JPH0665289A - Ｎ−末端に修飾を有するペプチド - Google Patents

Ｎ−末端に修飾を有するペプチド

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JPH0665289A
JPH0665289A JP5076877A JP7687793A JPH0665289A JP H0665289 A JPH0665289 A JP H0665289A JP 5076877 A JP5076877 A JP 5076877A JP 7687793 A JP7687793 A JP 7687793A JP H0665289 A JPH0665289 A JP H0665289A
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ヨヘン・クノレ
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 Ｎ末端が変性されたペプチドを提供する。 【構成】 式Ｉ Ｚ−Ｐ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ−Ｆ−Ｋ−(Ｄ)Ｑ−Ｇ−Ｍ−Ｆ′−Ｉ （Ｉ） 〔例えば、 Fmoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH〕 で表されるペプチド及びその生理学的に許容しうる塩。 【効果】 該ペプチドは優れたブラジキニン拮抗性作用
を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はブラジキニン−拮抗性作
用を有する新規ペプチドおよびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来技術】ブラジキニン−拮抗性ペプチドはとりわ
け、ＷＯ ８６／０７２６３号並びにヨーロッパ特許出
願第３７０４５３号、第４１３２７７号、第４５５１３
３号および第４７２２２０号の各明細書中に記載されて
いる。
【０００３】
【発明の構成】本発明には下記式Ｉ Ｚ−Ｐ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ−Ｆ−Ｋ−(Ｄ)Ｑ−Ｇ−Ｍ−Ｆ′−Ｉ （Ｉ） で表される、ブラジキニン−拮抗性作用を有する新規ペ
プチドおよびその生理学的に許容しうる塩が記載されて
いる。
【０００４】上記式中、 Ｚはａ1） （Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルカノイル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニル、
（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ4〜Ｃ9）−シクロ
アルカノイルまたは（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルスルホニ
ル、｛ここで各場合において１、２又は３個の水素原子
は下記の基：カルボキシル、ＮＨＲ1、（(Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキル）ＮＲ1又は（(Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−(Ｃ1
〜Ｃ4)−アルキル）ＮＲ1（ここでＲ1は水素又はウレタ
ン保護基である）、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルキルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルキルアミノ、ジ−〔（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−
（Ｃ1〜Ｃ4）〕−アルキルアミノ、カルバモイル、フタ
ルイミド、１,８−ナフタルイミド、スルファモイル、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6〜Ｃ14）
−アリール及び（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜
Ｃ5）−アルキルからなる系より選択される１、２また
は３個の同一又は相異なる基によって場合により置換さ
れているか、
【０００５】またはここで各場合において１個の水素原
子は下記の基：（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ1
〜Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキ
ルスルフィニル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ
4）−アルキルスルホニル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルフィニル、（Ｃ6〜Ｃ14）
−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールオキシ、（Ｃ3〜
Ｃ13）−ヘテロアリールおよび（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロ
アリールオキシからなる系より選択される１個の基によ
って場合により置換されていて、かつ
【０００６】１または２個の水素原子は下記の基：カル
ボキシル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、ヒ
ドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ジ
−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、カルバモイル、スル
ファモイル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、
（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールおよび（Ｃ6〜Ｃ14）−アリー
ル−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキルからなる系より選択される
１または２個の同一または相異なる基によって置換され
ている｝
【０００７】ａ2） （Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ7
〜Ｃ15）−アロイル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールスルホ
ニル、（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリール、または（Ｃ3〜
Ｃ13）−ヘテロアロイル； ａ3） カルバモイル（これは窒素原子上で下記の基：
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールま
たは（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキ
ルにより場合によって置換されうる）であり、 ここで、前記ａ1）、ａ2）およびａ3）に定義されてい
る基において各場合のアリール、ヘテロアリール、アロ
イル、アリールスルホニルおよびヘテロアロイルは下記
の基：
【０００８】カルボキシル、アミノ、ニトロ、（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）
−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜
Ｃ14）−アリール、（Ｃ7〜Ｃ15）−アロイル、ハロゲ
ン、シアノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、カル
バモイル、スルファモイルおよび（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコ
キシカルボニルからなる系より選択される１、２、３ま
たは４個の同一または相異なる基によって場合により置
換されており、
【０００９】Ｐは直接結合であるか、または式II −ＮＲ2−(Ｕ)−ＣＯ (II) の基であり、ここで上記式IIにおいてＲ2は水素、メチ
ルまたはウレタン保護基であり、Ｕは（Ｃ3〜Ｃ8）−シ
クロアルキリデン、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリーリデン、
（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリーリデン、（Ｃ6〜Ｃ14）−
アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキリデン（これらの各々
は場合により置換されうる）であるか、または（ＣＨＲ
3)nであり、ここでｎは１〜８好ましくは１〜６であ
り、Ｒ3は互いに独立していて水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
ルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ6〜
Ｃ14）−アリール、（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリールで
あり、それらは各場合において下記の基：
【００１０】アミノ、置換アミノ、アミジノ、置換アミ
ジノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、グ
アニジノ、置換グアニジノ、ウレイド、置換ウレイド、
メルカプト、メチルメルカプト、フェニル、４−クロロ
フェニル、４−フルオロフェニル、４−ニトロフェニ
ル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、
フタルイミド、１,８−ナフタルイミド、４−イミダゾ
リル、３−インドリル、２−チエニル、３−チエニル、
２−ピリジル、３−ピリジルまたはシクロヘキシルによ
って場合によりモノ置換されており、ここで上記基にお
いて置換アミノは好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｚであり、置
換アミジノは好ましくは−(ＮＨ＝)Ｃ−ＮＨ−Ｚであ
り、置換グアニジノは好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｃ（＝Ｎ
(Ａ′))−ＮＨ−Ｚでありそして置換ウレイドは好まし
くは−ＣＯ−Ｎ(Ａ′)−Ｚであって、ここでのＡ′は互
いに独立していて水素またはＺであり、Ｚは前記ａ1）
またはａ2）で定義したとおりであり、
【００１１】またはここでＲ2およびＲ3はそれらを担持
している原子と一緒になって２〜１５個の炭素原子を有
する単、二または三環式環系を形成し；ＡはＰと同じ定
義を有し；ＢはＬまたはＤ配置の塩基性アミノ酸(これ
は側鎖が置換されうる）であり；Ｃは式IIIａまたはIII
ｂ Ｇ′−Ｇ′−Ｇｌｙ (IIIａ) Ｇ′−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＣＯ (IIIｂ) の化合物であり、ここで上記式中ｐは２〜８でありそし
てＧ′は互いに独立していて、式IV −ＮＲ4−ＣＨＲ5−ＣＯ− (IV) （ここでＲ4およびＲ5はそれらを担持している原子と一
緒になって２〜１５個の炭素原子を有する複素環式の
単、二または三環式環系を形成する）の基であり、
【００１２】Ｅは中性、酸性または塩基性の脂肪族また
は脂環式−脂肪族アミノ酸の残基であり；Ｆは互いに独
立して、側鎖が置換されうる中性、酸性または塩基性の
脂肪族または芳香族アミノ酸の残基であるか、または直
接結合であり；Ｄ(Ｑ)はそれぞれが場合によりハロゲ
ン、メチルまたはメトキシによって置換されうるＤ−Ｔ
ｉｃ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｄｉｃ、Ｄ−ＴｈｉまたはＤ−
Ｎａｌであるか、または式(Ｖ)
【００１３】
【化２】 （式中、Ｘは酸素、硫黄または直接結合であり；Ｒは水
素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロア
ルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−ア
リール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであって、ここでシク
ロアルキルは場合により、ハロゲン、メチルまたはメト
キシによって置換されうる）の基であり；Ｇは前記Ｇ′
と同じ定義を有するか、または直接結合であり；Ｆ′は
Ｆと同じ定義を有するか、−ＮＨ−(ＣＨ2)q−（ここで
ｑ＝２〜８）の基であるか、またはＧが直接結合でない
場合には直接結合であることができ；Ｉは−ＯＨ、−Ｎ
Ｈ2またはＮＨＣ2Ｈ5であり；Ｋは基−ＮＨ−(ＣＨ2)x
−ＣＯ−（ここでｘ＝１〜４）であるか、または直接結
合であり、そしてＭはＦと同じ定義を有する。
【００１４】特記しない限り、立体記述子を有していな
いアミノ酸残基の略記号はＬ形態での残基を示す（Schr
oeder, Luebke, Peptides, Volume １, New York 1965,
pages XXII−XXIII；Houbern-Weyl, Methoden der Org
anischen Chemie（Methods of organic chemistry）Vol
ume XV／１ and ２, Stuttgart 1974参照）。例として
は下記のとおりである。
【００１５】Ａａｄ、Ａｂｕ、γＡｂｕ、ＡＢｚ、２Ａ
Ｂｚ、εＡｃａ、Ａｃｈ、Ａｃｐ、Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、
Ａｉｂ、βＡｉｂ、Ａｌａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、Ａｌ
ｇ、Ａｌｌ、Ａｍａ、Ａｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐ
ｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｕ、Ａｚｅ、Ａｚ
ｉ、Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、Ｃｙｔ
ａ、Ｄａａｄ、Ｄａｂ、Ｄａｄｄ、Ｄａｐ、Ｄａｐｍ、
Ｄａｓｕ、Ｄｊｅｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、Ｆｅｌ、Ｇｌ
ｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｕｖ、ｈＡｌａ、ｈＡｒｇ、ｈ
Ｃｙｓ、ｈＧｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、ｈｌｌｅ、ｈＬ
ｅｕ、ｈＬｙｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰｈｅ、ｈＰｒｏ、ｈＳ
ｅｒ、ｈＴｈｒ、ｈＴｒｐ、ｈＴｙｒ、Ｈｙｌ、Ｈｙ
ｐ、３Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｓｅ、Ｉｖａ、Ｋｙｎ、Ｌａ
ｎｔ、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｙｓ、βＬｙｓ、Δ
Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉｎ、ｈＡｒｇ、Ｎｌｅ、
Ｎｖａ、Ｏｌｙ、Ｏｒｎ、Ｐａｎ、Ｐｅｃ、Ｐｅｎ、Ｐ
ｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、ΔＰｒｏ、Ｐｓｅ、Ｐ
ｙａ、Ｐｙｒ、Ｐｚａ、Ｑｉｎ、Ｒｏｓ、Ｓａｒ、Ｓｅ
ｃ、Ｓｅｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ、βＴｈｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈ
ｙ、Ｔｈｘ、Ｔｉａ、Ｔｌｅ、Ｔｌｙ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔ
ａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ等。
【００１６】式IVの複素環式環系の基として特に適当な
のは下記の基：ピロリジン−２−カルボン酸；ピペリジ
ン−２−カルボン酸；１,２,３,４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−カルボン酸；デカヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸；オクタヒドロインドール−２−カルボ
ン酸；デカヒドロキノリン−２−カルボン酸；オクタヒ
ドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸；２
−アザビシクロ〔２.２.２〕オクタン−３−カルボン
酸；２−アザビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン−３−カル
ボン酸；２−アザビシクロ〔３.１.０〕ヘキサン−３−
カルボン酸；２−アザスピロ〔４.４〕ノナン−３−カ
ルボン酸；２−アザスピロ〔４.５〕デカン−３−カル
ボン酸；スピロ〔（ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン）−
２,３−ピロリジン−５−カルボン酸〕；スピロ〔（ビ
シクロ〔２.２.２〕オクタン）−２,３−ピロリジン−
５−カルボン酸〕；
【００１７】２−アザトリシクロ〔４.３.０.１6.9〕デ
カン−３−カルボン酸；デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕
ピロール−２−カルボン酸；デカヒドロシクロオクタ
〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸；オクタヒドロシクロ
ペンタ〔ｃ〕ピロール−２−カルボン酸；オクタヒドロ
イソインドール−１−カルボン酸；２,３,３ａ,４,６ａ
−ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カル
ボン酸；２,３,３ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロインド
ール−２−カルボン酸；テトラヒドロチアゾール−４−
カルボン酸；イソオキサゾリジン−３−カルボン酸；ピ
ラゾリジン−３−カルボン酸；ヒドロキシピロリジン−
２−カルボン酸；（これらの全ては場合により置換され
うる）
【００１８】
【化３】 から選択される複素環の基である。
【００１９】前記基が誘導される複素環は例えば下記明
細書：ＵＳ−Ａ ４,３４４,９４９、ＵＳ−Ａ ４,３７
４,８４７、ＵＳ−Ａ ４,３５０,７０４、ＥＰ−Ａ ２
９ ４８８、ＥＰ−Ａ ３１ ７４１、ＥＰ−Ａ ４６ ９
５３、ＥＰ−Ａ ４９ ６０５、ＥＰ−Ａ ４９ ６５８、
ＥＰ−Ａ ５０ ８００、ＥＰ−Ａ ５１ ０２０、ＥＰ
−Ａ ５２ ８７０、ＥＰ−Ａ ７９ ０２２、ＥＰ−Ａ
８４ １６４、ＥＰ−Ａ ８９ ６３７、ＥＰ−Ａ ９０
３４１、ＥＰ−Ａ９０ ３６２、ＥＰ−Ａ １０５ １０
２、ＥＰ−Ａ １０９ ０２０、ＥＰ−Ａ １１１ ８７
３、ＥＰ−Ａ ２７１ ８６５およびＥＰ−Ａ ３４４ ６
８２中に開示されている。
【００２０】各場合において特記しない限り、アルキル
は直鎖または分枝鎖状であることができる。同じことは
アルキルから誘導される基例えばアルコキシ、アラルキ
ルまたはアルカノイルにも適用される。(Ｃ6〜Ｃ12)−
アリールはフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フルオ
レニルまたはフェナンスレニルであるのが好ましい。該
アリールから誘導される基例えばアリールオキシ、アラ
ルキルまたはアロイルも相応に解釈されるべきである。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましく
は塩素またはフッ素である。ウレタン保護基は例えばA.
Hubbuck, Kontakte Merck ３／７９, pages １４〜２
３に記載されているが、ＦｍｏｃおよびＣｂｚが好まし
い。適当な塩は特にアルカリ金属またはアルカリ土類金
属の塩、生理学的に許容しうるアミンとの塩および無機
または有機酸例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ 3Ｐ
Ｏ4、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、酢酸
との塩である。
【００２１】式Ｉの好ましいペプチドは式中、ＢがＡｒ
ｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、２,４−ジアミノブチリルまたは
Ｌ−ホモアルギニン残基（ここで各場合において側鎖の
アミノまたはグアニジノ基はａ1）またはａ2）に記載の
Ｚによって置換されうることが可能である）であり；Ｅ
が側鎖に１〜１４個の炭素原子を有するＬまたはＤ配置
の脂肪族または脂環式脂肪族アミノ酸の残基例えばチエ
ニルアラニン、フェニルアラニン、アラニン、セリン、
スレオニン、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルまたはＯ−
（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール保護セリンまたはスレオニ
ン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノ
ルロイシン、ネオペンチルグリシン、tert−ブチルグリ
シンまたは（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1〜
Ｃ3）−アルキルグリシンであり；Ｆ′がＬまたはＤ配
置の塩基性アミノ酸の残基例えばＡｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｏ
ｒｎまたはＬｙｓ（ここで側鎖のグアニジノ基またはア
ミノ基はａ1）またはａ2）に記載のＺによって置換され
ることが可能である）であるか、または基−ＮＨ(Ｃ
Ｈ2)q−（ここでｑ＝２〜８）であり；Ｋが基−ＮＨ−
(ＣＨ2)x−ＣＯ−（ここでｘ＝２〜４）であるか、また
は直接結合であるペプチドである。
【００２２】特に好ましい式Ｉのペプチドは、式中Ｂが
Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、ＯｒｎまたはＬｙｓ（ここで側鎖の
グアニジノ基またはアミノ基は置換されていないか、ま
たは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、トリフルオロメチル−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカノイ
ル、（Ｃ7〜Ｃ1 3）−アロイル、（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロ
アロイル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルスルホニルまたは
（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールスルホニルによって置換され
ることができ、アリール、ヘテロアリール、アロイル、
アリールスルホニルおよびヘテロアロイル基は場合によ
り１、２、３または４個の同一または相異なる基で
ａ2）に記載のようにして置換されうることが可能であ
る）であり；Ｅがチエニルアラニン、フェニルアラニ
ン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン又はシクロ
ヘキシルアラニンであり；Ｋが直接結合であり；Ｄ(Ｑ)
がＤ−ＴｉｃまたはＤ−Ｐｈｅ（それぞれはハロゲン、
メチルまたはメトキシによって場合により置換されう
る）であるか、または式Ｖ（式中Ｘは酸素、硫黄または
直接結合でありそしてＲは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジ
ルである）の基であり；そしてＭが直接結合であるペプ
チドである。
【００２３】極めて特に好ましい式Ｉのペプチドは、式
中 Ｚがａ1） （Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルカノイル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニル、
（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ4〜Ｃ9）−シクロ
アルカノイルまたは（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルスルホニ
ル、｛ここで各場合において１、２または３個の水素原
子は下記の基：ＮＨＲ1、（(Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル）Ｎ
Ｒ1又は（(Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アル
キル）ＮＲ1（ここでＲ1は水素又はウレタン保護基であ
る）、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキ
ルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲ
ン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、ジ−〔（Ｃ6
〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）〕−アルキルアミ
ノ、フタルイミド、１,８−ナフタルイミド、（Ｃ6〜Ｃ
14）−アリールおよび（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1
〜Ｃ5）−アルキルからなる系より選択される１、２ま
たは３個の同一または相異なる基によって場合により置
換されているか、
【００２４】またはここで各場合において１個の水素原
子は下記の基：（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ1
〜Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキ
ルスルフィニル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ
4）−アルキルスルホニル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルフィニル、（Ｃ6〜Ｃ14）
−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールオキシおよび
（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリールからなる系より選択さ
れる１個の基によって場合により置換されていて、かつ
【００２５】１または２個の水素原子は下記の基：アミ
ノ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）
−アルキルアミノ、カルバモイルおよびスルファモイル
からなる系より選択される１または２個の同一または相
異なる基によって置換されている｝
【００２６】ａ2） （Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ7
〜Ｃ15）−アロイル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールスルホ
ニル、（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリール、または（Ｃ3〜
Ｃ13）−ヘテロアロイル； ａ3） カルバモイル（これは窒素原子上で下記の基：
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールま
たは（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキ
ルによって場合によって置換されうる）であり、 ここで、前記ａ1）、ａ2）およびａ3）に定義されてい
る基において各場合のアリール、ヘテロアリール、アロ
イル、アリールスルホニルおよびヘテロアロイルは下記
の基：
【００２７】アミノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル
アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
コキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ7〜Ｃ15）−ア
ロイル、ハロゲン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ
およびカルバモイルからなる系より選択される１、２、
３または４個の同一または相異なる基によって場合によ
り置換されており、Ｐが直接結合であるか、または式II
の基であり、ここで式IIにおいて、Ｒ2は水素、メチル
またはウレタン保護基であり、Ｕは（Ｃ3〜Ｃ8）−シク
ロアルキリデン、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリーリデン、（Ｃ3
〜Ｃ13）−ヘテロアリーリデン、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリ
ール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキリデン（これらの各々は場
合により置換されうる）であるか、または（ＣＨＲ3)n
であり、ここでｎは１〜６であり、Ｒ3は互いに独立し
ていて水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−
シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールであり、そ
れらは各場合において下記の基：
【００２８】アミノ、置換アミノ、アミジノ、置換アミ
ジノ、カルバモイル、グアニジノ、置換グアニジノ、ウ
レイド、置換ウレイド、フェニル、４−フルオロフェニ
ル、４−メトキシフェニル、フタルイミド、１,８−ナ
フタルイミド、３−インドリル、２−チエニル、３−チ
エニルまたはシクロヘキシルによって場合によりモノ置
換されており、ここで上記基において置換アミノは好ま
しくは−Ｎ(Ａ′)−Ｚであり、置換アミジノは好ましく
は−(ＮＨ＝)Ｃ−ＮＨ−Ｚであり、置換グアニジノは好
ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｃ（＝Ｎ(Ａ′))−ＮＨ−Ｚであ
りそして置換ウレイドは好ましくは−ＣＯ−Ｎ(Ａ′)−
Ｚであって、ここでのＡ′は互いに独立していて水素ま
たはＺであり、Ｚは前記ａ1）またはａ2）で定義したと
おりであり、または
【００２９】ここでＲ2およびＲ3はそれらを担持してい
る原子と一緒になって２〜１５個の炭素原子を有する
単、二または三環式環系を形成し；Ａが(Ｄ)−または
(Ｌ)−Ａｒｇ、(Ｄ)−または(Ｌ)−Ｌｙｓ、(Ｄ)−また
は(Ｌ)−Ｏｒｎまたは(Ｄ)−または(Ｌ)−ｈＡｒｇ（こ
こで側鎖のグアニジノ基またはアミノ基は（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルまたはトリフルオロメチル−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキルによって置換されることが可能である）である
か、または結合であり；ＢがＡｒｇ、ＯｒｎまたはＬｙ
ｓ（ここで側鎖のグアニジノ基またはアミノ基は（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキル、トリフルオロメチル−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカノイル、（Ｃ7
〜Ｃ13）−アロイル、（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアロイ
ル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルスルホニルまたは（Ｃ6〜
Ｃ14）−アリールスルホニルによって置換されることが
可能であり、アリール、ヘテロアリール、アロイル、ア
リールスルホニルおよびヘテロアロイル基は場合によ
り、メチル、メトキシおよびハロゲンからなる系より選
択される１、２、３または４個の同一または相異なる基
によって置換されうる）であり；
【００３０】ＣがＰｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ、Ｈｙｐ−Ｐ
ｒｏ−ＧｌｙまたはＰｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙであり；Ｅ
がＴｈｉａ、Ｐｈｅ、ＬｅｕまたはＣｈａであり；Ｆが
Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、ま
たはＴｈｒであり；Ｋが直接結合であり；ＱがＴｉｃ、
Ｐｈｅまたは式Ｖ（式中Ｘは酸素でありそしてＲは（Ｃ
1〜Ｃ6）−アルキルであるか、またはＸは硫黄でありそ
してＲはフェニルまたはベンジルであるか、またはＸは
直接結合でありそしてＲはシクロヘキシル、フェニルま
たはベンジルである）の基であり；Ｍが直接結合であ
り；Ｇが式IVを有する複素環式環系の基（ここでの複素
環の基はピロリジン−２−カルボン酸；ピペリジン−２
−カルボン酸、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボ
ン酸、シス−およびトランス−デカヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸；シス−エンド−、シス−エキソ−、
トランス−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
シス−エンド−、シス−エキソ−、トランス−オクタヒ
ドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、ピ
ロリジン−２−カルボン酸または４−ヒドロキシピロリ
ジン−２−カルボン酸が好ましい）であり；Ｆ′がＡｒ
ｇ（これは場合によりグアニジノ基がａ1）またはａ2）
に記載のＺによって置換されている）であるか、または
直接結合でありそしてＩがＯＨまたはＮＨ2であるペプ
チドである。
【００３１】〔製造方法〕本発明はさらに式Ｉのペプチ
ドの製造方法に関する。その方法は ａ） Ｃ−末端遊離カルボキシル基を有するフラグメン
トまたはその活性化誘導体をＮ−末端遊離アミノ基を有
する対応するフラグメントと反応させるか、または ｂ） ペプチドを段階的に構築する ことからなり、適切な場合にはａ）またはｂ）で得られ
た化合物中においてその他の官能価保護のために一時的
に導入した１種以上の保護基を除去し、そして適切な場
合にはこうして得られた式Ｉの化合物をその生理学的に
許容しうる塩に変換することからなる。
【００３２】本発明のペプチドはペプチド化学の一般的
に知られている手法（例えばHouben-Weyl, Methoden de
r organischen Chemie, Volume 15/2 参照）で、好まし
くは例えばB. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85, 214
9（1963）またはR. C. Sheppard, Int. J. Peptide Pro
tein Res. 21, 118（1983）に記載されているような固
相合成によりまたは同等の知られている各手法により製
造された。ウレタン保護基例えばtert.−ブチルオキシ
カルボニル〔Boc〕またはフルオレニルメチルオキシカ
ルボニル〔Fmoc〕保護基が一時的なアミノ保護基として
用いられる。
【００３３】特定のペプチドを合成するために副反応を
防止する必要がある場合には、アミノ酸側鎖中の官能基
がさらに適当な保護基（例えば、T. W. Greene, “Prot
ective Groups in Organic Synthesis”参照）で保護さ
れ、主としてArg(Tos)、Arg(Mts)、Arg(Mtr)、Arg(Pm
c)、Asp(OBzl)、Asp(OBut)、Cys(4-MeBzl)、Cys(Acm)、
Cys(SBut)、Glu(OBzl)、Glu(OBut)、His(Tos)、His(Fmo
c)、His(Dnp)、His(Trt)、Lys(Cl-Z)、Lys(Boc)、Met
(O)、Ser(Bzl)、Ser(But)、Thr(Bzl)、Thr(But)、Trp(M
ts)、Trp(CHO)、Trp(Boc)、Tyr(Br-Z)、Tyr(Bzl)または
Tyr(But)が用いられている。
【００３４】固相合成は保護されたアミノ酸を適当な樹
脂上に結合させることによってペプチドのＣ−末端から
開始される。この型の出発物質は、クロロメチル、ヒド
ロキシメチル、ベンゾヒドリルアミノ（ＢＨＡ）または
メチルベンゾヒドリルアミノ（ＭＢＨＡ）基で変性され
ているポリスチレンまたはポリアクリルアミド樹脂にエ
ステルまたはアミド結合を介して、保護されたアミノ酸
を結合させることによって得ることができる。支持物質
として用いる樹脂は商業的に入手しうる。合成されるペ
プチドがＣ末端に遊離カルバモイル基を含有すべき場合
には、ＢＨＡ−およびＭＢＨＡ−樹脂が通常用いられ
る。ペプチドがＣ−末端に第２アミド基を含有すべき場
合には、クロロメチル−またはヒドロキシメチル−樹脂
が用いられ、その分裂は適当なアミンを使用して遂行さ
れる。例えば、エチルアミドを得たい場合にはペプチド
はエチルアミンを用いて樹脂から分裂される。その場合
には引続き、側鎖保護基の除去がその他の適当な試薬を
用いて遂行される。アミノ酸側鎖上のtert.−ブチル保
護基がペプチド中に保持されうる場合には、その合成
は、アミノ酸における鎖延長して用いるアミノ基を一時
的に遮断するためにＦｍｏｃ保護基を使用して遂行され
る。該合成は例えばR. C. Sheppard, J. Chem. Soc., C
hem. Comm. 1982, 587に記載の手法で実施され、その場
合にはアルギニンのグアニジノ官能価は過塩素酸ピリジ
ニウムでのプロトン化により保護されそして側鎖で官能
化されたその他のアミノ酸はベンジル保護基によって保
護され、次いで該保護基は接触転移水添（A. Felix et
al., J. Org. Chem. 13, 4194（1978)）または液体アン
モニア中のナトリウム（W. Roberts, J. Am. Chem. So
c. 76, 6203（1954）参照）により除去されうる。
【００３５】樹脂に結合されたアミノ酸上のアミノ保護
基を、適当な試薬例えばＢｏｃ保護基の場合にはメチレ
ンクロリド中のトリフルオロ酢酸、またはＦｍｏｃ保護
基の場合にはジメチルホルムアミド中におけるピリジン
の２０％溶液を使用して除去した後に、次の保護された
各アミノ酸を順次、必要とされる配列に結合させる。中
間体として製造されるＮ−末端保護の施されたペプチド
−樹脂は、その後に続くアミノ酸誘導体への結合の前に
前記試薬によって脱遮断される。
【００３６】結合試薬としてはペプチド合成で用いる全
ての可能な活性化試薬（例えばHouben-Weyl, Methoden
der organischen Chemie, Volume 15/2 参照）を用いる
ことが可能であるが、特に好ましいのはカルボジイミド
類例えばＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミドまたはＮ−エ
チル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミドまたは例えばR.Knorr et al. in Tetrahedron Le
tters, Vol. 30, No. 15, pp 1927-1930, 1989またはヨ
ーロッパ特許出願No. ４６０４４６に記載されているウ
ロニウム化合物（例えばＴＢＴＵ、ＴＯＴＵ）である。
さらに結合は、アミノ酸誘導体を活性化試薬とともにそ
して適切な場合にはラセミ化を抑制する添加剤例えば１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（W. Koe
nig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 708（1970)）または
３−ヒドロキシ−４−オキソ−３,４−ジヒドロベンゾ
トリアジン（ＨＯＯｂｔ）（W. Koenig, R. Geiger, Ch
em. Ber. 103, 2054（1970)）とともに樹脂に加えるこ
とによって直接実施されうるか、あるいはまた対称無水
物またはＨＯＢｔもしくはＨＯＯｂｔエステルとしての
アミノ酸誘導体をあらかじめ別々に活性化させ、それら
の活性化された種を適当な溶媒中に溶解した溶液を結合
用のペプチド−樹脂に加えることもできる。
【００３７】前記活性化試薬の１種によるアミノ酸誘導
体の結合および活性化は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−
メチルピロリドンまたはメチレンクロリドまたはこれら
溶媒の混合物中で遂行されうる。活性化されたアミノ酸
誘導体は通常、１.５〜４倍過剰で用いられる。不完全
な結合が生じる場合には結合反応は、次々と次のアミノ
酸を結合させるのに必要とされるペプチド−樹脂上のア
ミノ基の脱遮断をあらかじめ行わずに繰り返される。
【００３８】例えばE. Kaiser et al., Anal. Biochem.
34, 595（1970）に記載のようなニンヒドリン反応を用
いて、結合反応が十分に行われているかどうかをチェッ
クすることが可能である。また合成は自動的に例えばAp
plied Biosystems社製の430A型ペプチドシンセサイザー
を用いて実施されうる。その際、該装置の製造者より提
供される合成プログラムまたはユーザー自身が作成した
その他のプログラムのいずれかを使用することが可能で
ある。Ｆｍｏｃ基で保護したアミノ酸誘導体を用いる場
合には、特に後者を使用するのが好ましい。
【００３９】ペプチドを前記のようにして合成した後
に、該ペプチドは試薬例えば液体フッ化水素（Ｂｏｃ法
により製造されるペプチドの場合に好ましい）またはト
リフルオロ酢酸（Ｆｍｏｃ法により合成されるペプチド
の場合に好ましい）を用いて樹脂から分裂されうる。こ
れらの試薬は樹脂からペプチドを分裂させるばかりでな
く、アミノ酸誘導体上のその他の側鎖保護基をも除去す
る。このようにして、ＢＨＡ−およびＭＢＨＡ−樹脂が
使用される場合以外はペプチドは遊離酸の形態で得られ
る。ＢＨＡ−およびＭＢＨＡ−樹脂の場合には、ペプチ
ドはフッ化水素またはトリフルオロメタンスルホン酸に
よる分裂でアミドとして得られる。ペプチドアミド製造
のその他の方法はＥＰ−Ａ ２８７ ８８２号およびＥＰ
−Ａ ３２２ ３４８号に記載されている。この場合ペプ
チドアミドは、陽イオン掃去剤として例えばフェノー
ル、クレゾール、チオクレゾール、アニソール、チオア
ニソール、エタンジオール、ジメチルスルフィド、エチ
ルメチルスルフィドのような物質または固相合成に慣用
である同様の陽イオン掃去剤を単独でまたは該助剤の２
種以上の混合物として加えながら、ペプチド合成で慣用
的に用いられている適度の強酸（例えばトリフルオロ酢
酸）で処理することによって樹脂から分裂される。トリ
フルオロ酢酸はさらに適当な溶媒例えばメチレンクロリ
ド中で希釈して使用することができる。分裂は同様にト
リフルオロ酢酸、トリメチルシリルハライド（例えばト
リメチルシリルブロミド）およびフェノール（例えばｍ
−クレゾール）の混合物を用いて実施されうる。ペプチ
ド上のtert.−ブチルまたはベンジル側鎖保護基が保持
されうる場合には、特異的に変性された支持体樹脂上で
合成されたペプチドは例えばR. C. Sheppard, J. Chem.
Soc., Chem. Comm. 1982,587に記載のように、メチレ
ンクロリド中の１％トリフルオロ酢酸を用いて分裂され
る。個々のtert.−ブチルまたはベンジル側鎖保護基が
保持されうる場合には、合成および分裂の各手法の適当
な組合せが使用される。
【００４０】Sheppard氏により記載の変性された支持体
樹脂はまた、Ｃ−末端カルバモイル基またはω−アミノ
−もしくはω−グアニジノアルキル基を有するペプチド
を合成するのに使用される。合成後、側鎖が完全に保護
されているペプチドを樹脂から分裂し、引続き古典的な
溶液合成において適当なアミンすなわちω−アミノアル
キルアミンまたはω−グアニジノアルキルアミンと反応
させる。適切な場合には存在するその他の官能基を知ら
れている手法で一時的に保護することが可能である。ω
−アミノアルキル基を有するペプチドを製造するための
別の方法はＥＰ−Ａ２６４ ８０２号に記載されてい
る。本発明のペプチドは２つの一般的な保護基を用いる
手段による固相法で合成するのが好ましかった。
【００４１】該合成はApplied Biosystems社製の430A型
自動ペプチドシンセサイザーで、アミノ基の一時的遮断
のためにＢｏｃまたはＦｍｏｃ保護基を用いて実施され
た。Ｂｏｃ保護基を使用した場合には装置製造者により
あらかじめプログラムされた合成工程を該合成のために
用いた。
【００４２】Ｃ−末端に遊離カルボキシル基を有するペ
プチドはApplied Biosystems社製の、適当なＢｏｃ−ア
ミノ酸で官能化された４−（ヒドロキシメチル）フェニ
ルアセトアミドメチルポリスチレン樹脂（R. B. Merrif
ield, J. Org. Chem. 43, 2845(1978)）上で合成され
た。ペプチドアミドを製造するには該会社製のＭＢＨＡ
−樹脂を使用した。使用した活性化試薬はＮ,Ｎ′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ,Ｎ′−ジイソ
プロピルカルボジイミドであった。活性化は対称無水物
として、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＤＭＦ混合物または
ＮＭＰ中のＨＯＢｔエステルまたはＨＯＯｂｔエステル
として行われた。２〜４当量の活性化アミノ酸誘導体を
結合用に用いた。結合が不完全に行われる場合には反応
を繰り返した。
【００４３】Ｆｍｏｃ保護基をアミノ基の一時的保護の
ために用いた場合には、本発明者等自身の合成プログラ
ムを、Applied Biosystems社製の430A型自動ペプチドシ
ンセサイザーでの合成のためにインプットした。合成は
Bachem社製のｐ−ベンジルオキシベンジルアルコール−
樹脂（S. Wang, J. Am. Chem. Soc. 95, 1328（1973)）
上で行われ、次いでそれは知られた手法（E. Atherton
et al., J. C. S. Chem. 1981, 336）によって適当なア
ミノ酸でエステル化された。該アミノ酸誘導体は、あら
かじめ計量しておいたアミノ酸誘導体およびＨＯＢｔま
たはＨＯＯｂｔの混合物にＤＭＦ中のジイソプロピルカ
ルボジイミドの溶液を加えることによって、装置製造者
により供給されたアミノ酸カートリッジ中で直接ＨＯＢ
ｔエステルまたはＨＯＯｂｔエステルとして活性化され
た。同様に、ＥＰ−Ａ ２４７,５７３号に記載のように
塊状で製造されたＦｍｏｃ−アミノ酸ＨＯＯｂｔエステ
ルを用いることも可能である。Ｆｍｏｃ保護基は反応容
器中でＤＭＦ中に溶解されたピペリジンの２０％溶液を
用いて除去した。使用された過剰の反応性アミノ酸誘導
体は１.５〜２.５当量であった。結合が不完全である場
合には、Ｂｏｃ法として結合を繰り返した。
【００４４】〔有用性〕本発明のペプチドは単独または
組合せでブラジキニン拮抗性作用を有する。この作用は
種々のモデル（Handbook of Exp. Pharmacol. Vol. 25,
Springer Verlag, 1970, pages 53-55 参照）で、例え
ば単離されたラットの子宮、モルモットの回腸または単
離されたモルモットの肺動脈に関して試験されうる。
【００４５】本発明のペプチドを単離された肺動脈に関
して試験するには、４００〜４５０ｇのモルモット（Du
nkin Hartley）を首の後に一撃を加えて犠牲にする。胸
部を切開し、肺動脈を慎重に解剖する。周辺組織を注意
深く除去し、肺動脈を４５°の角度でらせん状に切り開
く。縦２.５cm、横３〜４mmの脈管ストリップを、１０m
lの容量を有し、リンゲル液で満たされている器官浴中
で固定する。
【００４６】リンゲル液の組成はmmol／リットル表示で
以下のとおりである。 ＮａＣｌ １５４ ＫＣｌ ５.６ ＣａＣｌ2 １.９ ＮａＨＣＯ3 ２.４ グルコース ５.０ ９５％Ｏ2および５％ＣＯ2をリンゲル液中で泡立たせ、
それを３７℃に加熱する。pHは７.４であり、脈管のス
トリップ上の前負荷（preload）は１.０ｇである。
【００４７】アイソメトリック収縮（isometric contra
ction）の変化をレバー装置およびHugo Sachs社製のＨ
Ｆモデム（位置検出器）を用いて検査し、電位差記録計
（BEC, Goerz Metrawatt SE 460）に記録する。実験は
１時間の平衡後に開始する。脈管のストリップが２×１
０-7mol／リットル ブラジキニンに対して最高感度に達
した後に、すなわちブラジキニンが脈管のストリップの
収縮をもたらしたら、ペプチドをそれぞれ１０分間５×
１０-8〜１×１０-5mol／リットルの投与量において作
用させしめ次いで新たにブラジキニンを加えた後にブラ
ジキニン作用の減少を対照と比較する。
【００４８】半アゴニスト効果を検出するためにペプチ
ドを１×１０-5〜１×１０-3mol／リットルの用量で用
いる。本発明ペプチドのＩＣ50値は、用量−効果プロッ
トから計算すると、下記表１に示されるとおりである。
【００４９】
【表１】
【００５０】
【表２】
【００５１】いくつかの選択された化合物について、脈
管のストリップがペプチド含有を“単純な”バッファー
によって置き換えた後に再び２×１０-7mol／リットル
ブラジキニンに対する最高感度に達するまでの時間もま
た、前記の実験手順で測定された。この時間はＴ50と称
され、作用期間の測定値である。計算により実測された
このＴ50の値は下記表２に示されるとおりである。
【００５２】
【表３】
【００５３】選択された化合物はまた下記実験において
インビボで調査された。 カラゲーナン惹起によるラット足の浮腫に対する、全身
性投与後における抗炎症性作用： 手法 急性の全身性抗炎症作用のために選択した試験は、Wint
er C. A. et al., Proc. Soc. Exp. Biol.（N.Y.), 11
1, 544（1962）に記載の手法での、カラゲーナン惹起に
よるラット足の浮腫である。約１７０ｇ体重の雄のSpra
gue-Dawleyラットを５匹ずつの動物の各群に分けて、蒸
留水中に溶解した供試物質を各ラットに皮下投与する
（１ml／kg体重）。１５分後、足の初期容量を測定して
から０.５％カラゲーナン溶液０.１mlを左の後足にエー
テル麻酔の下で注射する。膨潤の容量増加を３時間およ
び６時間後に測定する。対照はビヒクルのみを摂取す
る。足容量はmlで報告されている（平均および標準偏
差）。結果は下記表３に示すとおりである。
【００５４】
【表４】
【００５５】本発明によるペプチドの治療的効果は、ブ
ラジキニンおよびブラジキニンに関連するペプチドによ
って仲介され、生起されまたは促進される病理学的状態
全てにわたる。該状態としてはとりわけ損傷例えば傷、
やけど、発疹、紅斑、浮腫、扁桃炎、関節炎、喘息、ア
レルギー、鼻炎、ショック、炎症、膵炎、低血圧、疼
痛、かゆみ等、並びに精子運動の変化を挙げることがで
きる。
【００５６】〔医薬の調製〕すなわち、本発明はこれら
の化合物を含有する医薬および製剤としての式Ｉのペプ
チドの使用に関する。該製剤は有効量の式Ｉの活性物質
を単独または組合せで、無機または有機の製薬的に使用
可能な賦形剤と一緒にして含有する。
【００５７】投与は経腸、非経口−例えば皮下、筋肉内
（i.m.）または静脈内（i.v.）−舌下線、皮膚上、鼻
内、直腸、膣内、口内または吸入で行うことができる。
活性物質の投与量は温血動物種、体重、年令および投与
方法に左右される。本発明の製剤はそれ自体知られてい
る溶解、混合、顆粒化およびコーティング法で調製され
る。
【００５８】経口投与または粘膜投与用形態の場合には
活性化合物をこのために慣用の添加剤例えば賦形剤、安
定剤または不活性希釈剤と混合し、慣用法で適当な剤形
例えば錠剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセ
ル剤、水性、アルコール性もしくは油性の懸濁液または
溶液に変換する。使用しうる不活性ビヒクルの例として
はアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン
酸カリウム、ラクトース、グルコース、マグネシウム、
ステアリルフマレートまたはデンプン特にコーンスター
チがある。これに関して、調製は乾燥および湿潤顆粒の
両方で実施されうる。適当な油性の賦形剤または溶媒は
植物性油または動物性油例えばヒマワリ油および魚肝油
である。
【００５９】局所用製剤は水性または油性の溶液、ロー
ション、乳液またはゼリー、軟膏または脂肪性軟膏の形
態または可能な場合にはスプレー形態であることもでき
る。適切な場合には、ポリマーを加えることによって粘
着性を改善することが可能である。
【００６０】鼻内投与形態の場合には、該化合物をこの
ための慣用の添加剤例えば安定剤または不活性希釈剤と
混合し、次に慣用法で適当な剤形例えば水性、アルコー
ル性もしくは油性の懸濁液または溶液に変換する。水性
の鼻内製剤にはキレート剤、エチレンジアミン−Ｎ,Ｎ,
Ｎ′,Ｎ′−テトラ酢酸、クエン酸、酒石酸またはその
塩を加えることが可能である。経鼻用溶液の投与は計量
噴霧器によりまたは粘度増加含量を有する点鼻剤とし
て、または経鼻用ゲルもしくはクリームとして行うこと
ができる。吸入噴霧器または圧縮ガスパックによる投与
用に不活性担体ガスを使用することが可能である。静脈
内、皮下、皮膚上または皮内投与の場合には、活性化合
物またはその生理学的に許容しうる塩を、必要に応じて
例えば等張性にするためまたはpH調整のために製薬上慣
用の補助物質並びに溶解剤、乳化剤またはその他の補助
物質と一緒にして溶液、懸濁液または乳液に変換する。
【００６１】前記医薬物質のいくつかは体液中で半減期
が短いので、注射用デポ製剤を用いるのが賢明である。
使用しうる製薬形態の例としては油状の結晶懸濁液、マ
イクロカプセル、ロッド（rod）またはインプラント（i
mplant）がある。後者は組織適合性ポリマー特に生分解
性ポリマー例えばポリ乳酸／ポリグリコール酸コポリマ
ーまたはヒトアルブミンをベースとしたポリマーからな
ることができる。
【００６２】局所および吸入投与形態に適当な投与量範
囲は０.００１〜５mg／kgの溶液であって、全身用投与
形態の場合には０.００１〜１０mg／kgが適当である。 略記表：アミノ酸に使用する略記はEurop. J. Biochem.
138, 9（1984）に記載の、ペプチド化学において慣用
の３文字コードに相当する。使用するその他の略記は下
記に示すとおりである。
【００６３】Ａｃｍ アセトアミドメチル Ａｅｇ Ｎ−（２−アミノエチル）グリシン ε−Ａｈｘ ε−アミノヘキサノイル Ａｏｃ シス、エンド−２−アザビシクロ〔３.３.
０〕オクタン−３−Ｓ−カルボニル Ｂｏｃ tert.−ブチルオキシカルボニル Ｂｕｔ tert.−ブチル Ｂｚｌ ベンジル Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル ＣＤＦ クロロ−（Ｄ）−フェニルアラニル Ｃｈａ シクロヘキシルアラニル Ｃｈｇ シクロヘキシルグリシル Ｃｌ−Ｚ ４−クロロ−ベンジルオキシカルボニル Ｄｉｃ ジヒドロインドールカルボニル ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＯＭＴ Ｏ−メチル−（Ｄ）−スレオニル Ｄｎｐ ２,４−ジニトロフェニル
【００６４】 Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル ＭＤＹ Ｏ−メチル−（Ｄ）−チロシル Ｍｅ メチル ４−Mebzl ４−メチルベンジル Ｍｔｒ ４−メトキシ−２,３,６−トリメチルフェ
ニル−スルホニル Ｍｔｓ メシチレン−２−スルホニル Ｎａｌ ２−ナフチルアラニル ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジン Ｎｐｇ ネオペンチルグリシル Ｏｉｃ シス−エンド−オクタヒドロインドール−
２−カルボニル Ｏｐｒ イソオキサゾリジン−３−イルカルボニル Ｐａｌ ピリジルアラニル Ｐｍｃ ２,２,５,７,８−ペンタメチルクロマン−
６−スルホニル Ｔｂｇ tert.−ブチルグリシル ＴＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）−１,１,３,３−テトラメチル−ウロニウムテトラ
フルオロボレート ｔＢｕ tert.−ブチル Ｔｃｓ ４−メチルフェニルスルホニル ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 Ｔｈｉａ ２−チエニルアラニル Ｔｉｃ １,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン
−３−イルカルボニル ＴＯＴＵ Ｏ−〔（シアノ−（エトキシカルボニル）
メチリデン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウ
ロニウムテトラフルオロボレート Ｔｒｔ トリチル
【００６５】
【実施例】以下に本発明によるペプチドの固相合成の好
ましい手法を実施例により説明するが、それらは本発明
を限定するものではない。
【００６６】使用したアミノ酸誘導体は特に下記のとお
りである。Fmoc-Arg(Mtr)-OH、Fmoc-D-Arg(Mtr)-OH、Fm
oc-D-Arg(Pmc)-OH、Boc-(D)-Arg-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-O
H、Fmoc-Hyp-OH、Fmoc-Pro-OObt、Fmoc-Gly-OObt、Fmoc
-Phe-OObt、Fmoc-Ser(tBu)-OObt、Fmoc-(D)-Tic-OH、Fm
oc-Gln-OH、Fmoc-Aoc-OH、Fmoc-Thia-OH、Fmoc-Oic-O
H、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-ε-Ahx-OH。
【００６７】実施例１： Fmoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-
OH 標記化合物はApplied Biosystems社製の430A型ペプチド
シンセサイザーを用いて、Fmoc-Arg(Mtr)-OHでエステル
化したNovabiochem社製のｐ−ベンジルオキシベンジル
アルコール−樹脂（約０.５mmol／ｇ樹脂の負荷）上でF
moc法により段階的に構築した。樹脂１ｇを用い、合成
はFmoc法用に修正された合成プログラムを用いて実施し
た。
【００６８】各場合、遊離カルボキシル基を有するアミ
ノ酸誘導体１mmolをHOObt ０.９５mmolとともに計量し
てシンセサイザーのカートリッジ中に入れた。これらア
ミノ酸の前活性化は、ＤＭＦ ４ml中に溶解し次いでＤ
ＭＦ中のジイソプロピルカルボジイミドの０.５５mol／
リットル溶液２mlを加えることによってカートリッジ中
で直接行った。
【００６９】その他のアミノ酸のHOObtエステルをＮＭ
Ｐ ６ml中に溶解し、次いで反応系中においてあらかじ
め活性化されたアミノ酸と丁度同じようにして、ＤＭＦ
中の２０％ピペリジンであらかじめ脱遮断された樹脂上
に結合させた。結合された最後のアミノ酸誘導体はFmoc
-D-Arg(Pmc)-OHであった。これは引続きピペリジンで脱
保護されなかった。合成の完了後にペプチドは、陽イオ
ン掃去剤としてチオアニソールおよびエタンジチオール
を用いたトリフルオロ酢酸による側鎖保護基の同時除去
とともに、樹脂から分裂された。トリフルオロ酢酸を完
全に留去した後に得られた残留物を数回、酢酸エチルで
蒸解し次いで遠心分離にかけた。残留物を RSephadex LH
20上で１０％酢酸を用いてクロマトグラフィー処理し
た。純粋なペプチドを含有するフラクションを合一し、
凍結乾燥した。ＭＳ（ＦＡＢ）：１５２６.９
【００７０】実施例２ Fmoc-Aoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-
Arg-OH 標記化合物は、実施例１と同様にしてあらかじめ得られ
た配列Fmoc-D-Arg(Pmc)-Arg(Mtr)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Se
r(But)-D-Tic-Oic-Arg(Mtr)−樹脂を有するペプチド−
樹脂からピペリジン／ジメチルホルムアミドを用いてＮ
−末端Fmoc保護基を最初に除去し、樹脂をＤＭＦで洗浄
し次いでウロニウム結合試薬ＴＯＴＵを用いてFmoc-Aoc
-OH上で結合させることによって得られた。次にトリフ
ルオロ酢酸、トリメチルシリルブロミドおよびｍ−クレ
ソールの混合物を用いて樹脂からペプチドを分裂させ
た。精製は実施例１に記載の方法と類似の方法で行っ
た。ＭＳ（ＦＡＢ）：１６６３.８
【００７１】下記の実施例の化合物は実施例２と類似の
方法で製造された。 実施例３： ジベンジルアセチル−D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser
-D-Tic-Oic-Arg-OH ＭＳ（ＦＡＢ）：１５２６.７ 実施例４： シクロヘキシルカルボニル−D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Th
ia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH ＭＳ（ＦＡＢ）：１４１４.７ 実施例５： Fmoc−ε−アミノヘキサノイル−D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gl
y-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH ＭＳ（ＦＡＢ）：１６３９.６
【００７２】実施例６： Ｎ,Ｎ−ジベンジル−グリシル−D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly
-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH ＭＳ（ＦＡＢ）：１５４２.２ 実施例７： Fmoc−D-Aoc-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-
Arg-OH ＭＳ（ＦＡＢ）：１６６３.８ 実施例８： ２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニル−Arg-Ar
g-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH ＭＳ（ＦＡＢ）：１４９３ 実施例９： （２−Ｒ−（tert.−ブチルスルホニルメチル）−３−
（１−ナフチル）プロピオニル−Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-
Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH ＭＳ（ＦＡＢ）：１６２１ 実施例１０： インドール−３−イル−アセチル−Arg-Arg-Pro-Hyp-Gl
y-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH ＭＳ（ＦＡＢ）：１４６２
【００７３】実施例１１： ２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニル−D-Arg-
Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH ＭＳ（ＦＡＢ）：１４９３ 実施例１２： ２−（４−イソブチルフェニル）プロピオニル−６−ア
ミノヘキサノイル−D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-
Tic-Oic-Arg-OH ＭＳ（ＦＡＢ）：１６０６ 実施例１３： ６−（４−ベンゾイル−ベンゾイルアミノ）ヘキサノイ
ル−D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH ＭＳ（ＦＡＢ）：１６２５.８ 実施例１４： Fmoc-Aeg(Fmoc)−D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Ti
c-Oic-Arg-OH ＭＳ（ＦＡＢ）：１８４９.８ 実施例１５： Fmoc−（４−アミノシクロヘキシルカルボニル）−D-Ar
g-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH ＭＳ（ＦＡＢ）：１６５２
【００７４】実施例１６： １,８−ナフタルイミドアセチル−D-Arg-Arg-Pro-Hyp-G
ly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH ＭＳ（ＦＡＢ）：１５４２.３ 実施例１７： （２−Ｒ−（tert.−ブチルスルホニルメチル）−３−
（１−ナフチル）プロピオニル−D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gl
y-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH ＭＳ（ＦＡＢ）：１６２１.９ 実施例１８： インドール−３−イル−アセチル−D-Arg-Arg-Pro-Hyp-
Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH ＭＳ（ＦＡＢ）：１４６２ 実施例１９： Fmoc−（４−アミノシクロヘキシルカルボニル）−Arg-
Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH ＭＳ（ＦＡＢ）：１４９６ 実施例２０： ７−テオフィリンアセチル−Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-
D-Tic-Oic-Arg-OH ＭＳ（ＦＡＢ）：１３６９
【００７５】実施例２１： Ｎ−ベンゾイル−D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Ti
c-Oic-Arg-OH ＭＳ（ＦＡＢ）：１４１０ 実施例２２： Fmoc-Aeg(Fmoc)-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-A
rg-OH ＭＳ（ＦＡＢ）：１６９４ 実施例２３： Fmoc-D-Lys-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-O
H ＭＳ（ＦＡＢ）：１５００ 実施例２４： Fmoc-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH ＭＳ（ＦＡＢ）：１３７１ 実施例２５： Fmoc-Oic-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH ＭＳ（ＦＡＢ）：１５２３ 実施例２６： Fmoc-trans−４−アミノメチルシクロヘキシル−カルボ
ニル−Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH ＭＳ（ＦＡＢ）：１５１１
【００７６】以上、本発明を詳細に説明したが、本発明
はさらに次の実施態様によってこれを要約して示すこと
ができる。
【００７７】１） 式Ｉ Ｚ−Ｐ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ−Ｆ−Ｋ−(Ｄ)Ｑ−Ｇ−Ｍ−Ｆ′−Ｉ （Ｉ） で表されるペプチド及びその生理学的に許容しうる塩。
上記式中、 Ｚはａ1） （Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルカノイル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニル、
（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ4〜Ｃ9）−シクロ
アルカノイルまたは（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルスルホニ
ル、｛ここで各場合において１、２又は３個の水素原子
は下記の基：カルボキシル、ＮＨＲ1、（（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキル）ＮＲ1又は（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−(Ｃ1
〜Ｃ4)−アルキル）ＮＲ1（ここでＲ1は水素又はウレタ
ン保護基である）、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルキルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルキルアミノ、ジ−〔（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−
（Ｃ1〜Ｃ4）〕−アルキルアミノ、カルバモイル、フタ
ルイミド、１,８−ナフタルイミド、スルファモイル、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、（Ｃ6〜Ｃ14）
−アリール及び（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜
Ｃ5）−アルキル、からなる系より選択される１、２ま
たは３個の同一又は相異なる基によって場合により置換
されているか、
【００７８】またはここで各場合において１個の水素原
子は下記の基：（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ1
〜Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキ
ルスルフィニル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ
4）−アルキルスルホニル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルフィニル、（Ｃ6〜Ｃ14）
−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールオキシ、（Ｃ3〜
Ｃ13）−ヘテロアリールおよび（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロ
アリールオキシからなる系より選択される１個の基によ
って場合により置換されていて、かつ１または２個の水
素原子は下記の基：
【００７９】カルボキシル、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ8）−ア
ルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキ
シハロゲン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、カル
バモイル、スルファモイル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ
カルボニル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールおよび（Ｃ6〜Ｃ
14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル；からなる系
より選択される１または２個の同一または相異なる基に
よって置換されている｝
【００８０】ａ2） （Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ7
〜Ｃ15）−アロイル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールスルホ
ニル、（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリール、または（Ｃ3〜
Ｃ13）−ヘテロアロイル； ａ3） カルバモイル（これは窒素原子上で下記の基：
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールま
たは（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキ
ルにより場合によって置換されうる）であり、 ここで、前記ａ1）、ａ2）およびａ3）に定義されてい
る基において各場合のアリール、ヘテロアリール、アロ
イル、アリールスルホニルおよびヘテロアロイルは下記
の基：
【００８１】カルボキシル、アミノ、ニトロ、（Ｃ1〜
Ｃ8）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ6）
−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ6〜
Ｃ14）−アリール、（Ｃ7〜Ｃ15）−アロイル、ハロゲ
ン、シアノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、カル
バモイル、スルファモイルおよび（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコ
キシカルボニル；からなる系より選択される１、２、３
または４個の同一または相異なる基によって場合により
置換されており、Ｐは直接結合であるか、または式II
【００８２】−ＮＲ2−(Ｕ)−ＣＯ (II) の基であり、ここで上記式IIにおいてＲ2は水素、メチ
ルまたはウレタン保護基であり、Ｕは（Ｃ3〜Ｃ8）−シ
クロアルキリデン、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリーリデン、
（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリーリデン、（Ｃ6〜Ｃ14）−
アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキリデン（これらの各々
は場合により置換されうる）であるか、または（ＣＨＲ
3)nであり、ここでｎは１〜８好ましくは１〜６であ
り、Ｒ3は互いに独立していて水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
ルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ6〜
Ｃ14）−アリール、（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリールで
あり、それらは各場合において下記の基：
【００８３】アミノ、置換アミノ、アミジノ、置換アミ
ジノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、グ
アニジノ、置換グアニジノ、ウレイド、置換ウレイド、
メルカプト、メチルメルカプト、フェニル、４−クロロ
フェニル、４−フルオロフェニル、４−ニトロフェニ
ル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、
フタルイミド、１,８−ナフタルイミド、４−イミダゾ
リル、３−インドリル、２−チエニル、３−チエニル、
２−ピリジル、３−ピリジルまたはシクロヘキシルによ
って場合によりモノ置換されており、ここで上記基にお
いて置換アミノは好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｚであり、置
換アミジノは好ましくは−(ＮＨ＝)Ｃ−ＮＨ−Ｚであ
り、置換グアニジノは好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｃ（＝Ｎ
(Ａ′))−ＮＨ−Ｚでありそして置換ウレイドは好まし
くは−ＣＯ−Ｎ(Ａ′)−Ｚであって、ここでのＡ′は互
いに独立していて水素またはＺであり、Ｚは前記ａ1）
またはａ2）で定義したとおりであり、
【００８４】またはここでＲ2およびＲ3はそれらを担持
している原子と一緒になって２〜１５個の炭素原子を有
する単、二または三環式環系を形成し；ＡはＰと同じ定
義を有し；ＢはＬまたはＤ配置の塩基性アミノ酸(これ
は側鎖が置換されうる）であり；Ｃは式IIIａまたはIII
ｂ Ｇ′−Ｇ′−Ｇｌｙ (IIIａ) Ｇ′−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＣＯ (IIIｂ) の化合物であり、ここで上記式中ｐは２〜８でありそし
てＧ′は互いに独立していて、式IV −ＮＲ4−ＣＨＲ5−ＣＯ− (IV) （ここでＲ4およびＲ5はそれらを担持している原子と一
緒になって２〜１５個の炭素原子を有する複素環式の
単、二または三環式環系を形成する）の基であり、
【００８５】Ｅは中性、酸性または塩基性の脂肪族また
は脂環式−脂肪族アミノ酸の残基であり；Ｆは互いに独
立して、側鎖が置換されうる中性、酸性または塩基性の
脂肪族または芳香族アミノ酸の残基であるか、または直
接結合であり；Ｄ(Ｑ)はそれぞれが場合によりハロゲ
ン、メチルまたはメトキシによって置換されうるＤ−Ｔ
ｉｃ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｄｉｃ、Ｄ−ＴｈｉまたはＤ−
Ｎａｌであるか、または式(Ｖ)
【００８６】
【化４】 （式中、Ｘは酸素、硫黄または直接結合であり；Ｒは水
素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロア
ルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−ア
リール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであって、ここでシク
ロアルキルは場合により、ハロゲン、メチルまたはメト
キシによって置換されうる）の基であり；Ｇは前記Ｇ′
と同じ定義を有するか、または直接結合であり；Ｆ′は
Ｆと同じ定義を有するか、−ＮＨ−(ＣＨ2)q−（ここで
ｑ＝２〜８）の基であるか、またはＧが直接結合でない
場合には直接結合であることができ；Ｉは−ＯＨ、−Ｎ
Ｈ2またはＮＨＣ2Ｈ5であり；Ｋは基−ＮＨ−(ＣＨ2)x
−ＣＯ−（ここでｘ＝１〜４）であるか、または直接結
合であり、そしてＭはＦと同じ定義を有する。
【００８７】２） 式Ｉにおいて ＢがＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、２,４−ジアミノブチリ
ルまたはＬ−ホモアルギニン残基（ここで各場合におい
て側鎖のアミノまたはグアニジノ基はａ1）またはａ2）
に記載のＺによって置換されうることが可能である）で
あり；Ｅが側鎖に１〜１４個の炭素原子を有するＬまた
はＤ配置の脂肪族または脂環式脂肪族アミノ酸の残基例
えばチエニルアラニン、フェニルアラニン、アラニン、
セリン、スレオニン、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは
Ｏ−（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール保護セリンまたはスレオ
ニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、
ノルロイシン、ネオペンチルグリシン、tert−ブチルグ
リシンまたは（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキル−（Ｃ1〜
Ｃ3）−アルキルグリシンであり；Ｆ′がＬまたはＤ配
置の塩基性アミノ酸の残基例えばＡｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｏ
ｒｎまたはＬｙｓ（ここで側鎖のグアニジノ基またはア
ミノ基はａ1）またはａ2）に記載のＺによって置換され
ることが可能である）であるか、または基−ＮＨ(Ｃ
Ｈ2)q−（ここでｑ＝２〜８）であり；Ｋが基−ＮＨ−
(ＣＨ2)x−ＣＯ−（ここでｘ＝２〜４）であるか、また
は直接結合である、前項１記載の式Ｉのペプチド。
【００８８】３） 式Ｉにおいて ＢがＡｒｇ、ｈＡｒｇ、ＯｒｎまたはＬｙｓ（ここで側
鎖のグアニジノ基またはアミノ基は置換されていない
か、または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、トリフルオロメチ
ル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカノ
イル、（Ｃ7〜Ｃ1 3）−アロイル、（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテ
ロアロイル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルスルホニルまたは
（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールスルホニルによって置換され
ることができ、アリール、ヘテロアリール、アロイル、
アリールスルホニルおよびヘテロアロイル基は場合によ
り１、２、３または４個の同一または相異なる基で
ａ2）に記載のようにして置換されうることが可能であ
る）であり；Ｅがチエニルアラニン、フェニルアラニ
ン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン又はシクロ
ヘキシルアラニンであり；Ｋが直接結合であり；Ｄ(Ｑ)
がＤ−ＴｉｃまたはＤ−Ｐｈｅ（それぞれはハロゲン、
メチルまたはメトキシによって場合により置換されう
る）であるか、または式Ｖ（式中Ｘは酸素、硫黄または
直接結合でありそしてＲは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジ
ルである）の基であり；そしてＭが直接結合である、前
項１記載の式Ｉのペプチド。
【００８９】４） 式Ｉにおいて Ｚがａ1） （Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−
アルカノイル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニル、
（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ4〜Ｃ9）−シクロ
アルカノイルまたは（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルスルホニ
ル、｛ここで各場合において１、２または３個の水素原
子は下記の基：ＮＨＲ1、（（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル）
ＮＲ1または（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−ア
ルキル）ＮＲ1（ここでＲ1は水素又はウレタン保護基で
ある）、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アル
キルアミノ、（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ハロゲ
ン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、ジ−〔（Ｃ6
〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）〕−アルキルアミ
ノ、フタルイミド、１,８−ナフタルイミド、（Ｃ6〜Ｃ
14）−アリールおよび（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1
〜Ｃ5）−アルキル、からなる系より選択される１、２
または３個の同一または相異なる基によって場合により
置換されているか、
【００９０】またはここで各場合において１個の水素原
子は下記の基：（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ1
〜Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキ
ルスルフィニル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ
4）−アルキルスルホニル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルスルフィニル、（Ｃ6〜Ｃ14）
−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールオキシおよび
（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリールからなる系より選択さ
れる１個の基によって場合により置換されていて、かつ
１または２個の水素原子は下記の基：
【００９１】アミノ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、
ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、カルバモイルおよ
びスルファモイルからなる系より選択される１または２
個の同一または相異なる基によって置換されている｝、
【００９２】ａ2） （Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ7
〜Ｃ15）−アロイル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールスルホ
ニル、（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリール、または（Ｃ3〜
Ｃ13）−ヘテロアロイル； ａ3） カルバモイル（これは窒素原子上で下記の基：
（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールま
たは（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキ
ルによって場合によって置換されうる）であり、 ここで、前記ａ1）、ａ2）およびａ3）に定義されてい
る基において各場合のアリール、ヘテロアリール、アロ
イル、アリールスルホニルおよびヘテロアロイルは下記
の基：
【００９３】アミノ、ニトロ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル
アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アル
コキシ、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ7〜Ｃ15）−ア
ロイル、ハロゲン、ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ
およびカルバモイル；からなる系より選択される１、
２、３または４個の同一または相異なる基によって場合
により置換されており、Ｐが直接結合であるか、または
式IIの基であり、ここで式IIにおいて、Ｒ2は水素、メ
チルまたはウレタン保護基であり、Ｕは（Ｃ3〜Ｃ8）−
シクロアルキリデン、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリーリデン、
（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリーリデン、（Ｃ6〜Ｃ14）−
アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキリデン（これらの各々
は場合により置換されうる）であるか、または（ＣＨＲ
3)nであり、ここでｎは１〜６であり、Ｒ3は互いに独立
していて水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）
−シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリールであり、
それらは各場合において下記の基：
【００９４】アミノ、置換アミノ、アミジノ、置換アミ
ジノ、カルバモイル、グアニジノ、置換グアニジノ、ウ
レイド、置換ウレイド、フェニル、４−フルオロフェニ
ル、４−メトキシフェニル、フタルイミド、１,８−ナ
フタルイミド、３−インドリル、２−チエニル、３−チ
エニルまたはシクロヘキシルによって場合によりモノ置
換されており、ここで上記基において置換アミノは好ま
しくは−Ｎ(Ａ′)−Ｚであり、置換アミジノは好ましく
は−(ＮＨ＝)Ｃ−ＮＨ−Ｚであり、置換グアニジノは好
ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｃ（＝Ｎ(Ａ′))−ＮＨ−Ｚであ
りそして置換ウレイドは好ましくは−ＣＯ−Ｎ(Ａ′)−
Ｚであって、ここでのＡ′は互いに独立していて水素ま
たはＺであり、Ｚは前記ａ1）またはａ2）で定義したと
おりであり、
【００９５】またはここでＲ2およびＲ3はそれらを担持
している原子と一緒になって２〜１５個の炭素原子を有
する単、二または三環式環系を形成し；Ａが(Ｄ)−また
は(Ｌ)−Ａｒｇ、(Ｄ)−または(Ｌ)−Ｌｙｓ、(Ｄ)−ま
たは(Ｌ)−Ｏｒｎまたは(Ｄ)−または(Ｌ)−ｈＡｒｇ
（ここで側鎖のグアニジノ基またはアミノ基は（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルまたはトリフルオロメチル−（Ｃ1〜Ｃ
4）−アルキルによって置換されることが可能である）
であるか、または結合であり；ＢがＡｒｇ、Ｏｒｎまた
はＬｙｓ（ここで側鎖のグアニジノ基またはアミノ基は
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、トリフルオロメチル−（Ｃ1
〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカノイル、
（Ｃ7〜Ｃ13）−アロイル、（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアロ
イル、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルスルホニルまたは（Ｃ6
〜Ｃ14）−アリールスルホニルによって置換されること
が可能であり、アリール、ヘテロアリール、アロイル、
アリールスルホニルおよびヘテロアロイル基は場合によ
り、メチル、メトキシおよびハロゲンからなる系より選
択される１、２、３または４個の同一または相異なる基
によって置換されうる）であり；
【００９６】ＣがＰｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ、Ｈｙｐ−Ｐ
ｒｏ−ＧｌｙまたはＰｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙであり；Ｅ
がＴｈｉａ、Ｐｈｅ、ＬｅｕまたはＣｈａであり；Ｆが
Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、ま
たはＴｈｒであり；Ｋが直接結合であり；ＱがＴｉｃ、
Ｐｈｅまたは式Ｖ（式中Ｘは酸素でありそしてＲは（Ｃ
1〜Ｃ6）−アルキルであるか、またはＸは硫黄でありそ
してＲはフェニルまたはベンジルであるか、またはＸは
直接結合でありそしてＲはシクロヘキシル、フェニルま
たはベンジルである）の基であり；Ｍが直接結合であ
り；Ｇが式IVを有する複素環式環系の基（ここでの複素
環の基はピロリジン−２−カルボン酸；ピペリジン−２
−カルボン酸、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボ
ン酸、シス−およびトランス−デカヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸；シス−エンド−、シス−エキソ−、
トランス−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；
シス−エンド−、シス−エキソ−、トランス−オクタヒ
ドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、ピ
ロリジン−２−カルボン酸または４−ヒドロキシピロリ
ジン−２−カルボン酸が好ましい）であり；Ｆ′がＡｒ
ｇ（これは場合によりグアニジノ基がａ1）またはａ2）
に記載のＺによって置換されている）であるか、または
直接結合でありそしてＩがＯＨまたはＮＨ2である、前
項１に記載の式Ｉのペプチド。
【００９７】５） ａ） Ｃ−末端遊離カルボキシル基
を有するフラグメントまたはその活性化誘導体をＮ−末
端遊離アミノ基を有する対応するフラグメントと反応さ
せるか、または ｂ） ペプチドを段階的に構築する、 ことからなり、適切な場合にはａ）またはｂ）で得られ
た化合物中においてその他の官能価保護のために一時的
に導入した１種以上の保護基を除去し、そして適切な場
合にはこうして得られた式Ｉの化合物をその生理学的に
許容しうる塩に変換することからなる、前項１記載の式
Ｉを有するペプチドの製造方法。
【００９８】６） 医薬としての、前項１〜４のいずれ
か１項に記載の式Ｉのペプチドの使用。 ７） ブラジキニンおよびそれに関連のペプチドによっ
て仲介され、生起されまたは促進される病理学的状態の
治療用としての、前項１〜４のいずれか１項に記載の式
Ｉのペプチドの使用。 ８） 前項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉのペプチ
ドを含有する医薬組成物。
フロントページの続き (72)発明者 ヨヘン・クノレ ドイツ連邦共和国デー−6239クリフテル ／タウヌス．ヘーヒスターシユトラーセ21 (72)発明者 ベルンヴアルト・シエルケンス ドイツ連邦共和国デー−6233ケルクハイム ／タウヌス．ヘルダーリーンシユトラーセ 62 (72)発明者 ハンス−ゲオルク・アルパーマン ドイツ連邦共和国デー−6240ケーニヒシユ タイン／タウヌス．アム・アイヒコプフ10 (72)発明者 ヘルマン・ゲールハルトス ドイツ連邦共和国デー−6238ホフハイム・ アム・タウヌス．ヴアホルダーヴエーク４ (72)発明者 クラウス・ヴイルト ドイツ連邦共和国デー−6239クリフテル ／タウヌス．ローベルト−シユーマン−リ ング104

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ Ｚ−Ｐ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ−Ｆ−Ｋ−(Ｄ)Ｑ−Ｇ−Ｍ−Ｆ′−Ｉ （Ｉ） で表されるペプチド及びその生理学的に許容しうる塩。
    上記式中、 Ｚはａ1） （Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、 （Ｃ1〜Ｃ8）−アルカノイル、 （Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニル、 （Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、 （Ｃ4〜Ｃ9）−シクロアルカノイルまたは （Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルスルホニル、 ｛ここで各場合において１、２又は３個の水素原子は下
    記の基： カルボキシル、 ＮＨＲ1、（(Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル）ＮＲ1又は（(Ｃ6
    〜Ｃ10）−アリール−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル）ＮＲ
    1（ここでＲ1は水素又はウレタン保護基である）、 （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、 （Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、 （Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルア
    ミノ、 ヒドロキシル、 （Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、 ハロゲン、 ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、 ジ−〔（Ｃ6〜Ｃ10）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）〕−ア
    ルキルアミノ、 カルバモイル、 フタルイミド、 １,８−ナフタルイミド、 スルファモイル、 （Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、 （Ｃ6〜Ｃ14）−アリール及び （Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、 からなる系より選択される１、２または３個の同一又は
    相異なる基によって場合により置換されているか、 またはここで各場合において１個の水素原子は下記の
    基： （Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、 （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルホニル、 （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルスルフィニル、 （Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルス
    ルホニル、 （Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルス
    ルフィニル、 （Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、 （Ｃ6〜Ｃ14）−アリールオキシ、 （Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリールおよび （Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリールオキシ からなる系より選択される１個の基によって場合により
    置換されていて、かつ１または２個の水素原子は下記の
    基： カルボキシル、 アミノ、 （Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、 ヒドロキシル、 （Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、 ハロゲン、 ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、 カルバモイル、 スルファモイル、 （Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、 （Ｃ6〜Ｃ14）−アリールおよび （Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル； からなる系より選択される１または２個の同一または相
    異なる基によって置換されている｝ ａ2） （Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、 （Ｃ7〜Ｃ15）−アロイル、 （Ｃ6〜Ｃ14）−アリールスルホニル、 （Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリール、または （Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアロイル； ａ3） カルバモイル（これは窒素原子上で下記の基： （Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、 （Ｃ6〜Ｃ14）−アリールまたは （Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル により場合によって置換されうる）であり、 ここで、前記ａ1）、ａ2）およびａ3）に定義されてい
    る基において各場合のアリール、ヘテロアリール、アロ
    イル、アリールスルホニルおよびヘテロアロイルは下記
    の基： カルボキシル、 アミノ、 ニトロ、 （Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、 ヒドロキシル、 （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、 （Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ、 （Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、 （Ｃ7〜Ｃ15）−アロイル、 ハロゲン、 シアノ、 ジ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルアミノ、 カルバモイル、 スルファモイルおよび （Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル； からなる系より選択される１、２、３または４個の同一
    または相異なる基によって場合により置換されており、 Ｐは直接結合であるか、または式II −ＮＲ2−(Ｕ)−ＣＯ (II) の基であり、ここで上記式IIにおいてＲ2は水素、メチ
    ルまたはウレタン保護基であり、 Ｕは（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキリデン、（Ｃ6〜
    Ｃ14）−アリーリデン、（Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリー
    リデン、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）−ア
    ルキリデン（これらの各々は場合により置換されうる）
    であるか、または（ＣＨＲ3)nであり、ここでｎは１〜
    ８好ましくは１〜６であり、 Ｒ3は互いに独立していて水素、 （Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、 （Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、 （Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、 （Ｃ3〜Ｃ13）−ヘテロアリールであり、それらは各場
    合において下記の基： アミノ、 置換アミノ、 アミジノ、 置換アミジノ、 ヒドロキシル、 カルボキシル、 カルバモイル、 グアニジノ、 置換グアニジノ、 ウレイド、 置換ウレイド、 メルカプト、 メチルメルカプト、 フェニル、 ４−クロロフェニル、 ４−フルオロフェニル、 ４−ニトロフェニル、 ４−メトキシフェニル、 ４−ヒドロキシフェニル、 フタルイミド、 １,８−ナフタルイミド、 ４−イミダゾリル、 ３−インドリル、 ２−チエニル、 ３−チエニル、 ２−ピリジル、 ３−ピリジルまたは シクロヘキシル によって場合によりモノ置換されており、ここで上記基
    において置換アミノは好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｚであ
    り、置換アミジノは好ましくは−(ＮＨ＝)Ｃ−ＮＨ−Ｚ
    であり、置換グアニジノは好ましくは−Ｎ(Ａ′)−Ｃ
    （＝Ｎ(Ａ′))−ＮＨ−Ｚでありそして置換ウレイドは
    好ましくは−ＣＯ−Ｎ(Ａ′)−Ｚであって、ここでの
    Ａ′は互いに独立していて水素またはＺであり、Ｚは前
    記ａ1）またはａ2）で定義したとおりであり、 またはここでＲ2およびＲ3はそれらを担持している原子
    と一緒になって２〜１５個の炭素原子を有する単、二ま
    たは三環式環系を形成し；ＡはＰと同じ定義を有し；Ｂ
    はＬまたはＤ配置の塩基性アミノ酸(これは側鎖が置換
    されうる）であり；Ｃは式IIIａまたはIIIｂ Ｇ′−Ｇ′−Ｇｌｙ (IIIａ) Ｇ′−ＮＨ−(ＣＨ2)p−ＣＯ (IIIｂ) の化合物であり、ここで上記式中ｐは２〜８でありそし
    てＧ′は互いに独立していて、式IV −ＮＲ4−ＣＨＲ5−ＣＯ− (IV) （ここでＲ4およびＲ5はそれらを担持している原子と一
    緒になって２〜１５個の炭素原子を有する複素環式の
    単、二または三環式環系を形成する）の基であり、 Ｅは中性、酸性または塩基性の脂肪族または脂環式−脂
    肪族アミノ酸の残基であり；Ｆは互いに独立して、側鎖
    が置換されうる中性、酸性または塩基性の脂肪族または
    芳香族アミノ酸の残基であるか、または直接結合であ
    り；Ｄ(Ｑ)はそれぞれが場合によりハロゲン、メチルま
    たはメトキシによって置換されうるＤ−Ｔｉｃ、Ｄ−Ｐ
    ｈｅ、Ｄ−Ｄｉｃ、Ｄ−ＴｈｉまたはＤ−Ｎａｌである
    か、または式(Ｖ) 【化１】 （式中、Ｘは酸素、硫黄または直接結合であり；Ｒは水
    素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロア
    ルキル、（Ｃ6〜Ｃ14）−アリール、（Ｃ6〜Ｃ14）−ア
    リール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであって、ここでシク
    ロアルキルは場合により、ハロゲン、メチルまたはメト
    キシによって置換されうる）の基であり；Ｇは前記Ｇ′
    と同じ定義を有するか、または直接結合であり；Ｆ′は
    Ｆと同じ定義を有するか、−ＮＨ−(ＣＨ2)q−（ここで
    ｑ＝２〜８）の基であるか、またはＧが直接結合でない
    場合には直接結合であることができ；Ｉは−ＯＨ、−Ｎ
    Ｈ2またはＮＨＣ2Ｈ5であり；Ｋは基−ＮＨ−(ＣＨ2)x
    −ＣＯ−（ここでｘ＝１〜４）であるか、または直接結
    合であり、そしてＭはＦと同じ定義を有する。
  2. 【請求項２】 ａ） Ｃ−末端遊離カルボキシル基を有
    するフラグメントまたはその活性化誘導体をＮ−末端遊
    離アミノ基を有する対応するフラグメントと反応させる
    か、または ｂ） ペプチドを段階的に構築する、 ことからなり、適切な場合にはａ）またはｂ）で得られ
    た化合物中においてその他の官能価保護のために一時的
    に導入した１種以上の保護基を除去し、そして適切な場
    合にはこうして得られた式Ｉの化合物をその生理学的に
    許容しうる塩に変換することからなる、請求項１記載の
    式Ｉを有するペプチドの製造方法。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の式Ｉのペプチドを含有
    する医薬組成物。
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