CZ285698B6 - Peptidy s modifikacemi na N-konci, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto peptidy obsahující - Google Patents

Peptidy s modifikacemi na N-konci, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto peptidy obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ285698B6
CZ285698B6 CZ93572A CZ57293A CZ285698B6 CZ 285698 B6 CZ285698 B6 CZ 285698B6 CZ 93572 A CZ93572 A CZ 93572A CZ 57293 A CZ57293 A CZ 57293A CZ 285698 B6 CZ285698 B6 CZ 285698B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
arg
peptide
formula
fmoc
gly
Prior art date
Application number
CZ93572A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ57293A3 (en
Inventor
Gerhard Dr. Breipohl
Stephan Dr. Henke
Jochen Dr. Knolle
Bernward Prof. Dr. Schölkens
Hans-Georg Dr. Alpermann
Hermann Dr. Gerhards
Klaus Dr. Wirth
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ57293A3 publication Critical patent/CZ57293A3/cs
Publication of CZ285698B6 publication Critical patent/CZ285698B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/18—Kallidins; Bradykinins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Vynález se týká peptidů obecného vzorce Z-P-A-B-C-E-F-K-(D)Q-G-M-F'-I, ve kterém Z znamená případně substituovanou (cyklo)-alk(ano)yl(sulfonyl)ovou skupinu, C.sub.1.n.-C.sub.8.n.-alkoxykarbonylovou skupinu, (hetero)- -ar(o)yl(sulfonyl)ovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu a ostatní symboly mají významy uvedené v popisné části, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí. Tyto peptidy mají znamenitou bradykinin-antagonizující účinnost a mohou se používat jaké léčiva. Získají se tak, že se buď uvede v reakci fragment s C-koncovou volnou karboxylovou skupinou nebo jeho aktivovaný derivát s odpovídajícím fragmentem s N-koncovou volnou aminovou skupinou nebo s peptid postupně vytvoří, načež se v takto získané sloučenině odštěpí jedna nebo několik ochranných skupin, které byly případně dočasně zavedeny za účelem ochrany ostatních funkcí a takto získané sloučeniny obecného vzorce I se případně převedou na fyziologicky přijatelné soli.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nového peptidu s bradykinin-antagonizujícím účinkem, způsobu jeho přípravy, jeho použití pro přípravu léčiva a farmaceutického prostředku, který tento peptid obsahuje jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
Bradykinin-antagonizující peptidy jsou mimo jiné popsané v patentovém dokumentu WO86/07263 a v evropských patentových přihláškách 370453, 413277, 455133 a 472220.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nový bradykinin-antagonizující peptid obecného vzorce I (I) ve kterém
Z znamená skupinu Fmoc, dibenzylacetylovou skupinu cyklohexylkarbonylovou skupinu, Ν,Ν-dibenzylglycylovou skupinu, 2-(4-isobutylfenyl)propionylovou skupinu (2-R-(terc. butylsulfonylmethy 1)-3-(1 -naftyl)propionylovou skupinu, indol-3-ylacetylovou skupinu, 4benzoylbenzoylovou skupinu, 1,8-naftalimidoacetylovou skupinu, 7-theofylinacetylovou skupinu nebo N-benzoylovou skupinu,
P znamená přímou vazbu, skupinu Aoc, ε-aminohexanoylovou skupinu, skupinu D-Aoc, skupinu Aeg(Fmoc), 4—aminocyklohexylkarbonylovou skupinu, 4-aminomethylcyklohexylkarbonylovou skupinu nebo skupinu Oic,
A znamená (D) - nebo (L)-Arg, (D) - nebo (L)-Lys nebo vazbu,
B znamená Arg
C znamená Pro-Hyp-Gly,
E znamená Thia,
F znamená Ser,
K znamená přímou vazbu,
Q znamená Tic,
M znamená přímou vazbu,
G znamená cis-endo-, cis-exo-, trans-oktahydromdol-2-karboxylovou skupinu,
F' znamená Arg a
I znamená skupinu OH, jakož i jeho fyziologicky přijatelné soli.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy uvedeného peptidu obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se
-1 CZ 285698 B6
a) uvede v reakci fragment s C-koncovou volnou karboxylovou skupinou nebo jeho aktivovaný derivát s odpovídajícím fragmentem sN-koncovou volnou aminovou skupinou nebo se
b) uvedený peptid postupně vytvoří, načež se ve sloučenině získané podle stupně a) nebo b) odštěpí ochranná skupina nebo ochranné skupiny, které byly případně dočasně zavedeny za účelem ochrany ostatních funkcí, a takto získané sloučeniny obecného vzorce I se případně převedou na jejich fyziologicky přijatelnou sůl.
Předmětem vynálezu je dále použití uvedeného peptidu obecného vzorce I při přípravě léčiva, zejména určeného pro léčení patologických stavů, které jsou zprostředkované, vyvolané nebo podporované bradykininem nebo peptidem podobným bradykininu.
Předmětem vynálezu je konečně farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že jako účinnou látku obsahuje výše uvedený peptid obecného vzorce I.
Pokud jde o fyziologicky přijatelné soli peptidu obecného vzorce I, přichází v úvahu zejména soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, soli s fyziologicky přijatelnými aminy a soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jakými jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina citrónová, kyselina vinná a kyselina octová.
Peptidy podle vynálezu lze připravit postupy, které jsou obecně známé v chemii peptidů (viz například Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, sv. 15/2, výhodně pomocí syntézy v pevné fázi, která je například popsána B. Merrifíelden v J.Am.Chem. Soc. 85, 2149 nebo R.CSheppardem v Int. J. Peptide Protein Res.21, 118 (1983)) nebo ekvivalentními známými postupy. Jakožto dočasně zavedené ochranné skupiny se používají urethanové ochranné skupiny, jakými jsou například terč, butyloxykarbonylová skupina (Boc) nebo fluorenylmethyloxykarbonylová skupina (Fmoc). V případě, že je žádoucí zabránit vedlejším reakcím, nebo v případě, kdy má být syntézou získán specifický peptid, jsou funkční skupiny v bočním řetězci aminokyselin chráněny vhodnými ochrannými skupinami (viz například T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis), přičemž se především používají Arg(Tos), Arg(Mts), Arg(Mtr), Arg(Pmc), Asp(OBzl), Asp(OBut), Cys(4-MeBzl), Cys(Acm), Cys(SBut), Glu(OBzl), Glu(OBut), His(Tos), His(Fmoc), His(Dnp), His(Trt), Lys(Cl-Z), Lys(Boc), Met(O), Ser(Bzl), Ser(But), Thr(Bzl), Thr(But), Trp(Mts), Trp(CHO), Trp(Boc), Tyr(Br-Z), Tys(Bzl) nebo Tyr(But).
Syntéza v pevné fázi začíná na C-terminálním konci peptidu kopulací chráněné aminokyseliny s odpovídající pryskyřicí. Takové výchozí materiály mohou být získány vázáním chráněné aminokyseliny esterovou, popřípadě amidovou vazbou s polystyrénovou nebo polyakrylamidovou pryskyřicí, modifikovanou chlormethylovou, hydroxymethylovou, benzhydíylaminovou (BHA) nebo methylbenzhydrylaminovou (MBHA) skupinou. Pryskyřice použité jako nosičový materiál jsou komerčně dostupné. BHA- a MBHA-pryskyřice se obvykle použijí v případě, kdy má syntetizovaný peptid obsahovat na C-konci volnou karbamoylovou skupinu. V případě, že má peptid na C-konci obsahovat sekundární amidovou skupinu, potom se použije chlormethyl-, popřípadě hydroxymethyl-pryskyřice a provede se odštěpení odpovídajícími aminy. Má-li být například získán ethylamid, může být peptid od pryskyřice odštěpen ethylaminem, přičemž odštěpení ochranných skupin bočního řetězce se provede následně za použití dalších vhodných činidel. Mají-li v peptidu zůstat zavedené terc.butyl-ochranné skupiny aminokyselinového bočního řetězce, potom se syntéza provádí s Proc-ochrannou skupinou k dočasnému blokování amino-skupiny aminokyseliny použité k prodloužení řetězce za použití metodiky, popsané R.C.Sheppardem v J.Chem.Soc.,Chem. Comm. 1982, 587, přičemž guanidinová funkce argininu je chráněna protonací pyridiniumchloristanem, přičemž ochrana ostatních aminokyselin funkcionalizovaných v bočním řetězci se provede pomocí: katalytickou přenosovou hydrogenací (A. Felix a kol., J. Org. Chem. 13, 4194 (1978)) nebo sodíkem
-2CZ 285698 B6 v kapalném amoniaku (W. Roberts, J. Am.Chem.Soc. 76, 6203 (1954)) odštěpitelných benzylových ochranných skupin.
Po odštěpení amino-ochranné skupiny aminokyseliny kopulované s pryskyřicí vhodným činidlem, jakým je například kyselina trifluoroctová v methylenchloridu v případě Boc-ochranné skupiny nebo 20% roztok piperidinu v dimethylformamidu v případě F-moc-ochranné skupiny, se následně naváží, jedna po druhé v požadovaném pořadí, následující chráněné aminokyseliny. Intermediámě vzniklé na N-konci chráněné peptidové pryskyřice se před kopulací následujícího aminokyselinového derivátu odblokují předepsanými činidly.
Jakožto kopulační činidla mohou být použita všechna možná aktivační činidla používaná při syntézách peptidů (viz například Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, sv. 15/2), zejména však karbodiimidy, jakými jsou například Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid, N,Ndiisopropylkarbodiimid nebo N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodimid, nebo uroniové sloučeniny (např. TBTU, TOTU), které jsou například popsané R. Knorrem a kol. v Tetrahedron Letters, sv. 30, č. 15, str. 1927-1930 nebo v evropské patentové přihlášce 460 446. Kopulace může být přitom provedena přímo přidáním aminokyselinového derivátu s aktivačním činidlem a případně s činidlem potlačující racemizaci, jakým je například 1-hydroxybenzotriazol (HOBt) (W.Kónig, R.Geiger, Chem.Ber. 103, 708 (1970)) nebo 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydrobenzotriazin (HOOBt) (W.Konig, R.Geiger, Che.Ber. 103, 2054 (1970)) kpryskyřici, neboje možné provést předaktivaci aminokyselinového derivátu jako symetrického anhydridu nebo HOBt-, popřípadě HOObt-esteru separátně a přidat roztok aktivovaného derivátu ve vhodném rozpouštědle k peptidové pryskyřici schopné kopulace.
Kopulace, popřípadě aktivace aminokyselinového derivátu jedním z výše uvedených aktivačních činidel může být provedena v dimethylformamidu, N-methylpyrolidonu nebo methylenchloridu nebo ve směsi uvedených rozpouštědel. Aktivovaný derivát se obvykle používá v 1,5 až 4 násobném přebytku. V případech, kdy nedojde k úplné kopulaci, se kopulační reakce opakuje, aniž by se předtím provedlo odblokování aminové skupiny peptidové pryskyřice, které je nezbytné pro kopulaci následujících aminokyselin.
Úspěšný průběh kopulační reakce může být prokázán pomocí ninhydrinové reakce, která je například popsána E. Kaiserem a kol. v Anal. Biochem. 34, 595 (1970). Uvedená syntéza může být také automatizována a provedena například pomocí peptidového syntetizátoru Model 43 0A firmy Applied Biosystems, přičemž mohou být použity jak syntézní programy předepsané výrobcem přístroje tak i syntézní programy sestavené uživatelem. Posledně uvedené se zejména používají při použití aminokyselinových derivátů chráněných skupinou Fmoc.
Po provedené syntéze peptidu výše popsaným způsobem může být takto syntetizovaný peptid odštěpen od nosné pryskyřice pomocí vhodných činidel, jakými jsou například kapalný fluorovodík (výhodně u peptidů, připravených Boc-metodou) nebo kyselina trifluoroctová (výhodně u peptidů syntetizovaných Fmoc-metodou). Tato činidla odštěpí nejen peptid od pryskyřice, ale také další ochranné skupiny bočního řetězce aminokyselinového derivátu. Tímto způsobem se s výjimkou použití BHA- a MBHA-pryskyřic získá peptid ve formě volné kyseliny. U BHA-, popřípadě MBHA-pryskyřic se při štěpení fluorovodíkem nebo kyselinou trifluormethansulfonovou peptid získá ve formě aminu kyseliny. Další způsoby přípravy peptidamidů jsou popsány v EP-A 287 882 a EP-A 322 348. Zde se odštěpení peptidaminu od pryskyřice provádí působením středně silných kyselin (např. kyseliny trifluoroctové), obvykle používaných při syntézách peptidů, přičemž se jako látky zachycující kationty přidávají látky, jakými jsou například fenol, kresol, thiokresol, anisol, thioanisol, ethandithiol, dimethylsulfid, ethylmethylsulfid nebo podobné kationty zachycující látky, které jsou obvyklé při syntéze v pevné fázi, a to bud’ jednotlivé, nebo jako směs dvou nebo více těchto pomocných látek. Kyselina trifluoroctová přitom může být použita také ve formě zředěné vhodným rozpouštědlem, jakým je například methylenchlorid. Uvedené štěpení může být rovněž provedeno směsí kyseliny
-3CZ 285698 B6 trifluoroctové, trimethylsilylhalogenidu (jakými je například trimethylsilylbromid) a fenolu (například n-kresolu). V případě, že mají být zachovány terc.butyl, popřípadě benzyl-ochranné skupiny bočních řetězců peptidů, provádí se odštěpení peptidu z modifikované nosné pryskyřice 1% kyselinou trifluoroctovou v methylenchloridu, jak je to například popsáno R.C-Sheppardem v J.Chem.Soc., Chem. Comm. 1982, 587. Mají-li být zachovány jednotlivé terc.butyl-, popřípadě benzyl-ochranné skupiny bočních řetězců, potom se použije vhodná kombinace syntézního a štěpícího postupu.
Pro syntézu peptidů s C-koncovou karbamoylovou skupinou nebo gama-amino-, popřípadě gama-guanidinoalkylovou skupinou se používá modifikovaná nosná pryskyřice, která je rovněž popsána Shepardem. Po provedené syntéze se od pryskyřice odštěpí peptid, který je v bočním řetězci zcela chráněn a který se potom uvede v reakci v rámci klasické rozpouštědlové syntézy s odpovídajícím aminem, popřípadě gama-aminoalkylaminem nebo gama-guanidinoalkylaminem, přičemž se případně přítomné další funkční skupiny dočasně chrání o sobě známým způsobem.
Další způsob přípravy peptidů s gama-aminoalkylskupinou je popsán v EP-A 264 802.
Peptidy podle vynálezu byly s výhodou syntetizovány technikou v pevné fázi za použití dvou obecných ochranných taktik ochrannými skupinami:
syntéza se provádí v automatickém peptidovém syntetizátoru Modell 430 A firmy Applied Biosystems za použití Boc-, popřípadě Fmoc-ochranných skupin k dočasnému blokování aminové skupiny.
Při použití Boc-ochranné skupiny se pro syntézu použijí syntézní cykly, které jsou naprogramované samotným výrobcem přístroje.
Syntéza peptidů s volnou karboxylovou skupinou na C-terminálním konci se provádí na 4(hydroxymethyl)fenylacetamidomethylpolystyrenové pryskyřici funkcionalizované odpovídající Boc-aminokyselinou (R.B. Merrifield, J.Org.Chem. 43, 2845 (1978)) firmy Applied Biosystems. Pro přípravu peptidamidu byla použita MBHA-pryskyřice téže firmy. Jako aktivační činidla slouží Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid nebo Ν,Ν'-diisopropylkarbodiimid. Aktivace se provádí ve formě symetrického anhydridu, HOBt-esteru nebo HOObt-esteru v CH2C12, ve směsi CH2C12DMF nebo v NMP. Pro kopulaci se použijí 2 až 4 ekvivalenty aktivovaného aminokyselinového derivátu. V případech, kdy kopulace proběhla neúplně, se kopulační reakce opakuje.
Při použití Fmoc-ochranné skupiny k dočasné ochraně aminové skupiny se při syntéze v automatickém peptidovém syntetizátoru Modell 430A firmy Applied Biosystems do tohoto syntetizátoru vkládají vlastní syntézní programy. Syntéza se provádí na p-benzyloxybenzylalkoholové pryskyřici (S. Wang, J. Am. Chem. Soc. 95, 1328 (1973)) firmy Bachem, která byla esterifikována odpovídající aminokyselinou známým postupem (E.Atherton a kol., J.C.S. Chem. Comm. 1981, 336). Aktivace aminokyselinového derivátu jako HOBt- nebo HOObt-ester se provádí přímo v aminokyselinové patroně přidáním roztoku diisopropylkarbodiimidu v DMF k předem odvážené směsi aminokyselinového derivátu a HOBt nebo HOObt. Rovněž mohou být použity v pevném stavu připravené Fmoc-aminokyselina-OObt-estery, jak je to popsáno v EPA247 5 73. Odštěpení Fmoc-ochrané skupiny se provádí 20% roztokem piperidinu v DMF v reakční nádobě. Použitý přebytek reaktivního aminokyselinového derivátu činí 1,5 až 2,5 ekvivalentu. V případě, že kopulace proběhla neúplně, opakuje se stejně jako v případě Bocmetody.
Peptidy podle vynálezu mají jednotlivě nebo v kombinaci bradykinin-antagonizující účinnost, která může být prokázána na různých modelech testů (viz Handbook of Exp. Pharmacol. sv. 25,
-4CZ 285698 B6
Springer Verlag, 1970, str. 53-55), například na izolované krysí děloze, na kyčelníku morčete nebo na pulmonální tepně morčete.
Za účelem testování peptidů podle vynálezu na izolované pulmonální tepně se morčata (Dunkin Hartley) s tělesnou hmotností od 400 do 450 g usmrtí ranou do vazu. Pokusným zvířatům se otevře hrudní dutina, načež se opatrně vypreparuje pulmonální tepna. Okolní tkáň se pečlivě oddělí a pulmonální tepna se spirálovitě nařízne v úhlu 45°. Proužek tepny mající délku 2,5 cm a šířku 3 až 4 mm se potom fixuje v 10 ml orgánové nádobě, která je naplněna Ringerovým roztokem.
Složení roztoku v mmol/1
NaCl154
KC15,6
CaCl21,9
NaHCOj2,4 glukóza5,0.
Tento roztok se probublává plynnou směsí obsahující 95 % O2 a 5 % CO2 a zahřívá na teplotu 37 °C. Roztok má hodnotu pH 7,4 a předpětí na proužku tepny činí 1,0 g.
Isometrické změny kontrakce se snímají prostřednictvím pákové předsátky a dráhového měřáku (HF-Modem) firmy Hugo Sachs a zaznamenávají na kompenzačním registračním přístroji (BEC, Goerz Metrawatt SE 460).
Po jednohodinové ekvilibrační periodě se pokus započne. Potom, co proužky tepny dosáhly maximální citlivosti vůči 2 x 10'7 mol/1 bradykininu (brydykinin způsobuje kontrakci proužků tepny), ponechají vždy po dobu 10 minut působit peptidy podle vynálezu v dávkách od 5 x 10'8 do 1 x 10'5 mol/1, načež se po opětovném přidání bradykininu vyhodnotí inhibiční účinek peptidu vůči bradykininu srovnáním s výsledky dosaženými u kontrolních pokusných zvířat.
Za účelem stanovení parciálního agonizujícího účinku se peptidy použijí v dávkách od 1 x 10'5 do 1 x 10’3 mol/1.
Hodnoty IC50 získané z křivek dávka-odezva jsou pro testované peptidy uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1
Př. č. Sekvence
Fmoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Fmoc-Aoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Dibenzylacetyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-ArgOH
Cyklohexy lkarbony 1-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-T icOic-Arg-OH
F moc-E-Aminokaproyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly—Thia-Ser-D-
T ic-Oic-Arg-OH
N,N-Dibenzyl-Gly-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-OicArg-OH
Fmoc-D-Aoc-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hodnota IC50 (pulmonální tepna)
9,9 x 10’9
8,5 x 10'9
1,7 x 10'8
9.1 x ÍO’9
4.1 x 10’9
2.2 x 10'8
2,2x10’8
-5CZ 285698 B6
Tabulka 1 - pokračování
Př. č . Sekvence Hodnota IC: (pulmonální tepna)
8 2-(4-Isobutylfenyl)propionyl-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-SerD-T ic-Oic-Arg-OH 2,5 x 10'8
9 (2-R-(terc.-butylsulfonylmethyl)-3-(l-naftyl)propionyl-Arg-Arg- -Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-T ic-Oic-Arg-OH 1,2 xlO'8
10 Indol-3-yl-acetyl-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-ArgOH 2-(4-isobutylfenyl)propionyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH 8,8x10‘9
11 1,8 xlO’8
12 2-(4-Isobutylfenyl)propionyl-6-aminohexanoyl-D-Arg-Arg-Pro- Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH 7,8 x 10’9
13 6-(4-Benzoyl-benzoylamino)hexanoyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly- Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH 2,7xl0‘8
14 Fmoc-Aeg(Fmoc)-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-OicArg-OH 1,5 x 10’8
15 Fmoc-(4-aminocyklohexylcarbonyl)-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly- Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH 2,5 x 10'8
16 1,8-Naftalimidoacetyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D- T ic-Oic-Arg-OH 7,8 x 10'9
17 (2-R-(terc.-butylsulfonylmethyl)-3-(l-naftyl)-propionyl-D- Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH 8,3 x 10'9
18 Indol-3-yl-acetyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic- Arg-OH 6,2x10’9
19 Fmoc-(4-aminocyklohexylkarbonyl)-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi- Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH 2,2 x 10'8
20 7-Theofylinacetyl-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH 1,4 x1ο·8
21 N-Benzoyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH 8,1 x 10’9
22 Fmoc-Aeg(Fmoc)-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH 6,6 x 108
23 Fmoc-D-Lys-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH 1,4 xlO’8
24 Fmoc-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH 2,6 x 10’8
25 Fmoc-Oic-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH 2,5 x 10'8
26 Fmoc-trans-4-aminomethylcyklohexylkarbonyl-Arg-Pro-Hyp-Gly- Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH 3,5 x 10’7
U vybraných sloučenin byla u výše popsaného pokusného uspořádání stanovena také doba, za kterou proužky tepny opětovně získaly po výměně pufru s obsahem testovaného peptidu za pufř, který tento peptid neobsahoval, polovinu jejich maximální citlivosti vůči 2 x 10'7 mol/1 bradykininu. Tato doba je označena jako T5o a je měřítkem doby účinku testovaného peptidu. Číselně vyjádřené hodnoty T50 jsou uvedeny v následující tabulce 2.
-6CZ 285698 B6
Tabulka 2
Př. č. Sekvence Hodnota T50 (pulmonální tepna)
1 Fmoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH 143,3 min
2 Fmoc-Aoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg- OH 253,3 min
3 Dibenzylacetyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-OicArg-OH 67,3 min
4 Cyklohexylkarbonyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-TicOic-Arg-OH 76,7 min
5 F moc-s-Aminokaproy 1-D-Arg-Arg-Pro-Hy p-Gly-Thia-Ser-D-T icOic-Arg-OH 314,4 min
Vybrané sloučeniny podle vynálezu byly rovněž vyhodnoceny dále popsaným testem.
Antiflogistický účinek systemickém podání: carrageenanem indukovaný otok krysí tlapky
Metodika testu
Jako test vyhodnocující akutní systemický antiflogistický účinek byl zvolen s otokem krysí tlapky vyvolaný carrageenem, který je popsán C.A.Winterem a kol v Proc-Soc.Exp.Biol. (N.Y.), 111, 544 (1962). Samečkům krys Sprague-Dawley s tělesnou hmotností okolo 170 g, seskupeným do skupin po 5 pokusných zvířatech se subkutánně podají testované látky rozpuštěné v destilované vodě (1 ml/kg tělesné hmotnosti). Po 15 minutách se po změření výchozího objemu tlapky pokusným zvířatům injikuje pod etherovou narkózou do zadní tlapky
0,1 ml 0,5% roztoku carrageenu. Po 3 a 6 hodinách se volumetricky změří zvětšení otoku. Kontrolní skupina pokusných zvířat dostane pouze vehikulum. Objemy tlapky se udávají v ml (střední hodnota a standardní odchylka). Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 3.
Tabulka 3
Příklad č. Dávka [mg/kg] Objem tlapky Zvětšení objemu tlapky
Kontrola Dříve [ml] 1,28 ± 0,06 po 3 h [ml] 0,67 ±0,16 po 6 h [ml] 0,42 ± 0,10
1 0.1 1,35 ±0,11 0,13 ±0,06 0,14 ±0,05
1.0 1,36 ±0,03 0,11 ±0,05 0,08 ±0,01
Kontrola 1,33 ±0,02 0,50 ±0,10 0,44 ± 0,03
2 0.1 1,32 ±0,06 0,13 ±0,04 0,29 ± 0,08
1.0 1,29 ±0,03 0,19 ±0,06 0,27 ± 0,06
Kontrola 1,24 ±0,04 0,62 ±0,11 0,54 ±0,11
3 0.1 1,23 ± 0,05 0,19 ±0,07 0,22 ±0,14
Kontrola 1,24 ±0,04 0,62 ±0,11 0,54 ±0,11
4 0.1 1,21 ±0,05 0,17 ±0,08 0,31 ±0,10
Kontrola 1,33 ±0,02 0,50 ±0,10 0,44 ± 0,03
5 0.1 1,38 ±0,08 0,18 ±0,04 0,20 ± 0,06
1.0 1,33 ±0,09 0,13 ±0,03 0,17 ±0,06
Kontrola 1,24 ±0,04 0,62 ±0,11 0,54 ±0,11
6 0.1 1,25 ±0,02 0,31 ±0,06 0,40 ± 0,11
Terapeutické využití peptidů podle vynálezu zahrnuje všechny patologické stavy, které jsou zprostředkované, vyvolané a podporované bradykininem a peptidy podobnými bradykininu. Takové stavy zahrnují mezi jinými traumata, například rány a popáleniny, vyrážky, erytémy, edémy, angínu, artritidu, astma, alergie, rinitidu, šokové stavy, zápaly pankreatitidu, nízký krevní tlak, bolesti, svědění a změněná motilita spermatu.
Vynález se proto také týká použití peptidů obecného vzorce I jako léčiva a farmaceutických přípravků, které takové peptidy obsahují jako účinnou látku.
Farmaceutické přípravky obsahují účinné množství účinné látky obecného vzorce I - jednotlivě nebo v kombinaci - společně s anorganickým nebo organickým farmaceuticky použitelným nosičem.
Tyto farmaceutické přípravky mohou být podány enterálně, parenterálně, například subkutánně, intramuskulámě nebo intravenózně, sublingválně, epikutánně, nasálně, rektálně intravaginálně, intrabukálně nebo inhalačně. Dávkování účinné látky závisí na druhu teplokrevného pacienta, jeho tělesné hmotnosti a věku a způsobu podání.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu se připravují o sobě známými rozpouštěcími směšovacími, granulačními nebo dražovacími postupy.
Za účelem získání galenických forem pro perorální podání nebo pro aplikaci na sliznice se účinné sloučeniny smísí s obvyklými farmaceutickými přísadami, jakými jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní ředidla, a převedou obvyklými postupy na vhodné aplikační formy, jakými jsou tablety, dražé, kapsle, vodné, alkoholické nebo olejové suspenze nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče mohou být použity například arabská guma, magnesie, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, maltóza, glukóza, stearylfumarát hořečnatý nebo škroby, zejména kukuřičný škrob. Farmaceutické přípravky mohou mít rovněž formu suchých a vlhkých granulátů. Jako olejové nosiče nebo rozpouštědla přichází v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, například slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Přípravek pro topické použití může mít formu vodného nebo olejového roztoku, lotionu, emulze nebo želé nebo masti anebo případně spreje, přičemž adheze může být zlepšena případně přídavkem polymeru.
Za účelem získání intranasálních aplikačních forem se účinné sloučeniny smísí s obvyklými přísadami, jakými jsou stabilizátory nebo inertní ředidla, a převedou obvyklými postupy na vhodné aplikační formy, jakými jsou vodné, alkoholické nebo olejové suspenze nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. K. vodným intranasálním přípravkům mohou být přidány chelátotvomé látky, jako kyselina ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraoctová, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo jejich soli. Nasální roztoky mohou být aplikovány dávkovacími rozprašovači nebo jako nosní kapky s podílem zvyšujícím viskozitu, popřípadě jako nosní gely nebo nosní krémy.
Za účelem inhalačního podání mohou být použity rozprašovače nebo balení stlakovaným plynem využívající inertních nosných plynů.
Za účelem získání přípravků pro intravenózní, subkutánní, epikutánní nebo intradermální aplikaci se účinné sloučeniny nebo jejich fyziologicky přijatelné soli, případně společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami, například látkami pro isotonizaci nebo nastavení pH, jakož i solubilizačními činidly, emulgátory nebo ostatními pomocnými látkami, převedou do formy roztoku, suspenze nebo emulze.
-8CZ 285698 B6
Vzhledem ke krátkým poločasům rozpadu někteiých z popsaných účinných látek v tělních tekutinách je účelné použití injikovatelných přípravků s retardovaným uvolňováním účinné látky. Jako léčivové formy mohou být například použity olejové kiystalické suspenze, mikrokapsle, popřípadě implantáty, přičemž posledně uvedené implantáty mohou být vytvořeny z tkáňově přijatelných polymerů, zejména biologicky odbouratelných polymerů, například na bázi kopolymerů kyseliny mléčné a kyseliny glykolové nebo lidského albuminu.
Vhodný dávkový rozsah pro topické a inhalační aplikační formy zahrnuje roztoky v množství 0,001 až 5 mg/kg; u systemických aplikačních forem jsou vhodné dávky 0,001 až 10 mg/kg.
Seznam zkratek
Zkratky použité pro aminokyseliny odpovídají třípísmenovému kódu, který je obvyklý vpeptidové chemii a který je popsán vEurop. J. Biochem. 138,9 (1984). Další použité zkratky jsou vysvětleny v následujícím seznamu zkratek:
Acm acetamidomethyl
Aeg N-(2-aminoethyl)glycin ε-Ahx ε-aminohexanoyl
Aoc cis, endo-2-azabicyklo/3.3.0/octan-3-S-karbonyl
Boc terc.butyloxykarbonyl
But terc.butyl
Bzl benzyl
Cbz benzyloxykarbonyl
CDF chlor-(D)-fenylalanyl
Cha cyklohexylalanyl
Chg cyklohexylglycyl
Cl-Z 4-chlorbenzyloxykarbonyl
Die dihydroindolkarbonyl
DMF dimethylformamid
DOMT O-methyl-(D)-threonyl
Dnp 2,4-dinitrofenyl
Fmoc 9-fluorenylmethyloxykarbonyl
MDY O-methyl-(D)-tyrosyl
Me methyl
4—Mebzl 4-methylbenzyl
Mtr 4-methoxy-2,3,6-trimethylfenylsulfonyl
Mts mesitylen-2-sulfonyl
Nal 2-naftylalanyl
NMP N-methylpyrrolidin
Npg neopentylglycyl
Oic cis-endo-oktahydroindol-2-karbonyl
Opr izoxazolidin-3-ylkarbonyl
Pal pyridylalanyl
Pmc 2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl
Tbg terc.butylglycyl
TBTU 2-( 1 H-benzotriazol-1 —y 1)—1,1,3,3-tetramethy luroniumtetrafluorborát tBu terc.butyl
Tes 4—methylfenylsulfonyl
TFA kyselina trifluoroctová
Thia 2-thienylalanyl
Tic 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-ylkarbonyl
-9CZ 285698 B6
TOTU 0-/(kyano-(ethoxykarbonyl)methyliden)amino/-l, 1,3,3-tetra methyluroniumtetrafluorborát
Trt trityl.
Následující příklady mají ozřejmit výhodné postupy syntézy v pevné fázi peptidů podle vynálezu, přičemž rozsah vynálezu není těmito příklady, které mají pouze ilustrační charakter, nikterak omezen.
Mezi jinými jsou použity následující aminokyselinové deriváty:
Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-D-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-D-Arg(Pmc)-OH, Boc-(D)-Arg-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-OH, Fmoc-Hyp-OH, Fmoc-Pro-OObt, Fmoc-Gly-OObt,
Fmoc-Phe-OObt, Fmoc-Ser(tBu)-OObt, Fmoc-(D)-Tic-OH, Fmoc-Gln-OH, Fmoc-Aoc-OH, Fmoc-Thia-OH, Fmoc-Oic-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-s-Ahx-OH.
Příklad 1
Fmoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Tento peptid byl postupně vytvořen v peptidovém syntetizátoru Modell 430 A firmy Applied Biosystems za použití Fmoc-postupu na p-benzyloxybenzylalkoholové pryskyřici esterifikované Fmoc-Arg(Mtr)-OH a dostupné u firmy Novabiochem (asi 0,5 mmol/g pryskyřice). Použije se 1 g pryskyřice a syntéza se provádí pomocí syntézního programu modifikovaného pro Fmocmetodu.
Do kyvet syntetizátoru se vždy odváží 1 mmol aminokyselinového derivátu s volnou karboxylovou skupinou společně s 0,95 mmolu HOObt. Předaktivace této aminokyseliny se provádí přímo v kyvetách rozpuštěním ve 4 ml DMF a přidáním 2 ml 0,55 mol/1 roztoku diisopropylkarbodiimidu v DMF.
HOObt-estery dalších aminokyselin byly rozpuštěny v 6 ml NMP a potom stejně jako in šitu předaktivované kyseliny nakopulovány na pryskyřici, která byla předtím odblokována 20% piperidinem v DMF. Jako poslední aminokyselinový derivát byl nakopulován Fmoc-DArg(Pmc)-OH bez následné deprotekce piperidinem. Po ukončené syntéze byl peptid odštěpen od pryskyřice za současného odstranění ochranných skupin bočního řetězce kyselinou trifluoroctovou za použití thioanisolu a ethandiolu jako příjemce kationtů. Zbytek získaný po odtažení kyseliny trifluoroctové byl vícekrát digerován ethylacetátem a odstředěn. Získaný zbytek byl chromatografován na Sephadexu LH 20 za použití elučního činidla tvořeného 10% kyselinou octovou. Frakce eluátu obsahující čistý peptid byly zahuštěny a lyofilizovány. Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1526,9.
Příklad 2
Fmoc-Aoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Nadepsaná sloučenina byla získána tak, že se z peptidové pryskyřice, získané analogicky jako v příkladu 1 a mající sekvenci Fmoc-D-Arg(Pmc)-Arg(Mtr}-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser(But)-DTic-Oic-Arg(Mtr)-pryskyřice, nejdříve odštěpí N-koncová Fmoc-ochranná skupina směsí piperidinu a dimethylformaldehydu, načež se promyje DMF a kopuluje s Fmoc-Aoc-OH za použití uraniového kopulačního činidla TOTU. Potom bylo provedeno odštěpení peptidu od
-10CZ 285698 B6 pryskyřice působením směsi tvořené kyselinou trifluoroctovou, trimethylsilylbromidem a mkresolem. Čištění bylo provedeno analogicky jako v příkladu 1.
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1663,8.
Následující příklady byly provedeny postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 2.
Příklad 3
Dibenzylacetyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1526,7.
Příklad 4
Cyklohexylkarbonyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1414,7.
Příklad 5
Fmoc-s-aminohexanoyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1639,6.
Příklad 6
N,N-dibenzylglycyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1542,2.
Příklad 7
Fmoc-D-Aoc-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1663,8.
Příklad 8
2-(4-isobutylfenyl)propionyl-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1493
Příklad 9 (2-R-(terc.butylsulfonylmethyl)-3-(l-naftyl)propionyl-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-DT ic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1621.
-11 CZ 285698 B6
Příklad 10
Indol-3-yl-acetyl-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1462.
Příklad 11
2-(4-isobutylfenyl)propionyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1493.
Příklad 12
2-(4-isobutylfenyl)propionyl-6-aminohexanoyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-TicOic-Arg-OH
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1603.
Příklad 13
6-(4—benzoylbenzoylamino)hexanoyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-ArgOH
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1625,8.
Příklad 14
Fmoc-Aeg(Fmoc)-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1849,8.
Příklad 15
Fmoc-(4-aminocyklohexylkarbonyl)-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1542,3.
Příklad 17 (2-R-(terc.butylsulfonylmethyl)-3-(l-naftyl)propionyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-SerD-T ic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1621,9.
Příklad 18
Indol-3-yl-acetyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1462.
-12CZ 285698 B6
Příklad 19
Fmoc-(4-aminocyklohexylkarbonyl)-Arg-Pro-Hyp-GIy-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1496.
Příklad 20
7-theofylinacetyl-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1369.
Příklad 21
N-benzoyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hnotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1410.
Příklad 22
Fmoc-Arg(Fmoc)-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (ionizace lychlými atomy): 1694.
Příklad 23
Fmoc-D-Lys-Arg—Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1500.
Příklad 24
Fmoc-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1523.
Příklad 25
Fmoc-Oic-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1523.
Příklad 26
Fmoc-trans-4—aminomethylcyklohexylkarbonyl-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-ArgOH
Hmotové spektrum (ionizace rychlými atomy): 1511.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Peptid obecného vzorce I
    Z-P-A-B-C-E-F-K-(D)-Q-G-M-F'-I (I) ve kterém
    Z znamená skupinu Fmoc, dibenzylacetylovou skupinu cyklohexylkarbonylovou skupinu, Ν,Ν-dibenzylglycylovou skupinu, 2-(4-isobutylfenyl)propionylovou skupinu, (2-R-(terc.butylsulfonylmethyl)-3-(l-naftyl)propionylovou skupinu, indol-3-ylacetylovou skupinu, 4-benzoylbenzoylovou skupinu, 1,8-naftalimidoacetylovou skupinu, 7-theofylinacetylovou skupinu nebo N-benzoylovou skupinu,
    P znamená přímou vazbu, skupinu Aoc, ε-aminohexanoylovou skupinu, skupinu D-Aoc, skupinu Aeg(Fmoc), 4-aminocyklohexylkarbonylovou skupinu, 4-aminomethylcyklohexylkarbonylovou skupinu nebo skupinu Oic,
    A znamená (D)- nebo (L)-Arg, (D)-nebo (L)-Lys nebo vazbu,
    B znamená Arg
    C znamená Pro-Hyp-Gly,
    E znamená Thia,
    F znamená Ser,
    K znamená přímou vazbu,
    Q znamená Tic,
    M znamená přímou vazbu,
    G znamená cis-endo-, cis-exo-, trans-oktahydroindol-2-karboxylovou skupinu,
    F' znamená Arg a
    I znamená OH, jakož i jeho fyziologicky přijatelné soli, přičemž Fmoc znamená 9-fluorenylmethyloxykarbonyl,
    Aoc znamená cis, endo-2-azabicyklo/3.3.0/octan-3-S-karbonyl,
    Aeg znamená N-(2-aminoethyl)glycin,
    Oic znamená cis-endo-oktahydroindol-2-karbonyl,
    Thia znamená 2-thienylalanyl a Tic znamená l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-ylkarbonyl.
  2. 2. Způsob přípravy peptidu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že
    a) uvede v reakci fragment s C-koncovou volbou karboxylovou skupinou nebo jeho aktivovaný derivát s odpovídajícím fragmentem s N-koncovou volnou aminovou skupinou nebo se
    -14CZ 285698 B6
    b) uvedený peptid postupně vytvoří, načež se ve sloučenině získané podle stupně a) nebo b) odštěpí ochranná skupina nebo ochranné skupiny, které byly případně dočasně zavedeny za účelem ochrany ostatních funkcí, a takto získané sloučeniny obecného vzorce I se případně převedou na jejich fyziologicky přijatelnou sůl.
  3. 3. Použití peptidu obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva.
  4. 4. Použití peptidu obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva určeného pro léčení patologických stavů, které jsou zprostředkované, vyvolané nebo podporované bradykininem nebo peptidem podobným bradykininu.
  5. 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku peptid obecného vzorce I podle nároku 1.
CZ93572A 1992-04-04 1993-04-02 Peptidy s modifikacemi na N-konci, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto peptidy obsahující CZ285698B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4211406 1992-04-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ57293A3 CZ57293A3 (en) 1994-03-16
CZ285698B6 true CZ285698B6 (cs) 1999-10-13

Family

ID=6456125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ93572A CZ285698B6 (cs) 1992-04-04 1993-04-02 Peptidy s modifikacemi na N-konci, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto peptidy obsahující

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5597803A (cs)
EP (1) EP0564972B1 (cs)
JP (1) JP3426639B2 (cs)
KR (1) KR100273825B1 (cs)
CN (1) CN1040330C (cs)
AT (1) ATE183197T1 (cs)
AU (1) AU667707B2 (cs)
BR (1) BR9301436A (cs)
CA (1) CA2093305A1 (cs)
CZ (1) CZ285698B6 (cs)
DE (1) DE59309726D1 (cs)
DK (1) DK0564972T3 (cs)
ES (1) ES2136626T3 (cs)
FI (1) FI931474A (cs)
GR (1) GR3031543T3 (cs)
HU (1) HU217613B (cs)
IL (1) IL105287A (cs)
MX (1) MX9301926A (cs)
NO (1) NO311941B1 (cs)
NZ (1) NZ247317A (cs)
PL (1) PL175901B1 (cs)
RU (1) RU2109747C1 (cs)
SK (1) SK281970B6 (cs)
TW (1) TW258739B (cs)
ZA (1) ZA932399B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995024422A1 (en) * 1994-03-09 1995-09-14 Cortech, Inc. Bradykinin antagonist peptides incorporating n-substituted glycines
FR2739553B1 (fr) * 1995-10-06 1998-01-02 Oreal Utilisation d'antagonistes de la bradykinine pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute
DE19612067A1 (de) * 1996-03-27 1997-10-02 Hoechst Ag Verwendung von Bradykinin-Antagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von chronisch fibrogenetischen Lebererkrankungen und akuten Lebererkrankungen
FR2790260B1 (fr) 1999-02-26 2001-05-04 Fournier Ind & Sante Nouveaux composes de n-(benzenesulfonamide), procede de preparation et utilisation en therapeutique
US7105172B1 (en) 1999-11-18 2006-09-12 Bolla John D Treatment of rosacea
US6699486B1 (en) 1999-11-18 2004-03-02 Bolla Corporation Treatment or prevention of photoaging and skin cancer
US20040248809A1 (en) * 2003-02-07 2004-12-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of antagonists of the bradykinin B2 receptor for the treatment of osteoarthrosis
EP3781586B1 (en) 2018-04-20 2024-04-17 Fresenius Kabi iPSUM S.r.l. A method for production of high purity icatibant

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4210584A (en) * 1979-01-15 1980-07-01 Eli Lilly And Company Vindesine synthesis
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4374847A (en) * 1980-10-27 1983-02-22 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
US4693993A (en) * 1985-06-13 1987-09-15 Stewart John M Bradykinin antagonist peptides
US4923963A (en) * 1987-09-02 1990-05-08 Nova Technology Limited Partnership Bradykinin antagonist peptides
DE3926822A1 (de) * 1989-08-14 1991-02-21 Hoechst Ag Peptide mit bradykinin-antagonistischer wirkung
IE63490B1 (en) * 1988-11-24 1995-05-03 Hoechst Ag Peptides having bradykinin antagonist action
DE4013270A1 (de) * 1990-04-26 1991-10-31 Hoechst Ag Peptide mit bradykinin-antagonistischer wirkung
DE69012142D1 (de) * 1989-12-08 1994-10-06 Univ Boston Acylierte bradykininantagonisten und deren verwendung.
MX9100717A (es) * 1990-08-24 1992-04-01 Syntex Inc Antagonistas de la bradiquinina

Also Published As

Publication number Publication date
HUT64775A (en) 1994-02-28
NO931287L (no) 1993-10-05
HU217613B (hu) 2000-03-28
NO931287D0 (no) 1993-04-02
ES2136626T3 (es) 1999-12-01
BR9301436A (pt) 1993-10-13
EP0564972B1 (de) 1999-08-11
CN1077202A (zh) 1993-10-13
AU667707B2 (en) 1996-04-04
MX9301926A (es) 1993-10-01
SK28993A3 (en) 1993-11-10
SK281970B6 (sk) 2001-09-11
EP0564972A2 (de) 1993-10-13
KR100273825B1 (ko) 2000-12-15
CA2093305A1 (en) 1993-10-05
KR930021656A (ko) 1993-11-22
CZ57293A3 (en) 1994-03-16
HU9300972D0 (en) 1993-06-28
TW258739B (cs) 1995-10-01
NO311941B1 (no) 2002-02-18
NZ247317A (en) 1995-03-28
ZA932399B (en) 1993-10-19
RU2109747C1 (ru) 1998-04-27
GR3031543T3 (en) 2000-01-31
JP3426639B2 (ja) 2003-07-14
EP0564972A3 (en) 1994-10-05
AU3565193A (en) 1993-10-07
DK0564972T3 (da) 2000-01-24
JPH0665289A (ja) 1994-03-08
PL298362A1 (en) 1993-10-18
FI931474A0 (fi) 1993-04-01
PL175901B1 (pl) 1999-03-31
CN1040330C (zh) 1998-10-21
ATE183197T1 (de) 1999-08-15
US5597803A (en) 1997-01-28
IL105287A0 (en) 1993-08-18
IL105287A (en) 1999-12-31
DE59309726D1 (de) 1999-09-16
FI931474A (fi) 1993-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU612054B2 (en) Peptides having bradykinin antagonist action
US20060281685A1 (en) Methods of treatment using novel lhrh antagonists having improved solubility properties
JP2997519B2 (ja) ブラジキニンの拮抗作用を有するペプチド
CZ285698B6 (cs) Peptidy s modifikacemi na N-konci, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky tyto peptidy obsahující
US5648333A (en) Peptides having bradykinin antagonist action
RU2056432C1 (ru) Производные пептидов или их физиологически приемлемые соли
RU2083586C1 (ru) Пептиды или их физиологически приемлемые соли
LT3872B (en) Novel peptides and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070402