NO311941B1 - Peptider med modifikasjoner på N-terminalen, fremgangsmåte for fremstilling derav, anvendelse av peptidet samt farmasöytiskmiddel omfattende dette - Google Patents
Peptider med modifikasjoner på N-terminalen, fremgangsmåte for fremstilling derav, anvendelse av peptidet samt farmasöytiskmiddel omfattende dette Download PDFInfo
- Publication number
- NO311941B1 NO311941B1 NO19931287A NO931287A NO311941B1 NO 311941 B1 NO311941 B1 NO 311941B1 NO 19931287 A NO19931287 A NO 19931287A NO 931287 A NO931287 A NO 931287A NO 311941 B1 NO311941 B1 NO 311941B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- arg
- peptide
- formula
- fmoc
- radical
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title claims description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title abstract description 23
- 238000012986 modification Methods 0.000 title 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 title 1
- -1 aromatic amino acid Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 claims description 7
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 claims description 7
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 101710097732 Bradykinin-related peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 3
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 abstract 2
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical group OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 abstract 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003968 arylidene group Chemical group [H]C(c)=* 0.000 abstract 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- FXHCFPUEIDRTMR-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid;chloride Chemical group Cl.C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 FXHCFPUEIDRTMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 31
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 9
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000007825 activation reagent Substances 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N Arginine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTWZCODKTSUZJN-GDLZYMKVSA-N (2r)-5-[[amino-[(2,2,5,7,8-pentamethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C(C(C)=C1C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)CC2 QTWZCODKTSUZJN-GDLZYMKVSA-N 0.000 description 2
- DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 4-Benzyloxybenzyl alcohol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- WXEHBUMAEPOYKP-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylethane Chemical compound CCSC WXEHBUMAEPOYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- LKGHIEITYHYVED-AREMUKBSSA-N (2r)-5-[[amino-[(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C)C(OC)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 LKGHIEITYHYVED-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- DYWUPCCKOVTCFZ-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-amino-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]indol-3-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C(C[C@H](N)C(O)=O)C2=C1 DYWUPCCKOVTCFZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@H](N)C(O)=O VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SNZIFNXFAFKRKT-NSHDSACASA-N (2s)-2-azaniumyl-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC1=CC=C(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)C=C1 SNZIFNXFAFKRKT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MXWMFBYWXMXRPD-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-azaniumyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](N)C(O)=O MXWMFBYWXMXRPD-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QTWZCODKTSUZJN-LJAQVGFWSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,5,7,8-pentamethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C(C(C)=C1C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)CC2 QTWZCODKTSUZJN-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- JBZXLQHJZHITMW-RXYZOABWSA-N (2s,3as,7as)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N1[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)O JBZXLQHJZHITMW-RXYZOABWSA-N 0.000 description 1
- ONOURAAVVKGJNM-SCZZXKLOSA-N (2s,3r)-2-azaniumyl-3-phenylmethoxybutanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 ONOURAAVVKGJNM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- GOUUPUICWUFXPM-XIKOKIGWSA-N (2s,4r)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](O)C[C@@H](C(O)=O)N1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 GOUUPUICWUFXPM-XIKOKIGWSA-N 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- PIINGYXNCHTJTF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-azaniumylethylamino)acetate Chemical compound NCCNCC(O)=O PIINGYXNCHTJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=CC=C1S LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPNIQGRFZCTBEZ-SPTGULJVSA-N 3-n-[(2s,3r)-4-(cyclopropylamino)-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]-5-[methyl(methylsulfonyl)amino]-1-n-[(1r)-1-phenylethyl]benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)C=1C=C(C=C(C=1)C(=O)N[C@H](C)C=1C=CC=CC=1)N(C)S(C)(=O)=O)[C@H](O)CNC1CC1)C1=CC=CC=C1 VPNIQGRFZCTBEZ-SPTGULJVSA-N 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006418 4-methylphenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N Cysteine Chemical compound SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001071944 Cyta Species 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101001039684 Homo sapiens mRNA cap guanine-N7 methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N L-aspartic acid beta-benzyl ester Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-YGVKFDHGSA-N L-methionine S-oxide Chemical compound CS(=O)CC[C@H](N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-YGVKFDHGSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAFHLONDOVSENM-HNNXBMFYSA-N O-Benzyl-L-tyrosine Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KAFHLONDOVSENM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 240000002390 Pandanus odoratissimus Species 0.000 description 1
- 235000005311 Pandanus odoratissimus Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007281 aminoalkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N bradykinin antagonist Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1[C@@H](NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C[C@H](O)C1)C(=O)C1N(CCC1)C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=N)NC(=N)CCCCCCC(=N)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](O)C1)C(=O)NCC(=O)NC(C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)NC(CO)C(=O)N[C@H](C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(=N)N)C(O)=O UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N 0.000 description 1
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BTZNPZMHENLISZ-UHFFFAOYSA-N fluoromethanesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)CF BTZNPZMHENLISZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000013003 healing agent Substances 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 102100040949 mRNA cap guanine-N7 methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N methionine Chemical compound CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940100652 nasal gel Drugs 0.000 description 1
- 229940100656 nasal solution Drugs 0.000 description 1
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- JLKXXDAJGKKSNK-UHFFFAOYSA-N perchloric acid;pyridine Chemical compound OCl(=O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JLKXXDAJGKKSNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003156 secondary amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/18—Kallidins; Bradykinins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Transceivers (AREA)
- Mobile Radio Communication Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye peptider med bradykininantagonistisk virkning, såvel som en fremgangsmåte for fremstilling av disse, anvendelse av peptidene samt farmasøy-tisk middel inneholdende et slikt peptid.
Bradykinin-antagonistiske peptider er bl.a. beskrevet i WO 86/07263 og de europeiske patentpublikasjonene nr. 370.453, nr. 413.277, nr. 455.133 og nr. 472.220.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer beskriver nye peptider, kjennetegnet ved formel I
i hvilken
Z betyr Fmoc, dibenzylacetyl, cykloheksylkarbonyl, N,N-dibenzyl-glycyl, 2-(4-isobutylfenyl)propionyl, (2-R-(tert.-butylsulfonylmetyl)-3-(1-naftyl)-propionyl, indol-3-yl-acetyl, (4-benzoyl-benzoyl), 1,8-naftalimidoacetyl, 7-teofyllinacetyl eller N-benzoyl,
P står for en direkte binding, Aoc, ^-aminoheksanoyl, D-Aoc, Aeg(Fmoc), 4-aminocykloheksylkarbonyl, 4-amino-metylcykloheksylkarbonyl eller Oie,
A er (D)- eller (L)-Arg, (D)- eller (L)-Lys, eller en
direkte binding;
B er Arg;
C er Pro-Hyp-Gly;
E er Tia;
F er Ser;
K er en direkte binding;
Q er Tic;
M er en direkte binding;
G er cis-endo-, cis-ekso-, trans-oktahydroindol-2-karboksyl-syre;
F' er Årg; og
I er OH;
eller dets fysiologisk tolererbare salter.
Dersom ikke annet er angitt, står forkortelsene for en aminosyrerest uten en stereospesifikk angivelse, for resten i L-form (se Schroder, Lubke, Peptides, bind 1, New York 1965, sidene XXII-XXIII; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, bind XV/l og 2, Stuttgart 1974), som f.eks.
Aad, Abu, YAbu, ABz, 2ABz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, pAib, Ala, pAla, A Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGIn, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, PLys, A Lys, Met, Mim, Min, hArg, Nie, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Mie, Phg, Pic, Pro, A Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, pThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tie, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val. etc.
Dersom det i enklettilfeller ikke er angitt annet, kan alkyl være rettkjedet eller forgrenet. Tilsvarende gjelder for de derav avledede rester som f.eks. alkoksy, aralkyl eller alkanoyl.
Halogen står for fluor, klor, brom eller jod, fortrinnsvis for klor eller fluor.
Uretanbeskyttelsesgrupper er eksempelvis beskrevet i A. Hubbuch, Kontakte Merck 3/79, sidene 14-23, fortrinnsvis er de Fmoc og Cbz.
Aktuelle salter er spesielt alkali- eller jordalkalisalter , salter med fysiologisk akseptable aminer og salter med uorganiske eller orgniske syrer som f.eks. HC1, HBr, H2SO4, H3PO4, maleinsyre, fumarsyre, sitronsyre, vinsyre, eddiksyre.
Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av peptider med formel I, som er kjennetegnet ved at man a) omsetter et fragment med C-terminal fri karboksylgruppe eller dets aktiverte derivat med et tilsvarende fragment med N-terminal fri aminogruppe eller
b) oppbygger peptidet trinnvis,
avspalter eventuelt en eller flere temporært innførte
beskyttelsesgrupper for beskyttelse av andre funksjoner i forbindelsene som er dannet ifølge (a) eller (b), og eventuelt overfører de således dannede forbindelsene med formel I til deres fysiologisk akseptable salter.
Peptidet ifølge foreliggende oppfinnelse, ble fremstilt ifølge vanlig kjente metoder i peptidkjemien, se f.eks. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind 15/2, fortrinnsvis ved hjelp av fastfasesynteser som f.eks. beskrevet av B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85, 2149 (1963) eller R. C. Sheppard, Int. J. Peptide Protein Res. 21, 118
(1983), eller ved ekvivalente kjente metoder. Som temporære aminobeskyttelsesgrupper ble det anvendt uretanbeskyttelsesgrupper som f.eks. tert.-butyloksykarbonyl[Boe]- eller fluorenylmetyloksykarbonyl[Fmoc]-beskyttelsesgrupper. Dersom det var nødvendig for forhindring av sidereaksjoner eller for syntesen av spesielle peptider, ble de funksjonelle gruppene i sidekjedene til aminosyrene ytterligere beskyttet av egnede beskyttelsesgrupper (se f.eks. T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis") hvor det i første rekke ble benyttet Arg(Tos), Arg(Mts), Arg(Mtr), Arg(Pmc), Asp(OBzl), Asp(OBut), Cys(4-MeBzl), Cys(Acm), Cys(SBut), Glu(OBzl), Glu(OBut), His(Tos), His(Fmoc), His(Dnp), His(Trt), Lys(Cl-Z), Lys(Boc), Met(O), Ser(Bzl), Ser (But), Thr(Bzl), Thr(But), Trp(Mts), Trp(CHO), Trp(Boc), Tyr(Br-Z), Tyr(Bzl) eller Tyr(But).
Fastfasesyntesen startet på peptidets C-terminale ende ved kobling av en beskyttet aminosyre på en harpiks. Utgangsmate-rialene kunne bli dannet ved sammenknytting av en beskyttet aminosyre med en klormetyl-, hydroksymetyl-, benzhydrylamino (BHA)-, metylbenzhydrylamino (MBHA)-gruppe modifisert polystyren- eller polyakrylamid-harpiks over en ester- hhv. amidbinding. Harpiksen anvendt som bæremateriale, er kommersielt tilgjengelig. BHA- og MBHA-harpiks ble funnet egnet når peptidet som skulle syntetiseres, skulle ha en fri karbamoylgruppe på C-terminalen. Dersom peptidet skulle ha en sekundær amidgruppe på C-terminal ende, ble det anvendt en klormetyl- hhv. en hydroksymetylharpiks, og avspaltingen gjennomført med det tilsvarende aminet. Dersom det for eksempel skal oppnås etylamid, kan peptidet bli avspaltet fra harpiksen med etylamin, hvorved avspaltingen av sidekje-de-beskyttelsesgruppene deretter skjer ved hjelp av andre egnede reagenser. Dersom peptidet skal beholde de tertiære butylbeskyttelsesgruppene på aminosyresidekjedene, så blir syntesen med Fmoc-beskyttelsesgruppen gjennomført for temporær blokkering av kjedeforlengingen av de anvendte aminogruppene til aminosyrene under anvendelse av f.eks. metodikken som beskrevet av R.C. Sheppard, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1982, 587, hvorved guanidinofunksjonen til argininet blir beskyttet ved protonering med pyridinium-perklorat, og beskyttelsen av andre sidekjedefunksjoner til aminosyrene skjer ved katalytisk transferhydrering (A. Felix et al., J. Org. Chem. 13, 4194 (1978)) eller benzylbe-skyttelsesgrupper som er avspaltbare med natrium i flytende ammoniakk (V/. Roberts, J. Am. Chem. Soc. 76, 6203 (1954)).
Etter avspalting av aminobeskyttelsesgruppene til aminosyrene som er koblet på harpiksen med egnede reagenser, som f.eks. trifluoreddiksyre i metylenklorid for Boc-beskyttelsesgruppen eller en 20% oppløsning av piperidin i dimetylformamid for Fmoc-beskyttelsesgruppen, ble de etterfølgende beskyttede aminosyrene påkoblet etter hverandre i den ønskede rekkeføl-gen. Den intermediært dannede N-terminalt beskyttede peptidharpiksen ble før koblingen med det etterfølgende aminosyrederivatet, avblokkert ved de foreskrevne reagensene.
Som koblingsreagens kan alle mulige aktiveringsreagenser i peptidkjemien anvendes, se f.eks. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bind 15/2, men spesielt karbodiimider som f.eks. N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N,N<*->diisopropylkarbodiimid eller N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid eller uroniumforbindelser (f.eks. TBTU, TOTU), som de som er beskrevet av R. Knorr et al. i Tetrahedron Letters, Vol. 30, nr. 15, s. 1927-1930, 1989, eller i den europeiske patent-publikasjonen nr. 460.446. Koblingen kan her gjennomføres direkte ved tilsetting av aminosyrederivater med aktiverings-reagenset og eventuelt en racemiseringsundertrykkende tilsetning som f.eks. 1-hydroksybenzotriazol (HOBt) (W. Konig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 708 (1970)) eller 3-hydroksy-4-okso-3,4-dihydrobenzotriazin (HOObt) (W. Konig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 2054 (1970)) til harpiksen, eller så kan foraktiveringen av aminosyrederivatene skje som symme-triske anhydrider eller HOBt- hhv. HOObt-estere og oppløs-ningen av de aktiverte aminosyrederivatene kan tilsettes i egnede oppløsningsmidler til den koblingsdyktige peptidharpiksen.
Koblingen hhv. aktiveringen av aminosyrederivatene med en av de ovenfor nevnte aktiveringsreagensene, kan gjennomføres i dimetylformamid, N-metylpyrrolidon eller metylenklorid eller en blanding av de nevnte oppløsningsmidlene. Det aktiverte aminosyrederivatet blir vanligvis tilsatt i et 1,5 til 4 gangers overskudd. I tilfeller hvor det opptrer en ufullstendig kobling, blir koblingsreaksjonen gjentatt, uten på forhånd å gjennomføre "den nødvendige avblokkeringen av aminogruppene på peptidharpiksen som for den neste aminosyren .
Det vellykkede forløpet av koblingsreaksjonen kan testes ved hjelp av ninhydrin-reaksjonen, som beskrevet f.eks. av E. Kaiser et al., Anal. Biochem. 34, 595 (1970). Syntesen kan også gjennomføres automtisk ved hjelp av en peptidsyntesemaskin modell 430A fra fa. Applied Biosystems, hvorved det enten kan anvendes leverandørens anbefalte synteseprogram, eller også kan hans oppsatte synteseprogram anvendes. Det siste er spesielt aktuelt ved anvendelsen av aminosyrederivater som er beskyttet med Fmoc-grupper.
Etter syntesen av peptidet på den ovenfor beskrevne måten, kan peptidet avspaltes fra harpiksen med reagenser, som f.eks. flytende hydrogenfluorid (foretrukket for peptider som er fremstilt etter Boc-metoden) eller trifluoreddiksyre (foretrukket for peptider som er syntetiserte etter Fmoc-metoden). Disse reagensene spalter ikke kun peptidet fra harpiksen, men også ytterligere sidekjedebeskyttelsesgrupper fra aminosyrederivatet. På denne måten oppnådde man dessuten ved anvendelse av BHA- og MBHA-harpikser peptidet i form av den frie syren. Ved BHA- hhv. MBHA-harpikser oppnår man ved spaltingen med hydrogenfluorid eller fluormetansulfonsyrer, peptidet som syreamid. Videre fremgangsmåter for fremstilling av peptidamider er beskrevet i EP-A 287.882 og EP-A 322.348. Her skjer avspaltningen av peptidamidet fra harpiksen ved behandling med middels sterke syrer (f.eks. trifluoreddiksyre) som vanligvis blir benyttet i peptidsyntesen, hvor det som kationfanger blir tilsatt stoffer som fenol, kresol, tiokresol, anisol, tioanisol, etanditiol, dimetylsulfid, etylmetylsulfid eller kationfangere som er egnede i fastfasesyntese, enkeltvis eller en blanding av to eller flere av disse hjelpemidlene. Trifluoreddiksyren kan der også anvendes fortynnet med egnede oppløsningsmidler, som f.eks. metylenklorid. Spaltning kan eventuelt gjennomføres i en blanding av trifluoreddiksyre, trimetylsilylhalogenid (f.eks. trimetylsilylbromid) og en fenol (f.eks. m-kresol). Dersom tert.-butyl hhv. benzylsidekjede-beskyttelsesgruppene til peptidene skal beholdes, gjennomføres avspaltingen av det syntetiserte peptidet som er på en spesielt modifisert bæreharpiks, med 1% trifluoreddiksyre i metylenklorid, som f. eks. beskrevet av R. C. Sheppard, J. Chem. Soc, Chem. Comm. 1982, 587. Dersom enkelte tert.-butyl hhv. benzylside-kj ede-beskyttelsesgrupper skal opprettholdes, så anvender man egnede kombinasjoner av syntese- og avspaltningsmetoder.
For syntesen av peptider med C-terminal karbamoylgruppering eller en a)-amino- hhv. co-guanidinoalkyleringsgruppe, anvendt likeledes modifisert bæreharpiks som beskrevet av Sheppard. Etter syntesen blir peptidet med fullbeskyttede sidekjeder avspaltet fra harpiksen og deretter omsatt i klassiske oppløsningsmidler med de tilsvarende amider hhv. co-amino-alkylaminer eller co-guanidinalkylamin, hvor eventuelle ytterligere tilstedeværende funskjonelle grupper kan være temporært beskyttet på kjent måte.
En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av peptider med en w-aminoalkyleringsgruppe er beskrevet i EP-A 264.802.
Oppfinnelsens peptider blir fortrinnsvis syntetisert under anvendelse av fastfaseteknikken etter to generelle beskyttel-sesgruppe-taktikker: Syntesen skjer med en automatisk peptidsyntesemaskin, modell 430 A fra fa. Applied Biosystems, under anvendelse av Boe-hhv. Fmoc-beskyttelsesgrupper for temporær blokkering av aminogruppene.
Ved anvendelse av Boc-beskyttelsesgruppene for syntesen, blir produsentens forprogrammerte syntesesyklus benyttet.
Syntesen av peptider med en fri karboksylgruppe på den C-terminale ende, skjer på en 4-(hydroksymetyl)fenyl-acetamido-metylpolystyrenharpiks (R.B. Merrifield, J. Org. Chem. 43, 285 (1978)) fra fa. Applied Biosystems som er funksjonalisert med den tilsvarende Boc-aminosyren. For fremstillingen av peptidamider blir det anvendt en MBHA-harpiks fra samme leverandør. Som aktiveringsreagens tjener N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid eller N,N'-diisopropylkarbodiimid. Aktiveringen skjer som symmetrisk anhydrid, som HOBt-ester eller HOObt-ester i CH2l2> CH2C12 - DMF-blanding eller NMP. For koblingen ble det tilsatt 2-4 ekvivalenter av aktivert aminosyrederivat. I tilfeller hvor koblingen forløp ufullstendig, ble reaksj onen gj entatt.
Ved anvendelse av Fmoc-beskyttelsesgruppene for temporær beskyttelse av aminogruppene, ble det benyttet egne syntese-progammer med den automatiske peptid-syntesemaskin modell 430A fra fa. Applied Biosystems. Syntesen skjedde på en p-benzyl-oksybenzylalkohol-harpiks (S. Wang, J. Am. Chem. Soc. 95, 1328 (1973)) fra fa. Bachem, som ifølge kjente metoder (E. Atherton et al., J.C.S.Chem, Comm. 1981, 336) var forestret med den tilsvarende aminosyren. Aktiveringen av aminosyrederivatene som HOBt- eller HOObt-estere, skjedde direkte i aminosyrekassetten fra utstyrsleverandøren ved tilsetning av en oppløsning av diisopropylkarbodiimid i DMF til den innveide blandingen av aminosyrederivat og HOBt eller HOObt. Det kan også anvendes Fmoc-aminosyre-OObt-estere som er fremstilt som beskrevet i EP-A 247.573. Avspaltingen av Fmoc-beskyttelsesgruppen skjer med en 20% oppløsning av piperidin i DMF i reaksjonskaret. Det anvendte overskuddet av reaktivt aminosyrederivat utgjør 1,5 til 2,5 ekvivalenter. Dersom koblingen ikke var fullstendig, ble den gjentatt som ved Boc-metoden.
Oppfinnelsens peptider har enkeltvis eller i kombinasjon en bradykininantagonistisk virkning, som kan bli testes i forskjellige metoder (se Handbook of Exp. Pharmacol. Vol. 25, Springer Verlag, 1970, s. 53-55), som f.eks. på isolert rotteuterus, på marsvinileum eller på isolerte pulmonal-arterier fra marsvin.
For testing av oppfinnelsens peptider på isolerte Arteria pulmonalis, ble marsvin (Dunkin Hartley) med en vekt på 400-450 g drept ved nakkeslag. Brystkassen ble åpnet og Arteria pulmonalis ble forsiktig preparert ut. Det omliggende vevet ble grundig fjernet og Arteria pulmonalis ble spiralformet oppsnittet med en vinkel på 45°. Vevsstriper av 2,5 cm lengde og 3-4 mm bredde, ble fiksert i et 10 ml organbad, fylt med Ringeroppløsning.
Sammensetningen av oppløsningen i mmol/1
Oppløsningen ble gjennomboblet med 9556 Og og 5# COg og oppvarmet til 37°C. pH var 7,4, og forhåndsbelastningen på vevsstripen var 1,0 g.
De isometriske kontraks j onsendringene ble målt med en vektarmsforsats og en HF-modem (veiemåler) fra Hugo Sachs, og registrert på en kompensasjonsskriver (BEC, Goerz Metrawatt SE 460).
Etter 1 times ekvilibrering ble forsøkene startet. Etter at vevsstripene hadde nådd sin maksimale følsomhet overfor 2 x 10"<7> mol/l bradykinin-bradikinin førte til en kontraksjon av vevsstripene, fikk peptidet innvirke i doser på 5 x 10~<8->1 x IO-<5> mol/l hver gang i 10 minutter, og etter fornyet tilsetning av bradykinin ble reduksjonen av effekten av bradykinin sammenlignet med kontrollen.
For identifisering av en partialagonistisk effekt, ble peptidene anvendt i doser fra 1 x IO"<5> - 1 x IO"<3> mol/l.
IC5Q-verdiene av oppfinnelsens peptider som ble beregnet fra dosevirkningskurven, er oppført i tabell 1. For noen utvalgte forbindelser ble det i de ovenfor beskrevne forsøksanordninger også bestemt tidsforsinkelsen inntil vevsstripene igjen hadde oppnådd sin halvmaksimale følsomhet overfor 2 x 10~<7> mol/l bradykinin etter utbytting av den peptidholdige mot en utbyttingsbuffer. Denne tidsforsinkelsen ble betegnet som T5Q, og er en målestokk for virketiden. Den utregnede verdien for denne T50 er oppgitt i tabell 2: Utvalgte forbindelser ble også undersøkt ln vivo i den nedenfor beskrevne testen: Antlflogistisk virkning etter systemisk administrasjon: Carrageenan-poteødem på rotter.
Metode
Som test for den akutte systemiske antiflogistiske virk-ningen, ble det valgt Carageenan-poteødem på rotter ifølge metoden som beskrevet av Vinter CA. et al., Proe. Soc. Exp. Biol. (N.Y.), 111.544 (1962). Spraque-Dawley-hannrotter med vekt omkring 170 g i grupper på 5 dyr, fikk stoffet som skulle prøves subkutant oppløst i destillert vann (1 mg/kg kroppsvekt). 15 min. senere ble, etter måling av utgangs-volumet av poten under eternarkose, injisert 0,1 ml 0,5$ Carrageenan-oppløsning i den venstre bakpoten. 3 og 6 timer senere ble svellingen målt volumetrisk. Kontroller inneholdt kun vehikkel. Potevolumet er oppgitt i ml (middelverdi og standardavvik).
Resultatene er sammenfattet i tabell 3.
Den terapeutiske nytten av oppfinnelsens peptider omfatter alle patologiske tilstander som blir formidlet, utløst eller understøttet av bradykinin og bradykinin-beslektede peptider. Dette omfatter bl.a. traumer som sår, forbrenninger, utslett, erytem, ødem, angina, artritt, astma, allergier, rhinitt, sjokk, betennelser, pankreatitt, lavt blodtrykk, smerter, kløe osv. og forandret sperma-mobilitet.
Oppfinnelsen angår således også anvendelsen av peptider med formel I som helbredende midler og farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelsene.
Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig anvendelse av et peptid med formel I som omtalt ovenfor for fremstilling av et legemiddel.
Oppfinnelsen omfatter videre anvendelse av et peptid med formel I, ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av patologiske tilstander som er formidlet, utløst eller understøttet av bradykinin og bradykininbeslektede peptider.
Endelig omfatter oppfinnelsen et farmasøytisk middel, kjennetegnet ved at det inneholder et peptid med formel I, som omtalt ovenfor.
Farmasøytiske preparater inneholder en virksom mengde av virkestoffet med formel I - enkeltvis eller i kombinasjon-sammen med et uorganisk eller organisk farmasøytisk an-vendbart bærestoff.
Anvendelsen kan skje enteralt, parenteralt, - som eksempelvis subkutant, i.m. eller i.v., sublingualt, epikutant, nasalt, rektalt, intravaginalt, intrabukkalt eller pr. inhalasjon. Doseringen av virkestoffet avhenger av arten av varmblodig dyr, kroppsvekt, alder og appliksajonstypen.
De farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles på kjent måte ved oppløsnings-, blande-, granu-lerings- eller drageringsfremgangsmåter.
For orale anvendelsesformer, eller for applikasjon på slimhinnene, blir de aktive forbindelsene blandet med de for dette vanlige tilsetningsstoffene som bærestoffer, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler, og anbragt i egnede leveringsformer ifølge vanlige metoder, slik som tabletter, drageer, stikk-kapsler, vandige, alkoholiske eller oljesuspensjoner eller vandige, alkoholiske eller oljeoppløs-ninger. Som inerte bærere kan det eksempelvis anvendes gummiarabikum, magnesia, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose, magnesiumsterylfumarat eller stivelse, spesielt maisstivelse. Tilberedningen kan skje både som tørr-og fuktig granulat. Som oljebærestoffer eller oppløsnings-midler er eksempelvis plante- eller animalske oljer aktuelle, slik som solsikkeolje og levertran.
Et preparat for topisk anvendelse kan foreligge som vandig eller oljeoppløsning, lotion, emulsjon eller gele, salve eller fettsalve eller, om mulig, i sprayform, hvor eventuelt heftingen kan bli forbedret ved tilsetning av en polymer.
For intranasale anvendingsformer blir forbindelsene blandet med tilsetningsstoffer som er vanlige for dette, slik som stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler, og ved vanlige metoder anbragt i egnede leveringsformer som vandige, alkoholiske eller oljesuspensjoner, eller vandige, alkoholiske eller oljeoppløsninger. Vandige intranasale tilberedninger kan bli tilsatt gelatdannere, etylendiamin-N,N,N' ,N'-tetraeddiksyre, sitronsyre, vinsyre eller dets salter. Applikasjonen av nasaloppløsningen kan skje ved hjelp av doseringsforstøver eller som nesedråper med en viskosi-tetsforhøyende andel, hhv. nesegel eller nesekrem.
For inhalativ anvendelse kan det bli benyttet forstøvere eller trykkgasspakninger under anvendelse av inerte bære-gasser.
For intravenøs, subkutan, epikutan eller interdermal applikasjon, blir den aktive forbindelsen eller dens fysiologiske anvendbare salt, bragt i oppløsning, suspensjon eller emulsjon, eventuelt med farmasøytisk vanlige hjelpestoffer, eksempelvis for oppnåelse av isoton oppløsning eller pH-innstilling såvel som oppløsningsformidlere, emulgatorer eller andre hjelpestoffer.
På grunn av den korte halveringstiden av enkelte av de beskrevne legestoffene i kroppsvæskene, er anvendelsen av injiserbare tilberedninger med forsinket frigivelse ønske-lig. Som legemiddelformer kan f.eks. olje-krystallsuspensjo-ner, mikrokapsler, staver eller implantater bli anvendt, hvor de siste kan være oppbygget av vevsforenelige polymerer, spesielt bio-nedbrytbare polymerer som f.eks. på basis av polymelkesyre-polyglykolsyre-kopolymerer eller humanalbumin.
Et egnet doseringsområde for topiske og inhalative anvendelsesformer, er oppløsninger med 0,001-5 mg/kg, ved systemiske applikasjonsformer er 0,001-10 mg/kg egnet.
Fortengelse over forkortelser:
Forkortelsene som er benyttet for aminosyre tilsvarer de vanlige trebokstavkodene som er vanlige i peptidkjemien, og som er beskrevet i Euorop. J. Biochem. 138, 9 (1984). Ytterligere anvendte forkortelser er opplistet nedenfor.
Acm Acetamidometyl
Aeg N-(2-aminoetyl)glycin
c-Ahx c-aminoheksanoyl
Aoc cis, endo-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-S-karbonyl Boe tert.-butyloksykarbonyl
But tert.-butyl
Bzl benzyl
Cbz benzyloksykarbonyl
CDF klor-(D)-fenylalanyl
Cha cykloheksylalanyl
Chg cykloheksylglykol
Cl-Z 4-klor-benzyloksykarbonyl
Die dihydroindolkarbonyl
DMF dimetylformamid
DOMT 0-metyl-(D)-treonyl
Dnp 2,4-dinitrofenyl
Fmoc 9-fluorenylmetoksykarbonyl
MDY 0-metyl-(D)-tyrosol
Me metyl
4-Mebzl 4-metylbenzyl
Mtr 4-metoksy-2,3,6-trimetylfenyl-sulfonyl Mts mesitylen-2-sulfonyl
Nal 2-naftylalanyl
NMP N-metylpyrrolidin
Npg neopentylglykol
Oie cis-endo-oktahydroindol-2-karbonyl
Opr isoksazolidin-3-ylkarbonyl
Pal pyridylalanyl
Pmc 2,2,5,7,8-pentametylkroman-6-sulfonyl
Tbg tert.-butylglykol
TBTU 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l ,1,3,3-tetrametyl-uroniumtetrafluorborat
tBu tert.-butyl
Tes 4-metylfenylsulfonyl
TFA trifluoreddiksyre
Thia 2-tienylalanyl
Tic 1,2 ,3 ,4-tetrahydroisochinolin-3-ylkarbonyl
TPTU 0-[(cyano-( e t oksykarbonyl )metyl iden ) am i no] -
1,1,3,3-tetrametyluroniumtetrafluorborat
Trt trityl
De følgende eksemplene skal tydeliggjøre metodene for fastfasesyntese av oppfinnelsens peptider.
Det ble bl.a. benyttet følgende aminosyrederivater: Fmoc-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-D-Arg(Mtr)-OH, Fmoc-D-Arg(Pmc)-OH, Boc-(D)-Arg-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-OH, Fmoc-Hyp-OH, Fmoc-Pro-OObt, Fmoc-Gly-OObt, Fmoc-Phe-OObt, Fmoc-Ser(tBu)-OObt, Fmoc-(D)-Tic-OH, Fmoc-Gln-OH, Fmoc-Aoc-OH, Fmoc-Thia-OH, Fmoc-Oic-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-e-Ahx-OH.
Eksempel 1: Fmoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Forbindelsen i tittelen ble trinnvis oppbygget med en peptid-syntesemaskin 430 A fra fa. Applied Biosystems under anvendelse av Fmoc-metoden med en Fmoc-Arg(Mtr)-0H forestret p-benzyloksybenzylalkohol-harpiks fra fa. Novabiochem (belastning ca. 0,5 mmol/g harpiks). Det ble benyttet 1 g av harpiksen, og syntesen ble gjennomført ved hjelp av et synteseprogram som var modifisert for Fmoc-metoden.
I kassetten på syntesemaskinen, ble det hver gang innveid 1 mmol av aminosyrederivatene med frie karboksylgrupper sammen med 0,95 mmol HOObt. Foraktiveringen av disse aminosyrene skjedde direkte i kassettene ved oppløsning i 4 ml DMF og tilsetning av 2 ml av en 0,55 mol/l oppløsning av diisopropylkarbodiimid i DMF.
HOObt-esteren av de andre aminosyrene ble oppløst i 6 ml NMP, og så som de in situ foraktiverte aminosyrene, koblet på harpiksen som på forhånd var avblokkert med 20$ piperidin i DMF. Som siste aminoysrederivat ble det påkoblet Fmoc-D-Arg(Pmc)-0H og deretter avbeskyttet med piperidin. Etter avsluttet syntese, ble peptidet avspaltet under samtidig fjerning av sidekjedebeskyttelsesgruppene med trifluoreddiksyre under anvendelse av tioanisol og etanditiol som kationfanger fra harpiksen. Resten som ble oppnådd ved avtrekking med trifluoreddiksyre, ble flere ganger oppslemmet i eddikester og sentrifugert. Den gjenværende resten ble kromatografert på ®Sephadex LH 20 med 10% eddiksyre. Fraksjonene som inneholdt det rene peptidet, ble slått sammen og frysetørket.
MS(FAB): 1526,9
Eksempel 2: Fmoc-Aoc-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
Forbindelsen i tittelen ble dannet ved at man fra en analogt med eksempel 1 dannet peptidharpiks med sekvensen
Fmoc-D-Arg-(Pmc )-Arg(Mtr )-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser(But )-D-Tic-Oic-Arg(Mtr)-harpiks, først avspaltet den N-terminale Fmoc-beskyttelsesgruppen ved hjelp av piperidin/dimetylformamid, vasket harpiksen med DMF og så påkoblet Fmoc-Aoc-OH under anvendelse av uronium-koblingsreagenset TOTU. Avspaltningen av peptidet fra harpiksen skjedde så med en blanding av trifluoreddiksyre, trimetylsilylbromid og m-kresol. Rensingen skjedde analogt med fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1.
MS(FAG): 1663,8
De følgende eksmeplene ble fremstilt analogt med eksempel 2
Eksempel 3: Dibenzyl acetyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1526,7
Eksempel 4: Cykloheksylkarbonyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1414,7
Eksempel 5: Fmoc-e -aminoheksanoyl -D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1639,6
Eksempel 6: N,N-dibenzyl-glycyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thia-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1542,2
Eksempel 7: Fmoc-D-Aoc-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thl-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH MS(FAB): 1663,6
Eksempel 8: 2-(4-isobutylfenyl)-propionyl-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1493
Eksempel 9: (2-R-(tert. -butylsulf onylmetyl )-3-(1-naftyl )propionyl-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1621
Eksempel 10: Indol-3-yl-acetyl-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-0ic-Arg-OH
FS(MAB): 1462
Eksempel 11: 2-(4-isobutylfenyl)propionyl-D-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
FS(MAB): 1493
Eksempel 12: 2-(4-i sobutylfenyl)propionyl-6-aminoheksanoyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
FS(MAB): 1606
Eksempel 13: 6 - ( 4-benzoyl -benzoylamino )heksanoyl -D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-01c-Arg-0H
FS(MAB): 1625, 8
Eksempel 14: Fmoc-Aeg(Fmoc )-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tlc-01c-Arg-0H FS(MAB): 1849,8
Eksempel 15: Fmoc- (4-aminocykloheksylkarbonyl )-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
FS(MAB); 1652
Eksempel 16: 1 ,8-naf tal Imidoacetyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
FS(MAB): 1542,3
Eksempel 17: ( 2-R- (tert.-butylsulfonylmetyl)-3-(1-naftyl)propionyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
FS(MAB): 1621,9
Eksempel 18: Indol-3-yl - acetyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
FS(MAB): 1462
Eksempel 19: Fmoc- (4-aminocykloheksylkarbonyl )-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
FS(MAB): 1496
Eksempel 20: 7-teofyllinacetyl-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-0ic-Arg-0H FS(MAB): 1369
Eksempel 21: N-benzoyl-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH FS(MAB): 1410
Eksempel 22: Fmoc-Aeg(Fmoc)-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH FS(MAB): 1694
Eksempel 23:
Fmoc-D-Lys-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
FS(MAB): 1500
Eksempel 24:
Fmoc-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
FS(MAB): 1371
Eksempel 25:
Fmoc-Oic-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH
FS(MAB): 1523
Eksempel 26: Fmoc-trans-4-aminome ty lcykloheksyl-karbonyl-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thl-Ser-D-Tic-01c-Arg-0H
FS(MAB): 1511
Claims (5)
1.
Peptid, karakterisert ved at det har formelen I
i hvilken
Z betyr Fmoc, dibenzylacetyl, cykloheksylkarbonyl, N,N-dibenzyl-glycyl, 2-(4-isobutylfenyl)propionyl, (2-R-(tert.-butylsulfonylmetyl)-3-(1-naftyl)-propionyl, indol-3-yl-acetyl, (4-benzoyl-benzoyl), 1,8-naftalimidoacetyl, 7-teofyllinacetyl eller N-benzoyl,
P står for en direkte binding, Aoc, ^-aminoheksanoyl, D-
Aoc, Aeg(Fmoc), 4-aminocykloheksylkarbonyl, 4-amino-metylcykloheksylkarbonyl eller Oie,
A er (D)- eller (L)-Arg, (D)- eller (L)-Lys, eller en
direkte binding;
B er Arg;
C er Pro-Hyp-Gly;
E er Tia;
F er Ser;
K er en direkte binding;
Q er Tic;
M er en direkte binding;
G er cis-endo-, cis-ekso-, trans-oktahydroindol-2-karboksyl-
syre; F' er Arg; og
I er OH;
eller dets fysiologisk tolererbare salter.
2.
Fremgangsmåte for fremstilling av et peptid med formel I, ifølge krav 1, karakterisert ved at man a) omsetter et fragment med C-terminal fri karboksylgruppe eller dets aktiverte derivat med et tilsvarende fragment med N-terminal fri aminogruppe eller b) oppbygger peptidet trinnvis,
avspalter eventuelt en eller flere temporært innførte beskyttelsesgrupper for beskyttelse av andre funksjoner i forbindelsene som er dannet ifølge (a) eller (b) og eventuelt overfører de således dannede forbindelsene med formel I til deres fysiologisk akseptable salter.
3.
Anvendelse av et peptid med formel I, ifølge krav 1 for fremstilling av et legemiddel.
4.
Anvendelse av et peptid med formel I, ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av patologiske tilstander som er formidlet, utløst eller understøttet av bradykinin og bradykininbeslektede peptider.
5 .
Farmasøytisk middel, karakterisert ved at det inneholder et peptid med formel I, ifølge krav 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4211406 | 1992-04-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO931287D0 NO931287D0 (no) | 1993-04-02 |
| NO931287L NO931287L (no) | 1993-10-05 |
| NO311941B1 true NO311941B1 (no) | 2002-02-18 |
Family
ID=6456125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19931287A NO311941B1 (no) | 1992-04-04 | 1993-04-02 | Peptider med modifikasjoner på N-terminalen, fremgangsmåte for fremstilling derav, anvendelse av peptidet samt farmasöytiskmiddel omfattende dette |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5597803A (no) |
| EP (1) | EP0564972B1 (no) |
| JP (1) | JP3426639B2 (no) |
| KR (1) | KR100273825B1 (no) |
| CN (1) | CN1040330C (no) |
| AT (1) | ATE183197T1 (no) |
| AU (1) | AU667707B2 (no) |
| BR (1) | BR9301436A (no) |
| CA (1) | CA2093305A1 (no) |
| CZ (1) | CZ285698B6 (no) |
| DE (1) | DE59309726D1 (no) |
| DK (1) | DK0564972T3 (no) |
| ES (1) | ES2136626T3 (no) |
| FI (1) | FI931474A (no) |
| GR (1) | GR3031543T3 (no) |
| HU (1) | HU217613B (no) |
| IL (1) | IL105287A (no) |
| MX (1) | MX9301926A (no) |
| NO (1) | NO311941B1 (no) |
| NZ (1) | NZ247317A (no) |
| PL (1) | PL175901B1 (no) |
| RU (1) | RU2109747C1 (no) |
| SK (1) | SK281970B6 (no) |
| TW (1) | TW258739B (no) |
| ZA (1) | ZA932399B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE280777T1 (de) * | 1994-03-09 | 2004-11-15 | Cortech Inc | Bradykinin-antagonist peptide mit n- substituierten glycinen |
| FR2739553B1 (fr) * | 1995-10-06 | 1998-01-02 | Oreal | Utilisation d'antagonistes de la bradykinine pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute |
| DE19612067A1 (de) * | 1996-03-27 | 1997-10-02 | Hoechst Ag | Verwendung von Bradykinin-Antagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von chronisch fibrogenetischen Lebererkrankungen und akuten Lebererkrankungen |
| FR2790260B1 (fr) | 1999-02-26 | 2001-05-04 | Fournier Ind & Sante | Nouveaux composes de n-(benzenesulfonamide), procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| US6699486B1 (en) | 1999-11-18 | 2004-03-02 | Bolla Corporation | Treatment or prevention of photoaging and skin cancer |
| US7105172B1 (en) | 1999-11-18 | 2006-09-12 | Bolla John D | Treatment of rosacea |
| US20040248809A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-12-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Use of antagonists of the bradykinin B2 receptor for the treatment of osteoarthrosis |
| EP3781586B1 (en) | 2018-04-20 | 2024-04-17 | Fresenius Kabi iPSUM S.r.l. | A method for production of high purity icatibant |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4210584A (en) * | 1979-01-15 | 1980-07-01 | Eli Lilly And Company | Vindesine synthesis |
| US4350704A (en) * | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| US4374847A (en) * | 1980-10-27 | 1983-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| US4693993A (en) * | 1985-06-13 | 1987-09-15 | Stewart John M | Bradykinin antagonist peptides |
| US4923963A (en) * | 1987-09-02 | 1990-05-08 | Nova Technology Limited Partnership | Bradykinin antagonist peptides |
| IE63490B1 (en) * | 1988-11-24 | 1995-05-03 | Hoechst Ag | Peptides having bradykinin antagonist action |
| DE3926822A1 (de) * | 1989-08-14 | 1991-02-21 | Hoechst Ag | Peptide mit bradykinin-antagonistischer wirkung |
| DE4013270A1 (de) * | 1990-04-26 | 1991-10-31 | Hoechst Ag | Peptide mit bradykinin-antagonistischer wirkung |
| DE69012142D1 (de) * | 1989-12-08 | 1994-10-06 | Univ Boston | Acylierte bradykininantagonisten und deren verwendung. |
| MX9100717A (es) * | 1990-08-24 | 1992-04-01 | Syntex Inc | Antagonistas de la bradiquinina |
-
1993
- 1993-03-30 TW TW082102340A patent/TW258739B/zh active
- 1993-03-31 DE DE59309726T patent/DE59309726D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-31 DK DK93105336T patent/DK0564972T3/da active
- 1993-03-31 ES ES93105336T patent/ES2136626T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-31 AT AT93105336T patent/ATE183197T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-31 EP EP93105336A patent/EP0564972B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-01 NZ NZ247317A patent/NZ247317A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-01 FI FI931474A patent/FI931474A/fi unknown
- 1993-04-02 RU RU93004822A patent/RU2109747C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-04-02 HU HU9300972A patent/HU217613B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-02 MX MX9301926A patent/MX9301926A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-04-02 SK SK289-93A patent/SK281970B6/sk unknown
- 1993-04-02 IL IL10528793A patent/IL105287A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-02 CA CA002093305A patent/CA2093305A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-02 ZA ZA932399A patent/ZA932399B/xx unknown
- 1993-04-02 AU AU35651/93A patent/AU667707B2/en not_active Ceased
- 1993-04-02 JP JP07687793A patent/JP3426639B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-02 CN CN93103564A patent/CN1040330C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-02 CZ CZ93572A patent/CZ285698B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-02 PL PL93298362A patent/PL175901B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-04-02 NO NO19931287A patent/NO311941B1/no unknown
- 1993-04-03 KR KR1019930005632A patent/KR100273825B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-04-05 BR BR9301436A patent/BR9301436A/pt not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-01-17 US US08/373,464 patent/US5597803A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-15 GR GR990402630T patent/GR3031543T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0139632B1 (ko) | 브라디키닌 길항 작용을 갖는 펩티드 | |
| JP2997519B2 (ja) | ブラジキニンの拮抗作用を有するペプチド | |
| NO311941B1 (no) | Peptider med modifikasjoner på N-terminalen, fremgangsmåte for fremstilling derav, anvendelse av peptidet samt farmasöytiskmiddel omfattende dette | |
| US5648333A (en) | Peptides having bradykinin antagonist action | |
| FI109541B (fi) | Menetelmä bradykiniiniantagonistien valmistamiseksi | |
| LT3872B (en) | Novel peptides and pharmaceutical compositions containing them |