KR100273825B1 - N 말단 변형된 펩타이드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

N 말단 변형된 펩타이드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

일반식(Ⅰ)의 펩타이드 및 이의 생리학적으로 허용되는 염이 기술되어 있다.
Z-P-A-B-C-E-F-K-(D)Q-G-M-F'-I (Ⅰ)
상기식에서,
Z는 임의 치환된 (사이클로)알크(아노)일(설포닐), (C1-C8)-알콕시카보닐, (헤테로)아르(오)일-(설포닐), 카바모일이고,
P는 직접 결합 또는 일반식 -NR2-(U)-CO- (Ⅱ)의 라디칼[여기서,
R2는 H, 메틸 또는 우레탄 보호 그룹이고, U는 (사이클로)(아릴)(알킬)리덴, (헤테로)아릴리덴 또는 (CHR3)n(여기서, R3는 수소, (사이클로)알킬 또는 (헤테로)아릴이다)이거나, R2및 R3가 이들을 함유하는 원자와 함께 환 시스템을 형성한다]이며;
A는 P에서 정의한 바와 같고;
B는 L 또는 D 배위의 염기성 아미노산이며;
C는 일반식 G'-G'-Gly (Ⅲa) 또는 일반식 G'-NH-(CH2)p-CO (Ⅲb)의 화합물
[여기서,
p는 2 내지 8이고,
G'는 서로 독립적으로 일반식 -NR4-CHR5-CO- (Ⅳ)의 라디칼(이때, R4및 R5는 이들을 함유하는 원자와 함께 헤테로사이클릭 환 시스템을 형성한다)이다]이고;
E는 중성, 산성 또는 염기성의, 지방족 또는 지환족-지방족 아미노산 잔기이며;
F는 서로 독립적으로, 중성, 산성 또는 염기성의, 지방족 또는 방향족 아미노산의 잔기이거나 직접 결합이고;
(D)Q는 D-Tic, D-Phe, D-Dic, D-Thi 또는 D-Nal이거나, 일반식(Ⅴ)의 라디칼(여기서, X는 O, S 또는 직접 결합이고, R은 H, (사이클로)알킬 또는 아릴(알킬)이다)이며;
G는 상기 G'에서 정의한 바와 같거나 직접 결함이고;
F'는 상기 F에서 정의한 바와 같거나, G가 직접 결합이 아닌 경우 라디칼 -NH-(CH2)q-(여기서, q는 2 내지 8이다)이거나, 직접 결합일 수 있으며;
I는 -OH, -NH2또는 NHC2H5이고;
K는 라디칼 -NH-(CH2)x-CO-(여기서, x는 1 내지 4이다) 또는 직접 결합이며;
M은 F에서 정의한 바와 같다.
이들은 우수한 브래디키닌-길항작용을 갖는다.
이들은 C-말단 유리된 카복실 그룹을 갖는 단편 또는 이의 활성화된 유도체를 N-말단 유리된 아미노 그룹을 갖는 상용하는 단편과 반응시키거나, 펩타이드를 단계적으로 조합하고 (assembling), 경우에 따라, 이러한 방식으로 수득된 화합물에서 기타 작용기를 보호하기 위하여 일시적으로 도입된 보호 그룹 하나 이상을 제거하고, 경우에 따라 이와 같이 수득된 일반식(I)의 화합물을 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시켜 수득한다.

Description

[발명의 명칭]
N 말단 변형된 펩타이드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 N 말단 변형된 펩타이드에 관한 것이다.
본 발명은 브래디키닌 길항 작용(bradykinin-antagonistic action)을 하는 신규한 펩타이드 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
브래디키닌 길항성 펩타이드는 특히 문헌[참조: WO 제86/07263호 및 유럽 특허원 제370 453호, 유럽 특허원 제413 277호, 유럽 특허원 제455 133호 및 제472 220호]에 기재되어 있다.
본 발명은 브래디키닌 길항 작용을 하는 일반식(Ⅰ)의 신규한 펩타이드 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Z-P-A-B-C-E-F-K-(D)Q-G-M-F'-I (Ⅰ)
위의 일반식 Ⅰ에서,
Z는 a1) (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알카노일, (C1-C8)-알콕시카보닐, (C3-C8)-사이클로알킬, (C4-C9)-사이클로알카노일 또는 (C1-C8)-알킬설포닐[여기서, 각각의 경우 1, 2 또는 3개의 수소원자는 카복실, NHR1, ((C1-C4)-알킬)NR1또는 ((C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬)NR1(여기서, R1은 수소 또는 우레탄 보호 그룹이다), (C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬아미노, (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노, 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, 할로겐, 디-(C1-C8)-알킬아미노, 디-[(C6-C10)-아릴-(C1-C4)]-알킬아미노, 카바모일, 프탈이미도, 1,8-나프탈이미도, 설파모일, (C1-C4)-알콕시카보닐, (C6-C14)-아릴 및 (C6-C14)-아릴-(C1-C5)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환되거나, 각각의 경우, 1개의 수소원자는 (C3-C8)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬설포닐, (C1-C6)-알킬설피닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬설포닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬설피닐, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴옥시, (C3-C13)-헤테로아릴 및 (C3-C13)-헤테로아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼에 의해 임의 치환되고, 1 또는 2개의 수소원자는 카복실, 아미노, (C1-C8)-알킬아미노, 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, 할로겐, 디-(C1-C8)-알킬아미노, 카바모일, 설파모일, (C1-C4)-알콕시카보닐, (C6-C14)-아릴 및 (C6-C14)-아릴-(C1-C5)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환된다],
a2) (C6-C14)-아릴, (C7-C15)-아로일, (C6-C14)-아릴설포닐, (C3-C13)-헤테로아릴 또는 (C3-C13)-헤테로아로일이며,
a3) 질소가 (C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C5)-알킬에 의해 임의로 치환될 수 있는 카바모일[여기서, a1), a2) 및 a3)에서 정의한 라디칼에서, 각각의 경우, 아릴, 헤테로아릴, 아로일, 아릴설포닐 및 헤테로아로일은 카복실, 아미노, 니트로, (C1-C8)-알킬아미노, 하이드록실, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C7-C15)-아로일, 할로겐, 시아노, 디-(C1-C8)-알킬아미노, 카바모일, 설파모일 및 (C1-C6)-알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환된다]이고,
P는 직접 결합이거나, 일반식 -NR2-(U)-CO (Ⅱ)의 라디칼[여기서, R2는 수소, 메틸 또는 우레탄 보호 그룹이고, U는 이들 각각 임의로 치환될 수 있는 (C3-C8)-사이클로알킬리덴, (C6-C14)-아릴리덴, (C3-C13)-헤테로아릴리덴 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬리덴이거나, (CHR3)n{여기서, n은 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6이고, R3은 서로 독립적으로, 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C6-C14)-아릴, (C3-C13)-헤테로아릴{여기서, 각각의 경우 아미노, 치환된 아미노, 아미디노, 치환된 아미디노, 하이드록실, 카복실, 카바모일, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 우레이도, 치환된 우레이도, 메르캅토, 메틸메르캅토, 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-니트로페닐, 4-메톡시페닐, 4-하이드록시페닐, 프탈이미도, 1,8-나프탈이미도, 4-이미다졸릴, 3-인돌릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 사이클로헥실(여기서, 치환된 아미노는 바람직하게는 -N(A')-Z이고, 치환된 아미디노는 바람직하게는 -(NH=)C-NH-Z이고, 치환된 구아니디노는 바람직하게는 -N(A')-C(=N(A'))-NH-Z이며, 치환된 우레이도는 -CO-N(A')-Z(여기서, A'은 서로 독립적으로 수소이거나 Z이고, Z는 a1) 또는 a2)에서 정의한 바와 같다)이다)에 의해 임의로 일치환된다)이거나, R2와 R3은 이들을 함유하는 원자와 함께 탄소수 2 내지 15의 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 형성한다}이다]이며.
A는 P에서 정의한 바와 같고,
B는 측쇄에서 치환될 수 있는 L 또는 D 배위의 염기성 아미노산이며,
C는 일반식 G'-G'-Gly (Ⅲa) 또는 일반식 G'-NH-(CH2)p-CO (Ⅲb)의 화합물[여기서, p는 이의 2 내지 8이고, G'은 서로 독립적으로 일반식 -NR4-CHR5-CO- (Ⅳ)의 라디칼(여기서, R4와 R5는 이들을 함유하는 원자와 함께 탄소수 2 내지 15의 헤테로사이클릭 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 형성한다)이다]이고,
E는 중성, 산성 또는 염기성의, 지방족 또는 지환족-지방족 아미노산 잔기이며,
F는 서로 독립적으로, 측쇄에서 치환될 수 있는 중성, 산성 또는 염기성의, 지방족 또는 방향족 아미노산이거나 직접 결합이고,
(D)Q는 D-Tic, D-Phe, D-Dic, D-Thi 또는 D-Nal이고, 이들 각각은 할로겐, 메틸 또는 메톡시에 의해 임의 치환될 수 있거나, 일반식(V)의 라디칼[여기서, X는 산소, 황 또는 직접 결합이고, R은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C6-C14)-아릴 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬(여기서, 사이클로알킬은 할로겐, 메틸 또는 메톡시에 의해 임의 치환될 수 있다)이다]이며,
G는 상기 G'에서 정의한 바와 같거나 직접 결합이고,
F'은 상기 F에서 정의한 바와 같거나, 라디칼 -NH-((CH2)q-(여기서, q는 2 내지 8이다)이거나, G가 직접 결합이 아닌 경우 직접 결합일 수 있며,
I는 -OH, -NH2또는 NHC2H5이고,
K는 라디칼 -NH-(CH2)x-CO-(여기서, x는 1 내지 4이다) 또는 직접 결합이며,
M은 F에서 정의한 바와 같다.
달리 언급하지 않는 한, 입체성이 기재되지 않은 아미노산 잔기의 약어는 L형 잔기를 의미하고[참조: Schroder, Lubke, Peptides, Volume 1, New York 1965, pages XXII-XXIII; Houben-Weyl, Methoden der Orgnischen Chemie(Methods of organic chemistry) Volume XV/1 and 2, Stuttgart 1974)], 예를 들면, Aad, Abu, γ Abu, ABz, 2ABz, εAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala, βAla, △Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys, △Lys, Met, Mim, Min, hArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, △Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βThi. Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val 등이다.
일반식(Ⅳ)의 헤테로사이클릭 환 시스템의 라디칼로 특히 적합한 것은 다음 그룹, 피롤리딘-2-카복실신, 피페리딘-2-카복실산, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 옥타하이드로인돌-2-카복실산, 데카하이드로퀴놀린-2-카복실산, 옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산,
2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산,
2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산,
2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산,
2-아자스피로[4.4]노난-3-카복실산,
2-아자스피로[4.5]데칸-3-카복실산,
스피로[(비사이클로[2.2.1]헵탄)-2,3-피롤리딘-5-카복실산],
스피로[(비사이클로[2.2.2]옥탄)-2,3-피롤리딘-5-카복실산],
2-아자트리사이클로[4.3.0.16,9]데칸-3-카복실산,
데카하이드로사이클로헵타[b]피롤-2-카복실산,
데카하이드로사이클로옥타[b]피롤-2-카복실산,
옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카복실산,
옥타하이드로이소인돌-1-카복실산,
2,3,3a,4,6a-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산,
2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로인돌-2-카복실산,
테트라하이드로티아졸-4-카복실산,
이속사졸리딘-3-카복실산, 피라졸리딘-3-카복실산, 하이드록시피롤리딘-2-카복실산으로부터의 헤테로사이클의 라디칼이며, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있다:
위의 라디칼은 유도하는 헤테로사이클, 예를 들면, 미국 특허 제4,344,949호, 미국 특허 제4,374,847호, 미국 특허 제4,350,704호, 유럽 특허공개공보 제29 488호, 유럽 특허공개공보 제31 741호, 유럽 특허공개공보 제46,953호, 유럽 특허공개공보 제49 605호, 유럽 특허공개공보 제49 658호, 유럽 특허공개공보 제50 800호, 유럽 특허공개공보 제51 020호, 유럽 특허공개공보 제52 870호, 유럽 특허공개공보 제79 022호, 유럽 특허공개공보 제84 164호, 유럽 특허공개공보 제89 637호, 유럽 특허공개공보 제90 341호, 유럽 특허공개공보 제90 362호, 유럽 특허공개공보 제105 102호, 유럽 특허공개공보 제109 020호, 유럽 특허공개공보 제111 873호, 유럽 특허공개공보 제271 865호 및 유럽 특허공개공보 제344 682호에 기재되어 있다.
각각의 경우에서 달리 언급하지 않는 한, 알킬은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이는, 예를 들면, 알콕시, 아르알킬 또는 알카노일과 같은 이로부터 유도된 라디칼에도 적용된다.
(C6-C12)-아릴은 바람직하게는 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 플루오레닐 또는 페난트레닐이다. 예를 들면, 아릴옥시, 아르알킬, 또는 아로일과 같은 이로부터 유도된 라디칼은 상응하게 배합될 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 염소 또는 불소이다.
우레탄 보호 그룹은, 예를 들면, 문헌[참조: A. Hubbuch, Kontakte, Merck 3/79, pages 14-23]에 기재되어 있고, Fmoc 및 Cbz가 바람직하다.
적합한 염은, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 생리학적으로 허용되는 아민과의 염 및 무기 또는 유기산(예: HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산 또는 아세트산)과의 염이다.
바람직한 일반식(Ⅰ)의 펩타이드는,
B가, 각각의 경우, 측쇄의 아미노 그룹 또는 구아니디노 그룹이 a1) 또는 a2)에서 정의한 바와 같은 Z에 의해 치환될 수 있는, Arg, Lys, Orn, 2,4-디아미노부티릴 또는 L-호모아르기닌 잔기이고,
E가 측쇄에 탄소수 1 내지 14의 L 또는 D 배위의 지방족 또는 지환족 지방족 아미노산 잔기(예: 티에닐알라닌, 페닐알라닌, 알리닌, 세린, 트레오닌, -O-(C1-C6)-알킬 또는 O-(C6-C10)-아릴 보호된 세린 또는 트레오닌, 발린, 노르발린, 류신, 이소류신, 노르류신, 네오펜틸글리신, 3급 부틸글리신 또는 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C3)-알킬 글리신)이며,
F'이, 측쇄의 구아니디노 그룹 또는 아미노 그룹이 상기 a1) 또는 a2)에서 정의한 Z에 의해 치환될 수 있는 Arg, hArg, Orn 또는 Lys와 같은 L 또는 D 배위의 염기성 아미노산 잔기, 또는 라디칼 -NH(CH2)q-(여기서, q는 2 내지 8이다)이고,
K가 라디칼 -NH-(CH2)x-CO-(여기서, x는 2 내지 4이다)이거나 직접 결합인 것이다.
특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 펩타이드는,
B가, 측쇄의 구아니디노 그룹 또는 아미노 그룹이 치환되지 않거나 (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알카노일, (C7-C13)-아로일, (C3-C13)-헤테로아로일, (C1-C8)-알킬설포닐 또는 (C6-C14)-아릴설포닐(여기서, 아릴, 헤테로아릴, 아로일, 아릴설포닐 및 헤테로아로일 라디칼은 상기 a2)에서 정의한 바와 같이 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의 치환될 수 있다)로 치환될 수 있는 Arg, hArg, Orn 또는 Lys이고,
E가 티에닐알라닌, 페닐알라닌, 류신, 이소류신, 노르류신 또는 사이클로헥실알라닌이며,
K가 직접 결합이고,
(D)Q가 D-Tic 또는 D-Phe(여기서, 이들 각각은 할로겐, 메틸 또는 메톡시에 의해 임의 치환될 수 있다)이거나, 일반식(Ⅴ)의 라디칼(여기서, X는 산소, 황 또는 직접 결합이고, R은 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이다)이며,
M이 직접 결합인 것이다.
매우 특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 펩타이드는,
Z가 a1) (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알카노일, (C1-C8)-알콕시카보닐, (C3-C8)-사이클로알킬, (C4-C9)-사이클로알카노일 또는 (C1-C8)-알킬설포닐[여기서, 각각의 경우 1, 2 또는 3개의 수소원자는 NHR1, ((C1-C4)-알킬)NR1또는 ((C6-C10)-아릴-(C1-C4)알킬)NR1(여기서, R1은 수소 또는 우레탄 보호 그룹이다), (C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알킬아미노, (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-알콕시, 할로겐, 디-(C1-C8)-알킬아미노, 디-[(C6-C10)-아릴-(C1-C4)]-알킬아미노, 프탈이미도, 1,8-나프탈이미도, (C6-C14)-아릴 및 (C6-C14)-아릴-(C1-C5)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환되거나, 각각의 경우, 1개의 수소원자는 (C3-C8)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬설포닐, (C1-C6)-알킬설피닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬설포닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬설피닐, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴옥시 및 (C3-C13)-헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼에 의해 임의로 치환되고, 1 또는 2개의 수소원자는 아미노, (C1-C8)-알킬아미노, 디-(C1-C8)-알킬아미노, 카바모일 및 설파모일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환된다]이고,
a2) (C6-C14)-아릴, (C7-C15)-아로일, (C6-C14)-아릴설포닐, (C3-C13)-헤테로아릴 또는 (C3-C13)-헤테로아로일이며,
a3) 질소가 (C1-C8)-알킬, (C6-C14)-아릴 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C5)-알킬로 임의에 의해 치환될 수 있는 카바모일이고[여기서, a1), a2) 및 a3)에서 정의한 각각의 라디칼에서 각각의 경우, 아릴, 헤테로아릴, 아로일, 아릴설포닐 및 헤테로아로일은 아미노, 니트로, (C1-C8)-알킬아미노, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, (C6-C14)-아릴, (C7-C15)-아로일, 할로겐, 디-(C1-C8)-알킬아미노 및 카바모일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환된다]이고,
P가 직접 결합이거나 일반식(Ⅱ)의 라디칼[여기서, R2는 수소, 메틸 또는 우레탄 보호 그룹이고, U는, 각각 임의로 치환될 수 있는 (C3-C8)-사이클로알킬리덴, (C6-C14)-아릴리덴, (C3-C13)-헤테로아릴리덴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬리덴이거나, (CHR3)n{여기서, n은 1 내지 6이고, R3은 서로 독립적으로, 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C6-C14)-아릴이며, 각각의 경우, 아미노, 치환된 아미노, 아미디노, 치환된 아미디노, 카바모일, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 우레이도, 치환된 우레이도, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 프탈이미도, 1,8-나프탈이미도, 3-인돌릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 또는 사이클로헥실(여기서, 치환된 아미노는 바람직하게는 -N(A')-Z이고, 치환된 아미디노는 바람직하게는 -(NH=)C-NH-Z이고, 치환된 구아니디노는 바람직하게는 -N(A')-C(=N(A'))-NH-Z이며, 치환된 우레이도는 바람직하게는 -CO-N(A')-Z(여기서, A'은 서로 독립적으로 수소 또는 Z이고, Z는 a1) 또는 a2)에서 정의한 바와 같다)이다)에 의해 임의로 일치환된다)이거나; R2와 R3은 이들을 함유하는 원자와 함께 탄소수 2 내지 15의 모노-, 비- 또는 트리사이클릭환 시스템을 형성한다]이며,
A가 측쇄의 구아니디노 그룹 또는 아미노 그룹이 (C1-C4)-알킬 또는 트리플루오로메틸-(C1-C4)-알킬에 의해 치환될 수 있는 (D)-Arg, (L)-Arg, (D)-Lys, (L)-Lys, (D)-Orn, (L)-Orn, (D)-hArg 또는 (L)-hArg이거나 결합이고,
B가 측쇄의 구아니디노 그룹 또는 아미노 그룹이 (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸-(C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알카노일, (C7-C13)-아로일, (C3-C13)-헤테로아로일, (C1-C8)-알킬설포닐 또는 (C6-C14)-아릴설포닐에 의해 치환될 수 있고 아릴, 헤테로아릴, 아로일, 아릴설포닐 및 헤테로아로일 라디칼이 메틸, 메톡시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 동일이거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 Arg, Orn 또는 Lys이며,
C가 Pro-Pro-Gly, Hyp-Pro-Gly 또는 Pro-Hyp-Gly이고,
E가 Thia, Phe, Leu 또는 Cha이며,
F가 Ser, Cys, Leu, Val, Nle, Ile 또는 Thr이고,
K가 직접 결합이며,
Q가 Tic, Phe, 또는 일반식(Ⅴ)의 라디칼(여기서, X는 산소이고 R은 (C1-C6)-알킬이거나, X는 황이고 R은 페닐 또는 벤질이거나, X는 직접 결합이고 R은 사이클로헥실, 페닐 또는 벤질이다)이고,
M이 직접 결합이며,
G가 일반식(Ⅳ)의 헤테로사이클릭 환 시스템의 라디칼(바람직하게는, 피롤리딘-2-카복실산; 피페리딘-2-카복실산, 테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 시스- 및 트랜스-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산; 시스-엔도-, 시스-엑소-, 트랜스-옥타하이드로인돌-2-카복실산; 시스-엔도-, 시스-엑소-, 트랜스-옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산, 피롤리딘-2-카복실산 또는 4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산)이고,
F'이, 구아니디노 그룹이 상기 a1) 또는 a2)에서 정의한 Z에 의해 임의로 치환된 Arg이거나 직접 결합이며,
I가 OH 또는 NH2인 것이다.
본 발명은 추가로, a) C 말단 유리 카복실 그룹을 갖는 단편 또는 이의 활성화된 유도체를 N 말단 유리된 아미노 그룹을 갖는 상응하는 단편과 반응시키거나, b) 펩타이드를 단계적으로 조합(assembling)하고, 경우에 따라, a) 또는 b)에서와 같이 수득된 화합물에서 기타 관능 그룹을 보호하기 위하여 일시적으로 도입된 하나 이상의 보호 그룹을 제거하고, 경우에 따라 이와 같이 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 포함하여, 일반식(Ⅰ)의 펩타이드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 펩타이드는 펩타이드 화학 분야에 통상적으로 공지된 방법[참조: Houben-Wey1, Methoden der organischen Chemie, Volume 15/2], 바람직하게는 고체상 합성법[참조: 예를 들면, B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85, 2149(1963) 또는 R.C. Sheppard, Int. J. Peptide Protein Res. 21, 118 (1983)] 또는 이에 상응하는 공지된 방법으로 제조했다. 예를 들면, 3급 부틸옥시카보닐[Boc] 또는 플루오레닐메틸옥시카보닐[Fmoc] 보호 그룹과 같은 우레탄 보호 그룹을 일시적인 아미노 보호 그룹으로서 사용한다. 부반응을 방지하거나 특이 펩타이드를 합성할 필요가 있는 경우, 아미노산 측쇄중의 관능 그룹은 주로 Arg(Tos), Arg(Mts), Arg(Mtr), Arg(Pmc), Asp(OBzl), Asp(OBut), Cys(4-MeBzl), Cys(Acm), Cys(SBut), Glu(OBzl), Glu(OBut), His(Tos), His(Fmoc), His(Dnp), His(Trt), Lys(Cl-Z), Lys(Boc), Met(O), Ser(Bzl), Ser(But), Thr(Bzl), Thr(But), Trp(Mts), Trp(CHO), Trp(Boc), Tyr(Br-Z), Tyr(Bzl) 또는 Tyr(But)을 사용하여 적합한 보호 그룹으로 추가로 보호한다[참조: T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis"].
고체상 합성은 보호된 아미노산을 적절한 수지에 커플링(coupling)시킴으로써 펩타이드의 C 말단에서 출발한다. 이러한 유형의 출발 물질은 보호된 아미노산을 에스테르 또는 아미드 결합을 통해 클로로메틸, 하이드록시메틸, 벤즈하이드릴아미노(BHA) 또는 메틸벤즈하이드릴아미노(MBHA) 그룹으로 변형된 폴리스티렌 또는 폴리아크릴아미드 수지와 결합하여 수득할 수 있다. 지지체 물질로서 사용되는 수지는 시판되고 있다. 합성된 펩타이드가 C 말단에 유리 카바모일 그룹을 함유하는 경우 BHA 수지 및 MBHA 수지를 통상적으로 사용한다. 펩타이드가 C 말단에 2급 아미드 그룹을 함유하는 경우, 클로로메틸 수지 또는 하이드록시메틸 수지를 사용하고, 적합한 아민을 절단을 수행한다. 예를 들면, 에틸아미드를 수득하고자 하는 경우, 에틸아민을 사용하여 펩타이드를 수지로부터 절단하며, 이 경우 측쇄 보호 그룹의 제거는 기타 적합한 시약을 사용하여 후속적으로 수행한다. 아미노산 측쇄상의 3급 부틸 보호 그룹을 펩타이드에 보유하고자 하는 경우, 문헌[참조: R.C. Sheppard, J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1982, 587]에 기재된 방법을 사용하여, 아미노산중의 연쇄 연장 반응에 사용된 아미노 그룹을 일시적으로 차단시키기 위한 Fmoc 보호 그룹을 사용하여 합성을 수행하며, 이 경우 아르기닌의 구아니디노 관능가는 피리디늄 퍼클로레이트에 의한 양성자화에 의해 보호되고, 측쇄에서 관능화된 기타 아미노산은 촉매적 전이 수소화[참조: A. Felix et al., J. Org. Chem. 13, 4194(1978)] 또는 액체 암모니아 중의 나트륨[참조: W. Roberts, J. Am. Chem. Soc. 76, 6203(1954)]에 의해 제거될 수 있는 벤젤 보호 그룹에 의해 보호된다.
예를 들면, Boc 보호 그룹의 경우, 메틸렌 클로라이드 중의 트리플루오로아세트산, 또는 Fmoc 보호 그룹의 경우, 디메틸포름아미드중의 피페리딘의 20% 농도용액과 같은 적합한 시약을 사용하여 수지에 커플링된 아미노산 상에서 아미노 보호 그룹을 제거한 후, 후속적인 보호된 아미노산은 요구되는 서열로 연속적으로 커플링된다. 중간체로서 생산되는 N 말단 보호된 펩타이드 수지는 연속되는 아미노산 유도체와 결합하기 전에 위에서 기재된 시약으로 보호그룹을 제거한다.
커플링 시약으로서 펩타이드 합성에 사용되는 모든 가능한 활성화 시약을 사용할 수 있으며[참조: 예를 들면, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Volume 15/2], 특히 카보디이미드, 예를 들면, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디이소프로필카보디이미드 또는 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 또는 우로늄 화합물(예: TBTU, TOTU)이 문헌[참조: R. Knorr et al. Tetrahedron Letters, Vol. 30, No. 15, pp 1927-1930, 1989 또는 유럽 특허원 제 460 446호]에 기재되어 있다. 더욱이, 커플링은 활성화제 및, 경우에 따라, 라세미화를 억제하는 첨가제[예: 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)(W. Konig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 708(1970)) 또는 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로벤조트리아진(HOObt)(W.Konig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 2054(1970))]와 함께 아미노산 유도체를 첨가함으로써 수행할 수 있으며, 그렇지 않은 경우에는 대칭성 무수물로서의 아미노산 유도체 또는 HOBt 또는 HOObt 에스테르의 예비 활성화가 별도로 발생할 수 있으며, 적합한 용매 중의 활성화 종의 용액을 커플링을 위해 준비한 펩타이드 수지에 가할 수 있다.
위에서 언급한 활성화 시약 중의 하나를 사용한 아미노산 유도체의 커플링 및 활성화는 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 또는 메틸렌 클로라이드 또는 위의 용매의 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 활성화된 아미노산 유도체는 통상 1.5 내지 4배 과량으로 사용한다. 불완전한 커플링이 발생하는 경우, 아미노 그룹을 다음 아미노산을 순서대로 커플링하는 데 필요한 펩타이드 수지 위로 미리 탈차단시키지 않고 커플링 반응을 반복한다.
예를 들면, 문헌[참조: E. Kaiser et al., Anal. Biochem. 34, 595(1970)]에 기술된 바와 같이 닌하이드린 반응을 사용하여 커플링 반응이 성공적으로 발생했는지의 여부를 점검할 수 있다. 합성은 또한 모델 430A 펩타이드 합성기(제조원: Applied Biosystems)를 사용하여 자동적으로 수행할 수 있으며, 이때 기계 제조업자가 제공한 합성 프로그램 또는 사용자 자신이 고안한 프로그램 중의 하나를 사용할 수 있다. 특히, Fmoc 그룹으로 보호된 아미노산 유도체를 사용하는 경우 후자가 사용된다.
위에서 언급한 방법으로 펩타이드를 합성한 후, 시약, 예를 들면, 액체 불화 수소(Boc 방법으로 제조된 펩타이드에 바람직하다) 또는 트리플루오로아세트산(Fmoc 방법으로 합성된 펩타이드에 바람직하다)과 같은 시약을 사용하여 펩타이드를 수지로부터 절단할 수 있다. 이들 시약은 펩타이드를 수지로부터 절단할 뿐 아니라 아미노산 유도체 상의 기타 측쇄 보호 그룹을 제거한다. 이러한 방식으로, BHA 수지 및 MBHA 수지를 사용하는 경우를 제외하고, 펩타이드는 유리산의 형태로 수득된다. BHA 수지 및 MBHA 수지의 경우, 펩타이드는 불화수소 또는 트리플루오로메탄설폰산으로 절단시 아미드로서 수득된다. 펩타이드 아미드 제조를 위한 기타 방법은 유럽 특허원 제287 882호 및 제322 348호에 기재되어 있다. 이 경우, 펩타이드 합성에 통상적으로 사용되는 비교적 강산(예를 들면, 트리플루오로아세트산)으로 처리하고, 양이온 트랩(trap)으로서 페놀, 크레졸, 티오크레졸, 아니솔, 티오아니솔, 에탄디티올, 디메틸설파이드, 에틸 메틸 설파이드 또는 고체상 합성에 통상적인 유사한 양이온 트랩과 같은 물질을 단독으로, 또는 이들 조제 둘 이상의 혼합물로서 가함으로써, 펩타이드 아미드를 수지로부터 절단한다. 또한, 트리플루오로아세트산은 적합한 용매(예: 메틸렌 클로라이드)중에 희석된 상태로 사용할 수 있다. 마찬가지로 트리플루오로아세트산, 트리메틸실릴 할라이드(예: 트리메틸실릴 브로마이드) 및 페놀(예: m-크레졸)의 혼합물을 사용하여 절단을 수행할 수 있다. 펩타이드 상의 3급 부틸 또는 벤질 측쇄 보호 그룹을 보유시키고자 하는 경우, 특정하게 변형된 지지체 수지 상에서 합성된 펩타이드를 메틸렌 클로라이드 중의 1% 트리플루오로아세트산으로 절단한다[참조: R.C. Sheppard, J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1982, 587]. 각각의 3급 부틸 또는 벤질 측쇄 보호 그룹을 보유시키고자 하는 경우, 합성법 및 절단법 적절한 조합을 사용한다.
쉐파드(Sheppard)에 의해 언급된 변형된 지지체 수지는, 마찬가지로 C 말단 카바모일 그룹 또는 ω-아미노 알킬 그룹 또는 ω-구아니디노 알킬 그룹을 갖는 펩타이드를 합성하는 데 사용한다.
합성 후, 측쇄 중에 완전히 보호된 펩타이드를 수지로부터 절단한 후, 후속적으로 적합한 아민 또는 ω-아미노알킬아민 또는 ω-구아니디노알킬아민과 기존의 용액 합성에서 반응시키며, 적합한 경우, 존재하는 기타 관능 그룹은 공지된 방법으로 일시적으로 보호할 수 있다.
ω-아미노 알킬 그룹을 갖는 펩타이드를 제조하는 또 다른 방법은 유럽 특허원 제264 802호에 기재되어 있다.
본 발명의 펩타이드는 두 가지 통상의 보호 그룹 전략에 따라 고체상 기술을 사용하여 합성하는 것이 바람직하다.
합성은 아미노 그룹의 일시적 보호를 위해 Boc 또는 Fmoc 보호 그룹을 사용하여 모델 430A 자동 펩타이드 합성기(제조원: Applied Biosystems)로 수행한다.
Boc 보호 그룹을 사용하는 경우, 기계 제조업자에 의해 기획된 합성 사이클을 사용하여 합성한다.
C 말단에 유리 카복실 그룹을 갖는 펩타이드를, 적합한 Boc-아미노산으로 관능화된 4-(하이드록시메틸)페닐아세트아미도메틸폴리스티렌 수지(제조원: Applied Biosystems)[참조: R.B. Merrifield, J. Org. Chem. 43, 2845(1978)] 상에서 합성한다. 펩타이드 아미드를 제조하기 위하여, 동일 회사의 MBHA 수지를 사용한다. 사용된 활성화 시약은 N,N'-디사이클로헥실 카보디이미드 또는 N,N'-디이소프로필 카보디이미드이다. 활성화는 대칭성 무수물로서, CH2Cl2, CH2Cl2/DMF 혼합물 또는 NMP 중의 HOBt 에스테르 또는 HOObt 에스테르로서 일어난다. 2 내지 4당량의 활성화된 아미노산 유도체를 커플링하는 데 사용한다. 커플링이 불완전하게 발생하는 경우, 반응을 반복한다.
Fmoc 보호 그룹을 아미노 그룹의 일시적 보호에 사용하는 경우, 본 발명자의 합성 프로그램을 모델 430A 자동 펩타이드 합성기(제조원: Applied Biosystems)를 사용하여 합성을 위해 입력한다. 합성은 적합한 아미노산을 사용하여 공지된 방법[참조: E. Atherton et al., J.C.S. Chem. Comm. 1981, 336]에 의해 에스테르화된 p-벤질옥시벤질 알콜 수지[S. Wang, J. Am. Chem. Soc. 95, 1328(1973)]에서 일어난다. 아미노산 유도체는, DMF 중의 디이소프로필카보디이미드의 용액을 아미노산 유도체와 HOBt 또는 HOObt의 미리 중량 측정한 혼합물로 가함으로써 기계 제조업자에 의해 제공된 아미노산 카트릿지(cartridge)내에서 HOBt 또는 HOObt 에스테르로서 바로 활성화된다. 이와 유사하게, 유럽 특허원 제247 573호에 기재된 바와 같이 대량으로 제조된 Fmoc 아미노산 OObt 에스테르를 사용할 수 있다. Fmoc 보호 그룹은 반응 용기 중에서 DMF 중의 피페리딘 20% 농도의 용액을 사용하여 제거한다. 사용된 과량의 반응성 아미노산 유도체는 1.5 내지 2.5 당량이다. 커플링이 불완전한 경우, Boc 방법의 경우에서와 같이 반복한다.
본 발명에 따른 펩타이드는, 단독으로 또는 혼합되어, 예를 들면, 분리된 래트(rat) 자궁, 기니아 피그(guinea pig) 회장 또는 분리된 기니아 피그 폐동맥과 같은 다양한 모델[참조: Handbook of Exp. Pharmacol. Vol. 25, Springer Verlag, 1970, pages 53-55]에서 시험할 수 있는 브래디키닌 길항 작용을 한다.
분리된 폐동맥 상에서 본 발명에 따른 펩타이드를 시험하기 위하여, 중량이 400 내지 450g인 기니아 피그(던킨 하틀리, Dunkin Hartley)의 목 뒤를 강타하여 희생시킨다. 흉곽을 개방하여 폐동맥을 조심스럽게 절개한다. 주위 조직을 조심스럽게 제거하고 폐동맥을 45°각도로 나선형으로 절개한다. 길이 2.5cm, 폭 3 내지 4mm의 혈관 스트립을, 링거 용액이 충전된 10ml 용량의 기관 욕에서 고정시킨다.
용액 조성(밀리몰/ℓ)
NaCl 154
KCl 5.6
CaCl2 1.9
NaHCO3 2.4
글루코스 5.0
95% O2및 5% CO2를 용액을 통해 버블링(bubbling)시키고, 이를 37℃로 가열한다. pH는 7.4이고 혈관 스트립에서의 예비하중은 1.0g이다.
등(isometric) 수축 변화를 레버(lever) 부착된 HF 모뎀(포지션 센서, Hugo Sachs에서 제조)을 사용하여 검출하고 전위차계 레코더(BEC, Georz Metrawatt SE 460) 상에서 기록한다.
실험은 1시간 동안 평형 후 개시한다. 혈관 스트립이 2 x 10-7몰/ℓ(브래디키닌)(브래디키닌으로 혈관 스트립이 수축한다)의 최대 감도에 도달한 후, 펩타이드를 각각 10분 동안 5 x 10-8내지 1 x 10-5몰/ℓ 용량으로 작용하도록 방치하고, 브래디키닌을 새로이 첨가한 다음, 브래디키닌 효과 감소를 대조 표준과 비교한다.
부분 효능 효과를 검출하기 위하여, 펩타이드를 1 x 10-5내지 1 x 10-3몰/ℓ의 용량으로 사용한다.
용량-효과 플롯으로부터 계산된 본 발명에 따른 펩타이드의 IC50값을 표 1에 나타낸다.
몇몇 선택된 화합물에 있어서, 펩타이드 함유 완충액을 "단순한" 완충액으로 대체한 후 혈관 스트립이 2 x 10-7몰/ℓ의 브래디키닌에 대한 최대 감도에 재도달할 때까지의 시간을 위의 실험 과정 도중에 측정한다. 이 시간을 T50이라 하며, 이는 작용 지속 시간의 측정치이다. 계산에 의해 나타난 이와 같은 T50값을 표 2에 나타낸다.
마찬가지로 선택된 화합물을 다음 시험에서 생체내 연구한다:
[전신 투여 후의 소염 효과: 래트의 카라기난 유도된 발 부종 방법]
급성 전신 소염 효과를 위해 선택된 시험은 문헌[참조: Winter C.A. et al., Proc. Soc. Exp. Biol. (N.Y.), 111,544(1962)]에 기재된 방법에 의한 래트의 카라기난 유도된 발 부종 시험이다. 다섯 마리 동물 그룹인 체중 약 170g의 수컷 스프라그-도울리(Sprague-Dawley) 래트에 증류수에 용해된 시험 물질(1ml/kg 체중)을 피하내 투여한다. 15분 후, 발의 초기 체적을 측정하고, 0.5% 농도의 카라기난 용액 0.1ml를 에테르 마취하에 왼쪽 뒷발에 주사한다. 팽창된 체적 증가를 3시간 및 6시간 후에 측정한다. 대조 표준은 비히클(vehicle)만을 투여한다. 발 체적을 ml(평균 및 표준 편차)로 기록한다. 결과를 표 3에 나타낸다.
본 발명에 따르는 펩타이드의 치료학적 이점은 브래디키닌 및 브래디키닌과 관련된 펩타이드에 의해 조절되거나, 유도되거나 보조된(assist) 모든 병리학적 상태를 포함하는 것이다. 이는 특히 부상, 화상, 피진, 홍반, 부종, 편도염, 관절염, 천식, 앨러지, 비염, 쇼크, 염증, 췌장염, 저혈압, 통증, 소양증 등과 같은 상해 및 정자 운동성의 변화를 포함한다.
따라서, 본 발명은 의약으로서의 일반식(Ⅰ)의 펩타이드의 용도 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
약제학적 조성물은 유효량의 일반식(Ⅰ)의 활성물질을 (단독으로 또는 혼합된 상태로) 약제학적으로 사용 가능한 무기 또는 유기 부형제와 함께 함유한다.
투여는 장내 투여, 비경구 투여(예를 들면, 피하내, 근육내 또는 정맥내 투여), 설하 투여, 표피피부를 통한 투여, 비강 투여, 직장 투여, 질내 투여, 구강내 투여 또는 흡입에 의해 이루어질 수 있다. 활성물질의 투여량은 온혈동물의 종, 체중, 연령 및 투여 양식에 따른다.
본 발명의 약제학적 조성물은 자체 공지된 용해, 혼합, 입제화 및 피복 공정으로 제조한다.
경구 투여형 또는 점막상 투여형에 있어서는, 활성 화합물을 이러한 목적에 있어서의 통상적인 첨가제, 예를 들면, 부형제, 안정화제 또는 불활성 희석제와 함께 혼합하고 통상의 방법에 의해 적합한 투여 형태, 즉 정제, 피복정제, 경질 젤라틴 캡슐제, 수성, 알코올 또는 유성 현탁제, 또는 수성, 알콜성 또는 유성 액제로 전환시킨다. 사용 가능한 불활성 비히클의 예로 아라비아 고무, 마그네시아, 탄산 마그네슘, 인산칼륨, 락토스, 글루코스, 마그네슘 스테아릴 푸마레이트 또는 전분, 특히 옥수수 전분을 들 수 있다. 이점에 있어서, 무수 및 습식 입제형 모두로 제조할 수 있다. 적합한 유성 부형제 또는 용매의 예는 해바라기유 및 어간유와 같은 식물성 오일 또는 동물성 오일이다.
국소 투여용 조성물은 수성 또는 유성 액제, 로션, 에멀션 또는 젤리, 연고 또는 그리스 연고의 형태, 또는 가능하다면 분무형으로서, 경우에 따라, 중합체를 가해 부착성을 개선시킬 수도 있다.
비강내 투여형에 있어서는, 화합물을 이러한 목적에 통상적인 첨가제, 예를 들면, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합하고, 통상의 방법에 의해 수성, 알콜성 또는 유성 현탁액 또는 수성, 알콜성 또는 유성 액제와 같은 적합한 투여형으로 전환시킨다. 수성 비강내 제형에 킬레이트화제, 에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산, 시트르산, 타르타르산 또는 이의 염을 가할 수 있다. 비강용 액제 투여는 계량 분무기(metering atomizer)에 의하여, 또는 점성 증진 성분을 갖는 비강 드롭(drop) 또는 비강겔 또는 비강 크림으로 이루어질 수 있다.
흡입에 의한 투여는 불활성 캐리어 기체를 사용하는 분무기 또는 압축 기체팩을 사용할 수 있다.
정맥내, 피하내, 표피 피부 또는 내피 투여를 위해, 활성 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을, 필요한 경우, 예를 들면, 등장성을 부여하거나 pH를 조절하기 위한 약제학적으로 통상적인 보조 물질 및 가용화제, 유화제 또는 기타 보조 물질을 사용하여 액제, 현탁제 또는 유제로 전환시킨다.
위의 일부 의약 물질의 체액내에서의 짧은 반감기로 인해, 주사용 축적 제제를 사용하는 것이 바람직하다. 사용할 수 있는 약제학적 형태의 예는 유성 결정 현탁액, 마이크로캡슐, 로드(rods) 또는 이식편(implant)으로서, 후자인 경우 조직 상용성 중합체 특히, 예를 들면, 폴리락트산/폴리글리콜산 공중합체의 기본으로 하는 생분해성 중합체 또는 인체 알부민으로 구성될 수 있다.
국소 투여형 및 흡입 투여형에 적합한 투여 범위는 용액 0.001 내지 5mg/kg으로, 0.001 내지 10mg/kg이 전신 투여형에 적합하다.
약어 목록:
아미노산에 사용된 약어는 문헌[참조: Europ. J. Biochem. 138, 9 (1984)]에 기재된 바와 같이 펩타이드 화학 분야에 통상적인 3문자 코드에 상응한다. 사용된 기타 약어는 다음에 기재되어 있다.
Acm 아세트아미도메틸
Aeg N-(2-아미노에틸)글리신
ε-Ahx ε-아미노헥사노일
Aoc 시스, 엔도-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-S-카보닐
Boc 3급 부틸옥시카보닐
But 3급 부틸
Bzl 벤질
Cbz 벤질옥시카보닐
CDF 클로로-(D)-페닐알라닐
Cha 사이클로헥실알라닐
Chg 사이클로헥실글리실
Cl-z 4-클로로-벤질옥시카보닐
Dic 디하이드로인돌카보닐
DMF 디메틸포름아미드
DOMT O-메틸-(D)-트레오닐
Dnp 2,4-디니트로페닐
Fmoc 9-플루오레닐메틸옥시카보닐
MDY O-메틸-(D)-티로실
Me 메틸
4-Mebzl 4-메틸벤질
Mtr 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐-설포닐
Mts 메시틸렌-2-설포닐
Nal 2-나프틸알라닐
NMP N-메틸피롤리딘
Npg 네오펜틸글리실
Oic 시스-엔도-옥타하이드로인돌-2-카보닐
Opr 이속사졸리딘-3-일카보닐
Pal 피리딜알라닐
Pmc 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐
Tbg 3급 부틸글리실
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트
tBu 3급 부틸
Tcs 4-메틸페닐설포닐
TFA 트리플루오로아세트산
Thia 2-티에닐알라닐
Tic 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일카보닐
TOTU O-[(시아노-(에톡시카보닐)메틸리덴)아미노]-1,1,3,3-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트
Trt 트리틸
다음 실시예는 본 발명을 이로써 제한함을 의미하지 않고 본 발명에 따르는 펩타이드의 고체상 합성의 바람직한 방법을 설명하려는 것이다.
특히, 다음 아미노산 유도체를 사용한다:
[실시예 1]
Fmoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
펩타이드 합성기(모델 430A, Applied Biosystems에서 제조)를 사용하여 Fmoc-Arg(Mtr)-OH로 에스테르화된 p-벤질옥시벤질 알콜 수지(Novabiochem에서 제조, 수지 약 0.5mmol/g를 함유)에서 Fmoc 방법을 사용하여 표제 화합물을 단계적으로 조합한다. 수지를 1g 사용하고, 합성은 Fmoc 방법에 대해 변형된 합성 프로그램을 사용하여 수행한다.
각각의 경우, 유리 카복실 그룹을 갖는 아미노산 유도체 1mmol을 HOObt 0.95mmol과 함께 합성기의 카트리지 속으로 계량도입한다. 이들 아미노산의 예비 활성화는 DMF 4ml에 용해시키고, DMF 중의 디이소프로필카보디이미드 0.55몰/ℓ 용액 2ml를 가함으로써, 카트리지 내에서 직접 발생한다. 기타 아미노산의 HOObt 에스테르를 NMP 6ml에 용해시키고, 동일계에서 예비활성화된 아미노산과 마찬가지로 DMF 중의 20% 피페리딘으로 미리 탈차단시킨 수지상에 커플링한다. 커플링된 최종 아미노산 유도체는 Fmoc-D-Arg(Pmc)-OH로서, 이는 피페리딘으로 연속적으로 탈차단되지 않는다. 합성이 완결된 후, 양이온 트랩으로서 티오아니솔 및 에탄디티올을 사용하여 트리플루오로아세트산과 함께 측쇄 보호 그룹을 동시에 제거하고, 수지로 부터 펩타이드를 절단한다. 트리플루오로아세트산이 제거될 수, 수득된 수지를 에틸 아세테이트로 분해시키고, 수 회 원심분리한다. 10% 농도의 아세트산을 사용하여세파덱스(Sephadex) LH 20에서 나머지 잔기를 크로마토그래피한다. 순수한 펩타이드를 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시킨다.
MS(FAB): 1526.9
[실시예 2]
Fmoc-Aoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
실시예 1과 유사하게 미리 수득한 Fmoc-D-Arg(Pmc)-Arg(Mtr)-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser(But)-D-Tic-Oic-Arg(Mtr)-수지 서열을 갖는 펩타이드-수지로부터 피페리딘/디메틸포름아미드를 사용하여 N 말단 Fmoc 보호 그룹을 먼저 제거하고, 수지를 DMF로 세척한 다음, 우로늄 커플링 시약 TOTU를 사용하여 Fmoc-Aoc-OH에 커플링시켜 표제 화합물을 수득한다. 이어서, 트리플루오로아세트산, 트리메틸실릴 브로마이드 및 m-크레졸의 혼합물을 사용하여 펩타이드를 수지로부터 제거한다. 정제(purification)는 실시예 1에 기재한 공정과 유사하게 수행한다.
MS(FAB): 1663.8
다음 실시예들의 펩타이드들을 실시예 2와 유사한 방법으로 제조한다.
[실시예 3]
디벤질아세틸-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1526.7
[실시예 4]
사이클로헥실카보닐-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1414.7
[실시예 5]
Fmoc-ε-아미노헥사노일-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1639.6
[실시예 6]
N,N-디벤질-글리실-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1542.2
[실시예 7]
Fmoc-D-Aoc-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1663.8
[실시예 8]
2-(4-이소부틸페닐)-프로피오닐-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1493
[실시예 9]
2-R-(3급 부틸설포닐메틸)-3-(1-나프틸)프로피오닐-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1621
[실시예 10]
인돌-3-일-아세틸-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1462
[실시예 11]
2-(4-이소부틸페닐)프로피오닐-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1493
[실시예 12]
2-(4-이소부틸페닐)프로피오닐-6-아미노헥사노일-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1606
[실시예 13]
6-(4-벤조일-벤조일아미노)헥사노일-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1625.8
[실시예 14]
Fmoc-Aeg(Fmoc)-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1849.8
[실시예 15]
Fmoc-(4-아미노사이클로헥실카보닐)-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1652
[실시예 16]
1,8-나프탈아미도아세틸-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1542.3
[실시예 17]
2-R-(3급 부틸설포닐메틸)-3-(1-나프틸)프로피오닐-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1621.9
[실시예 18]
인돌-3-일-아세틸-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1462
[실시예 19]
Fmoc-(4-아미노사이클로헥실카보닐)-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1496
[실시예 20]
7-테오필린아세틸-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1369
[실시예 21]
N-벤조일-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1410
[실시예 22]
Fmoc-Aeg(Fmoc)-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1694
[실시예 23]
Fmoc-D-Lys-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1500
[실시예 24]
Fmoc-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1371
[실시예 25]
Fmoc-Oic-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1523
[실시예 26]
Fmoc-트랜스-4-아미노메틸사이클로헥실-카보닐-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1511

Claims (3)

  1. 일반식(Ⅰ)의 펩타이드.
    Z-P-A-B-C-E-F-K-(D)Q-G-M-F'-I (Ⅰ)
    위의 일반식 Ⅰ에서,
    Z는 Fmoc, 디벤질아세틸, 사이클로헥실카보닐, N,N-디벤질-글리실, 2-(4-이소부틸페닐)프로피오닐, 2-R-(3급 부틸설포닐메틸)-3-(1-나프틸)프로피오닐, 인돌-3-일-아세틸, 6-(4-벤조일-벤조일아미노)헥사노일, 1,8-나프탈이미도아세틸, 7-테오필린아세틸 또는 N-벤조일이고,
    P는 직접 결합이거나, Aoc, ε-아미노헥사노일, D-Aoc, Aeg(Fmoc), 4-아미노사이클로헥실카보닐 또는 Oic이며,
    A는 (D)-Arg, (L)-Arg, (D)-Lys, (L)-Lys 또는 직접 결합이고,
    B는 Arg이며,
    C는 Pro-Hyp-Gly이고,
    E는 Thia이며,
    F는 Ser이고,
    K는 직접 결합이며,
    Q는 Tic이고,
    M은 직접 결합이며,
    G는 시스-엔도-옥타하이드로인돌-2-카복실산, 시스-엑소-옥타하이드로인돌-2-카복실산 또는 트랜스-옥타하이드로인돌-2-카복실산이고,
    F'는 Arg이며,
    I는 OH이다.
  2. C 말단 유리 카복실 그룹을 갖는 단편 또는 이의 활성화된 유도체를 N 말단 유리 아미노 그룹을 갖는 상응하는 단편과 반응시키거나, 펩타이드를 단계적으로 조합(assembling)하고, 수득된 화합물에서 기타 관능기를 보호하기 위하여 일시적으로 도입된 하나 이상의 보호 그룹을 제거함을 포함하는, 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 펩타이드의 제조방법.
    Z-P-A-B-C-E-F-K-(D)Q-G-M-F'-I (Ⅰ)
    위의 일반식 Ⅰ에서,
    Z는 Fmoc, 디벤질아세틸, 사이클로헥실카보닐, N,N-디벤질-글리실, 2-(4-이소부틸페닐)프로피오닐, 2-R-(3급 부틸설포닐메틸)-3-(1-나프틸)프로피오닐, 인돌-3-일-아세틸, 6-(4-벤조일-벤조일아미노)헥사노일, 1,8-나프탈이미도아세틸, 7-테오필린아세틸 또는 N-벤조일이고,
    P는 직접 결합이거나, Aoc, ε-아미노헥사노일, D-Aoc, Aeg(Fmoc), 4-아미노사이클로헥실카보닐 또는 Oic이며,
    A는 (D)-Arg, (L)-Arg, (D)-Lys, (L)-Lys 또는 직접 결합이고,
    B는 Arg이며,
    C는 Pro-Hyp-Gly이고,
    E는 Thia이며,
    F는 Ser이고,
    K는 직접 결합이며,
    Q는 Tic이고,
    M은 직접 결합이며,
    G는 시스-엔도-트랜스-옥타하이드로인돌-2-카복실산, 시스-엑소-트랜스-옥타하이드로인돌-2-카복실산 또는 트랜스-옥타하이드로인돌-2-카복실산이고,
    F'는 Arg이며,
    I는 OH이다.
  3. 브래디키닌 및 브래디키닌과 관련된 펩타이드에 의해 중개(mediation)되거나, 유도되거나 보조되는(assisted) 병리학적 상태를 치료하기 위한, 제1항에서 청구한 일반식(Ⅰ)의 펩타이드를 함유하는 약제학적 조성물.
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