CN1077202A - N-端改性的肽化合物 - Google Patents

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Abstract

公开了式I所示的肽及其制备方法，式I肽具有 抗血管舒缓作用，式(I)中各取代基定义详见说明 书。 Z-P-A-B-C-E-F-K-(D)Q-G-M-F′-I(I)

Description

本发明涉及具有抗血管舒缓作用的新肽及其制备方法。
WO  86/07263和欧洲专利申请号370，453;413、277;455，133和472，220叙述了抗血管舒缓肽。
本发明涉及式Ⅰ所示具有抗血管舒缓作用的新肽及其药用盐，
Z-P-A-B-C-E-F-K-（D）Q-G-M-F′-1  （Ⅰ），
式中Z代表
（a1）（C1-C8）烷基，（C1-C8）烷酰基，（C1-C8）烷氧羰基，（C3-C8）环烷基，（C4-C9）环烷酰基或（C1-C8）烷磺酰基，其中每个基团中的1，2或3个氢原子必要时可被1，2或3个相同或不同的下列基团取代：羧基，NHR1，（C1-C4）烷基NR1或（（C6-C10）芳基-（C1-C4）烷基）NR1（其中R1代表氢或尿烷保护基），（C1-C4）烷基，（C1-C8）烷氨基，（C6-C10）芳基-（C1-C4）烷氨基，羧基，（C1-C4）烷氧基，卤素，二-（C1-C8）烷氨基，二[（C6-C10）芳基（C1-C4）]烷氨基，氨基甲酰基，苯二甲酰亚氨基，1，8-萘二甲酰亚氨基，氨磺酰基，（C1-C4）烷氧羧基，（C6-C14）芳基和（C6-C14）芳基（C1-C5）烷基，
或者上述基团的一个氢原子必要时可被下列基团取代：（C3-C8）环烷基，（C1-C6）烷磺酰基，（C1-C6）亚硫酰基，（C6-C14）芳基（C1-C4）烷磺酰基，（C6-C14）芳基（C1-C4）烷亚硫酰基，（C6-C14）芳基，（C6-C14）芳氧基，（C3-C13）杂芳基和（C3-C13）杂芳氧基，以及
一个或2个氢原子可被1个或2个相同或不同的下列基团取代：羧基，氨基，（C1-C8）烷氨基，羟基，（C1-C4）烷氧基，卤素，二（C1-C8）烷氨基，氨基甲酰基，氨磺酰基，（C1-C4）烷氧羰基，（C6-C14）芳基和（C6-C14）芳基（C1-C5）烷基;
（a2）（C6-C14）芳基，（C7-C15）芳酰基，（C6-C14）芳磺酰基，（C3-C13）杂芳基或（C3-C13）杂芳酰基，
（a3）氨基甲酰基，其中在氮原子上必要时可被（C1-C8）烷基，（C6-C14）芳基或（C6-C14）芳基（C1-C5）烷基取代;
其中在（a1）、（a2）和（a3）项定义的基团中，芳基，杂芳基，芳酰基，芳磺酰基和杂芳酰基必要时可被1，2，3或4个相同或不同的下列基团取代：羧基，氨基，硝基，（C1-C8）烷氨基，羟基，（C1-C6）烷基，（C1-C6）烷氧基，（C6-C14）芳基，（C7-C15）芳酰基，卤素，氰基，二（C1-C8）烷氨基，氨基甲酰基，氨磺酰基和（C1-C6）烷氧羧基。
P代表一直键或式Ⅱ所示一个基团：
-NR2-（U）-CO （Ⅱ）
其中R2代表氢，甲基或一尿烷保护基，
U代表（C3-C8）环亚烷基，（C6-C14）亚芳基，（C3-C13）杂亚芳基，（C6-C14）芳基（C1-C6）亚烷基，必要时可被取代，或代表（CHR3）n，其中n为1-8最好为1-6。
R3分别代表氢，（C1-C6）烷基，（C3-C8）环烷基，（C6-C14）芳基，（C3-C13）杂芳基，并且必要时这些基团可被下列基团单取代：氨基，取代氨基，脒基，取代脒基，羟基，羧基，氨基甲酰基，胍基，取代胍基，脲基，取代脲基，巯基，甲巯基，苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，4-硝基苯基，4-甲氧苯基，4-羟苯基，苯二甲酰亚氨基，1，8-萘二甲亚氨基，4-咪唑基，3-吲哚基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基或环己基。
其中取代氨基优选-N（A′）-Z，取代脒基优选-（NH＝）C-NH-Z，取代胍基优选-N（A′）-C（＝N（A′））-NH-Z，取代脲基优选-CO-N（A′）-Z，其中的A′分别代表氢或Z，而Z如在（a1）或（a2）中定义，或者
R2和R3与相接碳原子共同形成一含有2-15碳原子的单，双或三环体系;
A和P定义：
B代表具有L-或D-构型的碱性氨基酸，并在侧链可被取代;
C代表式Ⅲa或Ⅲb所示的一个化合物
G′-G′-Gly（Ⅲa） G′-NH-（CH2）p-CO（Ⅲb）
其中p为2-8，
G′分别代表式Ⅳ所示的一个基因，
-NR4-CHR5-CO- （Ⅳ）
其中R4和R5与相接碳原子共同形成一含有2-15碳原子的单，双或三环杂环体系;
E代表一中性、酸性或碱性、脂族或环脂族氨基酸;
F分别代表中性、酸性或碱性、脂族或芳族氨基酸，在侧链上可被取代，或代表一直键;
（D）Q代表D-Tic，D-Phe，D-Dic，D-Thi或D-Nal，必要时可被卤素，甲基或甲氧基取代，或代表式Ⅴ所示的一个基团：
Figure 931035643_IMG2
其中X代表氧，硫或一直键，
R代表氢，（C1-C8）烷基，（C3-C8）环烷基，（C6-C14）芳基，（C6-C14）芳基（C1-C4）烷基，其中脂环可被卤素，甲基或甲氧基取代;
G如上G′所定义，或代表一直键，
F′如F所定义，基团-NH-（CH2）q-，其中q＝2-8，或者若G不代表直键，则可代表一直键，
I代表-OH，-NH2或NHC2H5，
K代表基团-NH-（CH2）x-CO-（其中x＝1-4），或代表一直键，
M如F所定义。
除另有说明，氨基酸基团的缩写代表的L-型基团。
（cf.Schr
Figure 931035643_IMG3
der，Lübke，Peptides，Volume 1，New York 1965，pages ⅩⅩⅡ-ⅩⅩⅢ;Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie（Methods of organic chemistry）Volume ⅩⅤ/l and 2，Stuttgart 1974），such as，for example，Aad,Abu,ΥAbu,ABz,2ABz,eAca,Ach,Acp,Adpd,Ahb,Aib,βAib,Ala,βAla,△Ala,Alg,All,Ama,Amt,Ape,Apm,Apr,Arg,Asn,Asp,Asu,Aze,Azi,Bai,Bph,Can,Cit,Cys,Cyta,Daad,Dab,Dadd,Dap,Dapm,Dasu,Djen,Dpa,Dtc,Fel,Gln,Glu,Gly,Guv,hAla,hArg,hCys,hGln,hGlu,His,hlle,hLeu,hLys,hMet,hPhe,hPro,hSer,hThr,hTrp,hTyr,Hyl,Hyp,3Hyp,Ile,Ise,Iva,Kyn,Lant,Lcn,Leu,Lsg,Lys,βLys,△Lys,Met,Mim,Min,hArg,Nle,Nva,oly,Orn,Pan,Pec,Pen,Phe,Phg,Pic,Pro,△Pro,Pse,Pya,Pyr,Pza,Qin,Ros,Sar,Sec,Sem,Ser,Thi,βThi,Thr,Thy,Thx,Tia,Tle,Tly,Trp,Trta,Tyr,Val etc.
作为式Ⅳ所示杂环基团，例如有如下的杂环基团：
吡咯烷-2-羧酸，哌啶-2-羧酸，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，十氢异喹啉-3-羧基，八氢吲哚-2-羧酸，十氢喹啉-2-羧基。
八氢环戊[b]吡咯-2-羧酸，
2-氮杂二环[2，2，2]辛烷-3-羧酸，
2-氮杂二环[2，2，1]庚烷-3-羧酸，
2-氮杂二环[3，1，0]己烷-3-羧酸，
2-氮杂螺[4，4]壬烷-3-羧酸，
2-氮杂螺[4，5]癸烷-3-羧酸，
螺[（二环[2，2，1]庚烷）-2，3-吡咯烷-5-羧酸]，
螺[（二环[2，2，1]辛烷）-2，3-吡咯烷-5-羧酸]，
2-氮杂三环[4，3，0，16.9]癸烷-3-羧酸，
十氢环戊[b]吡咯-2-羧酸，
十氢环辛[b]吡咯-2-羧酸，
八氢环戊[c]吡咯-2-羧酸，
八氢异吲哚-1-羧酸，
2，3，3a，4，6a-六氢环戊[b]吡咯-2-羧酸，
2，3，3a，4，5，7a-六氢吲哚-2-羧酸，
四氢噻唑-4-羧酸，
异恶唑烷-3-羧酸，吡唑烷-3-羧酸，
氢氧吡咯烷-2-羧酸;所有杂环均可被取代;
Figure 931035643_IMG4
上述已知的杂环基团例如见诸如下文献：
US-A 4,344,949,   US-A 4,374,847,  US-A 4,350,704,
EP-A 29 488,  EP-A 31 741, EP-A 46 953, EP-A 49 605
EP-A 49 658,  EP-A 50 800, EP-A 51 020, EP-A 52 870
EP-A 79 022,  EP-A 84 164, EP-A 89 637, EP-A 90 341
EP-A 90 362,  EP-A 105 102, EP-A 109 020, EP-A 111 873
EP-A 271 865 and  EP-A 344 682。
除非在个别情况下另有说明，烷基可以是直链的或支链的。相应地该规则也适合衍生基团如烷氧基，芳烷基或烷酰基。
（C6-C12）芳基优选代表苯基，萘基，联苯基，芴基或菲基，相应地是上述基团的衍生基团如芳氧基，芳烷基或芳酰基。
卤素系指氟氯溴碘，优选氯或氟。
A.Hubbuch，Kontakte  Merck  3/79，14-23页叙述了尿烷保护基，优选Fmoc和Cbz。
作为盐例如有碱金属盐或碱土金属盐，与药用胺形成的盐，与无机酸或有机酸形成的盐，所述无机酸或有机酸例如有HCl，HBr，H2SO4，H3PO4，马来酸，富马酸，柠檬酸，酒石酸，醋酸等。
优选如下定义的式Ⅰ肽：其中
B代表Arg，Lys，Orn，2，4-二氨基丁酰基或者-L-高精氨酸基，其中侧链氨基或胍基可被（a1）或（a2）定义下的Z取代;
Z代表L-构型或D-构型的侧链含有1-14碳原子的脂族或环脂族氨基酸，例如噻吩基丙氨酸，苯基丙氨酸，丙氨酸，丝氨酸，苏氨酸，O-（C1-C6）烷基或O-（C6-C10）芳基保护的丝氨酸或苏氨酸，缬氨酸，正缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，正亮氨酸，新戊基甘氨酸，叔丁基甘氨酸或（C3-C7）环烷基-（C1-C3）烷基甘氨酸，
F′代表L-构型或D-构型的碱性氨基酸如Arg，hArg，Orn或Lys，其中侧链氨基或胍基可被（a1）或（a2）定义下的Z取代，或代表-NH（CH2）q，q＝2-8;
K代表-NH-（CH2）x-CO-，x＝2-4，或者一直接键。
尤其优选如下定义的式Ⅰ肽，其中
B代表Arg，hArg，Orn，Orn或Lys，其中侧链胍基或氨基未被取代，或可被（C1-C4）烷基，三氟甲基-（C1-C4）烷基，（C1-C8）烷酰基，（C7-C13）芳酰基，（C3-C13）杂芳酰基，（C1-C8）烷磺酰基或（C6-C14）芳磺酰基取代，其中芳基，杂芳基，芳酰基，芳磺酰基和杂芳酰基如（a2）所定义，必要时可被1，2，3或4个相同或不同基团取代，
E代表噻吩丙氨基，苯基丙氨基，亮氨酸，异亮氨酸，正亮氨酸或环己基丙氨基，
K代表一直接链;
（D）Q代表必要时可被卤素，甲基或甲氧基取代的D-Tic或D-Phe，或者代表X为氧，硫或一直链，R为（C1-C6）烷基，（C3-C6）环烷基，苯基或苄基的式Ⅴ基团;和
M代表一直键。
特别优选如下定义的式Ⅰ肽，其中
Z代表（a1）（C1-C8）烷基，（C1-C8）烷酰基，（C1-C8）烷氧羰基，（C3-C8）环烷基，（C4-C9）环烷酰基或（C1-C8）烷磺酰基，其中上述基团中的1，2或3个氢原子可被选自如下的1，2或3个相同或不同基团取代：NHR1，（C1-C4）烷基）NR1或（（C6-C10）烷基-（C1-C4）烷基）NR1（其中R1为氢或尿烷保护基），（C1-C4）烷基，（C1-C8）烷氨基，（C6-C10）芳基（C1-C4）烷氨基，（C1-C4）烷氧基，卤素，二（C1-C8）烷氨基，二-[（C6-C10）芳基（C1-C4）]-烷氨基，苯二甲酰亚氨基，1，8-萘二甲酰亚氨基，（C6-C14）芳基和（C6-C14）芳基（C1-C5）烷基。
或者其中的一个氢原子必要时被选自如下的基团取代：（C3-C8）环烷基，（C1-C6）烷磺酰基，（C1-C6）烷亚硫酰基，（C6-C14）芳基（C1-C4）烷磺酰基，（C6-C14）芳基-（C1-C4）烷亚硫酰基，（C6-C14）芳基，（C6-C14）芳氧基和（C3-C13）杂芳基，
或者其中的1个或2个氢原子被1个或2个选自如下的相同或不同基团取代：氨基，（C1-C8）烷氨基，二（C1-C8）烷氨基，氨基甲酰基和氨基磺酰基;
（a2）（C6-C14）芳基，（C7-C15）芳酰基，（C6-C14）-芳磺酰基，（C3-C13）杂芳基或（C3-C13）杂芳酰基;
（a3）氨基甲酰基，必要时在氮原子上可被（C1-C8）烷基，（C6-C14）芳基或（C6-C14）芳基（C1-C5）烷基取代：
其中在（a1），（a2）和（a3）定义下的芳基，杂芳基，芳酰基，芳磺酰基和杂芳酰基，必要时可被1，2，3或4个选自如下的相同或不同基团取代：
氨基，硝基，（C1-C8）烷氨基，（C1-C6）烷基，（C1-C6）烷氧基，（C6-C14）芳基，（C7-C15）芳酰基，卤素，二（C1-C8）烷氨基和氨基甲酰基;
P代表一直键，或者式Ⅱ所示的一个基团，其中R2代表氢，甲基或-尿烷保护基，U代表必要时可被取代的（C3-C8）环亚烷基，（C6-C14）亚芳基，（C3-C13）杂亚芳基，（C6-C14）芳基（C1-C6）亚烷基，或者U代表（CHR3）n（n＝1-6）;R3分别代表氢，（C1-C6）烷基，（C3-C8）环烷基，（C6-C14）芳基，并可被下述基团单取代：氨基，取代氨基，脒基，取代脒基，氨基甲酰基，胍基，取代胍基，脲基，取代脲基，苯基，4-氟苯基，4-甲氧苯基，苯二甲酰亚氨基，1，8-萘二甲酰亚氨基，3-吲哚基，2-噻吩基，3-噻吩基或环己基，其中取代氨基优选-N（A′）Z，取代脒基优选-（NH）＝C-NH-Z，取代胍基优选-N（A′）-C（＝N（A′））-NH-Z，取代脲基优选-CO-N（A′）-Z，A′分别代表氢或Z，Z如（a1）或（a2）中定义：或者R2和R3与连接它们的碳原子共同形成含有2-15碳原子的单环、双环或三环体系;
A代表（D）-或（L）-Arg，（D）-或（L）-Lys，（D）-或（L）-Orn，或（D）-或（L）-hArg或一键，其中的侧链胍基，或侧链氨基可被（C1-C4）烷基或三氟甲基（C1-C4）烷基取代;
B代表Arg，Orn或Lys，其中侧链胍基或氨基可被（C1-C4）烷基，三氟甲基-（C1-C4）烷基，（C1-C8）-烷酰基，（C7-C13）芳酰基，（C3-C13）杂芳酰基，（C1-C8）烷磺酰基或（C6-C14）芳磺酰基取代，其中所述的芳基，杂芳基，芳酰基，芳磺酰基和杂芳酰基必要时可被1，2，3或4个选自甲基，甲氧基和卤素的相同或不同基团取代;
C代表Pro-Pro-Gly，Hyp-Pro-Gly或Pro-Hyp-Gly;
E代表Thia，Phe，Leu或Cha;
F代表Ser，Cys，Leu，Val，Nlc，Ile或Thr;
K代表一直键;
Q代表Tic，Phe或式Ⅴ所示一个基团，其中X＝氧，R＝（C1-C6）烷基，或X＝硫和R＝苯基或苄基，或X为一直键和R＝环己基，苯基或苄基，
M代表一直键;
G代表式Ⅳ杂环基体系，其中的杂环优选吡咯烷-2-羧酸，哌啶-2-羧酸，四氢异喹啉-3-羧酸，顺一和反一十氢异喹啉-3-羧酸，顺-桥-，顺-挂-，反-八氢吲哚-2-羧酸，顺-桥-，顺-挂-，反-八氢环戊[b]吡咯-2-羧酸，吡咯烷-2-羧酸或4-羟基吡咯烷-2-羧酸;
F′代表Arg或一直键，其中Arg在胍基上可被（a1）或（a2）定义下的Z取代，和
Ⅰ代表OH或NH2。
本发明还涉及式Ⅰ肽的制备方法，其特征在于：
（a）使具有C一端游离羧基的片断或其活性衍生物与具有N-端游离氨基的相应片断反应，或者
（b）逐级组合肽
必要时在由（a）或（b）所得化合物中，离去为了保护而引入的一个或多个其他官能保护基，如此获得的式Ⅰ化合物必要时可转化成药用盐。
本发明肽可按肽化学中已知方法或类似方法制备，例如见：Houben-Weyl，Methoden  der  organischen  Chemie，Band  15/2，最好利用固相合成法，如见B.Merrifield，J.Am.Chem.Soc.85，2149（1963），或R.C.Sheppard，lnt.J.Peptide  Protein  Res.21，118（1983），作为临时氨基保护基可使用尿烷保护基如叔丁氧羧基[BOC]-或芴基甲氧羧基[Fmoc]保护基。为了阻止副反应，或需要合成特定肽，氨基酸的侧链官能团可被适当的保护基（T.W.Greene，Protective  Groups  in  Organic  Synt  hesis）保护，优选保护基：
                        Arg(Tos), Arg(Mts),Arg(Mtr),
Arg(Pmc),Asp(OBzl),Asp(OBut),Cys(4-MeBzl),Cys(Acm),
Cys(SBut),Glu(OBzl),Glu(OBut),His(Tos),His(Fmoc),
His(Dnp),His(Trt),Lys(Cl-z),Lys(Boc),Met(O),
Ser(Bzl),Ser(But),Thr(Bzl),Thr(But),Trp(Mts),
Trp(CHO),Trp(Boc),Tyr(Br-z),Tyr(Bzl) or Tyr(But)。
固相合成法从肽的C-端尾开始，在相应的树脂上偶合已保护氨基酸。通过将已保护的氨基酸用氯甲基-、羟甲基-、二苯甲基氨基（BHA）-、甲基二苯甲基氨基（MBTA）改性的聚苯乙烯或聚丙烯酰胺树脂连接在酯或酰胺化合物上，得到起始物质。作为载体应用的树脂可通过商购获得，若合成肽C-端具有一游离的氨基甲酰基，则可使用普通的BHA树脂和MBTA树脂。若该肽在C-端尾具有一个仲酰胺基，则使用氯甲基或羟甲基树脂并用相应的胺进行解离，例如若希望获得乙酰胺，则可用乙胺将肽从树脂上解离，其中通过其它合适的反应剂进行侧链保护基的解离，若在肽中保留氨基酸侧链上的叔丁基保护基，则可按R.C.Sheppard，J.Chem，Soc.Chem.Comm.1982，587所述方法进行合成，用Fmoc保护基临时阻止为延长链节而采用的氨基酸的氨基，其中精氨酸的胍基官能团借助高氯酸吡啶鎓的质子化来保护，而侧链上的其它官能氨基酸借助通过催化转移氢化（A.Felix等，J.Org.Chem.13，4194（1978）或液氨中钠（W.Roberts，J.Am.Chem  Soc.76，6203（1954））可解离的苄基保护基来进行保护。
用适当的试剂将在树脂上偶合的氨基酸的氨基保护基解离之后，剩下的已保护的氨基酸彼此以希望的次序进行偶合，所述的试剂例如有：在二氯甲烷中的三氟乙酸用于Boc-保护基的情况下，在二甲基甲酰胺中的20%哌啶溶液用于Fmoc-保护基的情况。中间产生的N-端保护的肽树脂，在与下面的氨基酸衍生物连接之前，用上述试剂进行解阻。
作为偶合试剂可以使用所有可能的肽合成中应用的活性试剂，例如见Houben-Weyl，Methode  der  Organischen  Chemie，Band  15/2，但优选碳化二亚胺例如N，N′-二环己基碳化二亚胺，N，N′-二异丙基碳化二亚胺或N-乙基-N′-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺或Uronium化合物（如TBTU，TOTU），例如见：R.Knorr等，Tetahedron  Letters，V.30，No15，P1927-1930，（1989），或欧洲专利申请号460，446。偶合作用可以将氨基酸衍生物与活化试剂必要时与抑制外消旋化添加剂直接加到树脂中，或者，分别进行氨基酸衍生物的预活化成为对称酐或HOBt酯或HOObt酯，然后将已活化的物质溶液加到适于偶合成肽树脂的合适溶剂中。
用上述活性试剂对氨基酸衍生物进行偶合或活化作用可以在二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯酮或二氯甲烷中进行。活化的氨基酸衍生物通常以1.5-4倍过量使用。若出现不完全偶合的情况，则重复偶合反应，事先不必为了下面的氨基酸偶合进行肽树脂的氨基解阻。
可以借助Nihydrin-反应（见E.Kaiser等，Anal.Biochem.34，595（1970）检测偶合反应过程，合成也可以自动地进行，例如借助肽-合成器430A型（Fa.Applied  Biosystems），其中既可采用仪器厂商预先规定的合成方案，也可以使用者自己设计方案。后者在应用时最好加入Fmoc-基保护的氨基酸衍生物。
在按上述方法合成肽完后，树脂肽可以用试剂如液态氟化氢（最好是对按Boc-方法制备的肽）或三氟乙酸（最好是对按Fmoc方法制备的肽）进行解离。这些试剂不仅解离树脂上的肽，也解离氨基酸衍生物的侧链保护基。按照此方法，在使用BHA树脂和MBHA树脂情况下，还可得到以游离酸形式的肽。在BHA树脂或MBHA树脂的情况下，通过用氟化氢或三氟甲磺酸解离，可以得到酸酰胺形式的肽。制备肽酰胺的其他方法见EP-A-287  882和EP-A-322  348。通过用在肽合成中普通使用的中强酸（如三氟乙酸）进行处理，可以进行树脂肽酰胺的解离，其中可以加入阳离子接受剂如苯酚，甲苯酚，硫代甲苯酚，茴香醚，硫代茴香醚，乙烷二硫醇，二甲亚砜，乙基甲基亚砜，或者固相合成法中的普通阳离子接受剂，或单独加入或以两种或多种助剂的混合物形式加入。三氟乙酸也可用适当的溶剂如二氯甲烷稀释后使用。也可以用三氟乙酸，三甲基甲硅烷基卤化物（如三甲基甲硅烷基溴化物）和酚（如间甲苯酚）的混合物进行解脱。若需保留肽中的叔丁基-或苄基侧链保护基，则可用1%三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液进行在特殊改性载体树脂上的合成肽的解离，例如见R.C.Sheppard，J.Chem.Soc，Chem.Comm.1982，587。若需保留个别叔丁基-或苄基保护基，则需适当地结合合成方法和解离方法。
为了合成带有C-端氨基甲酰基或ω-氨基-或ω-胍基烷基的肽，则也可采用Sheppard所述的改性载体树脂。合成后，可将在侧链上完全保护的肽自树脂上解离，接着在普通的溶液合成中，与相应的胺或ω-氨基烷基胺或ω-胍基烷基胺进行反应，其中必要时，其他的官能基团以已知方法进行临时保护。
EP-A264，802叙述了带有ω-氨基烷基的肽的其他制备方法。
本发明肽最好以固相合成技术，采用两个普通的保护基进行合成。
合成在自动肽合成器430A型（Fa.Applied  Biosystems）中进行，采用Boc-或Fmoc-保护基临时阻止氨基。
在采用Boc-保护基时，也可使用仪器厂商预先设计的合成循环。
C-端尾带有游离羧基的肽合成在带相应Boc-氨基酸官能4-（羟甲基）苯基-乙酰氨基甲基聚苯乙烯树脂上进行（R.B.Merrifield，J.Org.Chem.43，2845（1978））（Fa.Applied Biosystems）。为制备肽酰胺采用MBHA-树脂，作为活化试剂可使用N，N′-二环己基碳化二亚胺或N，N′-二异丙基碳化二亚胺。在CH2Cl2，CH2Cl2-DMF混合物或NMP中，以对称酐，HOBt-酯或HOObt酯进行活化，向活化的氨基酸衍生物中加入2-4当量进行偶合作用，在偶合作用不完全的情况下，重复上述反应。
应用Fmoc保护基临时保护氨基时，可采用自动肽合成器430A型（Fa.Applied  Biosystems）固有的合成方案。合成在Bachem公司的对苄氧基苄基醇树脂（S.Wang.J.Am.Chem.Soc.95，1328（1973））上进行，所述树脂按已知方法（E.Atherton等，J.C.S.Chem.Comm.1981，336）用相应的氨基酸酯化。以HOBt酯或HOObt酯的氨基酸衍生物的活化，在仪器厂商提供的氨基酸筒中，通过将二异丙基碳化二亚胺在DMF中的溶液加到上述得到的氨基酸衍生物和HOBt或HOObt的混合物中进行，也可以采用EP-A247  573所述的Fmoc-氨基酸-OObt酯。在反应器中用哌啶在DMF的20%溶液进行Fmoc-保护基的解离。反应性氨基酸衍生物过量1.5至2.5。如果偶合不完全，则按Boc-方法重复偶合。
本发明肽单独使用或组合使用时，具有抗血管舒缓作用，所述作用可在各种模型中进行测试（S.Handbook  of  Exp.Pharma  col.Vol.Springer  Verlay，1970，S.53-55），例如在分离的鼠子宫，在豚鼠回肠或在分离的豚鼠肺动脉中。
为了试验本发明肽在分离的肺动脉中的活性，通过打击豚鼠颈部将重量为400-450g的豚鼠杀死。切开胸腔并小心地切割肺动脉。小心除去周围组织，以45℃角度旋切下肺动脉，将长2.5cm，宽3-4mm的管带固定在充满林格溶液的10ml固定组织浴中。
溶液的组成（mmol/l）
NaCl  154
KCl  5.6
CaCl21.9
NaHCO32.4
葡萄糖  5.0
向该溶液中鼓入95%O2和5%CO2并加热至37℃，pH为7.4，管带预负荷为1.0g。
借助一杠杆键槽和HF-调制解调器（测距器）（Hugo  Sachs）测定等距收缩变化，并记录在一补偿记录器上（BEC  Goerz  Metrawatt  SE  460）。
平衡1小时后开始进行试验。在管带对2×10-7mol/l舒缓激肽（舒缓激肽引起管带收缩）的灵敏度达到最大值后，使肽以每10分钟5×10-8-1×10-5mol/l的剂量进行作用，并在加入新的舒缓激肽量后，对舒缓激肽作用减小与对照物进行比较。
使用1×10-5-1×10-3mol/l剂量的肽鉴别部分拮抗作用。
表1给出了通过剂量作用曲线计算出的本发明肽的IC50一值。
Figure 931035643_IMG5
Figure 931035643_IMG6
Figure 931035643_IMG7
在上述试验设计中，借助个别所选化合物还测定了持续时间，直到更换含肽缓冲液后，管带对2×10-7mol/l舒缓激肽的灵敏度又达到半最大值为止。该持续时间以I50计，它是作用持续效果的一个量度。表2给出了T50计算值。
按下述方法还进行了所选化合物的体内活性试验。
系统给药后的抗炎效果：角叉菜引起的鼠爪浮肿。
方法
为了测试急性系统抗炎作用，按C.A.等，Proc，Soc.Exp.Biol（N.Y），111，544（1962）所述方法使鼠爪进行角叉菜引起肤肿。重量约170g的雄性Sprayue-Dawley-鼠服用溶解在蒸馏水中的试验物质（1ml/kg体重）。15分钟后，测定爪初始体积后，在乙醚麻醉下向左爪注射0.1ml  0.5%角叉菜溶液。3小时和6小时后，测定体积肿胀的增加量。对照物只给入载体。爪体积以ml计（平均值和标准偏差）。
表3给出结果。
表3
Figure 931035643_IMG9
本发明肽可用于所有的通过舒缓激肽和与舒缓激肽有关肽传递，引起或加重的病状，包括挫伤如创伤，烧伤，扭伤，红斑，水肿，扁桃炎，关节炎，气喘，变应性鼻炎，休克，感染，慢性胰腺炎，低血压，疼痛，瘙痒和精子活动性。
本发明因此还涉及式（Ⅰ）肽作为药物和药物制剂的用途。
药物制剂含有效量的式Ⅰ有效物质，单独地，或结合有无机或有机药用载体。
给药方式有肠内，肠胃外如皮下i.m或i.v，舌下，表皮，鼻内，直肠，叶鞘内，颊内或吸入。有效物质剂量依温血动物种类，体重，年龄和应用方式而定。本发明药物制剂可按已知的溶解、混合、造粒或糖衣方法进行制备。
对口服应用形式或粘膜应用形式，可将活性化合物与普通添加剂如载体，稳定剂或惰性稀释剂混合，并利用普通方法制成合适的给药形式如片剂，糖衣药剂，胶囊，水、醇或油悬浮剂或水、醇或油液剂。作为惰性载体例如有阿拉伯胶，氧化镁，碳酸镁，磷酸钙，奶糖，乳糖，硬脂基富马酸镁或淀粉尤其是玉米淀粉。作为油性赋形剂或溶剂例如有植物油或动物油，例如向日葵油和鱼肝油。
局部应用的制剂可以水或油溶液，洗剂，乳剂或凝胶剂，膏剂或脂肪膏剂，必要时以喷雾形式存在，必要时可加入聚合物以改进粘合性。
对于鼻内应用，可将化合物与普通添加剂如稳定剂或惰性稀释剂混合，并借助普通方法制成合适的给药形式，如水、醇或油悬浮剂，或者水、醇或油溶液。水性鼻内应用制剂可加入螯合剂，乙二胺-N，N，N′，N′-四乙酸，柠檬酸，酒石酸或其盐。鼻用液应用可借助喷雾器，或者制成滴鼻液或鼻用胶或鼻用霜。
对于吸入应用，可以利用雾化器或真空包装，采用惰性载气。
对于静脉内，皮下，表皮或皮内应用，可将活性化合物或其药用盐，必要时与药用助剂如等渗压剂或pH调节剂以及溶剂，乳化剂或其他助剂，制成液剂，悬浮剂或乳剂形式。
根据上述药物在体内溶液中的短的半值时间，可采用可注射贮存组合物。药物形式例如有油性结晶悬浮液，微胶囊，棒剂或植入剂，其中可含有组织载体聚合物，尤其是可生物分解的聚合物如基于聚乳酸-聚乙醇酸的共聚物或人类蛋白。
局部或吸入应用形式的合适剂量为0.001-5mg/kg，对于系统给药方式，合适剂量为0.001-10mg/kg。
使用的氨基酸缩写与肽化学相对应以三个字母表示，如见Furop.J.Biochem.139，9（1984）。下面列出了其他缩写：
Acm  乙酰氨基甲基
Aeg  N-（2-氨基乙基）甘氨酸
ε-Ahx  ε-氨基己酰基
Aoc  顺，桥-2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-S-羰基
Boc  叔丁氧羧基
But  叔丁基
Bzl  苄基
Cbz  苄氧羰基
CDF  氯-（D）苯丙氨酰基
Cha  环己丙氨酰基
Chg  环己甘氨酰基
Cl-Z  4-氯-苄氧羰基
Dic  二氢吲哚羰基
DMF  二甲基甲酰基
DOMT  O-甲基-（D）-苏氨酰基
Dnp  2，4-二硝基苯基
Fmoc  9-芴甲氧基羰基
MDY  O-甲基-（D）-酪氨酰基
Me  甲基
4-Mebzl  4-甲苄基
Mtr  4-甲氧基-2，3，6-三甲苯基磺酰基
Mts  -2-磺酰基
Nal  2-萘丙氨酰基
NMP  N-甲基吡咯烷
Npg  新戊基甘氨酰基
Oic  顺，桥-八氢吲哚-2-羰基
Opr  异isoxazolidin-3-基羰基
Pal  吡啶丙氨酰基
Pmc  2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基
Tbg  叔丁甘氨酰基
TBTU  2-（1H-苯并三唑-1-基）-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯
tBu  叔丁基
Tcs  4-甲苯基磺酰基
TFA  三氟乙酸
Thia  2-噻吩氨酰基
Tic  1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基羰基
TOTU  O-[（氰基-（乙氧羰基）亚甲基）氨基]-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯
Trt  三苯甲游基
下面的实施例更进一步说明本发明肽的固相合成法，但对本发明不加限制
此外还使用了如下氨基酸衍生物：
Fmoc-Arg(Mtr)-OH,Fmoc-D-Arg(Mtr)-OH,Fmoc-D-Arg(Pmc)-OH,
Boc-(D)-Arg-OH,Fmoc-Arg(Pmc)-OH,Fmoc-Hyp-OH,Fmoc-Pro-OObt,
Fmoc-Gly-OObt,Fmoc-Phe-OObt,Fmoc-Ser(tBu)-OObt,Fmoc-(D)-Tic-OH,Fmoc-Gln-OH,Fmoc-Aoc-OH,Fmoc-Thia-OH,Fmoc-Oic-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-e-Ahx-OH。
实施例1
Fmoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
利用肽合成器430A型（Fa.Applied  Biosystems），采用Fmoc一法，在Fmoc-Arg（Mtr）-OH酯化的对苄氧苄基醇树脂（负荷，约0.5mmol/g树脂）上，逐步建级，加入1g树脂，借助为Fmoc-方法改进的合成方案进行合成。
向合成器筒中加入1mmol带有游离羧基的氨基酸衍生物和0.95mmol  HOObt。将氨基酸溶解在4ml  DMF并加入2ml  0.55mol/l二异丙基碳化二亚胺在DMF中的溶液，使其在合成器筒中预活化。
将其他氨基酸的HOObt酯溶解在6ml  NMP中，然后将原地预活化的氨基酸偶合到事先用20%哌啶在DMF中的溶液解离的树脂上。Fmoc-D-Arg（Pmc）-OH作为最后的氨基酸衍生物进行偶合，接下不用哌啶进行脱保护。合成结束后，使用三氟乙酸，用硫代茴香醚和乙烷二硫醇作为阳离子接受剂，使侧链保护基同时脱离，使肽从树脂上解离。蒸除三氟乙酸后，所得残余物在三倍乙酸酯中蒸煮并离心分离。残余物在Sephadex  LH20上用10%乙酸层析。收集含纯肽馏分并冷冻干燥。
MS（FAB）：1526.9
实施例2
Fmoc-Aoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
标题化合物的制备是：首先借助哌啶/二甲基甲酰胺，使按实施例1制备的具有Fmoc-D-Arg（Pmc）-Arg（Mtr）-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser（But）-D-Tic-Arg（Mtr）-树脂排列顺序的肽-树脂的N-端Fmoc保护基解离，用DMF洗涤树脂然后使用脲鎓偶合剂将Fmoc-Aoc-OH偶合到TOTU上。然后用三氟乙酸，三甲基甲硅烷基溴和间甲苯酚的混合物使肽从树脂上解脱。按实施例1所述方法进行提纯。
Ms（FAB）：1663.8
按实施例2类似方法，制备下列化合物：
实施例3：
二苄基乙酰基-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS（FAB）：1526，7
实施例4：
环己基羰基-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Arg-OH
MS（FAB）：1414，7
实施例5：
Fmoc-e-氨基己酰基-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH  MS（FAB）：1639，6
实施例6：
N，N-二苄基-甘氨酰-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS（FAB）：1542，2
实施例7：
Fmoc-D-Aoc-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS（FAB）：1663，8
实施例8：
2-（4-异丁基苯基）丙酰基-propionyl-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH  MS（FAB）：1493
实施例9：
（2-R-（叔-丁基磺酰甲基）-3-（1-萘基）丙酰基-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH  MS（FAB）：1621
实施例10：
吲哚-3-基-乙酰基-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
FS（MAB）：1462
实施例11：
2-（4-异丁基苯基）丙酰基）-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH  FS（MAB）：1493
实施例12：
2-（4-异丁基苯基）丙酰基-6-氨基己酰基-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
FS（MAB）：1606
实施例13：
6-（4-苯甲酰基-苯甲酰氨基）己酰基-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH  FS（MAB）：1625，8
实施例14：
Fmoc-Aeg（Fmoc）-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
FS（MAB）：1849，8
实施例15：
Fmoc-（4-氨基环己羰基）-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH  FS（MAB）：1652
实施例16：
1，8-萘二甲酰亚氨基乙酰基-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH  FS（MAB）：1542，3
实施例17：
（2-R-（叔丁磺酰甲基）-3-（1-萘基）丙酰基
-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
FS（MAB）：1621，9
实施例18：
吲哚-3-基-乙酰基-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH  FS（MAB）：1462
实施例19：
Fmoc（4-氨基环己羰基）-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH  FS（MAB）：1496
实施例20：
7-茶碱乙酰基-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
FS（MAB）：1369
实施例21：
N-苯甲酰基-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
FS（MAB）：1410
实施例22：
Fmoc-Aeg（Fmoc）-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
FS（MAB）：1694
实施例23：
Fmoc-D-Lys-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
FS（MAB）：1500
实施例24：
Fmoc-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
FS（MAB）：1371
实施例25：
Fmoc-Oic-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
FS（MAB）：1523
实施例26：
Fmoc-反-4-氨基甲基环己基-羰基-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
FS（MAB）：1511

Claims (8)

1、式(Ⅰ)所示的肽及其药用盐：
Z-P-A-B-C-E-F-K-(D)Q-G-M-F′-I(I)，
式中Z代表
(a1)(C1-C8)烷基，(C1-C8)烷酰基，(C1-C8)烷氧羰基，(C3-C8)环烷基，(C4-C9)环烷酰基或(C1-C8)烷磺酰基，其中每个基团中的1，2或3个氢原子必要时可被1，2或3个相同或不同的下列基团取代：羧基，NHR1，(C1-C4)烷基)NR1或((C6-C10)芳基-(C1-C4)烷基)NR1(其中R1代表氢或尿烷保护基)，(C1-C4)烷基，(C1-C8)烷氨基，(C6-C10)芳基-(C1-C4)烷氨基，羟基，(C1-C4)烷氧基，卤素，二-(C1-C8)烷氨基，二[(C6-C10)芳基(C1-C4)]烷氨基，氨基甲酰基，苯二甲酰亚氨基，1.8-萘二甲酰亚氨基，氨磺酰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C6-C14)芳基和(C6-C14)芳基(C1-C5)烷基，
或者上述基团的一个氢原子必要时可被下列基团取代：(C3-C8)环烷基，(C1-C6)烷磺酰基，(C1-C6)亚硫酰基，(C6-C14)芳基(C1-C4)烷磺酰基，(C6-C14)芳基(C1-C4)烷亚硫酰基，(C6-C14)芳基，(C6-C14)芳氧基，(C3-C13)杂芳基和(C3-C13)杂芳氧基，以及
一个或2个氢原子可被1个或2个相同或不同的下列基团取代：羧基，氨基，(C1-C8)烷氨基，羟基，(C1-C4)烷氧基，卤素，二(C1-C8)烷氨基，氨基甲酰基，氨磺酰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C6-C14)芳基和(C6-C14)芳基(C1-C5)烷基；
(a2)(C6-C14)芳基，(C7-C15)芳酰基，(C6-C14)芳磺酰基，(C3-C13)杂芳基或(C3-C13)杂芳酰基，
(a3)氨基甲酰基，其中在氮原子上必要时可被(C1-C8)烷基，(C6-C14)芳基或(C6-C14)芳基(C1-C5)烷基取代；
其中在(a1)、(a2)和(a3)项定义的基团中，芳基，杂芳基，芳酰基，芳磺酰基和杂芳酰基必要时可被1，2，3或4个相同或不同的下列基团取代：羧基，氨基，硝基，(C1-C8)烷氨基，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C6-C14)芳基，(C7-C15)芳酰基，卤素，氰基，二(C1-C8)烷氨基，氨基甲酰基，氨磺酰基和(C1-C6)烷氧羧基。
P代表一直键或式Ⅱ所示一个基团：
-NR2-(U)-CO (Ⅱ)
其中R2代表氢，甲基或一尿烷保护基，
U代表(C3-C8)环亚烷基，(C6-C14)亚芳基，(C3-C13)杂亚芳基，(C6-C14)芳基(C1-C6)亚烷基，必要时可被取代，或代表(CHR3)n，其中n为1-8最好为1-6，
R3分别代表氢，(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，(C6-C14)芳基，(C3-C13)杂芳基，并且必要时这些基团可被下列基团单取代：氨基，取代氨基，脒基，取代脒基，羟基，羧基，氮基甲酰基，胍基，取代胍基，脲基，取代脲基，巯基，甲巯基，苯基4-氯苯基，4-氟苯基，1硝基苯基，4-甲氧苯基，4-羟苯基，苯二甲酰亚氨基，1，8-萘二甲亚氨基，4-咪唑基，3-吲哚基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基或环已基，
其中取代氨基优选-N(A′)-Z，取代脒基优选-(NH=)C-NH-Z，取代胍基优选-HN(A′)-C′(=N(A′))-NH-Z，取代脲基优选-CO-N(A′)-Z，其中的A′分别代表氢或Z，而Z如在(a1)或(a2)中定义，或者
R2和R3与相接碳原子共同形成一含有2-15碳原子的单、双或三环体系；
A如P定义；
B代表具有L-或D-构型的碱性氨基酸，并在铡链可被取代；
C代表式Ⅲa或Ⅲb所示的一个化合物
G′-G′-Gly G′-NH-(CH2)P-CO
(Ⅲa)          (Ⅲb)
其中P为2-8，
G′分别代表式Ⅳ所示的一个基因：
-NR4-CHR5-CO- (Ⅳ)
其中R4和R5与相接碳原子共同形成一含有2-15碳原子的单、双成三环杂环体系；
E代表一中性、酸性或碱性，脂族或环脂族氨基酸；
F分别代表中性、酸性或碱性，脂族或芳族氨基酸，在侧链上可被取代，或代表一直键；
(D)Q代表D-Tic，D-Phe，D-Dic，D-Thi，或D-Mal，必要时可被卤素，甲基或甲氧基取代，或代表式Ⅴ所示的一个基团：
其中X代表氧，硫或一直键，
R代表氢，(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，(C6-C14)芳基，(C6-C14)芳基(C1-C4)烷基，其中脂环可被卤素，甲基或甲氧基取代；
G如上G′所定义，或代表一直键，
F′如F所定义，基团-NH-(CH2)q-，其中q=2-8，或者若G不代表直键，则可代表一直键，
I代表-OH，-NH2或NHC2H5，
K代表基团-NH-(CH2)x-CO-(其中x-1-4)，或代表一直键，
M如F所定义。
2、权利要求1所述的式（Ⅰ）所示肽，其特征在于：
B代表Arg，Lys，Orn，2，4-二氨基丁酰基或
E代表具有L-或D-构型的侧链含有1-14个碳原子的脂族或脂环脂族氨基酸，例如噻吩丙氨酸，苯基丙氨酸，丙氨酸，丝氨酸，苏氨酸，O-（C1-C6）烷基或O-（C6-C10）芳基保护的丝氨酸或苏氨酸，缬氨酸，正缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，正亮氨酸，新戊基甘氨酸，叔丁基甘氨酸或（C3-C7）环烷基-（C1-C3）烷基甘氨酸，
F′代表L-构型或D-构型的碱性氨基酸如Arg，hArg，Orn或Lys，其中侧链氨基或胍基可被（a1）或（a2）定义下的Z取代，或代表-NH（CH2）q，q＝2-8;
K代表-NH-（CH2）x-CO-，x＝2-4，或者一直接键。
3、权利要求1所述的式（Ⅰ）所示肽，其特征在于：
B代表Arg，hArg，Orn，Orn或Lys，其中侧链胍基或氨基未被取代，或可被（C1-C4）烷基，三氟甲基-（C1-C4）烷基，（C1-C8）烷酰基，（C7-C13）芳酰基，（C3-C13）杂芳酰基，（C1-C8）烷磺酰基或（C6-C14）芳磺酰基取代，其中芳基，杂芳基，芳酰基，芳磺酰基和杂芳酰基如（a2）所定义，必要时可被1，2，3或4个相同或不同基团取代，
E代表噻吩丙氨基，苯基丙氨基，亮氨酸，异亮氨酸，正亮氨酸或环己基丙氨基，
K代表一直接键;
（D）Q代表必要时可被卤素，甲基或甲氧基取代的D-Tic或D-Phe，或者代表X为氧，硫或一直链，R为（C1-C6）烷基，（C3-C6）环烷基，苯基或苄基的式Ⅴ基团;和
M代表一直键。
4、权利要求1所述的式（Ⅰ）所示肽，其特征在于：
Z代表（a1）（C1-C8）烷基，（C1-C8）烷酰基，（C1-C8）烷氧羰基，（C3-C8）环烷基，（C4-C9）环烷酰基或（C1-C8）烷磺酰基，其中上述基团中的1，2或3个氢原子可被选自如下的1，2或3个相同或不同基团取代：NHR1，（C1-C4）烷基）NR1或（（C6-C10）烷基-（C1-C4）烷基）NR1（其中R1为氢或尿烷保护基），（C1-C4）烷基，（C1-C8）烷氨基，（C6-C10）芳基（C1-C4）烷氨基，（C1-C4）烷氨基，（C1-C4）烷氧基，卤素，二（C1-C8）烷氨基，二-[（C6-C10）芳基（C1-C4）]-烷氨基，苯二甲酰亚氨基，1，8-萘二甲酰亚氨基，（C6-C14）芳基和（C6-C14）芳基（C1-C5）烷基，
或者其中的一个氢原子必要时被选自如下的基团取代：（C3-C8）环烷基，（C1-C6）烷磺酰基，（C1-C6）烷亚硫酰基，（C6-C14）芳基（C1-C4）烷磺酰基，（C6-C14）芳基-（C1-C4）烷亚硫酰基，（C6-C14）芳基，（C6-C14）芳氧基和（C3-C13）杂芳基，
或者其中的1个或2个氢原子被1个或2个选自如下的相同或不同基团取代：氨基，（C1-C8）烷氨基，二（C1-C8）烷氨基，氨基甲酰基和氨基磺酰基;
（a2）（C6-C14）芳基，（C7-C15）芳酰基，（C6-C14）-芳磺酰基，（C3-C13）杂芳基或（C3-C13）杂芳酰基;
（a3）氨基甲酰基，必要时在氮原子上可被（C1-C8）烷基，（C6-C14）芳基或（C6-C14）芳基（C1-C5）烷基取代;
其中在（a1），（a2）和（a3）定义下的芳基，杂芳基，芳酰基，芳磺酰基和杂芳酰基，必要时可被1，2，3或4个选自如下的相同或不同基团取代：
氨基，硝基，（C1-C8）烷氧基，（C1-C6）烷基，（C1-C6）烷氧基，（C6-C14）芳基，（C7-C15）芳酰基，卤素，二（C1-C8）烷氨基和氨基甲酰基;
P代表一直键，或者式Ⅱ所示的一个基团，其中R2代表氢，甲基或-尿烷保护基，U代表必要时可被取代的（C3-C8）环亚烷基，（C6-C14）亚芳基，（C3-C13）杂亚芳基，（C6-C14）芳基（C1-C6）亚烷基，或者U代表（CHR3）n（n＝1-6）;R3分别代表氢，（C1-C6）烷基，（C3-C8）环烷基，（C6-C14）芳基，并可被下述基团单取代：氨基，取代氨基，脒基，取代脒基，氨基甲酰基，胍基，取代胍基，脲基，取代脲基，苯基，4-氟苯基，4-甲氧苯基，苯二甲酰亚氨基，1，8-萘二甲酰亚氨基，3-吲哚基，2-噻吩基，3-噻吩基或环己基，其中取代氨基优选-N（A′）Z，取代脒基优选-（NH）＝C-NH-Z，取代胍基优选-N（A′）-C（＝N（A′））-NH-Z，取代脲基优选-CO-N（A′）-Z，A′分别代表氢或Z，Z如（a1）或（a2）中定义;或者R2和R3与连接它们的碳原子共同形成含有2-15碳原子的单环、双环或三环体系;
A代表（D）-或（L）-Arg，（D）-或（L）-Lys，（D）-或（L）-Orn，或（D）-或（L）-hArg或一键，其中的侧链胍基，或侧链氨基可被（C1-C4）烷基或三氟甲基（C1-C4）烷基取代;
B代表Arg，Orn或Lys，其中侧链胍基或氨基可被（C1-C4）烷基，三氟甲基-（C1-C4）烷基，（C1-C8）-烷酰基，（C7-C13）芳酰基，（C3-C13）杂芳酰基，（C1-C8）烷磺酰基或（C6-C14）芳磺酰基取代，其中所述的芳基，杂芳基，芳酰基，芳磺酰基和杂芳酰基必要时可被1，2，3或4个选自甲基，甲氧基和卤素的相同或不同基团取代;
C代表Pro-Pro-Gly，Hyp-Pro-Gly或Pro-Hyp-Gly;
E代表Thia，Phe，Leu或Cha;
F代表Ser，Cys，Leu，Val，Nle，Ile或Thr;
K代表一直键;
Q代表Tic，Phe或式Ⅴ所示一个基团，其中X＝氧，R＝（C1-C6）烷基，或X＝硫和R＝苯基或苄基，或X为一直键和R＝环己基，苯基或苄基，
M代表一直键：
G代表式Ⅳ杂环基体系，其中的杂环优选吡咯烷-2-羧酸，哌啶-2-羧酸，四氢异喹啉-3-羧酸，顺一和反一十氢异喹啉-3-羧酸，顺-桥-，顺-挂-，反-八氢吲哚-2-羧酸，顺-桥-，顺-挂-，反-八氢环戊[b]吡咯-2-羧酸，吡咯烷-2-羧酸或4-羟基吡咯烷-2-羧酸;
F′代表Arg或一直键，其中Arg在胍基上可被（a1）或（a2）定义下的Z取代，和
Ⅰ代表OH或NH2。
5、制备权利要求1所述的式（Ⅰ）肽的方法，其特征在于：
（a）使具有C一端游离羧基的片断或其活性衍生物与具有N-端游离氨基的相应片断反应，或者
（b）逐级合成肽
必要时在由（a）或（b）所得化合物中，离去为了保护而引入的一个或多个其他官能保护基，如此获得的式Ⅰ化合物必要时可转化成药用盐。
6、权利要求1-4一项或多项所述的式（Ⅰ）肽作为药剂的用途。
7、权利要求1-4一项或多项所述的式（Ⅰ）肽在治疗通过舒缓激肽和舒缓激肽有关肽传递，引起或加重的病状。
8、含有权利要求1-4一项或多项所述的式（Ⅰ）肽的药物。
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