H-Glu(2-氯三苯甲基-聚苯乙烯基酯)-OtBu的悬浮液中加入0.23g(1mmol)十四酸、0.15gDIC和0.15gHOBt，并在室温下振摇混合物4h。然后过滤树脂，并用DMF洗涤4次用DCM洗涤6次。然后该树脂用1％TFA处理6次，并且合并的滤液用水提取，并在逐渐滴加己烷的同时在旋转蒸发仪中浓缩。过滤析出的产物，用己烷洗涤并真空干燥。产率0.28g(95％)的无定形固体。
实施例11(A)：2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-6-(5-叔丁氧基-5-氧代-4-十四烷酰胺基戊酰胺)己酸[Fmoc-Lys(Myr-Glu-OtBu)-OH]式Nr.1-1。
将在20mlDMF中的5.39g1-叔丁基5-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)2-十四烷酰胺基戊二酸酯的混合物与4.05g(10mmol)的2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-6-氨基己酸盐酸盐和2.58g(20mmol)DIPEA反应，在室温下搅拌混合物4h。向该产品混合物中加入卤水和EtAc，在标准处理下得到6.65g(87％)的产品。
(B)：2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-6-(5-叔丁氧基-5-氧代-4-棕榈酰胺戊酰胺)己酸[Fmoc-Lys(Pal-Glu-OtBu)-OH]式1-2。
实施例12：5-叔丁氧基-5-氧代-4-棕榈酰胺戊酸。式Nr.2’-3。(棕榈酰-Glu-OtBu)分子量：441.6
向在6mlDMF的0.78g(0.63mmol)H-Glu(2-氯三苯甲基-聚苯乙烯基酯)-OtBu的悬浮液中加入0.26g(1mmol)的棕榈酸、0.15gDIC和0.15gHOBt，并在室温下振摇混合物4h。然后过滤树脂，并用DMF洗涤四次用DCM洗涤六次。然后该树脂用1％TFA处理6次，并且合并的滤液用水提取，并在逐渐滴加己烷的同时在旋转蒸发仪中浓缩。过滤析出的产物，用己烷洗涤并真空干燥。产率0.28g(95％)的无定形固体。
实施例13：1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14,21-五氧杂-4,18-二氮杂二十三烷-23-酸。式Nr.12-1。
分子量：558.6
在5℃下，向在600mlDCM中的220.3g(1Mol)3,3'-(2,2'-氧二(乙烷-2,1-二基)双(氧))二丙-1-胺(BASF)中加入217.2g三甲基氯硅烷和258.0gDIPEA，并在室温下搅拌3h。在3℃下冷却所得混合物，然后在2h内滴加在1200mlDCM中的175.0g(676.5mmol)的Fmoc-氯化物的溶液，并在室温下再搅拌3h。混合物在旋转蒸发仪中浓缩，并在水和DEE之间分层。水层用DEE再提取一次，并向所得水相中加入固体碳酸钠和固体NaCl直到形成的(9H-芴-9-基)甲基3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基氨基甲酸酯分离形成淡黄色油状物，用DCM提取该油状物。然后所得DCM溶液在旋转蒸发仪中浓缩，并将油状残余物溶于750mlDMF。然后加入58.5g(0.5Mol)的1,4-二噁烷-2,6-二酮(乙醇酸酐)和130gDIPEA，并将混合物加热至60℃并搅拌3h。在标准处理下得到215.4g(38.5％)的1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14,21-五氧杂-4,18-二氮杂二十三烷-23-酸。
实施例14：1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14-四氧杂-4,18-二氮杂二十二烷-22-酸的新制备方法。式Nr.12-2。
分子量：542.6
在5℃下，向在600mlDCM中的220.3g(1Mol)3,3'-(2,2'-氧二(乙烷-2,1-二基)双(氧))二丙-1-胺(BASF)中加入217.2g三甲基氯硅烷和258.0gDIPEA，并在室温下搅拌3h。在3℃下冷却所得混合物，然后在2h内滴加溶于1200mlDCM的175.0g(676.5mmol)的Fmoc-氯化物的溶液，并在室温下再搅拌3h。混合物在旋转蒸发仪中浓缩，并在水和DEE之间分层。水层用DEE再提取一次，并向所得水相中加入固体碳酸钠和固体NaCl直到形成的(9H-芴-9-基)甲基3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基氨基甲酸酯分离形成淡黄色油状物，用DCM提取该油状物。然后所得DCM溶液在旋转蒸发仪中浓缩，并将油状残余物溶于750mlDMF。然后加入50.0g(0.5Mol)的1,二氢呋喃-2,5-二酮(丁二酸酐)和130gDIPEA，并将混合物加热至60℃并搅拌3h。在标准处理下得到228.4g(42.1％)的1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14-四氧杂-4,18-二氮杂二十二烷-22-酸。
实施例15：(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-酸酯。式Nr.11-1。
在标准条件下，用38.5g(100mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14,21-五氧杂-4,18-二氮杂二十三烷-23-酸对在1LtDCM中的100.00g(160mmol)CTC-氯化树脂的悬浮液进行酯化，随后除去Fmoc-基团。产率：115.5g，共载有79mmol(79％)。
实施例16：(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基1-氨基-15-氧代-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十八羧酸-18-酯。式Nr.12-3.
在标准条件下，用54.3g(100mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14-四氧杂-4,18-二氮杂二十二烷-22-酸对在1LtDCM中的100.00g(160mmol)CTC-氯化树脂的悬浮液进行酯化，随后除去Fmoc-基团。产率：117.7g，共载有84mmol(79％)。
实施例17：1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14,21-五氧杂-4,18-二氮杂二十三烷-23-酸2-氯三苯甲基酯的合成。式Nr.12-4。
在标准条件下，用55.8g(100mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14,21-五氧杂-4,18-二氮杂二十三烷-23-酸对在1LtDCM中的100.00g(160mmol)CTC-氯化树脂的悬浮液进行酯化，随后除去Fmoc-基团。产率：128.0g，共载有88mmol(88％)。
实施例18：1-叔丁基5-(2-氯苯基)(苯基)(4-聚苯乙烯苯基)甲基2-(1-(9H-芴-9-基)-3,12-二氧代-2,7,10,16,19-五氧杂-4,13-二氮杂二十一烷酰胺)戊二酸酯。式Nr.18-2。
将在5mlDMF中的1.00gH-Glu(2-氯三苯甲基-聚苯乙烯酯)-OtBu(0.61mmol)的悬浮液与0.38g(1mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-酸偶联，随后照常除去Fmoc-基团，并且用相同量的1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-酸进行第二次偶联。对树脂进行标准洗涤和干燥后，得到1.45g，共载有0.58mmol(95％)。
实施例19：23-(叔丁氧基羰基)-1-(9H-芴-9-基)-3,12,21-三氧代-2,7,10,16,19-五氧杂-4,13,22-三氮杂二十六烷-26-酸。式Nr.2’-4。
分子量：715.8
根据上述工艺对得到的1.45g(0.58mmol)树脂进行处理并照常处理(workup)，从而得到受保护的修饰剂。产率0.38g(91.5％)。
实施例20：1-叔丁基5-(2-氯苯基)(苯基)(4-聚苯乙烯苯基)甲基2-(1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14-四氧杂-4,18-二氮杂二十二烷氨基)戊二酸酯。式Nr.18-3。
将在5mlDMF中的1.00gH-Glu(2-氯三苯甲基-聚苯乙烯酯)-OtBu(0.61mmol)的悬浮液与0.54g(1mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14-四氧杂-4,18-二氮杂二十二烷-22-酸偶联。在对树脂进行标准洗涤和干燥后，得到1.74g，共载有0.59mmol(96.7％)。
实施例21：24-(叔丁氧基羰基)-1-(9H-芴-9-基)-3,19,22-三氧代-2,8,11,14-四氧杂-4,18,23-三氮杂二十七烷-27-酸。式Nr.2’-5。
分子量：727.8
根据上述工艺对得到的1.74g(0.59mmol)树脂进行处理并照常处理，从而得到受保护的修饰剂。产率0.42g(96.6％)。
实施例22：1-叔丁基5-(2-氯苯基)(苯基)(4-聚苯乙烯苯基)甲基2-(1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14,21-五氧杂-4,18-二氮杂二十三烷酰胺基)戊二酸酯。式Nr.18-4。
将在5mlDMF中的1.00gH-Glu(OCTC-树脂-OtBu(0.61mmol)的悬浮液与0.56g(1mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14,21-五氧杂-4,18-二氮杂二十三烷-23-酸偶联。对树脂进行标准洗涤和干燥后，得到1.61g，共载有0.54mmol(88.5％)。
实施例23：25-(叔丁氧基羰基)-1-(9H-芴-9-基)-3,19,23-三氧代-2,8,11,14,21-五氧杂-4,18,24-三氮杂二十八烷-28-酸。式Nr.2’-6。
分子量：743.8
将1.60g(1mmol)的H-Glu(OCTC-树脂)-OtBu与1.12g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14,21-五氧杂-4,18-二氮杂二十三烷-23-酸偶联。然后按照标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.71g(95.46％)。
实施例24：5-(叔丁氧基羰基)-1-(9H-芴-9-基)-3,8-二氧代-2,12,15-三氧杂-4,9-二氮杂十七烷-17-酸。式Nr.11-2。
分子量：570.6
将如上所述得到的1.45g(1.0mmol)的(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸酯与0.85g(2mmol)的Fmoc-Glu-OtBu偶联。然后根据得到受保护的修饰剂的标准工艺处理树脂。产率0.52g(91.1％)。
实施例25：5-(叔丁氧基羰基)-1-(9H-芴-9-基)-3,8,17-三氧代-2,12,15,21,24-五氧杂-4,9,18-三氮杂二十六烷-26-酸。式Nr.11-3。
分子量：715.8
将如上所述得到的1.45g(1.0mmol)的(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸酯与0.77g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-酸偶联，然后移除Fmoc-基团，并且该树脂与0.85g(2mmol)的Fmoc-Glu-OtBu偶联。然后根据得到受保护的修饰剂的一般工艺处理树脂。产率0.69g(96.4％)。
实施例26：5-(叔丁氧基羰基)-1-(9H-芴-9-基)-3,8,24-三氧代-2,13,16,19,26-五氧杂-4,9,23-三氮杂二十八烷-28-酸。式Nr.12-5。
分子量：743.8
为了移除Fmoc-基团，将根据上述实施例制备的1.67g(1mmol)树脂用哌啶处理。然后将所得树脂与0.85g的Fmoc-Glu-OtBu偶联，并处理以得到受保护的修饰剂。产率：0.65g(87.4％)。
实施例27：5-(叔丁氧基羰基)-1-(9H-芴-9-基)-3,8,24-三氧代-2,13,16,19-四氧杂-4,9,23-三氮杂二十七烷-27-酸。式Nr.12-6。
分子量：727.8
将1.40g(1mmol)(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基1-氨基-15-氧代-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十八羧酸-18-酯与0.85g(2mmol)的Fmoc-Glu-OtBu偶联，并处理以得到受保护的修饰剂。产率：0.69g(94.8％)。
实施例28：4-(叔丁氧基羰基)-6,15-二氧代-8,11-二氧杂-5,14-二氮杂三十烷-1-酸。式Nr.2’-7。
分子量：586.8
将1.60g(1mmol)H-Glu(OCTC-树脂)-OtBu依次与0.72g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-酸和0.51g的棕榈酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.53g(89.83％)。
实施例29：4-(叔丁氧基羰基)-6,15,24-三氧代-8,11,17,20-四氧杂-5,14,23-三氮杂三十九烷-1-酸。式Nr.2’-8。
将1.60g(1mmol)H-Glu(OCTC-树脂)-OtBu依次与0.72g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-酸、0.72g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-酸和0.51g的棕榈酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.71g(97.00％)。
实施例30：4-(叔丁氧基羰基)-6,10,26-三氧代-8,15,18,21-四氧杂-5,11,25-三氮杂四十一烷-1-酸。式Nr.2’-9。
将1.60g(1mmol)H-Glu(OCTC-树脂)-OtBu依次与1.12g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-酸和0.51g的棕榈酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.68g(89.47％)。
实施例31：4-(叔丁氧基羰基)-6,9,25-三氧代-14,17,20-三氧杂-5,10,24-三氮杂四十烷-1-酸。式Nr.2’-10。
将1.60g(1.0mmol)H-Glu(OCTC-树脂)-OtBu依次与1.09g(2.0mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14-四氧杂-4,18-二氮杂二十二烷-22-酸和0.51g的棕榈酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.71g(95.43％)。
实施例32：13-(叔丁氧基羰基)-10,15-二氧代-3,6-二氧杂-9,14-二氮杂三十烷-1-酸。式Nr.11-4。
分子量：586.8
将1.45g(1mmol)的(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯)甲基2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸酯依次与0.85g(2.0mmol)的Fmoc-Glu-OtBu和0.51g(2.00mmol)的棕榈酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.51g(86.91％)。
实施例33：24-(叔丁氧基羰基)-12,21,26-三氧代-3,6,11,14,17-五氧杂-9,20,25-三氮杂四十一烷-1-酸。式Nr.11-5。
分子量：762.0
将1.45g(1mmol)的(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸酯依次与0.77g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-酸、0.85g(2.0mmol)的Fmoc-Glu-OtBu、和0.51g(2.00mmol)的棕榈酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.72g(94.49％)。
实施例34：24-(叔丁氧基羰基)-5,21,26-三氧代-3,10,13,16-四氧杂-6,20,25-三氮杂四十一烷-1-酸。式Nr.12-7。
分子量：760.0
将1.65g(1mmol)的(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14,21-五氧杂-4,18-二氮杂二十三烷-23-酸酯依次与0.85g(2mmol)的Fmoc-Glu-OtBu和0.51g的棕榈酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.69g(90.79％)。
实施例35：23-(叔丁氧基羰基)-4,20,25-三氧代-9,12,15-三氧杂-5,19,24-三氮杂四十烷-1-酸。式Nr.12-8。
分子量：744.0
将1.40g(1mmol)的(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯)甲基1-氨基-15-氧代-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十八羧酸-18-酯依次与0.85g(2mmol)的Fmoc-Glu-OtBu和0.51g棕榈酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.69g(92.74％)。
实施例36：5-叔丁氧基-4-(8-(辛硫基)辛酰胺)-5-氧代戊酸。式Nr.2’-11。
将1.6g(1.00)的H-Glu(OCTC-树脂)-OtBu与0.29g(1mmol)8-(辛硫基)辛酸(由1-辛硫醇和8-溴辛酸反应得到)偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.39g(82.38％)。
实施例37：4-(叔丁氧基羰基)-6,15-二氧代-8,11-二氧杂-23-硫代-5,14-二氮杂三十一烷-1-酸。式Nr.2’-12。
分子量：618.9
将1.60g(1mmol)H-Glu(OCTC-树脂)-OtBu依次与0.77g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-酸和0.58g(2mmol)的8-(辛硫基)辛酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.58g(93.71％)。
实施例38：4-(叔丁氧基羰基)-6,15,24-三氧代-8,11,17,20-四氧杂-32-硫代-5,14,23-三氮杂四十烷-1-酸。式Nr.2’-13。
分子量：764.0
将1.60g(1mmol)H-Glu(OCTC-树脂)-OtBu依次与0.77g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-酸、0.77g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-酸和0.58g(2mmol)的8-(辛硫基)辛酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.75g(98.17％)。
实施例39：4-(叔丁氧基羰基)-6,10,26-三氧代-8,15,18,21-四氧杂-34-硫代-5,11,25-三氮杂四十二烷-1-酸。式Nr.2’-14。
分子量：792.1
将1.60g(1mmol)H-Glu(OCTC-树脂)-OtBu依次与1.12g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14,21-五氧杂-4,18-二氮杂二十三烷-23-酸和0.58g(2mmol)的8-(辛硫基)辛酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.79g(92.16％)。
实施例40：4-(叔丁氧基羰基)-6,9,25-三氧代-14,17,20-三氧杂-33-硫代-5,10,24-三氮杂四十一烷-1-酸。式Nr.2’-15。
分子量：776.1
将1.60g(1mmol)H-Glu(OCTC-树脂)-OtBu依次与1.08g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14-四氧杂-4,18-二氮杂二十二烷-22-酸和0.58g(2mmol)的8-(辛硫基)辛酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.79g(92.16％)。
实施例41：13-(叔丁氧基羰基)-10,15-二氧代-3,6-二氧杂-23-硫代-9,14-二氮杂三十一烷-1-酸。式Nr.11-6。
分子量：618.9
将1.46g(1mmol)的(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸酯依次与0.85g(2mmol)的Fmoc-Glu-OtBu和0.58g(2mmol)的8-(辛硫基)辛酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.55g(89.00％)。
实施例42：22-(叔丁氧基羰基)-10,19,24-三氧代-3,6,12,15-四氧杂-32-硫代-9,18,23-三氮杂四十烷-1-酸。式Nr.11-7。
分子量：764.0
将1.46g(1mmol)的(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸酯依次与0.77g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-酸、0.85g(2mmol)的Fmoc-Glu-OtBu和0.58g(2mmol)的8-(辛硫基)辛酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.70g(93.83％)。
实施例43：24-(叔丁氧基羰基)-5,21,26-三氧代-3,10,13,16-四氧杂-34-硫代-6,20,25-三氮杂四十二烷-1-酸。式Nr.12-9。
分子量：792.1
将1.45g(1mmol)的(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基19-氨基-5-氧代-3,10,13,16-四氧杂-6-氮杂十九烷-1-酸酯依次与0.85g(2mmol)的Fmoc-Glu-OtBu和0.58g(2mmol)的8-(辛硫基)辛酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.77g(97.21％)。
实施例44：23-(叔丁氧基羰基)-4,20,25-三氧代-9,12,15-三氧杂-33-硫代-5,19,24-三氮杂四十一烷-1-酸。式Nr.12-10。
分子量：776.1
将1.40g(1mmol)的(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基1-氨基-15-氧代-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十八羧酸-18-酯依次与0.85g(2mmol)的Fmoc-Glu-OtBu和0.58g8-(辛硫基)辛酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.73g(93.99％)。
实施例45：5-叔丁氧基-4-(16-叔丁氧基-16-氧代十六酰胺)-5-氧代戊酸。式Nr.2’-16。
分子量：527.7
将在6mlDMF中的1g(0.7mmol)L-谷氨酸α-(2-氯三苯甲基-聚苯乙烯基)酯与0.34g(1.00mmol)的叔丁基氧羰基十五酸(通过对相应的单甲基酯进行叔丁基化之后进行皂化反应制备)、0.15gDIC和0.15gHOBt反应。在室温下搅拌混合物4h。然后过滤树脂，并用DMF洗涤4次和用DCM洗涤6次。然后该树脂用1％TFA处理6次，并且合并的滤液用水提取，并逐渐滴加己烷在旋转蒸发仪中浓缩。过滤析出的产物，用己烷洗涤并真空干燥。产率0.32g(86.2％)的无定形固体。
实施例46：29,29-二甲基-10,27-二氧代-3,6,28-三氧杂-9-氮杂三十烷-1-酸。式Nr.11-8。
分子量：515.7
将1.46g(1mmol)(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸酯与0.74g(2mmol)的18-叔丁氧基-18-氧代十八烷酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.44g(85.02％)。
实施例47：38,38-二甲基-10,19,36-三氧代-3,6,12,15,37-五氧杂-9,18-二氮杂三十九烷-1-酸。式Nr.11-9。
分子量：660.9
将1.46g(1mmol)(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸酯依次与0.77g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-酸和0.74g(2mmol)的18-叔丁氧基-18-氧代十八烷酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.66g(92.03％)。
实施例48：40,40-二甲基-5,21,38-三氧代-3,10,13,16,39-五氧杂-6,20-二氮杂四十一烷-1-酸。式Nr.12-11。
分子量：688.9
将1.45g(1mmol)的(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基19-氨基-5-氧代-3,10,13,16-四氧杂-6-氮杂十九烷-1-酸酯与0.74g(2mmol)的18-叔丁氧基-18-氧代十八烷酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.65g(94.35％)。
实施例49：2,2-二甲基-4,21,37-三氧代-3,26,29,32-四氧杂-22,36-二氮杂四十烷-40-酸。式Nr.12-12。
分子量：672.9
将1.40g(1mmol)(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基1-氨基-15-氧代-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十八羧酸-18-酯与0.74g(2mmol)的18-叔丁氧基-18-氧代十八烷酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.63g(93.62％)。
实施例50：32-(叔丁氧基羰基)-2,2-二甲基-4,21,30-三氧代-3,25,28-三氧杂-22,31-二氮杂三十五烷-35-酸。式Nr.2’-17。
分子量：700.9
将1.60g(1mmol)的H-Glu(OCTC-树脂)-OtBu依次与0.77g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-酸和0.74g(2mmol)的18-叔丁氧基-18-氧代十八烷酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.65g(92.74％)。
实施例51：41-(叔丁氧基羰基)-2,2-二甲基-4,21,30,39-四氧代-3,25,28,34,37-五氧杂-22,31,40-三氮杂四十四烷-44-酸。式Nr.2’-18。
分子量：846.1
将1.60g(1mmol)的H-Glu(OCTC-树脂)-OtBu依次与0.77g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-酸、0.77g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-酸和0.74g(2mmol)的18-叔丁氧基-18-氧代十八烷酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.82g(96.92％)。
实施例52：43-(叔丁氧基羰基)-2,2-二甲基-4,21,37,41-四氧代-3,26,29,32,39-五氧杂-22,36,42-三氮杂四十六烷-46-酸。式Nr.2’-19.
分子量：874.2
将1.60g(1mmol)的H-Glu(OCTC-树脂)-OtBu依次与1.12g(2mmol)1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14,21-五氧杂-4,18-二氮杂二十三烷-23-酸和0.74g(2mmol)的18-叔丁氧基-18-氧代十八烷酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.79g(90.37％)。
实施例53：42-(叔丁氧基羰基)-2,2-二甲基-4,21,37,40-四氧代-3,26,29,32-四氧杂-22,36,41-三氮杂四十五烷-45-酸。式Nr.2’-20。
分子量：858.2
将1.60g(1mmol)的H-Glu(OCTC-树脂)-OtBu依次与1.08g(2mmol)1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14-四氧杂-4,18-二氮杂二十二烷-22-酸和0.74g(2mmol)的18-叔丁氧基-18-氧代十八烷酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.82g(92.05％)。
实施例54:13-(叔丁氧基羰基)-34,34-二甲基-10,15,32-三氧代-3,6,33-三氧杂-9,14-二氮杂三十五烷-1-酸。式Nr.11-10。
分子量：700.9
将1.46g(1mmol)的(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸酯依次与0.85g(2mmol)Fmoc-Glu-OtBu和0.74g(2mmol)的18-叔丁氧基-18-氧代十八烷酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.64g(91.31％)。
实施例55：22-(叔丁氧基羰基)-43,43-二甲基-10,19,24,41-四氧代-3,6,12,15,42-五氧杂-9,18,23-三氮杂四十四烷-1-酸。式Nr.11-11。
分子量：846.1
将1.46g(1mmol)的(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸酯依次与0.77g(2mmol)1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-酸、0.85g(2mmol)的Fmoc-Glu-OtBu和0.74g(2mmol)的18-叔丁氧基-18-氧代十八烷酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.82g(96.92％)。
实施例56：24-(叔丁氧基羰基)-45,45-二甲基-5,21,26,43-四氧代-3,10,13,16,44-五氧杂-6,20,25-三氮杂四十六烷-1-酸。式Nr.12-13。
分子量：874.2
将1.45g(1mmol)的(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基19-氨基-5-氧代-3,10,13,16-四氧杂-6-氮杂十九烷-1-酸酯依次与0.85g(2mmol)Fmoc-Glu-OtBu和0.74g(2mmol)的18-叔丁氧基-18-氧代十八烷酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.77g(88.08％)。
实施例57：23-(叔丁氧基羰基)-2,2-二甲基-4,21,26,39,41-五氧代-3,31,34,37-四氧杂-22,27,40-三氮杂四十四烷-44-酸。式Nr.12-14。
分子量：858.1
将1.40g(1mmol)的(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基1-氨基-15-氧代-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十八羧酸-18-酯依次与0.77g(2mmol)1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-酸、0.85gFmoc-Glu-OtBu和0.74g(2mmol)的18-叔丁氧基-18-氧代十八烷酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.76g(88.57％)。
实施例58：5-叔丁氧基-4-(8-(8-叔丁氧基-8-氧代辛硫基)辛酰基)-5-氧代戊酸。式Nr.2’-21。
分子量：559.8
将1.6g(1mmol)的H-Glu(OCTC-树脂)-OtBu与0.75g(2mmol)的8-(8-叔丁氧基-8-氧代辛硫基)辛酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.48g(85.74％)。
实施例59：5,17-双(叔丁氧基羰基)-1-(9H-芴-9-基)-3,15-二氧代-2-氧杂-7-硫代-4,16-二氮杂二十烷-20-酸。式Nr.2’-22。
分子量：726.9
为了除去Fmoc-基团，在室温下将在DMF中的10ml25％哌啶中的0.78g(0.63mmol)的H-Glu(2-氯三苯甲基-聚苯乙烯基酯)-OtBu的悬浮液振摇30min。然后树脂用DMF洗涤8次。然后加入6mlDMF，并向该混合物中加入0.54g(1mmol)Gmoc-Cys(辛酸)-OtBu(由Fmoc-Cys-OtBu和8-溴辛酸反应获得)、0.15gDIC和0.15gHOBt，并在室温下搅拌混合物4h。然后过滤树脂，并用DMF洗涤4次和用DCM洗涤6次。然后该树脂用1％TFA处理6次，并且合并的滤液用水萃取，并逐渐滴加己烷在旋转蒸发仪中浓缩。过滤析出的产物，用DEE和己烷洗涤，并真空干燥。产率：0.42g(92％)的无定形固体。
实施例60：16-(1-叔丁氧基-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基)-16-氧代十六烷酸。式Nr.5’-1。
分子量：455.7
将在400mlDMF/DCM(1:3)中的28.6g十四烷二酸冷却至0℃。然后加入20.6gDCC，并在0℃下搅拌混合物2h并在室温下搅拌2h。然后加入25.0gL-亮氨酸叔丁基酯盐酸盐，之后加入25gDIPEA和12.2gDMAP。在室温下搅拌混合物2h，在旋转蒸发仪中浓缩，然后在65℃下加热4h。向所得混合物中加入卤水和EtAc，然后进行标准酸/碱提取。含有产物的有机层在旋转蒸发仪中浓缩，并且通过柱层析纯化产物，利用氯仿/MeOH/AcOH(9/0.9/0.1)的混合物作为洗脱液。含有产物的馏分在真空中浓缩。产率：得到31.85g的无色浆状物，并就此用于进一步的反应。
实施例61：由式25的结合树脂的巯基酸开始，合成通式26的N-((羧基烷硫基)链烷酸)氨基酸和肽酯。
从结合树脂的巯基酸开始，根据如下方案得到通式26的化合物。
R1、R2、R3、R4、R5＝H、烷基或芳烷基；n、m＝0-16
根据(SpyrosMourtas,DimitriosGatos,ManolisKaravoltsos,ChristinaKatakalouandKleomenisBarlos,Resin-boundmercaptoacids:synthesisandapplication,TetrahedronLetters43(2002)3419–3421)得到式25的N-巯基酰基-氨基酸或肽酯，将其溶于DMF形成1N溶液，并在室温下用过量的1.2摩尔的溴烷酸处理1h至4h。然后加入过量的4摩尔的半胱胺，并在室温下再搅拌1h。向所得混合物中加入EtAc和卤水，并用1N-HCl酸化所得溶液至pH＝2.5-3。标准提取并在旋转蒸发仪中浓缩之后，我们得到油状或无定形粉末状的N-((羧基烷基硫代)链烷酸)氨基酸。所得产率为80-95％。
实施例62：6-(8-(1-叔丁氧基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基)-8-氧代辛硫基)己酸。式Nr.26-1。
分子量：445.7
将在10mlDMF中的1.38g(1.0mmol)8-((4-甲氧基苯基)(苯基)(p-聚苯乙烯基)甲基硫代)辛酸的悬浮液用140mgHOBt和125mgDIC处理两次。所得树脂用6mlDMF洗涤5次并过滤。然后加入溶于4mlDMF的叔丁基2-氨基-3-甲基丁酸酯[通过对420mg(2.0mmol)的叔丁基2-氨基-3-甲基丁酸酯盐酸盐进行碱性提取得到]的溶液，并且在室温下振摇混合物3h。过滤树脂并用DMF洗涤3次、用DCM洗涤6次。然后用溶于DCM的5ml1.5％TFA处理6次，并且合并的滤液用水和卤水提取，在旋转蒸发仪中浓缩DCM溶液。将所得油状物溶于5mlDMF中，并在5℃下向所得溶液中加入溶于5mlDMF的260mgDIPEA和195mg6-溴己酸。在5℃下再搅拌混合物1h，在室温下搅拌3h。然后加入260mgDIPEA和254mg3-氨基丙烷-1巯基盐酸盐(半胱胺盐酸盐)，并在室温下再搅拌混合物2h。然后向所得DMF溶液中加入EtAc和卤水，EtAc层用5％-柠檬酸和水提取3次，有机层在无水Na2SO4上干燥，并在旋转蒸发仪中浓缩。产率：0.37g的淡黄色油状物(83％)。
实施例63：由结合树脂的卤代酸开始，合成通式26的N-((羧基烷硫基)链烷酸)氨基酸和肽酯。
由结合树脂的卤代酸(CBL-Patras，Merck)开始，根据如下所示方案得到通式26的化合物。
R1、R2、R3、R4、R5＝H、烷基或芳烷基；n、m＝0-16
实施例64：6-(8-(1-叔丁氧基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基)-8-氧代辛硫基)己酸。式Nr.26-1。
分子量：445.7
将在40mlDMF中的74.0g(50.0mmol)6-溴己酸2-氯三苯甲基酯(根据一般酯化工艺获得)的悬浮液用15g的叔丁基2-(8-巯基辛酰胺基)-3-甲基丁酸酯(根据上述实施例所述得到)和26gDIPEA处理，在室温下振摇混合物。然后在添加DEE析出后，根据标准工艺处理树脂得到受保护的修饰剂，其为无定形粉末，熔点范围在82-97℃。产率19.0g(91.3％)。
实施例65：通式27的寡甘醇衍生物的合成。
由式11-1(CBL-Patras)的结合树脂的寡甘醇衍生物和实施例63中根据上述方法得到的通式26的酸开始，根据如下所示方案得到通式27的化合物。根据标准工艺进行偶联并从树脂上裂解27。产率80-95％.
R1、R2、R3、R4、R5＝H、烷基或芳烷基；n、m＝0-16
实施例66：26-异丙基-29,29-二甲基-10,24,27-三氧代-3,6,28-三氧杂-16-硫杂-9,25-二氮杂三十烷-1-酸。式Nr.11-12。
分子量：590.8
将1.45g(1mmol)(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸酯与如上所得的0.89g(2mmol)的6-(8-(1-叔丁氧基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基)-8-氧代辛硫基)己酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.53g(89.7％)。
实施例67：通式27的寡甘醇衍生物的合成的可选通用方案
根据标准偶联工艺，将1.45g(1mmol)(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸酯与2mmol的卤代烷酸偶联。然后将所得的式28的结合树脂的聚乙二醇化卤代烷酸与过量的1.5摩尔的式27的硫醇反应。然后从树脂上裂解所得的酯，得到式27的产物，产率85-95％。
R1、R2、R3、R4、R5＝H、烷基或芳烷基；n、m＝0-16
实施例68：26-异丙基-29,29-二甲基-10,24,27-三氧代-3,6,28-三氧杂-16-硫杂-9,25-二氮杂三十烷-1-酸。式Nr.11-12。
分子量：590.8
将1.45g(1mmol)(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸酯与0.39(2mmol)的6-溴己酸偶联，然后用0.66g(2mmol)叔丁基2-(8-巯基辛酰胺)-3-甲基丁酸酯处理。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.55g(93.1％)。
实施例69：通式29的寡甘醇衍生物的合成。
根据标准偶联工艺，将1.67g(1mmol)2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14,21-五氧杂-4,18-二氮杂二十三烷-23-酸酯与2mmol的卤代烷酸偶联。然后将所得的结合树脂的聚乙二醇化卤代烷酸与过量的1.5摩尔的式26的硫醇反应。然后从树脂上裂解所得的酯，得到式29的产物，产率85-95％。
R1、R2、R3、R4、R5＝H、烷基或芳烷基；n、m、o＝0-16
实施例70：37-异丙基-40,40-二甲基-5,21,35,38-四氧代-3,10,13,16,39-五氧杂-27-硫杂-6,20,36-三氮杂四十一烷-1-酸。式Nr.12-15。
分子量：764.0
将1.67g(1mmol(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14,21-五氧杂-4,18-二氮杂二十三烷-23-酸酯与如上所得0.89g(2mmol)的6-(8-(1-叔丁氧基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基)-8-氧代辛硫基)己酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.71g(92.9％)。
实施例71:通式30的寡甘醇衍生物的合成。
根据标准偶联工艺，将1.40g(1mmol)(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基1-氨基-15-氧代-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十八羧酸-18-酯与2mmol的卤代烷酸偶联。然后将所得的结合树脂的聚乙二醇化卤代烷酸与如实施例61所述得到的过量的1.5摩尔的式26的硫醇反应。然后从树脂上裂解所得的酯，得到式30的产物，产率80-97％。
R1、R2、R3、R4、R5＝H、烷基或芳烷基；n、m、o＝0-16
实施例72：5-异丙基-2,2-二甲基-4,7,21,37-四氧代-3,26,29,32-四氧杂-15-硫杂-6,22,36-三氮杂四十烷-40-酸。式Nr.12-16。
分子量：748.0
将1.40g(1mmol)(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基1-氨基-15-氧代-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十八羧酸-18-酯与如上所述得到的0.89g(2mmol)的6-(8-(1-叔丁氧基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基)-8-氧代辛硫基)己酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.70g(93.6％)。
实施例73：通式31的氨基酸硫代烷酸(thioalcanoicacid)聚乙二醇化衍生物的合成。
将1.60g(1mmol)H-Glu(OCTC-树脂)-OtBu依次与0.77g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-酸、和如实施例63所述得到的2mmol硫代烷酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：85-95％。
R1、R2、R3、R4、R5＝H、烷基或芳烷基；n、m＝0-16；o、p＝0-12
式31
实施例74：32-(叔丁氧基羰基)-5-异丙基-2,2-二甲基-4,7,21,30-四氧代-3,25,28-三氧杂-15-硫杂-6,22,31-三氮杂三十五烷-35-酸。式Nr.2’-23。
分子量：776.0
将1.60g(1mmol)H-Glu(OCTC-树脂)-OtBu依次与0.77g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-酸(2.0mmol)和如实施例64所述得到的0.89g(2mmol)的6-(8-(1-叔丁氧基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基)-8-氧代辛硫基)己酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.74g(95.4％)。
实施例75：通式32的氨基酸硫代烷酸聚乙二醇化衍生物的合成。
将1.60g(1mmol)H-Glu(OCTC-树脂)-OtBu依次与1.12g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14,21-五氧杂-4,18-二氮杂二十三烷-23-酸、和如实施例63所述得到的式26的1.5mmol硫代烷酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：85-97％。
R1、R2、R3、R4、R5＝H、烷基或芳烷基；n、m＝0-16；o、p＝0-12
实施例76：42-(叔丁氧基羰基)-5-异丙基-2,2-二甲基-4,7,21,37,41-五氧代-3,26,29,32,39-五氧杂-15-硫杂-6,22,36-三氮杂四十五烷-45-酸。式Nr.2’-24。
分子量：934.2
将1.60g(1mmol)H-Glu(OCTC-树脂)-OtBu依次与1.12g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14,21-五氧杂-4,18-二氮杂二十三烷-23-酸、和如实施例64所述得到的0.89g(2mmol)的6-(8-(1-叔丁氧基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基)-8-氧代辛硫基)己酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.88g(94.2％)。
实施例77：通式33的氨基酸硫代烷酸聚乙二醇化衍生物的合成。
将1.60g(1mmol)H-Glu(OCTC-树脂)-OtBu依次与1.08g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14-四氧杂-4,18-二氮杂二十二烷-22-酸、和如实施例64所述得到的0.89g(2mmol)的6-(8-(1-叔丁氧基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基)-8-氧代辛硫基)己酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.88g(94.2％)。
R1、R2、R3、R4、R5＝H、烷基或芳烷基；n、m＝0-16；o、p＝0-12
式33
实施例78：41-(叔丁氧基羰基)-5-异丙基-2,2-二甲基-4,7,21,37,40-五氧代-3,26,29,32-四氧杂-15-硫杂-6,22,36-三氮杂四十四烷-44-酸。式Nr.2’-25。
分子量：918.2
将1.60g(1mmol)H-Glu(OCTC-树脂)-OtBu依次与1.08g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14-四氧杂-4,18-二氮杂二十二烷-22-酸、和如实施例64所述得到的0.89g(2mmol)的6-(8-(1-叔丁氧基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基)-8-氧代辛硫基)己酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.83g(90.4％)。
实施例79：通式34的氨基酸硫代烷酸聚乙二醇化衍生物的合成。
将1.45g(1mmol)(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸酯依次与0.85g(2.0mmol)Fmoc-Glu-OtBu、和如实施例63所述得到的式26的2mmol的硫代烷酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：85-95％。
R1、R2、R3、R4、R5＝H、烷基或芳烷基；n、m＝0-16；o、p＝0-12
实施例80：13-(叔丁氧基羰基)-31-异丙基-34,34-二甲基-10,15,29,32-四氧代-3,6,33-三氧杂-21-硫杂-9,14,30-三氮杂三十五烷-1-酸。式Nr.11-13。
分子量：776.0
将1.45g(1mmol)(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸酯依次与0.85g(2.0mmol)Fmoc-Glu-OtBu、和如实施例64所述得到的0.89g(2mmol)的6-(8-(1-叔丁氧基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基)-8-氧代辛硫基)己酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.71g(91.5％)。
实施例81：通式35的氨基酸硫代烷酸聚乙二醇化衍生物的合成。
将1.67g(1mmol(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14,21-五氧杂-4,18-二氮杂二十三烷-23-酸酯依次与0.85g(2.0mmol)Fmoc-Glu-OtBu、和如实施例63所述得到的硫代己酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：89.7％。
R1、R2、R3、R4、R5＝H、烷基或芳烷基；n、m＝0-16；o、p＝0-12
式35
实施例82：24-(叔丁氧基羰基)-42-异丙基-45,45-二甲基-5,21,26,40,43-五氧代-3,10,13,16,44-五氧杂-32-硫杂-6,20,25,41-四氮杂四十六烷-1-酸。式Nr.12-17。
分子量：949.2
将1.67g(1mmol(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14,21-五氧杂-4,18-二氮杂二十三烷-23-酸酯依次与0.85g(2.0mmol)Fmoc-Glu-OtBu、和如上所述得到的0.89g(2mmol)的6-(8-(1-叔丁氧基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基)-8-氧代辛硫基)己酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.87g(91.6％)。
实施例83：通式36的氨基酸硫代烷酸聚乙二醇化衍生物的合成。
将1.40g(1mmol)(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基1-氨基-15-氧代-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十八羧酸-18-酯依次与0.85g(2.0mmol)Fmoc-Glu-OtBu、和如实施例63所述得到的2mmol的硫代烷酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：80-95％。
R1、R2、R3、R4、R5＝H、烷基或芳烷基；n、m＝0-16；o、p＝0-12
式36
实施例84：23-(叔丁氧基羰基)-5-异丙基-2,2-二甲基-4,7,21,26,42-五氧代-3,31,34,37-四氧杂-15-硫杂-6,22,27,41-四氮杂四十五烷-45-酸。式Nr.12-18。
分子量：933.2
将1.40g(1mmol)(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基1-氨基-15-氧代-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十八羧酸-18-酯依次与0.85g(2.0mmol)Fmoc-Glu-OtBu、和如上所述得到的0.89g(2mmol)的6-(8-(1-叔丁氧基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基)-8-氧代辛硫基)己酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.81g(86.8％)。
实施例85：32-(叔丁氧基羰基)-2,2-二甲基-4,5,21,30-四氧代-3,25,28-三氧杂-13-硫杂-22,31-二氮杂三十五烷-35-酸结合。式Nr.2’-26。
分子量：733.0
将1.60g(1mmol)H-Glu(OCTC-树脂)-OtBu依次与0.77g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-酸、和0.8g(2mmol)8-(9-叔丁氧基-8,9-二氧代壬基硫代)辛酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.67g(91.41％)。
实施例86：41-(叔丁氧基羰基)-2,2-二甲基-4,5,21,30,39-五氧代-3,25,28,34,37-五氧杂-13-硫杂-22,31,40-三氮杂四十四烷-44-酸。式Nr.2’-27。
分子量：878.1
将1.60g(1mmol)H-Glu(OCTC-树脂)-OtBu依次与0.77g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-酸、0.77g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-酸、和0.8g(2mmol)8-(9-叔丁氧基-8,9-二氧代壬基硫代)辛酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.80g(91.11％)。
实施例87：43-(叔丁氧基羰基)-2,2-二甲基-4,5,21,37,41-五氧代-3,26,29,32,39-五氧杂-13-硫杂-22,36,42-三氮杂四十六烷-46-酸。式Nr.2’-28。
分子量：906.2
将1.60g(1mmol)H-Glu(OCTC-树脂)-OtBu依次与1.12g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14,21-五氧杂-4,18-二氮杂二十三烷-23-酸和0.8g(2mmol)8-(9-叔丁氧基-8,9-二氧代壬基硫代)辛酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.81g(91.01％)。
实施例88：42-(叔丁氧基羰基)-2,2-二甲基-4,5,21,37,40-五氧代-3,26,29,32-四氧杂-13-硫杂-22,36,41-三氮杂四十五烷-45-酸。式Nr。式Nr.2’-29。
分子量：890.2
将1.60g(1mmol)H-Glu(OCTC-树脂)-OtBu依次与1.08g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14-四氧杂-4,18-二氮杂二十二烷-22-酸和0.8g(2mmol)8-(9-叔丁氧基-8,9-二氧代壬基硫代)辛酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.81g(91.01％)。
实施例89：13-(叔丁氧基羰基)-34,34-二甲基-10,15,31,32-四氧代-3,6,33-三氧杂-23-硫杂-9,14-二氮杂三十五烷-1-酸。式Nr.11-15.
分子量：733.0
将1.45g(1mmol)(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸酯依次与0.85g(2.0mmol)Fmoc-Glu-OtBu、和0.8g(2.00mmol)8-(9-叔丁氧基-8,9-二氧代壬基硫代)辛酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.67g(91.41％)。
实施例90：22-(叔丁氧基羰基)-43,43-二甲基-10,19,24,40,41-五氧代-3,6,12,15,42-五氧杂-32-硫杂-9,18,23-三氮杂四十四烷-1-酸。式Nr.11-16。
分子量：878.1
将1.45g(1mmol)(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸酯依次与0.77g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-酸、0.85g(2.0mmol)Fmoc-Glu-OtBu和0.8g(2.00mmol)8-(9-叔丁氧基-8,9-二氧代壬基硫代)辛酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.81g(97.94％)。
实施例91：24-(叔丁氧基羰基)-45,45-二甲基-5,21,26,42,43-五氧代-3,10,13,16,44-五氧杂-34-硫杂-6,20,25-三氮杂四十六烷-1-酸。式Nr.12-19。
分子量：906.2
将1.67g(1mmol)(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14,21-五氧杂-4,18-二氮杂二十三烷-23-酸酯依次与0.85g(2.0mmol)Fmoc-Glu-OtBu和0.8g(2.00mmol)8-(9-叔丁氧基-8,9-二氧代壬基硫代)辛酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.86g(94.9％)。
实施例92：23-(叔丁氧基羰基)-2,2-二甲基-4,5,21,26,42-五氧代-3,31,34,37-四氧杂-13-硫杂-22,27,41-三氮杂四十五烷-45-酸。式Nr.12-20。
分子量：890.2
将1.40g(1mmol)(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基1-氨基-15-氧代-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十八羧酸-18-酯依次与0.85g(2.0mmol)Fmoc-Glu-OtBu和0.8g(2.00mmol)8-(9-叔丁氧基-8,9-二氧代壬基硫代)辛酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.89g(93.26％)。
实施例93：6,18-双(叔丁氧基羰基)-2,2-二甲基-4,16,21-三氧代-3,25,28-三氧杂-8-硫杂-5,17,22-三氮杂三十烷-30-酸。式Nr.11-17。
分子量：750.0
将1.45g(1mmol)(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸酯依次与0.85g(2.0mmol)Fmoc-Glu-OtBu和0.84g(2.00mmol)8-(3-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代丙基巯基)辛酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.68g(90.67％)。
实施例94：6,18-双(叔丁氧基羰基)-2,2-二甲基-4,16,21,30-四氧代-3,25,28,34,37-五氧杂-8-硫杂-5,17,22,31-四氮杂三十九烷-39-酸。式Nr.11-18。
分子量：895.1
将1.45g(1mmol)(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸酯依次与0.77g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-酸、0.85g(2.0mmol)Fmoc-Glu-OtBu和0.84g(2.00mmol)8-(3-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代丙基硫代)辛酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.84g(93.84％)。
实施例95：6,18-双(叔丁氧基羰基)-2,2-二甲基-4,16,21,37-四氧代-3,26,29,32,39-五氧杂-8-硫杂-5,17,22,36-四氮杂四十一烷-41-酸。式Nr.12-21。
分子量：923.2
将1.67g(1mmol(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14,21-五氧杂-4,18-二氮杂二十三烷-23-酸酯依次与0.85g(2.0mmol)Fmoc-Glu-OtBu和0.84g(2.00mmol)8-(3-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代丙基硫代)辛酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.82g(88.84％)。
实施例96：6,18-双(叔丁氧基羰基)-2,2-二甲基-4,16,21,37-四氧代-3,26,29,32-四氧杂-8-硫杂-5,17,22,36-四氮杂四十烷-40-酸。式Nr.12-22。
分子量：907.2
将1.40g(1mmol)(2-氯苯基)(苯基)(聚苯乙烯基)甲基1-氨基-15-氧代-4,7,10-三氧杂-14-氮杂十八羧酸-18-酯依次与0.85g(2.0mmol)Fmoc-Glu-OtBu和0.84g(2.00mmol)8-(3-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代丙基硫代)辛酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.87g(95.92％)。
实施例97：6,27-双(叔丁氧基羰基)-2,2-二甲基-4,16,25-三氧代-3,20,23-三氧杂-8-硫杂-5,17,26-三氮杂三十烷-30-酸结合。式Nr.2’-30。
分子量：750.0
将1.60g(1mmol)H-Glu(OCTC-树脂)-OtBu依次与0.77g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-酸和0.84g(2.00mmol)8-(3-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代丙基硫代)辛酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.65g(86.67％)。
实施例98：6,36-双(叔丁氧基羰基)-2,2-二甲基-4,16,25,34-四氧代-3,20,23,29,32-五氧杂-8-硫杂-5,17,26,35-四氮杂三十九烷-39-酸。式Nr.2’-31。
分子量：895.1
将1.60g(1mmol)H-Glu(OCTC-树脂)-OtBu依次与0.77g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-酸、0.77g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3-氧代-2,7,10-三氧杂-4-氮杂十二烷-12-酸和0.84g(2.00mmol)8-(3-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代丙基硫代)辛酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.86g(96.08％)。
实施例99：6,38-双(叔丁氧基羰基)-2,2-二甲基-4,16,32,36-四氧代-3,21,24,27,34-五氧杂-8-硫杂-5,17,31,37-四氮杂四十一烷-41-酸。式Nr.2’-32。
分子量：923.2
将1.60g(1mmol)H-Glu(OCTC-树脂)-OtBu依次与1.12g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14-四氧杂-4,18-二氮杂二十二烷-22-酸和0.84g8-(3-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代丙基硫代)辛酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.82g(88.82％)。
实施例100：6,37-双(叔丁氧基羰基)-2,2-二甲基-4,16,32,35-四氧代-3,21,24,27-四氧杂-8-硫杂-5,17,31,36-四氮杂四十烷-40-酸。式Nr.2’-33。
分子量：907.2
将1.60g(1mmol)H-Glu(OCTC-树脂)-OtBu依次与1.08g(2mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14-四氧杂-4,18-二氮杂二十二烷-22-酸和0.84g8-(3-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧代丙基硫代)辛酸偶联。然后根据标准工艺从树脂上裂解受保护的修饰剂。产率：0.88g(97.00％)。
实施例101：2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-6-(5-叔丁氧基-5-氧代-4-棕榈酰胺戊酰胺)己酸，式1-3。
分子量：792.1
按照实施例2所述，将3.68gFmoc-Lys-OH(10.0mmol，CBL-Patras)与4.41g(10.0mmol)的5-叔丁氧基-5-氧代-4-棕榈酰胺戊酸[化合物2’-3(Pal-Glu-OtBu)，实施例12所述]反应。随着DEE的添加析出沉淀物。产率：6.12g(77.3％)。
实施例102：2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-6-(5-叔丁氧基-4-(16-叔丁氧基-16-氧代十六酰胺)-5-氧代戊酰胺)己酸。式1-4。
分子量：878.1
按照实施例2所述，将368mgFmoc-Lys-OH(1.0mmol，CBL-Patras)与527mg(1.0mmol)的5-叔丁氧基-4-(16-叔丁氧基-16-氧代十六酰胺)-5-氧代戊酸[化合物2’-16，实施例45所述]反应。随着DEE/Hex的添加析出沉淀物。产率：677mg(77.1％)。
实施例103：28-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-1-(9H-芴-9-基)-3,19,22-三氧代-2,8,11,14-四氧杂-4,18,23-三氮杂二十九烷-29-酸。式1-5。
分子量：893.0
按照实施例2所述，将368mgFmoc-Lys-OH(1.0mmol，CBL-Patras)与542mg(1.0mmol)的1-(9H-芴-9-基)-3,19-二氧代-2,8,11,14-四氧杂-4,18-二氮杂二十二烷-22-酸反应。随着Hex的添加析出沉淀物。产率：785mg(87.9％)。
实施例104：32-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-5-(叔丁氧基羰基)-1-(9H-芴-9-基)-3,8,17,26-四氧代-2,12,15,21,24-五氧杂-4,9,18,27-四氮杂三十三烷-33-酸。式1-6.
分子量：1066.2
按照实施例2所述，将368mgFmoc-Lys-OH(1.0mmol，CBL-Patras)与715mg(1.0mmol)的5-(叔丁氧基羰基)-1-(9H-芴-9-基)-3,8,17-三氧代-2,12,15,21,24-五氧杂-4,9,18-三氮杂二十六烷-26-酸反应。随着DEE的添加析出沉淀物。产率：818mg(76.7％)。
实施例105：2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-6-(5-叔丁氧基-4-(8-(辛硫基)辛酰胺)-5-氧代戊酰胺)己酸。式1-7.
分子量：824.1
按照实施例2所述，将368mgFmoc-Lys-OH(1.0mmol，CBL-Patras)与474mg(1.0mmol)的5-叔丁氧基-4-(8-(辛硫基)辛酰胺)-5-氧代戊酸反应。随着DEE的添加析出沉淀物。产率：713mg(86.5％)。
实施例106：32-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-23-(叔丁氧基羰基)-2,2-二甲基-4,5,21,26-四氧代-3-氧杂-13-硫杂-22,27-二氮杂三十三烷-33-酸。式1-8.
分子量：938.2
按照实施例1所述，将3.68gFmoc-Lys-OH(10.0mmol，CBL-Patras)与6.85g(10mmol)的1-叔丁基5-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)2-(8-(9-叔丁氧基-8,9-二氧代壬基硫代)辛酰胺)戊二酸酯[实施例58所述2’-21的琥珀酰亚胺酯]。随着添加DEE析出沉淀物。产率：8.42g(89.8％)。
实施例107：肽及其受保护片段的固相合成。
通用工艺
A1.负载的2-氯三苯甲基树脂的制备，通用工艺
将CBL-Patras的2-氯三苯甲基氯化树脂(CTC-Cl)(100g；负载1.6mmol/g)置于2L肽合成反应器中，并在25℃下用700mL二氯甲烷(DCM)溶胀30min。过滤树脂，并加入溶于500mLDCM的100mmolFmoc-氨基酸和300mmol二异丙基乙胺(DIEA)的溶液。在25℃下在氮气下搅拌混合物2h。然后，通过加入10mL的甲醇(MeOH)并反应1小时，将2-CTC树脂的剩余活性位点中和。过滤树脂，并用400mLDMF洗涤2次。过滤树脂，并用500mL溶于DMF的25体积％哌啶处理30min，两次。然后用500mLDMF洗涤树脂四次。该树脂在用500mL异丙醇(IPA)洗涤3次后没有溶胀。干燥树脂至恒重。所用氨基酸中70-95％mmol都结合在树脂上。
A2.负载的MBH-树脂的制备，通用方法
将MBH-Br树脂(100g；190mmol)置于2L肽合成器中，并在25℃下用700mLDCM溶胀30min。过滤树脂，然后加入溶于500mLDCM的Fmoc-氨基酸和DIEA的溶液。在25℃下在氮气下搅拌混合物6h。然后，通过加入10mL的MeOH并搅拌24h，结合MBH树脂的剩余活性位点。然后过滤树脂，并用400mLDMF洗涤2次。过滤树脂，并与500mL溶于DMF的25体积％哌啶反应30min，两次。然后用500mLDMF洗涤树脂四次。该树脂在用500mL异丙醇(IPA)洗涤3次后没有溶胀。在真空下(15托，25℃)干燥树脂至恒重。所用氨基酸中60-90％mmol都结合在树脂上。
B.固相合成，通用方案
在24℃下进行固相合成，按照实施例1的A部分所述用1.0g氨基酸酯化为CTC或MBH树脂。在全部合成过程中使用如下方案。
B1.树脂的溶胀
将树脂放置在15ml反应器中，并用7mLNMP处理两次，然后过滤。
B2.氨基酸的活化
将氨基酸(3.0当量)和1-羟基苯并三唑(4.0当量)称重，并在反应器中溶解在它们2.5倍体积的NMP中，并冷却至0℃。然后加入DIC(3.0当量)，并搅拌混合物15min。
B3.偶联
然后将在B2中制备的溶液加入到B1反应器中。用1倍体积的DCM洗涤反应器1次，并加入到反应器中，所述反应器在25℃-30℃下搅拌1h至3h。在样品上进行Kaiser测试，从而确定反应的完成。如果3h后未完成偶联反应(阳性Kaiser测试)，过滤反应混合物并用活化的氨基酸的新制溶液再次偶联。偶联反应完成后，过滤反应混合物并用NMP洗涤4次(每次5体积)。
B4.除去Fmoc-基团
过滤B3中得到的树脂，然后用5mL的含有25体积％的哌啶的溶液处理30min。然后用5mLNMP洗涤3次。
B5.肽链的延伸
掺入各种氨基酸后，重复步骤B1-B5直到肽链完成。
对于单个的氨基酸的引入，使用如下Fmoc-氨基酸：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Lys(Mmt)-OH、Fmoc-Lys(Mtt)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Ser(Trt)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Thr(Trt)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(Clt)-OH、Fmoc-Asn-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Cys(Mmt)-OH和Fmoc-Cys(Acm)-OH，以及如下Boc-氨基酸：Boc-Phe-OH和Boc-Gly-OH。
C.从CTC-树脂上裂解部分保护的肽和它们受保护的片段的通用方法，所述受保护的肽和它们受保护的片段在其N端含有Fmoc-或Boc-基团，并且在如下位置选择性的脱保护：独立的赖氨酸、鸟氨酸或任意其它二氨基酸的侧链；或谷氨酸、天冬氨酸的Nα-官能团；或通过侧链羧基结合在二氨基酸侧链上的任意其它氨基二酸
按照如上B1-B5所述制备结合树脂的肽或肽片段，所述肽或肽片段在特定的具有Mmt或Mtt的Lys、Orn或任意其它二氨基酸侧链，或在特定的Lys、Orn或任意其它二氨基酸侧链被Trt-Glu-OR、Trt-Asp-OR或任意其它Trt-Aaa-OH替换而受到保护，该肽或肽片段用5mLNMP洗涤4次、用5mlIPA洗涤3次并最后用7mlDCM洗涤5次，从而完全除去任意残余的NMP或其它碱性组分。然后树脂冷却至0℃，从DCM中过滤，并在5℃下用10mL在DCM/TES(95:5)中的1.0-1.5％TFA溶液处理6次。在0℃下搅拌混合物20min并过滤。然后用10mLDCM洗涤树脂3次。然后向滤液中加入哌啶(相当于TFA的1.3倍当量)来中和TFA。然后将溶于DCM的裂解溶液与等体积的水混合。在减压条件下蒸馏所得混合物以除去DCM(在28℃下350托)。除去DCM后，肽或肽片段析出。所得肽用水和醚洗涤，并在15托真空下在30-35℃下干燥。或者可以在真空下除去DCM，并通过添加醚来使部分保护的肽析出。
实施例108：在赖氨酸侧链选择性酰化的肽的合成。通用工艺。
将1mmol选择性地在Lys侧链脱保护的肽溶解在15mlDMF中。然后加入1.2mmolDIPEA，加入1当量的修饰剂的活性酯，并在室温下搅拌混合物1-12h。然后通过加入1mmol的乙醇胺并在室温下再搅拌20min，而终止反应。然后将混合物倒入冰水中，并用水和乙醚脱洗涤所得析出物，如实施例107所述脱保护并用HPLC纯化。
实施例109：肽的脱保护-通用方法
将如上所述得到的部分脱保护的肽(0.01-0.005mmol)用10mLTFA/TES/茴香硫醚/水(85:5:5:5)或TFA/DTT/水(90:5:5)在5℃下处理3h和在15℃下处理1h。真空浓缩得到的溶液，然后通过加入DEE或二异丙基醚使脱保护的肽析出，用10mLDEE或二异丙基醚洗涤3次。真空干燥所得固体(25℃，1-10托)直到恒重。
实施例110：部分保护的NεB29-(H-Glu-OtBu)desB30人胰岛素B链的合成
采用按照实施例8所述制得的1.0g(0.45mmol)Fmoc-Lys(Trt-Glu-OtBu)-O-CTC-树脂，并且按照实施例107所述根据通用方法和如下方案进行合成和从树脂上的裂解。
CTC＝2-氯三苯甲基；DIPEA＝二异丙基乙胺
采用类似于实施例8所述制得的1.0g(0.24mmol)Fmoc-Lys(Trt-Glu-OtBu)-O-CTC-树脂，并且按照实施例107所述根据通用方法和如上方案进行合成和从树脂上的裂解。产率1.24g，83.2％。
实施例111：GLP-1(7-37)的合成，在Lys26的侧链用2-(6-(8-(1-羧基-2-甲基丙基氨基)-8-氧代辛硫基)己酰胺)戊二酸修饰。
将4.0g的H-Gly-OCTC树脂(1.0mmol)依次与2倍摩尔过量的DIC/HOBt和氨基酸Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH和Fmoc-Glu(tBu)-OH偶联。每次偶联后，用溶于NMP的15％哌啶处理以除去Fmoc-基团。然后加入用溶于20mlNMP等摩尔量的DIC/HOBt预活化的、溶于20mlDMF的1.96g(2.0mmol)32-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-23-(叔丁氧基羰基)-5-异丙基-2,2-二甲基-4,7,21,26-四氧代-3-氧杂-15-硫杂-6,22,27-三氮杂三十三烷-33-酸，并且偶联反应在室温下继续进行24h。然后使用5倍摩尔过量的氨基酸、DIC和HOBt依次与Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ala-OH和Fmoc-Gln(Trt)-OH偶联。除去Fmoc-基团后，结合树脂的肽依次与1.25倍摩尔和1.5倍摩尔过量的1.Fmoc-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(tBu)-Val-Ser(tBu)-ΨSer-Tyr(tBu)-Leu-Glu(tBu)-Gly-OH；和2.Boc-His(Trt)-Ala-Glu(tBu)-Gly-OH、DIC/HOBt偶联。然后用TFA/H2O/DTT(94/3/3)处理树脂，以从树脂上裂解所述肽并同时对其脱保护。得到的粗肽为77％纯度，并且进一步用RP-HPLC纯化、冷冻干燥。产率2.51g(63％)，HPLC-纯度99.6％。
实施例112：用2-氧代-5-(17-氧代十八酰胺)己二酰基Ile-Ile修饰的红细胞生成素1-28硫酯的合成。
将3g(1.0mmol)的Gly-O-CTC树脂依次与Fmoc-氨基酸和Boc-Ala-OH偶联。所用氨基酸的侧链用Pbf(Arg)、Trt(Cys、Asn)、tBu(Asp、Glu、Tyr和Thr)保护。然后用溶于DCM的1％TFA处理6次每次处理6min，然后从树脂上移除所得结合树脂的受保护的红细胞生成素1-27。然后用水提取合并的滤液并浓缩至25ml。向该溶液中加入1.25mmol的3-巯基丙酸甲基酯和DIC，并在室温下搅拌混合物4h。真空浓缩所得混合物，然后添加DEE使硫酯析出，并用DEE洗涤4次并真空干燥至恒重。然后在室温下通过用50mlTFA/TES/DCM(90/5/5)处理所得到的粗制受保护的硫酯4h进行脱保护。然后真空浓缩脱保护溶液，并添加DEE使脱保护的硫酯析出，用DEE洗涤并真空干燥。产率：3.13g(96.4％)粗制硫酯，HPLC确定纯度为82％。
实施例113：在溶液中通过棕榈酰化合成Lys(Palm-Glu-OH)26、Arg34-GLP-1(7-37)
根据通用工艺，在1.0mmol规模进行合成。根据如下方案，利用1.6g(2.0mmol)14-(叔丁氧基羰基)-1-(9H-芴-9-基)-3,11-二氧代-16,16,16-三苯基-2-氧杂-4,10,15-三氮杂十六烷-5-羧酸引入已经在Glu残基修饰的Lys20残基。棕榈酸用EDAC/HOSu活化。产率：1.51g(44.9％)。
实施例114：在Lys20处修饰的部分保护的红细胞生成素1-28的合成。修饰剂：4-(叔丁氧基羰基)-6,15,24-三氧代-8,11,17,20-四氧杂-32-硫杂-5,14,23-三氮杂-四十烷-1-酸
如下所示进行合成，用1.00g(0.25mmol)H-Gly-O-CTC-树脂开始合成。用2当量的Fmoc-Lys(Trt-Glu-OtBu)-OH引入Lys残基。在溶液中，使用由EDAC/HOSu活化的190mg修饰剂对部分保护的肽进行修饰。产率1.34g(88.5％)。
实施例115：在Lys154处修饰的红细胞生成素114-166的合成。修饰剂是利用2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-6-(5-叔丁氧基-5-氧代-4-棕榈酰胺戊酰胺)己酸引入的
分子量：792.1
实施例116：在Lys21处修饰的ACTH的合成
在1.0mmol规模进行合成。利用2.6g(2.0mmol)叔丁基5-乙酰基-34-(叔丁氧基羰基)-1-(9H-芴-9-基)-52-异丙基-3,11,15,31,36,50-六氧代-2,13,20,23,26-五氧杂-42-硫杂-4,10,16,30,35,51-六氮杂五十三烷-53-酸酯引入修饰剂。产率：1.65g(33.3％)。
实施例117：在Lys13处修饰的人PTH1-34的合成
在1.0mmol规模进行合成。利用2.4g(2.0mmol)50-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-41-(叔丁氧基羰基)-2,2-二甲基-4,21,30,39,44-五氧代-3,25,28,34,37-五氧杂-22,31,40,45-四氮杂五十一烷-51-酸引入修饰剂。产率：1.06g(22.3％)。
实施例118：在Lys12处修饰的醋酸艾塞那肽(ExenatideAcetate)的合成
在10mmol规模在Fmoc-Ser(CTC-树脂)-NH2上进行合成。利用16.0g(20.0mmol)叔丁基5-乙酰基-1-(9H-芴-9-基)-28-异丁基-3,11,26-三氧代-2-氧杂-4,10,27-三氮杂二十九烷-29-酸酯引入修饰剂。利用相应的假脯氨酸引入Leu10-Ser11残基。产率：29.7g(31.4％)。
实施例119：在Lys21处修饰的MOG(35-55)的合成
在1.0mmol规模进行合成。利用由EDAC和五氟苯酚活化的2当量的51-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-42-羧基-5-异丙基-2,2-二甲基-4,7,21,37,41,45-六氧代-3,26,29,32,39-五氧杂-15-硫杂-6,22,36,46-四氮杂五十二烷-52-酸(2.46g)来引入修饰剂。产率1.56g(42％)。
精确质量：1075.67
分子量：1076.43
m/z:1075.67(100.0％)、1076.67(60.5％)、1077.68(17.1％)、1077.67(9.2％)、1078.68(5.2％)、1078.67(3.1％)、1076.68(1.1％)、1079.68(1.1％)
H-Met-Glu-Val-Gly-Trp-Tyr-Arg-Ser-Pro-Phe-Ser-Arg-Val-Val-His-Leu-Tyr-Arg-Asn-Gly-Lys-OH
实施例120：在Lys36处修饰的人CRF的合成
在1.0mmol规模进行合成。利用使用五氟苯酚和EDAC作为活化剂原位制得的23,35-二-叔丁基1-全氟苯基39,39-二甲基-4,20,25,37-四氧代-2,9,12,15,38-五氧杂-33-硫杂-5,19,24,36-四氮杂四十烷-1,23,35-三羧酸酯来引入修饰剂。
产率：2.01g(36.5％)。
实施例121：在Lys4处修饰的PYY的合成。修饰剂基团：1-氨基-24-羧基-1,5,21,26-四氧代-3,10,13,16-四氧杂-6,20,25-三氮杂四十三烷-43-酰基
通过通用工艺中所述的SPPS方法，在1.0mmol规模进行合成，使用Lys-衍生物52-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-23-(叔丁氧基羰基)-2,2-二甲基-4,21,26,42,46-五氧代-3,31,34,37,44-五氧杂-22,27,41,47-四氮杂五十三烷-53-酸在第4位引入Lys。产率：2.22g(44％)。
实施例122：在Lys18处修饰的恩夫韦的合成。
N-乙酰基-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Glu-Lys(X)-Asn-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp-Phe-NH2，利用34-(叔丁氧基羰基)-1-(9H-芴-9-基)-55,55-二甲基-3,11,15,31,36,53-六氧代-2,13,20,23,26,54-六氧杂-44-硫杂-4,10,16,30,35-五氮杂五十六烷-5-羧酸在第18位引入修饰的Lys。
根据EP107144289所述，在0.1mmol规模下，在溶液中通过三个受保护的片段的缩合反应进行合成。所用片段如下所示：
片段1：N-乙酰基-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Leu-Ile-His(Trt)-Ser(tBu)-Leu-Ile-Glu(tBu)-Glu(tBu)-Ser(tBu)-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Gln(Trt)-Gln-OH
片段2：Fmoc-Glu(tBu)-Lys(X)-Asn(Trt)-Glu(tBu)-Gln(Trt)-Glu(tBu)-Leu-Leu-Glu(tBu)-Leu-OH；X＝34-(叔丁氧基羰基)-1-(9H-芴-9-基)-55,55-二甲基-3,11,15,31,36,53-六氧代-2,13,20,23,26,54-六氧杂-44-硫杂-4,10,16,30,35-五氮杂-五十六烷-5-羰基)。
片段3：Fmoc-Asp(tBu)-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Ala-Ser(tBu)-Leu-Trp(Boc)Asn(Trt)-Trp(Boc)-Phe-NH2。
产率178.4mg(32％)。
在不脱离本发明的范围和精神的条件下，本发明所述各方面的各种修改和变化对本领域技术人员来说是显而易见的。尽管已经结合具体的优选的实施方案对本发明进行了描述，应当理解，本发明不仅限于这些具体的实施方案。事实上，对相关领域的技术人员来说显而易见的实施本发明的所述模式的各种修改应包括在如下权利要求的范围内。

Claims (26)

1.由式1表示的化合物，或其盐：
其中：
a为1至10的整数，更优选为1至3的整数；
b为0至7的整数；
Z为选自以下的末端基团：
(a)式2表示的基团：
其中*表示与Y连接的点；
r为1至12的整数，更优选为2至6的整数；
R1为NH2或OR3，其中R3选自H、烷基、芳基和芳烷基；
R2为H或Pr，其中Pr为氨基保护基团，优选为Fmoc；
(b)式4或式5表示的基团：
其中*表示与Y连接的点；以及
k和l各自独立地为0至25的整数；
(c)式6、7、8或37表示的基团：
其中*表示与Y连接的点；
**表示与选自OH、OR、NRR’和式9的基团的连接；
Pr为氨基保护基团；
k和l各自独立地为0至25的整数；以及
R和R’各自独立地选自H、烷基和芳烷基；
(d)式10表示的基团：
其中*表示与Y连接的点；
R4为天然或非天然氨基酸的侧链；
c为1至12的整数；以及
**表示与选自OH、OR、NRR’和式9的基团的连接；以及
(e)式11或式12表示的基团：
其中*表示与Y连接的点；
X不存在，或选自CH2、O、S和NR，其中R为H、烷基或芳烷基；
m、n、o、p各自独立地为1至25的整数；以及
R5为H或Pr，其中Pr为氨基保护基团，优选地选自Fmoc、Boc和Trt；
各个Y为独立地选自以下的二价基团：
(a)式2’表示的基团：
其中*表示连接点；
**表示与如上所述的基团Z或另一基团Y的连接；
r为1至12的整数，更优选为2至6的整数；以及
R1为NH2或OR3，其中R3选自H、烷基、芳基和芳烷基；
(b)式6’、7’或8’表示的基团：
其中*表示连接点；
**表示与如上所述的基团Z或另一基团Y的连接；
k和l各自独立地为1至25的整数；
Pr为氨基保护基团；以及
R选自H、烷基和芳烷基；
(c)式10’表示的基团：
其中R4为天然或非天然氨基酸侧链的侧链；
c为1至12的整数；
*表示连接点；以及
**表示与如上所述的基团Z或另一基团Y的连接；以及
(d)式11’或式12’表示的基团：
其中*表示连接点；
**表示与如上所述的基团Z或另一基团Y的连接；
X不存在，或选自CH2、O、S和NR，其中R为H、烷基或芳烷基；并且m、n、o、p各自独立地为1至25的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其由式13表示：
其中Pr为保护基团，并且a、r和R如权利要求1所限定。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中Pr选自三苯甲基、2-氯-三苯甲基、4-甲基-三苯甲基和4-甲氧基-三苯甲基，更优选为三苯甲基。
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中R1为O-烷基，更优选为OtBu。
5.根据前述权利要求中任意一项所述的化合物，其选自以下化合物：
6.根据权利要求1所述的化合物，其由式16表示：
其中Z、Y、a、b、r和R1如权利要求1所限定。
7.由式18表示的树脂缀合物：
其中：
R1为NH2或OR3，其中R3选自H、烷基、芳基和芳烷基；
r为1至12的整数，更优选为2至6的整数；
树脂为酸敏感性树脂，其允许在tBu-型基团的存在下选择性地从树脂上裂解化合物；
b为0至7的整数；
Z为选自以下的末端基团：
(a)式2表示的基团：
其中*表示与Y连接的点；
r为1至12的整数，更优选为2至6的整数；
R1为NH2或OR3，其中R3选自H、烷基、芳基和芳烷基；
R2为H或Pr，其中Pr为氨基保护基团，优选为Fmoc；
(b)式4或式5表示的基团：
其中*表示与Y连接的点；以及
k和l各自独立地为0至25的整数；
(c)式6、7、8或37表示的基团：
其中*表示与Y连接的点；
**表示与选自OH、OR、NRR’和式9的基团的连接；
Pr为氨基保护基团；
k和l各自独立地为0至25的整数；以及
R和R’各自独立地选自H、烷基和芳烷基；
(d)式10表示的基团：
其中*表示与Y连接的点；
R4为天然或非天然氨基酸的侧链；
c为1至12的整数；以及
**表示与选自OH、OR、NRR’和式9的基团的连接；以及
(e)式11或式12表示的基团：
其中*表示与Y连接的点；
X不存在，或选自CH2、O、S和NR，其中R为H、烷基或芳烷基；
m、n、o、p各自独立地为1至25的整数；以及
R5为H或Pr，其中Pr为氨基保护基团，优选地选自Fmoc、Boc和Trt；
各个Y为独立地选自以下的二价基团：
(a)式2’表示的基团：
其中*表示连接点；
**表示与如上所述的基团Z或另一基团Y的连接；
r为1至12的整数，更优选为2至6的整数；以及
R1为NH2或OR3，其中R3选自H、烷基、芳基和芳烷基；
(b)式6’、7’或8’表示的基团：
其中*表示连接点；
**表示与如上所述的基团Z或另一基团Y的连接；
k和l各自独立地为1至25的整数；
Pr为氨基保护基团；以及
R选自H、烷基和芳烷基；
(c)式10’表示的基团：
其中R4为天然或非天然氨基酸侧链的侧链；
c为1至12的整数；
*表示连接点；以及
**表示与如上所述的基团Z或另一基团Y的连接；以及
(d)式11’或式12’表示的基团：
其中*表示连接点；
**表示与如上所述的基团Z或另一基团Y的连接；
X不存在，或选自CH2、O、S和NR，其中R为H、烷基或芳烷基；
并且m、n、o、p各自独立地为1至25的整数。
8.根据权利要求7所述的树脂缀合物，其中所述酸敏感性树脂选自三苯甲基树脂、2-氯-三苯甲基树脂、4-甲基-三苯甲基树脂和4-甲氧基-三苯甲基树脂，更优选为2-氯三苯甲基树脂。
9.根据权利要求7所述的式18表示的树脂缀合物，其选自以下化合物：
其中P为聚合物基体。
10.一种制备由式13表示的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)将式14表示的受保护的二酸衍生物与式19表示的Nα-保护的二氨基酸衍生物偶联；以及
(ii)任选地将步骤(i)中形成的产物水解以形成式13表示的化合物，其中R不是H。
11.一种制备由式16表示的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)将式15表示的受保护的二酸衍生物与式19表示的Nα-保护的二氨基酸衍生物偶联；以及
(ii)任选地将步骤(i)中形成的产物水解以形成式16表示的化合物，其中R不是H，
12.一种制备由式15表示的化合物的方法，其中r为1至12的整数，更优选为2至6的整数，所述方法包括以下步骤：
(i)将式24表示的化合物与树脂反应形成式23表示的结合树脂的化合物，其中式24的R1为NH2或OR3，其中R3选自H、烷基、芳基和芳烷基；
(ii)使式23表示的所述化合物脱保护以形成式17表示的化合物；
(iii)通过与式Z-(Y)b-OH表示的化合物反应，将式17表示的所述化合物转化为式18表示的化合物；以及
(iv)通过用弱酸处理，从树脂上移除式18表示的所述化合物以形成式15表示的化合物，
13.一种制备式22表示的肽衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)将式H-Aaa1-Aaa2-….Aaan-树脂表示的结合树脂的肽与式1表示的化合物反应，从而形成式20表示的化合物；
(ii)从式20表示的化合物中移除保护基团，并与具有游离或活化的羧酸官能团的至少N端保护的氨基酸或肽偶联，并任选地重复该步骤以得到式21表示的化合物；
(iii)从所述树脂上移除所述式21表示的化合物以形成式22表示的化合物，
14.由权利要求13所述的方法得到或可得到的肽衍生物。
15.一种制备权利要求1所述的式1表示的化合物的方法，所述方法包括使式19表示的化合物与式Z-(Y)b-OH表示的化合物反应。
16.式Z-(Y)b-OH表示的化合物：
其中：
b为0至7的整数；
Z为选自以下的末端基团：
(a)式2表示的基团：
其中*表示与Y连接的点；
r为1至12的整数，更优选为2至6的整数；
R1为NH2或OR3，其中R3选自H、烷基、芳基和芳烷基；
R2为H或Pr，其中Pr为氨基保护基团，优选为Fmoc；
(b)式4或式5表示的基团：
其中*表示与Y连接的点；以及
k和l各自独立地为0至25的整数；
(c)式6、7、8或37表示的基团：
其中*表示与Y连接的点；
**表示与选自OH、OR、NRR’和式9的基团的连接；
Pr为氨基保护基团；
k和l各自独立地为0至25的整数；
p为1至20的整数；
q为5至20的整数；以及
R和R’各自独立地选自H、烷基和芳烷基；
(d)式10表示的基团：
其中*表示与Y连接的点；
R4为天然或非天然氨基酸的侧链；
c为1至12的整数；以及
**表示与选自OH、OR、NRR’和式9的基团的连接；以及
(e)式11或式12表示的基团：
其中*表示与Y连接的点；
X不存在，或选自CH2、O、S和NR，其中R为H、烷基或芳烷基；
m、n、o、p各自独立地为1至25的整数；以及
R5为H或Pr，其中Pr为氨基保护基团，优选地选自Fmoc、Boc和Trt；
各个Y为独立地选自以下的二价基团：
(a)式2’表示的基团：
其中*表示连接点；
**表示与如上所述的基团Z或另一基团Y的连接；
r为1至12的整数，更优选为2至6的整数；以及
R1为NH2或OR3，其中R3选自H、烷基、芳基和芳烷基；
(b)式6’、7’或8’表示的基团：
其中*表示连接点；
**表示与如上所述的基团Z或另一基团Y的连接；
k和l各自独立地为1至25的整数；
Pr为氨基保护基团；以及
R选自H、烷基和芳烷基；
(c)式10’表示的基团：
其中R4为天然或非天然氨基酸侧链的侧链；
c为1至12的整数；
*表示连接点；以及
**表示与如上所述的基团Z或另一基团Y的连接；以及
(d)式11’或式12’表示的基团：
其中*表示连接点；
**表示与如上所述的基团Z或另一基团Y的连接；
X不存在，或选自CH2、O、S和NR，其中R为H、烷基或芳烷基；并且m、n、o、p各自独立地为1至25的整数。
17.根据权利要求16所述的化合物，其选自以下化合物：
18.根据权利要求1至6或16至17中任一项所述的化合物在制备肽、或其片段中的应用。
19.根据权利要求7至9中任一项所述的树脂缀合物在制备肽、或其片段中的应用。
20.一种制备肽或其片段的方法，其包括使用根据权利要求10至13或15中任意一项所述的方法。
22.一种肽或其片段，其中所述肽或其片段中至少一个氨基酸残基被衍生自Z-(Y)b-OH的肽修饰剂侧链连接修饰，其中Z、Y和b如权利要求1所限定。
23.式38表示的肽、或其片段或变体：
式38
其中：
a、b、Z和Y如权利要求1所限定；
Q1和Q2各自独立地为末端基团；以及
AaaxAaay…Aaaz和Aaa1Aaa2…Aaan各自独立地为含有1至100个天然或非天然氨基酸残基的天然肽或合成肽，其各自可任选地被保护。
24.根据权利要求22或23所述的肽或其片段，其选自以下：
(i)Boc-Phe-Val-Asn(Trt)-Gln(Trt)-His(Trt)-Leu-Cys(Trt)-Gly-Ser(tBu)-His(Trt)-Leu-Val-Glu(tBu)-Ala-Leu-Tyr(tBu)-Leu-Val-Cys(Trt)-Gly-Glu(tBu)-Arg(Pbf)-Gly-Phe-Phe-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Pro-Lys(H-Glu-OtBu)-OH；
(iv)H-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(Palm-Glu-OH)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH；
(xiii)在Lys18上修饰的Fuzeon：
N-乙酰基-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Glu-Lys(X)-Asn-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp-Phe-NH2；其中X为34-(叔丁氧基羰基)-1-(9H-芴-9-基)-55,55-二甲基-3,11,15,31,36,53-六氧代-2,13,20,23,26,54-六氧杂-44-硫代-4,10,16,30,35-五氮杂五十六烷-5-羰基)。
25.根据权利要求22至24中任意一项所述的肽或、其片段或其变体在药物中的用途，或用作药剂的用途。
26.一种药物组合物，其包含根据权利要求22至24中任意一项所述的肽、或其片段或其变体，并混有可药用的赋形剂、稀释剂或载体。
27.基本上如本文结合所附实施例所述的化合物、树脂缀合物、中间体、肽或其片段或其变体，工艺，方法或用途。
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