KR102461744B1 - 아미노 2산을 함유한 펩타이드 변형제 - Google Patents

아미노 2산을 함유한 펩타이드 변형제 Download PDF

Info

Publication number
KR102461744B1
KR102461744B1 KR1020167007531A KR20167007531A KR102461744B1 KR 102461744 B1 KR102461744 B1 KR 102461744B1 KR 1020167007531 A KR1020167007531 A KR 1020167007531A KR 20167007531 A KR20167007531 A KR 20167007531A KR 102461744 B1 KR102461744 B1 KR 102461744B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
acid
mmol
resin
group
Prior art date
Application number
KR1020167007531A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20160048122A (ko
Inventor
클레오메니스 바를로스
디미트리오스 가토스
코스타스 케이 바를로스
조이 바실레이오우
Original Assignee
케미컬 앤드 바이오파마슈티컬 라보라토리즈 오브 파트라스 에스.에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 케미컬 앤드 바이오파마슈티컬 라보라토리즈 오브 파트라스 에스.에이. filed Critical 케미컬 앤드 바이오파마슈티컬 라보라토리즈 오브 파트라스 에스.에이.
Publication of KR20160048122A publication Critical patent/KR20160048122A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102461744B1 publication Critical patent/KR102461744B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
    • C07K1/1072—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups
    • C07K1/1075—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups by covalent attachment of amino acids or peptide residues
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/02—Carbamic acids; Salts of carbamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/04—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length on carriers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
    • C07K1/1072—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups
    • C07K1/1077—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups by covalent attachment of residues other than amino acids or peptide residues, e.g. sugars, polyols, fatty acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
    • C07K14/4703—Inhibitors; Suppressors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/473—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used alpha-Glycoproteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
    • C07K14/505—Erythropoietin [EPO]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/57509—Corticotropin releasing factor [CRF] (Urotensin)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/62—Insulins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/635—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
    • C07K14/695—Corticotropin [ACTH]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)

Abstract

본 발명은 식 1의 펩타이드 변형제 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다. 본 발명의 다른 측면은 식 1의 화합물의 제조에 있어 중간산물과, 펩타이드 유도체의 합성에 있어 식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
Figure 112016027467692-pct00358

상기 식에서:
a는 1 - 10의 정수이고, 더 바람직하게는 1 - 3의 정수이고;
b는 0 - 7의 정수이고;
Z는 말단 기이고, Y는 2가 기이다.

Description

아미노 2산을 함유한 펩타이드 변형제 {AMINO DIACIDS CONTAINING PEPTIDE MODIFIERS}
본 발명은 변형된 펩타이드 유도체를 합성하는데 이용되는 펩타이드 변형제에 관한 것이다.
펩타이드는 약제로서 널리 사용되며, 그 활용도는 향후 증가할 것으로 예상된다. 펩타이드는 재조합 DNA 기법 또는 통상적인 화학적 합성을 통해 제조할 수 있다.
천연 펩타이드 또는 이의 유사체들은 일반적으로 소거율 (clearance)이 높은데, 이는 장기간 생물학적 활성이 필요한 경우에는 문제가 된다.
소거율이 높은 약제학적 펩타이드는, 예를 들어, ACTH, 안지오텐신, 칼시토닌, 인슐린, 글루카곤-유사 펩타이드-1, 글루카곤-유사 펩타이드-2, 인슐린 유사 성장인자-1, 인슐린-유사 성장인자-2, 성장 호르몬 방출 인자, 트롬보포이에틴, 에리트로포이에틴, 시상하부 방출 인자, 프롤락틴, PTH 및 관련 펩타이드, 엔도르핀, 엔케팔린 (enkephalin) 및 그외 오피오이드, 바소프레신, 옥시토신, 푸제온 (fuzeon) 등을 포함한다. 많은 사례들에서, 펩타이드 체인 또는 펩타이드의 아미노산 측쇄를 변형함으로써, 펩타이드의 방출 특성과 생물학적 활성을 변형시키는 것이 가능하다. 변형은 라이신, 글루탐산, 아스파르트산, 시스테인의 측쇄, 아미노산 말단 및 카르복시 말단 작용기에 대개 도입된다.
아미노산 측쇄 또는 아미노 말단의 변형은, 통상적으로, 선형 펩타이드를 합성한 후, 개개 아미노산 측쇄를 선택적으로 탈보호하고 변형 시약을 첨가한 다음 펩타이드의 탈보호 및 정제 단계를 수행함으로써, 수행한다. 예를 들어, 인슐린, GLP-1 및 클로로톡신 (chlorotoxin)에서의 변형은, 선형 펩타이드의 합성을 완료한 후에 수행한다. 다수의 사례들에서, 변형제는 글루탐산, 아스파르트산 등과 같은 2산 유도체이며, 변형되는 작용기는 다이아미노산의 측쇄 아미노 작용기이거나, 또는 펩타이드의 N-말단 작용기일 수 있는, 아미노 작용기이다.
펩타이드 변형제는, 펩타이드, 글루탐산과 이의 유도체, 시스테인과 이의 유도체와 같은 아미노산, 및 당, 폴리에틸렌 글리콜, 친지성 산, 친지성 탄화수소, 진단 목적의 크로모포어 및 항체 제조와 백신 개발을 위한 항원과 같은 복합 분자 등의, 모든 타입의 물질일 수 있다. 변형제의 복합도 (complexity)가 증가할수록, 이를 합성하기 어렵다.
아미노 2산은 펩타이드와 펩타이드 변형제를 연결하는 적절한 링커인 것으로 입증되고 있다. 대표적인 예로는 인슐린 디글루덱 (degludec), 및 변형된 인슐린 유사 펩타이드인 리라글루티드 (Liraglutide)와 세마글루티드 (Semaglutide)가 있는데, 이들 제품에서는 라이신의 측쇄에 글루탐산이 gamma-카르복시 작용기를 이용해 결합된 것을 친지성 기 (lypophilic group)를 가진 펩타이드의 링커로서 사용한다. 이러한 변형은, 나머지 유리형 α-카르복시 작용기가 변형된 펩타이드의 수용성을 높이기 때문에, 유익하다. 통상적으로, 펩타이드 변형은 합성 이후에 수행한다. 아울러, 변형은, 적절한 수지 상에 펩타이드 체인을 조립한 후, 펩타이드 서열 (예, 라이신)에 함유된 다이아미노산의 측쇄 아미노 보호기를 선택적으로 제거한 다음 변형제를 수지 상으로 도입함으로써, 도입할 수 있다.
본 발명은 새로운 펩타이드 변형제와 이의 제조 방법을 제공하고자 한다. 본 발명의 펩타이드 변형제는 펩타이드 유도체, 특히 치료법에 사용되는 펩타이드 유도체의 합성에 이용된다.
본 발명의 측면들은 첨부된 청구항들에 기술된다.
제1 측면에서, 본 발명은 식 1의 화합물, 또는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112016027467692-pct00001
상기 식에서:
a는 1 - 10의 정수이고, 더 바람직하게는 1 내지 4 또는 1 내지 3의 정수이고;
b는 0 - 7의 정수이고;
Z는 하기 기들로부터 선택되는 말단 기 (terminal group)이고:
(a) 식 2의 기:
Figure 112016027467692-pct00002
상기 식에서, *는 Y에 대한 결합점을 나타내며;
r은 1 - 12의 정수이고, 더 바람직하게는 2 - 6의 정수이고;
R1은 NH2 또는 OR3이고, R3는 H, 알킬, 아릴 및 아랄킬로부터 선택되고;
R2는 H 또는 Pr이고, 이때 Pr은 아미노 보호기, 바람직하게는 Fmoc임,
(b) 식 4 또는 식 5의 기:
Figure 112016027467692-pct00003
상기 식에서, *는 Y에 대한 결합점을 나타내며; 및
k와 l은 각각 0 - 25의 정수임,
(c) 식 6, 7, 8, 또는 37의 기:
Figure 112016027467692-pct00004
Figure 112016027467692-pct00005
상기 식에서, *는 Y에 대한 결합점을 나타내며;
**는 OH, OR, NRR' 및 식 9으로부터 선택되는 기에 대한 결합을 나타내고;
Pr은 아미노 보호기이고;
k와 l은 각각 0 - 25의 정수이고; 및
R 및 R'은 각각 독립적으로 H, 알킬 및 아랄킬로부터 선택됨,
(d) 식 10의 기:
Figure 112016027467692-pct00006
상기 식에서, *는 Y에 대한 결합점을 나타내며;
R4는 천연 아미노산 또는 비-천연 아미노산의 측쇄이고;
c는 1 - 12의 정수이고; 및
**는 OH, OR, NRR' 및 식 9으로부터 선택되는 기에 대한 결합을 나타냄, 및
(e) 식 11 또는 식 12의 기:
Figure 112016027467692-pct00007
상기 식에서, *는 Y에 대한 결합점을 나타내며;
X는 생략되거나, 또는 CH2, O, S 및 NR로부터 선택되며, 이때 R은 H, 알킬 또는 아랄킬이고;
m, n, o, p는 각각 독립적으로 1 - 25의 정수이고; 및
R5는 H 또는 Pr이고, 이때 Pr은 아미노 보호기, 바람직하게는 Fmoc, Boc 및 Trt로부터 선택됨;
각각의 Y는 독립적으로 하기 기로부터 선택되는 2가 기이다:
(a) 식 2'의 기:
Figure 112016027467692-pct00008
상기 식에서, *는 (식 1의 NH 기에 대한) 결합점을 나타내며;
**는 상기에서 정의된 바와 같이 정의되는 기 Z 또는 다른 기 Y에 대한 결합을 나타내고;
r은 1 - 12의 정수이고, 더 바람직하게는 2 - 6의 정수이고; 및
R1은 NH2 또는 OR3이고, R3는 H, 알킬, 아릴 및 아랄킬로부터 선택됨,
(b) 식 6', 7' 또는 8'의 기:
Figure 112016027467692-pct00009
상기 식에서, *는 (식 1의 NH 기에 대한) 결합점을 나타내고;
**는 상기에서 정의된 바와 같이 정의되는 기 Z 또는 다른 기 Y에 대한 결합을 나타내고;
k와 l은 각각 독립적으로 1 - 25의 정수이고;
Pr은 아미노 보호기이고; 및
R은 H, 알킬 및 아랄킬로부터 선택됨,
(c) 식 10'의 기:
Figure 112016027467692-pct00010
상기 식에서, R4는 천연 아미노산 또는 비-천연 아미노산의 측쇄이고;
c는 1 - 12의 정수이고;
*는 (식 1의 NH 기에 대한) 결합점을 나타내고; 및
**는 상기에서 정의된 바와 같이 정의되는 기 Z 또는 다른 기 Y에 대한 결합을 나타냄, 및
(d) 식 11' 또는 식 12'의 기:
Figure 112016027467692-pct00011
상기 식에서, *는 (식 1의 NH 기에 대한) 결합점을 나타내며;
**는 상기에서 정의된 바와 같이 정의되는 기 Z 또는 다른 기 Y에 대한 결합을 나타내고;
X는 생략되거나, 또는 CH2, O, S 및 NR로부터 선택되며, 이때 R은 H, 알킬 또는 아랄킬이고; m, n, o, p는 각각 독립적으로 1 - 25의 정수임.
본 발명의 제2 측면은 식 18의 수지 접합체 (resin conjugate)에 관한 것이다.
Figure 112016027467692-pct00012
상기 식에서:
R1은 NH2 또는 OR3이고, R3는 H, 알킬, 아릴 및 아랄킬로부터 선택되고;
r은 1 - 12의 정수이고, 더 바람직하게는 2 - 6의 정수이고;
Resin은 tBu-타입의 기들의 존재 하에 수지로부터 화합물의 선택적인 절단이 가능한 산 민감성 수지이고;
b는 0 - 7의 정수이고;
Z는 하기 기들로부터 선택되는 말단 기이고:
(a) 식 2의 기:
Figure 112016027467692-pct00013
상기 식에서, *는 Y에 대한 결합점을 나타내며;
r은 1 - 12의 정수이고, 더 바람직하게는 2 - 6의 정수이고;
R1은 NH2 또는 OR3이고, R3는 H, 알킬, 아릴 및 아랄킬로부터 선택되고;
R2는 H 또는 Pr이고, 이때 Pr은 아미노 보호기, 바람직하게는 Fmoc임,
(b) 식 4 또는 식 5의 기:
Figure 112016027467692-pct00014
상기 식에서, *는 Y에 대한 결합점을 나타내며; 및
k와 l은 각각 0 - 25의 정수임,
(c) 식 6, 7, 8 또는 37의 기:
Figure 112016027467692-pct00015
Figure 112016027467692-pct00016
Figure 112016027467692-pct00017
Figure 112016027467692-pct00018
Figure 112016027467692-pct00019
상기 식에서, *는 Y에 대한 결합점을 나타내며;
**는 OH, OR, NRR' 및 식 9으로부터 선택되는 기에 대한 결합을 나타내고;
Pr은 아미노 보호기이고;
k와 l은 각각 0 - 25의 정수이고; 및
R 및 R'은 각각 독립적으로 H, 알킬 및 아랄킬로부터 선택됨,
(d) 식 10의 기:
Figure 112016027467692-pct00020
상기 식에서, *는 Y에 대한 결합점을 나타내며;
R4는 천연 아미노산 또는 비-천연 아미노산의 측쇄이고; 및
c는 1 - 12의 정수이고; 및
**는 OH, OR, NRR' 및 식 9으로부터 선택되는 기에 대한 결합을 나타냄,
(e) 식 11 또는 식 12의 기:
Figure 112016027467692-pct00021
Figure 112016027467692-pct00022
상기 식에서, *는 Y에 대한 결합점을 나타내며;
X는 생략되거나, 또는 CH2, O, S 및 NR로부터 선택되며, 이때 R은 H, 알킬 또는 아랄킬이고;
m, n, o, p는 각각 독립적으로 1 - 25의 정수이고; 및
R5는 H 또는 Pr이고, 이때 Pr은 아미노 보호기, 바람직하게는 Fmoc, Boc 및 Trt로부터 선택됨;
각각의 Y는 독립적으로 하기 기로부터 선택되는 2가 기이다:
(a) 식 2'의 기:
Figure 112016027467692-pct00023
상기 식에서, *는 (식 1의 NH 기에 대한) 결합점을 나타내며;
**는 상기에서 정의된 바와 같이 정의되는 기 Z 또는 다른 기 Y에 대한 결합을 나타내고;
r은 1 - 12의 정수이고, 더 바람직하게는 2 - 6의 정수이고; 및
R1은 NH2 또는 OR3이고, R3는 H, 알킬, 아릴 및 아랄킬로부터 선택됨,
(b) 식 6', 7' 또는 8'의 기:
Figure 112016027467692-pct00024
상기 식에서, *는 (식 1의 NH 기에 대한) 결합점을 나타내고;
**는 상기에서 정의된 바와 같이 정의되는 기 Z 또는 다른 기 Y에 대한 결합을 나타내고;
k와 l은 각각 독립적으로 1 - 25의 정수이고;
Pr은 아미노 보호기이고; 및
R은 H, 알킬 및 아랄킬로부터 선택됨,
(c) 식 10'의 기:
Figure 112016027467692-pct00025
상기 식에서, R4는 천연 아미노산 또는 비-천연 아미노산의 측쇄이고;
c는 1 - 12의 정수이고;
*는 (식 1의 NH 기에 대한) 결합점을 나타내고; 및
**는 상기에서 정의된 바와 같이 정의되는 기 Z 또는 다른 기 Y에 대한 결합을 나타냄, 및
(d) 식 11' 또는 식 12'의 기:
Figure 112016027467692-pct00026
Figure 112016027467692-pct00027
상기 식에서, *는 (식 1의 NH 기에 대한) 결합점을 나타내며;
**는 상기에서 정의된 바와 같이 정의되는 기 Z 또는 다른 기 Y에 대한 결합을 나타내고;
X는 생략되거나, 또는 CH2, O, S 및 NR로부터 선택되며, 이때 R은 H, 알킬 또는 아랄킬이고; m, n, o, p는 각각 독립적으로 1 - 25의 정수임.
본 발명의 제3 측면은 하기 식의 화합물 (중간산물)에 관한 것이다:
Z-(Y)b-OH
상기 식에서:
b는 0 - 7의 정수이고;
Z는 하기 기들로부터 선택되는 말단 기이고:
(a) 식 2의 기:
Figure 112016027467692-pct00028
상기 식에서, *는 Y에 대한 결합점을 나타내며;
r은 1 - 12의 정수이고, 더 바람직하게는 2 - 6의 정수이고;
R1은 NH2 또는 OR3이고, R3는 H, 알킬, 아릴 및 아랄킬로부터 선택되고;
R2는 H 또는 Pr이고, 이때 Pr은 아미노 보호기, 바람직하게는 Fmoc임,
(b) 식 4 또는 식 5의 기:
Figure 112016027467692-pct00029
상기 식에서, *는 Y에 대한 결합점을 나타내며; 및
k와 l은 각각 0 - 25의 정수임,
(c) 식 6, 7, 8 또는 37의 기:
Figure 112016027467692-pct00030
Figure 112016027467692-pct00031
상기 식에서, *는 Y에 대한 결합점을 나타내며;
**는 OH, OR, NRR' 및 식 9으로부터 선택되는 기에 대한 결합을 나타내고;
Pr은 아미노 보호기이고;
k와 l은 각각 0 - 25의 정수이고;
p는 1 - 20의 정수이고;
q는 5 - 20의 정수이고; 및
R 및 R'은 각각 독립적으로 H, 알킬 및 아랄킬로부터 선택됨,
(d) 식 10의 기:
Figure 112016027467692-pct00032
상기 식에서, *는 Y에 대한 결합점을 나타내며;
R4는 천연 아미노산 또는 비-천연 아미노산의 측쇄이고;
c는 1 - 12의 정수이고; 및
**는 OH, OR, NRR' 및 식 9으로부터 선택되는 기에 대한 결합을 나타냄, 및
(e) 식 11 또는 식 12의 기:
Figure 112016027467692-pct00033
Figure 112016027467692-pct00034
상기 식에서, *는 Y에 대한 결합점을 나타내며;
X는 생략되거나, 또는 CH2, O, S 및 NR로부터 선택되며, 이때 R은 H, 알킬 또는 아랄킬이고;
m, n, o, p는 각각 독립적으로 1 - 25의 정수이고; 및
R5는 H 또는 Pr이고, 이때 Pr은 아미노 보호기, 바람직하게는 Fmoc, Boc 및 Trt로부터 선택됨;
각각의 Y는 독립적으로 하기 기로부터 선택되는 2가 기이다:
(a) 식 2'의 기:
Figure 112016027467692-pct00035
상기 식에서, *는 (OH 기에 대한) 결합점을 나타내며;
**는 상기에서 정의된 바와 같이 정의되는 기 Z 또는 다른 기 Y에 대한 결합을 나타내고;
r은 1 - 12의 정수이고, 더 바람직하게는 2 - 6의 정수이고; 및
R1은 NH2 또는 OR3이고, R3는 H, 알킬, 아릴 및 아랄킬로부터 선택됨,
(b) 식 6', 7' 또는 8'의 기:
Figure 112016027467692-pct00036
상기 식에서, *는 (OH 기에 대한) 결합점을 나타내며;
**는 상기에서 정의된 바와 같이 정의되는 기 Z 또는 다른 기 Y에 대한 결합을 나타내고;
k와 l은 각각 독립적으로 1 - 25의 정수이고;
Pr은 아미노 보호기이고; 및
R은 H, 알킬 및 아랄킬로부터 선택됨,
(c) 식 10'의 기:
Figure 112016027467692-pct00037
상기 식에서, R4는 천연 아미노산 또는 비-천연 아미노산의 측쇄이고;
c는 1 - 12의 정수이고;
*는 (OH 기에 대한) 결합점을 나타내며; 및
**는 상기에서 정의된 바와 같이 정의되는 기 Z 또는 다른 기 Y에 대한 결합을 나타냄, 및
(d) 식 11' 또는 식 12'의 기:
Figure 112016027467692-pct00038
상기 식에서, *는 (OH 기에 대한) 결합점을 나타내며;
**는 상기에서 정의된 바와 같이 정의되는 기 Z 또는 다른 기 Y에 대한 결합을 나타내고;
X는 생략되거나, 또는 CH2, O, S 및 NR로부터 선택되며, 이때 R은 H, 알킬 또는 아랄킬이고; m, n, o, p는 각각 독립적으로 1 - 25의 정수임.
본 발명의 다른 측면은 식 1의 화합물의 제조 방법과 펩타이드 유도체의 제조에 있어 식 1의 화합물 및 이의 중간산물의 용도에 관한 것이다.
예를 들어, 본 발명의 다른 측면은 펩타이드, 또는 이의 단편 또는 변이체의 제조에 있어 전술한 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 펩타이드, 또는 이의 단편 또는 변이체의 제조에 있어 전술한 수지 접합체의 용도에 관한 것이다.
다른 측면은 본 발명에 따른 공정을 이용하는 단계를 포함하는, 펩타이드, 또는 이의 단편 또는 변이체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은, 펩타이드 또는 이의 단편에서 하나 이상의 아미노산 잔기가 Z-(Y)b-OH로부터 유래되는 펩타이드 변형제를 측쇄 결합시켜 변형된, 펩타이드, 또는 이의 단편 또는 변이체에 관한 것이다.
이에, 다른 측면에서, 본 발명은 식 38의 펩타이드, 또는 이의 단편 또는 변이체에 관한 것이다.
Figure 112016027467692-pct00039
상기 식에서:
a, b, Z 및 Y는 상기에서 정의된 바와 같이 정의되며;
Q1과 Q2는 각각 독립적으로 말단 기이고; 및
AaaxAaay...Aaaz 및 Aaa1Aaa2...Aaan은, 각각 독립적으로, 선택적으로 보호된, 천연 또는 비-천연 아미노산 잔기 1 - 100개를 포함하는, 천연 또는 합성 펩타이드이다.
본 발명의 다른 측면은 의학 또는 약제에 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는 이의 단편 또는 변이체에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 본원에 기술된 펩타이드, 또는 이의 단편 또는 변이체를 약제학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본원에서, 용어 "알킬"은 (모노- 또는 폴리-) 치환되거나 또는 비치환될 수 있는, 포화된 직쇄 및 분지쇄 알킬 기 둘다를 포함한다. 바람직하게는, 알킬 기는 C1-20 알킬 기, 더 바람직하게는 C1-15 알킬 기, 더 바람직하게는 C1-12 알킬 기, 더 바람직하게는 C1-6 알킬 기, 더 바람직하게는 C1-3 알킬 기이다. 특히 바람직한 알킬 기로는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다. 적합한 치환기로는, 예를 들어, OH, O-알킬, 할로겐, NH2, NH-알킬, N-(알킬)2, CF3, NO2, CN, COO-알킬, COOH, CONH2, CO-NH-알킬, CO-N(알킬)2, SO2-알킬, SO2NH2 및 SO2-NH-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기를 포함한다.
본원에서, 용어 "아릴"은 (모노- 또는 폴리-) 치환되거나 또는 비-치환될 수 있는, C6-12 방향족 기를 지칭한다. 전형적인 예로는 페닐과 나프틸 등을 포함한다. 적합한 치환기로는, 예를 들어, OH, O-알킬, 할로겐, NH2, NH-알킬, N-(알킬)2, CF3, NO2, CN, COO-알킬, COOH, CONH2, CO-NH-알킬, CO-N(알킬)2, SO2-알킬, SO2NH2 및 SO2-NH-알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기를 포함한다.
용어 "아랄킬"은 전술한 용어 알킬과 아릴의 결합으로서 사용된다.
본원에 기술된 본 발명의 모든 측면들에서, 본 발명은, 적절한 경우, 본 발명의 화합물의 모든 거울상 이성질체 및 호변 이성질체를 포함한다. 당해 기술 분야의 당업자는, 광학 특성 (하나 이상의 키랄 탄소 원자) 또는 호변 이성질체 특징을 가진 화합물을 인지할 것이다. 대응되는 거울상 이성질체 및/또는 호변이성질체는 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해 분리/제조할 수 있다.
본 발명의 화합물들 중 일부는 입체 이성질체 및/또는 기하 이성질체로서 존재할 수 있으며 - 예를 들어, 이들 화합물은 하나 이상의 비대칭 센터 및/또는 기하 센터를 가질 수 있으며, 2 이상의 입체 이성질체 형태 및/또는 기하 이성질체 형태로서 존재할 수 있다. 본 발명은 화합물의 개개 입체 이성질체 및 기하 이성질체 및 이의 혼합물 전체의 사용을 고려한다. 청구항에 사용되는 용어는 이들 형태를 포괄한다.
또한, 본 발명은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 모든 적합한 동위원소 변이체를 포함한다. 본 발명의 물질 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 동위원소 변이는, 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량과 다른 원자 질량을 가지지만 원자 수는 동일한 원자로 치환된 것으로서 정의된다. 물질 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 병합될 수 있는 동위원소의 예로는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 각각 포함한다. 물질 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 구체적인 동위원소 변이, 예를 들어, 3H 또는 14C와 같은 방사성 동위원소가 병합된 것은, 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구들에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소는 이의 용이한 제조성 및 검출성으로 인해 특히 바람직하다. 게다가, 중수소, 즉, 2H와 같은 동위원소로의 치환은 대사 안정성 증가, 예를 들어 생체내 반감기 연장 또는 필요 용량 감소로 인한 일부 치료학적 이점을 부여할 수 있으며, 그래서 어떤 상황들에서는 바람직할 수 있다. 본 발명의 물질 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 동위원소 변이는 일반적으로 적정 시약에 대한 적절한 동위원소 변이를 이용하는 통상적인 공정에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 적합한 산 부가 염 또는 이의 염기 염을 포함한다. 적절한 약제학적 염에 대한 리뷰는 Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977)에서 찾아볼 수 있다. 염은, 예를 들어, 미네랄 산과 같은 강한 무기 산, 예컨대 황산, 인산 또는 할로겐화 수소산; (예, 할로겐으로) 치환 또는 비치환된 탄소수 1-4의 알칸카르복시산과 같은 강한 유기 카르복시산, 예컨대 아세트산; 포화 또는 불포화 다이카르복시산, 예컨대 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 프탈산 또는 테트라프탈산; 하이드록시카르복시산, 예컨대 아스코르브산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산; 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산; 벤조산; 또는 (예, 할로겐으로) 치환 또는 비치환된 (C1-C4)-알킬- 또는 아릴-설폰산과 같은 유기 설폰산, 예컨대 메탄- 또는 p-톨루엔 설폰산을 이용해 형성된다.
천연 아미노산으로는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소루신, 루신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린을 포함한다.
본원에서, 용어 "비-천연 아미노산"은 α,α-2 치환된 아미노산, N-알킬 아미노산, 락트산, 천연 아미노산의 할라이드 유도체, 예로 트리플루오로티로신, p-Cl-페닐알라닌, p-F-페닐알라닌, p-Br-페닐알라닌, p-NO2-페닐알라닌, 페닐글리신, 사르코신, 페니실아민, D-2-메틸트립토판, 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, p-I-페닐알라닌, L-알릴-글리신, β-알라닌, β-아스파르트산, β-사이클로헥실알라닌, 시트룰린, 호모세린, 호모시스테인, 피로글루탐산, L-α-아미노 부티르산, L-γ-아미노 부티르산, L-α-아미노 이소부티르산, α-사이클로헥실글리신, 다이아미노부티르산, 다이아미노피멜산, N-ε-다이니트로페닐-라이신, L-1-나프틸알라닌, L-2-나프틸알라닌, 3-(2-피리딜)-L-알라닌, 3-(3-피리딜)-L-알라닌, 3-(4-피리딜)-L-알라닌, N-ε-메틸-라이신, N,N-ε-다이메틸-라이신, N,N,N-ε-트리메틸-라이신, 3-머캅토프로피온산, L-ε-아미노 카프로익산, 7-아미노 헵타노익산, 6-아미노 헥사노익산 L-메티오닌 설폰, 오르니틴, L-노르루신, L-노르발린, p-니트로-L-페닐알라닌, L-하이드록시프롤린, γ-글루탐산, γ-아미노 부티르산 L-티오프롤린, 페닐알라닌 (Phe)의 메틸 유도체, 예로 4-메틸-Phe, 펜타메틸-Phe, L-Phe (4-아미노), L-Tyr (메틸), L-Phe (4-이소프로필), L-Tic (1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복시산), L-다이아미노프로피온산 및 L-Phe (4-벤질)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 L 또는 D 형태의 아미노산을 포함할 수 있으며, 즉, 하나 이상의 잔기, 바람직하게는 모든 잔기들은 L 또는 D 형태일 수 있다.
아미노산에 적합한 보호기는 당해 기술 분야의 당업자에게 익숙할 것이다 (예를 들어, Chem. Rev. 2009, 109, 2455-2504). 이들 보호기는 다음과 같이 3가지 그룹으로 분리할 수 있다:
* N-말단 보호기
* C-말단 보호기
* 측쇄 보호기
적합한 아미노 보호기는 "Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis - A Practical Approach" W. C. Chan & P. D. White. Oxford University Press, 2000, reprinted 2004에 기술되어 있다.
적합한 하이드록시 보호기는 Green T., "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 1, J. Wiley & Sons, Inc., 1991, 10-142에 기술되어 있다.
정제된, 개개 아미노산은 합성하기 전에 이들 보호기와 반응시킨 다음, 펩타이드 합성의 특정 단계에서 선택적으로 제거시킨다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "펩타이드 단편"은 전장 단백질로부터 유래되는 아미노산 서열 (또는 이의 변이체)을 지칭한다. 바람직하게는, 펩타이드 단편은 전장 단백질로부터 결손된 하나 이상의 아미노산 잔기를 가진다.
바람직하게는, 펩타이드 단편은 전장 단백질로부터 결손되는 아미노산 잔기 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개를 가진다. 바람직한 다른 구현예에서, 펩타이드 단편은 전장 서열의 적어도 50 %, 적어도 60 %, 적어도 70 %, 적어도 80 %, 적어도 90 % 또는 적어도 95 %를 포함한다.
본원에서, 용어 "변이체"는, (a) 하나 이상의 아미노산 잔기가 천연 또는 비-천연 아미노산 잔기에 의해 치환되거나, (b) 2 이상의 아미노산 잔기의 순서가 바뀌거나, (c) (a)와 (b) 둘다 존재하거나, (d) 스페이서 기가 임의의 2개의 아미노산 잔기 사이에 존재하거나, (e) 하나 이상의 아미노산 잔기가 펩토이드 형태 (peptoid form)이거나, (f) 펩타이드의 하나 이상의 아미노산 잔기로 구성된 (N-C-C) 백본이 형성되거나, 또는 (a) - (f) 중 임의의 조합인, 임의의 변이를 포함한다. 바람직하게는, 변이체는 (a), (b) 또는 (c) 중 하나로부터 형성된다.
더 바람직하게는, 아미노산 잔기 1 또는 2개는 하나 이상의 다른 아미노산 잔기로 치환된다. 보다 더 바람직하게는, 아미노산 잔기 하나는 다른 아미노산 잔기로 치환된다. 바람직하게는, 치환은 상동성 치환이다.
상동성 치환 (치환 및 대체는 본원에서 둘다 기존 아미노산 잔기가 대안적인 잔기로 교체되는 것을 의미함), 즉 염기성에서 염기성, 산성에서 산성, 극성에서 극성 등과 같이 유사한 것에서 유사한 것으로 치환이 이루어질 수 있다. 또한, 비-상동성 치환, 즉 한가지 유형의 잔기에서 다른 것으로의 치환도 발생할 수 있으며, 다른 예로 오르니틴 (이하 Z라 함), 다이아미노부티르산 오르니틴 (이하 B라 함), 노르루신 오르니틴 (이하 O라 함), 피리딜알라닌, 티에닐알라닌, 나프틸알라닌 및 페닐글리신과 같은 비-천연 아미노산을 포함하는 것으로의 치환도 발생할 수 있으며, 보다 상세한 내용은 하기에 나타낸다. 아미노산 잔기 2개 이상이 동시에 변형될 수 있다.
본원에서, 아미노산은 하기 클래스에 따라 분류되며:
염기성; H, K, R
산성; D, E
비-극성; A, F, G, I, L, M, P, V, W
극성; C, N, Q, S, T, Y,
(국제적으로 공인된 한문자로 아미노산을 나타냄), 상동성 및 비-상동성 치환은 이들 클래스를 이용해 규정된다. 따라서, 상동성 치환은 동일한 클래스에서의 치환을 지칭하며, 비-상동성 치환은 다른 클래스 또는 비-천연 아미노산으로의 치환을 지칭한다.
캐리어 모이어티의 임의의 아미노산 잔기 2개 사이에 삽입될 수 있는 적합한 스페이서 기로는, 글리신 또는 β-알라닌 잔기와 같은 아미노산 스페이서와 더불어, 메틸, 에틸 또는 프로필 기와 같은 알킬 기를 포함한다. 펩토이드 형태로 하나 이상의 아미노산 잔기가 존재하는, 다른 변이 형태, 타입 (e)는 당해 기술 분야의 당업자에게 잘 이해될 것이다. 의심의 여지를 없애기 위해, "펩토이드 형태"는, α-탄소 치환기가 알파-탄소 보다는 잔기의 질소 원자에 존재하는 변이체 아미노산 잔기를 지칭하기 위해 사용된다. 펩토이드 형태로 펩타이드를 제조하는 방법은 당해 기술 분야, 예를 들어 Simon RJ et al., PNAS (1992) 89(20), 9367-9371 and Horwell DC, Trends Biotechnol. (1995) 13(4), 132-134에 공지되어 있다. 타입 (f)의 변형은 국제 츨원 PCT/GB99/01855에 기술된 방법과 같은 방법으로 달성할 수 있다.
아미노산 변이, 바람직하게는 타입 (a) 또는 (b)의 아미노산 변이는 임의 위치에서 독립적으로 이루어지는 것이 바람직하다. 전술한 바와 같이, 2 이상의 상동성 또는 비-상동성 치환이 동시에 이루어질 수도 있다. 추가의 치환도 서열내 다수의 아미노산 잔기들로 구성된 서열의 역위 (reversing)로 인해 발생할 수 있다.
일 구현예에서, 대체 아미노산 잔기는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소루신, 루신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린의 잔기들로부터 선택된다.
대체 아미노산 잔기는 부가적으로 비-천연 아미노산들로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 비-천연 아미노산 유도체는 α*,α-2 치환된* 아미노산, N-알킬 아미노산*, 락트산*, 천연 아미노산의 할라이드 유도체, 예로, 트리플루오로티로신*, p-Cl-페닐알라닌*, p-Br-페닐알라닌*, p-I-페닐알라닌*, L-알릴-글리신*, β-알라닌*, L-α-아미노 부티르산*, L-γ-아미노 부티르산*, L-α-아미노 이소부티르산*, L-ε-아미노 카프로익산#, 7-아미노 헵타노익산*, L-메티오닌 설폰#*, L-노르루신*, L-노르발린*, p-니트로-L-페닐알라닌*, L-하이드록시프롤린#, L-티오프롤린*, 페닐알라닌 (Phe)의 메틸 유도체, 예로 4-메틸-Phe*, 펜타메틸-Phe*, L-Phe (4-아미노)#, L-Tyr (메틸)*, L-Phe (4-이소프로필)*, L-Tic (1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복시산)*, L-다이아미노프로피온산 # 및 L-Phe (4-벤질)*을 포함한다. * 표시는 전술한 목적으로 유도체의 소수성 특성을 나타내며, #는 유도체의 친수성 특성을 나타내며, #*는 양친매성 특성을 나타낸다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 식 1의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112016027467692-pct00040
상기 식에서, a, b, Z, Y는 상기한 정의와 같이 정의된다.
본 출원인은 식 I의 이미 변형된 다이아미노산 유도체를 펩타이드 서열에 도입하는 것이 유익하며, 합성 후 변형, 또는 다른 비-보호된 아미노 작용기의 존재 하에 개별 아미노 작용기의 선택적인 변형이 대개는 매우 어려운 경우 (예, 인슐린)에는 수지 상에서의 변형의 통상적인 부산물을 줄여준다는 것을 입증하게 되었다.
식 1의 유도체의 펩타이드 체인으로의 도입은 당해 기술 분야에 공지된 임의의 방법을 수행할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 바람직한 일 구현예는 하기 단계들을 포함하는, 식 22의 펩타이드 유도체의 제조 방법에 관한 것이다:
(i) 식 H-Aaa1-Aaa2-...Aaan-수지로 표시되는 수지-결합된 펩타이드를, 식 1의 화합물과 반응시켜, 식 20의 화합물을 제조하는 단계;
(ii) 식 20의 화합물로부터 보호기를 제거하여, 유리 또는 활성화된 카르복시산 작용기를 가진 적어도 N-말단 보호된 아미노산 또는 펩타이드와 커플링하고, 선택적으로 이 공정을 반복하여 식 21의 화합물을 제조하는 단계;
(iii) 식 21의 화합물을 수지로부터 절단하여, 식 22의 화합물을 제조하는 단계.
Figure 112016027467692-pct00041
바람직하게는, 상기 방법에서 제1 단계는 DIC/HOBt를 이용한 커플링 반응을 수반한다.
바람직한 일 구현예에서, Z는 식 2의 기이다.
바람직한 다른 구현예에서, Z는 식 4의 기이다.
바람직한 다른 구현예에서, Z는 식 5의 기이다.
바람직한 다른 구현예에서, Z는 식 6의 기이다.
바람직한 다른 구현예에서, Z는 식 7의 기이다.
바람직한 다른 구현예에서, Z는 식 8의 기이다.
바람직한 다른 구현예에서, Z는 식 37의 기이다.
바람직한 다른 구현예에서, Z는 식 10의 기이다.
바람직한 다른 구현예에서, Z는 식 11의 기이다.
바람직한 다른 구현예에서, Z는 식 12의 기이다.
바람직한 일 구현예에서, Y는 식 2'의 기이다.
바람직한 다른 구현예에서, Y는 식 6'의 기이다.
바람직한 다른 구현예에서, Y는 식 7'의 기이다.
바람직한 다른 구현예에서, Y는 식 8'의 기이다.
바람직한 다른 구현예에서, Y는 식 10'의 기이다.
바람직한 다른 구현예에서, Y는 식 11'의 기이다.
바람직한 다른 구현예에서, Y는 식 12'의 기이다.
바람직한 일 구현예에서, 다이아미노산 유도체는 식 13이다.
Figure 112016027467692-pct00042
상기 식에서, Pr은 보호기이고, a, r 및 R은 상기와 같이 정의된다. 바람직하게는, Pr은 트리틸-타입의 산 고-민감성 기를 나타낸다.
더 바람직하게는, Pr은 트리틸 (Trt) 또는 2-클로로트리틸이고, R은 tBu이다. 이러한 새로운 2산 유도체는 1과 유사한 펩타이드 체인으로 쉽게 도입할 수 있다.
바람직한 일 구현예에서, R1은 O-알킬이고, 더 바람직하게는, OtBu이다.
바람직한 일 구현예에서, b는 1 또는 2 또는 3이고, 더 바람직하게는 1 또는 2이거, 보다 더 바람직하게는 2이다.
바람직한 다른 구현예에서, b는 0이고, 즉, Y는 생략된다.
바람직한 일 구현예에서, a는 1-5의 정수이고, 더 바람직하게는 2 또는 3 또는 4이고, 보다 더 바람직하게는 2이다. 매우 바람직한 일 구현예에서, a는 4이다.
바람직한 일 구현예에서, Z는 식 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11 및 12로부터 선택되는 기이다.
바람직한 일 구현예에서, Z는 식 2, 5, 6, 7, 8, 9, 11 및 12로부터 선택되는 기이다.
바람직한 일 구현예에서, 각각의 Y는 독립적으로 식 2', 11' 및 12'으로부터 선택되는 기이다.
바람직한 일 구현예에서, 각각의 Y는 독립적으로 식 11' 및 12'으로부터 선택되는 기이다.
본 발명의 바람직한 일 구현예는, 식 1의 화합물 또는 이의 염에 관한 것으로서, 단, a가 4이고, b가 1이면, Y는 식 2' (r은 2이고; R1은 OR3이고; R3는 알킬임)이고 Z는 식 4 (k는 11- 19 이외의 것임)이다.
본 발명의 바람직한 일 구현예는, 식 1의 화합물, 또는 이의 염에 관한 것으로서, 단, a가 4이고, b가 1이면, Y는 식 2' (r은 2이고; R1은 OR3임)이고 Z는 식 4 (k는 11- 19 이외의 것임)이다.
본 발명의 바람직한 일 구현예는, 식 1의 화합물, 또는 이의 염에 관한 것으로서, 단, a가 4이고, b가 1이면, Y는 식 2' (r은 2이고; R1은 OtBu임)이고 Z는 -C(O)-C12-20-알킬 이외의 것이다.
본 발명의 바람직한 일 구현예는, 식 1의 화합물, 또는 이의 염에 관한 것으로서, 단, a가 4이고, b가 1이면, Y는 식 2' (r은 2이고; R1은 OtBu임)이고 Z는 -C(O)-C15H33 이외의 것이다.
특히 바람직한 일 구현예에서, 식 1의 화합물은 하기 기들로부터 선택된다:
Figure 112016027467692-pct00043
Figure 112016027467692-pct00044
Figure 112016027467692-pct00045
Figure 112016027467692-pct00046
Figure 112016027467692-pct00047
Figure 112016027467692-pct00048
Figure 112016027467692-pct00049
Figure 112016027467692-pct00050
또한, 식 1의 화합물에 대한 바람직한 특징들은 본 발명의 다른 측면들에도 적용된다.
본 발명의 일 측면은, 식 19의 화합물을 식 Z-(Y)b-OH의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 상기에서 정의된 바와 같이 정의되는 식 1의 화합물의 제조 방법 (실시예 1 및 2를 참조함)에 관한 것이다.
본 발명의 일 구현예에서, 식 13의 화합물은 후술한 바와 같이 식 14의 새로운 아미노 2산 유도체를 다이아미노산 유도체와 커플링함으로써, 제조한다.
Figure 112016027467692-pct00051
따라서, 본 발명의 일 구현예는 하기 단계들을 포함하는 식 13의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(i) 식 14의 보호된 2산 유도체를 식 19의 Nα-보호된 다이아미노산 유도체와 커플링하는 단계; 및
(ii) 선택적으로, 단계 (i)에서 제조되는 R이 H가 아닌 생성물을 가수분해하여, 식 13의 화합물을 제조하는 단계.
바람직하게는, Pr은, tBu-타입의 기의 존재 하에 선택적으로 제거될 수 있는, 산 민감성 보호기이다. 바람직하게는, Pr은 트리틸-타입의 기들로부터 선택되며, 보다 더 바람직하게는 Trt 또는 Clt이다.
매우 바람직한 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 16의 화합물이다.
Figure 112016027467692-pct00052
식 16
상기 식에서, Z, Y, a, b, r 및 R1은 상기 정의와 같이 정의된다.
일 구현예에서, Y가 아미노 2산인 식 16의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조한다.
Figure 112016027467692-pct00053
따라서, 본 발명의 일 구현예는 하기 단계들을 포함하는, 식 16의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(i) 식 15의 보호된 2산 유도체를 식 19의 Nα-보호된 다이아미노산 유도체와 커플링하는 단계; 및
(ii) 선택적으로, 단계 (i)에서 제조되는 R이 H가 아닌 생성물을 가수분해하여, 식 16의 화합물을 제조하는 단계.
다른 구현예에서, 기 Z-Y는 수지-결합된 아미노 2산으로부터 출발하여, 식 15의 아미노 2산의 Nα-작용기에 도입되며, 이때 2산의 측쇄 카르복시 작용기는 산 고-민감성 수지 상에 결합되며, 측쇄 카르복시 기는 OR' 또는 NH2로서 보호되며, 여기서 R'은 알킬, 아릴 또는 아랄킬이다.
Figure 112016027467692-pct00054
따라서, 본 발명의 일 구현예는, 하기 단계들을 포함하는, r이 1 - 12의 정수, 더 바람직하게는 2 - 6의 정수인, 식 15의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
(i) R1이 NH2 또는 OR3이고; R3가 H, 알킬, 아릴 및 아랄킬로부터 선택되는식 24의 화합물을, 수지와 반응시켜, 수지-결합된 식 23의 화합물을 제조하는 단계;
(ii) 상기 식 23의 화합물을 탈보호하여, 식 17의 화합물을 제조하는 단계;
(iii) 상기 식 17의 화합물을 식 Z-(Y)b-OH의 화합물과 반응시켜, 식 18의 화합물로 변환하는 단계; 및
(iv) 상기 식 15의 화합물에 약산을 처리하여 수지로부터 해리시켜, 식 18의 화합물을 제조하는 단계.
바람직하게는, 단계 (i)은 식 24의 화합물을 수지와 DCM 또는 THF 중에 반응시키는 것을 포함한다.
바람직하게는, 단계 (ii)는 염기의 존재 하에, 더 바람직하게는 DIPEA의 존재 하에 수행한다.
단계 (iii)는 다단계 또는 한 단계 반응으로 수행할 수 있다.
바람직하게는, 단계 (iv)는 약산의 존재 하에 수행한다.
바람직하게는, 수지는 다이페닐메틸 또는 트리틸 타입의 TFA-절단가능한 수지이다.
보다 더 바람직하게는, 수지는 후술한 바와 같은 트리틸, 2-클로로-트리틸, 4-메틸-트리틸 및 4-메톡시-트리틸 수지들로부터 선택되며, 여기서 Q는 생략될 수 있거나, 또는 트리틸-기와 폴리머 매트릭스 P 사이의 링커, 예로, 카르복시 기이다.
Figure 112016027467692-pct00055
Figure 112016027467692-pct00056
Trt-클로라이드 수지 2-클로로트리필 클로라이드 수지
Figure 112016027467692-pct00057
Figure 112016027467692-pct00058
4-메틸트리틸 클로라이드 수지 4-메톡시트리틸 클로라이드 수지
Mtt-클로라이드 수지 Mmt-클로라이드 수지
본 발명의 다른 측면은 식 18의 화합물 (또는 "수지 접합체)에 관한 것이다.
Figure 112016027467692-pct00059
상기 식에서, Z, Y, b, r, R1 및 Resin은 상기 정의와 같이 정의된다.
본 발명의 다른 측면은 식 19의 화합물 (또는 "수지 접합체)에 관한 것이다.
Figure 112016027467692-pct00060
상기 식에서, Z, Y, b, r, R1 및 Resin은 상기 정의와 같이 정의된다.
바람직한 일 구현예에서, 산 민감성 수지는 트리틸, 2-클로로-트리틸, 4-메틸-트리틸 및 4-메톡시-트리틸 수지로부터 선택되며, 더 바람직하게는 2-클로로트리틸 수지이다.
매우 바람직한 일 구현예에서, 식 18의 화합물은 하기 기들로부터 선택된다:
Figure 112016027467692-pct00061
Figure 112016027467692-pct00062
Figure 112016027467692-pct00063
상기 식에서 P는 폴리머 매트릭스이다.
본 발명의 다른 측면은 상기와 같이 정의되는 식 Z-(Y)b-OH의 화합물 (또는 "중간산물")에 관한 것이다.
가장 바람직한 식 Z-(Y)b-OH의 화합물은 하기 기들을 포함한다:
Figure 112016027467692-pct00064
Figure 112016027467692-pct00065
Figure 112016027467692-pct00066
Figure 112016027467692-pct00067
Figure 112016027467692-pct00068
Figure 112016027467692-pct00069
Figure 112016027467692-pct00070
Figure 112016027467692-pct00071
Figure 112016027467692-pct00072
Figure 112016027467692-pct00073
Figure 112016027467692-pct00074
Figure 112016027467692-pct00075
Figure 112016027467692-pct00076
Figure 112016027467692-pct00077
Figure 112016027467692-pct00078
Figure 112016027467692-pct00079
Figure 112016027467692-pct00080
Figure 112016027467692-pct00081
Figure 112016027467692-pct00082
Figure 112016027467692-pct00083
Figure 112016027467692-pct00084
Figure 112016027467692-pct00085
Figure 112016027467692-pct00086
Figure 112016027467692-pct00087
Figure 112016027467692-pct00088
Figure 112016027467692-pct00089
Figure 112016027467692-pct00090
Figure 112016027467692-pct00091
Figure 112016027467692-pct00092
Figure 112016027467692-pct00093
Figure 112016027467692-pct00094
Figure 112016027467692-pct00095
Figure 112016027467692-pct00096
Figure 112016027467692-pct00097
Figure 112016027467692-pct00098
Figure 112016027467692-pct00099
Figure 112016027467692-pct00100
Figure 112016027467692-pct00101
Figure 112016027467692-pct00102
Figure 112016027467692-pct00103
Figure 112016027467692-pct00104
Figure 112016027467692-pct00105
Figure 112016027467692-pct00106
Figure 112016027467692-pct00107
Figure 112016027467692-pct00108
Figure 112016027467692-pct00109
Figure 112016027467692-pct00110
Figure 112016027467692-pct00111
Figure 112016027467692-pct00112
전술한 바와 같은 식 Z-(Y)b-OH의 화합물은 상기와 같이 정의되는 식 1의 화합물을, 예를 들어 식 19의 화합물과 반응시켜 제조하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 펩타이드, 또는 이의 단편 또는 변이체의 제조에 있어 전술한 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 펩타이드, 또는 이의 단편 또는 변이체의 제조에 있어 전술한 수지 접합체의 용도에 관한 것이다.
다른 측면은, 본 발명에 따른 공정을 이용하는 것을 포함하는, 펩타이드, 또는 이의 단편 또는 변이체의 제조 방법에 관한 것이다.
다른 측면은, 펩타이드 또는 이의 단편에서 하나 이상의 아미노산 잔기가 Z-(Y)b-OH로부터 유래되는 펩타이드 변형제가 측쇄에 결합함으로써 변형되는, 펩타이드, 또는 이의 단편 또는 변이체에 관한 것으로서, 이때 Z, Y 및 b는 상기 정의와 같이 정의된다. 바람직하게는, Z-(Y)b-OH로부터 유래되는 펩타이드 변형제는 라이신 잔기의 측쇄를 통해 결합된다.
바람직한 일 구현예에서, 펩타이드, 또는 이의 단편 또는 변이체는 식 38의 화합물이다.
Figure 112016027467692-pct00113
상기 식에서:
a, b, Z 및 Y는 상기 정의와 같이 정의되고;
Q1과 Q2는 각각 독립적으로 말단 기이고; 및
AaaxAaay...Aaaz 및 Aaa1Aaa2...Aaan은, 각각 독립적으로, 선택적으로 각각 보호된 천연 또는 비-천연 아미노산 잔기 1 - 100개를 포함하는 천연 또는 합성 펩타이드이다.
바람직하게는, Q1은 H 또는 보호기이다.
바람직하게는, Q2는 OH 또는 NH2이다.
매우 바람직한 일 구현예에서, 펩타이드 또는 이의 단편은 하기로부터 선택된다:
(i) Boc-Phe-Val-Asn(Trt)-Gln(Trt)-His(Trt)-Leu-Cys(Trt)-Gly-Ser(tBu)-His(Trt)-Leu-Val-Glu(tBu)-Ala-Leu-Tyr(tBu)-Leu-Val-Cys(Trt)-Gly-Glu(tBu)-Arg(Pbf)-Gly-Phe-Phe-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Pro-Lys(H-Glu-OtBu)-OH
(ii)
Figure 112016027467692-pct00114
(iii)
Figure 112016027467692-pct00115
(iv) H-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(Palm-Glu-OH)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-O
(v)
Figure 112016027467692-pct00116
(vi)
Figure 112016027467692-pct00117
(vii)
Figure 112016027467692-pct00118
(viii)
Figure 112016027467692-pct00119
(ix)
Figure 112016027467692-pct00120
(x)
Figure 112016027467692-pct00121
(xi)
Figure 112016027467692-pct00122
(xii)
Figure 112016027467692-pct00123
(xiii) Lys18에서 변형된 Fuzeon:
N-아세틸-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Glu-Lys(X)-Asn-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp-Phe-NH2, (X는 34-(tert-부톡시카르보닐)-1-(9H-플루오렌-9-일)-55,55-다이메틸-3,11,15,31,36,53-헥사옥소-2,13,20,23,26,54-헥사옥사-44-티아-4,10,16,30,35-펜타아자헥사펜타콘탄-5-카르보닐임).
약학 조성물
본 발명의 다른 측면은 본원에 기술된 바와 같은 펩타이드, 또는 이의 단편 또는 변이체를 약제학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 펩타이드 (이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 약제학적으로 허용가능한 용매화물 포함)는 단독으로 투여할 수 있지만, 일반적으로 특히 인간 치료법에서는 약제학적인 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합하여 투여될 것이다. 약학 조성물은 인간 및 수의 의학에서의 인간 또는 동물 용도로 사용될 수 있다.
본원에 기술된 다양한 여러가지 형태에 적합한 이러한 부형제들은 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994), Edited by A Wade and PJ Weller에서 발견할 수 있다.
치료학적 용도로 허용가능한 담체 또는 희석제들은 약제 기술 분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)에 언급되어 있다.
적합한 담체의 예로는 락토스, 전분, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 적합한 희석제의 예로는 에탄올, 글리세롤 및 물을 포함한다.
약제학적 담체, 부형제 또는 희석제의 선택은 의도한 투여 경로와 표준적인 약제 실무에 따라 선택할 수 있다. 약학 조성물은, 담체, 부형제 또는 희석제로서 또는 이와 더불어, 임의의 적정 결합제(들), 윤활제(들), 현탁화제(들), 코팅제(들), 가용화제 (들)를 포함할 수 있다.
적합한 결합제의 예로는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대, 글루코스, 무수 락토스, 자유-유동 락토스, 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 소듐 알기네이트, 카르복시메틸 셀룰로스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합한 윤활제의 예로는 소듐 올리에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다.
보존제, 안정화제, 염료 및 심지어 착향제가 약학 조성물에 제공될 수 있다. 보존제의 예로는 소듐 벤조에이트, 소르브산 및 p-하이드록시벤조산의 에스테르를 포함한다. 또한, 항산화제와 현탁화제도 사용될 수 있다.
투여
본 발명의 약학 조성물은 경구, 직장, 질, 비경구, 근육내, 복막내, 동맥내, 척수강내, 기관지내, 피하, 진피내, 정맥내, 코, 볼 또는 설파 투여 경로용으로 설계될 수 있다.
경구 투여용인 경우, 구체적인 사용은 압축정, 환제, 정제, 겔룰제 (gellules), 점적제 및 캡슐제로 이루어진다. 다른 투여 형태로는 정맥내, 동맥내, 척수강내, 피하, 진피내, 복막내 또는 근육내 주입될 수 있는, 용액제 또는 유제를 포함하며, 이는 멸균 또는 멸균가능한 용액으로부터 제조된다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 좌제, 페서리제, 현탁제, 유제, 로션제, 연고제, 크림제, 겔제, 스프레이제, 용액제 또는 산포제의 형태로 사용될 수 있다. 경피 투여의 대안적인 수단은 피부 패치의 사용이다.
조성물은 단위 용량 형태 (unit dosage form)로, 즉, 단위 용량을 담고 있는 포함하는 분리된 1회분 형태로, 또는 단위 용량의 서브-단위 또는 다중 단위 용량으로 제형화될 수 있다.
투여량
당해 기술 분야의 당업자는 과도한 실험없이도 개체에게 조성물 중 하나를 투여하기 위한 적절한 투여량을 쉽게 결정할 수 있다. 전형적으로, 의사는 개별 환자에 가장 적합하고, 사용되는 구체적인 화합물의 활성, 대사 안정성 및 화합물의 작용 기간, 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이, 방식 및 투여 시기, 배출율, 약물 병용, 특정 증상의 중증도 및 개별 진행 중인 치료법을 비롯한 다양한 인자들에 따라 결정되는, 실제 투여량을 결정할 것이다. 본원에 기술된 투여량은 평균 사례의 예이다. 물론 고 높거나 낮은 투여량 범위가 유용한 개개 경우도 있을 수 있으며, 이는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명은 아래 비-제한적인 실시예들 들어 추가로 설명된다.
실시예
약어
DCM 다이클로로메탄
Hex 헥산
TFA 트리플루오로아세트산
RE 회전식 증발
RT 실온
DMF 다이메틸 포름아미드
MeOH 메탄올
EtAc 에틸 아세테이트
DMAP 다이메틸아미노 피리딘
DEE 다이에틸 에테르
PE 페트롤륨 에테르
IPA 이소프로필 알코올
NMP N-메틸 피롤리돈
HOBt 하이드록시벤조트리아졸
DIC N,N'-다이이소프로필카르보디이미드
DTT 다이타오트레이톨
TES 트리에틸실릴
HOSu N-하이드록시숙신이미드
DCC N,N'-다이사이클로헥실카르보디이미드
DIPEA N,N-다이이소프로필에틸아민
실시예 1: 수용액내 일반식 1을 이용해 아실화 Fmoc-Lys-OH에 의한 측쇄 변형된 다이아미노산 유도체의 일반 합성 방법.
Fmoc-Lys-OH 18,4 g에 다이옥산/10%-NaHCO3(1:1) 200 ml을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 0-5℃로 냉각시킨 다음, 다이옥산 100 ml의 중의 동일 몰량의 Z-(Y)b-OH를 첨가하여, 혼합물을 2시간 0-5℃에서, 그리고 RT에서 2시간 교반하였다. 그런 후, 혼합물을 0,1 N-HCl로 희석하고, EtAc로 추출하였다. 유기층을 5%-NaHCO3, H2O, 0,1 N-HCl, H2O 및 브린으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 RE에서 농축하였다. 수득한 오일성 산물을, DEE 또는 페트롤륨 에테르 또는 물을 첨가하여 석출시켰다. 수득한 고형물을 여과하고, DEE, PE 또는 물로 헹군 후 진공 건조하였다. 수율 60-95%.
실시예 2: 유기 용액내에서 일반식 1을 이용해 아실화 Fmoc-Lys-OH에 의한 측쇄 변형된 다이아미노산 유도체의 일반 합성 방법.
200 ml의 DCM 중의 18,4 g의 Fmoc-Lys-OH 현탁액에, 5,4 ml의 Me3SiCl을 0℃에서 첨가하여, 3시간 교반하였다. 그런 후, 12,9 ml의 DIPEA를 첨가하여, 다시 30분간 교반하였다. 그런 다음, 100 ml의 무수 DMF에 Z-(Y)b-OH, EDAC.HCl 및 HOSu를 동일 몰량으로 첨가하여 제조한 용액을 첨가하여, 혼합물을 4시간 10-15℃에서 교반하였다. 혼합물을 1N-HCl로 희석하고, EtAc로 추출하였다. 그 후, 유기층을 5%-NaHCO3, H2O, 0,1N-HCl, H2O 및 브린으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조한 다음 RE에서 농축하였다. 수득한 오일성 산물을, DEE 또는 페트롤륨 에테르 또는 물을 첨가하여 석출시켰다. 수득한 고형물을 여과하고, DEE 및 헥산으로 헹군 후 진공 건조하였다. 수율 65-95%.
실시예 3: N-트리틸-글루탐산 α-tert-부틸 에스테르 (Trt-Glu-OtBu)의 합성. 식 Nr. 2'-1.
Figure 112016027467692-pct00124
40,6 g의 H-Glu-(OtBu)를 400 ml의 DCM에 현탁하여 0℃까지 냉각시켰다. 그런 후, 21,7 g의 클로로트리메틸실란을 점적 첨가하고, 맑은 용액이 수득될 때까지 혼합물을 교반하였다. 이후, 52 g의 DIPEA를 첨가한 다음 56 g의 Trt-Cl을 첨가하고, 혼합물을 다시 2시간 0℃에서 교반하고, RT까지 승온시켜 다시 2시간 더 교반하였다. 그 후, 20 ml의 MeOH를 첨가하고, 혼합물을 진공 농축한 다음 500 ml의 DEE를 첨가하였으며, 산물을 산성-염기성 추출에 의해 추출 및 정제하였다. 유기 용액을 진공 농축하여, Trt-Glu-OtBu를 시럽으로서 수득하였다. 수율: 86,0g (76,7%). 수득한 시럽은, 이를 350 ml의 DEE에 용해하고 15 g의 DEA를 첨가함으로써 다이에틸암모늄 염 고형물로 변환시킬 수 있다.
실시예 4: Trt-Glu(OSu)-OtBu의 합성. 식 Nr. 2-1.
Figure 112016027467692-pct00125
시럽 형태의 44,0 g의 Trt-Glu-OtBu를 125 g의 THF에 용해하고, 10℃까지 냉각하였다. 그런 후, 125 ml의 THF 중의 20,6 g의 DCC를 첨가하고, 용액을 3시간 RT에서 교반하였다. 이후, 0,5 g의 AcOH와 0,5 ml의 H2O를 첨가하고, 혼합물을 다시 1시간 교반한 다음 여과하였다. 수득한 용액을 RE에서 농축하였다. 노란색이 도는 고형물을 DEE/헥산를 첨가하여 석출시키고, 여과 및 진공 건조하였다.
실시예 5: Fmoc-Lys-OH로부터 출발하여, 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-6-(5-tert-부톡시-5-옥소-4-(트리틸아미노)펜탄아미도)헥사노익산 [Fmoc-Lys(Trt-Glu-OtBu)-OH, 식 Nr. 13-1의 수용액 중에서의 합성
Figure 112016027467692-pct00126
18,4 g의 Fmoc-Lys-OH에 200 ml의 다이옥산/10%-NaHCO3(1:1)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 0-5℃로 냉각시킨 다음 100 ml의 다이옥산 중의 27,2 g의 Trt-Glu(OSu)-OtBu를 첨가하여 혼합물을 2시간 0-5℃에서, 그리고 RT에서 2시간 교반하였다. 그런 후, 혼합물을 5% 시트르산으로 희석하고, EtAc로 추출하였다. 유기층을 이후 5%-NaHCO3, H2O, 3% 시트르산, H2O 및 브린으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 및 RE에서 농축하였다. 수득한 오일성 산물은 DEE를 첨가하여 석출시켰다. 수득한 고형물을 여과하고, DEE와 헥산으로 헹군 다음 진공 건조하였다. 수율 34,7 g = 87,3%. 융점 범위: 85-105℃ (분해).
실시예 6: Fmoc-Lys-OH에서 출발하여, 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-6-(5-tert-부톡시-5-옥소-4-(트리틸아미노)펜탄아미도)헥사노익산 [Fmoc-Lys(Trt-Glu-OtBu)-OH, 식 Nr. 13-1의 유기 용액 중에서의 합성.
Figure 112016027467692-pct00127
200 ml의 DCM 중의 18,4 g의 Fmoc-Lys-OH 현탁액에, 5,4 ml의 Me3SiCl를 첨가하고, 0℃에서 3시간 교반하였다. 그런 후, 12,9 ml의 DIPEA를 첨가하고, 다시 30분 교반하였다. 그런 다음, 100 ml의 무수 DMF 중의 27,2 g의 Trt-Glu(OSu)-OtBu를 첨가하여 혼합물을 4시간 10-15℃에서 교반하였다. 이후 혼합물을 5% 시트르산으로 희석하고, EtAc로 추출하였다. 유기층을 5%-NaHCO3, H2O, 3% 시트르산, H2O 및 브린으로 헹구고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 한 다음 RE에서 농축하였다. 수득한 오일성 산물은 DEE를 첨가하여 석출시켰다. 수득한 고형물을 여과하고, DEE와 헥산으로 헹군 다음 진공 건조하였다. 수율 35,7 g = 89,8%. 융점 범위: 85-105℃ (분해).
실시예 7: (4-폴리스티릴페닐)(p-톨릴)메틸 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-6-(5-tert-부톡시-5-옥소-4-(트리틸아미노)펜탄아미도)헥사노에이트 [Fmoc-Lys(Trt-Glu-OtBu)-O-4-메틸벤즈하이드릴-폴리스티릴 에스테르], 식 Nr. 19-1의 합성.
Figure 112016027467692-pct00128
1 Lt DME 중의 100 g (170 mmol) 4-메틸-폴리스티릴 브로마이드 수지 현탁액에, 80 g (100,0 mmol)의 Fmoc-Lys(Trt-Glu-OtBu)-OH와 56 g의 DIPEA를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 12시간 교반하였다. 그런 후, 100 ml의 MeOH를 첨가하여 혼합물을 RT에서 다시 4시간 교반하였다. 그런 후, 수득한 수지를 DCM/MeOH/DIPEA(85:10:5), DMF, iPrOH 및 헥산으로 헹구고, 진공 건조하였다. 분광광도법으로 측정시 총 투입량 43,0 mmol Fmoc-기에 대한 수율 143,4 g (43%).
실시예 8: (2-클로로페닐)(페닐)(p-폴리스티릴페닐)메틸 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-6-(5-tert-부톡시-5-옥소-4-(트리틸아미노)펜탄아미도)헥사노에이트 [Fmoc-Lys(Trt-Glu-OtBu)-O-2-클로로 트리틸-폴리스티릴 에스테르], 식 Nr. 19-2의 합성.
Figure 112016027467692-pct00129
식 19-2
1,0 Lt DCM 중의 100,0 g (160 mmol) 2-클로로트리틸-폴리스티릴 클로라이드 수지 현탁액에, 80,0 g (100 mmol)의 Fmoc-Lys(Trt-Glu-OtBu)-OH와 56 g의 DIPEA를 첨가하여, 혼합물을 3시간 RT에서 교반하였다. 그런 후, 50 ml의 MeOH를 첨가하여 혼합물을 1시간 RT에서 교반하였다. 그런 후, 수득한 수지를 DCM/MeOH/DIPEA(85:10:5), DMF, iPrOH 및 헥산으로 헹구고, 진공 건조하였다. 분광광도법으로 측정시 총 투입량 0,65 mmol Fmoc-기에 대한 수율 170,1 g (80%).
실시예 9: 1-tert-부틸 5-(2-클로로페닐)(페닐)(p-폴리스티릴페닐)메틸 2-아미노펜탄다이오에이트 [H-Glu(2-클로로트리틸-폴리스티릴 에스테르)-OtBu], 식 Nr. 18-1.
Figure 112016027467692-pct00130
1 Lt DCM의 100 g (160 mmol)의 CTC-클로라이드 수지를, 표준 조건 하에 43 g (1,0 mol)의 Fmoc-L-Glu-OtBu를 첨가하여 에스테르화하고, Fmoc-기를 순차적으로 제거하였다. 분광광도법으로 측정시 총 투입량 81,2 mmol Fmoc-기에 대한 수율 130,3 g (81%).
실시예 10: 미리스토일-Glu-OtBu, 식 Nr. 2'-2의 합성
Figure 112016027467692-pct00131
6 ml의 DMF 중의 H-Glu(2-클로로 트리틸-폴리스티릴 에스테르)-OtBu 0,78 g (0,63 mmol) 현탁액에, 0,23 g (1 mmol)의 미리스트산, 0,15 g의 DIC 및 0,15 g의 HOBt를 첨가한 다음 혼합물을 RT에서 4시간 교반하였다. 그런 후, 수지를 여과하고, DMF로 4번, DCM으로 6번 헹구었다. 이후, 수지에 1% TFA를 6번 처리하고, 조합한 여과물을 물로 추출한 다음 헥산을 점진적으로 첨가하여 RE에서 농축하였다. 석출된 산물을 여과하고, 헥산으로 헹군 다음 진공 건조하였다. 수율: 비정질 고형물 0,28 g (95%).
실시예 11 (A) : 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-6-(5-tert-부톡시-5-옥소-4-테트라데칸아미도펜탄아미도)헥사노익산 [Fmoc-Lys(Myr-Glu-OtBu)-OH] 식 Nr. 1-1.
Figure 112016027467692-pct00132
20 ml의 DMF 중의 5,39 g의 1-tert-부틸 5-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) 2-테트라데칸아미도펜탄다이오에이트 혼합물을 4,05 g (10 mmol)의 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-6-아미노헥사노익산 하이드로클로라이드 및 2,58 g (20 mmol)의 DIPEA와 반응시키고, RT에서 4시간 교반하였다. 이 생성되는 혼합물에 브린과 EtAc를 첨가하고, 표준적인 워크-업 후 산물 6,65 g (87%)을 수득하였다.
(B): 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-6-(5-tert-부톡시-5-옥소-4-팔미트아미도펜탄아미도)헥사노익산 [Fmoc-Lys(Pal-Glu-OtBu)-OH] 식 1-2.
실시예 12: 5-tert-부톡시-5-옥소-4-팔미트아미도펜탄산. 식 Nr. 2'-3.
(팔미토일-Glu-OtBu) 분자량: 441,6
Figure 112016027467692-pct00133
6 ml의 DMF 중의 0,78 g (0,63 mmol)의 H-Glu(2-클로로 트리틸-폴리스티릴 에스테르)-OtBu 현탁액에, 0,26 g (1 mmol) 팔미트산, 0,15 g의 DIC 및 0,15 g의 HOBt를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 4시간 교반하였다. 그런 후, 수지를 여과하고, DMF로 4번, DCM으로 6번 헹구었다. 이후, 수지에 1% TFA를 6번 처리하고, 조합한 여과물을 물로 추출한 다음 RE에서 헥산을 점진적으로 첨가하면서 농축하였다. 석출된 산물을 여과하고, 헥산으로 헹군 다음 진공 건조하였다. 수율: 비정질 고형물 0,28 g (95%).
실시예 13: 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14,21-펜타옥사-4,18-다이아자트리코산-23-오익산. 식 Nr. 12-1.
분자량: 558,6
Figure 112016027467692-pct00134
600 ml의 DCM 중의 220,3 g (1 Mol)의 3,3'-(2,2'-옥시비스(에탄-2,1-다이일)비스(옥시))다이프로판-1-아민 (BASF)에, 217,2 g의 클로로트리메틸실란과 258,0 g의 DIPEA를 5℃에서 첨가하고, RT에서 3시간 교반하였다. 수득한 혼합물을 3℃에서 냉각시키고, 이후 1200 ml의 DCM 중의 175,0 g (676,5 mmol)의 Fmoc-클로라이드 용액을 2시간 동안 점적 첨가한 다음 RT에서 추가로 3시간 교반하였다. 혼합물을 RE에서 농축하고, 물과 DEE로 분할하였다. 수 층은 DEE로 1회 추출하고, 수득한 수 상에 소듐 카보네이트 고형물과 NaCl 고형물을, 형성된 (9H-플루오렌-9-일)메틸 3-(2-(2-(3-아미노프로폭시)에톡시)에톡시) 프로필카바메이트가 노란색 오일로서 분리될 때까지 첨가하여, DCM으로 추출하였다. 수득한 DCM 용액을 RE에서 농축하고, 오일성 잔류물을 750 ml의 DMF에 용해하였다. 그런 후, 58,5 g (0,5 Mol)의 1,4-다이옥산-2,6-다이온 (글리콜산 무수물)과 130 g의 DIPEA를 첨가하고, 혼합물을 60℃까지 승온시켜 3시간 교반하였다. 표준적인 워크-업 후, 215,4 g (38,5%)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14,21-펜타옥사-4,18-다이아자트리코산-23-오익산을 수득하였다.
실시예 14: 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14-테트라옥사-4,18-다이아자도코산-22-오익산의 새로운 제조 방법. 식 Nr. 12-2.
분자량: 542,6
Figure 112016027467692-pct00135
600 ml의 DCM 중의 220,3 g (1 Mol)의 3,3'-(2,2'-옥시비스(에탄-2,1-다이일)비스(옥시))다이프로판-1-아민 (BASF)에, 217,2 g의 클로로트리메틸실란과 258,0 g의 DIPEA를 5℃에서 첨가하고, RT에서 3시간 교반하였다. 수득한 혼합물을 3℃에서 냉각시킨 다음, 1200 ml의 DCM 중의 175,0 g (676,5 mmol)의 Fmoc-클로라이드 용액을 2시간 이내에 점적 첨가하고, RT에서 추가로 3시간 교반하였다. 혼합물을 RE에서 농축하고, 물과 DEE로 분할하였다. 수 층은 DEE로 1회 이상 추출하고, 수득한 수 상에 소듐 카보네이트 고형물과 NaCl 고형물을, 형성된 (9H-플루오렌-9-일)메틸 3-(2-(2-(3-아미노프로폭시)에톡시)에톡시) 프로필카바메이트가 노란색 오일로서 분리될 때까지 첨가하고, DCM에서 추출하였다. 수득한 DCM 용액을 이후 RE에서 농축하고, 오일성 잔류물을 750 ml의 DMF에 용해하였다. 그런 후, 50,0 g (0,5 Mol)의 1, 다이하이드로푸란-2,5-다이온 (숙신산 무수물)과 130 g의 DIPEA를 첨가하고, 혼합물을 60℃까지 승온시켜 3시간 교반하였다. 표준적인 워크-업 후, 228,4 g (42,1%)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14-테트라옥사-4,18-다이아자도코산-22-오익산을 수득하였다.
실시예 15: (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-오에이트. 식 Nr. 11-1.
Figure 112016027467692-pct00136
1 Lt DCM 중의 100,00 g (160 mmol)의 CTC-클로라이드 수지 현탁물을 표준 조건 하에 38,5 g (100 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14,21-펜타옥사-4,18-다이아자트리코산-23-오익산을 첨가하여 에스테르화하고, 이후 Fmoc-기를 제거하였다. 수율: 115,5 g, 총 투입량의 79 mmol (79 %).
실시예 16: (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 1-아미노-15-옥소-4,7,10-트리옥사-14-아자옥타데칸-18-오에이트. 식 Nr. 12-3.
Figure 112016027467692-pct00137
1 Lt DCM 중의 100,00 g (160 mmol) CTC-클로라이드 수지 현탁액을 표준 조건 하에 54,3 g (100 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14-테트라옥사-4,18-다이아자도코산-22-오익산을 첨가하여 에스테르화하고, 이후 Fmoc-기를 제거하였다. 수율: 117,7 g, 총 투입량의 84 mmol (79 %).
실시예 17: 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14,21-펜타옥사-4,18-다이아자트리코산-23-오익산 2-클로로트리틸 에스테르. 식 Nr. 12-4의 합성.
Figure 112016027467692-pct00138
1 Lt DCM 중의 100,00 g (160 mmol) CTC-클로라이드 수지 현탁물에 표준 조건 하에 55,8 g (100 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14,21-펜타옥사-4,18-다이아자트리코산-23-오익산을 첨가하여 에스테르화하고, 이후 Fmoc-기를 제거하였다. 수율: 128,0 g, 총 투입량의 88 mmol (88%).
실시예 18: 1-tert-부틸 5-(2-클로로페닐)(페닐)(4-폴리스티릴페닐)메틸 2-(1-(9H-플루오렌-9-일)-3,12-다이옥소-2,7,10,16,19-펜타옥사-4,13-다이아자헨아이코산아미도)펜탄다이오에이트. 식 Nr. 18-2.
5 ml의 DMF 중의 1.00 g의 H-Glu(2-클로로트리틸-폴리스티릴 에스테르)-OtBu (0,61 mmol) 현탁물을, 0,38 g (1 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-오익산과 커플링시키고, 이후 Fmoc-기를 통상적으로 제거한 다음, 동량의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-오익산과의 2차 커플링을 수행하였다. 수지를 표준적으로 세척 및 건조한 후, 1,45 g을 수득하였다, 총 투입량의 0,58 mmol (95%).
Figure 112016027467692-pct00139
실시예 19: 23-(tert-부톡시카르보닐)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,12,21-트리옥소-2,7,10,16,19-펜타옥사-4,13,22-트리아자헥사코산-26-오익산. 식 Nr. 2'-4.
분자량: 715,8
Figure 112016027467692-pct00140
전술한 공정에 따라 수득한 수지 1.45 g (0,58 mmol)을, 통상적으로 처리 및 워크 업하여, 보호된 변형제를 수득하였다. 수율 0,38 g (91,5%).
실시예 20: 1-tert-부틸 5-(2-클로로페닐)(페닐)(4-폴리스티릴페닐)메틸 2-(1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14-테트라옥사-4,18-다이아자도코산아미도)펜탄다이오에이트. 식 Nr. 18-3.
Figure 112016027467692-pct00141
5 ml의 DMF 중의 1.00 g의 H-Glu(2-클로로트리틸-폴리스티릴 에스테르)-OtBu (0,61 mmol) 현탁물을 0,54 g (1 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14-테트라옥사-4,18-다이아자도코산-22-오익산과 커플링하였다. 수지를 표준적으로 세척 및 건조하여 1,74 g을 수득하였다, 총 투입량의 0,59 mmol (96.7 %).
실시예 21: 24-(tert-부톡시카르보닐)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19,22-트리옥소-2,8,11,14-테트라옥사-4,18,23-트리아자헵타코산-27-오익산. 식 Nr. 2'-5.
분자량: 727,8
Figure 112016027467692-pct00142
1.74 g (0,59 mmol)의 전술한 공정에 따라 수득한 수지를 통상적으로 처리 및 워크 업하여, 보호된 변형제를 수득하였다. 수율 0,42 g (96,6%).
실시예 22: 1-tert-부틸 5-(2-클로로페닐)(페닐)(4-폴리스티릴페닐)메틸 2-(1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14,21-펜타옥사-4,18-다이아자트리코산아미도)펜탄다이오에이트. 식 Nr. 18-4.
Figure 112016027467692-pct00143
5 ml의 DMF 중의 1.00 g의 H-Glu(OCTC-수지-OtBu (0,61 mmol) 현탁물을 0,56 g (1 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14,21-펜타옥사-4,18-다이아자트리코산-23-오익산과 커플링하였다. 수지를 표준적으로 세척 및 건조하여 1,61 g을 수득하였다, 총 투입량의 0,54 mmol (88,5 %).
실시예 23: 25-(tert-부톡시카르보닐)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19,23-트리옥소-2,8,11,14,21-펜타옥사-4,18,24-트리아자옥타코산-28-오익산. 식 Nr. 2'-6.
분자량: 743,8
Figure 112016027467692-pct00144
1,60 g (1 mmol)의 H-Glu(OCTC-수지)-OtBu를 1,12 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14,21-펜타옥사-4,18-다이아자트리코산-23-오익산과 커플링하였다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,71 g (95,46 %).
실시예 24: 5-(tert-부톡시카르보닐)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,8-다이옥소-2,12,15-트리옥사-4,9-다이아자헵타데칸-17-오익산. 식 Nr. 11-2.
분자량: 570,6
Figure 112016027467692-pct00145
1,45 g (1,0 mmol)의 상기 언급된 바와 같이 수득한 (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)아세테이트 현탁물을 0,85 g (2 mmol)의 Fmoc-Glu-OtBu와 커플링하였다. 그런 후, 보호된 변형제를 수득하기 위해 표준 공정에 따라 수지를 처리하였다. 수율 0,52 g (91.1%).
실시예 25: 5-(tert-부톡시카르보닐)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,8,17-트리옥소-2,12,15,21,24-펜타옥사-4,9,18-트리아자헥사코산-26-오익산. 식 Nr. 11-3.
분자량: 715,8
Figure 112016027467692-pct00146
1,45 g (1,0 mmol)의 상기 언급된 바와 같이 수득한 (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)아세테이트를 0,77 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-오익산과 커플링하고, Fmoc-기를 이후 제거한 다음 수지를 0,85 (2 mmol)의 Fmoc-Glu-OtBu와 커플링하였다. 이후, 수지를 일반적인 공정에 따라 처리하여, 보호된 변형제를 수득하였다. 수율: 0,69 g (96,4%).
실시예 26: 5-(tert-부톡시카르보닐)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,8,24-트리옥소-2,13,16,19,26-펜타옥사-4,9,23-트리아자옥타코산-28-오익산. 식 Nr. 12-5.
분자량: 743,8
Figure 112016027467692-pct00147
1,67 g (1 mmol)의 상기 실시예에서 제조된 수지에 피페리딘을 처리하여, Fmoc-기를 제거하였다. 그런 후, 수득한 수지를 0,85 g의 Fmoc-Glu-OtBu와 커플링하고, 워크-업하여, 보호된 변형제를 수득하였다. 수율: 0,65 g (87,4%).
실시예 27: 5-(tert-부톡시카르보닐)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,8,24-트리옥소-2,13,16,19-테트라옥사-4,9,23-트리아자헵타코산-27-오익산. 식 Nr. 12-6.
분자량: 727,8
Figure 112016027467692-pct00148
1,40 g (1 mmol)의 (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 1-아미노-15-옥소-4,7,10-트리옥사-14-아자옥타데칸-18-오에이트를, 0,85 (2 mmol) g의 Fmoc-Glu-OtBu와 커플링하고, 워크-업하여, 보호된 변형제를 수득하였다. 수율: 0,69 g (94,8%).
실시예 28: 4-(tert-부톡시카르보닐)-6,15-다이옥소-8,11-다이옥사-5,14-다이아자트리아콘탄-1-오익산. 식 Nr. 2'-7.
분자량: 586,8
Figure 112016027467692-pct00149
1,60 g (1 mmol)의 H-Glu(OCTC-수지)-OtBu를 0,72 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-오익산 및 0,51 g의 팔미트산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,53 g (89,83%).
실시예 29: 4-(tert-부톡시카르보닐)-6,15,24-트리옥소-8,11,17,20-테트라옥사-5,14,23-트리아자노나트리아콘탄-1-오익산. 식 Nr. 2'-8.
Figure 112016027467692-pct00150
1,60 g (1 mmol)의 H-Glu(OCTC-수지)-OtBu를 0,72 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-오익산, 0,72 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-오익산 및 0,51 g의 팔미트산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,71 g (97,00 %).
실시예 30: 4-(tert-부톡시카르보닐)-6,10,26-트리옥소-8,15,18,21-테트라옥사-5,11,25-트리아자헨테트라콘탄-1-오익산. 식 Nr. 2'-9.
Figure 112016027467692-pct00151
1,60 g (1,0 mmol)의 H-Glu(OCTC-수지)-OtBu를 1,12 g (2,0 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-오익산 및 0,51 g의 팔미트산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,68 g (89,47 %).
실시예 31: 4-(tert-부톡시카르보닐)-6,9,25-트리옥소-14,17,20-트리옥사-5,10,24-트리아자테트라콘탄-1-오익산. 식 Nr. 2'-10.
Figure 112016027467692-pct00152
1,60 g (1,0 mmol)의 H-Glu(OCTC-수지)-OtBu를 1,09 g (2,0 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14-테트라옥사-4,18-다이아자도코산-22-오익산 및 0,51 g의 팔미트산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,71 g (95,43 %).
실시예 32: 13-(tert-부톡시카르보닐)-10,15-다이옥소-3,6-다이옥사-9,14-다이아자트리아콘탄-1-오익산. 식 Nr. 11-4.
분자량: 586,8
Figure 112016027467692-pct00153
1,45 g (1 mmol) (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)아세테이트를 0,85 g (2,0 mmol)의 Fmoc-Glu-OtBu 및 0,51 g (2,00 mmol)의 팔미트산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,51 g (86,91 %).
실시예 33: 24-(tert-부톡시카르보닐)-12,21,26-트리옥소-3,6,11,14,17-펜타옥사-9,20,25-트리아자헨테트라콘탄-1-오익산. 식 Nr. 11-5.
분자량: 762,0
Figure 112016027467692-pct00154
1,45 g (1 mmol) (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)아세테이트를 0,77 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-오익산, 0,85 g (2,0 mmol)의 Fmoc-Glu-OtBu 및 0,51 g(2,00 mmol)의 팔미트산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,72 g (94,49 %).
실시예 34: 24-(tert-부톡시카르보닐)-5,21,26-트리옥소-3,10,13,16-테트라옥사-6,20,25-트리아자헨테트라콘탄-1-오익산. 식 Nr. 12-7.
분자량: 760,0
Figure 112016027467692-pct00155
1,65 g (1 mmol)의 (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14,21-펜타옥사-4,18-다이아자트리코산-23-오에이트를, 0,85 g (2 mmol)의 Fmoc-Glu-OtBu 및 0,51 g의 팔미트산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,69 g (90,79 %).
실시예 35: 23-(tert-부톡시카르보닐)-4,20,25-트리옥소-9,12,15-트리옥사-5,19,24-트리아자테트라콘탄-1-오익산. 식 Nr. 12-8.
분자량: 744,0
Figure 112016027467692-pct00156
1,40 g (1 mmol) (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 1-아미노-15-옥소-4,7,10-트리옥사-14-아자옥타데칸-18-오에이트를, 0,85 g (2 mmol)의 Fmoc-Glu-OtBu 및 0,51 g의 팔미트산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,69 g (92,74 %).
실시예 36: 5-tert-부톡시-4-(8-(옥틸티오)옥탄아미도)-5-옥소펜탄산. 식 Nr. 2'-11.
Figure 112016027467692-pct00157
1,6 g (1,00)의 H-Glu(OCTC-수지)-OtBu를 (1-옥탄티올 및 8-브로모옥탄산의 반응에 의해 수득되는) 0,29 g (1 mmol)의 8-(옥틸티오)옥탄산과 커플링하였다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,39 g (82,38 %).
실시예 37: 4-(tert-부톡시카르보닐)-6,15-다이옥소-8,11-다이옥사-23-티아-5,14-다이아자헨트리아콘탄-1-오익산. 식 Nr. 2'-12.
분자량: 618,9
Figure 112016027467692-pct00158
1,60 g (1 mmol)의 H-Glu(OCTC-수지)-OtBu를 0,77 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-오익산 및 0,58 g (2 mmol)의 8-(옥틸티오)옥탄산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,58 g (93,71 %).
실시예 38: 4-(tert-부톡시카르보닐)-6,15,24-트리옥소-8,11,17,20-테트라옥사-32-티아-5,14,23-트리아자테트라콘탄-1-오익산. 식 Nr. 2'-13.
분자량: 764,0
Figure 112016027467692-pct00159
1,60 g (1 mmol)의 H-Glu(OCTC-수지)-OtBu를 0,77 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-오익산, 0,77 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-오익산 및 0,58 g (2 mmol)의 8-(옥틸티오)옥탄산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,75 g (98,17 %).
실시예 39: 4-(tert-부톡시카르보닐)-6,10,26-트리옥소-8,15,18,21-테트라옥사-34-티아-5,11,25-트리아자도테트라콘탄-1-오익산. 식 Nr. 2'-14.
분자량: 792,1
Figure 112016027467692-pct00160
1,60 g (1 mmol)의 H-Glu(OCTC-수지)-OtBu를 1,12 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14,21-펜타옥사-4,18-다이아자트리코산-23-오익산 및 0,58 g (2 mmol)의 8-(옥틸티오)옥탄산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,79 g (92,16 %).
실시예 40: 4-(tert-부톡시카르보닐)-6,9,25-트리옥소-14,17,20-트리옥사-33-티아-5,10,24-트리아자헨테트라콘탄-1-오익산. 식 Nr. 2'-15.
분자량: 776,1
Figure 112016027467692-pct00161
1,60 g (1 mmol)의 H-Glu(OCTC-수지)-OtBu를 1,08 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14-테트라옥사-4,18-다이아자도코산-22-오익산 및 0,58 g (2 mmol)의 8-(옥틸티오)옥탄산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,79 g (92,16 %).
실시예 41: 13-(tert-부톡시카르보닐)-10,15-다이옥소-3,6-다이옥사-23-티아-9,14-다이아자헨트리아콘탄-1-오익산. 식 Nr. 11-6.
분자량: 618,9
Figure 112016027467692-pct00162
1,46 g (1 mmol)의 (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)아세테이트를, 0,85 g의 Fmoc-Glu-OtBu (2 mmol) 및 0,58 g (2 mmol)의 8-(옥틸티오)옥탄산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,55 g (89,00 %).
실시예 42: 22-(tert-부톡시카르보닐)-10,19,24-트리옥소-3,6,12,15-테트라옥사-32-티아-9,18,23-트리아자테트라콘탄-1-오익산. 식 Nr. 11-7.
분자량: 764,0
Figure 112016027467692-pct00163
1,46 g (1 mmol)의 (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)아세테이트를, 0,77 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-오익산, 0,85 g (2 mmol)의 Fmoc-Glu-OtBu 및 0,58 g (2 mmol)의 8-(옥틸티오)옥탄산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,70 g (93,83 %).
실시예 43: 24-(tert-부톡시카르보닐)-5,21,26-트리옥소-3,10,13,16-테트라옥사-34-티아-6,20,25-트리아자도테트라콘탄-1-오익산. 식 Nr. 12-9.
분자량: 792,1
Figure 112016027467692-pct00164
1,45 g (1 mmol) (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 19-아미노-5-옥소-3,10,13,16-테트라옥사-6-아자노나데칸-1-오에이트를, 0,85 g (2 mmol)의 Fmoc-Glu-OtBu 및 0,58 g (2 mmol)의 8-(옥틸티오)옥탄산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,77 g (97,21 %).
실시예 44: 23-(tert-부톡시카르보닐)-4,20,25-트리옥소-9,12,15-트리옥사-33-티아-5,19,24-트리아자헨테트라콘탄-1-오익산. 식 Nr. 12-10.
분자량: 776,1
Figure 112016027467692-pct00165
1,40 g (1 mmol) (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 1-아미노-15-옥소-4,7,10-트리옥사-14-아자옥타데칸-18-오에이트를, 0,85 g (2 mmol)의 Fmoc-Glu-OtBu 및 0,58 g의 8-(옥틸티오)옥탄산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,73 g (93,99 %).
실시예 45: 5-tert-부톡시-4-(16-tert-부톡시-16-옥소헥사데칸아미도)-5-옥소펜탄산. 식 Nr. 2'-16.
분자량: 527,7
Figure 112016027467692-pct00166
6 ml의 DMF 중의 1 g (0,7 mmol)의 L-글루탐산 α-(2-클로로트리틸-폴리스티릴) 에스테르를, (해당 모노메틸 에스테르의 tert 부틸화한 다음 사포닌화하여 제조된) 0,34 g (1,00 mmol)의 tert-부틸옥시카르보닐데카펜탄산, 0,15 g의 DIC 및 0,15 g의 HOBt와 반응시켰다. 혼합물을 RT에서 4시간 교반하였다. 그런 후, 수지를 여과하고, DMF로 4번, DCM으로 6번 헹구었다. 이후, 수지에 1% TFA를 6번 처리하고, 조합한 여과물을 물로 추출한 다음 RE에서 헥산을 점진적으로 첨가하면서 농축하였다. 석출된 산물을 여과하고, 헥산으로 헹군 다음 진공 건조하였다. 수율: 비정질 고형물 0,32 g (86,2%).
실시예 46: 29,29-다이메틸-10,27-다이옥소-3,6,28-트리옥사-9-아자트리아콘탄-1-오익산. 식 Nr. 11-8.
분자량: 515,7
Figure 112016027467692-pct00167
1,46 g (1 mmol) (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)아세테이트를 0,74 g (2 mmol)의 18-tert-부톡시-18-옥소옥타데칸산과 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,44 g (85,02 %).
실시예 47: 38,38-다이메틸-10,19,36-트리옥소-3,6,12,15,37-펜타옥사-9,18-다이아자노나트리아콘탄-1-오익산. 식 Nr. 11-9.
분자량: 660,9
Figure 112016027467692-pct00168
1,46 g (1 mmol) (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)아세테이트를, 0,77 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-오익산 및 0,74 g (2 mmol)의 18-tert-부톡시-18-옥소옥타데칸산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,66 g (92,03 %).
실시예 48: 40,40-다이메틸-5,21,38-트리옥소-3,10,13,16,39-펜타옥사-6,20-다이아자헨테트라콘탄-1-오익산. 식 Nr. 12-11.
분자량: 688,9
Figure 112016027467692-pct00169
1,45 g (1 mmol)의 (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 19-아미노-5-옥소-3,10,13,16-테트라옥사-6-아자노나데칸-1-오에이트를, 0,74 g (2 mmol)의 18-tert-부톡시-18-옥소옥타데칸산과 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,65 g (94,35 %).
실시예 49: 2,2-다이메틸-4,21,37-트리옥소-3,26,29,32-테트라옥사-22,36-다이아자테트라콘탄-40-오익산. 식 Nr. 12-12.
분자량: 672,9
Figure 112016027467692-pct00170
1,40 g (1 mmol) (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 1-아미노-15-옥소-4,7,10-트리옥사-14-아자옥타데칸-18-오에이트를, 0,74 g (2 mmol)의 18-tert-부톡시-18-옥소옥타데칸산과 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,63 g (93,62 %).
실시예 50: 32-(tert-부톡시카르보닐)-2,2-다이메틸-4,21,30-트리옥소-3,25,28-트리옥사-22,31-다이아자펜타트리아콘탄-35-오익산. 식 Nr. 2'-17.
분자량: 700,9
Figure 112016027467692-pct00171
1,60 g (1 mmol)의 H-Glu(OCTC-수지)-OtBu를, 0,77 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-오익산 및 0,74 g (2 mmol)의 18-tert-부톡시-18-옥소옥타데칸산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,65 g (92,74 %).
실시예 51: 41-(tert-부톡시카르보닐)-2,2-다이메틸-4,21,30,39-테트라옥소-3,25,28,34,37-펜타옥사-22,31,40-트리아자테트라테트라콘탄-44-오익산. 식 Nr. 2'-18.
분자량: 846,1
Figure 112016027467692-pct00172
1,60 g (1 mmol)의 H-Glu(OCTC-수지)-OtBu를, 0,77 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-오익, 0,77 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-오익산 및 0,74 g (2 mmol)의 18-tert-부톡시-18-옥소옥타데칸산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,82 g (96,92 %).
실시예 52: 43-(tert-부톡시카르보닐)-2,2-다이메틸-4,21,37,41-테트라옥소-3,26,29,32,39-펜타옥사-22,36,42-트리아자헥사테트라콘탄-46-오익산. 식 Nr. 2'-19.
분자량: 874,2
Figure 112016027467692-pct00173
1,60 g (1 mmol)의 H-Glu(OCTC-수지)-OtBu를, 1,12 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14,21-펜타옥사-4,18-다이아자트리코산-23-오익산 및 0,74 g (2 mmol)의 18-tert-부톡시-18-옥소옥타데칸산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,79 g (90,37 %).
실시예 53: 42-(tert-부톡시카르보닐)-2,2-다이메틸-4,21,37,40-테트라옥소-3,26,29,32-테트라옥사-22,36,41-트리아자펜타테트라콘탄-45-오익산. 식 Nr. 2'-20.
분자량: 858,2
Figure 112016027467692-pct00174
1,60 g (1 mmol)의 H-Glu(OCTC-수지)-OtBu를, 1,08 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14-테트라옥사-4,18-다이아자도코산-22-오익산 및 0,74 g (2 mmol)의 18-tert-부톡시-18-옥소옥타데칸산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,82 g (92,05 %).
실시예 54: 13-(tert-부톡시카르보닐)-34,34-다이메틸-10,15,32-트리옥소-3,6,33-트리옥사-9,14-다이아자펜타트리아콘탄-1-오익산. 식 Nr. 11-10.
분자량: 700,9
Figure 112016027467692-pct00175
1,46 g (1 mmol)의 (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)아세테이트를, 0,85 g (2 mmol)의 Fmoc-Glu-OtBu 및 0,74 g (2 mmol)의 18-tert-부톡시-18-옥소옥타데칸산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,64 g (91,31 %).
실시예 55: 22-(tert-부톡시카르보닐)-43,43-다이메틸-10,19,24,41-테트라옥소-3,6,12,15,42-펜타옥사-9,18,23-트리아자테트라테트라콘탄-1-오익산. 식 Nr. 11-11.
분자량: 846,1
Figure 112016027467692-pct00176
1,46 g (1 mmol)의 (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)아세테이트를, 0,77 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-오익산, 0,85 g (2 mmol)의 Fmoc-Glu-OtBu 및 0,74 g (2 mmol)의 18-tert-부톡시-18-옥소옥타데칸산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,82 g (96,92 %).
실시예 56: 24-(tert-부톡시카르보닐)-45,45-다이메틸-5,21,26,43-테트라옥소-3,10,13,16,44-펜타옥사-6,20,25-트리아자헥사테트라콘탄-1-오익산. 식 Nr. 12-13.
분자량: 874,2
Figure 112016027467692-pct00177
1,45 g (1 mmol)의 (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 19-아미노-5-옥소-3,10,13,16-테트라옥사-6-아자노나데칸-1-오에이트를, 0,85 g (2 mmol)의 Fmoc-Glu-OtBu 및 0,74 g (2 mmol)의 18-tert-부톡시-18-옥소옥타데칸산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,77 g (88,08 %).
실시예 57: 23-(tert-부톡시카르보닐)-2,2-다이메틸-4,21,26,39,41-펜타옥소-3,31,34,37-테트라옥사-22,27,40-트리아자테트라테트라콘탄-44-오익산. 식 Nr. 12-14.
분자량: 858,1
Figure 112016027467692-pct00178
1,40 g (1 mmol) (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 1-아미노-15-옥소-4,7,10-트리옥사-14-아자옥타데칸-18-오에이트를, 0,77 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-오익산, 0,85 g의 Fmoc-Glu-OtBu 및 0,74 g (2 mmol)의 18-tert-부톡시-18-옥소옥타데칸산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,76 g (88,57 %).
실시예 58: 5-tert-부톡시-4-(8-(8-tert-부톡시-8-옥소옥틸티오)옥탄아미도)-5-옥소펜탄산. 식 Nr. 2'-21.
분자량: 559,8
Figure 112016027467692-pct00179
1,6 g (1 mmol)의 H-Glu(OCTC-수지)-OtBu를 0,75 g (2 mmol)의 8-(8-tert-부톡시-8-옥소옥틸티오)옥탄산과 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,48 g (85,74 %).
실시예 59: 5,17-비스(tert-부톡시카르보닐)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,15-다이옥소-2-옥사-7-티아-4,16-다이아자아이코산-20-오익산. 식 Nr. 2'-22.
분자량: 726,9
Figure 112016027467692-pct00180
25% 피페리딘/DMF 10 ml 중의 0,78 g (0,63 mmol)의 H-Glu(2-클로로 트리틸-폴리스티릴 에스테르)-OtBu 현탁액을 RT에서 30분간 교반하여, Fmoc-기를 제거하였다. 그런 후, 수지를 DMF로 8회 세척하였다. 이후, 6 ml의 DMF를 첨가하고, 이 혼합물에 0,54 g (1 mmol)의 Gmoc-Cys(옥탄산)-OtBu (Fmoc-Cys-OtBu와 8-브로모옥탄산의 반응에 의해 수득됨), 0,15 g의 DIC 및 0,15 g의 HOBt를 첨가하여, 혼합물을 RT에서 4시간 교반하였다. 그런 후, 수지를 여과하고, DMF로 4번, DCM으로 6번 헹구었다. 이후, 수지에 1% TFA를 6번 처리하고, 조합한 여과물을 물로 추출한 다음 RE에서 헥산을 점진적으로 첨가하면서 농축하였다. 석출된 산물을 여과하고, DEE와 헥산으로 헹군 다음 진공 건조하였다. 수율: 비정질 고형물 0,42 g (92%).
실시예 60: 16-(1-tert-부톡시-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-16-옥소헥사데칸오익산. 식 Nr. 5'-1.
분자량: 455,7
Figure 112016027467692-pct00181
400 ml의 DMF/DCM(1:3) 중의 28,6 g의 테트라데칸다이오익산을 0℃로 냉각시켰다. 그런 후, 20,6 g의 DCC를 첨가하여 혼합물을 2시간 0℃에서, 그리고 RT에서 2시간 교반하였다. 이후, 25,0 g의 L-루신 tert-부틸 에스테르 하이드로클로라이드를 첨가한 다음, 25 g의 DIPEA와 12,2 g의 DMAP를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2시간 교반하고, RE에서 농축한 다음, 65℃에서 4시간 가열하였다. 수득한 혼합물에 브린과 EtAc를 첨가한 다음, 표준적인 산성/염기성 추출을 수행하였다. 산물이 포함된 유기층을 RE에서 농축한 다음, 산물을 용리제로서 클로로포름/MeOH/AcOH (9/0,9/0,1) 혼합물을 사용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 산물이 함유된 분획들을 진공 농축하였다. 수율: 31,85 g의 무색 시럽을 수득하였고, 이후의 반응에 사용하였다.
실시예 61: 식 25의 수지-결합된 머캅토산을 출발 물질로 하여 일반식 26의 N-((카르복시알킬티오)알카노익산)아미노산 및 펩타이드 에스테르의 합성
수지-결합된 머캅토산을 출발 물질로 하여 하기 반응식에 따라 일반식 26의 화합물을 수득하였다.
Figure 112016027467692-pct00182
(Spyros Mourtas, Dimitrios Gatos, Manolis Karavoltsos, Christina Katakalou and Kleomenis Barlos, Resin-bound mercapto acids: synthesis and application, Tetrahedron Letters 43 (2002) 3419-3421)에 따라 수득한, 식 25의 N-머캅토아실-아미노산 또는 펩타이드 에스테르를, DMF에 1 N 용액으로 용해하고, 1.2 몰 과량의 브로모알카노익산을 RT에서 1-4시간 처리하였다. 그런 후, 4몰 과량의 시스테아민을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 다시 1간 교반하였다. 수득한 혼합물에 EtAc와 브린을 첨가하고, 1N-HCl를 사용해 수득한 용액을 pH = 2,5-3으로 산성화하였다. 표준 추출과 RE에서의 농축 후, N-((카르복시알킬티오)알카노익산) 아미노산을 오일 또는 비정질 산제로서 수득하였다. 수득되는 수율은 80-95%였다.
실시예 62: 6-(8-(1-tert-부톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-8-옥소옥틸티오)헥사노익산. 식 Nr. 26-1.
분자량: 445,7
Figure 112016027467692-pct00183
10 ml의 DMF 중의 1,38 g (1,0 mmol)의 8-((4-메톡시페닐)(페닐)(p-폴리스티릴)메틸티오)옥탄산 현탁액에, 140 mg HOBt와 125 mg DIC를 2회 처리하였다. 수득한 수지를 6 ml의 DMF로 5회 헹군 다음 여과하였다. 그런 후, 4 ml의 DMF 중의 tert-부틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트 [420 mg (2,0 mmol)의 tert-부틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트 하이드로클로라이드를 알칼리 추출하여 수득됨] 용액을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 3시간 교반하였다. 수지를 여과하고, DMF로 3번, DCM으로 6번 헹구었다. 그런 후, 수지에 DCM 중의 1,5% TFA 5 ml를 6회 처리하고, 조합한 여과물을 물과 브린으로 추출한 다음 DCM 용액을 RE에서 농축하였다. 수득되는 오일을 5 ml의 DMF에 용해하고, 수득한 용액에 5 ml의 DMF 중의 260 mg의 DIPEA와 195 mg의 6-브로모헥사노익산 용액을 5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간 더, 그리고 RT에서 3시간 교반하였다. 그런 후, 260 mg의 DIPEA와 254 mg의 3-아미노프로판-1 티올 하이드로클로라이드 (시스테아민 하이드로클로라이드)를 첨가하여 혼합물을 RT에서 다시 2시간 교반하였다. 수득한 DMF 용액에 EtAc와 브린을 첨가하고, EtAc 층을 5%-시트르산과 물로 3회 추출한 다음, 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, RE에서 농축하였다. 수율: 0,37 g, 노란색 오일 (83%).
실시예 63: 수지-결합된 할로게노산을 출발 물질로 하여 식 26의 N-((카르복시알킬티오)알카노익산) 아미노산 및 펩타이드 에스테르의 합성
수지-결합된 할로게노산 (CBL-Patras, Merck)을 출발 물질로 하여 하기 반응식에 따라 일반식 26의 화합물을 수득하였다.
Figure 112016027467692-pct00184
실시예 64: 6-(8-(1-tert-부톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-8-옥소옥틸티오)헥사노익산. 식 Nr. 26-1.
분자량: 445,7
Figure 112016027467692-pct00185
40 ml의 DMF 중의 74,0 g (50,0 mmol)의 6-브로모헥사노익산 2-클로로트리틸 에스테르 (일반적인 에스테르화 공정에 따라 수득함) 현탁액에, 15 g의 tert-부틸 2-(8-머캅토옥탄아미도)-3-메틸부타노에이트 (상기 실시예에 기술된 바와 같이 수득함)와 26 g의 DIPEA를 처리하고, 혼합물을 RT에서 3시간 교반하였다. 그런 후, 수지를 표준 공정에 따라 처리하고, DEE를 첨가하여 석출시켜 보호된 변형제를 융점이 82-97℃인 비정질 분말로서 수득하였다. 수율 19,0 g (91,3%).
실시예 65: 일반식 27의 올리고에틸렌 글리콜 유도체의 합성.
일반식 27의 화합물을, 식 11-1의 수지-결합된 올리고에틸렌 글리콜 유도체 (CBL-Patras)와 실시예 63에 상기 언급된 바와 같이 수득한 일반식 26의 산을 출발 물질로 사용하여 하기 반응식에 따라 수득하였다. 커플링과 수지로부터 27의 절단을 표준 공정에 따라 수행하였다. 수율 80-95%.
Figure 112016027467692-pct00186
실시예 66: 26-이소프로필-29,29-다이메틸-10,24,27-트리옥소-3,6,28-트리옥사-16-티아-9,25-다이아자트리아콘탄-1-오익산. 식 Nr. 11-12.
분자량: 590,8
Figure 112016027467692-pct00187
1,45 g (1 mmol) (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)아세테이트를, 상기 언급된 바와 같이 수득한 0,89 g (2 mmol)의 6-(8-(1-tert-부톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-8-옥소옥틸티오)헥사노익산과 커플링하였다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,53 g (89,7 %).
실시예 67: 일반식 27의 올리고에틸렌 글리콜 유도체의 다른 일반 합성 공정.
1,45 g (1 mmol)의 (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)아세테이트를 2 mmol의 할로알카노익산과 표준 커플링 공정에 따라 커플링시켰다. 수득되는 식 28의 수지-결합된 페길화된 할로알카노익산을 1,5 몰 과량의 식 27의 티올과 반응시켰다. 그런 후, 수득되는 에스테르를 수지에서 절단하여 식 27의 산물을 85-95% 수율로 수득하였다.
Figure 112016027467692-pct00188
실시예 68: 26-이소프로필-29,29-다이메틸-10,24,27-트리옥소-3,6,28-트리옥사-16-티아-9,25-다이아자트리아콘탄-1-오익산. 식 Nr. 11-12.
분자량: 590,8
Figure 112016027467692-pct00189
1,45 g (1 mmol)의 (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)아세테이트를 0,39 (2 mmol)의 6-브로모헥사노익산과 순차적으로 커플링시킨 다음 0,66 g (2 mmol)의 tert-부틸 2-(8-머캅토옥탄아미도)-3-메틸부타노에이트를 처리하였다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,55 g (93,1 %).
실시예 69: 일반식 29의 올리고에틸렌 글리콜 유도체의 합성.
1,67 g (1 mmol)의 2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14,21-펜타옥사-4,18-다이아자트리코산-23-오에이트를, 2 mmol의 할로알카노익산과 표준 커플링 공정에 따라 커플링하였다. 수득되는 수지-결합된 페길화 할로알카노익산을 1,5 몰 과량의 식 26의 티올과 반응시켰다. 수득되는 에스테르를 수지에서 절단하여, 식 29의 산물을 85-95% 수율로 수득하였다.
Figure 112016027467692-pct00190
실시예 70: 37-이소프로필-40,40-다이메틸-5,21,35,38-테트라옥소-3,10,13,16,39-펜타옥사-27-티아-6,20,36-트리아자헨테트라콘탄-1-오익산. 식 Nr. 12-15.
분자량: 764,0
Figure 112016027467692-pct00191
1,67 g (1 mmol)의 (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14,21-펜타옥사-4,18-다이아자트리코산-23-오에이트를, 상기 언급된 바와 같이 수득한 0,89 g (2 mmol)의 6-(8-(1-tert-부톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-8-옥소옥틸티오)헥사노익산과 커플링하였다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,71 g (92,9 %).
실시예 71: 일반식 30의 올리고에틸렌 글리콜 유도체의 합성.
1,40 g (1 mmol)의 (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 1-아미노-15-옥소-4,7,10-트리옥사-14-아자옥타데칸-18-오에이트를, 2 mmol의 할로알카노익산과 표준 커플링 공정에 따라 커플링하였다. 수득되는 수지-결합된 페길화 할로알카노익산을 실시예 61에 기술된 바와 같이 수득한 1,5 몰 과량의 식 25의 티올과 반응시켰다. 수득되는 에스테르를 수지에서 절단하여, 식 30의 산물을 80-97% 수율로 수득하였다.
Figure 112016027467692-pct00192
실시예 72: 5-이소프로필-2,2-다이메틸-4,7,21,37-테트라옥소-3,26,29,32-테트라옥사-15-티아-6,22,36-트리아자테트라콘탄-40-오익산. 식 Nr. 12-16.
분자량: 748,0
Figure 112016027467692-pct00193
1,40 g (1 mmol)의 (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 1-아미노-15-옥소-4,7,10-트리옥사-14-아자옥타데칸-18-오에이트를, 상기 언급된 바와 같이 수득한 0,89 g (2 mmol)의 6-(8-(1-tert-부톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-8-옥소옥틸티오)헥사노익산과 커플링하였다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,70 g (93,6 %).
실시예 73: 일반식 31의 아미노산 티오알카노익산 페길화 유도체의 합성
1,60 g (1 mmol)의 H-Glu(OCTC-수지)-OtBu를, 0,77 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-오익산 (2,0 mmol) 및 실시예 63에 상기 언급된 바와 같이 수득되는 2 mmol의 티오알카노익산과 순차적으로 커플링하였다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 85-95%.
Figure 112016027467692-pct00194
실시예 74: 32-(tert-부톡시카르보닐)-5-이소프로필-2,2-다이메틸-4,7,21,30-테트라옥소-3,25,28-트리옥사-15-티아-6,22,31-트리아자펜타트리아콘탄-35-오익산. 식 Nr. 2'-23.
분자량: 776,0
Figure 112016027467692-pct00195
1,60 g (1 mmol)의 H-Glu(OCTC-수지)-OtBu를, 0,77 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-오익산 (2,0 mmol) 및 실시예 64에 상기 언급된 바와 같이 수득한 0,89 g (2 mmol)의 6-(8-(1-tert-부톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-8-옥소옥틸티오)헥사노익산과 순차적으로 커플링하였다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,74 g (95,4 %).
실시예 75: 일반식 32의 아미노산 티오알카노익산 페길화 유도체의 합성.
1,60 g (1 mmol)의 H-Glu(OCTC-수지)-OtBu를, 1,12 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14,21-펜타옥사-4,18-다이아자트리코산-23-오익산 및 실시예 63에 상기 언급된 바와 같이 수득한 식 26의 (1,5 mmol)의 티오알카노익산과 순차적으로 커플링하였다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 85-97%.
Figure 112016027467692-pct00196
실시예 76: 42-(tert-부톡시카르보닐)-5-이소프로필-2,2-다이메틸-4,7,21,37,41-펜타옥소-3,26,29,32,39-펜타옥사-15-티아-6,22,36-트리아자펜타테트라콘탄-45-오익산. 식 Nr. 2'-24.
분자량: 934,2
Figure 112016027467692-pct00197
1,60 g (1 mmol)의 H-Glu(OCTC-수지)-OtBu를, 1,12 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14,21-펜타옥사-4,18-다이아자트리코산-23-오익산 및 실시예 64에 상기 언급된 바와 같이 수득한 0,89 g (2 mmol)의 6-(8-(1-tert-부톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-8-옥소옥틸티오)헥사노익산과 순차적으로 커플링하였다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,88 g (94,2 %).
실시예 77: 일반식 33의 아미노산 티오알카노익산 페길화 유도체의 합성.
1,60 g (1 mmol)의 H-Glu(OCTC-수지)-OtBu를, 1,08 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14-테트라옥사-4,18-다이아자도코산-22-오익산 및 실시예 64에 상기 언급된 바와 같이 수득한 0,89 g (2 mmol)의 6-(8-(1-tert-부톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-8-옥소옥틸티오)헥사노익산과 순차적으로 커플링하였다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,88 g (94,2 %).
Figure 112016027467692-pct00198
실시예 78: 41-(tert-부톡시카르보닐)-5-이소프로필-2,2-다이메틸-4,7,21,37,40-펜타옥소-3,26,29,32-테트라옥사-15-티아-6,22,36-트리아자테트라테트라콘탄-44-오익산. 식 Nr. 2'-25.
분자량: 918,2
Figure 112016027467692-pct00199
1,60 g (1 mmol)의 H-Glu(OCTC-수지)-OtBu를, 1,08 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14-테트라옥사-4,18-다이아자도코산-22-오익산 및 실시예 64에 상기 언급된 바와 같이 수득한 0,89 g (2 mmol)의 6-(8-(1-tert-부톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-8-옥소옥틸티오)헥사노익산과 순차적으로 커플링하였다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,83 g (90,4 %).
실시예 79: 일반식 34의 아미노산 티오알카노익산 페길화 유도체의 합성.
1,45 g (1 mmol) (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)아세테이트를, 0,85 g (2,0 mmol)의 Fmoc-Glu-OtBu 및 실시예 63에 상기 언급된 바와 같이 수득한 2 mmol 의 식 26의 티오알카노익산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 85-95%.
Figure 112016027467692-pct00200
실시예 80: 13-(tert-부톡시카르보닐)-31-이소프로필-34,34-다이메틸-10,15,29,32-테트라옥소-3,6,33-트리옥사-21-티아-9,14,30-트리아자펜타트리아콘탄-1-오익산. 식 Nr. 11-13.
분자량: 776,0
Figure 112016027467692-pct00201
1,45 g (1 mmol)의 (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)아세테이트를, 0,85 g (2,0 mmol)의 Fmoc-Glu-OtBu 및 실시예 64에 상기 언급된 바와 같이 수득한 0,89 g (2 mmol)의 6-(8-(1-tert-부톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-8-옥소옥틸티오)헥사노익산과 순차적으로 커플링하였다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,71 g (91,5 %).
실시예 81: 일반식 35의 아미노산 티오알카노익산 페길화 유도체의 합성.
1,67 g (1 mmol)의 (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14,21-펜타옥사-4,18-다이아자트리코산-23-오에이트를, 0,85 g (2,0 mmol)의 Fmoc-Glu-OtBu 및 실시예 63에 상기 언급된 바와 같이 수득한 티오헥사노익산과 순차적으로 커플링하였다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 897%.
Figure 112016027467692-pct00202
실시예 82: 24-(tert-부톡시카르보닐)-42-이소프로필-45,45-다이메틸-5,21,26,40,43-펜타옥소-3,10,13,16,44-펜타옥사-32-티아-6,20,25,41-테트라아자헥사테트라콘탄-1-오익산. 식 Nr. 12-17.
분자량: 949,2
Figure 112016027467692-pct00203
1,67 g (1 mmol(2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14,21-펜타옥사-4,18-다이아자트리코산-23-오에이트를, 0,85 g (2,0 mmol)의 Fmoc-Glu-OtBu 및 상기 언급된 바와 같이 수득한 0,89 g (2 mmol)의 6-(8-(1-tert-부톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-8-옥소옥틸티오)헥사노익산과 순차적으로 커플링하였다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,87 g (91,6 %).
실시예 83: 일반식 36의 아미노산 티오알카노익산 페길화 유도체의 합성.
1,40 g (1 mmol)의 (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 1-아미노-15-옥소-4,7,10-트리옥사-14-아자옥타데칸-18-오에이트를, 0,85 g (2,0 mmol)의 Fmoc-Glu-OtBu 및 실시예 63에 상기 언급된 바와 같이 수득한 2 mmol)의 티오알카노익산과 순차적으로 커플링하였다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 80-95%
Figure 112016027467692-pct00204
실시예 84: 23-(tert-부톡시카르보닐)-5-이소프로필-2,2-다이메틸-4,7,21,26,42-펜타옥소-3,31,34,37-테트라옥사-15-티아-6,22,27,41-테트라아자펜타테트라콘탄-45-오익산. 식 Nr. 12-18.
분자량: 933,2
Figure 112016027467692-pct00205
1,40 g (1 mmol)의 (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 1-아미노-15-옥소-4,7,10-트리옥사-14-아자옥타데칸-18-오에이트를, 0,85 g (2,0 mmol)의 Fmoc-Glu-OtBu 및 상기 언급된 바와 같이 수득한 0,89 g (2 mmol)의 6-(8-(1-tert-부톡시-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-8-옥소옥틸티오)헥사노익산과 순차적으로 커플링하였다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,81 g (86,8 %).
실시예 85: 32-(tert-부톡시카르보닐)-2,2-다이메틸-4,5,21,30-테트라옥소-3,25,28-트리옥사-13-티아-22,31-다이아자펜타트리아콘탄-35-오익산. 식 Nr. 2'-26.
분자량: 733,0
Figure 112016027467692-pct00206
1,60 g (1 mmol)의 H-Glu(OCTC-수지)-OtBu를, 0,77 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-오익산 및 0,8 g (2 mmol) 8-(9-tert-부톡시-8,9-다이옥소노닐티오)옥탄산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,67 g (91,41 %).
실시예 86: 41-(tert-부톡시카르보닐)-2,2-다이메틸-4,5,21,30,39-펜타옥소-3,25,28,34,37-펜타옥사-13-티아-22,31,40-트리아자테트라테트라콘탄-44-오익산. 식 Nr. 2'-27.
분자량: 878,1
Figure 112016027467692-pct00207
1,60 g (1 mmol)의 H-Glu(OCTC-수지)-OtBu를, 0,77 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-오익산, 0,77 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-오익산 및 0,8 g (2 mmol)의 8-(9-tert-부톡시-8,9-다이옥소노닐티오)옥탄산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,80 g (91,11 %).
실시예 87: 43-(tert-부톡시카르보닐)-2,2-다이메틸-4,5,21,37,41-펜타옥소-3,26,29,32,39-펜타옥사-13-티아-22,36,42-트리아자헥사테트라콘탄-46-오익산. 식 Nr. 2'-28.
분자량: 906,2
Figure 112016027467692-pct00208
1,60 g (1 mmol)의 H-Glu(OCTC-수지)-OtBu를, 1,12 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14,21-펜타옥사-4,18-다이아자트리코산-23-오익산 및 0,8 g (2 mmol) 8-(9-tert-부톡시-8,9-다이옥소노닐티오)옥탄산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,81 g (91,01 %).
실시예 88: 42-(tert-부톡시카르보닐)-2,2-다이메틸-4,5,21,37,40-펜타옥소-3,26,29,32-테트라옥사-13-티아-22,36,41-트리아자펜타테트라콘탄-45-오익산. 식 Nr. 식 Nr. 2'-29.
분자량: 890,2
Figure 112016027467692-pct00209
1,60 g (1 mmol)의 H-Glu(OCTC-수지)-OtBu를, 1,08 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14-테트라옥사-4,18-다이아자도코산-22-오익산 및 0,8 g (2 mmol)의 8-(9-tert-부톡시-8,9-다이옥소노닐티오)옥탄산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,81 g (91,01 %).
실시예 89: 13-(tert-부톡시카르보닐)-34,34-다이메틸-10,15,31,32-테트라옥소-3,6,33-트리옥사-23-티아-9,14-다이아자펜타트리아콘탄-1-오익산. 식 Nr. 11-15.
분자량: 733,0
Figure 112016027467692-pct00210
1,45 g (1 mmol) (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)아세테이트를, 0,85 g (2,0 mmol)의 Fmoc-Glu-OtBu 및 0,8 g (2,00 mmol)의 8-(9-tert-부톡시-8,9-다이옥소노닐티오)옥탄산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,67 g (91,41 %).
실시예 90: 22-(tert-부톡시카르보닐)-43,43-다이메틸-10,19,24,40,41-펜타옥소-3,6,12,15,42-펜타옥사-32-티아-9,18,23-트리아자테트라테트라콘탄-1-오익산. 식 Nr. 11-16.
분자량: 878,1
Figure 112016027467692-pct00211
1,45 g (1 mmol)의 (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)아세테이트를, 0,77 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-오익산, 0,85 g (2,0 mmol)의 Fmoc-Glu-OtBu 및 0,8 g (2,00 mmol)의 8-(9-tert-부톡시-8,9-다이옥소노닐티오)옥탄산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,81 g (97,94 %).
실시예 91: 24-(tert-부톡시카르보닐)-45,45-다이메틸-5,21,26,42,43-펜타옥소-3,10,13,16,44-펜타옥사-34-티아-6,20,25-트리아자헥사테트라콘탄-1-오익산. 식 Nr. 12-19.
분자량: 906,2
Figure 112016027467692-pct00212
1,67 g (1 mmol)의 (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14,21-펜타옥사-4,18-다이아자트리코산-23-오에이트를, 0,85 g (2,0 mmol)의 Fmoc-Glu-OtBu 및 0,8 g (2,00 mmol)의 8-(9-tert-부톡시-8,9-다이옥소노닐티오)옥탄산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,86 g (94,9 %).
실시예 92: 23-(tert-부톡시카르보닐)-2,2-다이메틸-4,5,21,26,42-펜타옥소-3,31,34,37-테트라옥사-13-티아-22,27,41-트리아자펜타테트라콘탄-45-오익산. 식 Nr. 12-20.
분자량: 890,2
Figure 112016027467692-pct00213
1,40 g (1 mmol)의 (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 1-아미노-15-옥소-4,7,10-트리옥사-14-아자옥타데칸-18-오에이트를, 0,85 g (2,0 mmol)의 Fmoc-Glu-OtBu 및 0,8 g (2,00 mmol)의 8-(9-tert-부톡시-8,9-다이옥소노닐티오)옥탄산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,89 g (93,26 %).
실시예 93: 6,18-비스(tert-부톡시카르보닐)-2,2-다이메틸-4,16,21-트리옥소-3,25,28-트리옥사-8-티아-5,17,22-트리아자트리아콘탄-30-오익산. 식 Nr. 11-17.
분자량: 750,0
Figure 112016027467692-pct00214
1,45 g (1 mmol)의 (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)아세테이트를, 0,85 g (2,0 mmol)의 Fmoc-Glu-OtBu 및 0,84 g (2,00 mmol)의 8-(3-tert-부톡시-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-옥소프로필티오)옥탄산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,68 g (90,67 %).
실시예 94: 6,18-비스(tert-부톡시카르보닐)-2,2-다이메틸-4,16,21,30-테트라옥소-3,25,28,34,37-펜타옥사-8-티아-5,17,22,31-테트라아자노나트리아콘탄-39-오익산. 식 Nr. 11-18.
분자량: 895,1
Figure 112016027467692-pct00215
1,45 g (1 mmol)의 (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)아세테이트를, 0,77 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-오익산, 0,85 g (2,0 mmol)의 Fmoc-Glu-OtBu 및 0,84 g (2,00 mmol)의 8-(3-tert-부톡시-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-옥소프로필티오)옥탄산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,84 g (93,84 %).
실시예 95: 6,18-비스(tert-부톡시카르보닐)-2,2-다이메틸-4,16,21,37-테트라옥소-3,26,29,32,39-펜타옥사-8-티아-5,17,22,36-테트라아자헨테트라콘탄-41-오익산. 식 Nr. 12-21.
분자량: 923,2
Figure 112016027467692-pct00216
1,67 g (1 mmol)의 (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14,21-펜타옥사-4,18-다이아자트리코산-23-오에이트를, 0,85 g (2,0 mmol)의 Fmoc-Glu-OtBu 및 0,84 g (2,00 mmol)의 8-(3-tert-부톡시-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-옥소프로필티오)옥탄산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,82 g (88,84 %).
실시예 96: 6,18-비스(tert-부톡시카르보닐)-2,2-다이메틸-4,16,21,37-테트라옥소-3,26,29,32-테트라옥사-8-티아-5,17,22,36-테트라아자테트라콘탄-40-오익산. 식 Nr. 12-22.
분자량: 907,2
Figure 112016027467692-pct00217
1,40 g (1 mmol)의 (2-클로로페닐)(페닐)(폴리스티릴)메틸 1-아미노-15-옥소-4,7,10-트리옥사-14-아자옥타데칸-18-오에이트를, 0,85 g (2,0 mmol)의 Fmoc-Glu-OtBu 및 0,84 g (2,00 mmol)의 8-(3-tert-부톡시-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-옥소프로필티오)옥탄산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,87 g (95,92 %).
실시예 97: 6,27-비스(tert-부톡시카르보닐)-2,2-다이메틸-4,16,25-트리옥소-3,20,23-트리옥사-8-티아-5,17,26-트리아자트리아콘탄-30-오익산. 식 Nr. 2'-30.
분자량: 750,0
Figure 112016027467692-pct00218
1,60 g (1 mmol)의 H-Glu(OCTC-수지)-OtBu를, 0,77 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-오익산 및 0,84 g (2,00 mmol)의 8-(3-tert-부톡시-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-옥소프로필티오)옥탄산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,65 g (86,67 %).
실시예 98: 6,36-비스(tert-부톡시카르보닐)-2,2-다이메틸-4,16,25,34-테트라옥소-3,20,23,29,32-펜타옥사-8-티아-5,17,26,35-테트라아자노나트리아콘탄-39-오익산. 식 Nr. 2'-31.
분자량: 895,1
Figure 112016027467692-pct00219
1,60 g (1 mmol)의 H-Glu(OCTC-수지)-OtBu를, 0,77 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-오익산, 0,77 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3-옥소-2,7,10-트리옥사-4-아자도데칸-12-오익산, 및 0,84 g (2,00 mmol)의 8-(3-tert-부톡시-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-옥소프로필티오)옥탄산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,86 g (96,08 %).
실시예 99: 6,38-비스(tert-부톡시카르보닐)-2,2-다이메틸-4,16,32,36-테트라옥소-3,21,24,27,34-펜타옥사-8-티아-5,17,31,37-테트라아자헨테트라콘탄-41-오익산. 식 Nr. 2'-32.
분자량: 923,2
Figure 112016027467692-pct00220
1,60 g (1 mmol)의 H-Glu(OCTC-수지)-OtBu를, 1,12 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14-테트라옥사-4,18-다이아자도코산-22-오익산 및 0,84 g의 8-(3-tert-부톡시-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-옥소프로필티오)옥탄산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,82 g (88,82 %).
실시예 100: 6,37-비스(tert-부톡시카르보닐)-2,2-다이메틸-4,16,32,35-테트라옥소-3,21,24,27-테트라옥사-8-티아-5,17,31,36-테트라아자테트라콘탄-40-오익산. 식 Nr. 2'-33.
분자량: 907,2
Figure 112016027467692-pct00221
1,60 g (1 mmol)의 H-Glu(OCTC-수지)-OtBu를, 1,08 g (2 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14-테트라옥사-4,18-다이아자도코산-22-오익산 및 0,84 g의 8-(3-tert-부톡시-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-옥소프로필티오)옥탄산과 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 보호된 변형제를 표준 공정에 따라 수지로부터 절단하였다. 수율: 0,88 g (97,00 %).
실시예 101: 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-6-(5-tert-부톡시-5-옥소-4-팔미트아미도펜탄아미도)헥사노익산, 식 1-3.
분자량: 792,1
Figure 112016027467692-pct00222
3,68 g의 Fmoc-Lys-OH (10,0 mmol, CBL-Patras)를, 4,41 g (10,0 mmol)의 5-tert-부톡시-5-옥소-4-팔미트아미도펜탄산 [화합물 2'-3 (Pal-Glu-OtBu), 실시예 12에 언급됨]과 실시예 2에 기술된 바와 같이 반응시켰다. DEE를 첨가하여 석출시켰다. 수율: 6,12 g (77,3%).
실시예 102: 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-6-(5-tert-부톡시-4-(16-tert-부톡시-16-옥소헥사데칸아미도)-5-옥소펜탄아미도)헥사노익산. 식 1-4.
분자량: 878,1
Figure 112016027467692-pct00223
368 mg의 Fmoc-Lys-OH (1,0 mmol, CBL-Patras)를, 527 mg (1,0 mmol)의 5-tert-부톡시-4-(16-tert-부톡시-16-옥소헥사데칸아미도)-5-옥소펜탄산 [실시예 45에 언급된 화합물 2'-16]과 실시예 2에 기술된 바와 같이 반응시켰다. DEE/Hex을 첨가하여 석출시켰다. 수율: 677 mg (77,1%).
실시예 103: 28-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19,22-트리옥소-2,8,11,14-테트라옥사-4,18,23-트리아자노나코산-29-오익산. 식 1-5.
분자량: 893,0
Figure 112016027467692-pct00224
368 mg의 Fmoc-Lys-OH (1,0 mmol, CBL-Patras)를, 542 mg (1,0 mmol)의 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,19-다이옥소-2,8,11,14-테트라옥사-4,18-다이아자도코산-22-오익산과 실시예 2에 기술된 바와 같이 반응시켰다. Hex을 첨가하여 석출시켰다. 수율: 785 mg (87,9%).
실시예 104: 32-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-5-(tert-부톡시카르보닐)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,8,17,26-테트라옥소-2,12,15,21,24-펜타옥사-4,9,18,27-테트라아자트리트리아콘탄-33-오익산. 식 1-6.
분자량: 1066,2
Figure 112016027467692-pct00225
368 mg의 Fmoc-Lys-OH (1,0 mmol, CBL-Patras)를, 715 mg (1,0 mmol)의 5-(tert-부톡시카르보닐)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,8,17-트리옥소-2,12,15,21,24-펜타옥사-4,9,18-트리아자헥사코산-26-오익산과 실시예 2에 기술된 바와 같이 반응시켰다. DEE를 첨가하여 석출시켰다. 수율: 818 mg (76,7%).
실시예 105: 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-6-(5-tert-부톡시-4-(8-(옥틸티오)옥탄아미도)-5-옥소펜탄아미도)헥사노익산. 식 1-7.
분자량: 824,1
Figure 112016027467692-pct00226
368 mg의 Fmoc-Lys-OH (1,0 mmol, CBL-Patras)를, 474 mg (1,0 mmol)의 5-tert-부톡시-4-(8-(옥틸티오)옥탄아미도)-5-옥소펜탄산과 실시예 2에 기술된 바와 같이 반응시켰다. DEE를 첨가하여 석출시켰다. 수율: 713 mg (86,5%).
실시예 106: 32-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-23-(tert-부톡시카르보닐)-2,2-다이메틸-4,5,21,26-테트라옥소-3-옥사-13-티아-22,27-다이아자트리트리아콘탄-33-오익산. 식 1-8.
분자량: 938,2
Figure 112016027467692-pct00227
3,68 g의 Fmoc-Lys-OH (10,0 mmol, CBL-Patras)를, 6,85 g (10 mmol)의 1-tert-부틸 5-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) 2-(8-(9-tert-부톡시-8,9-다이옥소노닐티오)옥탄아미도)펜탄다이오에이트 [실시예 58에 언급된 2'-21의 숙신이미딜에스테르]와 실시예 1에 기술된 바와 같이 반응시켰다. DEE를 첨가하여 석출시켰다. 수율: 8,42 g (89,8%).
실시예 107: 펩타이드 및 이의 보호된 단편의 고상 합성.
일반 공정
A1. 로딩된 2-클로로트리틸 수지의 제조, 일반 공정
CBL-Patras의 2-클로로트리틸 클로라이드 수지 (CTC-Cl) (100 g; 로딩 1.6 mmol/g)를 2 L 펩타이드 합성 반응기에 넣고, 30분간 25℃에서 700 ml의 다이클로로메탄 (DCM)으로 팽윤시켰다. 수지를 여과하고, 500 ml의 DCM 중의 100 mmol Fmoc-아미노산과 300 mmol 다이이소프로필에틸아민 (DIEA) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 질소 하에 교반하였다. 그런 후, 2-CTC 수지의 남아있는 활성 부위에 메탄올 (MeOH) 10 ml을 첨가하여 반응시켜 중성화하였다. 수지를 여과하여, DMF 400 ml로 2번 세척하였다. 수지를 여과하고, DMF 중의 25 부피%의 피페리딘 500 ml로 30분간 2회 처리하였다. 그런 후, 수지를 DMF 500 ml로 4번 헹군다. 수지를 이소프로판올 (IPA) 500 ml로 3번 세척하여 탈수(deswelling)시켰다. 수지를 무게가 일정해 질때까지 건조시켰다. 사용된 아미노산 mmol의 70-95%가 수지에 결합되었다.
A2. 로딩된 MBH-수지의 제조, 일반 공정
MBH-Br 수지 (100 g; 190 mmol)를 2 L 펩타이드 합성기에 넣고, DCM 700 ml을 첨가하여 30분간 25℃에서 팽윤시켰다. 수지를 여과하고, DCM 500 ml 중의 Fmoc-아미노산과 DIEA의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 6시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그런 후, MBH 수지의 남아있는 활성 부위에 MeOH 10 ml을 첨가하여 24시간 교반함으로써, 결합시켰다. 그런 후, 수지를 여과하고, DMF 400 ml로 2번 세척하였다. 수지를 여과하고, DMF 중의 25 부피%의 피페리딘 용액 500 ml과 30분간 2번 반응시켰다. 그런 후, 수지를 DMF 500 ml로 4번 헹군다. 수지를 IPA 500 ml로 3번 세척하여 탈수(deswelling)시켰다. 수지를 무게가 일정해 질때까지 진공 (15 torr, 25℃) 하에 건조시켰다. 사용된 아미노산 mmol의 60-90%가 수지에 결합되었다.
B. 고상 합성, 일반 프로토콜
고상 합성은, 실시예 1의 파트 A에 기술된 바와 같이, 아미노산 1.0 g을 CTC 또는 MBH 수지에 에스테르화하여, 24℃에서 수행한다. 모든 합성에는 아래 프로토콜을 사용하였다.
B1. 수지의 팽윤
수지를 15 ml 반응조에 넣고, 7 mL NMP로 2회 처리한 다음, 여과하였다.
B2. 아미노산의 활성화
아미노산 (3.0 당량) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (4.0 당량)을 칭량하여 넣고, 반응조에서 2.5 부피의 NMP에 용해한 다음, 0℃로 냉각하였다. 그런 후, DIC (3.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 15분간 교반하였다.
B3. 커플링
B2에서 제조한 용액을 B1 반응조에 투입하였다. 반응조를 1 부피의 DCM으로 1회 헹군 다음, 반응조로 투입하여, 25 - 30℃에서 1-3시간 교반하였다. 샘플에 대해 카이저 테스트를 수행하여, 반응 완료를 확인하였다. 커플링 반응이 3시간 후 완료되지 않은 경우에는 (카이저 테스트 양성), 반응 혼합물을 여과하고, 활성화된 아미노산 신선 용액과 다시 커플링시켰다. 커플링 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 여과하고, NMP로 4번 (1회 세척 당 5 부피비) 헹구었다.
B4. Fmoc-기의 제거
B3에서 제조되는 수지를 여과한 다음, 25 부피%의 피페리딘이 포함된 용액 5 mL로 30분간 처리하였다. 그런 후, 수지를 5 mL NMP로 3번 헹구었다.
B5. 펩타이드 체인의 연장
각 아미노산을 조립한 후, 펩타이드 체인이 완성될 때까지 단계 B1 - B5를 반복 수행하였다.
각각의 개개 아미노산 도입시 다음과 같은 Fmoc-아미노산: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Lys(Mmt)-OH, Fmoc-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Ser(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Thr(Trt)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Tyr(Clt)-OH, Fmoc-Asn-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Cys(Mmt)-OH 및 Fmoc-Cys(Acm)-OH와, 다음과 같은 Boc-아미노산: Boc-Phe-OH 및 Boc-Gly-OH를 사용하였다.
C. N-말단에 Fmoc- 또는 Boc-기를 포함하며, 개개 라이신, 오르니틴 또는 임의의 다른 다이아미노산 측쇄 또는 측쇄 카르복시기를 통해 다이아미노산의 측쇄 상에 결합된, 글루탐산, 아스파르트산 또는 임의의 다른 아미노 2산의 Nα-작용기가 선택적으로 탈보호된, 부분 보호된 펩타이드 및 보호된 펩타이드 단편을, CTC-수지로부터 절단하는 일반적인 방법.
상기 B1-B5에 기술된 바와 같이 제조되고; 특정 Lys, Orn 또는 임의의 다른 다이아미노산 측쇄가 Mmt 또는 Mtt로 보호되거나 또는 특정 Lys, Orn 또는 임의의 다른 다이아미노산 측쇄가 Trt-Glu-OR, Trt-Asp-OR 또는 임의의 다른 Trt-Aaa-OH로 치환된, 수지-결합된 펩타이드 또는 펩타이드 단편을 5 mL NMP로 4회, 5 ml IPA로 3회, 마지막으로 7 ml DCM으로 5회 세척하여, 남아있는 NMP 또는 기본적인 성분들을 모두 제거하였다. 그런 후, 수지를 0℃로 냉각시키고, DCM으로부터 여과한 다음, 5℃에서 DCM/TES(95:5) 중의 1.0-1.5% TFA 용액 10 mL을 6회 처리하였다. 그 후, 혼합물을 0℃에서 20분간 교반하고, 여과하였다. 이후, 수지를 10 mL의 DCM으로 3회 세척하였다. 여과물에 피리딘을 첨가하여 (TFA에 대해 1.3 당량), TFA를 중화하였다. DCM 중의 절단 용액을 동일 부피의 물과 혼합하였다. 제조되는 혼합물을 감압 하에 증류하여, DCM을 제거하였다 (350 torr, 28 ℃). DCM 제거 후, 펩타이드 또는 펩타이드 단편이 석출되었다. 수득되는 펩타이드를 물과 에테르로 헹군 다음, 15 Torr 진공 하에 30 - 35℃에서 건조하였다. 다른 예로, DCM을 진공에서 제거하고, 부분 보호된 펩타이드를 에테르를 첨가하여 석출시켰다.
실시예 108
라이신 측쇄에서 선택적으로 아실화된 펩타이드의 합성. 일반 공정.
Lys 측쇄에서 선택적으로 탈보호된 펩타이드 1 mmol을 DMF 15 ml에 용해하였다. 그런 후, 1.2 mmol DIPEA를 첨가하고, 변형제의 활성 에스테르 1 당량을 첨가한 다음 혼합물을 RT에서 1-12시간 교반하였다. 이후, 1 mmol 에탄올아민을 첨가하여 RT에서 추가로 20분 교반함으로써, 반응을 종료시켰다. 이후 혼합물을 빙랭한 물에 붓고, 형성되는 석출물을 물과 에테르로 헹군 다음, 실시예 107에 기술된 바와 같이 탈보호화하여 HPLC로 정제하였다.
실시예 109: 펩타이드 탈보호 - 일반 방법 .
상기 언급된 바와 같이 수득한 부분 보호된 펩타이드 (0.01-0,005 mmol)에, TFA/TES/티오아니솔/물 (85:5:5:5) 또는 TFA/DTT/물 (90:5:5) 10 ml을 5℃에서 3시간, 그리고 15℃에서 1시간 처리하였다. 제조되는 용액을 진공 농축시킨 다음, 탈보호된 펩타이드를 DEE 또는 다이이소프로필에테르를 첨가하여 석출시키고, DEE 또는 다이이소프로필에테르 10 ml로 3번 세척하였다. 수득되는 고형물을 무게가 일정해 질때까지 진공 건조하였다 (25℃, 1-10 Torr).
실시예 110: 부분 보호된 NεB29-(H-Glu-OtBu) des B30 인간 인슐린 B-체인의 합성
실시예 8에 언급된 바와 같이 제조된 Fmoc-Lys(Trt-Glu-OtBu)-O-CTC-수지 1,0 g (0,45 mmol)을 이용하였으며, 일반 방법과 하기 반응식에 따라 실시예 107에 언급된 바와 같이 수지로부터의 합성과 절단을 수행하였다.
Fmoc-Lys(Trt-Glu-OtBu)-OH + CTC-클로라이드 수지 + DIPEA
Figure 112016027467692-pct00228
Fmoc-Lys(Trt-Glu-OtBu)-O-CTC-수지
Figure 112016027467692-pct00229
고상 합성
Boc-Phe-Val-Asn(Trt)-Gln(Trt)-His(Trt)-Leu-Cys(Trt)-Gly-Ser(tBu)-His(Trt)-Leu-Val-Glu(tBu)-Ala-Leu-Tyr(tBu)-Leu-Val-Cys(Trt)-Gly-Glu(tBu)-Arg(Pbf)-Gly-Phe-Phe-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Pro-Lys(Trt-Glu-OtBu)- O-CTC-수지
Figure 112016027467692-pct00230
DCM 중의 1% TFA
Boc-Phe-Val-Asn(Trt)-Gln(Trt)-His(Trt)-Leu-Cys(Trt)-Gly-Ser(tBu)-His(Trt)-Leu-Val-Glu(tBu)-Ala-Leu-Tyr(tBu)-Leu-Val-Cys(Trt)-Gly-Glu(tBu)-Arg(Pbf)-Gly-Phe-Phe-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Pro-Lys(H-Glu-OtBu)-OH
CTC = 2-클로로트리틸; DIPEA = 다이이소프로필에틸아민
실시예 8과 유사하게 제조한 Fmoc-Lys(Trt-Glu-OtBu)-O-CTC-수지 1,0 g (0,24 mmol)을 사용하였으며, 일반 방법과 상기 반응식에 따라 실시예 107에 언급된 바와 같이 수지로부터의 합성과 절단을 수행하였다. 수율 1,24 g, 83,2%.
실시예 111: Lys26의 측쇄가 2-(6-(8-(1-카르복시-2-메틸프로필아미노)-8-옥소옥틸티오)헥산아미도)펜탄다이오익산으로 변형된 GLP-1 (7-37)의 합성.
Figure 112016027467692-pct00231
H-Gly-OCTC 수지 4,0 g (1,0 mmol)을, 2배 몰 과량의 DIC/HOBt, 및 아미노산 Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Phe-OH 및 Fmoc-Glu(tBu)-OH와 순차적으로 커플링시켰다. 매 커플링 후, NMP 중의 15% 피페리딘을 처리하여 Fmoc-기를 제거하였다. 그런 후, DMF 20 ml 중의 32-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-23-(tert-부톡시카르보닐)-5-이소프로필-2,2-다이메틸-4,7,21,26-테트라옥소-3-옥사-15-티아-6,22,27-트리아자트리트리아콘탄-33-오익산 1,96 g (2,0 mmol)에, NMP 20 ml 중의 동일 몰량의 DIC/HOBt를 첨가하여 예비-활성화한 다음, 커플링 반응을 RT에서 24시간 진행되게 두었다. 그런 후, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ala-OH 및 Fmoc-Gln(Trt)-OH를, 5배 몰 과량으로 사용해 아미노산, DIC 및 HOBt에 순차적으로 커플링하였다. Fmoc-기를 제거한 후, 수지-결합된 펩타이드에, 1.25 및 1.5 몰 과량의, 1. Fmoc-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(tBu)-Val-Ser(tBu)-푸사이Ser-Tyr(tBu)-Leu-Glu(tBu)-Gly-OH 및 2. Boc-His(Trt)-Ala-Glu(tBu)-Gly-OH, DIC/HOBt를 순차적으로 커플링시켰다. 그런 후, 수지에 TFA/H2O/DTT (94/3/3)를 처리하여 수지로부터 펩타이드를 절단하고, 동시에 이를 탈보호하였다. 수득되는 펩타이드 조산물은 순도가 77%였으며, RP-HPLC로 추가로 정제하고, 동결건조 및 건조하였다. 수율 2,51 g (63%), HPLC-순도 99,6%.
실시예 112: 2-옥소-5-(17-옥소옥타데칸아미도)헥산다이오일 Ile-Ile로 변형된 에리트로포이에틴 1-28 티오에스테르의 합성
Figure 112016027467692-pct00232
3 g (1,0 mmol)의 Gly-O-CTC 수지를 Fmoc-아미노산 및 Boc-Ala-OH와 순차적으로 커플링하였다. 사용된 아미노산의 측쇄를 Pbf (Arg), Trt (Cys, Asn), tBu (Asp, Glu, Tyr 및 Thr)로 보호하였다. 수득되는 수지-결합된 보호된 에리트로포이에틴 1-27을, 이후, DCM 중의 1% TFA를 6분씩 6번 처리하여, 수지에서 분리하였다. 여과물을 조합하여 물로 추출한 다음 25 ml로 농축하였다. 이 용액에, 메틸 3-머캅토프로파노에이트 1,25 mmol과 DIC를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 4시간 교반하였다. 수득한 혼합물을 진공 농축하고, DEE를 첨가하여 티오에스테르를 석출한 다음 DEE로 4번 세척하고, 무게가 일정해 질때까지 진공 건조하였다. 수득되는 보호된 티오에스테르 조산물에, TFA/TES/DCM (90/5/5) 50 ml을 RT에서 4시간 처리하여, 탈보호하였다. 그런 후, 탈보호 용액을 진공 농축하고, 탈보호된 티오에스테르에 DEE를 첨가하여 석출시킨 다음, DEE로 헹구고 진공 건조하였다. 수율: 3,13 g (96,4%) 티오에스테르 조산물의 HPLC에 의해 측정된 순도 82%.
실시예 113: 용액 중의 팔미토일화에 의한 Lys(Palm-Glu-OH)26, Arg34-GLP-1 (7-37)의 합성
합성은 일반 공정에 따라 1,0 mmol 규모로 수행하였다. Glu 잔기로 이미 변형된 Lys20 잔기를, 하기 반응식에 따라 14-(tert-부톡시카르보닐)-1-(9H-플루오렌-9-일)-3,11-다이옥소-16,16,16-트리페닐-2-옥사-4,10,15-트리아자헥사데칸-5-카르복시산 1,6 g (2,0 mmol)을 이용해 도입하였다. 팔미트산은 EDAC/HOSu로 활성화하였다. 수율: 1,51 g (44,9%).
H-Gly-O-CTC-수지
Figure 112016027467692-pct00233
고상 합성
Boc-His(Trt)-Ala-Glu(tBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(tBu)-Val-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(tBu)-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(Trt-Glu-OtBu)-Glu(tBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(Pbf)-Gly-Arg(Pbf)-Gly-O-CTC-수지
Figure 112016027467692-pct00234
DCM 중의 1% TFA
Boc-His(Trt)-Ala-Glu(tBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(tBu)-Val-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(tBu)-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(H-Glu-OtBu)-Glu(tBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(Pbf)-Gly-Arg(Pbf)-Gly-OH
Figure 112016027467692-pct00235
Palm-OSu
Boc-His(Trt)-Ala-Glu(tBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(tBu)-Val-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(tBu)-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(Palm-Glu-OtBu)-Glu(tBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(Pbf)-Gly-Arg(Pbf)-Gly-OH
Figure 112016027467692-pct00236
H-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(Palm-Glu-OH)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH
실시예 114: Lys20 변형된 부분 보호된 에리트로포이에틴 1-28의 합성. 변형제: 4-(tert-부톡시카르보닐)-6,15,24-트리옥소-8,11,17,20-테트라옥사-32-티아-5,14,23-트리아자-테트라콘탄-1-오익산
합성은 1,00 g (0,25 mmol)의 H-Gly-O-CTC-수지를 출발 물질로 하여 하기 나타낸 바와 같이 수행하였다. Lys 잔기는 2 당량의 Fmoc-Lys(Trt-Glu-OtBu)-OH로 도입하였다. 부분 보호된 펩타이드는, EDAC/HOSu로 활성화된 변형제 190 mg을 사용하여 용액 중에서 변형시켰다. 수율 1.34 g (88,5%).
H-Gly-O-CTC
Figure 112016027467692-pct00237
고상 합성
Figure 112016027467692-pct00238
Figure 112016027467692-pct00239
1% TFA
Figure 112016027467692-pct00240
Figure 112016027467692-pct00241
Lys-변형
Figure 112016027467692-pct00242
실시예 115: Lys154 변형된 에리트로포이에틴 114-166의 합성. 변형제는 2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-6-(5-tert-부톡시-5-옥소-4-팔미트아미도펜탄아미도)헥사노익산을 이용해 도입하였다.
분자량: 792,1
H-Arg(Pbf)-O-CTC-수지
Figure 112016027467692-pct00243
1. 고상 합성
2. 1% TFA
Figure 112016027467692-pct00244
Figure 112016027467692-pct00245
탈보호
Figure 112016027467692-pct00246
실시예 116: Lys 21 에서 변형된 ACTH의 합성
합성은 1,00 mmol 규모로 수행하였다. 변형제는, 2,6 g (2,0 mmol)의 tert-부틸 5-아세틸-34-(tert-부톡시카르보닐)-1-(9H-플루오렌-9-일)-52-이소프로필-3,11,15,31,36,50-헥사옥소-2,13,20,23,26-펜타옥사-42-티아-4,10,16,30,35,51-헥사아자트리펜타콘탄-53-오에이트를, 이용하여 도입하였다. 수율: 1,65 g (33,3%).
Figure 112016027467692-pct00247
실시예 117: Lys 13 에서 변형된 인간 PTH 1-34의 합성
합성은 1,0 mmol 규모로 수행하였다. 변형제는, 2,4 g (2,0 mmol)의 50-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-41-(tert-부톡시카르보닐)-2,2-다이메틸-4,21,30,39,44-펜타옥소-3,25,28,34,37-펜타옥사-22,31,40,45-테트라아자헨펜타콘탄-51-오익산을 이용해 도입하였다. 수율: 1,06 g (22,3%).
Figure 112016027467692-pct00248
실시예 118: Lys 12 에서 변형된 엑세나티드 아세테이트의 합성
합성은 Fmoc-Ser(CTC-수지)-NH2 상에서 10 mmol 규모로 수행하였다. 변형제는, 16,0 g (20,0 mmol)의 tert-부틸 5-아세틸-1-(9H-플루오렌-9-일)-28-이소부틸-3,11,26-트리옥소-2-옥사-4,10,27-트리아자노나코산-29-오에이트를 이용해, 도입하였다. Leu10-Ser11 잔기는 대응되는 슈도프롤린을 이용해 도입하였다. 수율: 29,7 g (31,4%).
Figure 112016027467692-pct00249
실시예 119: Lys 21 에서 변형된 MOG (35-55)의 합성
합성은 1,0 mmol 규모로 수행하였다. 변형제는, EDAC와 펜타플루오로페놀로 활성화시킨, 2 당량의 51-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-42-카르복시-5-이소프로필-2,2-다이메틸-4,7,21,37,41,45-헥사옥소-3,26,29,32,39-펜타옥사-15-티아-6,22,36,46-테트라아자도펜타콘탄-52-오익산 (2,46 g)을 이용해 도입하였다. 수율 1,56 g (42%).
실제 중량: 1075,67
분자량: 1076,43
m/z: 1075,67 (100,0%), 1076,67 (60,5%), 1077,68 (17,1%), 1077,67 (9,2%), 1078,68 (5,2%), 1078,67 (3,1%), 1076,68 (1,1%), 1079,68 (1,1%)
H-Met-Glu-Val-Gly-Trp-Tyr-Arg-Ser-Pro-Phe-Ser-Arg-Val-Val-His-Leu-Tyr-Arg-Asn-Gly-Lys-OH
Figure 112016027467692-pct00250
실시예 120: Lys 36 에서 변형된 인간 CRF의 합성
Figure 112016027467692-pct00251
합성은 1,0 mmol 규모로 수행하였다. 변형제는, 활성화제로서 펜타플루오로페놀과 EDAC를 이용해 인 시추 (in situ)에서 제조한, 23,35-다이-tert-부틸 1-퍼플루오로페닐 39,39-다이메틸-4,20,25,37-테트라옥소-2,9,12,15,38-펜타옥사-33-티아-5,19,24,36-테트라아자테트라콘탄-1,23,35-트리카르복실레이트를 이용하여 도입하였다.
수율: 2,01 g (36,5%).
실시예 121: Lys4에서 변형된 PYY의 합성, 변형제 기: 1-아미노-24-카르복시-1,5,21,26-테트라옥소-3,10,13,16-테트라옥사-6,20,25-트리아자트리테트라콘탄-43-오일
Figure 112016027467692-pct00252
합성은 일반 공정에 기술된 바와 같이 SPPS 방법에 의해 1,0 mmol 규모로, 4번 위치에 Lys를 도입하기 위해, Lys-유도체 52-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐아미노)-23-(tert-부톡시카르보닐)-2,2-다이메틸-4,21,26,42,46-펜타옥소-3,31,34,37,44-펜타옥사-22,27,41,47-테트라아자트리펜타콘탄-53-오익산을 이용해 수행하였다. 수율: 2,22 g (44%).
실시예 122: Lys18에서 변형된 Fuzeon의 합성:
N-아세틸-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Glu-Lys(X)-Asn-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp-Phe-NH2. 18번 위치에 변형된 Lys는 34-(tert-부톡시카르보닐)-1-(9H-플루오렌-9-일)-55,55-다이메틸-3,11,15,31,36,53-헥사옥소-2,13,20,23,26,54-헥사옥사-44-티아-4,10,16,30,35-펜타아자헥사펜타콘탄-5-카르복시산을 이용해 도입하였다.
합성은, EP 1 071 442 89에 따라, 용액 중에서의 3개의 보호된 단편을 축합함으로써, 0,1 mmol 규모로 수행하였다. 사용한 단편은 하기에 나타낸다:
단편 1: N-아세틸-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Leu-Ile-His(Trt)-Ser(tBu)-Leu-Ile-Glu (tBu)-Glu(tBu)-Ser(tBu)-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Gln(Trt)-Gln-OH
단편 2: Fmoc-Glu(tBu)-Lys(X)-Asn(Trt)-Glu(tBu)-Gln(Trt)-Glu(tBu)-Leu-Leu-Glu(tBu)-Leu-OH; X = 34-(tert-부톡시카르보닐)-1-(9H-플루오렌-9-일)-55,55-다이메틸-3,11,15,31,36,53-헥사옥소-2,13,20,23,26,54-헥사옥사-44-티아-4,10,16,30,35-펜타아자-헥사펜타콘탄-5-카르보닐).
단편 3: Fmoc-Asp(tBu)-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Ala-Ser(tBu)-Leu-Trp(Boc) Asn(Trt)-Trp (Boc)-Phe-NH2.
수율 178,4 mg (32%).
본 발명의 기술된 측면들에 대한 다양한 변형 및 변이들은, 본 발명의 범위 및 사상으로부터 이탈하지 않으면서 당해 기술 분야의 당업자에게 자명할 것이다. 본 발명이 구체적으로 바람직한 구현예들을 들어 기술되어 있지만, 청구된 본 발명은 이러한 구체저기인 구현예들로 과도하게 한정되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 실제, 해당 기술 분야의 당업자에게 자명한 본 발명을 수행하는 기술된 방식에 대한 다양한 변형들은 첨부된 청구항의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (26)

  1. 하기 단계(i) 내지 (iv)를 포함하는 식 22의 펩타이드의 제조 방법:
    Figure 112022068145169-pct00366

    상기 식 22에서,
    AaaxAaay...Aaaz 및 Aaa1Aaa2...Aaan은, 각각 독립적으로, 각각 보호되거나 비-보호된, 천연 또는 비-천연 아미노산 잔기 1 - 100개를 포함하는, 천연 또는 합성 펩타이드이고;
    Pr 은 아미노 보호기이고;
    a 는 4이고;
    b 는 1 - 3의 정수이고;
    각각의 Y는 독립적으로 하기 기로부터 선택되는 2가 기이고:
    (a) 식 2'의 기:
    Figure 112022068145169-pct00371

    상기 식에서, *는 결합점을 나타내고;
    **는 상기에서 정의된 바와 같이 정의되는 기 Z 또는 다른 기 Y에 대한 결합을 나타내고;
    r은 1 - 12의 정수이고; 및
    R1은 NH2 또는 OR3이고, R3는 H, 알킬, 아릴 및 아랄킬로부터 선택됨; 및
    (b) 식 11' 의 기:
    Figure 112022068145169-pct00372
    식 11'
    상기 식에서, *는 결합점을 나타내고;
    **는 상기에서 정의된 바와 같이 정의되는 기 Z 또는 다른 기 Y에 대한 결합을 나타내고;
    m, n, 및 p는 각각 독립적으로 1 - 25의 정수이고; 및
    o 는 0 내지 25의 정수임;
    Z는 식 6의 말단 기이고:
    Figure 112022068145169-pct00373

    상기 식에서, *는 Y에 대한 결합점을 나타내며;
    **는 OH, OR, 및 NRR' 로부터 선택되는 기에 대한 결합을 나타내고;
    k는 0 - 25의 정수이고; 및
    R 및 R'은 각각 독립적으로 H, 알킬 및 아랄킬로부터 선택됨;
    (i) 식 19의 화합물을 식 Z-(Y)b-OH의 화합물과 반응시켜 식 1의 화합물을 제조하는 단계로서:
    Figure 112022068145169-pct00374

    상기 식 Z-(Y)b-OH의 화합물이 하기에서 선택되는, 단계:
    Figure 112022068145169-pct00375

    (ii) 식 H-Aaa1-Aaa2-...Aaan-Resin의 수지-결합된 펩타이드를 식 1의 화합물과 반응시켜, 식 20의 화합물을 제조하는 단계;
    (iii) 상기 식 20의 화합물로부터 보호기를 제거한 다음, 유리 또는 활성화된 카르복시산 작용기를 가진 적어도 N-말단 보호된 아미노산 또는 펩타이드와 커플링하고, 선택적으로 이 단계를 반복하여 식 21의 화합물을 수득하는 단계:
    (iv) 상기 식 21의 화합물을 수지로부터 절단하여, 식 22의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure 112022068145169-pct00294
  2. 제1항에 있어서, 식 Z-(Y)b-OH의 화합물이 하기 식의 화합물인, 방법:
    Figure 112022068145169-pct00370
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
KR1020167007531A 2013-08-29 2014-08-28 아미노 2산을 함유한 펩타이드 변형제 KR102461744B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1315335.8 2013-08-29
GBGB1315335.8A GB201315335D0 (en) 2013-08-29 2013-08-29 Amino diacids containing peptide modifiers
PCT/IB2014/064123 WO2015028966A2 (en) 2013-08-29 2014-08-28 Amino diacids containing peptide modifiers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160048122A KR20160048122A (ko) 2016-05-03
KR102461744B1 true KR102461744B1 (ko) 2022-10-31

Family

ID=49356024

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167007531A KR102461744B1 (ko) 2013-08-29 2014-08-28 아미노 2산을 함유한 펩타이드 변형제

Country Status (11)

Country Link
US (3) US20160207957A1 (ko)
EP (2) EP3038658B1 (ko)
JP (2) JP2016532705A (ko)
KR (1) KR102461744B1 (ko)
CN (2) CN110003055B (ko)
AU (2) AU2014313779B2 (ko)
CA (1) CA2922220C (ko)
ES (1) ES2831974T3 (ko)
GB (1) GB201315335D0 (ko)
HK (1) HK1219892A1 (ko)
WO (1) WO2015028966A2 (ko)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109641946A (zh) * 2016-03-23 2019-04-16 巴切姆股份公司 胰高血糖素样肽的制备方法
US11338018B2 (en) 2016-12-19 2022-05-24 Harrow Ip, Llc Adrenocorticotropic hormone-based pharmaceutical formulations and methods for fabricating and using thereof
CN110294800B (zh) * 2018-03-22 2022-03-04 齐鲁制药有限公司 一种索玛鲁肽的制备方法
JP7377257B2 (ja) * 2018-08-09 2023-11-09 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー ペプチド合成のための開裂可能なリンカー
CN112912390B (zh) * 2018-10-09 2023-12-15 北京费森尤斯卡比医药有限公司 Glp-1类似物的制备方法
GB201816639D0 (en) * 2018-10-12 2018-11-28 Heptares Therapeutics Ltd GLP-1 Receptor Antagonist
WO2020150262A1 (en) * 2019-01-17 2020-07-23 Harrow Ip, Llc Adrenocorticotropic hormone-based pharmaceutical formulations and methods for fabricating and using thereof
CN109776323B (zh) * 2019-01-28 2022-05-17 富乐马鸿凯（大连）医药有限公司 一种高效选择性制备脂肪二酸单叔丁酯的方法
WO2020208409A1 (en) * 2019-04-10 2020-10-15 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Improved processes for the preparation of peptide intermediates/modifiers
CN110372785B (zh) * 2019-07-25 2020-10-23 成都诺和晟泰生物科技有限公司 一种索马鲁肽的合成方法
CN111269137A (zh) * 2020-01-16 2020-06-12 浙江工业大学 一种液相法制备索马鲁肽侧链的方法
CN111253287A (zh) * 2020-01-16 2020-06-09 浙江工业大学 液相汇聚式合成索马鲁肽侧链的方法
CN111285780A (zh) * 2020-01-16 2020-06-16 浙江工业大学 索马鲁肽侧链的汇聚式液相合成法
CA3174635A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Sanofi Peptides as selective gip receptor agonists
WO2022038179A1 (en) 2020-08-19 2022-02-24 Sanofi Crf2 receptor agonists and their use in therapy
AU2022339059A1 (en) 2021-09-06 2024-05-02 Sanofi New peptides as potent and selective gip receptor agonists
CN115504893B (zh) * 2022-11-18 2023-03-10 成都普康生物科技有限公司 一种L-谷氨酸-α-叔丁酯的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013092703A2 (en) * 2011-12-23 2013-06-27 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE122009000079I2 (de) 1996-08-30 2011-06-16 Novo Nordisk As Novo Alle Glp-1 derivate
JP4602547B2 (ja) 1998-03-23 2010-12-22 トリメリス，インコーポレーテッド ペプチド合成のための方法および組成物
US6716963B1 (en) * 1998-05-22 2004-04-06 Abbott Laboratories Peptide antiangiogenic drugs
GB9812675D0 (en) 1998-06-11 1998-08-12 Univ Edinburgh Peptides
DE19924606A1 (de) 1999-05-28 2000-11-30 Graffinity Pharm Design Gmbh Ligand-Anker-Konjugate
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
AU1607501A (en) * 1999-11-15 2001-05-30 Drug Innovation & Design, Inc. Selective cellular targeting: multifunctional delivery vehicles
US6621548B2 (en) 2001-06-15 2003-09-16 Viztec, Inc. Electrooptical displays constructed with polymer-coated elements positioned between substrates
US7671054B1 (en) * 2001-10-12 2010-03-02 Choongwae Pharma Corporation Reverse-turn mimetics and method relating thereto
MXPA04005025A (es) * 2001-11-26 2005-04-08 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd Composiciones farmaceuticas para absorcion nasal.
US7691968B2 (en) 2002-05-03 2010-04-06 Avecia Biologics Limited Process for the synthesis of peptides amides by side-chain attachment to a solid phase
EP2295402B1 (en) 2003-01-08 2015-08-12 The University of Washington Antibacterial agents
US20040142379A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-22 Carlsberg Research Laboratory Affinity fishing for ligands and proteins receptors
PL2107069T3 (pl) 2003-08-05 2013-06-28 Novo Nordisk As Nowe pochodne insuliny
CN102816228A (zh) 2003-12-03 2012-12-12 诺和诺德公司 单链胰岛素
EP3075247B1 (en) * 2004-02-02 2022-10-12 BioSight Ltd. Conjugates for cancer therapy and diagnosis
WO2005082404A2 (en) * 2004-02-27 2005-09-09 Novo Nordisk A/S Glp-2 derivatives modified by lipophilic substituents
TWI372629B (en) 2005-03-18 2012-09-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
CA2861601A1 (en) * 2006-04-27 2007-11-08 Intezyne Technologies, Inc. Poly (ethylene glycol) containing chemically disparate endgroups
KR101046846B1 (ko) 2006-10-12 2011-07-06 동국제약 주식회사 고체상 합성법을 이용한 펩타이드의 제조방법
ES2526924T3 (es) 2007-08-15 2015-01-16 Novo Nordisk A/S Insulinas con una fracción acilo que comprende unidades repetitivas de aminoácidos que contienen alquilenglicol
FR2921831B1 (fr) * 2007-10-05 2014-05-09 Oreal Composition cosmetique ou dermatologique comprenant un polymere portant des groupes de jonction, et procede de traitement cosmetique
CN104225613A (zh) * 2008-03-14 2014-12-24 Visen医药公司 整联蛋白靶向试剂及使用其的体内和体外成像方法
WO2009115469A1 (en) 2008-03-18 2009-09-24 Novo Nordisk A/S Protease stabilized, acylated insulin analogues
CA2741921A1 (en) * 2008-11-05 2010-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Neuropeptide-2-receptor (y-2r) agonists and uses thereof
WO2010070251A1 (en) * 2008-12-15 2010-06-24 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
EP2413937A1 (en) 2009-04-02 2012-02-08 Shire LLC Novel dicarboxylic acid linked amino acid and peptide prodrugs of opioids and uses thereof
ES2537287T3 (es) 2009-07-13 2015-06-05 Zealand Pharma A/S Análogos de glucagón acilados
WO2011045232A2 (en) 2009-10-13 2011-04-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Neuropeptide-2 receptor (y-2r) agonists
US8703701B2 (en) 2009-12-18 2014-04-22 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists
RU2559320C2 (ru) 2010-03-26 2015-08-10 Ново Нордиск А/С Новые аналоги глюкагона
CN103068841A (zh) 2010-06-24 2013-04-24 西兰制药公司 胰高血糖素类似物
US9932621B2 (en) * 2010-07-07 2018-04-03 Cornell University Modulators for Sirt5 and assays for screening same
JP2013209295A (ja) * 2010-10-13 2013-10-10 Takeda Chem Ind Ltd ペプチド誘導体
EP3192800A1 (en) * 2010-12-17 2017-07-19 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Galactose cluster-pharmacokinetic modulator targeting moiety for sirna
CN103403553B (zh) * 2010-12-22 2016-03-09 康奈尔大学 Sirt6的调节物及其筛选分析
CN102286092B (zh) 2011-09-14 2014-01-01 深圳翰宇药业股份有限公司 利拉鲁肽的固相合成方法
WO2013086786A1 (zh) 2011-12-15 2013-06-20 Qin Shulin 具有降血糖作用的化合物、组合物及其用途
CN102584944B (zh) 2012-02-06 2014-12-17 成都圣诺生物科技股份有限公司 一种依非巴特的制备方法
EP2664374A1 (en) * 2012-05-15 2013-11-20 F. Hoffmann-La Roche AG Lysin-glutamic acid dipeptide derivatives
CN102875665B (zh) * 2012-09-28 2014-11-26 深圳翰宇药业股份有限公司 一种合成利拉鲁肽的方法
CN103214568B (zh) * 2013-03-08 2014-09-24 深圳翰宇药业股份有限公司 一种固相制备促胰液素的方法
CN103242200A (zh) * 2013-04-10 2013-08-14 吉尔生化（上海）有限公司 一种Nα-芴甲氧羰基-Nε-乙酰基-赖氨酸的制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013092703A2 (en) * 2011-12-23 2013-06-27 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014313779A1 (en) 2016-03-31
CN110003055A (zh) 2019-07-12
JP2019043957A (ja) 2019-03-22
CA2922220C (en) 2022-07-12
EP3725801A3 (en) 2021-01-20
JP2016532705A (ja) 2016-10-20
AU2020204382B2 (en) 2022-04-14
WO2015028966A2 (en) 2015-03-05
CN110003055B (zh) 2022-08-12
CA2922220A1 (en) 2015-03-05
EP3038658B1 (en) 2020-11-04
US11634455B2 (en) 2023-04-25
AU2020204382A1 (en) 2020-07-23
CN105683156A (zh) 2016-06-15
US20240002433A1 (en) 2024-01-04
AU2014313779B2 (en) 2020-04-09
KR20160048122A (ko) 2016-05-03
HK1219892A1 (zh) 2017-04-21
ES2831974T3 (es) 2021-06-09
JP6767459B2 (ja) 2020-10-14
EP3038658A2 (en) 2016-07-06
US20190177362A1 (en) 2019-06-13
WO2015028966A3 (en) 2015-07-23
US20160207957A1 (en) 2016-07-21
GB201315335D0 (en) 2013-10-09
EP3725801A2 (en) 2020-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102461744B1 (ko) 아미노 2산을 함유한 펩타이드 변형제
AU2020334993B2 (en) Methods of making incretin analogs
KR20110125235A (ko) 뉴로펩타이드 ｙ 수용체 결합성 화합물을 포함하는 세포독성 접합체
US20070093645A1 (en) Peptide vectors
JP6583411B2 (ja) 薬物複合体
AU2017248496B2 (en) Biologically active insulin derivatives
JP4927746B2 (ja) 樹脂上ペプチド環化
US11230585B2 (en) Proinsulin derivatives
JPH08512310A (ja) ペプチド化合物
JPH09221500A (ja) カルシトニン類似体

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application
GRNT Written decision to grant