CZ285698B6 - Peptidy s modifikacemi na N-konci, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto peptidy obsahující - Google Patents
Peptidy s modifikacemi na N-konci, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto peptidy obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285698B6 CZ285698B6 CZ93572A CZ57293A CZ285698B6 CZ 285698 B6 CZ285698 B6 CZ 285698B6 CZ 93572 A CZ93572 A CZ 93572A CZ 57293 A CZ57293 A CZ 57293A CZ 285698 B6 CZ285698 B6 CZ 285698B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- arg
- peptide
- fmoc
- oic
- gly
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 68
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- -1 dibenzylacetyl Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 241000534944 Thia Species 0.000 claims description 9
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 claims description 7
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 101500024211 Megascolia flavifrons Thr6-bradykinin Proteins 0.000 claims description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PIINGYXNCHTJTF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-azaniumylethylamino)acetate Chemical compound NCCNCC(O)=O PIINGYXNCHTJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 abstract 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 30
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 30
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 15
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 12
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 12
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 12
- 108010050297 hydroxyprolyl-glycine Proteins 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- SHDMMLFAFLZUEV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1,1-diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC)C1=CC=CC=C1 SHDMMLFAFLZUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 4
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- QTWZCODKTSUZJN-GDLZYMKVSA-N (2r)-5-[[amino-[(2,2,5,7,8-pentamethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C(C(C)=C1C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)CC2 QTWZCODKTSUZJN-GDLZYMKVSA-N 0.000 description 1
- LKGHIEITYHYVED-AREMUKBSSA-N (2r)-5-[[amino-[(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C)C(OC)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 LKGHIEITYHYVED-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](COC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- DYWUPCCKOVTCFZ-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-amino-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]indol-3-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C(C[C@H](N)C(O)=O)C2=C1 DYWUPCCKOVTCFZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@H](N)C(O)=O VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical group OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- SNZIFNXFAFKRKT-NSHDSACASA-N (2s)-2-azaniumyl-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC1=CC=C(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)C=C1 SNZIFNXFAFKRKT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- IZKGGDFLLNVXNZ-KRWDZBQOSA-N (2s)-5-amino-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 IZKGGDFLLNVXNZ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- JBZXLQHJZHITMW-RXYZOABWSA-N (2s,3as,7as)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N1[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)O JBZXLQHJZHITMW-RXYZOABWSA-N 0.000 description 1
- ONOURAAVVKGJNM-SCZZXKLOSA-N (2s,3r)-2-azaniumyl-3-phenylmethoxybutanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 ONOURAAVVKGJNM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- GOUUPUICWUFXPM-XIKOKIGWSA-N (2s,4r)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](O)C[C@@H](C(O)=O)N1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 GOUUPUICWUFXPM-XIKOKIGWSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=CC=C1S LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 4-Benzyloxybenzyl alcohol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006418 4-methylphenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N L-aspartic acid beta-benzyl ester Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L magnesium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- VPKDCDLSJZCGKE-UHFFFAOYSA-N methanediimine Chemical compound N=C=N VPKDCDLSJZCGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOPLHGOSNCJOOO-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-diaminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C(N)=C1 IOPLHGOSNCJOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- JLKXXDAJGKKSNK-UHFFFAOYSA-N perchloric acid;pyridine Chemical compound OCl(=O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JLKXXDAJGKKSNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003156 secondary amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000019100 sperm motility Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- ZERULLAPCVRMCO-UHFFFAOYSA-N sulfure de di n-propyle Natural products CCCSCCC ZERULLAPCVRMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/18—Kallidins; Bradykinins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Transceivers (AREA)
- Mobile Radio Communication Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Vynález se týká peptidů obecného vzorce Z-P-A-B-C-E-F-K-(D)Q-G-M-F'-I, ve kterém Z znamená případně substituovanou (cyklo)-alk(ano)yl(sulfonyl)ovou skupinu, C.sub.1.n.-C.sub.8.n.-alkoxykarbonylovou skupinu, (hetero)- -ar(o)yl(sulfonyl)ovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu a ostatní symboly mají významy uvedené v popisné části, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí. Tyto peptidy mají znamenitou bradykinin-antagonizující účinnost a mohou se používat jaké léčiva. Získají se tak, že se buď uvede v reakci fragment s C-koncovou volnou karboxylovou skupinou nebo jeho aktivovaný derivát s odpovídajícím fragmentem s N-koncovou volnou aminovou skupinou nebo s peptid postupně vytvoří, načež se v takto získané sloučenině odštěpí jedna nebo několik ochranných skupin, které byly případně dočasně zavedeny za účelem ochrany ostatních funkcí a takto získané sloučeniny obecného vzorce I se případně převedou na fyziologicky přijatelné soli.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového peptidu s bradykinin-antagonizujícím účinkem, způsobu jeho přípravy, jeho použití pro přípravu léčiva a farmaceutického prostředku, který tento peptid obsahuje jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
Bradykinin-antagonizující peptidy jsou mimo jiné popsané v patentovém dokumentu WO86/07263 a v evropských patentových přihláškách 370453, 413277, 455133 a 472220.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nový bradykinin-antagonizující peptid obecného vzorce I (I) ve kterém
Z znamená skupinu Fmoc, dibenzylacetylovou skupinu cyklohexylkarbonylovou skupinu, Ν,Ν-dibenzylglycylovou skupinu, 2-(4-isobutylfenyl)propionylovou skupinu (2-R-(terc. butylsulfonylmethy 1)-3-(1 -naftyl)propionylovou skupinu, indol-3-ylacetylovou skupinu, 4benzoylbenzoylovou skupinu, 1,8-naftalimidoacetylovou skupinu, 7-theofylinacetylovou skupinu nebo N-benzoylovou skupinu,
P znamená přímou vazbu, skupinu Aoc, ε-aminohexanoylovou skupinu, skupinu D-Aoc, skupinu Aeg(Fmoc), 4—aminocyklohexylkarbonylovou skupinu, 4-aminomethylcyklohexylkarbonylovou skupinu nebo skupinu Oic,
A znamená (D) - nebo (L)-Arg, (D) - nebo (L)-Lys nebo vazbu,
B znamená Arg
C znamená Pro-Hyp-Gly,
E znamená Thia,
F znamená Ser,
K znamená přímou vazbu,
Q znamená Tic,
M znamená přímou vazbu,
G znamená cis-endo-, cis-exo-, trans-oktahydromdol-2-karboxylovou skupinu,
F' znamená Arg a
I znamená skupinu OH, jakož i jeho fyziologicky přijatelné soli.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy uvedeného peptidu obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se
-1 CZ 285698 B6
a) uvede v reakci fragment s C-koncovou volnou karboxylovou skupinou nebo jeho aktivovaný derivát s odpovídajícím fragmentem sN-koncovou volnou aminovou skupinou nebo se
b) uvedený peptid postupně vytvoří, načež se ve sloučenině získané podle stupně a) nebo b) odštěpí ochranná skupina nebo ochranné skupiny, které byly případně dočasně zavedeny za účelem ochrany ostatních funkcí, a takto získané sloučeniny obecného vzorce I se případně převedou na jejich fyziologicky přijatelnou sůl.
Předmětem vynálezu je dále použití uvedeného peptidu obecného vzorce I při přípravě léčiva, zejména určeného pro léčení patologických stavů, které jsou zprostředkované, vyvolané nebo podporované bradykininem nebo peptidem podobným bradykininu.
Předmětem vynálezu je konečně farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že jako účinnou látku obsahuje výše uvedený peptid obecného vzorce I.
Pokud jde o fyziologicky přijatelné soli peptidu obecného vzorce I, přichází v úvahu zejména soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, soli s fyziologicky přijatelnými aminy a soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jakými jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina citrónová, kyselina vinná a kyselina octová.
Peptidy podle vynálezu lze připravit postupy, které jsou obecně známé v chemii peptidů (viz například Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, sv. 15/2, výhodně pomocí syntézy v pevné fázi, která je například popsána B. Merrifíelden v J.Am.Chem. Soc. 85, 2149 nebo R.CSheppardem v Int. J. Peptide Protein Res.21, 118 (1983)) nebo ekvivalentními známými postupy. Jakožto dočasně zavedené ochranné skupiny se používají urethanové ochranné skupiny, jakými jsou například terč, butyloxykarbonylová skupina (Boc) nebo fluorenylmethyloxykarbonylová skupina (Fmoc). V případě, že je žádoucí zabránit vedlejším reakcím, nebo v případě, kdy má být syntézou získán specifický peptid, jsou funkční skupiny v bočním řetězci aminokyselin chráněny vhodnými ochrannými skupinami (viz například T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis), přičemž se především používají Arg(Tos), Arg(Mts), Arg(Mtr), Arg(Pmc), Asp(OBzl), Asp(OBut), Cys(4-MeBzl), Cys(Acm), Cys(SBut), Glu(OBzl), Glu(OBut), His(Tos), His(Fmoc), His(Dnp), His(Trt), Lys(Cl-Z), Lys(Boc), Met(O), Ser(Bzl), Ser(But), Thr(Bzl), Thr(But), Trp(Mts), Trp(CHO), Trp(Boc), Tyr(Br-Z), Tys(Bzl) nebo Tyr(But).
Syntéza v pevné fázi začíná na C-terminálním konci peptidu kopulací chráněné aminokyseliny s odpovídající pryskyřicí. Takové výchozí materiály mohou být získány vázáním chráněné aminokyseliny esterovou, popřípadě amidovou vazbou s polystyrénovou nebo polyakrylamidovou pryskyřicí, modifikovanou chlormethylovou, hydroxymethylovou, benzhydíylaminovou (BHA) nebo methylbenzhydrylaminovou (MBHA) skupinou. Pryskyřice použité jako nosičový materiál jsou komerčně dostupné. BHA- a MBHA-pryskyřice se obvykle použijí v případě, kdy má syntetizovaný peptid obsahovat na C-konci volnou karbamoylovou skupinu. V případě, že má peptid na C-konci obsahovat sekundární amidovou skupinu, potom se použije chlormethyl-, popřípadě hydroxymethyl-pryskyřice a provede se odštěpení odpovídajícími aminy. Má-li být například získán ethylamid, může být peptid od pryskyřice odštěpen ethylaminem, přičemž odštěpení ochranných skupin bočního řetězce se provede následně za použití dalších vhodných činidel. Mají-li v peptidu zůstat zavedené terc.butyl-ochranné skupiny aminokyselinového bočního řetězce, potom se syntéza provádí s Proc-ochrannou skupinou k dočasnému blokování amino-skupiny aminokyseliny použité k prodloužení řetězce za použití metodiky, popsané R.C.Sheppardem v J.Chem.Soc.,Chem. Comm. 1982, 587, přičemž guanidinová funkce argininu je chráněna protonací pyridiniumchloristanem, přičemž ochrana ostatních aminokyselin funkcionalizovaných v bočním řetězci se provede pomocí: katalytickou přenosovou hydrogenací (A. Felix a kol., J. Org. Chem. 13, 4194 (1978)) nebo sodíkem
-2CZ 285698 B6 v kapalném amoniaku (W. Roberts, J. Am.Chem.Soc. 76, 6203 (1954)) odštěpitelných benzylových ochranných skupin.
Po odštěpení amino-ochranné skupiny aminokyseliny kopulované s pryskyřicí vhodným činidlem, jakým je například kyselina trifluoroctová v methylenchloridu v případě Boc-ochranné skupiny nebo 20% roztok piperidinu v dimethylformamidu v případě F-moc-ochranné skupiny, se následně naváží, jedna po druhé v požadovaném pořadí, následující chráněné aminokyseliny. Intermediámě vzniklé na N-konci chráněné peptidové pryskyřice se před kopulací následujícího aminokyselinového derivátu odblokují předepsanými činidly.
Jakožto kopulační činidla mohou být použita všechna možná aktivační činidla používaná při syntézách peptidů (viz například Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, sv. 15/2), zejména však karbodiimidy, jakými jsou například Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid, N,Ndiisopropylkarbodiimid nebo N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodimid, nebo uroniové sloučeniny (např. TBTU, TOTU), které jsou například popsané R. Knorrem a kol. v Tetrahedron Letters, sv. 30, č. 15, str. 1927-1930 nebo v evropské patentové přihlášce 460 446. Kopulace může být přitom provedena přímo přidáním aminokyselinového derivátu s aktivačním činidlem a případně s činidlem potlačující racemizaci, jakým je například 1-hydroxybenzotriazol (HOBt) (W.Kónig, R.Geiger, Chem.Ber. 103, 708 (1970)) nebo 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydrobenzotriazin (HOOBt) (W.Konig, R.Geiger, Che.Ber. 103, 2054 (1970)) kpryskyřici, neboje možné provést předaktivaci aminokyselinového derivátu jako symetrického anhydridu nebo HOBt-, popřípadě HOObt-esteru separátně a přidat roztok aktivovaného derivátu ve vhodném rozpouštědle k peptidové pryskyřici schopné kopulace.
Kopulace, popřípadě aktivace aminokyselinového derivátu jedním z výše uvedených aktivačních činidel může být provedena v dimethylformamidu, N-methylpyrolidonu nebo methylenchloridu nebo ve směsi uvedených rozpouštědel. Aktivovaný derivát se obvykle používá v 1,5 až 4 násobném přebytku. V případech, kdy nedojde k úplné kopulaci, se kopulační reakce opakuje, aniž by se předtím provedlo odblokování aminové skupiny peptidové pryskyřice, které je nezbytné pro kopulaci následujících aminokyselin.
Úspěšný průběh kopulační reakce může být prokázán pomocí ninhydrinové reakce, která je například popsána E. Kaiserem a kol. v Anal. Biochem. 34, 595 (1970). Uvedená syntéza může být také automatizována a provedena například pomocí peptidového syntetizátoru Model 43 0A firmy Applied Biosystems, přičemž mohou být použity jak syntézní programy předepsané výrobcem přístroje tak i syntézní programy sestavené uživatelem. Posledně uvedené se zejména používají při použití aminokyselinových derivátů chráněných skupinou Fmoc.
Po provedené syntéze peptidu výše popsaným způsobem může být takto syntetizovaný peptid odštěpen od nosné pryskyřice pomocí vhodných činidel, jakými jsou například kapalný fluorovodík (výhodně u peptidů, připravených Boc-metodou) nebo kyselina trifluoroctová (výhodně u peptidů syntetizovaných Fmoc-metodou). Tato činidla odštěpí nejen peptid od pryskyřice, ale také další ochranné skupiny bočního řetězce aminokyselinového derivátu. Tímto způsobem se s výjimkou použití BHA- a MBHA-pryskyřic získá peptid ve formě volné kyseliny. U BHA-, popřípadě MBHA-pryskyřic se při štěpení fluorovodíkem nebo kyselinou trifluormethansulfonovou peptid získá ve formě aminu kyseliny. Další způsoby přípravy peptidamidů jsou popsány v EP-A 287 882 a EP-A 322 348. Zde se odštěpení peptidaminu od pryskyřice provádí působením středně silných kyselin (např. kyseliny trifluoroctové), obvykle používaných při syntézách peptidů, přičemž se jako látky zachycující kationty přidávají látky, jakými jsou například fenol, kresol, thiokresol, anisol, thioanisol, ethandithiol, dimethylsulfid, ethylmethylsulfid nebo podobné kationty zachycující látky, které jsou obvyklé při syntéze v pevné fázi, a to bud’ jednotlivé, nebo jako směs dvou nebo více těchto pomocných látek. Kyselina trifluoroctová přitom může být použita také ve formě zředěné vhodným rozpouštědlem, jakým je například methylenchlorid. Uvedené štěpení může být rovněž provedeno směsí kyseliny
-3CZ 285698 B6 trifluoroctové, trimethylsilylhalogenidu (jakými je například trimethylsilylbromid) a fenolu (například n-kresolu). V případě, že mají být zachovány terc.butyl, popřípadě benzyl-ochranné skupiny bočních řetězců peptidů, provádí se odštěpení peptidu z modifikované nosné pryskyřice 1% kyselinou trifluoroctovou v methylenchloridu, jak je to například popsáno R.C-Sheppardem v J.Chem.Soc., Chem. Comm. 1982, 587. Mají-li být zachovány jednotlivé terc.butyl-, popřípadě benzyl-ochranné skupiny bočních řetězců, potom se použije vhodná kombinace syntézního a štěpícího postupu.
Pro syntézu peptidů s C-koncovou karbamoylovou skupinou nebo gama-amino-, popřípadě gama-guanidinoalkylovou skupinou se používá modifikovaná nosná pryskyřice, která je rovněž popsána Shepardem. Po provedené syntéze se od pryskyřice odštěpí peptid, který je v bočním řetězci zcela chráněn a který se potom uvede v reakci v rámci klasické rozpouštědlové syntézy s odpovídajícím aminem, popřípadě gama-aminoalkylaminem nebo gama-guanidinoalkylaminem, přičemž se případně přítomné další funkční skupiny dočasně chrání o sobě známým způsobem.
Další způsob přípravy peptidů s gama-aminoalkylskupinou je popsán v EP-A 264 802.
Peptidy podle vynálezu byly s výhodou syntetizovány technikou v pevné fázi za použití dvou obecných ochranných taktik ochrannými skupinami:
syntéza se provádí v automatickém peptidovém syntetizátoru Modell 430 A firmy Applied Biosystems za použití Boc-, popřípadě Fmoc-ochranných skupin k dočasnému blokování aminové skupiny.
Při použití Boc-ochranné skupiny se pro syntézu použijí syntézní cykly, které jsou naprogramované samotným výrobcem přístroje.
Syntéza peptidů s volnou karboxylovou skupinou na C-terminálním konci se provádí na 4(hydroxymethyl)fenylacetamidomethylpolystyrenové pryskyřici funkcionalizované odpovídající Boc-aminokyselinou (R.B. Merrifield, J.Org.Chem. 43, 2845 (1978)) firmy Applied Biosystems. Pro přípravu peptidamidu byla použita MBHA-pryskyřice téže firmy. Jako aktivační činidla slouží Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid nebo Ν,Ν'-diisopropylkarbodiimid. Aktivace se provádí ve formě symetrického anhydridu, HOBt-esteru nebo HOObt-esteru v CH2C12, ve směsi CH2C12DMF nebo v NMP. Pro kopulaci se použijí 2 až 4 ekvivalenty aktivovaného aminokyselinového derivátu. V případech, kdy kopulace proběhla neúplně, se kopulační reakce opakuje.
Při použití Fmoc-ochranné skupiny k dočasné ochraně aminové skupiny se při syntéze v automatickém peptidovém syntetizátoru Modell 430A firmy Applied Biosystems do tohoto syntetizátoru vkládají vlastní syntézní programy. Syntéza se provádí na p-benzyloxybenzylalkoholové pryskyřici (S. Wang, J. Am. Chem. Soc. 95, 1328 (1973)) firmy Bachem, která byla esterifikována odpovídající aminokyselinou známým postupem (E.Atherton a kol., J.C.S. Chem. Comm. 1981, 336). Aktivace aminokyselinového derivátu jako HOBt- nebo HOObt-ester se provádí přímo v aminokyselinové patroně přidáním roztoku diisopropylkarbodiimidu v DMF k předem odvážené směsi aminokyselinového derivátu a HOBt nebo HOObt. Rovněž mohou být použity v pevném stavu připravené Fmoc-aminokyselina-OObt-estery, jak je to popsáno v EPA247 5 73. Odštěpení Fmoc-ochrané skupiny se provádí 20% roztokem piperidinu v DMF v reakční nádobě. Použitý přebytek reaktivního aminokyselinového derivátu činí 1,5 až 2,5 ekvivalentu. V případě, že kopulace proběhla neúplně, opakuje se stejně jako v případě Bocmetody.
Peptidy podle vynálezu mají jednotlivě nebo v kombinaci bradykinin-antagonizující účinnost, která může být prokázána na různých modelech testů (viz Handbook of Exp. Pharmacol. sv. 25,
-4CZ 285698 B6
Springer Verlag, 1970, str. 53-55), například na izolované krysí děloze, na kyčelníku morčete nebo na pulmonální tepně morčete.
Za účelem testování peptidů podle vynálezu na izolované pulmonální tepně se morčata (Dunkin Hartley) s tělesnou hmotností od 400 do 450 g usmrtí ranou do vazu. Pokusným zvířatům se otevře hrudní dutina, načež se opatrně vypreparuje pulmonální tepna. Okolní tkáň se pečlivě oddělí a pulmonální tepna se spirálovitě nařízne v úhlu 45°. Proužek tepny mající délku 2,5 cm a šířku 3 až 4 mm se potom fixuje v 10 ml orgánové nádobě, která je naplněna Ringerovým roztokem.
Složení roztoku v mmol/1
NaCl154
KC15,6
CaCl21,9
NaHCOj2,4 glukóza5,0.
Tento roztok se probublává plynnou směsí obsahující 95 % O2 a 5 % CO2 a zahřívá na teplotu 37 °C. Roztok má hodnotu pH 7,4 a předpětí na proužku tepny činí 1,0 g.
Isometrické změny kontrakce se snímají prostřednictvím pákové předsátky a dráhového měřáku (HF-Modem) firmy Hugo Sachs a zaznamenávají na kompenzačním registračním přístroji (BEC, Goerz Metrawatt SE 460).
Po jednohodinové ekvilibrační periodě se pokus započne. Potom, co proužky tepny dosáhly maximální citlivosti vůči 2 x 10'7 mol/1 bradykininu (brydykinin způsobuje kontrakci proužků tepny), ponechají vždy po dobu 10 minut působit peptidy podle vynálezu v dávkách od 5 x 10'8 do 1 x 10'5 mol/1, načež se po opětovném přidání bradykininu vyhodnotí inhibiční účinek peptidu vůči bradykininu srovnáním s výsledky dosaženými u kontrolních pokusných zvířat.
Za účelem stanovení parciálního agonizujícího účinku se peptidy použijí v dávkách od 1 x 10'5 do 1 x 10’3 mol/1.
Hodnoty IC50 získané z křivek dávka-odezva jsou pro testované peptidy uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1
Př. č. Sekvence
Fmoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Fmoc-Aoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Dibenzylacetyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-ArgOH
Cyklohexy lkarbony 1-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-T icOic-Arg-OH
F moc-E-Aminokaproyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly—Thia-Ser-D-
T ic-Oic-Arg-OH
N,N-Dibenzyl-Gly-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-OicArg-OH
Fmoc-D-Aoc-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hodnota IC50 (pulmonální tepna)
9,9 x 10’9
8,5 x 10'9
1,7 x 10'8
9.1 x ÍO’9
4.1 x 10’9
2.2 x 10'8
2,2x10’8
-5CZ 285698 B6
Tabulka 1 - pokračování
| Př. č | . Sekvence | Hodnota IC: (pulmonální tepna) |
| 8 | 2-(4-Isobutylfenyl)propionyl-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-SerD-T ic-Oic-Arg-OH | 2,5 x 10'8 |
| 9 | (2-R-(terc.-butylsulfonylmethyl)-3-(l-naftyl)propionyl-Arg-Arg- -Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-T ic-Oic-Arg-OH | 1,2 xlO'8 |
| 10 | Indol-3-yl-acetyl-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-ArgOH 2-(4-isobutylfenyl)propionyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH | 8,8x10‘9 |
| 11 | 1,8 xlO’8 | |
| 12 | 2-(4-Isobutylfenyl)propionyl-6-aminohexanoyl-D-Arg-Arg-Pro- Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH | 7,8 x 10’9 |
| 13 | 6-(4-Benzoyl-benzoylamino)hexanoyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly- Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH | 2,7xl0‘8 |
| 14 | Fmoc-Aeg(Fmoc)-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-OicArg-OH | 1,5 x 10’8 |
| 15 | Fmoc-(4-aminocyklohexylcarbonyl)-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly- Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH | 2,5 x 10'8 |
| 16 | 1,8-Naftalimidoacetyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D- T ic-Oic-Arg-OH | 7,8 x 10'9 |
| 17 | (2-R-(terc.-butylsulfonylmethyl)-3-(l-naftyl)-propionyl-D- Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH | 8,3 x 10'9 |
| 18 | Indol-3-yl-acetyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic- Arg-OH | 6,2x10’9 |
| 19 | Fmoc-(4-aminocyklohexylkarbonyl)-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi- Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH | 2,2 x 10'8 |
| 20 | 7-Theofylinacetyl-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH | 1,4 x1ο·8 |
| 21 | N-Benzoyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH | 8,1 x 10’9 |
| 22 | Fmoc-Aeg(Fmoc)-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH | 6,6 x 108 |
| 23 | Fmoc-D-Lys-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH | 1,4 xlO’8 |
| 24 | Fmoc-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH | 2,6 x 10’8 |
| 25 | Fmoc-Oic-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH | 2,5 x 10'8 |
| 26 | Fmoc-trans-4-aminomethylcyklohexylkarbonyl-Arg-Pro-Hyp-Gly- Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH | 3,5 x 10’7 |
U vybraných sloučenin byla u výše popsaného pokusného uspořádání stanovena také doba, za kterou proužky tepny opětovně získaly po výměně pufru s obsahem testovaného peptidu za pufř, který tento peptid neobsahoval, polovinu jejich maximální citlivosti vůči 2 x 10'7 mol/1 bradykininu. Tato doba je označena jako T5o a je měřítkem doby účinku testovaného peptidu. Číselně vyjádřené hodnoty T50 jsou uvedeny v následující tabulce 2.
-6CZ 285698 B6
Tabulka 2
| Př. č. | Sekvence | Hodnota T50 (pulmonální tepna) |
| 1 | Fmoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH | 143,3 min |
| 2 | Fmoc-Aoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg- OH | 253,3 min |
| 3 | Dibenzylacetyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-OicArg-OH | 67,3 min |
| 4 | Cyklohexylkarbonyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-TicOic-Arg-OH | 76,7 min |
| 5 | F moc-s-Aminokaproy 1-D-Arg-Arg-Pro-Hy p-Gly-Thia-Ser-D-T icOic-Arg-OH | 314,4 min |
Vybrané sloučeniny podle vynálezu byly rovněž vyhodnoceny dále popsaným testem.
Antiflogistický účinek systemickém podání: carrageenanem indukovaný otok krysí tlapky
Metodika testu
Jako test vyhodnocující akutní systemický antiflogistický účinek byl zvolen s otokem krysí tlapky vyvolaný carrageenem, který je popsán C.A.Winterem a kol v Proc-Soc.Exp.Biol. (N.Y.), 111, 544 (1962). Samečkům krys Sprague-Dawley s tělesnou hmotností okolo 170 g, seskupeným do skupin po 5 pokusných zvířatech se subkutánně podají testované látky rozpuštěné v destilované vodě (1 ml/kg tělesné hmotnosti). Po 15 minutách se po změření výchozího objemu tlapky pokusným zvířatům injikuje pod etherovou narkózou do zadní tlapky
0,1 ml 0,5% roztoku carrageenu. Po 3 a 6 hodinách se volumetricky změří zvětšení otoku. Kontrolní skupina pokusných zvířat dostane pouze vehikulum. Objemy tlapky se udávají v ml (střední hodnota a standardní odchylka). Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 3.
Tabulka 3
| Příklad č. | Dávka [mg/kg] | Objem tlapky | Zvětšení objemu tlapky | |
| Kontrola | Dříve [ml] 1,28 ± 0,06 | po 3 h [ml] 0,67 ±0,16 | po 6 h [ml] 0,42 ± 0,10 | |
| 1 | 0.1 | 1,35 ±0,11 | 0,13 ±0,06 | 0,14 ±0,05 |
| 1.0 | 1,36 ±0,03 | 0,11 ±0,05 | 0,08 ±0,01 | |
| Kontrola | 1,33 ±0,02 | 0,50 ±0,10 | 0,44 ± 0,03 | |
| 2 | 0.1 | 1,32 ±0,06 | 0,13 ±0,04 | 0,29 ± 0,08 |
| 1.0 | 1,29 ±0,03 | 0,19 ±0,06 | 0,27 ± 0,06 | |
| Kontrola | 1,24 ±0,04 | 0,62 ±0,11 | 0,54 ±0,11 | |
| 3 | 0.1 | 1,23 ± 0,05 | 0,19 ±0,07 | 0,22 ±0,14 |
| Kontrola | 1,24 ±0,04 | 0,62 ±0,11 | 0,54 ±0,11 | |
| 4 | 0.1 | 1,21 ±0,05 | 0,17 ±0,08 | 0,31 ±0,10 |
| Kontrola | 1,33 ±0,02 | 0,50 ±0,10 | 0,44 ± 0,03 | |
| 5 | 0.1 | 1,38 ±0,08 | 0,18 ±0,04 | 0,20 ± 0,06 |
| 1.0 | 1,33 ±0,09 | 0,13 ±0,03 | 0,17 ±0,06 | |
| Kontrola | 1,24 ±0,04 | 0,62 ±0,11 | 0,54 ±0,11 | |
| 6 | 0.1 | 1,25 ±0,02 | 0,31 ±0,06 | 0,40 ± 0,11 |
Terapeutické využití peptidů podle vynálezu zahrnuje všechny patologické stavy, které jsou zprostředkované, vyvolané a podporované bradykininem a peptidy podobnými bradykininu. Takové stavy zahrnují mezi jinými traumata, například rány a popáleniny, vyrážky, erytémy, edémy, angínu, artritidu, astma, alergie, rinitidu, šokové stavy, zápaly pankreatitidu, nízký krevní tlak, bolesti, svědění a změněná motilita spermatu.
Vynález se proto také týká použití peptidů obecného vzorce I jako léčiva a farmaceutických přípravků, které takové peptidy obsahují jako účinnou látku.
Farmaceutické přípravky obsahují účinné množství účinné látky obecného vzorce I - jednotlivě nebo v kombinaci - společně s anorganickým nebo organickým farmaceuticky použitelným nosičem.
Tyto farmaceutické přípravky mohou být podány enterálně, parenterálně, například subkutánně, intramuskulámě nebo intravenózně, sublingválně, epikutánně, nasálně, rektálně intravaginálně, intrabukálně nebo inhalačně. Dávkování účinné látky závisí na druhu teplokrevného pacienta, jeho tělesné hmotnosti a věku a způsobu podání.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu se připravují o sobě známými rozpouštěcími směšovacími, granulačními nebo dražovacími postupy.
Za účelem získání galenických forem pro perorální podání nebo pro aplikaci na sliznice se účinné sloučeniny smísí s obvyklými farmaceutickými přísadami, jakými jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní ředidla, a převedou obvyklými postupy na vhodné aplikační formy, jakými jsou tablety, dražé, kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové suspenze nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče mohou být použity například arabská guma, magnesie, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, maltóza, glukóza, stearylfumarát hořečnatý nebo škroby, zejména kukuřičný škrob. Farmaceutické přípravky mohou mít rovněž formu suchých a vlhkých granulátů. Jako olejové nosiče nebo rozpouštědla přichází v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, například slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Přípravek pro topické použití může mít formu vodného nebo olejového roztoku, lotionu, emulze nebo želé nebo masti anebo případně spreje, přičemž adheze může být zlepšena případně přídavkem polymeru.
Za účelem získání intranasálních aplikačních forem se účinné sloučeniny smísí s obvyklými přísadami, jakými jsou stabilizátory nebo inertní ředidla, a převedou obvyklými postupy na vhodné aplikační formy, jakými jsou vodné, alkoholické nebo olejové suspenze nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. K. vodným intranasálním přípravkům mohou být přidány chelátotvomé látky, jako kyselina ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraoctová, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo jejich soli. Nasální roztoky mohou být aplikovány dávkovacími rozprašovači nebo jako nosní kapky s podílem zvyšujícím viskozitu, popřípadě jako nosní gely nebo nosní krémy.
Za účelem inhalačního podání mohou být použity rozprašovače nebo balení stlakovaným plynem využívající inertních nosných plynů.
Za účelem získání přípravků pro intravenózní, subkutánní, epikutánní nebo intradermální aplikaci se účinné sloučeniny nebo jejich fyziologicky přijatelné soli, případně společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami, například látkami pro isotonizaci nebo nastavení pH, jakož i solubilizačními činidly, emulgátory nebo ostatními pomocnými látkami, převedou do formy roztoku, suspenze nebo emulze.
-8CZ 285698 B6
Vzhledem ke krátkým poločasům rozpadu někteiých z popsaných účinných látek v tělních tekutinách je účelné použití injikovatelných přípravků s retardovaným uvolňováním účinné látky. Jako léčivové formy mohou být například použity olejové kiystalické suspenze, mikrokapsle, popřípadě implantáty, přičemž posledně uvedené implantáty mohou být vytvořeny z tkáňově přijatelných polymerů, zejména biologicky odbouratelných polymerů, například na bázi kopolymerů kyseliny mléčné a kyseliny glykolové nebo lidského albuminu.
Vhodný dávkový rozsah pro topické a inhalační aplikační formy zahrnuje roztoky v množství 0,001 až 5 mg/kg; u systemických aplikačních forem jsou vhodné dávky 0,001 až 10 mg/kg.
Seznam zkratek
Zkratky použité pro aminokyseliny odpovídají třípísmenovému kódu, který je obvyklý vpeptidové chemii a který je popsán vEurop. J. Biochem. 138,9 (1984). Další použité zkratky jsou vysvětleny v následujícím seznamu zkratek:
Acm acetamidomethyl
Aeg N-(2-aminoethyl)glycin ε-Ahx ε-aminohexanoyl
Aoc cis, endo-2-azabicyklo/3.3.0/octan-3-S-karbonyl
Boc terc.butyloxykarbonyl
But terc.butyl
Bzl benzyl
Cbz benzyloxykarbonyl
CDF chlor-(D)-fenylalanyl
Cha cyklohexylalanyl
Chg cyklohexylglycyl
Cl-Z 4-chlorbenzyloxykarbonyl
Die dihydroindolkarbonyl
DMF dimethylformamid
DOMT O-methyl-(D)-threonyl
Dnp 2,4-dinitrofenyl
Fmoc 9-fluorenylmethyloxykarbonyl
MDY O-methyl-(D)-tyrosyl
Me methyl
4—Mebzl 4-methylbenzyl
Mtr 4-methoxy-2,3,6-trimethylfenylsulfonyl
Mts mesitylen-2-sulfonyl
Nal 2-naftylalanyl
NMP N-methylpyrrolidin
Npg neopentylglycyl
Oic cis-endo-oktahydroindol-2-karbonyl
Opr izoxazolidin-3-ylkarbonyl
Pal pyridylalanyl
Pmc 2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl
Tbg terc.butylglycyl
TBTU 2-( 1 H-benzotriazol-1 —y 1)—1,1,3,3-tetramethy luroniumtetrafluorborát tBu terc.butyl
Tes 4—methylfenylsulfonyl
TFA kyselina trifluoroctová
Thia 2-thienylalanyl
Tic 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-ylkarbonyl
-9CZ 285698 B6
TOTU 0-/(kyano-(ethoxykarbonyl)methyliden)amino/-l, 1,3,3-tetra methyluroniumtetrafluorborát
Trt trityl.
Následující příklady mají ozřejmit výhodné postupy syntézy v pevné fázi peptidů podle vynálezu, přičemž rozsah vynálezu není těmito příklady, které mají pouze ilustrační charakter, nikterak omezen.
Mezi jinými jsou použity následující aminokyselinové deriváty:
Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-D-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-D-Arg(Pmc)-OH, Boc-(D)-Arg-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-OH, Fmoc-Hyp-OH, Fmoc-Pro-OObt, Fmoc-Gly-OObt,
Fmoc-Phe-OObt, Fmoc-Ser(tBu)-OObt, Fmoc-(D)-Tic-OH, Fmoc-Gln-OH, Fmoc-Aoc-OH, Fmoc-Thia-OH, Fmoc-Oic-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-s-Ahx-OH.
Příklad 1
Fmoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Tento peptid byl postupně vytvořen v peptidovém syntetizátoru Modell 430 A firmy Applied Biosystems za použití Fmoc-postupu na p-benzyloxybenzylalkoholové pryskyřici esterifikované Fmoc-Arg(Mtr)-OH a dostupné u firmy Novabiochem (asi 0,5 mmol/g pryskyřice). Použije se 1 g pryskyřice a syntéza se provádí pomocí syntézního programu modifikovaného pro Fmocmetodu.
Do kyvet syntetizátoru se vždy odváží 1 mmol aminokyselinového derivátu s volnou karboxylovou skupinou společně s 0,95 mmolu HOObt. Předaktivace této aminokyseliny se provádí přímo v kyvetách rozpuštěním ve 4 ml DMF a přidáním 2 ml 0,55 mol/1 roztoku diisopropylkarbodiimidu v DMF.
HOObt-estery dalších aminokyselin byly rozpuštěny v 6 ml NMP a potom stejně jako in šitu předaktivované kyseliny nakopulovány na pryskyřici, která byla předtím odblokována 20% piperidinem v DMF. Jako poslední aminokyselinový derivát byl nakopulován Fmoc-DArg(Pmc)-OH bez následné deprotekce piperidinem. Po ukončené syntéze byl peptid odštěpen od pryskyřice za současného odstranění ochranných skupin bočního řetězce kyselinou trifluoroctovou za použití thioanisolu a ethandiolu jako příjemce kationtů. Zbytek získaný po odtažení kyseliny trifluoroctové byl vícekrát digerován ethylacetátem a odstředěn. Získaný zbytek byl chromatografován na Sephadexu LH 20 za použití elučního činidla tvořeného 10% kyselinou octovou. Frakce eluátu obsahující čistý peptid byly zahuštěny a lyofilizovány. Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1526,9.
Příklad 2
Fmoc-Aoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Nadepsaná sloučenina byla získána tak, že se z peptidové pryskyřice, získané analogicky jako v příkladu 1 a mající sekvenci Fmoc-D-Arg(Pmc)-Arg(Mtr}-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser(But)-DTic-Oic-Arg(Mtr)-pryskyřice, nejdříve odštěpí N-koncová Fmoc-ochranná skupina směsí piperidinu a dimethylformaldehydu, načež se promyje DMF a kopuluje s Fmoc-Aoc-OH za použití uraniového kopulačního činidla TOTU. Potom bylo provedeno odštěpení peptidu od
-10CZ 285698 B6 pryskyřice působením směsi tvořené kyselinou trifluoroctovou, trimethylsilylbromidem a mkresolem. Čištění bylo provedeno analogicky jako v příkladu 1.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1663,8.
Následující příklady byly provedeny postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 2.
Příklad 3
Dibenzylacetyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1526,7.
Příklad 4
Cyklohexylkarbonyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1414,7.
Příklad 5
Fmoc-s-aminohexanoyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1639,6.
Příklad 6
N,N-dibenzylglycyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1542,2.
Příklad 7
Fmoc-D-Aoc-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1663,8.
Příklad 8
2-(4-isobutylfenyl)propionyl-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1493
Příklad 9 (2-R-(terc.butylsulfonylmethyl)-3-(l-naftyl)propionyl-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-DT ic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1621.
-11 CZ 285698 B6
Příklad 10
Indol-3-yl-acetyl-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1462.
Příklad 11
2-(4-isobutylfenyl)propionyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1493.
Příklad 12
2-(4-isobutylfenyl)propionyl-6-aminohexanoyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-TicOic-Arg-OH
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1603.
Příklad 13
6-(4—benzoylbenzoylamino)hexanoyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-ArgOH
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1625,8.
Příklad 14
Fmoc-Aeg(Fmoc)-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1849,8.
Příklad 15
Fmoc-(4-aminocyklohexylkarbonyl)-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1542,3.
Příklad 17 (2-R-(terc.butylsulfonylmethyl)-3-(l-naftyl)propionyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-SerD-T ic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1621,9.
Příklad 18
Indol-3-yl-acetyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1462.
-12CZ 285698 B6
Příklad 19
Fmoc-(4-aminocyklohexylkarbonyl)-Arg-Pro-Hyp-GIy-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1496.
Příklad 20
7-theofylinacetyl-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1369.
Příklad 21
N-benzoyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hnotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1410.
Příklad 22
Fmoc-Arg(Fmoc)-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (ionizace lychlými atomy): 1694.
Příklad 23
Fmoc-D-Lys-Arg—Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1500.
Příklad 24
Fmoc-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1523.
Příklad 25
Fmoc-Oic-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1523.
Příklad 26
Fmoc-trans-4—aminomethylcyklohexylkarbonyl-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-ArgOH
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1511.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Peptid obecného vzorce IZ-P-A-B-C-E-F-K-(D)-Q-G-M-F'-I (I) ve kterémZ znamená skupinu Fmoc, dibenzylacetylovou skupinu cyklohexylkarbonylovou skupinu, Ν,Ν-dibenzylglycylovou skupinu, 2-(4-isobutylfenyl)propionylovou skupinu, (2-R-(terc.butylsulfonylmethyl)-3-(l-naftyl)propionylovou skupinu, indol-3-ylacetylovou skupinu, 4-benzoylbenzoylovou skupinu, 1,8-naftalimidoacetylovou skupinu, 7-theofylinacetylovou skupinu nebo N-benzoylovou skupinu,P znamená přímou vazbu, skupinu Aoc, ε-aminohexanoylovou skupinu, skupinu D-Aoc, skupinu Aeg(Fmoc), 4-aminocyklohexylkarbonylovou skupinu, 4-aminomethylcyklohexylkarbonylovou skupinu nebo skupinu Oic,A znamená (D)- nebo (L)-Arg, (D)-nebo (L)-Lys nebo vazbu,B znamená ArgC znamená Pro-Hyp-Gly,E znamená Thia,F znamená Ser,K znamená přímou vazbu,Q znamená Tic,M znamená přímou vazbu,G znamená cis-endo-, cis-exo-, trans-oktahydroindol-2-karboxylovou skupinu,F' znamená Arg aI znamená OH, jakož i jeho fyziologicky přijatelné soli, přičemž Fmoc znamená 9-fluorenylmethyloxykarbonyl,Aoc znamená cis, endo-2-azabicyklo/3.3.0/octan-3-S-karbonyl,Aeg znamená N-(2-aminoethyl)glycin,Oic znamená cis-endo-oktahydroindol-2-karbonyl,Thia znamená 2-thienylalanyl a Tic znamená l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-ylkarbonyl.
- 2. Způsob přípravy peptidu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, žea) uvede v reakci fragment s C-koncovou volbou karboxylovou skupinou nebo jeho aktivovaný derivát s odpovídajícím fragmentem s N-koncovou volnou aminovou skupinou nebo se-14CZ 285698 B6b) uvedený peptid postupně vytvoří, načež se ve sloučenině získané podle stupně a) nebo b) odštěpí ochranná skupina nebo ochranné skupiny, které byly případně dočasně zavedeny za účelem ochrany ostatních funkcí, a takto získané sloučeniny obecného vzorce I se případně převedou na jejich fyziologicky přijatelnou sůl.
- 3. Použití peptidu obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva.
- 4. Použití peptidu obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva určeného pro léčení patologických stavů, které jsou zprostředkované, vyvolané nebo podporované bradykininem nebo peptidem podobným bradykininu.
- 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku peptid obecného vzorce I podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4211406 | 1992-04-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ57293A3 CZ57293A3 (en) | 1994-03-16 |
| CZ285698B6 true CZ285698B6 (cs) | 1999-10-13 |
Family
ID=6456125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ93572A CZ285698B6 (cs) | 1992-04-04 | 1993-04-02 | Peptidy s modifikacemi na N-konci, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto peptidy obsahující |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5597803A (cs) |
| EP (1) | EP0564972B1 (cs) |
| JP (1) | JP3426639B2 (cs) |
| KR (1) | KR100273825B1 (cs) |
| CN (1) | CN1040330C (cs) |
| AT (1) | ATE183197T1 (cs) |
| AU (1) | AU667707B2 (cs) |
| BR (1) | BR9301436A (cs) |
| CA (1) | CA2093305A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ285698B6 (cs) |
| DE (1) | DE59309726D1 (cs) |
| DK (1) | DK0564972T3 (cs) |
| ES (1) | ES2136626T3 (cs) |
| FI (1) | FI931474A7 (cs) |
| GR (1) | GR3031543T3 (cs) |
| HU (1) | HU217613B (cs) |
| IL (1) | IL105287A (cs) |
| MX (1) | MX9301926A (cs) |
| NO (1) | NO311941B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ247317A (cs) |
| PL (1) | PL175901B1 (cs) |
| RU (1) | RU2109747C1 (cs) |
| SK (1) | SK281970B6 (cs) |
| TW (1) | TW258739B (cs) |
| ZA (1) | ZA932399B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09511500A (ja) * | 1994-03-09 | 1997-11-18 | コーテック，インコーポレイティド | Ｎ−置換化グリシンを含むブラジキニン拮抗薬ペプチド |
| FR2739553B1 (fr) * | 1995-10-06 | 1998-01-02 | Oreal | Utilisation d'antagonistes de la bradykinine pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute |
| DE19612067A1 (de) * | 1996-03-27 | 1997-10-02 | Hoechst Ag | Verwendung von Bradykinin-Antagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von chronisch fibrogenetischen Lebererkrankungen und akuten Lebererkrankungen |
| FR2790260B1 (fr) | 1999-02-26 | 2001-05-04 | Fournier Ind & Sante | Nouveaux composes de n-(benzenesulfonamide), procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| RU2251433C2 (ru) * | 1999-04-29 | 2005-05-10 | Ново Нордиск А/С | Применение гепаринсвязывающих антагонистов в ингибировании высвобождения брадикинина |
| US6699486B1 (en) | 1999-11-18 | 2004-03-02 | Bolla Corporation | Treatment or prevention of photoaging and skin cancer |
| US7105172B1 (en) | 1999-11-18 | 2006-09-12 | Bolla John D | Treatment of rosacea |
| US20040248809A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-12-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Use of antagonists of the bradykinin B2 receptor for the treatment of osteoarthrosis |
| SI21506A (sl) * | 2003-05-08 | 2004-12-31 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Postopek za pripravo perindoprila |
| WO2019202057A1 (en) | 2018-04-20 | 2019-10-24 | Fresenius Kabi Ipsum S.R.L. | A method for production of high purity icatibant |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4210584A (en) * | 1979-01-15 | 1980-07-01 | Eli Lilly And Company | Vindesine synthesis |
| US4350704A (en) * | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| US4374847A (en) * | 1980-10-27 | 1983-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| US4693993A (en) * | 1985-06-13 | 1987-09-15 | Stewart John M | Bradykinin antagonist peptides |
| US4923963A (en) * | 1987-09-02 | 1990-05-08 | Nova Technology Limited Partnership | Bradykinin antagonist peptides |
| EP0334244A3 (en) * | 1988-03-25 | 1991-05-29 | The Procter & Gamble Company | Bradykinin antagonist peptides |
| DE3926822A1 (de) * | 1989-08-14 | 1991-02-21 | Hoechst Ag | Peptide mit bradykinin-antagonistischer wirkung |
| IE63490B1 (en) * | 1988-11-24 | 1995-05-03 | Hoechst Ag | Peptides having bradykinin antagonist action |
| DE4013270A1 (de) * | 1990-04-26 | 1991-10-31 | Hoechst Ag | Peptide mit bradykinin-antagonistischer wirkung |
| WO1991009055A1 (en) * | 1989-12-08 | 1991-06-27 | Boston University | Acylated bradykinin antagonists and uses therefor |
| MX9100717A (es) * | 1990-08-24 | 1992-04-01 | Syntex Inc | Antagonistas de la bradiquinina |
-
1993
- 1993-03-30 TW TW082102340A patent/TW258739B/zh active
- 1993-03-31 ES ES93105336T patent/ES2136626T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-31 DE DE59309726T patent/DE59309726D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-31 DK DK93105336T patent/DK0564972T3/da active
- 1993-03-31 AT AT93105336T patent/ATE183197T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-31 EP EP93105336A patent/EP0564972B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 NZ NZ247317A patent/NZ247317A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 FI FI931474A patent/FI931474A7/fi unknown
- 1993-04-02 NO NO19931287A patent/NO311941B1/no unknown
- 1993-04-02 PL PL93298362A patent/PL175901B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-04-02 CN CN93103564A patent/CN1040330C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-02 AU AU35651/93A patent/AU667707B2/en not_active Ceased
- 1993-04-02 CA CA002093305A patent/CA2093305A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-02 SK SK289-93A patent/SK281970B6/sk unknown
- 1993-04-02 JP JP07687793A patent/JP3426639B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-02 RU RU93004822A patent/RU2109747C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-04-02 HU HU9300972A patent/HU217613B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-02 ZA ZA932399A patent/ZA932399B/xx unknown
- 1993-04-02 IL IL10528793A patent/IL105287A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-02 MX MX9301926A patent/MX9301926A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-04-02 CZ CZ93572A patent/CZ285698B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-03 KR KR1019930005632A patent/KR100273825B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-05 BR BR9301436A patent/BR9301436A/pt not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-01-17 US US08/373,464 patent/US5597803A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-15 GR GR990402630T patent/GR3031543T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU612054B2 (en) | Peptides having bradykinin antagonist action | |
| HK1006716B (en) | Peptides having a brady kinine-inhibiting activity | |
| RU2081880C1 (ru) | Производные пептидов | |
| CZ285698B6 (cs) | Peptidy s modifikacemi na N-konci, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto peptidy obsahující | |
| US5648333A (en) | Peptides having bradykinin antagonist action | |
| RU2056432C1 (ru) | Производные пептидов или их физиологически приемлемые соли | |
| HK1006843B (en) | Peptide antagonists of bradykinin | |
| RU2083586C1 (ru) | Пептиды или их физиологически приемлемые соли | |
| LT3872B (en) | Novel peptides and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070402 |