ES2831974T3 - Aminodiácidos que contienen modificadores peptídicos - Google Patents

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Kleomenis Barlos
Dimitrios Gatos
Kostas K Barlos
Zoi Vasileiou
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Abstract

Compuesto de fórmula 1, o una sal del mismo, **(Ver fórmula)** en la que: `a' es un número entero entre 1 y 10, `b' es un número entero entre 0 y 7, Z es un grupo terminal de fórmula 2: **(Ver fórmula)** en la que * denota el punto de unión a Y, `r' es un número entero entre 1 y 12, más preferentemente entre 2 y 6, R1 es NH2 o OR3, en el que R3 se selecciona de H, alquilo, arilo y aralquilo, R2 es H o Pr, en la que Pr es Fmoc, cada Y es, independientemente, un grupo bivalente de fórmula 2': **(Ver fórmula)** en la que * denota el punto de unión, ** indica un enlace a un grupo Z tal como se ha definido anteriormente u otro grupo Y, `r' es un número entero entre 1 y 12, más preferentemente entre 2 y 6, y R1 es NH2 o OR3, en el que R3 se selecciona de H, alquilo, arilo y aralquilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Aminodiácidos que contienen modificadores peptídicos
La presente invención se refiere a modificadores peptídicos con aplicaciones en la síntesis de derivados peptídicos modificados.
Antecedentes de la invención
Los péptidos son ampliamente utilizados como farmacéuticos y se espera que su aplicación se incremente en el futuro. Pueden producirse mediante tecnología de ADN recombinante o mediante síntesis química convencional.
Los péptidos nativos o análogos de los mismos generalmente presentan un lavado elevado, lo que resulta problemático en el caso de que se desee un periodo prolongado de actividad biológica.
Entre los péptidos farmacéuticos que presentan un lavado elevado se incluyen, por ejemplo, ACTH, angiotensina, calcitonina, insulina, péptido 1 de tipo glucagón, péptido 2 de tipo glucagón, factor 1 de crecimiento similar a insulina, factor 2 de crecimiento similar a insulina, factor liberador de hormona de crecimiento, trombopoyetina, eritropoyetina, factores liberadores hipotalámicos, prolactina, PTH y péptidos relacionados, endorfinas, encefalinas y otros opioides, vasopresina, oxitocina, Fuzeon y similares. En muchos casos resulta posible modificar las propiedades de liberación y la actividad biológica de los péptidos mediante modificación de la cadena peptídica o las cadenas laterales de aminoácidos de los péptidos. Con frecuencia se introducen modificaciones en las cadenas laterales de lisina, ácido glutámico, ácido aspártico y cisteína, y en las funciones amino-terminal y carboxilo-terminal.
Las modificaciones en una cadena lateral de aminoácidos o en el extremo amino-terminal habitualmente se llevan a cabo después de la síntesis del péptido lineal, mediante desprotección selectiva de la cadena lateral de aminoácidos definida y la adición del reactivo de modificación, seguido de las etapas de desprotección y purificación del péptido. A título de ejemplo, la modificación de la insulina, GLP-1 y clorotoxina se lleva a cabo tras completar la síntesis del péptido lineal. En muchos casos, los modificadores son derivados de diácido, tales como ácido glutámico, ácido aspártico, etc., y la función modificada es una función amino que puede ser una función amino de cadena lateral de un diaminoácido o la función N-terminal del péptido.
Los modificadores peptídicos pueden ser de cualquier tipo, incluyendo péptidos, aminoácidos, tales como ácido glutámico y sus derivados, cisteína y sus derivados, y moléculas complejas, tales como azúcares, polietilenglicoles, ácidos lipofílicos, hidrocarburos lipofílicos, cromóforos por motivos diagnósticos y antígenos para generar anticuerpos y desarrollar vacunas. A medida que se incrementa la complejidad de los modificadores, se incrementa también la complejidad de su síntesis.
Los diaminoácidos han demostrado ser conectores adecuados entre los péptidos y los modificadores peptídicos. Son ejemplos representativos, insulina degludec y los péptidos de tipo insulina modificados Liraglutide y Semaglutide, en los que el ácido glutámico unido a la cadena lateral de una lisina con su función gamma-carboxilo se utiliza como conector del péptido con grupos lipofílicos. Dichas modificaciones resultan ventajosas debido a que la función alfacarboxilo libre restante incrementa la solubilidad en agua del péptido modificado. Habitualmente, la modificación peptídica se lleva a cabo post-sintéticamente. Además, la modificación puede introducirse después del ensamblaje de la cadena peptídica en una resina adecuada; la eliminación selectiva del grupo protector de la cadena lateral amino de un diaminoácido contenido en la secuencia peptídica (tal como lisina), seguido de la introducción en la resina del agente modificador. El documento n° WO2013/092703 da a conocer análogos de glucagón con cadenas laterales modificadas que incluyen cadenas laterales modificadas mediante la unión de un aminoácido adicional.
La presente invención pretende proporcionar nuevos modificadores peptídicos y métodos para la preparación de los mismos. Los modificadores peptídicos de la invención presentan aplicaciones en la síntesis de derivados peptídicos, particularmente los destinados a la utilización en terapia.
Exposición de la invención
La invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier materia comprendida fuera del alcance según las reivindicaciones se proporciona con fines exclusivamente informativos.
En un primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, o una sal del mismo,
Figure imgf000003_0001
en la que:
'a' es un número entero entre 1 y 10, más preferentemente entre 1 y 4, o entre 1 y 3,
'b' es un número entero entre 0 y 7,
Z es un grupo terminal de fórmula 2:
Figure imgf000003_0002
en la que * denota el punto de unión a Y,
'r' es un número entero entre 1 y 12, más preferentemente entre 2 y 6,
R1 es NH2 o OR3, en el que R3 se selecciona de H, alquilo, arilo y aralquilo,
R2 es H o Pr, en la que Pr es Fmoc,
cada Y es, independientemente, un grupo bivalente de fórmula 2':
Figure imgf000003_0003
en la que * denota el punto de unión (al grupo NH de fórmula 1),
** indica un enlace a un grupo Z tal como se ha definido anteriormente u otro grupo Y,
'r' es un número entero entre 1 y 12, más preferentemente entre 2 y 6, y
R1 es NH2 o OR3, en el que R3 se selecciona de H, alquilo, arilo y aralquilo.
Se da a conocer además un conjugado de resina de fórmula 18,
Figure imgf000003_0004
en la que:
R1 es NH2 o OR3, en el que R3 se selecciona de H, alquilo, arilo y aralquilo; 'r' es un número entero entre 1 y 1 2 , más preferentemente entre 2 y 6,
la resina es una resina sensible a ácidos que permite la escisión de compuestos respecto de la resina selectivamente en presencia de grupos del tipo tBu,
'b' es un número entero entre 0 y 7,
Z es un grupo terminal de fórmula 2,
Figure imgf000004_0001
en la que * denota el punto de unión a Y,
'r' es un número entero entre 1 y 12, más preferentemente entre 2 y 6,
Ri es NH2 o OR3, en el que R3 se selecciona de H, alquilo, arilo y aralquilo,
R2 es H o Pr, en la que Pr es un grupo protector de amino, preferentemente Fmoc, cada Y es, independientemente, un grupo bivalente de fórmula 2',
Figure imgf000004_0002
en la que * denota el punto de unión (al grupo NH de fórmula 1),
** indica un enlace a un grupo Z tal como se ha definido anteriormente u otro grupo Y, 'r' es un número entero entre 1 y 12, más preferentemente entre 2 y 6, y
R1 es NH2 o OR3, en el que R3 se selecciona de H, alquilo, arilo y aralquilo.
En la presente memoria se da a conocer además un compuesto (intermediario) de fórmula:
Z-(Y)b-OH
en la que:
'b' es un número entero entre 0 y 7,
Z es un grupo terminal de fórmula 2,
Figure imgf000004_0003
en la que * denota el punto de unión a Y,
'r' es un número entero entre 1 y 12, más preferentemente entre 2 y 6,
R1 es NH2 o OR3, en el que R3 se selecciona de H, alquilo, arilo y aralquilo,
R2 es H o Pr, en la que Pr es un grupo protector de amino, preferentemente Fmoc, cada Y es, independientemente, un grupo bivalente de fórmula 2',
en la que * denota el punto de unión (al grupo OH),
** indica un enlace a un grupo Z tal como se ha definido anteriormente u otro grupo Y,
'r' es un número entero entre 1 y 12, más preferentemente entre 2 y 6, y
R1 es NH2 o OR3, en el que R3 se selecciona de H, alquilo, arilo y aralquilo.
Aspectos adicionales de la invención se refieren a procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula 1 y a la utilización de compuestos de fórmula 1 e intermediarios de los mismos en la preparación de derivados peptídicos. Por ejemplo, otro aspecto de la invención se refiere a la utilización de un compuesto tal como se ha indicado anteriormente, en la preparación de un péptido, o un fragmento del mismo, o una variante del mismo.
Otro aspecto de la invención se refiere a la utilización de un conjugado de resina tal como se ha indicado anteriormente en la preparación de un péptido, o un fragmento del mismo, o una variante del mismo.
Otro aspecto se refiere a un método de preparación de un péptido, o un fragmento del mismo, o una variante del mismo, que comprende utilizar un procedimiento según la invención.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a un péptido, o un fragmento del mismo, o una variante del mismo, en el que por lo menos un residuo aminoácido en dicho péptido o fragmento del mismo ha sido modificado mediante unión de cadena lateral de un modificador peptídico derivado de Z-(Y)b-OH.
En la presente memoria se da a conocer además un péptido de fórmula 38 o un fragmento o variante del mismo,
Figure imgf000005_0001
en el que:
a, b, Z y Y son tal como se ha definido anteriormente,
Q1 y Q2 son, cada uno independientemente, un grupo terminal, y
AaaxAaay...Aaaz y Aaa-iAaa2... Aaan son, cada uno independientemente, un péptido natural o sintético que comprende 1 a 100 residuos aminoácidos naturales o no naturales, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente protegido.
En la presente memoria se describe además un péptido, o un fragmento del mismo, o una variante del mismo, tal como se indica en la presente memoria, para la utilización en medicina, o para la utilización como medicamento. En la presente memoria se describe además una composición farmacéutica que comprende un péptido, o un fragmento del mismo, o una variante del mismo, tal como se indica en la presente memoria, mezclado con un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “alquilo” incluye grupos alquilo saturados tanto lineales como ramificados, que pueden estar sustituidos (monosustituidos o polisustituidos) o no sustituidos. Preferentemente, el grupo alquilo es un grupo alquilo C1-20, más preferentemente un alquilo C1 -15 , todavía más preferentemente un grupo alquilo C1 -12 , todavía más preferentemente un grupo alquilo C1-6, y todavía más preferentemente un grupo alquilo C1-3. Entre los grupos alquilo particularmente preferentes se incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo y hexilo. Entre los sustituyentes adecuados se incluyen, por ejemplo, uno o más grupos seleccionados de OH, O-alquilo, halógeno, NH2 , NH-alquilo, N-(alquilo)2, CF3, NO2, CN, COO-alquilo, COOH, CONH2, CO-NH-alquilo, CO-N(alquilo)2, SO2-alquilo, SO2NH2 y SO2-NH-alquilo.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “arilo” se refiere a un grupo aromático C6-12 que pueden estar sustituidos (monosustituidos o polisustituidos) o no sustituidos. Entre los ejemplos típicos se incluyen fenilo y naftilo, etc. Entre los sustituyentes adecuados se incluyen, por ejemplo, uno o más grupos seleccionados de OH, O-alquilo, halógeno, NH2, NH-alquilo, N-(alquilo)2, CF3, NO2 , CN, COO-alquilo, COOH, CONH2, CO-NH-alquilo, CO-N(alquilo)2, SO2-alquilo, SO2NH2 y SO2-NH-alquilo.
El término “aralquilo” se utiliza junto con los términos alquilo y arilo tal como se ha proporcionado anteriormente.
En todos los aspectos de la presente invención indicados en la presente memoria, la invención incluye, en caso apropiado, todos los enantiómeros y tautómeros de los compuestos de la invención. El experto en la materia reconocerá compuestos que poseen propiedades ópticas (uno o más átomos de carbono quiral) o características tautoméricas. Los enantiómeros y/o tautómeros correspondientes pueden aislarse/prepararse mediante métodos conocidos de la técnica. Algunos de los compuestos de la invención pueden existir en forma de estereoisómeros y/o isómeros geométricos, p.ej., pueden poseer uno o más centros asimétricos y/o geométricos y por lo tanto pueden existir en dos o más formas estereoisoméricas y/o geométricas. La presente invención contempla la utilización de todos los estereoisómeros individuales e isómeros geométricos de dichos compuestos, y mezclas de los mismos. Los términos utilizados en las reivindicaciones comprenden dichas formas.
La presente invención incluye además todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una variación isotópica de un agente de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se define como una en la que por lo menos un átomo se sustituye por un átomo que presenta el mismo número atómico, aunque una masa atómica diferente de la masa atómica habitualmente presente en la naturaleza. Entre los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en el agente y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Determinadas variaciones isotópicas del agente y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo aquellos en los que se incorpora un isótopo radiactivo, tal como 3H o 14C, en estudios de distribución en los tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H, y el carbono-14, es decir 14C, resultan particularmente preferentes por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución por isótopos más pesados tales como el deuterio, es decir 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, una semivida in vivo incrementada o necesidades de dosis menores) y por lo tanto puede resultar preferente bajo algunas circunstancias. Pueden prepararse generalmente variaciones isotópicas del agente de la presente invención y sales farmacéuticamente aceptables del mismo de la presente invención, mediante procedimientos convencionales utilizando variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuados.
Entre las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención se incluyen sales de adición de ácido o base adecuadas de los mismos. Puede encontrarse una revisión de sales farmacéuticas adecuadas en Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1-19, 1977. Las sales se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácidos minerales, p.ej., ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácidos hidrohálicos, con ácidos orgánicos carboxílicos fuertes, tales como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono que se encuentran no sustituidos o sustituidos (p.ej., con halógeno), tales como ácido acético; con ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo ácidos oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, Itálico o tetraftálico; con ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácidos ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico; con aminoácidos, por ejemplo ácido aspártico o glutámico; con ácido benzoico, o con ácidos orgánicos sulfónicos, tales como ácidos alquil C1-C4-sulfónicos o arilsulfónicos que se encuentran no sustituidos o sustituidos (por ejemplo, con un halógeno), tal como ácido metano-sulfónico o p-toluenosulfónico.
Entre los aminoácidos naturales se incluyen alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión “aminoácido no natural” incluye alfa aminoácidos y aminoácidos alfa-disustituidos, N-alquil-aminoácidos, ácido láctico, derivados haluro de aminoácidos naturales, tales como trifluorotirosina, p-Cl-fenilalanina, p-F-fenilalanina, p-Br-fenilalanina, p-NO2-fenilalanina, fenilglicina, sarcosina, penicilamina, D-2-metiltriptófano, fosfoserina, fosfotreonina, fosfotirosina, p-I-fenilalanina, L-alilglicina, p-alanina, ácido p-aspártico, B-ciclohexilalanina, citrulina, homoserina, homocisteína, ácido piroglutámico, ácido L-a-aminobutírico, ácido L-Y-aminobutírico, ácido L-a-amino-isobutírico, a-ciclohexilglicina, ácido diaminobutírico, ácido diaminopimélico, N-e-dinitrofenil-lisina, L-1-naftilalanina, L-2-naftilalanina, 3-(2-piridil)-L-alanina, 3-(3-piridil)-L-alanina, 3-(4-piridil)-L-alanina, N-£-metil-lisina, N,N-e-dimetil-lisina, N,N,N-e-trimetil-lisina, ácido 3-mercaptopropiónico, ácido L-£-amino-caproico, ácido 7-amino-heptanoico, ácido 6-amino-hexanoico, L-metionina sulfona, ornitina, L-norleucina, L-norvalina, p-nitro-L-fenilalanina, L-hidroxiprolina, ácido Y-glutámico, ácido Y-aminobutírico, L-tioprolina, derivados metilo de fenilalanina (Phe), tales como 4-metil-Phe, pentametil-Phe, L-Phe (4-amino), L-Tyr (metil), L-Phe (4-isopropil), L-Tic (ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolín-3-carboxílico), ácido L-diaminopropiónico y L-Phe (4-bencilo).
Los compuestos de la presente invención pueden comprender aminoácidos en la forma L o D, es decir, uno o más residuos, preferentemente la totalidad de los residuos pueden encontrarse en la forma L o D.
Los grupos protectores adecuados para los aminoácidos resultarán familiares al experto en la materia (ver, por ejemplo, Chem. Rev. 109, 2455-2504, 2009). Dichos grupos protectores pueden separarse en tres grupos siguientes:
- grupos protectores N-terminales
- grupos protectores C-terminales
- grupos protectores de cadena lateral.
Los grupos protectores de amino adecuados se indican en "Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis - A Practical Approach" W. C. Chan & P. D. White. Oxford University Press, 2000, reimpreso en 2004.
Se indican grupos protectores de hidroxi adecuados en Green T., "Protective Groups in Organic Synthesis", capítulo 1, J. Wiley & Sons, Inc., 10-142, 1991.
Se hacen reaccionar aminoácidos individuales purificados con dichos grupos protectores antes de la síntesis y después se eliminan selectivamente durante etapas específicas de la síntesis peptídica.
En el contexto de la presente invención, la expresión “fragmento peptídico” se refiere a una secuencia de aminoácidos (o variante de la misma) derivada de una proteína de longitud completa. Preferentemente, en el fragmento peptídico se ha delecionado uno o más residuos aminoácidos de la proteína de longitud completa.
Preferentemente, en el fragmento peptídico se han delecionado 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 residuos aminoácidos de la proteína de longitud completa. En otra realización preferente, el fragmento peptídico comprende por lo menos 50%, por lo menos 60%, por lo menos 70%, por lo menos 80%, por lo menos 90% o por lo menos 95% de la secuencia de longitud completa.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “variante” incluye cualquier variación en la que: (a) uno o más residuos aminoácidos se sustituyen por un residuo aminoácido natural o no natural, (b) el orden de dos o más residuos aminoácidos se invierte, (c) tanto (a) como (b) se encuentran presentes juntos, (d) un grupo espaciador se encuentra presente entre dos residuos aminoácidos cualesquiera, (e) uno o más residuos aminoácidos se encuentran en forma peptoide, (f) el esqueleto (N-C-C) de uno o más residuos aminoácidos del péptido ha sido modificado, o cualquiera de (a)-(f) en combinación. Preferentemente, las variantes surgen de (a), (b) o (c).
Más preferentemente, uno o dos residuos aminoácidos se sustituyen por otro u otros residuos aminoácidos. Todavía más preferentemente, un residuo aminoácido se sustituye por otro residuo aminoácido. Preferentemente, la sustitución es homóloga.
Puede producirse la sustitución homóloga (se utilizan sustitución y reemplazo en la presente memoria para referirse al intercambio de un residuo aminoácido existente por un residuo alternativo), es decir, la sustitución de igual por igual, tal como básico por básico, ácido por ácido, polar por polar, etc. También puede producirse la sustitución no homóloga, es decir, de una clase de residuo por otro, o alternativamente, que implica la inclusión de aminoácidos no naturales, tales como ornitina (en lo sucesivo en la presente memoria denominado Z), ácido diaminobutírico ornitina (en lo sucesivo en la presente memoria denominado B), norleucina, ornitina (en lo sucesivo en la presente memoria denominado O), piridilalanina, tienilalanina, naftilalanina y fenilglicina; se proporciona una lista más detallada posteriormente. Puede modificarse más de un residuo aminoácido cada vez.
Tal como se utiliza en la presente memoria, los aminoácidos se clasifican según las clases siguientes: básicos: H, K, R
ácidos: D, E
no polares: A, F, G, I, L, M, P, V, W
polares: C, N, Q, S, T, Y
(utilizando la notación internacionalmente aceptada de los aminoácidos de una única letra) y la sustitución homóloga y no homóloga se define utilizando dichas clases. De esta manera, se utiliza la sustitución homóloga para referirse a la sustitución dentro de la misma clase, mientras que la sustitución no homóloga se refiere a la sustitución por una clase diferente o por un aminoácido no natural.
Los grupos espaciadores adecuados que pueden insertarse entre dos residuos aminoácidos cualesquiera de la fracción portador incluyen grupos alquilo, tales como los grupos metilo, etilo o propilo además de espaciadores de aminoácidos, tales como los residuos de glicina o p-alanina. Una forma adicional de variación, el tipo (e), que implica la presencia de uno o más residuos aminoácidos en forma peptoide, serán bien entendidos por el experto en la materia. Para evitar dudas, la expresión “forma peptoide” se utiliza para referirse a residuos aminoácidos variantes en los que el grupo sustituyente del carbono a se encuentra en el átomo de nitrógeno del residuo y no en el carbono a. Los procedimientos para preparar péptidos en la forma peptoide son conocidos de la técnica, por ejemplo Simon R.J. et al., PNAS 89(20), 9367-9371, 1992 y Horwell D.C., Trends Biotechnol. 13(4), 132-134, 1995. La modificación de tipo (f) puede producirse mediante métodos tales como los indicados en la solicitud de patente internacional n° PCT/GB99/01855.
Resulta preferente que la variación de los aminoácidos, preferentemente de tipo (a) o (b), ocurra independientemente en cualquier posición. Tal como se ha mencionado anteriormente, puede producirse simultáneamente más de una sustitución homóloga o no homóloga. Puede producirse variación adicional en virtud de la reversión de la secuencia de varios residuos aminoácidos dentro de una secuencia.
En una realización, el residuo aminoácido de sustitución se selecciona de los residuos de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina.
El residuo aminoácido de sustitución puede seleccionarse adicionalmente de aminoácidos no naturales. Entre los derivados aminoácidos no naturales que pueden utilizarse en el contexto de la presente invención se incluyen aminoácidos alfa* y alfa-disustituidos*, aminoácidos N-alquilo*, ácido láctico*, derivados haluro de aminoácidos naturales, tales como trifluorotirosina*, p-Cl-fenilalanina*, p-Br-fenilalanina*, p-I-fenilalanina*, L-alil-glicina*, p-alanina*, ácido L-a-amino-butírico*, ácido L-Y-amino-butírico*, ácido L-a-amino-isobutírico*, ácido L-£-amino-caproico#, ácido 7-amino-heptanoico*, L-metionina-sulfona#*, L-norleucina*, L-norvalina*, p-nitro-L-fenilalanina*, L-hidroxiprolina# , L-tioprolina*, derivados metilo de fenilalanina (Phe), tales como 4-metil-Phe*, pentametil-Phe*, L-Phe (4-amino)# , L-Tyr (metilo)*, L-Phe (4-isopropilo)*, L-Tic (ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolín-3-carboxílico)*, ácido L-diaminopropiónico# y L-Phe (4-bencilo)*. La notación* se ha utilizado con el propósito del comentario anteriormente, para indicar la naturaleza hidrofóbica del derivado, mientras que # se utiliza para indicar la naturaleza hidrofílica del derivado, #* indica características anfipáticas.
Tal como se ha indicado anteriormente, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula 1.
Fmoc-HN-v .C 02H
Z -{Y )b- N ^ l a
H
Fórmula 1
en la que a, b, Z e Y son tal como se ha definido anteriormente.
El Solicitante ha demostrado que la introducción de un derivado de diaminoácido ya modificado de fórmula 1 en una secuencia peptídica resulta muy ventajosa y conduce a una reducción de los productos secundarios habituales de la modificación post-sintética o la modificación en la resina, en donde la modificación selectiva de la función amino definida en presencia de otras funciones amino no protegidas (tal como en la insulina, por ejemplo) con frecuencia resulta muy difícil.
La introducción en la cadena peptídica de los derivados de fórmula 1 puede llevarse a cabo mediante cualquier método conocido de la técnica.
Por ejemplo, una realización preferente de la invención se refiere a un procedimiento para preparar un derivado peptídico de fórmula 22, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
(i) hacer reaccionar un péptido unido a resina de fórmula H-Aaai -Aaa2-....Aaan-Resina con un compuesto de fórmula 1 para formar un compuesto de fórmula 20,
(ii) eliminar el grupo protector del compuesto de fórmula 20 y acoplar con por lo menos un aminoácido o péptido protegido N-terminalmente que presenta una función ácido carboxílico libre o activada y opcionalmente repetir dicha etapa para proporcionar un compuesto de fórmula 21,
(iii) eliminar dicho compuesto de fórmula 21 de la resina para formar un compuesto de fórmula 22.
Figure imgf000009_0001
Preferentemente, la primera etapa en el procedimiento anterior implica una reacción de acoplamiento utilizando DIC/HOBt.
En una realización preferente, Z es un grupo de fórmula 2 e Y es un grupo de fórmula 2'.
En una realización preferente, el derivado diaminoácido es de fórmula 13:
Figure imgf000009_0002
Fórmula 13
en la que Pr es un grupo protector, y a, r y R son tal como se ha definido anteriormente. Específicamente, Pr representa un grupo muy sensible a ácidos del tipo tritilo.
Más preferentemente, Pr representa tritilo (Tr) o 2-clorotritilo y R tBu. Dichos nuevos derivados diácido pueden introducirse fácilmente en cadenas peptídicas similares a 1.
En una realización preferente, Ri es O-alquilo, más preferentemente O‘Bu.
En una realización preferente, b es 1, 2 o 3, más preferentemente 1 o 2, todavía más preferentemente 2.
En otra realización preferente, b es 0, es decir, Y se encuentra ausente.
En una realización preferente, a es un número entero entre 1 y 5, más preferentemente 2, 3 o 4, todavía más preferentemente 2. En una realización altamente preferente, a es 4.
En una realización preferente, Z es un grupo de fórmula 2 y cada Y es, independientemente, un grupo seleccionado de la fórmula 2'.
Una realización preferente de la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, o una sal del mismo, aunque con la condición de que, en el caso de que a sea 4, b es 1, Y es de fórmula 2', en la que r es 2 y R1 es OtBu y Z es tal como se ha definido anteriormente.
Una realización preferente de la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, o una sal del mismo, aunque con la condición de que, en el caso de que a sea 4, b es 1, Y es de fórmula 2', en la que r es 2 y R1 es OtBu y Z es tal como se ha definido anteriormente.
En una realización especialmente preferente, el compuesto de fórmula 13 se selecciona de entre:
Figure imgf000010_0001
Se da a conocer, aunque no forma parte de la invención, los compuestos siguientes:
Figure imgf000011_0001
Las características preferentes para compuestos de fórmula 1 también se aplican a otros aspectos de la invención. Un aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 1 tal como se ha definido anteriormente (ver los Ejemplos 1 y 2), comprendiendo dicho procedimiento la reacción de un compuesto de fórmula 19 con un compuesto de fórmula Z-(Y)b-OH.
En una realización de la invención, se preparan compuestos de fórmula 13 mediante el acoplamiento de los nuevos derivados aminodiácido de fórmula 14 con derivados diaminodiácido tal como se muestra posteriormente.
Figure imgf000011_0002
De esta manera, una realización de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 13, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
(i) acoplar un derivado diácido protegido de fórmula 14 con un derivado diaminoácido Na-protegido de fórmula 19, y
(ii) opcionalmente hidrolizar el producto formado en la etapa (i), en la que R es diferente de H para formar un compuesto de fórmula 13.
Preferentemente, Pr es un grupo protector sensible a ácidos que puede eliminarse selectivamente en presencia de grupos de tipo ‘Bu, seleccionados de los grupos de tipo tritilo, todavía más preferentemente Trt o Clt.
En una realización altamente preferente, el compuesto de la invención es de fórmula 16:
Figure imgf000011_0003
en la que Z, Y, a, b, r y R1 tal como se ha definido anteriormente.
En una realización, los compuestos de fórmula 16 en la que 'Y' es un aminodiácido, se preparan según el esquema, posteriormente.
Figure imgf000012_0002
Fórmula 19
De esta manera, una realización de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 16, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
(i) acoplar un derivado diácido protegido de fórmula 15 con un derivado diaminoácido Na-protegido de fórmula 19, y
(ii) opcionalmente hidrolizar el producto formado en la etapa (i), en la que R es diferente de H para formar un compuesto de fórmula 16.
En otra realización, los grupos Z-Y se introducen en la función Na del aminodiácido de fórmula 15, partiendo del aminodiácido unido a resina en donde la función carboxilo de cadena lateral del diácido se une a una resina muy sensible a ácidos y el grupo carboxilo de cadena lateral se encuentra protegido como OR' o es NH2 , en el que R' es alquilo, arilo o aralquilo.
Figure imgf000012_0001
De esta manera, una realización de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 15, en la que 'r' es un número entero entre 1 y 12, más preferentemente entre 2 y 6, comprendiendo dicho procedimiento las etapas siguientes:
(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 24, en la que R1 es NH2 o OR3, en la que R3 se selecciona de H, alquilo, arilo y aralquilo, con una resina para formar un compuesto unido a resina de fórmula 23,
(ii) desproteger el compuesto de fórmula 23 para formar un compuesto de fórmula 17,
(iii) convertir dicho compuesto de fórmula 17 en un compuesto de fórmula 18 mediante la reacción con un compuesto de fórmula Z-(Y)b-OH, y
(iv) eliminar dicho compuesto de fórmula 18 respecto de la resina mediante el tratamiento con un ácido suave para formar un compuesto de fórmula 15.
Preferentemente, la etapa (i) comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula 24 con una resina en DCM o THF. Preferentemente, la etapa (ii) se lleva a cabo en presencia de una base, y más preferentemente en presencia de DIPEA.
La etapa (iii) puede llevarse a cabo en múltiples etapas, o en una única etapa de reacción.
Preferentemente, la etapa (iv) se lleva a cabo en presencia de un ácido débil.
Preferentemente, la resina es una resina escindible en TFA del tipo difenilmetilo o del tipo tritilo.
Todavía más preferentemente, la resina se selecciona de las resinas tritilo, 2-cloro-tritilo, 4-metil-tritilo y 4-metoxi-tritilo, tal como se muestra posteriormente, en la que Q puede encontrarse ausente, o es un conector entre el grupo tritilo y la matriz de polímero P, tal como un grupo carboxilo.
Figure imgf000013_0001
resina c oruro de 4-meti triti o resina coruro de 4-metoxitriti o
resina Mtt-cloruro resina Mmt-cloruro
Otro aspecto de la invención se refiere a compuestos (o “conjugados de resina”) de fórmula 18:
Figure imgf000013_0002
en la que Z, Y, b, r y R1 y la resina son tal como se ha definido anteriormente.
Otro aspecto de la invención se refiere a compuestos (o conjugados de resina ) de fórmula 19:
Figure imgf000014_0001
en la que Z, Y, b, r y Ri y la resina son tal como se ha definido anteriormente.
En una realización preferente, la resina sensible a ácido se selecciona de entre las resinas tritilo, 2-clorotritilo, 4-metiltritilo y 4-metoxi-tritilo, más preferentemente es la resina 2-clorotritilo.
Se da a conocer, además, aunque no forma parte de la invención, los compuestos siguientes:
Figure imgf000014_0002
en los que P es una matriz de polímero, en el que P es una matriz de polímero.
Se da a conocer en la presente memoria un compuesto (o “ intermediario”) de fórmula Z-(Y)b-OH tal como se ha definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula Z-(Y)b-OH, tales como los indicados anteriormente, pueden utilizarse para preparar compuestos de fórmula 1 tal como se ha definido anteriormente, por ejemplo mediante la reacción con el compuesto de fórmula 19.
Otro aspecto de la invención se refiere a la utilización de un compuesto tal como se ha indicado anteriormente en la preparación de un péptido, o un fragmento del mismo, o una variante del mismo.
Otro aspecto de la invención se refiere a la utilización de un conjugado de resina tal como se ha indicado anteriormente en la preparación de un péptido, o un fragmento del mismo, o una variante del mismo.
Otro aspecto se refiere a un método de preparación de un péptido, o un fragmento del mismo, o una variante del mismo, que comprende utilizar un procedimiento según la invención.
Se da a conocer además un péptido, o un fragmento del mismo, o una variante del mismo, en el que por lo menos un residuo aminoácido en dicho péptido o fragmento del mismo ha sido modificado mediante unión de cadena lateral de un modificador peptídico derivado de Z-(Y)b-OH, en la que Z, Y y b son tal como se ha definido anteriormente. Preferentemente, el modificador peptídico derivado de Z-(Y)b-OH se une mediante la cadena lateral de un residuo de lisina.
En particular, en la presente memoria se indica el péptido, o un fragmento o variante del mismo, es decir, de fórmula 38:
Figure imgf000015_0001
en la que:
a, b, Z y Y son tal como se ha definido anteriormente,
Q1 y Q2 son, cada uno independientemente, un grupo terminal, y
AaaxAaay...Aaaz y Aaa-iAaa2... Aaan son, cada uno independientemente, un péptido natural o sintético que comprende 1 a 100 residuos aminoácidos naturales o no naturales, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente protegido.
Preferentemente, Q1 es H o un grupo protector.
Preferentemente, Q2 es OH o NH2.
En una realización altamente preferente, el péptido o fragmento del mismo es el siguiente:
(i) Boc-Phe-Val-Asn(Trt)-Gln(Trt)-His(Trt)-Leu-Cys(Trt)-Gly-Ser(tBu)-His(Trt)-Leu-Val-Glu(tBu)-Ala-Leu-Tyr(tBu)-Leu-Val-Cys(Trt)-Gly-Glu(tBu)-Arg(Pbf)-Gly-Phe-Phe-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Pro-Lys(H-Glu-OtBu)-OH. Se indican además en la presente memoria, aunque no forma parte de la invención, los péptidos siguientes:
(ii)
(vi)
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
(xiii) Fuzeon modificado en Lys18:
N-acetil-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ne-His-Ser-Leu-Ne-Glu-Glu-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Glu-Lys(X)-Asn-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp-Phe-NH2, en el que X es 34-(terc-butoxicarbonil)-1-(9H-fluorén-9-il)-55,55-dimetil-3,11,15,31,36,53-hexaoxo-2,13,20,23,26,54-hexaoxa-44-tia-4,10,16,30,35-pentaazahexapentacontán-5-carbonilo).
Composición farmacéutica
En la presente memoria se describe además una composición farmacéutica que comprende un péptido, o un fragmento del mismo, o una variante del mismo, tal como se indica en la presente memoria, mezclado con un excipiente, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Aunque los péptidos indicados en la presente memoria (incluyendo sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, y solvatos farmacéuticamente aceptables) pueden administrarse solos, generalmente se administran en mezcla con un portador, excipiente o diluyente farmacéutico, particularmente para la terapia humana. Las composiciones farmacéuticas pueden ser para el uso humano o animal en medicina humana y veterinaria.
Pueden encontrarse ejemplos de dichos excipientes adecuados para las diversas formas diferentes de composiciones farmacéuticas indicadas en la presente memoria en "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2a edición, editado por A Wade and PJ Weller, 1994.
Los portadores o diluyentes aceptables para la utilización terapéutica son bien conocidos en la técnica farmacéutica y se describen en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro, edit., 1985). Entre los ejemplos de portadores adecuados se incluyen lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol y similares. Entre los ejemplos de diluyentes adecuados se incluyen etanol, glicerol y agua. La elección de portador, excipiente o diluyente farmacéutico puede seleccionarse según la vía deseada de administración y la práctica farmacéutica estándar. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender como, o además de, el portador, excipiente o diluyente, cualquier ligante o ligantes, lubricante o lubricantes, agente o agentes de suspensión, agente o agentes de recubrimiento o agente o agentes solubilizadores adecuados.
Entre los ejemplos de ligantes adecuados se incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, tales como glucosa, lactosa anhidra, lactosa de flujo libre, beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticos, tales como acacia, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa y polietilenglicol.
Entre los ejemplos de lubricantes adecuados se incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares.
En la composición farmacéutica pueden proporcionarse conservantes, estabilizantes, pigmentos e incluso agentes saborizantes. Entre los ejemplos de conservantes se incluyen benzoato sódico, ácido sórbico y ésteres de ácido phidroxibenzoico. También pueden utilizarse antioxidantes y agentes de suspensión.
ADMINISTRACIÓN
Las composiciones farmacéuticas indicadas en la presente memoria pueden adaptarse para las vías de administración oral, rectal, vaginal, parenteral, intramuscular, intraperitoneal, intraarterial, intratecal, intrabronquial, subcutánea, intradérmica, intravenosa, nasal, bucal o sublingual.
Para la administración oral, se hace uso particular de tabletas comprimidas, píldoras, tabletas, gélulas, gotas y cápsulas. Otras formas de administración comprenden soluciones o emulsiones que pueden inyectarse por vía intravenosa, intraarterial, intratecal, subcutánea, intradérmica, intraperitoneal o intramuscular, y que se preparan a partir de soluciones estériles o esterilizables. Las composiciones farmacéuticas indicadas en la presente memoria también pueden encontrarse en forma de supositorios, óvulos, suspensiones, emulsiones, lociones, pomadas, cremas, geles, sprays, soluciones o polvos para uso tópico. Un medio alternativo de administración transdérmica es la utilización de un parche cutáneo.
Las composiciones pueden formularse en forma de dosis unitaria, es decir, en forma de partes discretas que contienen una dosis unitaria, o un múltiplo o subunidad de una dosis unitaria.
DOSIS
El experto ordinario en la materia podrá determinar fácilmente una dosis apropiada de una de las composiciones de la invención para la administración en un sujeto sin experimentación indebida. Típicamente, el médico determinar la dosis real que resultará más adecuada para el paciente individual y dependerá de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico utilizado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de dicho compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, dieta, modo y tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, la gravedad de la condición particular y el individuo sometido a terapia. Las dosis dadas a conocer en la presente memoria son ejemplares del caso promedio. Evidentemente pueden existir casos individuales que justifiquen intervalos de dosis más elevados o más bajos, y estos intervalos se encontrarán comprendidos dentro del alcance de la presente invención.
La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los ejemplos siguientes.
Ejemplos
Abreviaturas
DCM diclorometano
Hex hexano
TFA ácido trifluoroacético
ER evaporación rotatoria
TA temperatura ambiente
DMF dimetilformamida
MeOH metanol
EtAc acetato de etilo
DMAP dimetulamino piridina
DEE éter dietílico
PE éter de petróleo
IPA alcohol isopropílico
NMP N-metilpirrolidona
HOBt hidroxibenzotriazol
DIC N,N'-diisopropilcarbodiimida
DTT ditiotreitol
TES trietilsililo
HOSu N-hidroxisuccinimida
DCC N.N'-diciclohexilcarbodiimida
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
Ejemplo 1: método general para la síntesis de derivados diaminoácido de cadena lateral modificada con la fórmula general 1 en solución acuosa mediante la acilación Fmoc-Lys-OH
A 18,4 g de Fmoc-Lys-OH se añadieron 200 ml de dioxano/NaHCO3 al 10% (1:1). A continuación, la mezcla obtenida se enfrió a 0-5°C y después se añadieron cantidades equimolares de Z-(Y)b-OH en 100 ml de dioxano y la mezcla se sometió a agitación durante 2 h a 0-5°C y durante 2 h a TA. Seguidamente la mezcla se diluyó con Hcl 0,1 N y se extrajo con EtAc. A continuación, la capa orgánica se lavó con NaHCO3 al 5%, H2O, HCI 0,1 N, H2O y solución hipersalina, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró en RE. El producto aceitoso obtenido precipitó mediante la adición de DEE, éter de petróleo o agua. El sólido obtenido se filtró y se lavó con DEE, PE o agua y se secó al vacío. Rendimiento: 60% a 95%
Ejemplo 2: método general para la síntesis de derivados diaminoácido de cadena lateral modificada con la fórmula general 1 en solución orgánica mediante la acilación Fmoc-Lys-OH.
A una suspensión de 18,4 g de Fmoc-Lys-OH en 200 ml de DCM se añadieron 5,4 ml de MeaSiCl a 0°C y se sometió a agitación durante 3 h. A continuación, se añadieron 12,9 ml de DIPEA y se sometió a agitación durante 30 min adicionales. A continuación, se añadió una solución de cantidades equimolares de Z-(Y)b-OH, EDAC.HCI y HOSu en 100 ml de DMF anhidro y la mezcla se sometió a agitación durante 4 h a una temperatura de entre 10°C y 15°C. Seguidamente la mezcla se diluyó con HCl 1 N y se extrajo con EtAc. A continuación, la capa orgánica se lavó con NaHCO3 al 5%, H2O, HCI 0,1 N, H2O y solución hipersalina, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró en RE. Los productos aceitosos obtenidos precipitaron mediante la adición de DEE, éter de petróleo o agua. Los sólidos obtenidos se filtraron y lavaron con DEE y hexanos y se secaron al vacío. Rendimiento: 65% a 95%.
Ejemplo 3: síntesis de a-terc-butil-éster de ácido N-tritil-glutámico (Trt-Glu-OtBu). Fórmula n° 2'-1.
Figure imgf000019_0001
Se suspendieron 40,6 g de H-Glu-(OtBu) en 400 ml de DCM y se enfriaron a 0°C. A continuación, se añadieron gota a gota 21,7 g de clorotrimetilsilano y la mezcla se sometió a agitación hasta obtener una solución transparente. Seguidamente, se añadieron 52 g de DIPEA, seguido de 56 g de Trt-Cl y la mezcla se sometió a agitación durante 2 h adicionales a 0°C y se calentó a la TA y se sometió a agitación adicionalmente durante 2 h adicionales. A continuación, se añadieron 20 ml de MeOH y la mezcla se concentró al vacío y después se añadieron 500 ml de DEE y el producto se extrajo y se purificó mediante extracción ácido-base. La solución orgánica se concentró al vacío y se obtuvo Trt-Glu-OtBu en forma de jarabe. Rendimiento: 86,0 g (76,7%). El jarabe obtenido puede convertirse en sal dietilamonio sólida mediante la disolución del mismo en 350 ml de DEE y la adición a la solución de 15 g de DEA.
Ejemplo 4: síntesis de Trt-Glu(OSu)-OtBu. Fórmula n° 2-1.
Figure imgf000019_0002
Se disolvieron 44,0 g de Trt-Glu-OtBu en la forma jarabe en 125 g de THF y se enfriaron a 10°C. A continuación, se añadieron 20,6 g de DCC en 125 ml de THF y la solución se sometió a agitación durante 3 h a TA. A continuación, se añadieron 0,5 g de AcOH y 0,5 ml de H2O y la mezcla se sometió a agitación durante 1 h adicional y se filtró. La solución obtenida se concentró en RE. Precipitó un sólido amarillento mediante la adición de DEE/hexano, se filtró y se secó al vacío.
Ejemplo 5: síntesis en solución acuosa de ácido 2-(((9H-fluorén-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-(5-terc-butoxi-5-oxo-4-(tritilamino)pentanamido)hexanoico [Fmoc-Lys(Trt-Glu-OtBu)-OH, fórmula n° 13-1, partiendo de Fmoc-Lys-OH.
Figure imgf000019_0003
A 18,4 g de Fmoc-Lys-OH se añadieron 200 ml de dioxano/NaHCO3 al 10% (1:1). A continuación, la mezcla obtenida se enfrió a una temperatura de entre 0°C y 5°C y después se añadieron 27,2 g de Trt-Glu(OSu)-OtBu en 100 ml de dioxano y la mezcla se sometió a agitación durante 2 h a una temperatura de entre 0°C y 5°C y durante 2 h a TA. Seguidamente la mezcla se diluyó con ácido cítrico al 5% y se extrajo con EtAc. A continuación, la capa orgánica se lavó con NaHCO3 al 5%, H2O, ácido cítrico al 3%, H2O y solución hipersalina, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró en RE. El producto aceitoso obtenido precipitó mediante la adición de DEE. Los sólidos obtenidos se filtraron y lavaron con DEE y hexano y se secaron al vacío. Rendimiento: 34,7 g, 87,3%. Con un intervalo de fusión de entre 85°C y 105°C (descomposición).
Ejemplo 6: síntesis en solución acuosa de ácido 2-(((9H-fluorén-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-(5-terc-butoxi-5-oxo-4-(tritilamino)pentanamido)hexanoico [Fmoc-Lys(Trt-Glu-OtBu)-OH, fórmula n° 13-1, partiendo de Fmoc-Lys-OH.
Figure imgf000020_0001
A una suspensión de 18,4 g de Fmoc-Lys-OH en 200 ml de DCM se añadieron 5,4 ml de MeaSiCl a 0°C y se sometió a agitación durante 3 h. A continuación, se añadieron 12,9 ml de DIPEA y se sometió a agitación durante 30 min adicionales. A continuación, se añadieron 27,2 g de Trt-Glu(OSu)-OtBu en 100 ml de DMF anhidro y la mezcla se sometió a agitación durante 4 h a una temperatura de entre 10°C y 15°C. Seguidamente la mezcla se diluyó con ácido cítrico al 5% y se extrajo con EtAc. A continuación, la capa orgánica se lavó con NaHCO3 al 5%, H2O, ácido cítrico al 3%, H2O y solución hipersalina, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró en RE. El producto aceitoso obtenido precipitó mediante la adición de DEE. Los sólidos obtenidos se filtraron y lavaron con DEE y hexano y se secaron al vacío. Rendimiento: 35,7 g, 89,8%. Con un intervalo de fusión de entre 85°C y 105°C (descomposición).
Ejemplo 7: síntesis de 2-(((9H-fluorén-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-(5-terc-butoxi-5-oxo-4-(tritilamino)pentanamido)hexanoato de (4-poliestirilfenil)(p-tolil)metilo [Fmoc-Lys(Trt-Glu-OtBu)-O-4-metilbenzhidrilpoliestiril-éster], fórmula n° 19-1.
Figure imgf000020_0002
A una suspensión de 100 g (170 mmoles) de resina de bromuro de 4-metil-poliestirilo en 1 l de DME se añadieron 80 g (100,0 mmoles) de Fmoc-Lys(Trt-Glu-OtBu)-OH y 56 g de DIPEA y la mezcla se sometió a agitación durante 12 h a TA. A continuación, se añadieron 100 ml de MeOh y la mezcla se sometió a agitación durante 4 h adicionales a TA. Seguidamente, la resina obtenida se lavó con DCM/MeOH/DIPEA (85:10:5), DMF, iPrOH y hexano y se secó al vacío. Rendimiento: 143,4 g con una carga total de 43,0 mmoles de grupos Fmoc (43%) que se determinó espectrofotométricamente.
Ejemplo 8: síntesis de 2-(((9H-fluorén-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-(5-terc-butoxi-5-oxo-4-(tritilamino)pentanamido)hexanoato de (2-clorofenil)(fenil)(p-poliestirilfenil)metilo [Fmoc-Lys(Trt-Glu-OtBu)-O-2-cloro tritil-poliestiril-éster], fórmula n° 19-2.
Figure imgf000020_0003
A una suspensión de 100,0 g (160 mmoles) de resina de cloruro de 2-clorotritil-poliestirilo en 1,0 l de DCM se añadieron 80,0 g (100,0 mmoles) de Fmoc-Lys(Trt-Glu-OtBu)-OH y 56 g de DIpEA y la mezcla se sometió a agitación durante 3 h a TA. A continuación, se añadieron 50 ml de MeOh y la mezcla se sometió a agitación durante 1 h adicionales a TA. Seguidamente, la resina obtenida se lavó con DCM/MeOH/DIPEA (85:10:5), DMF, iPrOH y hexanO y se secó al vacío. Rendimiento: 170,1 g con una carga total de 0,65 mmoles de grupos Fmoc (80%) que se determinó espectrofotométricamente.
Ejemplo 9: 5-(2-clorofenil)(fenil)(p-poliestirilfenil)metil 2-aminopentanodioato de 1-terc-butilo [H-Glu(2-clorotritilpoliestiril éster)-OtBu], fórmula n° 18-1.
Figure imgf000020_0004
Se esterificaron 100 g (160 mimóles) de resina de CTC-cloruro en 1 l de DCM con 43 g (1,0 mol) de Fmoc-L-Glu-OtBu bajo condiciones estándares y posteriormente se eliminó el grupo Fmoc. Rendimiento: 130,3 g con una carga total de 81,2 mmoles de grupos Fmoc (81%) que se determinó espectrofotométricamente.
Ejemplo 10: síntesis de miristoil-Glu-OtBu, fórmula n° 2'-2 (no es un compuesto de la invención).
Figure imgf000021_0001
A una suspensión de 0,78 g (0,63 mmoles) de H-Glu(éster de 2-clorotritil-poliestirilo)-OtBu en 6 ml de DMF se añadieron 0,23 g (1 mmol) de ácido mirístico, 0,15 g de DIC y 0,15 g de HOBt y la mezcla se sometió a agitación durante 4 h a TA. A continuación, se filtró la resina y se lavó 4X con DMF y 6X con DCM. Seguidamente, la resina se trató 6X con TFA al 1% y los filtrados agrupados se extrajeron con agua y se concentraron en el RE con la adición gradual de hexanos. El producto precipitado se filtró, se lavó con hexanos y se secó al vacío. Rendimiento: 0,28 g (95%) de un sólido amorfo.
Ejemplo 11(A): ácido 2-(((9H-fluorén-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-(5-terc-butoxi-5-oxo-4-tetradecanamidopentanamido)hexanoico [Fmoc-Lys(Myr-Glu-OtBu)-OH] fórmula n° 1-1 (no es un compuesto de la invención).
Figure imgf000021_0002
Una mezcla de 5,39 g de 5-(2,5-dioxopirrolidín-1-il) 2-tetradecanamidopentanodioato de 1-terc-butilo en 20 ml de DMF se hizo reaccionar con 4,05 g (10 mmoles) de hidrocloruro de ácido 2-(((9H-fluorén-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-aminohexanoico y 2,58 g (20 mmoles) de DIPEA y se sometió a agitación durante 4 h a TA. A dicha mezcla de producto se añadió solución hipersalina y EtAc y tras un tratamiento final, se obtuvieron 6,65 g (87%) del producto. (B): ácido 2-(((9H-fluorén-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-(5-terc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoico [Fmoc-Lys(Pal-Glu-OtBu)-OH] fórmula 1-2.
Ejemplo 12: ácido 5-terc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanoico. Fórmula n° 2'-3 (no es un compuesto de la invención).
(Palmitoil-Glu-OtBu) Peso molecular: 441,6.
Figure imgf000021_0003
Fórmula 2’-3
A una suspensión de 0,78 g (0,63 mmoles) de H-Glu(éster de 2-clorotritil-poliestirilo)-OtBu en 6 ml de DMF se añadieron 0,26 g (1 mmol) de ácido palmítico, 0,15 g de DIC y 0,15 g de HOBt y la mezcla se sometió a agitación durante 4 h a TA. A continuación, se filtró la resina y se lavó 4X con DMF y 6X con DCM. Seguidamente, la resina se trató 6X con TFA al 1% y los filtrados agrupados se extrajeron con agua y se concentraron en el RE con la adición gradual de hexanos. El producto precipitado se filtró, se lavó con hexanos y se secó al vacío. Rendimiento: 0,28 g (95%) de un sólido amorfo.
Ejemplo 13: ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-dioxo-2,8,11,14,21-pentaoxa-4,18-diazatricosán-23-oico. Fórmula n° 12­ 1 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 558,6.
Figure imgf000021_0004
A 220,3 g (1 mol) de 3,3'-(2,2'-oxibis(etano-2,1-diil)bis(oxi))dipropán-1-amina (BASF) en 600 ml de DCM se añadieron 217,2 g de clorotrimetilsilano y 258,0 g de DIPEA a 5°C y se sometieron a agitación durante 3 h a TA. La mezcla obtenida se enfrió a 3°C y después se añadió una solución de 175,0 g (676,5 mmoles) de Fmoc-cloruro en 1200 ml de DMC gota a gota en 2 h y a continuación se sometió a agitación durante 3 h adicionales a TA. La mezcla se concentró en RE y se dividió entre agua y DEE. La capa acuosa se extrajo una vez más con DEE y a la fase acuosa obtenida se añadió carbonato sódico sólido y NaCI sólido hasta separar el 3-(2-(2-(3-aminopropoxi)etoxi)etoxi)propiIcarbamato de (9H-fIuorén-9-iI)metiIo formado en forma de un aceite amarillento que se extrajo en DCM. A continuación, la solución de DCM obtenida se concentró en RE y el residuo aceitoso se disolvió en 750 ml de DMF. Seguidamente, se añadieron 58,5 g (0,5 moles) de 1,4-dioxano-2,6-diona (anhídrido de ácido glicólico) y 130 g de DIPEA y la mezcla se calentó a 60°C y se sometió a agitación durante 3 h. Tras un tratamiento estándar, se obtuvieron 215,4 g (38,5%) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-dioxo-2,8,11,14,21-pentaoxa-4,18-diazatricosán-23-oico.
Ejemplo 14: nuevo método de preparación de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-dioxo-2,8,11,14-tetraoxa-4,18-diazadocosán-22-oico. Fórmula n° 12-2 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 542,6.
O
F m o C vN .,
H
Figure imgf000022_0001
F rmula 12-2
A 220,3 g (1 mol) de 3,3'-(2,2'-oxibis(etano-2,1-diil)bis(oxi))dipropán-1-amina (BASF) en 600 ml de DCM se añadieron 217,2 g de clorotrimetilsilano y 258,0 g de DIPEA a 5°C y se sometieron a agitación durante 3 h a TA. La mezcla obtenida se enfrió a 3°C y después se añadió una solución de 175,0 g (676,5 mmoles) de Fmoc-cloruro en 1200 ml de DMC gota a gota en 2 h y a continuación se sometió a agitación durante 3 h adicionales a TA. La mezcla se concentró en RE y se dividió entre agua y DEE. La capa acuosa se extrajo una vez más con DEE y a la fase acuosa obtenida se añadió carbonato sódico sólido y NaCl sólido hasta separar el 3-(2-(2-(3-aminopropoxi)etoxi)etoxi) propilcarbamato de (9H-fluorén-9-il)metilo formado en forma de un aceite amarillento que se extrajo en DCM. A continuación, la solución de DCM obtenida se concentró en RE y el residuo aceitoso se disolvió en 750 ml de DMF. Seguidamente, se añadieron 50,0 g (0,5 moles) de 1-dihidrofurano-2,5-diona (anhídrido de ácido succínico) y 130 g de DIPEA y la mezcla se calentó a 60°C y se sometió a agitación durante 3 h. Tras un tratamiento estándar, se obtuvieron 228,4 g (42,1%) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-dioxo-2,8,11,14-tetraoxa-4,18-diazadocosán-22-oico.
Ejemplo 15: 1-(9H-fluorén-9-il)-3-oxo-2,7,10-trioxa-4-azadodecán-12-oato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestiril)metilo. Fórmula n° 11-1 (no es un compuesto de la invención).
Figure imgf000022_0002
Rendimiento: 115,5 g con una carga total de 79 mmoles (79%).
Ejemplo 16: 1-amino-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azaoctadecán-18-oato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestirill)metilo. Fórmula n° 12-3 (no es un compuesto de la invención).
Figure imgf000022_0003
Una suspensión de 100,00 g (160 mmoles) de resina de CTC-cloruro en 1 l de DCM se esterificó bajo condiciones estándares con 54,3 g (100 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-dioxo-2,8,11,14-tetraoxa-4,18-diazadocosán-22-oico y seguidamente se eliminó el grupo Fmoc. Rendimiento: 117,7 g con una carga total de 84 mmoles (79%).
Ejemplo 17: síntesis de 2-clorotritil-éster de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-dioxo-2,8,11,14,21-pentaoxa-4,18-diazatricosán-23-oico. Fórmula n° 12-4 (no es un compuesto de la invención).
Figure imgf000023_0001
Una suspensión de 100,00 g (160 mimóles) de resina de CTC-cloruro en 1 l de DCM se esterificó bajo condiciones estándares con 55,8 g (100 mimóles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-dioxo-2,8,11,14,21-pentaoxa-4,18-diazadocosán-23-oico y seguidamente se eliminó el grupo Fmoc. Rendimiento: 128,0 g con una carga total de 88 mmoles (88%).
Ejemplo 18: 2-(1-(9H-fluorén-9-il)-3,12-dioxo-2,7,10,16,19-pentaoxa-4,13-diazahenicosanamido)pentanodioato de 5-(2-clorofenil)(fenil)(4-poliestirilfenil)metil 1-terc-butilo. Fórmula n° 18-2 (no es un compuesto de la invención).
Una suspensión de 1,00 g de H-Glu(2-clorotritil-poliestiril-éster)-OtBu (0,61 mmoles) en 5 ml de DMF se acopló con 0,38 g (1 mmol) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3-oxo-2,7,10-trioxa-4-azadodecán-12-oico; el grupo Fmoc se eliminó seguidamente según el procedimiento habitual y se llevó a cabo un segundo acoplamiento con la misma cantidad, ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3-oxo-2,7,10-trioxa-4-azadodecán-12-oico. Tras el lavado estándar y el secado de la resina, se obtuvieron 1,45 con una car a total de 0,58 mmoles 95% .
Figure imgf000023_0002
Ejemplo 19: ácido 23-(terc-butoxicarbonil)-1-(9H-fluorén-9-il)-3,12,21-trioxo-2,7,10,16,19-pentaoxa-4,13,22-triazahexacosán-26-oico. Fórmula n° 2--4 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 715,8
Figure imgf000023_0003
Se trataron 1,45 g (0,58 mmoles) de la resina obtenida según el procedimiento indicado anteriormente, y se sometieron al tratamiento final habitual a fin de obtener el modificador protegido. Rendimiento: 0,38 g (91,5%).
Ejemplo 20: 2-(1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-dioxo-2,8,11,14-tetraoxa-4,18-diazadocosanamido)pentanodioato de 5-(2-clorofenil)(fenil)(4-poliestirilfenil)metilo 1-terc-butilo. Fórmula n° 18-3 (no es un compuesto de la invención).
Figure imgf000023_0004
Una suspensión de 1,00 g de H-Glu(éster de 2-clorotritil-poliesterilo)-OtBu (0,61 mmoles) en 5 ml de DMF se acopló con 0,54 g (1 mmol) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-dioxo-2,8,11,14-tetraoxa-4,18-diazadocosán-22-oico. Tras el lavado estándar y el secado de la resina, se obtuvieron 1,74 g con una carga total de 0,59 mmoles (96,7%).
Ejemplo 21: ácido 24-(terc-butoxicarbonil)-1-(9H-fluorén-9-il)-3,19,22-trioxo-2,8,11,14-tetraoxa-4,18,23-triazaheptacosán-27-oico. Fórmula n° 2--5 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 727,8.
Figure imgf000024_0001
Se trataron 1,74 g (0,59 mimóles) de la resina obtenida según el procedimiento indicado anteriormente, y se sometieron al tratamiento final habitual a fin de obtener el modificador protegido. Rendimiento: 0,42 g (96,6%).
Ejemplo 22: 2-(1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-dioxo-2,8,11,14,21-pentaoxa-4,18-diazatricosanamido)pentanodioato de 5-(2-clorofenil)(fenil)(4-poliestirilfenil)metil 1 -terc-butilo. Fórmula n° 18-4 (no es un compuesto de la invención).
Figure imgf000024_0002
Una suspensión de 1,00 g de H-Glu(resina OCTC-OtBu (0,61 mmoles) en 5 ml de DMF se acopló con 0,56 g (1 mmol) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-dioxo-2,8,11,14,21-pentaoxa-4,18-diazadocosán-23-oico. Tras el lavado estándar y el secado de la resina, se obtuvieron 1,61 g con una carga total de 0,54 mmoles (88,5%).
Ejemplo 23: ácido 25-(terc-butoxicarbonil)-1-(9H-fluorén-9-il)-3,19,23-trioxo-2,8,11,14,21-pentaoxa-4,18,24-triazaoctacosán-28-oico. Fórmula n° 2'-6 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 743,8.
Figure imgf000024_0003
Se acoplaron 1,60 g (1 mmol) de H-Glu(resina OCTC)-OtBu con 1,12 g (2 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-dioxo-2,8,11,14,21-pentaoxa-4,18-diazatricosán-23-oico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,71 g (95,46%).
Ejemplo 24: ácido 5-(terc-butoxicarbonil)-1-(9H-fluorén-9-il)-3,8-dioxo-2,12,15-trioxa-4,9-diazaheptadecán-17-oico. Fórmula n° 11-2 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 570,6.
Figure imgf000024_0004
Se acoplaron 1,45 g (1,0 mmol) del 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)acetato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestiril)metilo obtenido, anteriormente indicado, con 0,85 g (2 mmoles) de Fmoc-Glu-OtBu. A continuación, la resina se trató según el procedimiento estándar para la obtención de modificadores protegidos. Rendimiento: 0,52 g (91,1%).
Ejemplo 25: ácido 5-(terc-butoxicarbonil)-1-(9H-fluorén-9-il)-3,8,17-trioxo-2,12,15,21,24-pentaoxa-4,9,18-triazahexacosán-26-oico. Fórmula n° 11-3 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 715,8.
Figure imgf000024_0005
Se acoplaron 1,45 g (1,0 mmol) de 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)acetato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestiril)metilo obtenido, anteriormente indicado, con 0,77 g (2 mimóles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3-oxo-2,7,10-trioxa-4-azadodecán-12-oico; a continuación, se eliminó el grupo Fmoc y la resina se acopló con 0,85 (2 mmoles) de Fmoc-Glu-OtBu. A continuación, la resina se trató según el procedimiento general, proporcionando el modificador protegido. Rendimiento: 0,69 g (96,4%).
Ejemplo 26: ácido 5-(terc-butoxicarbonil)-1-(9H-fluorén-9-il)-3,8,24-trioxo-2,13,16,19,26-pentaoxa-4,9,23-triazaoctacosán-28-oico. Fórmula n° 12-5 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 743,8.
Figure imgf000025_0001
Se trataron 1,67 g (1 mmol) de la resina preparada según el ejemplo anterior, con piperidina a fin de eliminar el grupo Fmoc. A continuación, la resina obtenida se acopló con 0,85 g de Fmoc-Glu-OtBu y se sometió a un tratamiento final, proporcionando el modificador protegido. Rendimiento: 0,65 g (87,4%).
Ejemplo 27: ácido 5-(terc-butoxicarbonil)-1-(9H-fluorén-9-il)-3,8,24-trioxo-2,13,16,19-tetraoxa-4,9,23-triazaheptacosán-27-oico. Fórmula n° 12-6 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 727,8.
Figure imgf000025_0002
Se acoplaron 1,40 g (1 mmol) de 1-amino-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azaoctadecán-18-oato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestirill)metilo con 0,85 g (2 mmoles) de Fmoc-Glu-OtBu y se sometieron a tratamiento final, proporcionando el modificador protegido. Rendimiento: 0,69 g (94,8%).
Ejemplo 28: ácido 4-(terc-butoxicarbonil)-6,15-dioxo-8,11-dioxa-5,14-diazatriacontán-1-oico. Fórmula n° 2'-7 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 586,8
Figure imgf000025_0003
Se acoplaron 1,60 g (1 mmol) de H-Glu(resina OCTC)-OtBu secuencialmente con 0,72 g (2 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3-oxo-2,7,10-trioxa-4-azadodecán-12-oico y 0,51 g de ácido palmítico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,53 g (89,83%).
Ejemplo 29: ácido 4-(terc-butoxicarbonil)-6,15,24-trioxo-8,11,17,20-tetraoxa-5,14,23-triazanonatriacontán-1-oico. Fórmula n° 2'-8 (no es un compuesto de la invención).
Figure imgf000025_0004
Se acoplaron 1,60 g (1 mmol) de H-Glu(resina OCTC)-OtBu secuencialmente con 0,72 g (2 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3-oxo-2,7,10-trioxa-4-azadodecán-12-oico, 0,72 g (2 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3-oxo-2,7,10-trioxa-4-azadodecán-12-oico y 0,51 g de ácido palmítico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,71 g (97,00%).
Ejemplo 30: ácido 4-(terc-butoxicarbonil)-6,10,26-trioxo-8,15,18,21-tetraoxa-5,11,25-triazahentetracontán-1-oico. Fórmula n° 2'-9 (no es un compuesto de la invención).
Figure imgf000026_0001
Se acoplaron 1,60 g (1,0 mmol) de H-Glu(resina OCTC)-OtBu secuencialmente con 1,12 g (2,0 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3-oxo-2,7,10-trioxa-4-azadodecán-12-oico y 0,51 g de ácido palmítico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,68 g (89,47%).
Ejemplo 31: ácido 4-(terc-butoxicarbonil)-6,9,25-trioxo-14,17,20-trioxa-5,10,24-triazatetracontán-1-oico. Fórmula n° 2'-10 (no es un compuesto de la invención).
Figure imgf000026_0002
Fórmula 2' -10
Se acoplaron 1,60 g (1,0 mmol) de H-Glu(resina OCTC)-OtBu secuencialmente con 1,09 g (2,0 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-oxo-2,8,11,14-tetraoxa-4,18-azadodecán-22-oico y 0,51 g de ácido palmítico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,71 g (95,43%). Ejemplo 32: ácido 13-(terc-butoxicarbonil)-10,15-dioxo-3,6-dioxa-9,14-diazatriacontán-1-oico. Fórmula n° 11-4 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 586,8.
Figure imgf000026_0003
Fórmula 11-4
Se acoplaron 1,45 g (1 mmol) de 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)acetato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestiril)metilo secuencialmente con 0,85 g (2,0 mmoles) de Fmoc-Glu-OtBu y con 0,51 g (2,00 mmoles) de ácido palmítico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,51 g (86,91%).
Ejemplo 33: ácido 24-(terc-butoxicarbonil)-12,21,26-trioxo-3,6,11,14,17-pentaoxa-9,20,25-triazahentetracontán-1-oico. Fórmula n° 11-5 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 762,0.
Figure imgf000026_0004
Se acoplaron 1,45 g (1 mmol) de 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)acetato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestinl)metilo secuencialmente con 0,77 g (2 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3-oxo-2,7,10-trioxa-4-azadodecán-12-oico, con 0,85 g (2,0 mmoles) de Fmoc-Glu-OtBu y con 0,51 g (2,00 mmoles) de ácido palmítico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,72 g (94,49%).
Ejemplo 34: ácido 24-(terc-butoxicarbonil)-5,21,26-trioxo-3,10,13,16-tetraoxa-6,20,25-triazahentetracontán-1-oico. Fórmula n° 12-7 (no es un compuesto de la invención).
Figure imgf000026_0005
1,65 g (1 mmol). Se acopló 1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-dioxo-2,8,11,14,21-pentaoxa-4,18-diazatricosán-23-oato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestiril)metilo secuencialmente con 0,85 g (2 mimóles) de Fmoc-Glu-OtBu y con 0,51 g de ácido palmítico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,69 g (90,79%).
Ejemplo 35: ácido 23-(terc-butoxicarbonil)-4,20,25-trioxo-9,12,15-trioxa-5,19,24-triazatetracontán-1-oico. Fórmula n° 12-8 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 744,0.
Figure imgf000027_0001
Se acoplaron 1,40 g (1 mmol) de 1-amino-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azaoctadecán-18-oato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestirill)metilo secuencialmente con 0,85 g (2 mmoles) de Fmoc-Glu-OtBu y con 0,51 g de ácido palmítico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,69 g (92,74%).
Ejemplo 36: ácido 5-terc-butoxi-4-(8-(octiltio)octanamido)-5-oxopentanoico. Fórmula n° 2'-11 (no es un compuesto de la invención).
Figure imgf000027_0002
Se acoplaron 1,6 g (1,00) de H-Glu(resina OCTC)-OtBu con 0,29 g (1 mmol) de ácido 8-(octiltio)octanoico (obtenido mediante la reacción de 1-octanotiol y ácido 8-bromooctanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,39 g (82,38%).
Ejemplo 37: Ácido 4-(terc-butoxicarbonil)-6,15-dioxo-8,11-dioxa-23-tia-5,14-diazahentriacontán-1-oico. Fórmula n° 2'-12 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 618,9
H
Figure imgf000027_0003
Figure imgf000027_0004
Se acoplaron 1,60 g (1 mmol) de H-Glu(resina OCTC)-OtBu secuencialmente con 0,77 g (2,0 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3-oxo-2,7,10-trioxa-4-azadodecán-12-oico y 0,58 g (2 mmoles) de ácido 8-(octiltio)octanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,58 g (93,71%).
Ejemplo 38: ácido 4-(terc-butoxicarbonil)-6,15,24-trioxo-8,11,17,20-tetraoxa-32-tia-5,14,23-triazatetracontán-1-oico. Fórmula n° 2'-13 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 764,0.
Figure imgf000027_0005
Fórmula 2 ’-13
Se acoplaron 1,60 g (1 mmol) de H-Glu(resina OCTC)-OtBu secuencialmente con 0,77 g (2 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3-oxo-2,7,10-trioxa-4-azadodecán-12-oico, con 0,77 g (2 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3-oxo-2,7,10-trioxa-4-azadodecán-12-oico y 0,58 g (2 mmoles) de ácido 8-(octiltio)octanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,75 g (98,17%).
Ejemplo 39: ácido 4-(terc-butoxicarbonil)-6,10,26-trioxo-8,15,18,21-tetraoxa-34-tia-5,11,25-triazadotetracontán-1-oico. Fórmula n° 2'-14 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 792,1
Figure imgf000028_0001
Se acoplaron 1,60 g (1 mmol) de H-Glu(resina OCTC)-OtBu secuencialmente con 1,12 g (2 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-dioxo-2,8,11,14,21-pentaoxa-4,18-diazatricosán-23-oico y 0,58 g (2 mmoles) de ácido 8-(octiltio)octanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,79 g (92,16%).
Ejemplo 40: ácido 4-(terc-butoxicarbonil)-6,9,25-trioxo-14,17,20-trioxa-33-tia-5,10,24-triazahentetracontán-1-oico. Fórmula n° 2'-15 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 776,1
Figure imgf000028_0002
Se acoplaron 1,60 g (1 mmol) de H-Glu(resina OCTC)-OtBu secuencialmente con 1,08 g (2 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-dioxo-2,8,11,14-tetraoxa-4,18-diazadocosán-22-oico y 0,58 g (2 mmoles) de ácido 8-(octiltio)octanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,79 g (92,16%).
Ejemplo 41: ácido 13-(terc-butoxicarbonil)-10,15-dioxo-3,6-dioxa-23-tia-9,14-diazahentriacontán-1-oico. Fórmula n° 11-6 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 618,9.
Figure imgf000028_0003
Fórmula 11-6
Se acoplaron 1,46 g (1 mmol) de 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)acetato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestiril)metilo secuencialmente con 0,85 g de Fmoc-Glu-OtBu (2 mmoles) y 0,58 g (2 mmoles) de ácido 8-(octiltio)octanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,55 g (89,00%).
Ejemplo 42: ácido 22-(terc-butoxicarbonil)-10,19,24-trioxo-3,6,12,15-tetraoxa-32-tia-9,18,23-triazatetracontán-1-oico. Fórmula n° 11-7 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 764,0.
Figure imgf000028_0004
Fórmula 11-7
Se acoplaron 1,46 g (1 mmol) de 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)acetato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestiril)metilo secuencialmente con 0,77 g (2 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3-oxo-2,7,10-trioxa-4-azadodecán-12-oico, con 0,85 g (2 mmoles) de Fmoc-Glu-OtBu y 0,58 g (2 mmoles) de ácido 8-(octiltio)octanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,70 g (93,83%).
Ejemplo 43: ácido 24-(terc-butoxicarbonil)-5,21,26-trioxo-3,10,13,16-tetraoxa-34-tia-6,20,25-triazadotetracontán-1-oico. Fórmula n° 12-9 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 792,1.
Figure imgf000029_0001
Se acoplaron 1,45 g (1 mmol) de 19-amino-5-oxo-3,10,13,16-tetraoxa-6-azanonadecán-1-oato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestiril)metilo secuencialmente con 0,85 g (2 mmoles) de Fmoc-Glu-OtBu y 0,58 g (2 mmoles) de ácido 8-(octiltio)octanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,77 g (97,21%).
Ejemplo 44: ácido 23-(terc-butoxicarbonN)-4,20,25-trioxo-9,12,15-trioxa-33-tia-5,19,24-triazahentetracontán-1-oico. Fórmula n° 12-10 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 776,1.
Figure imgf000029_0002
Se acoplaron 1,40 g (1 mmol) de 1-amino-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azaoctadecán-18-oato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestirill)metilo secuencialmente con 0,85 g (2 mmoles) de Fmoc-Glu-OtBu y con 0,58 g de ácido 8-(octiltio)octanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,73 g (93,99%).
Ejemplo 45: ácido 5-terc-butoxi-4-(16-terc-butoxi-16-oxohexadecanamido)-5-oxopentanoico. Fórmula n° 2'-16 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 527,7.
Figure imgf000029_0003
Fórmula 2’-16
Se hizo reaccionar 1 g (0,7 mmoles) de a-(2-clorotritil-poliestiril)éster de ácido L-glutámico en 6 ml de DMF con 0,34 g (1,00 mmol) de ácido terc-butiloxicarbonildecapentanoico (preparado mediante terc-butilación del éster de monometilo correspondiente, seguido de saponificación), 0,15 g de DIC y 0,15 g de HOBt. La mezcla se agitó a TA durante 4 horas. A continuación, se filtró la resina y se lavó 4X con DMF y 6X con DCM. Seguidamente, la resina se trató 6X con TFA al 1% y los filtrados agrupados se extrajeron con agua y se concentraron en el RE con la adición gradual de hexanos. El producto precipitado se filtró, se lavó con hexanos y se secó al vacío. Rendimiento: 0,32 g (86,2%) de un sólido amorfo.
Ejemplo 46: ácido 29,29-dimetil-10,27-dioxo-3,6,28-trioxa-9-azatriacontán-1-oico. Fórmula n° 11-8 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 515,7
Figure imgf000029_0004
Se acoplaron 1,46 g (1 mmol) de 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)acetato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestiril)metilo con 0,74 g (2 mmoles) de ácido 18-terc-butoxi-18-oxooctadecanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,44 g (85,02%).
Ejemplo 47: ácido 38,38-dimetil-10,19,36-trioxo-3,6,12,15,37-pentaoxa-9,18-diazanonatriacontán-1-oico. Fórmula n° 11-9 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 660,9.
Figure imgf000030_0001
Formula 11-9
Se acoplaron 1,46 g (1 mmol) de 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)acetato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestiril)metilo secuencialmente con 0,77 g (2 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3-oxo-2,7,10-trioxa-4-azadodecán-12-oico y con 0,74 g (2 mmoles) de ácido 18-terc-butoxi-18-oxooctadecanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,66 g (92,03%).
Ejemplo 48: ácido 40,40-dimetil-5,21,38-trioxo-3,10,13,16,39-pentaoxa-6,20-diazahentetracontán-1-oico. Fórmula n° 12-11 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 688,9.
Figure imgf000030_0002
Se acoplaron 1,45 g (1 mmol) de 19-amino-5-oxo-3,10,13,16-tetraoxa-6-azanonadecán-1-oato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestiril)metilo secuencialmente con 0,74 g (2 mmoles) de ácido 18-terc-butoxi-18-oxooctadecanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,65 g (94,35%).
Ejemplo 49: ácido 2,2-dimetil-4,21,37-trioxo-3,26,29,32-tetraoxa-22,36-diazatetracontán-40-oico. Fórmula n° 12­ 12 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 672,9.
Figure imgf000030_0003
Formula 12-12
Se acoplaron 1,40 g (1 mmol) de 1-amino-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azaoctadecán-18-oato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestirill)metilo con 0,74 g (2 mmoles) de ácido 18-terc-butoxi-18-oxooctadecanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,63 g (93,62%). Ejemplo 50: ácido 32-(terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4,21,30-trioxo-3,25,28-trioxa-22,31-diazapentatriacontán-35-oico. Fórmula n° 2'-17 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 700,9.
Figure imgf000030_0004
Formula 2'-17
Se acoplaron 1,60 g (1 mmol) de H-Glu(resina OCTC)-OtBu secuencialmente con 0,77 g (2 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3-oxo-2,7,10-trioxa-4-azadodecán-12-oico y con ácido 0,74 g (2 mmoles) de 18-terc-butoxi-18-oxooctadecanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,65 g (92,74%).
Ejemplo 51: ácido 41-(terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4,21,30,39-tetraoxo-3,25,28,34,37-pentaoxa-22,31,40-triazatetratetracontán-44-oico. Fórmula n° 2'-18 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 846,1.
Figure imgf000031_0001
Formula 2'-18
Se acoplaron 1,60 g (1 mmol) de H-Glu(resina OCTC)-OtBu secuencialmente con 0,77 g (2 mimóles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3-oxo-2,7,10-trioxa-4-azadodecán-12-oico, con 0,77 g (2 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3-oxo-2,7,10-trioxa-4-azadodecán-12-oico y con ácido 0,74 g (2 mmoles) de ácido 18-terc-butoxi-18-oxooctadecanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,82 g (96,92%).
Ejemplo 52: ácido 43-(terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4,21,37,41-tetraoxo-3,26,29,32,39-pentaoxa-22,36,42-triazahexatetracontán-46-oico. Fórmula n° 2'-19 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 874,2.
Figure imgf000031_0002
Formula 2’-19
Se acoplaron 1,60 g (1 mmol) de H-Glu(resina OCTC)-OtBu secuencialmente con 1,12 g (2 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-dioxo-2,8,11,14,21-pentaoxa-4,18-diazatricosán-23-oico y con 0,74 g (2 mmoles) de ácido 18-tercbutoxi-18-oxooctadecanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,79 g (90,37%).
Ejemplo 53: ácido 42-(terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4,21,37,40-tetraoxo-3,26,29,32-tetraoxa-22,36,41-triazapentatetracontán-45-oico. Fórmula n° 2'-20 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 858,2.
Figure imgf000031_0003
Formula 2'-20
Se acoplaron 1,60 g (1 mmol) de H-Glu(OCTC-resina)-OtBu secuencialmente con 1,08 g (2 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-dioxo-2,8,11,14-tetraoxa-4,18-diazatricosán-22-oico y con 0,74 g (2 mmoles) de ácido 18-terc-butoxi-18-oxooctadecanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,82 g (92,05%).
Ejemplo 54: ácido 13-(terc-butoxicarbonil)-34,34-dimetil-10,15,32-trioxo-3,6,33-trioxa-9,14-diazapentatriacontán-1-oico. Fórmula n° 11-10 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 700,9.
Figure imgf000031_0004
Formula 11-10
Se acoplaron 1,46 g (1 mmol) de 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)acetato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestiril)metilo secuencialmente con 0,85 g (2 mmoles) de Fmoc-Glu-OtBu g y con 0,74 g (2 mmol) de ácido 18-terc-butoxi-18-oxooctadecanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,64 g (91,31%).
Ejemplo 55: ácido 22-(terc-butoxicarbonil)-43,43-dimetil-10,19,24,41-tetraoxo-3,6,12,15,42-pentaoxa-9,18,23-triazatetratetracontán-1-oico. Fórmula n° 11-11 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 846,1.
Figure imgf000032_0001
Formula 11-11
Se acoplaron 1,46 g (1 mmol) de 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)acetato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestiril)metilo secuencialmente con 0,77 g (2 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3-oxo-2,7,10-trioxa-4-azadodecán-12-oico, con 0,85 g (2 mmoles) de Fmoc-Glu-OtBu g y con 0,74 g (2 mmoles) de ácido 18-terc-butoxi-18-oxooctadecanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,82 g (96,92%).
Ejemplo 56: ácido 24-(terc-butoxicarbonN)-45,45-dimetil-5,21,26,43-tetraoxo-3,10,13,16,44-pentaoxa-6,20,25-triazahexatetracontán-1-oico. Fórmula n° 12-13 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 874,2.
Figure imgf000032_0002
Se acoplaron 1,45 g (1 mmol) de 19-amino-5-oxo-3,10,13,16-tetraoxa-6-azanonadecán-1-oato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestiril)metilo secuencialmente con 0,85 g (2 mmoles) de Fmoc-Glu-OtBu g y con 0,74 g (2 mmoles) de ácido 18-terc-butoxi-18-oxooctadecanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,77 g (88,08%).
Ejemplo 57: ácido 23-(terc-butoxicarbonN)-2,2-dimetil-4,21,26,39,41-pentaoxo-3,31,34,37-tetraoxa-22,27,40-triazatetratetracontán-44-oico. Fórmula n° 12-14 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 858,1.
Figure imgf000032_0003
Formula 12-14
Se acoplaron 1,40 g (1 mmol) de 1-amino-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azaoctadecán-18-oato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestirill)metilo secuencialmente con 0,77 g (2 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3-oxo-2,7,10-trioxa-4-azadodecán-12-oico, con 0,85 g de Fmoc-Glu-OtBu y con 0,74 g (2 mmoles) de ácido 18-terc-butoxi-18-oxooctadecanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,76 g (88,57%).
Ejemplo 58: ácido 5-terc-butoxi-4-(8-(8-terc-butoxi-8-oxooctiltio)octanamido)-5-oxopentanoico. Fórmula n° 2'-21 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 559,8.
Figure imgf000032_0004
Formula 2’-21
Se acoplaron 1,6 g (1 mmol) de H-Glu(resina OCTC)-OtBu con 0,75 g (2 mmoles) de ácido 8-(8-terc-butoxi-8-oxooctiltio)octanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,48 g (85,74%).
Ejemplo 59: ácido 5,17-bis(terc-butoxicarbonil)-1-(9H-fluorén-9-il)-3,15-dioxo-2-oxa-7-tia-4,16-diazaicosán-20-oico. Fórmula n° 2'-22 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 726,9.
Figure imgf000033_0001
Una suspensión de 0,78 g (0,63 mimóles) de H-Glu(2-cloro-tritil-poliestiril-éster)-OtBu en 10 ml de piperidina al 25% en DMF se sometió a agitación durante 30 min a TA a fin de eliminar el grupo Fmoc. A continuación, la resina se lavó 8 X con DMF. Seguidamente, se añadieron 6 ml de DMF y a dicha mezcla se añadieron 0,54 g (1 mmol) de Gmoc-Cys(ácido octanoico)-OtBu (obtenidos mediante la reacción de Fmoc-Cys-OtBu y ácido 8 -bromooctanoico), 0,15 g de DIC y 0,15 g de HOBt, y la mezcla se sometió a agitación durante 4 h a TA. A continuación, se filtró la resina y se lavó 4X con DMF y 6 X con DCM. Seguidamente, la resina se trató 6 X con TFA al 1% y los filtrados agrupados se extrajeron con agua y se concentraron en el RE con la adición gradual de hexanos. El producto precipitado se filtró, se lavó con DEE y hexanos y se secó al vacío. Rendimiento: 0,42 g (92%) de un sólido amorfo.
Ejemplo 60: ácido 16-(1-terc-butoxi-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-16-oxohexadecanoico. Fórmula n° 5'-1 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 455,7.
Figure imgf000033_0002
Se enfriaron a 0°C 28,6 g de ácido tetradecanodioico en 400 ml de DMF/DMC (1:3). A continuación, se añadieron 20,6 g de DCC y la mezcla se sometió a agitación durante 2 h a 0°C y durante 2 h a TA. A continuación, se añadieron 25,0 g de hidrocloruro de terc-butil-éster de L-leucina, seguido de 25 g de DIPEA y 12,2 g de DMAP. La mezcla se sometió a agitación durante 2 h a TA, se concentró en RE y después se calentó durante 4 h a 65°C. A la mezcla obtenida se añadió solución hipersalina y EtAc, seguido de una extracción ácido/base estándar. La capa orgánica que contenía el producto se concentró en RE y el producto a continuación se purificó mediante cromatografía de columna utilizando una mezcla de cloroformo/MeOH/AcOH (9/0,9/0,1) como el eluyente. Las fracciones que contenían el producto se concentraron al vacío. Rendimiento: se obtuvieron 31,85 g de un jarabe incoloro y se utilizaron en reacciones adicionales sin modificación.
Ejemplo 61: síntesis de N-(ácido (carboxialquiltio)alcanoico)aminoácido y ésteres peptídicos de fórmula general 26, partiendo de mercaptoácidos unidos a resina de fórmula 25. (no es un compuesto de la invención)
Los compuestos de la fórmula general 26 se obtuvieron según el esquema a continuación, partiendo de mercaptoácidos unidos a resina.
Figure imgf000033_0003
Los N-mercaptoacil-aminoácidos o ésteres peptídicos de fórmula 25 obtenidos según (Spyros Mourtas, Dimitrios Gatos, Manolis Karavoltsos, Christina Katakalou y Kleomenis Barlos, Resin-bound mercapto acids: synthesis and application, Tetrahedron Letters 43:3419-3421, 2002) se disolvieron como soluciones 1 N en DMF y se trataron con un exceso 1,2 molar de un ácido bromoalcanoico durante 1 a 4 h a TA. A continuación, se añadió un exceso 4 molar de cisteamina y la mezcla se sometió a agitación durante 1 h adicional a TA. A la mezcla obtenida, se añadió EtAc y solución hipersalina y la solución obtenida se acidificó a pH=2,5-3 con HCl 1 N. Tras una extracción estándar y concentración en RE, los presentes inventores obtuvieron los aminoácidos N-(ácido (carboxilalquiltio)alcanoico) en forma de aceites o polvos amorfos. Los rendimientos obtenidos fueron de 80% a 95%.
Ejemplo 62: ácido 6-(8-(1-terc-butoxi-3-metil-1-oxobután-2-ilamino)-8-oxooctiltio)hexanoico. Fórmula n° 26-1 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 445,7.
Figure imgf000034_0001
Una suspensión de 1,38 g (1,0 mmol) de ácido 8-((4-metoxifenil)(fenil)(p-poliestiril)metiltio)octanoico en 10 ml de DMF se trató dos veces con 140 mg de HOBt y 125 mg de DIC. La resina obtenida se lavó 5X con 6 ml de DMF y se filtró. A continuación, se añadió una solución de 2-amino-3-metilbutanoato de terc-butilo [obtenida mediante la extracción alcalina de 420 mg (2,0 mmoles) de hidrocloruro de 2-amino-3-metilbutanoato de terc-butilo] en 4 ml de DMF y la mezcla se sometió a agitación durante 3 h a TA. Se filtró la resina y se lavó 3X con DMF y 6 X con DCM. A continuación, la resina se trató 6 X con 5 ml de TFA al 1,5% en DCM y los filtrados agrupados se extrajeron con agua y solución hipersalina y la solución en DCM se concentró en RE. El aceite obtenido se disolvió en 5 ml de DMF y a la solución obtenida se añadieron 260 mg de DIPEA y 195 mg de ácido 6 -bromohexanoico en 5 ml de DMF a 5°C. La mezcla se sometió a agitación durante 1 h a 5°C y durante 3 h a TA. A continuación, se añadieron 260 mg de DIPEA y 254 mg de hidrocloruro de 3-aminopropano-1-tiol (hidrocloruro de cisteamina) y la mezcla se sometió a agitación durante 2 h adicionales a TA. Seguidamente a la solución de DMF obtenida se añadió EtOAc y solución hipersalina y la capa de EtAc se extrajo 3X con ácido cítrico al 5% y agua, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró en RE. Rendimiento: 0,37 g de aceite amarillento (83%).
Ejemplo 63: síntesis de aminoácido N-(ácido (carboxialquiltio)alcanoico) y ésteres peptídicos de la fórmula general 26 a partir de halogenoácidos unidos a resina. (no es un compuesto de la invención).
Los compuestos de la fórmula general 26 se obtuvieron según el esquema a continuación, partiendo de halogenoácidos unidos a resina (CBL-Patras, Merck).
Figure imgf000034_0002
R1, R2, R3, R4, R5=H, alquilo o aralquilo; n, m=0-16.
Ejemplo 64: ácido 6-(8-(1-terc-butoxi-3-metil-1-oxobután-2-ilamino)-8-oxooctiltio)hexanoico. Fórmula n° 26-1 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 445,7.
Figure imgf000034_0003
A una suspensión de 74,0 g (50,0 mmoles) de 2-clorotritil-éster de ácido 6 -bromohexanoico (obtenido según el procedimiento general de esterificación) en 40 ml de DMF se añadieron 15 g de 2-(8-mercaptooctanamido)-3metilbutanoato de terc-butilo (obtenido tal como se ha indicado en el ejemplo anterior) y 26 g de DIPEA y la mezcla se sometió a agitación durante 3 h a TA. A continuación, la resina se trató de acuerdo con el procedimiento estándar, proporcionando el modificador protegido tras la precipitación con la adición de DEE en forma de unos polvos amorfos con un intervalo de fusión de entre 82°C y 97°C. Rendimiento: 19,0 g (91,3%).
Ejemplo 65: síntesis de derivados de oligoetilenglicol de la fórmula general 27. (no es un compuesto de la invención). Los compuestos de la fórmula general 27 se obtuvieron según el esquema a continuación, partiendo de derivados de oligoetilenglicol unido a resina de fórmula 11-1 (CBL-Patras) y ácidos de la fórmula general 26 obtenidos tal como se ha indicado anteriormente en el Ejemplo 63. El acoplamiento y el corte de 27 respecto de la resina se llevaron a cabo siguiendo los procedimientos estándares. Rendimiento: 80% a 95%.
Figure imgf000035_0001
Ejemplo 6 6 : ácido 26-isopropil-29,29-dimetil-10,24,27-trioxo-3,6,28-trioxa-16-tia-9,25-diazatriacontán-1-oico. Fórmula n° 11 - 12 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 590,8.
Figure imgf000035_0002
Se acoplaron 1,45 g (1 mmol) de 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)acetato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestiril)metilo con 0,89 g (2 mmoles) de ácido 6-(8-(1-terc-butoxi-3-metil-1-oxobután-2-ilamino)-8-oxooctiltio)hexanoico obtenido tal como se ha indicado anteriormente. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,53 g (89,7%).
Ejemplo 67: esquema general alternativo para la síntesis de derivados oligoetilenglicol de fórmula general 27. (no es un compuesto de la invención)
Se acoplaron 1,45 g (1 mmol) de 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)acetato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestiril)metilo con 2 mmoles de un ácido haloalcanoico siguiendo los procedimientos estándares de acoplamiento. El ácido haloalcanoico pegilado unido a resina obtenido e fórmula 28 a continuación se hizo reaccionar con un exceso 1,5 molar de los tioles de fórmula 27. A continuación, el éster obtenido se escindió de la resina, rindiendo 85% a 95% de los productos de fórmula 27.
Figure imgf000036_0004
resina
R'. R , R , R4, R3 = H, alquilo o aralquilo; n, m=0-16
Ejemplo 6 8 : ácido 26-isopropil-29,29-dimetil-10,24,27-trioxo-3,6,28-trioxa-16-tia-9,25-diazatriacontán-1-oico. Fórmula n° 11 - 12 (no es un compuesto de la invención).
Figure imgf000036_0001
Se acoplaron 1,45 g (1 mmol) de 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)acetato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestiril)metilo secuencialmente con 0,39 (2 mmoles) de ácido 6 -bromohexanoico y después se trataron con 0,66 g (2 mmoles) de 2-(8-mercaptooctanamido)-3-metilbutanoato de terc-butilo. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,55 g (93,1%).
Ejemplo 69: síntesis de derivados de oligoetilenglicol de la fórmula general 29. (no es un compuesto de la invención) Se acoplaron 1,67 g (1 mmol) de 1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-dioxo-2,8,11,14,21-pentaoxa-4,18-diazatricosán-23-oato de 2 -clorofenil)(fenil)(poliestiril)metilo con 2 mmoles de un ácido haloalcanoico siguiendo los procedimientos estándares de acoplamiento. A continuación, el ácido haloalcanoico pegilado unido a resina obtenido se hizo reaccionar con un exceso 1,5 molar de los tioles de fórmula 26. A continuación, el éster obtenido se escindió de la resina, rindiendo 85% a 95% de los productos de fórmula 29.
Figure imgf000036_0002
R1, R2, R3, R4, R5 =H, alquilo o aralquilo; n, m, o=0-16
Ejemplo 70: ácido 37-isopropil-40,40-dimetil-5,21,35,38-tetraoxo-3,10,13,16,39-pentaoxa-27-tia-6,20,36-triazahentetracontán-1-oico. Fórmula n° 12-15 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 764,0.
Figure imgf000036_0003
Se acoplaron 1,67 g (1 mmol) de 1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-dioxo-2,8,11,14,21-pentaoxa-4,18-diazatricosán-23-oato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestiril)metilo con 0,89 g (2 mmoles) de ácido 6-(8-(1-terc-butoxi-3-metil-1-oxobután-2-ilamino)-8 -oxooctiltio)hexanoico obtenido tal como se ha indicado anteriormente. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,71 g (92,9%).
Ejemplo 71: síntesis de derivados de oligoetilenglicol de la fórmula general 30. (no es un compuesto de la invención). Se acoplaron 1,40 g (1 mmol) de 1-amino-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azaoctadecán-18-oato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestirill)metilo con 2 mmoles de un ácido haloalcanoico siguiendo los procedimientos estándares de acoplamiento. A continuación, el ácido haloalcanoico pegilado unido a resina obtenido se hizo reaccionar con un exceso 1,5 molar de los tioles de fórmula 25 obtenidos tal como se indica en el Ejemplo 61. A continuación, los ésteres obtenidos se escindieron de la resina, rindiendo 80% a 97% de los productos de fórmula 30.
Figure imgf000037_0001
Ejemplo 72: ácido 5-isopropil-2,2-dimetil-4,7,21,37-tetraoxo-3,26,29,32-tetraoxa-15-tia-6,22,36-triazatetracontán-40-oico. Fórmula n° 12-16 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 748,0.
Figure imgf000037_0002
Se acoplaron 1,40 g (1 mmol) de 1-amino-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azaoctadecán-18-oato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestirill)metilo con 0,89 g (2 mmoles) de ácido 6-(8-(1-terc-butoxi-3-metil-1-oxobután-2-ilamino)-8-oxooctiltio)hexanoico obtenido tal como se ha indicado anteriormente. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,70 g (93,6%).
Ejemplo 73: síntesis de los derivados pegilados de aminoácido ácido tioalcanoico de fórmula general 31 (no es un compuesto de la invención).
Se acoplaron 1,60 g (1 mmol) de H-Glu(resina OCTC)-OtBu secuencialmente con 0,77 g (2 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3-oxo-2,7,10-trioxa-4-azadodecán-12-oico (2,0 mmoles) y con 2 mmoles del ácido tioalcanoico obtenido tal como se ha indicado anteriormente, en el Ejemplo 63.
A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 85% a 95%.
Figure imgf000037_0003
Ejemplo 74: ácido 32-(terc-butoxicarbonil)-5-isopropil-2,2-dimetil-4,7,21,30-tetraoxo-3,25,28-trioxa-15-tia-6,22,31-triazapentatriacontán-35-oico. Fórmula n° 2'-23 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 776,0.
Figure imgf000037_0004
Fórmula 2’-23
Se acoplaron 1,60 g (1 mmol) de H-Glu(resina OCTC)-OtBu secuencialmente con 0,77 g (2 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3-oxo-2,7,10-trioxa-4-azadodecán-12-oico (2,0 mmoles) y con 0,89 g (2 mmoles) de ácido 6-(8-(1-tercbutoxi-3-metil-1-oxobután-2-ilamino)-8-oxooctiltio)hexanoico obtenidos tal como se ha indicado anteriormente, en el Ejemplo 64. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,74 g (95,4%).
Ejemplo 75: síntesis de los derivados pegilados de aminoácido ácido tioalcanoico de fórmula general 32. (no es un compuesto de la invención).
Se acoplaron 1,60 g (1 mmol) de H-Glu(resina OCTC)-OtBu secuencialmente con 1,12 g (2 mimóles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-dioxo-2,8,11,14,21 -pentaoxa-4,18-diazatricosán-23-oico y con 1,5 mmoles) del ácido tioalcanoico de fórmula 26 obtenido tal como se ha indicado anteriormente, en el Ejemplo 63. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 85% a 97%.
Figure imgf000038_0001
Ejemplo 76: ácido 42-(terc-butoxicarbonil)-5-isopropil-2,2-dimetil-4,7,21,37,41-pentaoxo-3,26,29,32,39-pentaoxa-15-tia-6,22,36-triazapentatetracontán-45-oico. Fórmula n° 2'-24 (no es un compuesto de la invención).
Figure imgf000038_0002
Se acoplaron 1,60 g (1 mmol) de H-Glu(resina OCTC)-OtBu secuencialmente con 1,12 g (2 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-dioxo-2,8,11,14,21 -pentaoxa-4,18-diazatricosán-23-oico y con 0,89 g (2 mmoles) de ácido 6-(8-(1-terc-butoxi-3-metil-1-oxobután-2-ilamino)-8-oxooctiltio)hexanoico, tal como se ha indicado anteriormente, en el Ejemplo 64. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,88 g (94,2%).
Ejemplo 77: síntesis de los derivados pegilados de aminoácido ácido tioalcanoico de fórmula general 33. (no es un compuesto de la invención).
Se acoplaron 1,60 g (1 mmol) de H-Glu(resina OCTC)-OtBu secuencialmente con 1,08 g (2 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-dioxo-2,8,11,14-tetraoxa-4,18-diazadocosán-22-oico y con 0,89 g (2 mmoles) de ácido 6-(8-(1-tercbutoxi-3-metil-1-oxobután-2-ilamino)-8-oxooctiltio)hexanoico, obtenidos tal como se ha indicado anteriormente, en el Ejemplo 64. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,88 g (94,2%).
Figure imgf000038_0003
Ejemplo 78: ácido 41-(terc-butoxicarbonil)-5-isopropil-2,2-dimetil-4,7,21,37,40-pentaoxo-3,26,29,32-tetraoxa-15-tia-6,22,36-triazatetratetracontán-44-oico. Fórmula n° 2'-25 (no es un compuesto de la invención).
Figure imgf000038_0004
Se acoplaron 1,60 g (1 mmol) de H-Glu(resina OCTC)-OtBu secuencialmente con 1,08 g (2 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-dioxo-2,8,11,14-tetraoxa-4,18-diazadocosán-22-oico y con 0,89 g (2 mmoles) de ácido 6-(8-(1-tercbutoxi-3-metil-1-oxobután-2-ilamino)-8-oxooctiltio)hexanoico, obtenidos tal como se ha indicado anteriormente, en el Ejemplo 64. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,83 g (90,4%).
Ejemplo 79: síntesis de los derivados pegilados de aminoácido ácido tioalcanoico de fórmula general 34. (no es un compuesto de la invención).
Se acoplaron 1,45 g (1 mmol) de 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)acetato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestiril)metilo secuencialmente con 0,85 g (2,0 mmoles) de Fmoc-Glu-OtBu y con 2 mmoles del ácido tioalcanoico de fórmula 26 obtenido tal como se indica en el Ejemplo 63. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 85% a 95%.
Figure imgf000039_0001
Ejemplo 80: ácido 13-(terc-butoxicarbonN)-31-isopropN-34,34-dimetiM0,15,29,32-tetraoxo-3,6,33-trioxa-21-tia-9,14,30-triazapentatriacontán-1-oico. Fórmula n° 11-13 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 776,0.
Figure imgf000039_0002
Se acoplaron 1,45 g (1 mmol) de 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)acetato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestiril)metilo secuencialmente con 0,85 g (2,0 mmoles) de Fmoc-Glu-OtBu y con 0,89 g (2 mmoles) de ácido 6-(8-(1-terc-butoxi-3-metil-1-oxobután-2-ilamino)-8-oxooctiltio)hexanoico obtenido tal como se ha indicado anteriormente, en el Ejemplo 64. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,71 g (91,5%).
Ejemplo 81: síntesis de los derivados pegilados de aminoácido ácido tioalcanoico de fórmula general 35. (no es un compuesto de la invención)
Se acoplaron 1,67 g (1 mmol) de 1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-dioxo-2,8,11,14,21-pentaoxa-4,18-diazatricosán-23-oato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestiril)metilo secuencialmente con 0,85 g (2,0 mmoles) de Fmoc-Glu-OtBu y con ácido tiohexanoico obtenido tal como se ha indicado anteriormente, en el Ejemplo 63. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 897%.
Figure imgf000039_0003
Ejemplo 82: ácido 24-(terc-butoxicarbonN)-42-isopropil-45,45-dimetN-5,21,26,40,43-pentaoxo-3,10,13,16,44-pentaoxa-32-tia-6,20,25,41-tetraazahexatetracontán-1-oico. Fórmula n° 12-17 (no es un compuesto de la invención). Peso molecular: 949,2.
Figure imgf000039_0004
Se acoplaron 1,67 g (1 mmol) de 1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-dioxo-2,8,11,14,21-pentaoxa-4,18-diazatricosán-23-oato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestiril)metilo secuencialmente con 0,85 g (2,0 mmoles) de Fmoc-Glu-OtBu y con 0,89 g (2 mmoles) de ácido 6-(8-(1-terc-butoxi-3-metil-1-oxobután-2-ilamino)-8-oxooctiltio)hexanoico, obtenido tal como se ha indicado anteriormente. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,87 g (91,6%).
Ejemplo 83: síntesis de los derivados pegilados de aminoácido ácido tioalcanoico de fórmula general 36. (no es un compuesto de la invención).
Se acoplaron 1,40 g (1 mmol) de 1-amino-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azaoctadecán-18-oato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestiriM)metilo secuencialmente con 0,85 g (2,0 mmoles) de Fmoc-Glu-OtBu y con 2 mmoles de ácido tioalcanoico, obtenidos tal como se ha indicado anteriormente, en el Ejemplo 63. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar.
Rendimiento: 80% a 95%.
Figure imgf000040_0001
Ejemplo 84: ácido 23-(terc-butoxicarbonil)-5-isopropN-2,2-dimetN-4,7,21,26,42-pentaoxo-3,31,34,37-tetraoxa-15-tia-6,22,27,41-tetraazapentatetracontán-45-oico. Fórmula n° 12-18 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 933,2.
Figure imgf000040_0002
Se acoplaron 1,40 g (1 mmol) de 1-amino-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azaoctadecán-18-oato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestirill)metilo secuencialmente con 0,85 g (2,0 mmoles) de Fmoc-Glu-OtBu y con 0,89 g (2 mmoles) de ácido 6-(8-(1-terc-butoxi-3-metil-1-oxobután-2-ilamino)-8-oxooctiltio)hexanoico, obtenidos tal como se ha indicado anteriormente. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,81 g (8 6 ,8 %).
Ejemplo 85: ácido 32-(terc-butoxicarbonN)-2,2-dimetN-4,5,21,30-tetraoxo-3,25,28-trioxa-13-tia-22,31-diazapentatriacontán-35-oico. Fórmula n° 2'-26 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 733,0
Figure imgf000040_0003
Se acoplaron 1,60 g (1 mmol) de H-Glu(resina OCTC)-OtBu secuencialmente con 0,77 g (2 mmoles) de ácido1-(9H-fluorén-9-il)-3-oxo-2,7,10-trioxa-4-azadodecán-12-oico y con 0,8 g (2 mmoles) de ácido 8-(9-terc-butoxi-8,9-dioxononiltio)octanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,67 g (91,41%).
Ejemplo 8 6 : ácido 41-(terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4,5,21,30,39-pentaoxo-3,25,28,34,37-pentaoxa-13-tia-22,31,40-triazatetratetracontán-44-oico. Fórmula n° 2'-27 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 878,1.
Figure imgf000040_0004
Fórmula 2’-27
Se acoplaron 1,60 g (1 mmol) de H-Glu(OCTC-resin)-OtBu secuencialmente con 0,77 g (2 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3-oxo-2,7,10-trioxa-4-azadodecán-12-oico, con 0,77 g (2 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3-oxo-2,7,10-trioxa-4-azadodecán-12-oico y con 0,8 g (2 mmoles) de ácido 8-(9-terc-butoxi-8,9-dioxononiltio)octanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,80 g (91,11%).
Ejemplo 87: ácido 43-(terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4,5,21,37,41-pentaoxo-3,26,29,32,39-pentaoxa-13-tia-22,36,42-triazahexatetracontán-46-oico. Fórmula n° 2'-28 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 906,2.
Figure imgf000041_0001
Se acoplaron 1,60 g (1 mmol) de H-Glu(resina OCTC)-OtBu secuencialmente con 1,12 g (2 mimóles) de acido 1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-dioxo-2,8,11,14,21 -pentaoxa-4,18-diazatricosan-23-oico y 0,8 g (2 mmoles) de acido 8-(9-tercbutoxi-8,9-dioxononiltio)octanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,81 g (91,01%).
Ejemplo 8 8 : ácido 42-(terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4,5,21,37,40-pentaoxo-3,26,29,32-tetraoxa-13-tia-22,36,41-triazapentatetracontán-45-oico. Fórmula n° 2'-29 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 890,2.
Figure imgf000041_0002
Se acoplaron 1,60 g (1 mmol) de H-Glu(resina OCTC)-OtBu secuencialmente con 1,08 g (2 mmoles) de acido 1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-dioxo-2,8,11,14-tetraoxa-4,18-diazadocosán-22-oico y 0,8 g (2 mmoles) de ácido 8-(9-terc-butoxi-8,9-dioxononiltio)octanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,81 g (91,01%).
Ejemplo 89: ácido 13-(terc-butoxicarbonil)-34,34-dimetil-10,15,31,32-tetraoxo-3,6,33-trioxa-23-tia-9,14-diazapentatriacontán-1-oico. Fórmula n° 11-15 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 733,0.
Figure imgf000041_0003
Se acoplaron 1,45 g (1 mmol) de 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)acetato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestiril)metilo secuencialmente con 0,85 g (2,0 mmoles) de Fmoc-Glu-OtBu y con 0,8 g (2,00 mmoles) de ácido 8-(9-terc-butoxi-8,9-dioxononiltio)octanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,67 g (91,41%).
Ejemplo 90: ácido 22-(terc-butoxicarbonil)-43,43-dimetil-10,19,24,40,41-pentaoxo-3,6,12,15,42-pentaoxa-32-tia-9,18,23-triazatetratetracontán-1-oico. Fórmula n° 11-16 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 878,1.
Figure imgf000041_0004
Se acoplaron 1,45 g (1 mmol) de 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)acetato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestiril)metilo con 0,77 g (2 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3-oxo-2,7,10-trioxa-4-azadodecán-12-oico, con 0,85 g (2,0 mmoles) de Fmoc-Glu-OtBu y con 0,8 g (2,00 mmoles) de ácido 8-(9-terc-butoxi-8,9-dioxononiltio)octanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,81 g (97,94%).
Ejemplo 91: ácido 24-(terc-butoxicarbonil)-45,45-dimetil-5,21,26,42,43-pentaoxo-3,10,13,16,44-pentaoxa-34-tia-6,20,25-triazahexatetracontán-1-oico. Fórmula n° 12-19 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 906,2.
Figure imgf000042_0001
Se acoplaron 1,67 g (1 mmol) de 1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-dioxo-2,8,11,14,21-pentaoxa-4,18-diazatricosán-23-oato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestiril)metilo secuencialmente con 0,85 g (2,0 mmoles) de Fmoc-Glu-OtBu y con 0,8 g (2,00 mmoles) de ácido 8-(9-terc-butoxi-8,9-dioxononiltio)octanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,86 g (94,9%).
Ejemplo 92: ácido 23-(terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4,5,21,26,42-pentaoxo-3,31,34,37-tetraoxa-13-tia-22,27,41-triazapentatetracontán-45-oico. Fórmula n° 12-20 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 890,2
Figure imgf000042_0002
Se acoplaron 1,40 g (1 mmol) de 1-amino-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azaoctadecán-18-oato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestirill)metilo secuencialmente con 0,85 g (2,0 mmoles) de Fmoc-Glu-OtBu y con 0,8 g (2,00 mmoles) de ácido 8-(9-terc-butoxi-8,9-dioxononiltio)octanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,89 g (93,26%).
Ejemplo 93: ácido 6,18-bis(terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4,16,21-trioxo-3,25,28-trioxa-8-tia-5,17,22-triazatriacontán-30-oico. Fórmula n° 11-17 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 750,0.
Figure imgf000042_0003
Se acoplaron 1,45 g (1 mmol) de 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)acetato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestiril)metilo secuencialmente con 0,85 g (2,0 mmoles) de Fmoc-Glu-OtBu y con 0,84 g (2,00 mmoles) de ácido 8-(3-terc-butoxi-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-oxopropiltio)octanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,68 g (90,67%).
Ejemplo 94: ácido 6,18-bis(terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4,16,21,30-tetraoxo-3,25,28,34,37-pentaoxa-8-tia-5,17,22,31-tetraazanonatriacontán-39-oico. Fórmula n° 11-18 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 895,1.
Figure imgf000042_0004
Se acoplaron 1,45 g (1 mmol) de 2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)acetato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestiril)metilo secuencialmente con 0,77 g (2 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3-oxo-2,7,10-trioxa-4-azadodecán-12-oico, con 0,85 g (2,0 mmoles) de Fmoc-Glu-OtBu y con 0,84 g (2,00 mmoles) de ácido 8-(3-terc-butoxi-2-(tercbutoxicarbonilamino)-3-oxopropiltio)octanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,84 g (93,84%).
Ejemplo 95: ácido 6,18-bis(terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4,16,21,37-tetraoxo-3,26,29,32,39-pentaoxa-8-tia-5,17,22,36-tetraazahentetracontán-41-oico. Fórmula n° 12-21 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 923,2.
Figure imgf000043_0001
Fórmula 12-21
Se acoplaron 1,67 g (1 mmol) de 1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-dioxo-2,8,11,14,21-pentaoxa-4,18-diazatricosán-23-oato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestiril)metilo secuencialmente con 0,85 g (2,0 mmoles) de Fmoc-Glu-OtBu y con 0,84 g (2,00 mmoles) de ácido 8-(3-terc-butoxi-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-oxopropiltio)octanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,82 g (88,84%).
Ejemplo 96: ácido 6,18-bis(terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4,16,21,37-tetraoxo-3,26,29,32-tetraoxa-8-tia-5,17,22,36-tetraazatetracontán-40-oico. Fórmula n° 12-22 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 907,2.
Figure imgf000043_0002
Se acoplaron 1,40 g (1 mmol) de 1-amino-15-oxo-4,7,10-trioxa-14-azaoctadecán-18-oato de (2-clorofenil)(fenil)(poliestirill)metilo secuencialmente con 0,85 g (2,0 mmoles) de Fmoc-Glu-OtBu y con 0,84 g (2,00 mmoles) de ácido 8-(3-terc-butoxi-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-oxopropiltio)octanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,87 g (95,92%).
Ejemplo 97: ácido 6,27-bis(terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4,16,25-trioxo-3,20,23-trioxa-8-tia-5,17,26-triazatriacontán-30-oico. Fórmula n° 2'-30 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 750,0.
Figure imgf000043_0003
Se acoplaron 1,60 g (1 mmol) de H-Glu(resina OCTC)-OtBu secuencialmente con 0,77 g (2 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3-oxo-2,7,10-trioxa-4-azadodecán-12-oico y 0,84 g (2,00 mmoles) de ácido 8-(3-terc-butoxi-2-(tercbutoxicarbonilamino)-3-oxopropiltio)octanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,65 g (86,67%).
Ejemplo 98: ácido 6,36-bis(terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4,16,25,34-tetraoxo-3,20,23,29,32-pentaoxa-8-tia-5,17,26,35-tetraazanonatriacontán-39-oico. Fórmula n° 2'-31 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 895,1.
Figure imgf000043_0004
Se acoplaron 1,60 g (1 mmol) de H-Glu(OCTC-resin)-OtBu secuencialmente con 0,77 g (2 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3-oxo-2,7,10-trioxa-4-azadodecán-12-oico, con 0,77 g (2 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3-oxo-2,7,10-trioxa-4-azadodecán-12-oico y 0,84 g (2,00 mmoles) de ácido 8-(3-terc-butoxi-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-oxopropiltio)octanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,86 g (96,08%).
Ejemplo 99: ácido 6,38-bis(terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4,16,32,36-tetraoxo-3,21,24,27,34-pentaoxa-8-tia-5,17,31,37-tetraazahentetracontán-41-oico. Fórmula n° 2'-32 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 923,2.
Figure imgf000044_0001
Se acoplaron 1,60 g (1 mmol) de H-Glu(resina OCTC)-OtBu secuencialmente con 1,12 g (2 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-dioxo-2,8,11,14-tetraoxa-4,18-diazadocosán-22-oico y 0,84 g de ácido 8-(3-terc-butoxi-2-(tercbutoxicarbonilamino)-3-oxopropiltio)octanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,82 g (88,82%).
Ejemplo 100: ácido 6,37-bis(terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4,16,32,35-tetraoxo-3,21,24,27-tetraoxa-8-tia-5,17,31,36-tetraazatetracontán-40-oico. Fórmula n° 2'-33 (no es un compuesto de la invención)
Peso molecular: 907,2
Figure imgf000044_0002
Se acoplaron 1,60 g (1 mmol) de H-Glu(resina OCTC)-OtBu secuencialmente con 1,08 g (2 mmoles) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-dioxo-2,8,11,14-tetraoxa-4,18-diazadocosán-22-oico y 0,84 g de ácido 8-(3-terc-butoxi-2-(tercbutoxicarbonilamino)-3-oxopropiltio)octanoico. A continuación, el modificador protegido se escindió de la resina siguiendo el procedimiento estándar. Rendimiento: 0,88 g (97,00%).
Ejemplo 101: ácido 2-(((9H-fluorén-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-(5-terc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoico, fórmula 1-3. (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 792,1.
Figure imgf000044_0003
Con 3,68 g de Fmoc-Lys-OH (10,0 mmoles, CBL-Patras) se hicieron reaccionar tal como se indica en el Ejemplo 2, 4,41 g (10,0 mmoles) de ácido 5-terc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanoico [Compuesto 2'-3 (Pal-Glu-OtBu), indicado en el Ejemplo 12]. Precipitó con la adición de DEE. Rendimiento: 6,12 g (77,3%).
Ejemplo 102: ácido 2-(((9H-fluorén-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-(5-terc-butoxi-4-(16-terc-butoxi-16-oxohexadecanamido)-5-oxopentanamido)hexanoico. Fórmula n° 1-4 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 878,1.
Figure imgf000044_0004
Con 368 mg de Fmoc-Lys-OH (1,0 mmol, CBL-Patras) se hicieron reaccionar tal como se indica en el Ejemplo 2, 527 mg (1,0 mmol) de ácido 5-terc-butoxi-4-(16-terc-butoxi-16-oxohexadecanamido)-5-oxopentanoico [Compuesto 2'-16 indicado en el Ejemplo 45]. Precipitaron con la adición de DEE/Hex. Rendimiento: 677 mg (77,1%).
Ejemplo 103: ácido 28-(((9H-fluorén-9-il)metoxi)carbonilamino)-1-(9H-fluorén-9-il)-3,19,22-trioxo-2,8,11,14-tetraoxa-4,18,23-triazanonacosán-29-oico. Fórmula n° 1-5 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 893,0.
Figure imgf000045_0001
Con 368 mg de Fmoc-Lys-OH (1,0 mmol, CBL-Patras) se hicieron reaccionar tal como se indica en el Ejemplo 2, 542 mg (1,0 mmol) de ácido 1-(9H-fluorén-9-il)-3,19-dioxo-2,8,11,14-tetraoxa-4,18-diazadocosán-22-oico. Precipitaron con la adición de Hex. Rendimiento: 785 mg (87,9%).
Ejemplo 104: ácido 32-(((9H-fluorén-9-il)metoxi)carbonilamino)-5-(terc-butoxicarbonil)-1-(9H-fluorén-9-il)-3,8,17,26-tetraoxo-2,12,15,21,24-pentaoxa-4,9,18,27-tetraazatritriacontán-33-oico. Fórmula n° 1-6 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 1066,2.
Figure imgf000045_0002
Con 368 mg de Fmoc-Lys-OH (1,0 mmol, CBL-Patras) se hicieron reaccionar tal como se indica en el Ejemplo 2, 715 mg (1,0 mmol) de ácido 5-(terc-butoxicarbonil)-1-(9H-fluorén-9-il)-3,8,17-trioxo-2,12,15,21,24-pentaoxa-4,9,18-triazahexacosán-26-oico. Precipitaron con la adición de DEE. Rendimiento: 818 mg (76,7%).
Ejemplo 105: ácido 2-(((9H-fluorén-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-(5-terc-butoxi-4-(8-(octiltio)octanamido)-5-oxopentanamido)hexanoico. Fórmula n° 1-7 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 824,1.
Figure imgf000045_0003
Con 368 mg de Fmoc-Lys-OH (1,0 mmol, CBL-Patras) se hicieron reaccionar tal como se indica en el Ejemplo 2, 474 mg (1,0 mmol) de ácido 5-terc-butoxi-4-(8-(octiltio)octanamido)-5-oxopentanoico. Precipitaron con la adición de DEE. Rendimiento: 713 mg (86,5%).
Ejemplo 106: ácido 32-(((9H-fluorén-9-il)metoxi)carbonilamino)-23-(terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4,5,21,26-tetraoxo-3-oxa-13-tia-22,27-diazatritriacontán-33-oico. Fórmula n° 1-8 (no es un compuesto de la invención).
Peso molecular: 938,2.
Figure imgf000045_0004
Con 3,68 g de Fmoc-Lys-OH (10,0 mmol, CBL-Patras) se hicieron reaccionar tal como se indica en el Ejemplo 1, 6,85 g (10 mmol) de 5-(2,5-dioxopirrolidín-1-il)2-(8-(9-terc-butoxi-8,9-dioxononiltio)octanamido)pentanodioato de 1-tercbutilo [succinimidil-éster de 2'-21 indicado en el Ejemplo 58]. Precipitaron con la adición de DEE. Rendimiento: 8,42 g (89,8%).
Ejemplo 107: síntesis en fase sólida de péptidos y de sus segmentos protegidos. Procedimiento general
A1. Preparación de resinas de 2-clorotritilo cargadas, procedimiento general.
Se introdujo resina de cloruro de 2-clorotritilo (CTC-Cl) (100 g, carga de 1,6 mmoles/g) de CBL-Patras en un reactor de síntesis peptídica de 2 l y se hinchó con 700 ml de diclorometano (DCM) durante 30 min a 25°C. Se filtró la resina y se añadió una solución de 100 mmoles de Fmoc-aminoácidos y 300 mmoles de diisopropiletilamina (DIEA) en 500 ml de DCM. La mezcla se sometió a agitación bajo nitrógeno durante 2 horas a 25°C. A continuación, los sitios activos restantes de resina 2-CTC se neutralizaron mediante la adición de 10 ml de metanol (MeOH) y la reacción durante 1 hora. La resina se filtró y se lavó dos veces con 400 ml de DMF. Se filtró la resina y se trató dos veces con 500 ml de piperidina al 25% en volumen en DMF durante 30 min. A continuación, se lavó la resina cuatro veces con 500 ml de DMF. La resina no se encontraba hinchada con 3 lavados con 500 ml de isopropanol (IPA). La resina se secó a peso constante. El 70% a 95% de los mmoles del aminoácido utilizado se encontraban unidos a la resina.
A2. Preparación de resinas MBH cargadas, un método general.
Se introdujo resina MBH-Br (100 g, 190 mmoles) en un sintetizador de péptidos de 2 l y se hinchó con 700 ml de DCM durante 30 min a 25°C. Se filtró la resina y después se añadió una solución de Fmoc-aminoácido y DIEA en 500 ml de DCM. La mezcla se sometió a agitación bajo nitrógeno durante 6 h a 25°C. A continuación, los sitios activos restantes de la resina MBH se ligaron mediante la adición de 10 ml de MeOH y agitación durante 24 h. Seguidamente, se filtró la resina y se lavó dos veces con 400 ml de DMF. Se filtró la resina y se hico reaccionar dos veces con 500 ml de una solución de piperidina al 25% en volumen en DMF durante 30 min. A continuación, se lavó la resina cuatro veces con 500 ml de DMF. La resina se disolvió con tres lavados con 500 ml de IPA. A continuación, se secó la resina a peso constante bajo vacío (15 torr, 25°C). El 60% a 90% de los mmoles del aminoácido utilizado se encontraban unidos a la resina.
B. Síntesis en fase sólida, un protocolo general.
La síntesis en fase sólida se llevó a cabo a 25°C con 1,0 g de aminoácido esterificado con la resina CTC o MBH tal como se indica en la Parte A del Ejemplo 1. Durante toda la síntesis se utilizó el protocolo siguiente.
B1. Hinchado de la resina.
La resina se introdujo en un reactor de 15 ml y se trató dos veces con 7ml de NMP, seguido de filtración.
B2. Activación del aminoácido.
Se pesó el aminoácido (3,0 equiv.) y el 1-hidroxibenzotriazol (4,0 equiv.) y se disolvieron en un reactor con 2,5 su volumen en NMP y se enfriaron a 0°C. A continuación, se añadió DIC (3,0 equiv.) y la mezcla se sometió a agitación durante 15 min.
B3. Acoplamiento.
La solución que se preparó en B2 a continuación se añadió al reactor B1. El reactor se lavó una vez con un volumen de DCM y se añadió al reactor, que se sometió a reacción durante 1 a 3 h a una temperatura de entre 25°C y 30°C. En una muestra se llevó a cabo el ensayo de Kaiser para determinar si se había completado la reacción. En el caso de que la reacción de acoplamiento no se hubiese completado tras 3 h (ensayo de Kaiser positivo), la mezcla de reacción se filtraba y se reacoplaba con una solución nueva de aminoácido activado. Tras completar el acoplamiento, la mezcla de reacción se filtró y se lavó 4 veces con NMP (5 volúmenes cada lavado).
B4. Eliminación del grupo Fmoc.
La resina resultante en B3 se filtró y después se trató durante 30 min con 5 ml de una solución que contenía piperidina al 25% en volumen. A continuación, la resina se lavó tres veces con 5 ml de NMP.
B5. Alargamiento de la cadena peptídica.
Tras la incorporación de cada aminoácido, se repitieron las etapas B1 a B5 hasta completar la cadena peptídica. Para la introducción de cada aminoácido individual, se utilizaron los Fmoc-aminoácidos siguientes: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Lys(Mmt)-OH, Fmoc-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Ser(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Thr(Trt)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Tyr(Clt)-OH, Fmoc-Asn-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Cys(Mmt)-OH y Fmoc-Cys(Acm)-OH y los Boc-aminoácidos siguientes: Boc-Phe-OH y Boc-Gly-OH.
C. Método general para la escisión respecto de la resina CTC de los péptidos parcialmente protegidos y de sus segmentos protegidos que contienen grupos Fmoc o Boc en su extremo N-terminal y desprotección selectiva en una lisina u ornitina individual o cualquier otra cadena lateral de diaminoácido o en la función Na- del ácido glutámico, ácido aspártico o cualquier otro aminodiácido que se encuentre unido en la cadena lateral de un diaminoácido mediante el grupo carboxilo de su cadena lateral.
El péptido o segmento de péptido unido a resina se produjo tal como se ha indicado anteriormente, en B1 a B5, y se protegió en una Lys, Orn o cualquier otra cadena lateral de diaminoácido específico con Mmt o Mtt o se sustituyó en una Lys, Orn o cualquier otra cadena lateral de diaminoácido específico con Trt-Glu-OR, Trt-Asp-OR o cualquier otro Trt-Aaa-OH, se lavó 4 veces con 5 ml de NMP, 3 veces con 5 ml de IPA y finalmente 5 veces con 7 ml de DCM para eliminar por completo cualquier NMP residual u otros componentes básicos. A continuación, la resina se enfrió a 0°C, se filtró del DMC y se trató seis veces con una solución de 10 ml de TFA al 1,0-1,5% en DCM/TES (95:5) a 5°C. Seguidamente, la mezcla se sometió a agitación durante 20 min a 0°C y se filtró. A continuación, la resina se lavó tres veces con 10 ml de DCM. Seguidamente, se añadió piridina a los filtrados (1,3 equiv. respecto al TFA) para neutralizar el TFA. A continuación, la solución de escisión en d Cm se mezcló con un volumen igual de agua. La mezcla resultante se destiló a presión reducida para eliminar el DCM (350 torr a 28°C). El péptido o segmento de péptido precipitó tras la eliminación del DCM. El péptido resultante se lavó con agua y éter y se secó a una temperatura de entre 30°C y 35°C bajo 15 Torr de vacío. Alternativamente, se eliminó el d Cm al vacío y el péptido parcialmente protegido se precipitó mediante la adición de éter.
Ejemplo 108
Síntesis de péptidos acilados selectivamente en la cadena lateral de lisina Procedimiento general Un mmol de un péptido desprotegido selectivamente en la cadena lateral de Lys se disolvió en 15 ml de DMF. A continuación, se añadieron 1,2 mmoles de DIPEA y 1 equivalente de un éster activo del modificador, y la mezcla se sometió a agitación durante 1 a 12 h a TA. Seguidamente la reacción se terminó mediante la adición de 1 mmol de etanolamina y la agitación durante 20 min adicionales a TA. A continuación, la mezcla se vertió en agua helada y el precipitado resultante se lavó con agua y éter, se desprotegió tal como se indica en el Ejemplo 107 y se purificó mediante HPLC. Ejemplo 109: desprotección de péptidos. Método general.
El péptido parcialmente protegido obtenido tal como se ha indicado anteriormente (0,01 a 0,005 mmoles) se trató con 10 ml de TFA/TES/tioanisol/agua (85:5:5:5) o TFA/DTT/agua (90:5:5) durante 3 h a 5°C y durante 1 h a 15°C. La solución resultante se concentró al vacío y después el péptido desprotegido se precipitó mediante la adición de DEE o éter diisopropílico y se lavó tres veces con 10 ml de DEE o éter diisopropílico. El sólido resultante se secó al vacío (25°C, 1 a 10 Torr) hasta peso constante.
Ejemplo 110: síntesis de cadena B de insulina humana des-B30 NEB29-(H-Glu-OtBu) parcialmente protegida.
Se aplicó 1,0 g (0,45 mmoles) de Fmoc-Lys(Trt-Glu-OtBu)-O-resina CTC producido tal como se ha indicado en el Ejemplo 8 y se llevó a cabo la síntesis y escisión respecto de la resina tal como se ha indicado en el Ejemplo 107 siguiendo los métodos generales y esquema a continuación.
Fmoc-Lys(Trt-Glu-OtBu)-OH resina CTC-cloruro DIPEA
Figure imgf000047_0001
Fm oc- Ly s(Trt-G I u -Ot B u) -O-res i na CTC
Figure imgf000047_0002
Sintesis en fase sólida
Boc-Phe-Val-Asn(Trt)-Gln(Trt)-His(Trt)-Leu-Cys(Trt)-Gly-Ser(tBu)-His(Trt)-Leu-Val-Glu(tBu)-Ala-l_eu-Tyr(tBu)-Leu-Val-Cys(Trt)-Gly-Glu(tBu)-Arg(Pbf)-Gly-Phe-Phe-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Pro-Lys(Trt-Glii-OtBu)- O-resina CTC
TFA al 1% en DCM
Boc-Phe-Val-Asn(Trt)-Gln(Trt)-His(Trt)-Leu-Cys(Trt)-Gly-Ser(tBu)-His(Trt)-Leu-Val-Glu(tBu)-Ala-Leu-Tyr(tBu)-Leu-Val-Cys(Trt)-Gly-Glu(tBu)-Arg(Pbf)-Gly-Phe-Phe-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Pro-Lys(H-Glu-OtBu)-OH
CTC=2-clorotritilo; DIPEA=diisopropiletilamina
Se aplicó 1,0 g (0,24 mmoles) de Fmoc-Lys(Trt-Glu-OtBu)-O-resina CTC producida de manera similar al Ejemplo 8 y se llevó a cabo la síntesis y escisión respecto de la resina tal como se ha indicado en el Ejemplo 107 siguiendo los métodos generales y el esquema, anteriormente. Rendimiento: 1,24 g, 83,2%.
Ejemplo 111: síntesis de GLP-1 (7-37) modificado en la cadena lateral de Lys26 con ácido 2-(6-(8-(1-carboxi-2-metilpropilamino)-8-oxooctiltio)hexanamido)pentanedioico (no es un compuesto de la invención).
H-Glu(tBu)-Phe-lle-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Lys(Boc)-Gly-Arg(Pbf)-Gly-0-resina CTC
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000048_0001
C
Figure imgf000048_0003
Se acoplaron 4,0 g de H-Gly-resina OCTC (1,0 mmol) secuencialmente con un exceso dos veces molar de DIC/HOBt y los aminoácidos Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Val-OH , Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Phe-OH y Fmoc-Glu(tBu)-OH. Después de cada acoplamiento, se eliminó el grupo Fmoc mediante tratamiento con piperidina al 15% en NMP. A continuación, se añadieron 1,96 g (2,0 mmoles) de ácido 32-(((9H-fluorén-9-il)metoxi)carbonilamino)-23-(terc-butoxicarbonil)-5-isopropil-2,2-dimetil-4,7,21,26-tetraoxo-3-oxa-15-tia-6,22,27-triazatritriacontán-33-oico en 20 ml de DMF preactivado con cantidades equimolares de DIC/HOBt en 20 ml de NMP y se dejó que continuase el acoplamiento durante 24 h a TA. A continuación, se acopló Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Ala-OH y Fmoc-Gln(Trt)-OH secuencialmente utilizando un exceso de cinco molar de aminoácido, DIC y HOBt. Tras la eliminación del grupo Fmoc, el péptido unido a resina se acopló secuencialmente con un exceso molar de 1,25 y 1,5 de 1. Fmoc-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(tBu)-Val-Ser(tBu)-^Ser-Tyr(tBu)-Leu-Glu(tBu)-Gly-OH y 2. Boc-His(Trt)-Ala-Glu(tBu)-Gly-OH, DIC/HOBt. A continuación, la resina se trató con TFA/H2O/DTT (94/3/3) para escindir el péptido de la resina y desprotegerlo simultáneamente. El péptido en bruto obtenido presentaba una pureza de 77% y se purificó adicionalmente mediante RP-HPLC, se liofilizó y se secó. Rendimiento: 2,51 g (63%) con una pureza según la HPLC de 99,6%.
Ejemplo 112: síntesis de eritropoyetina 1-28 tioéster modificada con 2-oxo-5-(17-oxooctadecanamido)hexanodioil Ile-Ile (no es un compuesto de la invención).
Figure imgf000049_0001
Se acoplaron 3 g (1,0 mmol) de Gly-O-resina CTC secuencialmente con Fmoc-aminoácidos y Boc-Ala-OH. Las cadenas laterales de los aminoácidos aplicados se protegieron con Pbf (Arg), Trt (Cys, Asn), tBu (Asp, Glu, Tyr y Thr). La eritropoyetina 1-27 protegida unida a resina obtenida a continuación se escindió de la resina con 6 x tratamientos de 6 min de TFA al 1% en DCM. A continuación, los filtrados agrupados se extrajeron con agua y se concentraron a 25 ml. A dicha solución 1 se añadieron 25 mmoles de 3-mercaptopropanoato de metilo y DIC y la mezcla se sometió a agitación durante 4 h a TA. La mezcla obtenida se concentró al vacío y el tioéster seguidamente se precipitó mediante la adición de DEE y se lavó 4X con DEE y se Secó AL vacío a peso constante. El tioéster protegido en bruto obtenido seguidamente se desprotegió mediante tratamiento con 50 ml de TFA/TES/DCM (90/5/5) durante 4 h a TA. A continuación, la solución de desprotección se concentró al vacío y el tioéster desprotegido se precipitó mediante la adición de DEE, se lavó con DEE y se secó al vacío. Rendimiento: 3,13 g (96,4%) de tioéster en bruto de 82% de pureza determinada mediante HPLC.
Los Ejemplos 113 y 114 describen usos de los péptidos modificados preparados utilizando métodos de la presente invención.
Ejemplo 113: síntesis de Lys(Palm-Glu-OH)26, Arg34-GLP-1 (7-37) mediante palmitoilación en solución.
La síntesis se llevó a cabo en la escala de 1,0 mmol siguiendo los procedimientos generales. El residuo Lys20 ya modificado con un residuo de Glu se introdujo utilizando 1,6 g (2,0 mmoles) de ácido 14-(terc-butoxicarbonil)-1-(9H-fluorén-9-il)-3,11-dioxo-16,16,16-trifenil-2-oxa-4,10,15-triazahexadecane-5-carboxílico según el esquema a continuación. El ácido palmítico se activó con EDAC/HOSu. Rendimiento: 1,51 g (44,9%).
H-Gly-O-resina CTC
y Síntesis en fase sólida
Boc-H¡s(Trt)-Ala-Glu(tBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(tBu)-Val-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(tBu)-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(Trt-Glu-OtBu)-Glu(tBu)-Phe-lle-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(Pbf)-Gly-Arg(Pbf)-Gly-0-resina CTC
TFAal 1% en DCM
T
Boc-H¡s(Trt)-Ala-Glu(tBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(tBu)-Val-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(tBu)-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(H-Glu-OtBu)-Glu(tBu)-Phe-lle-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg bf)-Gly-Arg(Pbf)-Gly-OH
Figure imgf000050_0001
Palm-OSu
Boc-His(Trt)-Ala-Glu(tBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(tBu)-Val-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(tBu)-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(Palm-Glu-OtBu)-Glu(tBu)-Phe-lle-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(Pbf)-Gly-Arg(Pbf)-Gly-OH
Figure imgf000050_0002
Lys(Palm-Glu-OH)-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH
Ejemplo 114: síntesis de eritropoyetina 1-28 parcialmente protegida modificada con Lys20. Modificador: ácido 4-(tercbutoxicarbonil)-6,15,24-trioxo-8,11,17,20-tetraoxa-32-tia-5,14,23-triaza-tetracontán-1-oico.
La síntesis realizada tal como se muestra a continuación se inició con 1,00 g (0,25 mmoles) de H-Gly-O-resina CTC. El residuo de Lys se introdujo con 2 equivalentes de Fmoc-Lys(Trt-Glu-OtBu)-OH. El péptido parcialmente protegido se modificó en solución utilizando 190 mg de modificador activado con EDAC/HOSu. Rendimiento: 1,34 g (88,5%).
H-Gly-O-CTC
Figure imgf000050_0003
Síntesis en fase solida
Boc-Ala-Pro-Pro-Arg(Pbf)-Leu-lle-Cys(Trt)-Asp(tBu)-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-Val-Leu-Glu(tBü)-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Leu-Leu-Glu(tBu)-Ala
Figure imgf000050_0004
\ ^ Gluf(t Bu)-Ala-Glu{tBu)-Asn(Trt)-lle-Thr(tBu
ThrftBuj-Gly-O-resina CTC
Figure imgf000050_0005
Boc-Ala-Pro-Pro-Arg(Pbf)-Leu-lle-Cys(Trt)-Asp(tBu)-Ser(tBu}-Arg(Pbf)-Val-Leu
Figure imgf000051_0001
Boc-Ala-Pro-Pro-Arg(Pbf)-Leu-lle-Cys(Trt)-Asp(tBu)-Ser(tBu)-Arg(Pbf)-Val-Leu-
Figure imgf000051_0003
Ejemplo 115: síntesis de eritropoyetina 114-166 modificada con Lys154. El modificador se introdujo utilizando: ácido 2-(((9H-fluorén-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-(5-terc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoico (no es un compuesto de la invención). Peso molecular: 792,1.
H-Arg(Pbf)-0- resina CTC
1. síntesis en fase sólida
i 2. TFA al 1%
Figure imgf000051_0002
Ejemplo 116: síntesis de ACTH modificado en Lys21.
La síntesis se llevó a cabo en la escala de 1,00 mmol. El modificado se introdujo con 2,6 g (2,0 mmoles) de 5-acetil-34-(terc-butoxicarbonil)-1-(9H-fluorén-9-il)-52-isopropil-3,11,15,31,36,50-hexaoxo-2,13,20,23,26-pentaoxa-42-tia-4,10,16,30,35,51-hexaazatripentacontán-53-oato de terc-butilo (no es un compuesto de la invención).
Rendimiento: 1,65 g (33,3%).
Figure imgf000052_0001
La síntesis se llevó a cabo en la escala de 1,0 mmol. El modificado se introdujo utilizando 2,4 g (2,0 mmoles) de ácido 50-(((9H-fluorén-9-il)metoxi)carbonilamino)-41-(terc-butoxicarbonil)-2,2-dimetil-4,21,30,39,44-pentaoxo-3,25,28,34,37-pentaoxa-22,31,40,45-tetraazahenpentacontán-51-oico (no es un compuesto de la invención).
Rendimiento: 1,06 g (22,3%).
Figure imgf000052_0002
Ejemplo 118: síntesis de acetato de exenatide modificado en Lys12.
La síntesis se llevó a cabo en la escala de 10 mmol en Fmoc-Ser(resina CTC)-NH2. El modificador se introdujo utilizando 16,0 g (20,0 mmoles) de 5-acetil-1-(9H-fluorén-9-il)-28-isobutil-3,11,26-trioxo-2-oxa-4,10,27-triazanonacosán-29-oato de terc-butilo. (no es un compuesto de la invención) Los residuos Leu10-Ser11 se introdujeron con la pseudoprolina correspondiente. Rendimiento: 29,7 g (31,4%).
Figure imgf000052_0003
Ejemplo 119: síntesis de MOG (35-55) modificado en Lys21.
La síntesis se llevó a cabo en la escala de 1,0 mmol. El modificador se introdujo utilizando dos equivalentes de ácido 51-(((9H-fluorén-9-il)metoxi)carbonilamino)-42-carboxi-5-isopropil-2,2-dimetil-4,7,21,37,41,45-hexaoxo-3,26,29,32,39-pentaoxa-15-tia-6,22,36,46-tetraazadopentacontán-52-oico (no es un compuesto de la invención) (2,46 g) activado con EDAC y pentafluorofenol. Rendimiento: 1,56 g (42%).
Masa exacta: 1075,67.
Peso molecular: 1076,43.
m/z: 1075,67 (100,0%), 1076,67 (60,5%), 1077,68 (17,1%), 1077,67 (9,2%), 1078,68 (5,2%), 1078,67 (3,1%), 1076,68 (1,1%), 1079,68 (1,1%).
Figure imgf000053_0001
Ejemplo 120: síntesis de CRF humano modificado en Lys36.
Figure imgf000053_0002
La síntesis se llevó a cabo en la escala de 1,0 mmol. El modificador se introdujo utilizando 1-perfluorofenil 39,39-dimetil-4,20,25,37-tetraoxo-2,9,12,15,38-pentaoxa-33-tia-5,19,24,36-tetraazatetracontane-1,23,35-tricarboxilato de 23,35-di-terc-butilo producido in situ utilizando pentafluorofenol y EDAC como los agentes activadores (no es un compuesto de la invención).
Rendimiento: 2,01 g (36,5%).
Ejemplo 121: síntesis de PYY modificado en Lys4. Grupo modificador: 1-amino-24-carboxi-1,5,21,26-tetraoxo-3,10,13,16-tetraoxa-6,20,25-triazatritetracontán-43-oilo.
Figure imgf000053_0003
La síntesis se llevó a cabo mediante el método de SPPS tal como se Indica en los procedimientos generales en una escala de 1,0 mmol utilizando el derivado de Lys ácido 52-(((9H-fluorén-9-il)metoxi)carbonilamino)-23-(tercbutoxicarbonil)-2,2-dimetil-4,21,26,42,46-pentaoxo-3,31,34,37,44-pentaoxa-22,27,41,47-tetraazatripentacontán-53-oico (no es un compuesto de la invención) para la introducción de Lys en la posición 4. Rendimiento: 2,22 g (44%). Ejemplo 122: síntesis de Fuzeon modificado en Lys18.
N-acetil-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Glu-Lys(X)-Asn-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp-Phe-NH2. La Lys modificada en la posición 18 se introdujo utilizando ácido 34-(terc-butoxicarbonil)-1-(9H-fluorén-9-il)-55,55-dimetil-3,11,15,31,36,53-hexaoxo-2,13,20,23,26,54-hexaoxa-44-tia-4,10,16,30,35-pentaazahexapentacontán-5-carboxílico (no es un compuesto de la invención).
La síntesis se llevó a cabo en una escala de 1,0 mmol mediante la condensación de tres fragmentos protegidos en solución según la patente n° EP 1071 44289. Los fragmentos utilizados fueron los mostrados a continuación: Fragmento 1: N-acetil-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Leu-Ile-His(Trt)-Ser(tBu)-Leu-Ile-Glu (tBu)-Glu(tBu)-Ser(tBu)-Gln(Trt)-Asn(Trt)-Gln(Trt)-Gln-OH.
Fragmento 2: Fmoc-Glu(tBu)-Lys(X)-Asn(Trt)-Glu(tBu)-Gln(Trt)-Glu(tBu)-Leu-Leu-Glu(tBu)-Leu-OH; X=34-(tercbutoxicarbonil)-1-(9H-fluorén-9-il)-55,55-dimetil-3,11,15,31,36,53-hexaoxo-2,13,20,23,26,54-hexaoxa-44-tia-4,10,16,30,35-pentaazahexapentacontán-5-carbonilo).
Fragmento 3: Fmoc-Asp(tBu)-Lys(Boc)-Trp(Boc)-Ala-Ser(tBu)-Leu-Trp(Boc) Asn(Trt)-Trp (Boc)-Phe-NH2.
Rendimiento: 178,4 mg (32%).

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Compuesto de fórmula 1, o una sal del mismo,
    Figure imgf000054_0001
    Fórmula 1
    en la que:
    'a' es un número entero entre 1 y 1 0 ,
    'b' es un número entero entre 0 y 7,
    Z es un grupo terminal de fórmula 2:
    Figure imgf000054_0002
    en la que * denota el punto de unión a Y,
    'r' es un número entero entre 1 y 1 2 , más preferentemente entre 2 y 6 ,
    R1 es NH2 o OR3 , en el que R3 se selecciona de H, alquilo, arilo y aralquilo,
    R2 es H o Pr, en la que Pr es Fmoc,
    cada Y es, independientemente, un grupo bivalente de fórmula 2':
    Figure imgf000054_0003
    en la que * denota el punto de unión,
    ** indica un enlace a un grupo Z tal como se ha definido anteriormente u otro grupo Y, 'r' es un número entero entre 1 y 1 2 , más preferentemente entre 2 y 6 , y
    R1 es NH2 o OR3 , en el que R3 se selecciona de H, alquilo, arilo y aralquilo.
    Compuesto de fórmula 13:
    Figure imgf000054_0004
    en la que:
    'a' es un número entero entre 1 y 1 0 ,
    'r' es un número entero entre 1 y 1 2 , más preferentemente entre 2 y 6 ,
    R1 es NH2 o OR3 , en el que R3 se selecciona de H, alquilo, arilo y aralquilo, y
    Pr es un grupo protector seleccionado de tritilo, 2-clorotritilo, 4-metiltritilo y 4-metoxi-tritilo, más preferentemente tritilo.
    Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R1 es O-alquilo, más preferentemente, O‘Bu.
    Compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 1, que es de fórmula 16:
    Figure imgf000055_0001
    en la que Z, Y, a, r y R1 son tal como se define en la reivindicación 1 y 'b' es un número entero entre 0 y 6. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 13 según la reivindicación 2, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
    (i) acoplar un derivado diácido protegido de fórmula 14 con un derivado diaminoácido Na-protegido de fórmula 19, y
    (ii) opcionalmente hidrolizar el producto formado en la etapa (i), en la que R es diferente de H para formar un compuesto de fórmula 13.
    Figure imgf000055_0002
    Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 16 según se define en la reivindicación 4, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
    (i) acoplar un derivado diácido protegido de fórmula 15 con un derivado diaminoácido Na-protegido de fórmula 19, y
    (ii) opcionalmente hidrolizar el producto formado en la etapa (i), en la que R es diferente de H para formar un compuesto de fórmula 16.
    Figure imgf000056_0001
    Procedimiento según la reivindicación 6 , que comprende además preparar un compuesto de fórmula 15 mediante las etapas de:
    (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 24, en la que R1 es NH2 o OR3 , en la que R3 se selecciona de H, alquilo, arilo y aralquilo, con una resina para formar un compuesto unido a resina de fórmula 23, (ii) desproteger el compuesto de fórmula 23 para formar un compuesto de fórmula 17,
    (iii) convertir dicho compuesto de fórmula 17 en un compuesto de fórmula 18 mediante la reacción con un compuesto de fórmula Z-(Y)b-OH, y
    (iv) eliminar dicho compuesto de fórmula 18 respecto de la resina mediante el tratamiento con un ácido suave para formar un compuesto de fórmula 15.
    Figure imgf000056_0002
    Procedimiento para la preparación de un derivado peptídico de fórmula 22, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
    (i) hacer reaccionar un péptido unido a resina de fórmula H-Aaa-i-Aaa2-....Aaan-Resina con un compuesto de fórmula 1 según se define en la reivindicación 1 para formar un compuesto de fórmula 2 0 ,
    (ii) eliminar el grupo protector del compuesto de fórmula 2 0 y acoplar con por lo menos un aminoácido o péptido protegido N-terminalmente que presenta una función ácido carboxílico libre o activada y opcionalmente repetir dicha etapa para proporcionar un compuesto de fórmula 2 1 ,
    (iii) eliminar dicho compuesto de fórmula 21 de la resina para formar un compuesto de fórmula 2 2 , en la que AaaxAaay...Aaaz y Aaa-iAaa2...Aaan son, cada uno independientemente, un péptido natural o sintético que comprende 1 a 100 residuos aminoácidos naturales o no naturales, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente protegido.
    Figure imgf000057_0001
    9. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula 19 tal como se define en la reivindicación 6 con un compuesto de fórmula Z-(Y)b-OH.
    10. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la preparación de un péptido o un fragmento del mismo.
    11. Método para la preparación de un péptido, o un fragmento del mismo, que comprende utilizar un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9.
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