JP2997519B2 - ブラジキニンの拮抗作用を有するペプチド - Google Patents
ブラジキニンの拮抗作用を有するペプチドInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はブラジキニンの拮抗作用を有する新規ペプチ
ドおよびその製造方法に関する。
ドおよびその製造方法に関する。
ブラジキニンのアンタゴニストペプチドはWO86/07263
号に記載されており、そこにはとりわけペプチドホルモ
ンのブラジキニンまたはその他のブラジキニン類似体の
７位のＬ−ProがＤ−アミノ酸例えばＤ−Phe、Ｄ−Th
i、Ｄ−Pal、CDF、Ｄ−Nal、MDY、Ｄ−Phg、Ｄ−His、
Ｄ−Trp、Ｄ−Tyr、Ｄ−hPhe、Ｄ−Val、Ｄ−Ala、Ｄ−
Ile、Ｄ−LeuおよびDOMTによって置換されているペプチ
ドが記載されている。
号に記載されており、そこにはとりわけペプチドホルモ
ンのブラジキニンまたはその他のブラジキニン類似体の
７位のＬ−ProがＤ−アミノ酸例えばＤ−Phe、Ｄ−Th
i、Ｄ−Pal、CDF、Ｄ−Nal、MDY、Ｄ−Phg、Ｄ−His、
Ｄ−Trp、Ｄ−Tyr、Ｄ−hPhe、Ｄ−Val、Ｄ−Ala、Ｄ−
Ile、Ｄ−LeuおよびDOMTによって置換されているペプチ
ドが記載されている。
本発明はブラジキニンの拮抗作用を有する新規な活性
ペプチドを見出す目的に基づいている。
ペプチドを見出す目的に基づいている。
該目的は下記式Ｉ A-B-C-E-F-K-(D)-Phe-G-M-F′-I （Ｉ） 〔式中 Ａは、 a1）水素、 （C1〜C8）−アルキル、 （C1〜C8）−アルカノイル、 （C1〜C8）−アルコキシカルボニルまたは （C1〜C8）−アルキルスルホニル、 ｛ここで各場合において１、２または３個の水素原子は
下記の基 カルボキシル、 アミノ、 （C1〜C4）−アルキル、 （C1〜C4）−アルキルアミノ、 ヒドロキシル、 （C1〜C4）−アルコキシ、 ハロゲン、 ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノ、 カルバモイル、 スルファモイル、 （C1〜C4）−アルコキシカルボニル、 （C6〜C12）−アリールおよび （C6〜C12）−アリール−（C1〜C5）−アルキル、 からなる系より選択される１、２または３個の同一また
は相異なる基によって場合により置換されるか、または
各場合において１個の水素原子は下記の基 （C3〜C8）−シクロアルキル、 （C1〜C4）−アルキルスルホニル、 （C1〜C4）−アルキルスルフィニル、 （C6〜C12）−アリール−（C1〜C4）−アルキルスル
ホニル、 （C6〜C12）−アリール−（C1〜C4）−アルキルスル
フィニル、 （C6〜C12）−アリールオキシ、 （C3〜C9）−ヘテロアリールおよび （C3〜C9）−ヘテロアリールオキシ からなる系より選択される１個の基によって場合により
置換されそして１または２個の水素原子は下記の基 カルボキシル、 アミノ、 （C1〜C4）−アルキルアミノ、 ヒドロキシル、 （C1〜C4）−アルコキシ、 ハロゲン、 ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノ、 カルバモイル、 スルファモイル、 （C1〜C4）−アルコキシカルボニル、 （C6〜C12）−アリールおよび （C6〜C12）−アリール−（C1〜C5）−アルキル、 からなる系より選択される１または２個の同一または相
異なる基によって場合により置換される｝、 a2）（C3〜C6）−シクロアルキル、 カルバモイル｛これは窒素上で（C1〜C6）−アルキル
もしくは（C6〜C12）−アリールによって場合により置
換されることもある｝、 （C6〜C12）−アリール、 （C7〜C18）−アリールオキシ、 （C6〜C12）−アリールスルホニルまたは （C3〜C9）−ヘテロアリールもしくは（C3〜C9）−ヘ
テロアリーロイル、 ｛ここでa1）およびa2）の各場合で定義された基中、ヘ
テロアリール、アリールオキシ、アリールスルホニルお
よびヘテロアリーロイルは下記の基 カルボキシル、 アミノ、 ニトロ、 （C1〜C4）−アルキルアミノ、 ヒドロキシル （C1〜C4）−アルキル、 （C1〜C4）−アルコキシ、 ハロゲン、 シアノ、 ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノ、 カルバモイル、 スルファモイルおよび （C1〜C4）−アルコキシカルボニル、 からなる系より選択される１、２、３または４個の同一
または相異なる基によって場合により置換される｝また
は ｛式中、 R1はa1）またはa2）に記載のＡの定義を有し、 R2は水素またはメチルを示し、 R3は水素を示すかまたは（C1〜C6）−アルキル好まし
くは（C1〜C4）−アルキル（これは場合により下記の基 アミノ、 置換アミノ、 ヒドロキシル、 カルボキシル、 カルバモイル、 グアニジノ、 置換グアニジノ、 ウレイド、 メルカプト、 メチルメルカプト、 フェニル、 ４−クロロフェニル、 ４−フルオロフェニル、 ４−ニトロフェニル、 ４−メトキシフェニル、 ４−ヒドロキシフェニル、 フタルイミド、 ４−イミダゾリル、 ３−インドリル、 ２−チエニル、 ３−チエニル、 ２−ピリジル、 ３−ピリジルまたは シクロヘキシル、 によってモノ置換される）を示し、その際置換アミノは
化合物−NH−Ａ−を示しそして置換グアニジノは化合物
−NH−Ｃ（NH）−NH−Ａ（ここでＡはa1）またはa2）に
記載の定義を有する）を示す｝の基を示し； Ｂは、Ｌ−またはＤ−配置の塩基性アミノ酸（これは
側鎖において置換される場合もある）を示し； Ｃは、式III aまたはIII b Ｇ′−Ｇ′−Gly Ｇ′−NH−（CH2）ｎ−CO （III a） （III b） ｛式中Ｇ′は互いに独立して下記式IV （式中R4およびR5はそれらを担持している原子と一緒に
なって、２〜15個の炭素原子を有する複素環の単環、二
環または三環式環系を形成する）の基を示しそしてｎは
２〜８である｝の化合物を示し； Ｅは芳香族アミノ酸の基を示し； Ｆは互いに独立していて、側鎖において置換される場
合もある中性、酸性または塩基性の、脂肪族または芳香
族のアミノ酸を示すかまたは直接結合を示し； （Ｄ）−Pheは、フェニル部分において場合により置
換されることもあるＤ−フェニルアラニンを示し； Ｇは前記Ｇ′の定義を有するかまたは直接結合を示
し； Ｆ′は前記Ｆの定義を有するか基−NH−（CH2）ｎ−
（ここでｎ＝２〜８）を示すかまたはＧが直接結合を示
さない場合には直接結合を示すことができ； Ｉは−OH、−NH2または−NHC2H5であり； Ｋは基−NH−（CH2）ｘ−CO−（ここでｘ＝１〜４）
を示すかまたは直接結合を示し；そして Ｍは前記Ｆの定義を有する〕 のペプチドおよびその生理学的に許容しうる塩によって
達成される。
下記の基 カルボキシル、 アミノ、 （C1〜C4）−アルキル、 （C1〜C4）−アルキルアミノ、 ヒドロキシル、 （C1〜C4）−アルコキシ、 ハロゲン、 ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノ、 カルバモイル、 スルファモイル、 （C1〜C4）−アルコキシカルボニル、 （C6〜C12）−アリールおよび （C6〜C12）−アリール−（C1〜C5）−アルキル、 からなる系より選択される１、２または３個の同一また
は相異なる基によって場合により置換されるか、または
各場合において１個の水素原子は下記の基 （C3〜C8）−シクロアルキル、 （C1〜C4）−アルキルスルホニル、 （C1〜C4）−アルキルスルフィニル、 （C6〜C12）−アリール−（C1〜C4）−アルキルスル
ホニル、 （C6〜C12）−アリール−（C1〜C4）−アルキルスル
フィニル、 （C6〜C12）−アリールオキシ、 （C3〜C9）−ヘテロアリールおよび （C3〜C9）−ヘテロアリールオキシ からなる系より選択される１個の基によって場合により
置換されそして１または２個の水素原子は下記の基 カルボキシル、 アミノ、 （C1〜C4）−アルキルアミノ、 ヒドロキシル、 （C1〜C4）−アルコキシ、 ハロゲン、 ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノ、 カルバモイル、 スルファモイル、 （C1〜C4）−アルコキシカルボニル、 （C6〜C12）−アリールおよび （C6〜C12）−アリール−（C1〜C5）−アルキル、 からなる系より選択される１または２個の同一または相
異なる基によって場合により置換される｝、 a2）（C3〜C6）−シクロアルキル、 カルバモイル｛これは窒素上で（C1〜C6）−アルキル
もしくは（C6〜C12）−アリールによって場合により置
換されることもある｝、 （C6〜C12）−アリール、 （C7〜C18）−アリールオキシ、 （C6〜C12）−アリールスルホニルまたは （C3〜C9）−ヘテロアリールもしくは（C3〜C9）−ヘ
テロアリーロイル、 ｛ここでa1）およびa2）の各場合で定義された基中、ヘ
テロアリール、アリールオキシ、アリールスルホニルお
よびヘテロアリーロイルは下記の基 カルボキシル、 アミノ、 ニトロ、 （C1〜C4）−アルキルアミノ、 ヒドロキシル （C1〜C4）−アルキル、 （C1〜C4）−アルコキシ、 ハロゲン、 シアノ、 ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノ、 カルバモイル、 スルファモイルおよび （C1〜C4）−アルコキシカルボニル、 からなる系より選択される１、２、３または４個の同一
または相異なる基によって場合により置換される｝また
は ｛式中、 R1はa1）またはa2）に記載のＡの定義を有し、 R2は水素またはメチルを示し、 R3は水素を示すかまたは（C1〜C6）−アルキル好まし
くは（C1〜C4）−アルキル（これは場合により下記の基 アミノ、 置換アミノ、 ヒドロキシル、 カルボキシル、 カルバモイル、 グアニジノ、 置換グアニジノ、 ウレイド、 メルカプト、 メチルメルカプト、 フェニル、 ４−クロロフェニル、 ４−フルオロフェニル、 ４−ニトロフェニル、 ４−メトキシフェニル、 ４−ヒドロキシフェニル、 フタルイミド、 ４−イミダゾリル、 ３−インドリル、 ２−チエニル、 ３−チエニル、 ２−ピリジル、 ３−ピリジルまたは シクロヘキシル、 によってモノ置換される）を示し、その際置換アミノは
化合物−NH−Ａ−を示しそして置換グアニジノは化合物
−NH−Ｃ（NH）−NH−Ａ（ここでＡはa1）またはa2）に
記載の定義を有する）を示す｝の基を示し； Ｂは、Ｌ−またはＤ−配置の塩基性アミノ酸（これは
側鎖において置換される場合もある）を示し； Ｃは、式III aまたはIII b Ｇ′−Ｇ′−Gly Ｇ′−NH−（CH2）ｎ−CO （III a） （III b） ｛式中Ｇ′は互いに独立して下記式IV （式中R4およびR5はそれらを担持している原子と一緒に
なって、２〜15個の炭素原子を有する複素環の単環、二
環または三環式環系を形成する）の基を示しそしてｎは
２〜８である｝の化合物を示し； Ｅは芳香族アミノ酸の基を示し； Ｆは互いに独立していて、側鎖において置換される場
合もある中性、酸性または塩基性の、脂肪族または芳香
族のアミノ酸を示すかまたは直接結合を示し； （Ｄ）−Pheは、フェニル部分において場合により置
換されることもあるＤ−フェニルアラニンを示し； Ｇは前記Ｇ′の定義を有するかまたは直接結合を示
し； Ｆ′は前記Ｆの定義を有するか基−NH−（CH2）ｎ−
（ここでｎ＝２〜８）を示すかまたはＧが直接結合を示
さない場合には直接結合を示すことができ； Ｉは−OH、−NH2または−NHC2H5であり； Ｋは基−NH−（CH2）ｘ−CO−（ここでｘ＝１〜４）
を示すかまたは直接結合を示し；そして Ｍは前記Ｆの定義を有する〕 のペプチドおよびその生理学的に許容しうる塩によって
達成される。
特記しない限り、立体記号なしのアミノ酸基の略語は
Ｌ型の基を示す（Schrder,Lhe Peptides,Volume I,
New York1965,pages XXII−XXIII;Houben−Weyl,Method
ender Organischen Chemie（Methods of Organic Chemi
stry）、Volume XV/1および２、Stuttgart1974参照）。
該アミノ酸基の略語は例えば下記のとおりである。
Ｌ型の基を示す（Schrder,Lhe Peptides,Volume I,
New York1965,pages XXII−XXIII;Houben−Weyl,Method
ender Organischen Chemie（Methods of Organic Chemi
stry）、Volume XV/1および２、Stuttgart1974参照）。
該アミノ酸基の略語は例えば下記のとおりである。
式IVの複素環式環系の適当な基は特に下記群の複素環
の基であり、それらの全ては場合により置換されていて
もよい。
の基であり、それらの全ては場合により置換されていて
もよい。
ピロリジン−２−カルボン酸；ピペリジン−２−カル
ボン酸； 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸； デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸； オクタヒドロインドール−２−カルボン酸； デカヒドロキノリン−２−カルボン酸； オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カル
ボン酸； ２−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−カルボン
酸； ２−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−３−カルボン
酸； ２−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン−３−カルボン
酸； ２−アザスピロ〔4.4〕ノナン−３−カルボン酸； ２−アザスピロ〔4.5〕デカン−３−カルボン酸； スピロ〔（ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン）−2,3−ピロ
リジン−５−カルボン酸〕； スピロ〔（ビシクロ〔2.2.2〕オクタン）−2,3−ピロ
リジン−５−カルボン酸〕； ２−アザトリシクロ〔4.3.0.16,9〕デカン−３−カル
ボン酸； デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボ
ン酸； デカヒドロシクロオクタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボ
ン酸； オクタヒドロシクロ〔ｃ〕ピロール−２−カルボン
酸； オクタヒドロイソインドール−１−カルボン酸； 2,3,3a,4,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロ
ール−２−カルボン酸； 2,3,3a,4,5,7a−ヘキサヒドロインドール−２−カル
ボン酸； テトラヒドロチアゾール−４−カルボン酸； イソキサリジン−３−カルボン酸；ピラゾリジン−３
−カルボン酸； ヒドロキシプロリン−２−カルボン酸。
ボン酸； 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
酸； デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸； オクタヒドロインドール−２−カルボン酸； デカヒドロキノリン−２−カルボン酸； オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カル
ボン酸； ２−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−カルボン
酸； ２−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−３−カルボン
酸； ２−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン−３−カルボン
酸； ２−アザスピロ〔4.4〕ノナン−３−カルボン酸； ２−アザスピロ〔4.5〕デカン−３−カルボン酸； スピロ〔（ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン）−2,3−ピロ
リジン−５−カルボン酸〕； スピロ〔（ビシクロ〔2.2.2〕オクタン）−2,3−ピロ
リジン−５−カルボン酸〕； ２−アザトリシクロ〔4.3.0.16,9〕デカン−３−カル
ボン酸； デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボ
ン酸； デカヒドロシクロオクタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボ
ン酸； オクタヒドロシクロ〔ｃ〕ピロール−２−カルボン
酸； オクタヒドロイソインドール−１−カルボン酸； 2,3,3a,4,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロ
ール−２−カルボン酸； 2,3,3a,4,5,7a−ヘキサヒドロインドール−２−カル
ボン酸； テトラヒドロチアゾール−４−カルボン酸； イソキサリジン−３−カルボン酸；ピラゾリジン−３
−カルボン酸； ヒドロキシプロリン−２−カルボン酸。
下記の基 に基づく複素環は例えば下記の特許明細書US−Ａ−4,34
4,949、US−Ａ−4,374,847、US−Ａ−4,350,704、EP−
Ａ−50,800、EP−Ａ−31,741、EP−Ａ−51,020、EP−Ａ
−49,658、EP−Ａ−49,605、EP−Ａ−29,488、EP−Ａ−
46,953、EP−Ａ−52,870、EP−Ａ−271,865、DE−Ａ−
3,226,768、DE−Ａ−3,151,690、DE−Ａ−3,210,496、D
E−Ａ−3,211,397、DE−Ａ−3,211,676、DE−Ａ−3,22
7,055、DE−Ａ−3,242,151、DE−Ａ−3,246,503およびD
E−Ａ−3,246,757から知られている。
4,949、US−Ａ−4,374,847、US−Ａ−4,350,704、EP−
Ａ−50,800、EP−Ａ−31,741、EP−Ａ−51,020、EP−Ａ
−49,658、EP−Ａ−49,605、EP−Ａ−29,488、EP−Ａ−
46,953、EP−Ａ−52,870、EP−Ａ−271,865、DE−Ａ−
3,226,768、DE−Ａ−3,151,690、DE−Ａ−3,210,496、D
E−Ａ−3,211,397、DE−Ａ−3,211,676、DE−Ａ−3,22
7,055、DE−Ａ−3,242,151、DE−Ａ−3,246,503およびD
E−Ａ−3,246,757から知られている。
これらの複素環のいくつかはさらにまたDE−Ａ−3,81
8,850.3号にも記載されている。
8,850.3号にも記載されている。
個々の場合において特記しない限り、アルキルは直鎖
状または分枝鎖であることができる。これはアルコキ
シ、アラルキルまたはアルカノイルのようなアルキルか
ら誘導される基にも適用される。
状または分枝鎖であることができる。これはアルコキ
シ、アラルキルまたはアルカノイルのようなアルキルか
ら誘導される基にも適用される。
（C6〜C12）−アリールはフェニル、ナフチルまたは
ビフェニリルを示すのが好ましい。アリールオキシ、ア
ラルキルまたはアロイルのような（C6〜C12）−アリー
ルから誘導される基も対応して定義される。
ビフェニリルを示すのが好ましい。アリールオキシ、ア
ラルキルまたはアロイルのような（C6〜C12）−アリー
ルから誘導される基も対応して定義される。
ハロはフッ素、塩素、臭素または沃素を示すが、塩素
が好ましい。
が好ましい。
塩として可能なものは特にアルカリ金属塩もしくはア
ルカリ土類金属塩、生理学的に許容しうるアミノとの塩
および無機酸または有機酸例えばHCl、HBr、H2SO4、H3P
O4、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸および酢
酸との塩である。
ルカリ土類金属塩、生理学的に許容しうるアミノとの塩
および無機酸または有機酸例えばHCl、HBr、H2SO4、H3P
O4、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸および酢
酸との塩である。
式Ｉを有する好ましいペプチドは式中、 ＢがArg、Lys、Orn、2,4−ジアミノブチロイルまたは
Ｌ−ホモアルギニン基（ここで各場合において側鎖のア
ミノ基またはグアニジン基は請求項１記載のa1）または
a2）に定義されたＡによって置換されることもある）を
示し； Ｅが環員子としてのアリール部分に６〜14個の炭素原
子を有する、Ｌ−またはＤ−配置の芳香族アミノ酸基、
例えば２−、３−または４−位でハロゲンによって場合
により置換されているフェニルアラニン、Ｏ−メチルチ
ロシン、２−チエニルアラニン、２−ピリジルアラニン
またはナフチルアラニンを示し； Ｆ′がＬ−またはＤ−配置の塩基性アミノ酸基例えば
ArgまたはLys（ここで側鎖のグアニジノ基またはアミノ
基は前記のa1）またはa2）に記載のＡによって置換され
ることもある）を示すかまたは基−NH−（CH2）ｎ−
（ここでｎ＝２〜８）を示し；そして Ｋが基−NH（CH2）ｘ−CO−（ここでｘ＝２〜４）を
示すかまたは直接結合を示し； （Ｄ）−Pheが、フェニル部分においてハロゲンまた
は（C1〜C4）−アルコキシによって場合により置換され
ていることもあるＤ−フェニルアラニンを示すペプチド
である。
Ｌ−ホモアルギニン基（ここで各場合において側鎖のア
ミノ基またはグアニジン基は請求項１記載のa1）または
a2）に定義されたＡによって置換されることもある）を
示し； Ｅが環員子としてのアリール部分に６〜14個の炭素原
子を有する、Ｌ−またはＤ−配置の芳香族アミノ酸基、
例えば２−、３−または４−位でハロゲンによって場合
により置換されているフェニルアラニン、Ｏ−メチルチ
ロシン、２−チエニルアラニン、２−ピリジルアラニン
またはナフチルアラニンを示し； Ｆ′がＬ−またはＤ−配置の塩基性アミノ酸基例えば
ArgまたはLys（ここで側鎖のグアニジノ基またはアミノ
基は前記のa1）またはa2）に記載のＡによって置換され
ることもある）を示すかまたは基−NH−（CH2）ｎ−
（ここでｎ＝２〜８）を示し；そして Ｋが基−NH（CH2）ｘ−CO−（ここでｘ＝２〜４）を
示すかまたは直接結合を示し； （Ｄ）−Pheが、フェニル部分においてハロゲンまた
は（C1〜C4）−アルコキシによって場合により置換され
ていることもあるＤ−フェニルアラニンを示すペプチド
である。
特に好ましい式Ｉのペプチドは式中、ＢがArg、Ornま
たはLys｛ここで側鎖のグアニジノ基またはアミノ基は
置換されていないかまたは（C1〜C8）−アルカノイル、
（C7〜C13）−アリーロイル、（C3〜C9）−ヘテロアリ
ーロイル、（C1〜C8）−アルキルスルホニルもしくは
（C6〜C12）−アリールスルホニルによって置換されて
いることもあり、ここでアリール、ヘテロアリール、ア
リーロイル、アリールスルホニルおよびヘテロアリーロ
イル基はa2）に記載のように１、２、３または４個の同
一または相異なる基で場合により置換されることもあ
る｝を示し、 Ｅがフェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニ
ン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニル
アラニン、２−フルオロフェニルアラニン、３−フルオ
ロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、
チロシン、Ｏ−メチルチロシンまたはβ−（２−チエニ
ル）アラニンを示し、 Ｋが直接結合を示し、 Ｍが直接結合を示しそして （Ｄ）−Pheが場合によりフッ素、塩素、臭素または
メトキシによって置換されることもあるＤ−フェニルア
ラニンを示すペプチドである。
たはLys｛ここで側鎖のグアニジノ基またはアミノ基は
置換されていないかまたは（C1〜C8）−アルカノイル、
（C7〜C13）−アリーロイル、（C3〜C9）−ヘテロアリ
ーロイル、（C1〜C8）−アルキルスルホニルもしくは
（C6〜C12）−アリールスルホニルによって置換されて
いることもあり、ここでアリール、ヘテロアリール、ア
リーロイル、アリールスルホニルおよびヘテロアリーロ
イル基はa2）に記載のように１、２、３または４個の同
一または相異なる基で場合により置換されることもあ
る｝を示し、 Ｅがフェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニ
ン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニル
アラニン、２−フルオロフェニルアラニン、３−フルオ
ロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、
チロシン、Ｏ−メチルチロシンまたはβ−（２−チエニ
ル）アラニンを示し、 Ｋが直接結合を示し、 Ｍが直接結合を示しそして （Ｄ）−Pheが場合によりフッ素、塩素、臭素または
メトキシによって置換されることもあるＤ−フェニルア
ラニンを示すペプチドである。
さらに特に好ましい式Ｉのペプチドは式中、Ａが
（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−Ｈ−Arg、（Ｄ）−もしくは
は（Ｌ）−Ｈ−Lysまたは（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−Ｈ
−Ornを示し、 ＢがArg、OrnまたはLys｛ここで側鎖のグアニジノ基
またはアミノ基は水素、（C1〜C8）−アルカノイル、
（C7〜C13）−アリーロイル、（C3〜C9）−ヘテロアリ
ーロイル、（C1〜C8）−アルキルスルホニルまたは（C6
〜C12）−アリールスルホニルによって置換されている
こともあり、ここでアリール、ヘテロアリール、アリー
ロイル、アリールスルホニルおよびヘテロアリーロイル
基はメチル、メトキシおよびハロゲンからなる系より選
択される１、２、３または４個の同一または相異なる基
で場合により置換されることもある｝を示し、 ＣがPro−Pro−Gly、Hyp−Pro−GlyまたはPro−Hyp−
Glyを示し、 ＥがPheまたはThiaを示し、 ＦがSer、Hser、Lys、Leu、Val、Nle、IleまたはThr
を示し、 Ｋが直接結合を示し、 Ｍが直接結合を示し、 Ｇが式IVの複素環式環系の基を示し（ここで複素環の
基はピロリジン−２−カルボン酸；ピペリジン−２−カ
ルボン酸;1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸；シス−およびトランス−デカヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸；シス−エンド−、シス−エキソ
−、トランス−オクタヒドロインドール−２−カルボン
酸、シス−エンド、シス−エキソ−、トランス−オクタ
ヒドロシクロペンタノ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸
またはヒドロキシプロリン−２−カルボン酸が好まし
い）、 Ｆ′がArgを示し、 ＩがOHを示しそして （Ｄ）−PheがＤ−フェニルアラニンを示す、ペプチ
ドである。
（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−Ｈ−Arg、（Ｄ）−もしくは
は（Ｌ）−Ｈ−Lysまたは（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−Ｈ
−Ornを示し、 ＢがArg、OrnまたはLys｛ここで側鎖のグアニジノ基
またはアミノ基は水素、（C1〜C8）−アルカノイル、
（C7〜C13）−アリーロイル、（C3〜C9）−ヘテロアリ
ーロイル、（C1〜C8）−アルキルスルホニルまたは（C6
〜C12）−アリールスルホニルによって置換されている
こともあり、ここでアリール、ヘテロアリール、アリー
ロイル、アリールスルホニルおよびヘテロアリーロイル
基はメチル、メトキシおよびハロゲンからなる系より選
択される１、２、３または４個の同一または相異なる基
で場合により置換されることもある｝を示し、 ＣがPro−Pro−Gly、Hyp−Pro−GlyまたはPro−Hyp−
Glyを示し、 ＥがPheまたはThiaを示し、 ＦがSer、Hser、Lys、Leu、Val、Nle、IleまたはThr
を示し、 Ｋが直接結合を示し、 Ｍが直接結合を示し、 Ｇが式IVの複素環式環系の基を示し（ここで複素環の
基はピロリジン−２−カルボン酸；ピペリジン−２−カ
ルボン酸;1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸；シス−およびトランス−デカヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸；シス−エンド−、シス−エキソ
−、トランス−オクタヒドロインドール−２−カルボン
酸、シス−エンド、シス−エキソ−、トランス−オクタ
ヒドロシクロペンタノ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸
またはヒドロキシプロリン−２−カルボン酸が好まし
い）、 Ｆ′がArgを示し、 ＩがOHを示しそして （Ｄ）−PheがＤ−フェニルアラニンを示す、ペプチ
ドである。
本発明はさらに式Ｉのペプチドの製造方法に関する。
その方法は（ａ）Ｃ−末端遊離カルボキシル基を有する
フラグメントまたはその活性誘導体をＮ−末端アミノ基
を有する適当なフラグメントと反応させるかまたは
（ｂ）ペプチドを逐次的に合成することからなり、そし
て場合により、（ａ）または（ｂ）に従って得られた化
合物中においてその他の官能基の保護のために一時的に
導入した１個以上の保護基を除去し、場合により、こう
して得た式Ｉの化合物をそれらの生理学的に許容しうる
塩に変換することからなる。
その方法は（ａ）Ｃ−末端遊離カルボキシル基を有する
フラグメントまたはその活性誘導体をＮ−末端アミノ基
を有する適当なフラグメントと反応させるかまたは
（ｂ）ペプチドを逐次的に合成することからなり、そし
て場合により、（ａ）または（ｂ）に従って得られた化
合物中においてその他の官能基の保護のために一時的に
導入した１個以上の保護基を除去し、場合により、こう
して得た式Ｉの化合物をそれらの生理学的に許容しうる
塩に変換することからなる。
本発明のペプチドはペプチド化学の一般的に知られた
手法（例えばHouben−Weyl,Methodender organischen C
hemie（Methods of Organic Chemistry）,Volume15/2参
照）により、好ましくは例えばB.Merrifield,J.Am.Che
m.Soc.85,2149（1963）またはR.C.Sheppard,Int.J.Pept
ide Protein Res.21,118（1983）に記載のような固相合
成法によりもしくは同等の知られた方法によって製造さ
れた。ウレタン保護基例えばｔ−ブチルオキシカルボニ
ル（Boc）またはフルオレニルメトキシカルボニル（Fmo
c）保護基がα−アミノ保護基として使用される。必要
により、副反応防止のためまたは特殊ペプチド合成のた
めにアミノ酸側鎖中の官能基はさらに適当な保護基（例
えばT.W.Greene,“Protective Groups in Organic Synt
hesis"参照）によって保護される。ここで主として下記
の保護基 Arg（Tos）、Arg（Mts）、Arg（Mtr）、Arg（Pmc）、
Asp（OBzl）、Asp（OBut）、Cys（４−MeBzl）、Cys（A
cm）、Cys（SBut）、Glu（OBzl）、Glu（OBut）、His
（Tos）、His（Fmoc）、His（Dnp）、His（Trt）、Lys
（Cl−Ｚ）、Lys（Boc）、Met（Ｏ）、Ser（Bzl）、Ser
（But）、Thr（Bzl）、Thr（But）、Trp（Mts）、Trp
（CHO）、Tyr（Br−Ｚ）、Tys（Bzl）またはTyr（But）
が用いられる。
手法（例えばHouben−Weyl,Methodender organischen C
hemie（Methods of Organic Chemistry）,Volume15/2参
照）により、好ましくは例えばB.Merrifield,J.Am.Che
m.Soc.85,2149（1963）またはR.C.Sheppard,Int.J.Pept
ide Protein Res.21,118（1983）に記載のような固相合
成法によりもしくは同等の知られた方法によって製造さ
れた。ウレタン保護基例えばｔ−ブチルオキシカルボニ
ル（Boc）またはフルオレニルメトキシカルボニル（Fmo
c）保護基がα−アミノ保護基として使用される。必要
により、副反応防止のためまたは特殊ペプチド合成のた
めにアミノ酸側鎖中の官能基はさらに適当な保護基（例
えばT.W.Greene,“Protective Groups in Organic Synt
hesis"参照）によって保護される。ここで主として下記
の保護基 Arg（Tos）、Arg（Mts）、Arg（Mtr）、Arg（Pmc）、
Asp（OBzl）、Asp（OBut）、Cys（４−MeBzl）、Cys（A
cm）、Cys（SBut）、Glu（OBzl）、Glu（OBut）、His
（Tos）、His（Fmoc）、His（Dnp）、His（Trt）、Lys
（Cl−Ｚ）、Lys（Boc）、Met（Ｏ）、Ser（Bzl）、Ser
（But）、Thr（Bzl）、Thr（But）、Trp（Mts）、Trp
（CHO）、Tyr（Br−Ｚ）、Tys（Bzl）またはTyr（But）
が用いられる。
固相合成はペプチドのＣ−末端から開始して、保護さ
れたアミノ酸が適当な樹脂にカップリングする。この型
の出発物質は保護されたアミノ酸をエステルまたはアミ
ド結合を介して、クロロメチル、ヒドロキシメチル、ベ
ンズヒドリルアミノ（BHA）またはメチルベンズヒドリ
ルアミノ（MBHA）基で修飾されたポリスチレンまたはポ
リアクリルアミド樹脂に結合されることによって得るこ
とができる。支持物質として使用する樹脂は商業的に入
手することができる。合成するペプチドがＣ−末端で遊
離アミド基を有することを意図する場合には通常BHAお
よびMBHA樹脂が使用される。該ペプチドがＣ−末端で第
２アミド基を有することを意図する場合にはクロロメチ
ルまたはヒドロキシメチル樹脂が用いられ、その開裂は
対応するアミンを使用して実施される。例えばエチルア
ミドを得たい場合には該ペプチドはエチルアミンを用い
て樹脂から開裂させることができ、引続いて側鎖保護基
の除去はその他の適当な試薬を用いて実施する。ペプチ
ド中にアミノ酸側鎖のｔ−ブチル保護基を保持すること
を意図する場合には合成は例えばR.C.Sheppard,J.Chem.
Soc.,Chem.Comm.1982,587に記載の方法を用い、アミノ
酸のα−アミノ基を一時的にブロックするためにFmoc保
護基を用いて実施し、その際アルギニンのグアニジノ官
能基は過塩素酸ピリジニウムでのプロトン化によって保
護し、側鎖中のその他の官能基化されたアミノ酸の保護
は接触転移水添の手法（A.Felix et al J.Org.Chem,13,
4194（1978）参照）によりまたは液体アンモニア中ナト
リウムの手法（W.Roberts,J.Am.Chem.Soc.76,6203（195
4）参照）により除去されうるベンジル保護基を用いて
実施する。
れたアミノ酸が適当な樹脂にカップリングする。この型
の出発物質は保護されたアミノ酸をエステルまたはアミ
ド結合を介して、クロロメチル、ヒドロキシメチル、ベ
ンズヒドリルアミノ（BHA）またはメチルベンズヒドリ
ルアミノ（MBHA）基で修飾されたポリスチレンまたはポ
リアクリルアミド樹脂に結合されることによって得るこ
とができる。支持物質として使用する樹脂は商業的に入
手することができる。合成するペプチドがＣ−末端で遊
離アミド基を有することを意図する場合には通常BHAお
よびMBHA樹脂が使用される。該ペプチドがＣ−末端で第
２アミド基を有することを意図する場合にはクロロメチ
ルまたはヒドロキシメチル樹脂が用いられ、その開裂は
対応するアミンを使用して実施される。例えばエチルア
ミドを得たい場合には該ペプチドはエチルアミンを用い
て樹脂から開裂させることができ、引続いて側鎖保護基
の除去はその他の適当な試薬を用いて実施する。ペプチ
ド中にアミノ酸側鎖のｔ−ブチル保護基を保持すること
を意図する場合には合成は例えばR.C.Sheppard,J.Chem.
Soc.,Chem.Comm.1982,587に記載の方法を用い、アミノ
酸のα−アミノ基を一時的にブロックするためにFmoc保
護基を用いて実施し、その際アルギニンのグアニジノ官
能基は過塩素酸ピリジニウムでのプロトン化によって保
護し、側鎖中のその他の官能基化されたアミノ酸の保護
は接触転移水添の手法（A.Felix et al J.Org.Chem,13,
4194（1978）参照）によりまたは液体アンモニア中ナト
リウムの手法（W.Roberts,J.Am.Chem.Soc.76,6203（195
4）参照）により除去されうるベンジル保護基を用いて
実施する。
適当な試薬例えばBoc保護基の場合にはメチレンクロ
ライド中のトリフルオロ酢酸またはFmoc保護基の場合に
はジメチルホルムアミド中に溶解したピペリジンの20％
強度溶液を用いて、樹脂に結合したアミノ酸のアミノ保
護基を除去した後に、続いて保護された各アミノ酸を逐
次、所望の順序で結合させる。中間的に生成したＮ−末
端保護されたペプチド樹脂はその後のアミノ酸誘導体と
の結合前に前記試薬を用いて脱ブロックされる。
ライド中のトリフルオロ酢酸またはFmoc保護基の場合に
はジメチルホルムアミド中に溶解したピペリジンの20％
強度溶液を用いて、樹脂に結合したアミノ酸のアミノ保
護基を除去した後に、続いて保護された各アミノ酸を逐
次、所望の順序で結合させる。中間的に生成したＮ−末
端保護されたペプチド樹脂はその後のアミノ酸誘導体と
の結合前に前記試薬を用いて脱ブロックされる。
ペプチド合成で使用可能な全ての活性化試薬はカップ
リング試薬として使用することができる（例えばHouben
−Weyl,Methoden der organischen Chemie（Methods of
Organic Chemistry）、Volume15/2参照）、しかし特に
カルボジイミド類例えばN,N′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、N,N′−ジイソプロピルカルボジイミドま
たはＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミドを使用することができる。カップリ
ングはこの場合アミノ酸誘導体および活性化試薬さらに
所望によりラセミ化抑制添加剤例えば１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（HOBt）（W.Knig,R.Geiger,Chem.B
er.103,708（1970）参照）または３−ヒドロキシ−４−
オキソ−3,4−ジヒドロベンゾトリアジン（HOObt）（W.
Knig,R.Geiger,Chem.Ber.103,2054（1970）参照）を
樹脂に加えることによって置換実施されうる。しかしま
た、対称無水物またはHOBtもしくはHOObtエステルとし
てのアミノ酸誘導体の前活性化を別々に実施しついで適
当な溶媒中に溶解した活性化種の溶液を、カップリング
可能なペプチド樹脂に加えることができる。
リング試薬として使用することができる（例えばHouben
−Weyl,Methoden der organischen Chemie（Methods of
Organic Chemistry）、Volume15/2参照）、しかし特に
カルボジイミド類例えばN,N′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、N,N′−ジイソプロピルカルボジイミドま
たはＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミドを使用することができる。カップリ
ングはこの場合アミノ酸誘導体および活性化試薬さらに
所望によりラセミ化抑制添加剤例えば１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（HOBt）（W.Knig,R.Geiger,Chem.B
er.103,708（1970）参照）または３−ヒドロキシ−４−
オキソ−3,4−ジヒドロベンゾトリアジン（HOObt）（W.
Knig,R.Geiger,Chem.Ber.103,2054（1970）参照）を
樹脂に加えることによって置換実施されうる。しかしま
た、対称無水物またはHOBtもしくはHOObtエステルとし
てのアミノ酸誘導体の前活性化を別々に実施しついで適
当な溶媒中に溶解した活性化種の溶液を、カップリング
可能なペプチド樹脂に加えることができる。
前記活性化試薬の１種によるアミノ酸誘導体のカップ
リングまたは活性化はジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ルピロリドンもしくはメチレンクロライドまたはこれら
溶媒の混合物中において実施されうる。活性化アミノ酸
誘導体は慣用的には1.5〜４倍過剰で用いられる。不完
全なカップリングが起こる場合は、次のアミノ酸のカッ
プリングに必要なペプチド樹脂のα−アミノ基の脱ブロ
ックをあらかじめ行わずに、カップリング反応を繰り返
される。
リングまたは活性化はジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ルピロリドンもしくはメチレンクロライドまたはこれら
溶媒の混合物中において実施されうる。活性化アミノ酸
誘導体は慣用的には1.5〜４倍過剰で用いられる。不完
全なカップリングが起こる場合は、次のアミノ酸のカッ
プリングに必要なペプチド樹脂のα−アミノ基の脱ブロ
ックをあらかじめ行わずに、カップリング反応を繰り返
される。
カップリング反応の逐次過程は例えばE.Kaiser et a
l.Anal.Biochem.34,595（1970）に記載のようにニンヒ
ドリン反応を用いてモニターすることができる。該合成
はまた例えばApplied Biosystems社製のペプチドシンセ
サイザーモデル430Aを用いて自動化されうる。その際に
は装置製造者から提供される合成プログラムを使用する
かあるいはまたユーザー自身が作成したプログラムを使
用するかのいずれかが可能である。Fmoc基で保護したア
ミノ酸誘導体を使用する場合には特に後者のプログラム
が用いられる。
l.Anal.Biochem.34,595（1970）に記載のようにニンヒ
ドリン反応を用いてモニターすることができる。該合成
はまた例えばApplied Biosystems社製のペプチドシンセ
サイザーモデル430Aを用いて自動化されうる。その際に
は装置製造者から提供される合成プログラムを使用する
かあるいはまたユーザー自身が作成したプログラムを使
用するかのいずれかが可能である。Fmoc基で保護したア
ミノ酸誘導体を使用する場合には特に後者のプログラム
が用いられる。
前記手法によるペプチドの合成後に、該ペプチドは試
薬例えば液状フッ化水素（これはBoc法で製造したペプ
チドの場合に好ましい）またはトリフルオロ酢酸（これ
はFmoc法で合成したペプチドの場合に好ましい）を用い
て樹脂から開裂しうる。これらの試薬は樹脂からペプチ
ドを開裂させるばかりでなくアミノ酸誘導体のその他の
側鎖保護基をも除去させる。このようにして該ペプチド
はBHAおよびMBHA樹脂を使用して、さらに遊離酸形態で
得られる。BHAまたはMBHA樹脂を用いる場合には該ペプ
チドは酸アミドとして得られ、その際開裂はフッ化水素
またはトリフルオロメタンスルホン酸を用いて実施され
る。ペプチドアミドのさらに別の製造方法はヨーロッパ
特許出願第271865号および第322348号に記載されてい
る。この場合には樹脂からのペプチドアミドの開裂は、
ペプチド合成で通常使用する中強度の酸（例えばトリフ
ルオロ酢酸）、陽イオン同伴物質（cation entrainer）
例えばフェノール、クレゾール、チオクレゾール、アニ
ソール、チオアニソール、エタンジチオール、ジメチル
スルフィド、エチルメチルスルフィドまたは個々にある
いは２種以上の補助剤混合物として加えられる固相合成
で慣用の同様の陽イオン同伴物質で処理することによっ
て実施される。この場合、トリフルオロ酢酸は適当な溶
媒例えばメチレンクロライドで希釈して用いることもで
きる。
薬例えば液状フッ化水素（これはBoc法で製造したペプ
チドの場合に好ましい）またはトリフルオロ酢酸（これ
はFmoc法で合成したペプチドの場合に好ましい）を用い
て樹脂から開裂しうる。これらの試薬は樹脂からペプチ
ドを開裂させるばかりでなくアミノ酸誘導体のその他の
側鎖保護基をも除去させる。このようにして該ペプチド
はBHAおよびMBHA樹脂を使用して、さらに遊離酸形態で
得られる。BHAまたはMBHA樹脂を用いる場合には該ペプ
チドは酸アミドとして得られ、その際開裂はフッ化水素
またはトリフルオロメタンスルホン酸を用いて実施され
る。ペプチドアミドのさらに別の製造方法はヨーロッパ
特許出願第271865号および第322348号に記載されてい
る。この場合には樹脂からのペプチドアミドの開裂は、
ペプチド合成で通常使用する中強度の酸（例えばトリフ
ルオロ酢酸）、陽イオン同伴物質（cation entrainer）
例えばフェノール、クレゾール、チオクレゾール、アニ
ソール、チオアニソール、エタンジチオール、ジメチル
スルフィド、エチルメチルスルフィドまたは個々にある
いは２種以上の補助剤混合物として加えられる固相合成
で慣用の同様の陽イオン同伴物質で処理することによっ
て実施される。この場合、トリフルオロ酢酸は適当な溶
媒例えばメチレンクロライドで希釈して用いることもで
きる。
ペプチドのｔ−ブチルまたはベンジル側鎖保護基を保
持する場合には、特に修飾された支持体樹脂上で合成さ
れたペプチドの開裂は例えばR.C.Sheppard J.Chem.So
c.,Chem.Comm.1982,587に記載のように、メチレンクロ
ライド中の１％トリフルオロ酢酸を用いて実施される。
個個のｔ−ブチルまたはベンジル側鎖保護基を保持しよ
うとする場合には合成法と除去法の適当な組合せを使用
する。
持する場合には、特に修飾された支持体樹脂上で合成さ
れたペプチドの開裂は例えばR.C.Sheppard J.Chem.So
c.,Chem.Comm.1982,587に記載のように、メチレンクロ
ライド中の１％トリフルオロ酢酸を用いて実施される。
個個のｔ−ブチルまたはベンジル側鎖保護基を保持しよ
うとする場合には合成法と除去法の適当な組合せを使用
する。
Ｃ−末端アミド基またはω−アミノもしくはω−グア
ニジノアルキル基を有するペプチドの合成ではSheppard
により記載の修飾された支持体樹脂が同様に使用され
る。合成後、側鎖が十分に保護されたペプチドは樹脂か
ら開裂され次いで古典的な溶液合成において適当なアミ
ンまたはω−アミノアルキルアミンもしくはω−グアニ
ジノアルキルアミンと反応する。その際、場合により存
在するさらに別の官能基はこの分野で知られた方法で一
時的に保護することも可能である。
ニジノアルキル基を有するペプチドの合成ではSheppard
により記載の修飾された支持体樹脂が同様に使用され
る。合成後、側鎖が十分に保護されたペプチドは樹脂か
ら開裂され次いで古典的な溶液合成において適当なアミ
ンまたはω−アミノアルキルアミンもしくはω−グアニ
ジノアルキルアミンと反応する。その際、場合により存
在するさらに別の官能基はこの分野で知られた方法で一
時的に保護することも可能である。
ω−アミノアルキル基を有するペプチドのさらに別の
製造方法はEP−A264802号に記載されている。
製造方法はEP−A264802号に記載されている。
本発明のペプチドは固相技法を使用する２種の一般的
な保護基技法により有利に合成された。
な保護基技法により有利に合成された。
該合成はApplied Biosystems社製の自動ペプチドシン
セサイザーモデル430Aを使用し、α−アミノ基の一時的
ブロッキングのためにBocまたはFmoc保護基を用いて実
施された。
セサイザーモデル430Aを使用し、α−アミノ基の一時的
ブロッキングのためにBocまたはFmoc保護基を用いて実
施された。
Boc保護基を使用する場合には、合成用に前記装置の
製造者によりあらかじめプログラムされた合成サイクル
を使用した。
製造者によりあらかじめプログラムされた合成サイクル
を使用した。
Ｃ−末端に遊離カルボキシル基を有するペプチドの合
成は、Applied Biosystems社製の対応するBocアミノ酸
（R.B.Merrifield,J.Org.Chem.43,2845（1978）参照）
で官能基化された４−（ヒドロキシメチル）フェニルア
セトアミドメチルポリスチレン樹脂上で実施された。同
社製のMBHA樹脂をペプチドアミドの製造用に使用した。
活性化試薬としてはN,N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミドまたはN,N′−ジイソプロピルカルボジイミドを
用いた。活性化はCH2Cl2、CH2Cl2−DMF混合物またはNMP
中で対称無水物として、HOBtエステルとしてまたはHOOb
tエステルとして実施された。該カップリングのために
は活性化アミノ酸誘導体２〜４当量を用いた。カップリ
ングが不完全に行われた場合には該反応を繰り返した。
成は、Applied Biosystems社製の対応するBocアミノ酸
（R.B.Merrifield,J.Org.Chem.43,2845（1978）参照）
で官能基化された４−（ヒドロキシメチル）フェニルア
セトアミドメチルポリスチレン樹脂上で実施された。同
社製のMBHA樹脂をペプチドアミドの製造用に使用した。
活性化試薬としてはN,N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミドまたはN,N′−ジイソプロピルカルボジイミドを
用いた。活性化はCH2Cl2、CH2Cl2−DMF混合物またはNMP
中で対称無水物として、HOBtエステルとしてまたはHOOb
tエステルとして実施された。該カップリングのために
は活性化アミノ酸誘導体２〜４当量を用いた。カップリ
ングが不完全に行われた場合には該反応を繰り返した。
α−アミノ基の一時的保護のためにFmoc保護基を使用
中は、本発明者自身の合成プログラムをApplied Biosys
tems社製の自動ペプチドシンセサイザーモデル430Aを用
いる合成用に使用した。該合成は適当なアミノ酸を使用
して、該分野で知られた方法（E.Atherton et al.J.C.
S.Chem.Comm.1981,336参照）によりエステル化されるBa
chem社製のｐ−ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂
（S.Wang,J.Am.Chem.Soc.95,1328（1973）参照）上で実
施した。HOBtまたはHOObtエステルとしてのアミノ酸誘
導体の活性化は装置製造者により提供されるアミノ酸カ
ートリッジ中において、あらかじめ計量した、アミノ酸
誘導体およびHOBtまたはHOObtの混合物中にDMF中のジイ
ソプロピルカルボジイミド溶液を加えることによって直
接実施した。実質的に製造されたFmoc−アミノ酸−OObt
はEP−Ａ−247,573号に記載の場合と同様に用いること
ができる。このFmoc保護基の除去は反応容器中で、DMF
中に溶解したピペリジンの20％強度溶液を用いて実施し
た。使用した過剰量の反応性アミノ酸誘導体は1.5〜2.5
当量であった。カップリングが完全でなかった場合には
それをBoc手法の場合のように繰り返した。
中は、本発明者自身の合成プログラムをApplied Biosys
tems社製の自動ペプチドシンセサイザーモデル430Aを用
いる合成用に使用した。該合成は適当なアミノ酸を使用
して、該分野で知られた方法（E.Atherton et al.J.C.
S.Chem.Comm.1981,336参照）によりエステル化されるBa
chem社製のｐ−ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂
（S.Wang,J.Am.Chem.Soc.95,1328（1973）参照）上で実
施した。HOBtまたはHOObtエステルとしてのアミノ酸誘
導体の活性化は装置製造者により提供されるアミノ酸カ
ートリッジ中において、あらかじめ計量した、アミノ酸
誘導体およびHOBtまたはHOObtの混合物中にDMF中のジイ
ソプロピルカルボジイミド溶液を加えることによって直
接実施した。実質的に製造されたFmoc−アミノ酸−OObt
はEP−Ａ−247,573号に記載の場合と同様に用いること
ができる。このFmoc保護基の除去は反応容器中で、DMF
中に溶解したピペリジンの20％強度溶液を用いて実施し
た。使用した過剰量の反応性アミノ酸誘導体は1.5〜2.5
当量であった。カップリングが完全でなかった場合には
それをBoc手法の場合のように繰り返した。
本発明のペプチドは個別的にまたは組合せでブラジキ
ニンの拮抗作用を有する。該作用は種種のモデル例えば
単離されたラットの子宮、モルモットの回腸またはモル
モットの単離された肺動脈で試験することができる（Ha
ndbook of Exp.Pharmacol.Vol.25,Springer Verlag,197
0,p.53〜55参照）。
ニンの拮抗作用を有する。該作用は種種のモデル例えば
単離されたラットの子宮、モルモットの回腸またはモル
モットの単離された肺動脈で試験することができる（Ha
ndbook of Exp.Pharmacol.Vol.25,Springer Verlag,197
0,p.53〜55参照）。
単離した肺動脈上で本発明ペプチドを試験するために
体重400〜450gのモルモット（Dunkin Hartley）をその
首の後に一撃を与えて犠牲にする。
体重400〜450gのモルモット（Dunkin Hartley）をその
首の後に一撃を与えて犠牲にする。
胸を開き、肺動脈を慎重に解剖する。取り囲んでいる
組織を注意深く除去し、肺動脈を45゜の角度でらせん状
に切断する。
組織を注意深く除去し、肺動脈を45゜の角度でらせん状
に切断する。
縦2.5cm、横３〜4mmの脈管ストリップをリンゲル溶液
で満たされている10ml容量の器官浴中に固定する。
で満たされている10ml容量の器官浴中に固定する。
該溶液の組成（ミリモル／）は下記のとおりであ
る。
る。
NaCl 154 KCl 5.6 CaCl2 1.9 NaHCO3 2.4 グルコース 5.0 該溶液中に95％O2および５％CO2を泡立たせ、それを3
7℃に加温する。pHは7.4であり、脈管ストリップ上の前
負荷は1.0gである。
7℃に加温する。pHは7.4であり、脈管ストリップ上の前
負荷は1.0gである。
等張性収縮変化（isotonic contraction changes）を
レバーアレンジメント（leverarrangement）およびHugo
Sachs社製のHFモデム（位置センサー）を用いて検出
し、補正レコーダー（BEC,Goerz Metrawatt SE460参
照）で記録する。
レバーアレンジメント（leverarrangement）およびHugo
Sachs社製のHFモデム（位置センサー）を用いて検出
し、補正レコーダー（BEC,Goerz Metrawatt SE460参
照）で記録する。
１時間の平衡化の後に実験を開始する。各脈管ストリ
ップがブラジキニン（ブラジキニンは脈管ストリップの
収縮をもたらす）２×10-7モル／に対して最大の感度
を達成した後に、これらペプチドを各場合５×10-8〜１
×10-5モル／の用量で10分間作用させしめそして再び
ブラジキニンを加えた後に、対照と対立させた場合にお
けるブラジキニンの効果の減少を比較する。
ップがブラジキニン（ブラジキニンは脈管ストリップの
収縮をもたらす）２×10-7モル／に対して最大の感度
を達成した後に、これらペプチドを各場合５×10-8〜１
×10-5モル／の用量で10分間作用させしめそして再び
ブラジキニンを加えた後に、対照と対立させた場合にお
けるブラジキニンの効果の減少を比較する。
部分的アゴニスト効果の検出用にはペプチドを１×10
-5〜１×10-3モル／の用量で使用する。
-5〜１×10-3モル／の用量で使用する。
用量−効果曲線から計算される本発明ペプチドのIC50
値は下記表１に示すとおりである。
値は下記表１に示すとおりである。
表 １ 化合物 IC50〔Ｍ〕 H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-(D)-Phe-Oic-Arg-OH 1.4×10-8 本発明ペプチドの治療有用性はブラジキニンおよびブ
ラジキニン類似ペプチドにより媒介され、惹起されまた
は担持される全ての病理状態の治療にある。これにはと
りけ外傷例えば創傷、火傷、皮疹、紅斑、浮腫、アンギ
ナ、関節炎、喘息、アレルギー、鼻炎、ショック、炎
症、低血圧、疼痛、痒疹および精子運動性変化がある。
ラジキニン類似ペプチドにより媒介され、惹起されまた
は担持される全ての病理状態の治療にある。これにはと
りけ外傷例えば創傷、火傷、皮疹、紅斑、浮腫、アンギ
ナ、関節炎、喘息、アレルギー、鼻炎、ショック、炎
症、低血圧、疼痛、痒疹および精子運動性変化がある。
従ってまた、本発明は医薬としての式Ｉのペプチドの
使用およびこれらの化合物を含有する製剤に関する。
使用およびこれらの化合物を含有する製剤に関する。
製剤は個別的にまたは組合せでの式Ｉの活性物質の有
効量を製薬上使用しうる無機または有機賦形剤と一緒に
含有する。
効量を製薬上使用しうる無機または有機賦形剤と一緒に
含有する。
投与は経腸的、非経口的、例えば皮下に、i.m.（筋肉
内）またはi.v.（静脈内）、舌下に、皮膚上に、鼻内
に、直腸内に、膣内に、頬腔内にまた吸入により実施す
ることができる。活性物質の用量は哺乳動物の種、体
重、年令および投与法に左右される。
内）またはi.v.（静脈内）、舌下に、皮膚上に、鼻内
に、直腸内に、膣内に、頬腔内にまた吸入により実施す
ることができる。活性物質の用量は哺乳動物の種、体
重、年令および投与法に左右される。
本発明の製剤はそれ自体知られた溶液、混合、顆粒化
または錠剤コーティングの各手法で調製される。
または錠剤コーティングの各手法で調製される。
経口投与または粘膜適用のためには、活性化合物をこ
のための慣用の添加剤例えば賦形剤、安定剤または不活
性希釈剤と混合し次に慣用手法で投与に適した形態例え
ば錠剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセル、
水性、アルコール性または油性の懸濁液または溶液にす
る。使用することができる不活性賦形剤は例えばアラビ
アゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、りん酸カリウ
ム、ラクトース、グルコース、マグネシウムステアリル
フマレートまたはデンプン特にトウモロコシデンプンで
ある。この場合、製剤は乾燥粒および湿粒の両方で存在
しうる。適当な油性賦形剤または溶媒は例えば植物性油
または動物性油例えばヒマワリ油および肝油である。
のための慣用の添加剤例えば賦形剤、安定剤または不活
性希釈剤と混合し次に慣用手法で投与に適した形態例え
ば錠剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセル、
水性、アルコール性または油性の懸濁液または溶液にす
る。使用することができる不活性賦形剤は例えばアラビ
アゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、りん酸カリウ
ム、ラクトース、グルコース、マグネシウムステアリル
フマレートまたはデンプン特にトウモロコシデンプンで
ある。この場合、製剤は乾燥粒および湿粒の両方で存在
しうる。適当な油性賦形剤または溶媒は例えば植物性油
または動物性油例えばヒマワリ油および肝油である。
局所用製剤は水性または油性の溶液、ローション、乳
液もしくはゲル、軟膏もしくは脂肪性軟膏または可能な
らばスプレー形態で存在することができる。その際所望
により、ポリマーを添加することによって粘着性を改良
することが可能である。
液もしくはゲル、軟膏もしくは脂肪性軟膏または可能な
らばスプレー形態で存在することができる。その際所望
により、ポリマーを添加することによって粘着性を改良
することが可能である。
鼻内投与用では、本発明化合物をこのための慣用補助
剤例えば安定剤または不活性希釈剤と混合し次に慣用手
法で投与に適した形態例えば水性、アルコール性または
油性の懸濁液または溶液にする。鼻内用水性製剤にキレ
ート化剤のエチレンジアミン−N,N,N′,N′−テトラ酢
酸、クエン酸、酒石酸またはそれらの塩を加えてもよ
い。該経鼻用溶液の投与は計量可能なアトマイザーによ
りまたは粘度増加成分を有する点鼻剤としてまたは経鼻
ゲルもしくは経鼻クリームとして実施することができ
る。 吸入による投与の場合には、アトマイザーまたは
不活性担体ガスを使用する加圧ガスパックを用いること
ができる。
剤例えば安定剤または不活性希釈剤と混合し次に慣用手
法で投与に適した形態例えば水性、アルコール性または
油性の懸濁液または溶液にする。鼻内用水性製剤にキレ
ート化剤のエチレンジアミン−N,N,N′,N′−テトラ酢
酸、クエン酸、酒石酸またはそれらの塩を加えてもよ
い。該経鼻用溶液の投与は計量可能なアトマイザーによ
りまたは粘度増加成分を有する点鼻剤としてまたは経鼻
ゲルもしくは経鼻クリームとして実施することができ
る。 吸入による投与の場合には、アトマイザーまたは
不活性担体ガスを使用する加圧ガスパックを用いること
ができる。
静脈内、皮下、皮膚上または皮膚投与の場合には、活
性化合物またはそれらの生理学的に許容しうる塩を所望
により、例えば等張化用もしくはpH調整用の製薬上慣用
の補助剤および溶解剤、乳化剤またはその他の補助剤と
一緒にして溶液、懸濁液または乳液にする。
性化合物またはそれらの生理学的に許容しうる塩を所望
により、例えば等張化用もしくはpH調整用の製薬上慣用
の補助剤および溶解剤、乳化剤またはその他の補助剤と
一緒にして溶液、懸濁液または乳液にする。
記載の医薬のいくつかは体液中での半減期が短いので
注射用徐放製剤の使用が有効である。使用しうる医薬形
態は例えば、油状結晶懸濁液、マイクロカプセル、ロッ
ドまたはインプラントである。ロッドまたはインプラン
トは組織適合性ポリマー特に生物分解性ポリマー例えば
ポリ乳酸／ポリグリコール酸コポリマーまたはヒトアル
ブミンを基礎とするポリマーから合成することができ
る。
注射用徐放製剤の使用が有効である。使用しうる医薬形
態は例えば、油状結晶懸濁液、マイクロカプセル、ロッ
ドまたはインプラントである。ロッドまたはインプラン
トは組織適合性ポリマー特に生物分解性ポリマー例えば
ポリ乳酸／ポリグリコール酸コポリマーまたはヒトアル
ブミンを基礎とするポリマーから合成することができ
る。
局所用および吸入用の適当な用量範囲を有する剤形は
0.01〜5mg/mlを含有する溶液であり、全身投与用剤形で
は0.01〜10mg/kgが適当である。
0.01〜5mg/mlを含有する溶液であり、全身投与用剤形で
は0.01〜10mg/kgが適当である。
アミノ酸の略語表 アミノ酸を示すのに用いる略語はEurop.J.Biochem.13
8,9（1984）に記載のペプチド化学で慣用の３文字コー
ドに相当する。さらに使用される略語は下記のとおりで
ある。
8,9（1984）に記載のペプチド化学で慣用の３文字コー
ドに相当する。さらに使用される略語は下記のとおりで
ある。
Acm アセトアミドメチル ε−Ahx ε−アミノヘキサノイル Aoc シス、エンド−２−アゼビシクロ〔3.3.0〕
オクタン−３−Ｓ−カルボニル Boc tert−ブチルオキシカルボニル But tert−ブチル Bzl ベンジル CDF クロロ−（Ｄ）−フェニルアラニル Cha シクロヘキシルアラニル Chg シクロヘキシルグリシル Cl−Z ４−クロロベンジルオキシカルボニル DMF ジメチルホルムアミド DOMT Ｏ−メチル−（Ｄ）−スレオニル Dnp 2,4−ジニトロフェニル Fmoc ９−フルオレニルメトキシカルボニル MDY Ｏ−メチル−（Ｄ）−チロシル Me メチル ４−Mebzl ４−メチルベンジル Mtr ４−メトキシ−2,3,6−トリメチルフェニル
スルホニル Mts メシチレン−２−スルホニル Nal ナフチルアラニル NMP Ｎ−メチルピロリジン Npg ネオペンチルグリシル Oic シス−エンド−オクタヒドロインドール−
２−イルカルボニル Opr イソキサゾリジン−３−イルカルボニル Pal ピリジルアラニル Pmc 2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−６−ス
ルホニル Tbg tert−ブチルグリシン TFA トリフルオロ酢酸 Tcs ４−メチルフェニルスルホニル Thia ２−チエニルアラニル Tic 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−
イルカルボニル Trt トリチル 以下に本発明によるペプチドの好ましい固相合成法を
実施例により説明するが、本発明はそれに限定されるも
のではない。
オクタン−３−Ｓ−カルボニル Boc tert−ブチルオキシカルボニル But tert−ブチル Bzl ベンジル CDF クロロ−（Ｄ）−フェニルアラニル Cha シクロヘキシルアラニル Chg シクロヘキシルグリシル Cl−Z ４−クロロベンジルオキシカルボニル DMF ジメチルホルムアミド DOMT Ｏ−メチル−（Ｄ）−スレオニル Dnp 2,4−ジニトロフェニル Fmoc ９−フルオレニルメトキシカルボニル MDY Ｏ−メチル−（Ｄ）−チロシル Me メチル ４−Mebzl ４−メチルベンジル Mtr ４−メトキシ−2,3,6−トリメチルフェニル
スルホニル Mts メシチレン−２−スルホニル Nal ナフチルアラニル NMP Ｎ−メチルピロリジン Npg ネオペンチルグリシル Oic シス−エンド−オクタヒドロインドール−
２−イルカルボニル Opr イソキサゾリジン−３−イルカルボニル Pal ピリジルアラニル Pmc 2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−６−ス
ルホニル Tbg tert−ブチルグリシン TFA トリフルオロ酢酸 Tcs ４−メチルフェニルスルホニル Thia ２−チエニルアラニル Tic 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−
イルカルボニル Trt トリチル 以下に本発明によるペプチドの好ましい固相合成法を
実施例により説明するが、本発明はそれに限定されるも
のではない。
使用したアミノ酸誘導体は下記のとおりであった。
実施例 １ Ｈ−（Ｄ）−Arg−Arg−Pro−Hyp−Gly−Phe−Ser−
（Ｄ）−Phe−Oic−Arg−OH 標記ペプチドをApplied Biosystems社製のペプチドイ
ンセサイザーモデル430Aを用いてFmoc法により、Fmoc−
Arg（Mtr）−OHでエステル化されるNovabliochem社製ｐ
−ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂（樹脂1g当た
り約0.5ミリモル負荷）上で逐次的に合成した。該樹脂1
gを用い、合成はFmoc法用に変形された合成プログラム
を用いて実施した。
（Ｄ）−Phe−Oic−Arg−OH 標記ペプチドをApplied Biosystems社製のペプチドイ
ンセサイザーモデル430Aを用いてFmoc法により、Fmoc−
Arg（Mtr）−OHでエステル化されるNovabliochem社製ｐ
−ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂（樹脂1g当た
り約0.5ミリモル負荷）上で逐次的に合成した。該樹脂1
gを用い、合成はFmoc法用に変形された合成プログラム
を用いて実施した。
各場合、HOObt0.95ミリモルと一緒に遊離カルボキシ
ル基１個を有するアミノ酸誘導体１ミリモルを重量測定
してシンセサイザーのカートリッジ中に入れた。これら
のアミノ酸の前活性化はカートリッジ中で直接、DMF4ml
中に溶解し次にDMF中のジイソプロピルカルボジイミド
の0.55モル溶液2mlを加えることにより実施された。
ル基１個を有するアミノ酸誘導体１ミリモルを重量測定
してシンセサイザーのカートリッジ中に入れた。これら
のアミノ酸の前活性化はカートリッジ中で直接、DMF4ml
中に溶解し次にDMF中のジイソプロピルカルボジイミド
の0.55モル溶液2mlを加えることにより実施された。
その他のアミノ酸のHOObtエステルをNMP6ml中に溶解
し次にin situに（前活性化されたアミノ酸のように、D
MF中の20％ピペリジンを用いてあらかじめ脱ブロックし
た樹脂に同様にカップリングさせた。合成の完了後、ペ
プチドを陽イオン同伴物質としてのチアアニソールおよ
びエタンジチオールを用いて樹脂から開裂させそしてト
リフルオロ酢酸を用いて側鎖保護基を同時に除去した。
トリフルオロ酢酸の除去後に得られた残留物を酢酸エチ
ルで繰返し消化しついで遠心分離した。残留した残留物
を10％強度酢酸を用いてセファデックス（ Sephadex）
LH20上でクロマトグラフィー処理した。純粋ペプチド含
有の各フラクションを合体し、凍結乾燥した。
し次にin situに（前活性化されたアミノ酸のように、D
MF中の20％ピペリジンを用いてあらかじめ脱ブロックし
た樹脂に同様にカップリングさせた。合成の完了後、ペ
プチドを陽イオン同伴物質としてのチアアニソールおよ
びエタンジチオールを用いて樹脂から開裂させそしてト
リフルオロ酢酸を用いて側鎖保護基を同時に除去した。
トリフルオロ酢酸の除去後に得られた残留物を酢酸エチ
ルで繰返し消化しついで遠心分離した。残留した残留物
を10％強度酢酸を用いてセファデックス（ Sephadex）
LH20上でクロマトグラフィー処理した。純粋ペプチド含
有の各フラクションを合体し、凍結乾燥した。
MS（FAB）:1292.4（Ｍ＋Ｈ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヨヘン・クノレ ドイツ連邦共和国デー‐6239 クリフテ ル．ヘーヒスターシユトラーセ21 (72)発明者 ベルンヴアルト・シエルケンス ドイツ連邦共和国デー‐6233 ケルクハ イム／タウヌス．ヘルダーリーンシユト ラーセ 62 (72)発明者 ヘルマン・ゲールハルツ ドイツ連邦共和国デー‐6238 ホフライ ム・アム・タウヌス．ヴアホルダーヴエ ーク ４ (56)参考文献 特表 昭63−500038（ＪＰ，Ａ) 国際公開89／1781（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07K 7/18,1/06 A61K 38/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】式Ｉ A-B-C-E-F-K-(D)-Phe-G-M-F′-I （Ｉ） ｛式中、 Ａは水素、（Ｄ）−または（Ｌ）−Ｈ−Arg、（Ｄ）−
または（Ｌ）−Ｈ−Lysまたは（Ｄ）−または（Ｌ）−
Ｈ−Ornを示し、 ＢはArg、OrnまたはLys〔ここでグアニジノ基または側
鎖のアミノ基は水素、（C1〜C8）−アルカノイル、（C7
〜C13）−アリーロイル、（C3〜C9）−ヘテロアリーロ
イル、（C1〜C8）−アルキルスルホニルまたは（C6〜C
12）−アリールスルホニル（ここでアリール、ヘテロア
リール、アリーロイル、アリールスルホニルおよびヘテ
ロアリーロイル基はメチル、メトキシおよびハロゲンか
らなる群から選択された１、２、３または４個の同一又
は異なる基によって随意に置換されていてもよい）で置
換されていてもよい〕を示し、 ＣはPro−Pro−Gly、Hyp−Pro−GlyまたはPro−Hyp−Gl
yを示し ＥはPheまたはThiaを示し、 ＦはSer、Hser、Lys、Leu、Val、Nle、IleまたはThrを
示し、 Ｋは直接結合を示し、 Ｍは直接結合を示し、 Ｇは式IV −Ｎ（R4）−CH（R5）−CO− （IV） （上記式中、R4およびR5はそれらが結合している原子と
ともにヘテロサイクリックモノ−またはビサイクリック
環系を示し、式IVの環系はピロリジン−２−カルボン
酸、ピペリジン−２−カルボン酸、1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸、シス−およびトラ
ンス−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、シス
−エンド−、シス−エキソ−、トランス−オクタヒドロ
インドール−２−カルボン酸、シス−エンド−、シス−
エキソ−、トランス−オクタヒドロシクロペンタノ
［ｂ］ピロール−２−カルボン酸およびヒドロキシプロ
リン−２−カルボン酸からなる群から選択されたもので
ある）のヘテロサイクリック環系の基を示し、 Ｆ′はArgを示し、 ＩはOHを示し、そして （Ｄ）−PheはＤ−フェニルアラニンを示す｝ のペプチドおよびその生理学的に許容し得る塩。 - 【請求項２】ＡがＨ−（Ｄ）−Argを示し、ＢがArgを示
し、ＣがPro−Pro−GlyまたはPro−Hyp−Glyを示し、Ｆ
がSerを示し、そしてＧがシス−エンド−オクタヒドロ
インドール−（２）−カルボニルを示す、請求項１記載
の式Ｉのペプチド。 - 【請求項３】ＡがＨ−（Ｄ）−Argを示し、ＢがArgを示
し、ＣがPro−Hyp−Glyを示し、ＥがPheを示し、ＦがSe
rを示し、そしてＧがシス−エンド−オクタヒドロイン
ドール−（２）−カルボニルを示す、請求項１または２
記載の式Ｉのペプチド。 - 【請求項４】（ａ）Ｃ−末端遊離カルボキシル基を有す
るフラグメントまたはその活性誘導体をＮ−末端遊離ア
ミノ基を有する適当なフラグメントと反応させるかまた
は （ｂ）ペプチドを逐次的に合成することからなり、そし
て場合により、（ａ）または（ｂ）に従って得られた化
合物中においてその他の官能基の保護のために一時的に
導入した１個以上の保護基を除去し、そして場合によ
り、こうして得た後記式Ｉの化合物をそれらの生理学的
に許容しうる塩に変換することからなる、請求項１〜３
のいずれか１項に記載の式Ｉのペプチドの製造方法。 - 【請求項５】請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉ
のペプチドを含有するブラジキニンアンタゴニスト。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3926822A DE3926822A1 (de) | 1989-08-14 | 1989-08-14 | Peptide mit bradykinin-antagonistischer wirkung |
| DE3926822.5 | 1989-08-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0386898A JPH0386898A (ja) | 1991-04-11 |
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Family
ID=6387091
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2211764A Expired - Lifetime JP2997519B2 (ja) | 1989-08-14 | 1990-08-13 | ブラジキニンの拮抗作用を有するペプチド |
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| CZ203693A3 (en) * | 1991-04-01 | 1994-07-13 | Cortech | Bradykinin antagonists |
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| WO1993011789A1 (en) | 1991-12-12 | 1993-06-24 | Scios Nova Inc. | Modified position (7) bradykinin antagonist peptides |
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| TW258739B (ja) * | 1992-04-04 | 1995-10-01 | Hoechst Ag | |
| US5521158A (en) * | 1992-10-08 | 1996-05-28 | Scios Nova Inc. | Pseudopeptide bradykinin receptor antagonists |
| US5686565A (en) * | 1992-10-08 | 1997-11-11 | Scios Inc. | Bradykinin antagonist pseudopeptide derivatives of aminoalkanoic acids and related olefins |
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