CN104231067B - 促红细胞生成素模拟肽化学二聚体及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及促红细胞生成素模拟肽化学二聚体及其用途。特别地，本发明涉及式(I)所示的促红细胞生成素模拟肽化学二聚体，或其可药用盐，以及包含所述促红细胞生成素模拟肽化学二聚体或其可药用盐的组合物。本发明还涉及所述促红细胞生成素模拟肽化学二聚体或其可药用盐的用途。本发明的促红细胞生成素模拟肽化学二聚体或其可药用盐具有较好的促红细胞生成活性。
Description
技术领域
本发明涉及促红细胞生成素模拟肽化学二聚体、其制备方法、含有它的药物组合物，以及所述促红细胞生成素模拟肽化学二聚体在预防或治疗以缺乏促红细胞生成素或红细胞缺少或缺陷为特征的疾病中的用途。
背景技术
促红细胞生成素（EPO）是一种造血生长因子（Hematopoietic growth factor，HGF），是红细胞生成过程所必须的一种糖蛋白。含有165个氨基酸，分子量约为30.4kD，40%的分子量为糖基化修饰结果，糖基化位点分别是24,38,83位的天冬酰胺侧链氨基N-糖基化及126位丝氨酸侧链羟基O-糖基化。在人体中，EPO主要是在肾脏和胎儿的肝中产生的，由肾小管的管周毛细血管内皮细胞合成并释放。EPO作为一种细胞因子在骨髓造血组织中发挥促进红细胞生成的作用，从而提高血红蛋白的浓度，以保证足够的氧气从肺运输到需氧组织。正常情况下，EPO的生成与组织中氧气浓度成反比关系，组织缺氧时，EPO生成增多，以保证各组织器官得到足够的氧气供给。当血浆EPO浓度在10-25mU/mL范围内，即可维持血红蛋白的正常水平（12-17g/dL），半衰期约为5h。EPO除了能够在造血组织促进红细胞的生成，在非造血组织器官中也发挥着重要作用，如促进一些组织器官的生长发育，参与心血管形成、修复及心肌膜损伤修复过程，EPO还参与大脑对神经元损伤的应答过程及伤口愈合过程。
在红细胞生成过程中，首先由骨髓产生造血祖细胞，在多种细胞因子的作用下形成粒细胞（Granulocyte，G）-幼红细胞（Erythroid，E）-单核细胞（Monocyte，M）-巨核细胞（Megakaryocytic，M）的集落形成单位，再经过爆式红系集落形成单位（Erythroid burst-forming units，BFUe），进一步分化为红细胞系集落形成单位（CFUe）。EPO结合到CFUe表面的EPO受体（EPOR），形成幼红细胞，幼红细胞进一步分化为网状细胞，最后形成红细胞。这个过程不仅需要铁、叶酸、维生素B12等营养物质，还需要许多细胞因子的参与，而EPO是红细胞生成过程中最主要的调控因子。因此，缺乏EPO，就容易引发贫血症。多种继发性贫血症都是由于细胞因子EPO生成不足而引起的。研究表明，EPO可以用于治疗多种原因导致的贫血（戴肖岚，陈晓农，重组人类促红细胞生成素治疗贫血研究进展，浙江临床医学2004年9月第6卷第9期，827-828）。
20世纪80年代，对继发性贫血治疗方法的研究才逐渐引起重视，通过对其病理生理学的研究，研制了一些红细胞生成刺激因子（Erythropoietic-stimulating Agents，ESAs）类药物，主要是EPO受体激动剂。自此，EPO药物一直是药物研究的一个热点，EPO产品的销量持续处于销售量最好药物的第四位，并且EPO市场仍在持续增长。ESAs类药物在继发性贫血的治疗市场上已经占有了主导地位。
1996年，采用噬菌体展示技术用一些由随机肽序列组成的组合库对EPO受体进行扫描，得到了许多与内源性EPO没有序列相关性的短肽，这些短肽能结合EPO受体，引发一系列信号转导，促进相应细胞系的增殖，并且作用机制与EPO相同。但是这些短肽中半数有效浓度（EC50）最小的为200nM，远高于同时测得的EPO的EC50（20pM），另外，它们的体内稳定性也较差，因此，不能满足成药条件。然而，这些肽序列的发现却为后续研究起到了指导作用。
在中国专利201210170307.7中，其中式（1a）具有良好的促进红细胞、血红蛋白和网织红细胞增殖的作用。
由于EPO受体是通过配体诱导的EPO受体的二聚化而激活，1999年，Oded Livnah从晶体结构证实，配体（即本文中的促红细胞生成肽）的二聚化构象也是激动EPO受体产生生物学效应的关键所在(Science1999，283：987-990)。因此，为了进一步提高序列（1a）的活性，本发明在中国专利201210170307.7的基础上，通过化学手段，获得基于序列（1a）的化学二聚体，提供了一种生物活性更高的促红细胞生成素模拟肽及其可药用盐。
发明内容
本发明人令人惊奇地发现，对单链促红细胞生成模拟肽进行化学二聚化后，得到的促红细胞生成素模拟肽具有活性更高的EPO受体激动活性。本发明基于上述发现而得以完成。
发明概述
本发明第一方面提供了具有以下式(I)所示的促红细胞生成素模拟肽化学二聚体、或其可药用盐
，其中各符号如本文所述。
本发明第二方面提供制备本发明第一方面所述促红细胞生成素模拟肽二聚体、或其可药用盐的方法。
本发明第三方面提供了本发明第一方面任一项所述促红细胞生成素模拟肽二聚体、或其可药用盐在制备药物中的用途。
本发明第四方面提供一种药物组合物，其包含本发明第一方面所述促红细胞生成素模拟肽二聚体、或其可药用盐，以及任选的药学可接受的载体。
本发明第五方面提供了在有需要的受试者中激活EPO受体的方法以及治疗EPO及其受体活性低下相关疾病或症状的方法。
本发明第六方面提供作为EPO受体激动剂或者EPO及其受体活性低下相关的疾病或症状的预防和/或治疗剂的本发明第一方面所述促红细胞生成素模拟肽二聚体、或其可药用盐。
本发明第七方面提供了用于在有需要的受试者中激活EPO受体的组合物，或者用于预防和/或治疗与EPO及其受体活性低下相关的疾病和/或症状的组合物，其包含本发明第一方面所述促红细胞生成素模拟肽二聚体、或其可药用盐。
发明详述
本发明第一方面提供了具有以下式(I)所示的促红细胞生成素模拟肽、或其可药用盐，
其中，
P为促红细胞生成模拟肽：
其中C-末端的Lys侧链氨基分别与连接臂形成酰胺键；
n，m为1至5之间的任一整数（例如为1、2、3、4、5）；
R为H，或者R为β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、或L型-或D型-的天然氨基酸或其衍生物，其羧基与N形成酰胺结构。
根据本发明第一方面任一项所述的促红细胞生成素模拟肽、或其可药用盐，其选自：
以上各式所示化合物中，各种氨基酸或非天然氨基酸所表示的含义是，如未特指手性，均为L-型，氨基酸符号按照通用规定表述，非天然氨基酸符号在说明书中进行了说明。
在本发明中，所述连接臂是指其中R、n、m的定义同式（I）。
在本发明中，所述天然氨基酸包括丙氨酸（Ala）、缬氨酸（Val）、亮氨酸（Leu）、异亮氨酸（Ile）、脯氨酸（Pro）、苯丙氨酸（Phe）、色氨酸（Trp）、蛋氨酸（Met）、甘氨酸（Gly）、丝氨酸（Ser）、苏氨酸（Thr）、半胱氨酸（Cys）、酪氨酸（Tyr）、天冬酰胺（Asn）、谷氨酰胺（Gln）、赖氨酸（Lys）、精氨酸（Arg）、组氨酸（His）、天冬氨酸（Asp）、谷氨酸（Glu）。
根据本发明第二方面任一项所述的方法，所述促红细胞生成素模拟肽化学二聚体是按以下步骤制备的：(1)以Rink-酰胺树脂为固相载体，以HBTU-HOBt为缩合剂，根据待获得的促红细胞生成素模拟肽的氨基酸序列，以Fmoc保护的相应氨基酸为原料，按标准的Fmoc固相多肽合成方法合成肽树脂；(2)然后以三氟乙酸：苯甲硫醚：间甲酚：乙二硫醇：水的混合物(例如此五者的体积比为8.25:0.5:0.5:0.25:0.5)为裂解液，在0-40°C下使肽脱除保护基并从树脂上裂解(例如在约0°C下反应约30分钟，然后在室温下反应90分钟)；（3）所得线性肽分子中的半胱氨酸的游离巯基氧化而形成环肽；(4)任选的纯化步骤得到单链红细胞生成模拟肽1a；(5)采用适当的连接臂，与两条肽链反应形成二聚体，任选的纯化步骤得到二聚体。
本发明第三方面提供了本发明第一方面任一项所述促红细胞生成素模拟肽化学二聚体、或其可药用盐在制备作为EPO受体激动剂的药物中的用途。
本发明还提供本发明第一方面任一项所述促红细胞生成素模拟肽化学二聚体、或其可药用盐在制备用于预防和/或治疗以缺乏促红细胞生成素或红细胞缺少或缺陷为特征的疾病、或与EPO或EPO受体活性低下相关的疾病和/或症状的药物中的用途。
在本发明中，所述以缺乏促红细胞生成素或红细胞缺少或缺陷为特征的疾病、或与EPO或EPO受体活性低下相关的疾病和/或症状是指各种原因导致的贫血。
在本发明的实施方案中，所述各种原因导致的贫血包括但不限于红细胞缺陷、红细胞数量低下、血红蛋白含量低、骨髓增生异常综合征、人类免疫缺陷病毒感染、自体血液收集、骨髓移植、血红蛋白病导致的贫血，肾性贫血，肿瘤或癌症相关性贫血，早产儿贫血，外科术后贫血，孕产妇贫血，再生障碍性贫血，或其它贫血等。
在本发明中，所述血红蛋白病导致的贫血例如为地中海贫血、镰刀型红细胞贫血。
在本发明中，所述肾性贫血主要是指慢性肾衰导致的贫血。
在本发明中，所述肿瘤或癌症相关性贫血可以由多种因素引起，归纳起来主要包括肿瘤方面的因素（如失血、溶血、骨髓受侵犯）或针对肿瘤治疗方面的因素（如化疗的骨髓抑制作用、肿瘤放射治疗等）两个方面。
在本发明中，所述其它贫血例如为慢性炎症或感染引起的贫血。
本发明第四方面提供一种药物组合物，其包含本发明第一方面所述促红细胞生成素模拟肽化学二聚体、或其可药用盐，以及任选的药学可接受的载体。
本发明第五方面提供了在有需要的受试者中激活EPO受体的方法以及治疗EPO及其受体活性低下相关疾病或症状的方法，所述方法包括给有需要的受试者预防或治疗有效量的本发明第一方面所述促红细胞生成素模拟肽化学二聚体、或其可药用盐的步骤。
本发明第六方面提供作为EPO受体激动剂或者EPO及其受体活性低下相关疾病或症状的预防和/或治疗剂的本发明第一方面所述促红细胞生成素模拟肽化学二聚体、或其可药用盐。
本发明第七方面提供了用于在有需要的受试者中激活EPO受体的组合物，或者用于预防和/或治疗与EPO及其受体活性低下相关的疾病和/或症状的组合物，其包含本发明第一方面所述促红细胞生成素模拟肽化学二聚体、或其可药用盐。在一个实施方案中，所述与EPO或EPO受体活性低下相关的疾病和/或症状为肾性贫血。
本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一项，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面任一项”时，该“任一项”是指本发明第一方面的任一子方面；在其它方面以类似方式提及时，亦具有相同含义。
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
本文中使用的术语“约”，例如在制备产物的产率时，其通常是指本领域允许的误差范围，例如±10%，例如±5%，例如±2%。
如本文所述的，术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的剂量。
如本文所述的，术语“药物组合物”，是指可用于在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病、病症、症状的物质。
如本文所述的，术语“受试者”或“患者”，可以指接受本发明组合物和提取物以治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病、病症、症状的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。
如本文所述的，术语“疾病或症状”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病或症状有关。
如本文所述的，“%”，如未特别指明，对于总物料是固体时一般是指重量/重量的百分比，对于总物料是液体时一般是指重量/体积的百分比。当然，对于总物料是液体并且溶质是液体时，表征该液态溶质的百分比一般是指体积/体积的百分比。
如本文所述的，术语“促红细胞生成素模拟肽”是指序列为
的二十一环肽。术语“促红细胞生成素模拟肽化学二聚体”是指由“促红细胞生成素模拟肽”通过化学形式连接形成的二聚体。
如未特殊说明，本发明所述氨基酸均为L-型氨基酸，D-型氨基酸进行特别标明。
如本文所述的，术语“以缺乏促红细胞生成素或红细胞缺少或缺陷为特征的疾病、或与EPO或EPO受体相关的疾病和/或症状”是指与通过激动EPO受体达到预防和/或治疗目的的相关疾病，主要是指各种原因导致的贫血，例如为红细胞缺陷、红细胞数量低下、血红蛋白含量低、肿瘤放、化疗导致贫血等疾病。红细胞缺陷、红细胞数量低下、血红蛋白含量低、骨髓增生异常综合征、人类免疫缺陷病毒感染、自体血液收集、骨髓移植、血红蛋白病导致的贫血，肾性贫血，肿瘤或癌症相关性贫血，早产儿贫血，外科术后贫血，孕产妇贫血，再生障碍性贫血，或其它贫血等。
本发明的目的在于提供一类促红细胞生成素模拟肽化学二聚体，有助于开发肾性贫血治疗药物及制剂。本发明人在中国专利201210170307.7的基础上，通过化学手段，获得基于序列（1a）的化学二聚体，提供了一种生物活性更高的促红细胞生成素模拟肽及其可用盐以及它们的制备方法。本发明人发现，通过化学二聚体的形成，使其获得了更高的EPO受体激动活性，为获得良好的药学活性提供了可能。
本发明的目的之一是提供促红细胞生成素模拟肽化学二聚体，该模拟肽二聚体的结构为在促红细胞生成模拟肽的基础上，通过化学连接臂形成二聚体。本发明的促红细胞生成素模拟肽化学二聚体详见本文所述的式(I)结构及其定义。
本发明还涉及到包含至少一种上述促红细胞生成素模拟肽化学二聚体、或其可药用盐，以及任选的可药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明还涉及本发明化合物在制备用于治疗和预防贫血的药物中的用途。所述贫血例如为肾性贫血、肿瘤放、化疗导致的贫血。
本发明还涉及本发明化合物在治疗和预防贫血及相关红细胞缺陷或症状的用途。
在本发明的一个方面，提供了促红细胞生成素模拟肽化学二聚体，其具有式(I)结构：
或其可药用盐，其中，
P为促红细胞生成模拟肽：
其中C-末端的Lys侧链氨基分别与连接臂形成酰胺键；
n，m为1至5之间的任一整数；
R为H，或者R为β-丙氨酸、γ-氨基丁酸或L型-或D型-的天然氨基酸或其衍生物，其羧基与N形成酰胺结构。
根据本发明任一项所述的促红细胞生成素模拟肽化学二聚体，其选自：
如未特殊说明，所述氨基酸均为L-型氨基酸。
本发明化合物的制备采用常规的多肽合成方法，包括固相多肽合成方法、液相多肽合成法以及固相-液相多肽合成方法，氨基酸采用Fmoc-/tBu-或Boc-/Bzl-保护策略，连接方式采用从N-末端向C-末端顺序连接，或先合成片段，再将片段连接的方式，固相合成采用各种可形成酰胺末端的树脂为载体(如MBHA、PAL、Rink酰胺树脂等)，以各种常用缩合剂进行缩合反应(如DCC/HOBT、BOP/DIEA、HBTU/HOBt、TBTU等)，反应完后以三氟醋酸或无HF将肽从树脂上切割下来。粗肽经氧化分子内两个巯基形成环肽，分离纯化得到单链肽，然后与适当的连接臂发生化学反应，形成二聚体产物，最终产物测定MALDI-TOF-MS。
本发明的化合物在细胞水平对EPO受体有激动作用。
本发明的化合物在正常小鼠体内具有升高红细胞数量和血红蛋白含量的作用。
本发明还涉及含有作为活性成分的有效剂量的至少一种促红细胞生成素模拟肽化学二聚体或其无生理毒性盐以及常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。这里“常规药物赋形剂或辅剂”包括任一种或所有溶剂，分散介质，包衣，抗菌剂或抗真菌剂，等渗及缓释试剂，以及类似的生理配伍制剂，以适合静脉注射，肌肉注射，皮下注射，或其它非消化道给药方式为佳。根据给药的方式，可将活性化合物包衣以保护化合物免受酸或其它自然条件的影响而失活。
本发明所用术语“可药用盐”、“药学上可接受的盐”或“无生理毒性的盐”是指可保留母体化合物预期生理活性而不会产生任何意料之外毒副作用的盐，或者含它们的组合物，例如：盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，以及醋酸盐，草酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐，苯甲酸盐，双羟萘酸盐，海藻酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐等。
本发明中促红细胞生成素模拟肽化学二聚体或其可药用盐或含有它的药物组合物可以以已知的任何方式给药，如口服、肌肉、皮下、鼻腔给药等，给药剂型例如片剂、胶囊、口含片、咀嚼片、酏剂、混悬剂、透皮剂、微囊包埋剂、埋植剂、糖浆剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种生物可降解的或生物相容载体。关于载体的例子，如盐水基及各种缓冲水溶液、乙醇或其它多元醇、脂质体、聚乳酸、乙酸乙烯酯、聚酐、聚羟乙酸、胶原、聚原酸酯等。
本发明中促红细胞生成素模拟肽化学二聚体或其可药用盐的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重，敏感性及个体反应，所用的具体化合物，给药途径，给药次数以及所希望达到的治疗效果等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三、四个剂量形式给药。
本发明中使用的一些缩写词具有下面的含义：
Ala 表示 丙氨酸
Cys 表示 半胱氨酸
Gln 表示 谷氨酰胺
Gly 表示 甘氨酸
His 表示 组氨酸
Ile 表示 异亮氨酸
Leu 表示 亮氨酸
Lys 表示 赖氨酸
Met 表示 甲硫氨酸
Pro 表示 脯氨酸
Sar 表示 N-甲基甘氨酸
Thr 表示 苏氨酸
Tyr 表示 酪氨酸
Val 表示 缬氨酸
Cit 表示 瓜氨酸
1-Nal 表示 3-(1-萘基)-丙氨酸
Fmoc 表示 芴甲氧羰基
DMF 表示 二甲基甲酰胺
DCC 表示 二环己基碳二亚胺
HOBt 表示 1-羟基苯并三唑
DMAP 表示 4-N,N-二甲胺基吡啶
TFA 表示 三氟乙酸
EDT 表示 巯基乙醇
HF 表示 氟化氢
HBTU 表示 2-(1H-1-羟基苯并三唑)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
RP-HPLC 表示 反相高效液相色谱
其它未标示的缩写具有本领域公知的含义。
其中Sar、1-Nal和Cit的结构式分别为：
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述,然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解,在不背离本发明的精神和范围的前提下,可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
实施例所用固相合成载体Rink-酰胺树脂为天津南开合成责任有限公司产品；HOBT、HBTU、DIEA以及Fmoc-保护的氨基酸由上海吉尔生化公司提供。
a)单链促红细胞生成模拟肽(1a)的合成
以1.0g Rink-酰胺树脂(0.25mmol)为固相载体，以Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Cit-OH，Fmoc-Cys(Trt)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-His(Trt)-OH，Fmoc-Ile-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Lys(Boc)-OH，Fmoc-Met-OH，Fmoc-1-Nal-OH，Fmoc-Phe-OH，Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Ser(tBu)-OH，Fmoc-Sar-OH，Fmoc-Val-OH为原料，HBTU-HOBt为缩合剂，根据1a的氨基酸序列，按标准的Fmoc固相多肽合成方法合成肽树脂。以20ml三氟乙酸：苯甲硫醚：间甲酚：乙二硫醇：水(8.25：0.5：0.5：0.25：0.5，体积比)作裂解液，0℃反应30分钟，室温90反应分钟，将肽脱除保护基并从树脂上裂解下来。粗肽溶于20%DMSO/H2O溶液作为氧化形成二硫键媒介、粗肽浓度为0.1mM，室温搅拌反应1～3天。溶液经RP-HPLC纯化，RP-HPLC条件，A相：0.05%TFA/水；B相：0.05%TFA/70%ACN/水；色谱柱：C18300A4.6×250mm；梯度：0-17分钟B%35-85，17-21分钟B%85-35，25分钟结束；流速：1mL/min;柱温：25℃。MALDI-Tof-MS：2353.3。
b）N-叔丁氧酰-亚氨基二乙酸羟基琥珀酰亚胺酯(1b)的合成
称取8g（0.2mol）NaOH于500ml反应瓶中，加入200ml蒸馏水溶解。称13.3g（0.1mol）亚氨基二乙酸投入反应液中，溶解完全。量取200ml二氧六环加入反应瓶，冰浴。25ml（0.11mol）Boc2O滴入反应中。2M NaOH水溶液控制反应液pH值稳定在9，反应至pH值不再变化。减压浓缩除去有机溶剂，用10%HCl水溶液调pH值2，乙酸乙酯提取水层三遍，合并有机层，饱和NaCl洗一遍，无水Na2SO4干燥。过滤浓缩，剩余物乙酸乙酯/石油醚析固体的9.64g，收率41%。
取0.23g（1mmol）上述产品于150ml茄形瓶中，加入15ml干燥乙腈溶解完全，称取0.29g（2.5mmol）HOSu投入反应中，冰浴，0.4g（2mmol）DCC于反应液中，自然回温搅拌反应。一小时后加入24mg（0.2mmol）DMAP。搅拌过夜，过滤，浓缩，油状物加入乙酸乙酯溶解，于分液漏斗中，有机层依次饱和NaHCO3、饱和NaCl、10%HCl水溶液、饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥。过滤减压浓缩，乙酸乙酯/石油醚/乙醚处理，固体析出，得1b白色固体粉末0.18g，收率41%。
c)SEQ-01的合成
精密称取250mg（0.1mmol）1a于100ml反应瓶中，加入20ml干燥DMF溶解，称取21mg（0.05mmol）1b于反应液中，室温下搅拌反应1小时。减压蒸除DMF，残余物加入30ml脱保护试剂（三氟乙酸：间甲酚：二氯甲烷8:0.5:1.5）室温下搅拌反应1小时，减压浓缩，剩余物加入无水乙醚，固体析出，用制备型高效液相纯化，得到SEQ-01纯品225mg。MALDI-Tof-MS：4805.0。
实施例2：SEQ-02的合成
a)N-叔丁氧酰-β丙氨酰-亚氨基二乙酸羟基琥珀酰亚胺酯(2a)的合成
将亚氨基二乙酸二甲酯4.03g（25mmol）于250ml茄形瓶中，加入100ml干燥二氯甲烷，加入BOC-β-Ala-OH4.7g（25mmol），4.1g（30mmol）HOBt溶于10mlDMF中加入反应瓶，冰浴下搅拌，最后加入5.82g（30mmol）EDC，自然回温，搅拌过夜。减压浓缩，剩余物加入乙酸乙酯溶解，于分液漏斗中，依次饱和NaCl、10%HCl水溶液、饱和NaCl、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗，有机层无水Na2SO4干燥。过滤浓缩得油状物，油泵抽干呈泡状固体7.07g，收率84%。
称取5g（15mmol）上述固体于250ml反应瓶中，加入四氢呋喃与甲醇混合溶液（1:1）42ml和14ml水，冰浴下搅拌。2.4g氢氧化钾溶于7ml纯水，缓慢滴入反应中，自然回温，搅拌过夜。10%HCl水溶液调反应液pH至中性，减压浓缩除去有机溶剂，剩余物加入纯水，水层10%HCl水溶液调pH值2，乙酸乙酯提取水层三遍，合并有机层饱和NaCl洗一遍，无水Na2SO4干燥。过滤浓缩，乙酸乙酯/石油醚析出固体，得3.71g，收率81%。
取1g（3.29mmol）上述二酸固体和0.95g（8.21mmol）HOSu于250ml反应瓶，加入50ml乙腈，冰浴搅拌，再加入1.36g（6.59mmol）DCC，自然回温搅拌反应过夜。反应液过滤除去不溶物，减压蒸除有机溶剂，剩余物加入乙酸乙酯溶解，于分液漏斗中依次饱和NaHCO3、饱和NaCl、10%HCl水溶液、饱和NaCl洗，有机层无水Na2SO4干燥。过滤浓缩得泡状2a固体1.14g，收率71%。
b)SEQ-02的合成
精密称取217mg（0.09mmol）1a和26.7mg（0.05mmol）2a于150ml反应瓶中，加入20ml无水DMF溶解，搅拌下加入140μl（0.09mmol），HPLC监测反应。完成后油泵减压浓缩除去DMF，剩余物加入脱保护试剂30ml（三氟乙酸：间甲酚：二氯甲烷8:0.5:1.5）HPLC监测，反应完毕后减压蒸去有机溶剂，加入无水乙醚，固体析出，滤集固体乙醚研洗，20%乙酸水溶液溶解过滤冻干成粗肽。高效液相纯化得到SEQ-02纯品200mg。MALDI-Tof-MS：4874.8。
生物学实验例1：EPO受体介导的细胞增殖活性评价
体外检测EPO活性的方法主要基于研究EPO诱导EPO敏感细胞的增殖和/或者分化。TF-1细胞（购自GenScrip公司）正是这样一种细胞。最早从人红细胞白血病患者身上分离得到TF-1细胞系，该细胞高表达EPOR。TF-1细胞的增殖依赖于粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）或者白介素3（IL-3）。而EPO同样可以诱导TF-1细胞的增殖，并且已经作为普遍接受的体外检测EPO活性的方法（T Kitamura,et al.Blood.1989，73:375-380.S Chretien,etal.The EMBO J.1996，15：4174-4181）。在细胞水平测定EPO受体介导的促红细胞生成素模拟肽的促细胞增殖活性。结果见表1。
表1.促红细胞生成素模拟肽细胞增殖活性
从表1可以看出，本发明促红细胞生成素模拟肽化学二聚体SEQ-01、02均具有EPO受体介导的促细胞增殖活性，且活性比1a高100倍以上。
生物学实验例2：正常小鼠升红细胞活性评价
动物：小鼠（KM，雄性，18-22g，军事医学科学院实验动物中心）；
药物配制：药物现配现用，以0.1％BSA生理盐水为溶媒。
全自动血液分析仪（法国YODER公司）。
试验方法：成年雄性小鼠，随机分为5组，每组约10只。动物连续给药7d，1次/d，皮下注射（sc），试验结束采血测定各指标（委托307医院检测）。以rhEPO（重组EPO，环尔博，5000IU/mL，四环生物制药有限公司）为阳性对照。
实验结果：见表2。
表2化合物对外周红细胞（RBC）、血红蛋白（Hb）及网织红细胞（RET）生成的影响
注：溶媒为0.1％BSA的生理盐水；动物连续给药7d，1次/d，sc；＊p<0.05；＊＊p<0.01;＊＊＊p<0.001与溶媒组比较；#p<0.05与溶媒组有差异的组别与rhEPO组比较；前期实验结果表明，1a在5mg/kg剂量以下没有显著升红作用。
结果显示：SEQ－01、SEQ－02对小鼠的升红细胞作用有效，且剂量远远低于促红细胞生成模拟肽单体1a，说明二聚体效价更高。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (5)
1.促红细胞生成素模拟肽化学二聚体，其选自：
SEQ－01:
SEQ－02：
或其可药用盐。
2.权利要求1的促红细胞生成素模拟肽化学二聚体、或其可药用盐在制备作为EPO受体激动剂的药物中的用途。
3.权利要求1的促红细胞生成素模拟肽化学二聚体、或其可药用盐在制备用于预防和/或治疗以缺乏促红细胞生成素或红细胞缺少或缺陷为特征的疾病、或与EPO或EPO受体活性低下相关的疾病和/或症状的药物中的用途。
4.权利要求3的用途，其中所述以缺乏促红细胞生成素或红细胞缺少或缺陷为特征的疾病、或与EPO或EPO受体活性低下相关的疾病和/或症状是指各种原因导致的贫血，所述各种原因导致的贫血为红细胞缺陷、红细胞数量低下、血红蛋白含量低、骨髓增生异常综合征、人类免疫缺陷病毒感染、自体血液收集、骨髓移植、血红蛋白病导致的贫血，肾性贫血，肿瘤或癌症相关性贫血，早产儿贫血，外科术后贫血，孕产妇贫血或再生障碍性贫血。
5.药物组合物，其包含权利要求1的促红细胞生成素模拟肽化学二聚体、或其可药用盐，以及任选的药学可接受的载体。
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