JPH0386898A - ブラジキニンの拮抗作用を有するペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はブラジキニンの拮抗作用を有する新規ペプチド
およびその製造方法に関する。

ブラジキニンのアンタゴニストペプチドはＷＯ３６１０
７２６３号に記載されており、そこにはとりわけペプチ
ドホルモンのブラジキニンまたはその他のブラジキニン
類似体の７位のＬ−ＰｒｏがＤ−アミノ酸例えばＤ−Ｐ
ｈｅ、　Ｄ−Ｔｈｉｑ　Ｄ−Ｐａ１、　ＣＤＦ％Ｄ−Ｎ
ａ１％ＭＤＹ％　Ｄ−ｐｈｇｓ　Ｄ−Ｈｉｓ％Ｄ−Ｔｒ
ｐ、　Ｄ−Ｔｙｒ。

Ｄ−ｈＰｈｅ、　Ｄ−Ｖａ１％Ｄ−Ａｌａ、　Ｄ−１１
ｓ、　Ｄ−ＬｅｕおよびＤＯＭＴによって置換されてい
るペプチドが記載されている。

本発明はブラジキニンの拮抗作用を有する新規な活性ペ
プチドを見出す目的に基づいている。

該目的は下記式■ Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ−Ｆ−に−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｇ−Ｍ−Ｆ
’−１（Ｉ　）〔式中 Ａは、 ａ１）水素、 （ｃｔ”ｃａ）−アルキル、 （ＣＩ”ＣＩ）−アルカノイル、 （Ｃ＋〜ｃｍ）−アルコキシカルボニルまたは（Ｃｔ〜
ｃｍ）−アルキルスルホニル、（ここで各場合において
１，２または３個の水素原子は下記の基 カルボキシル、 アミハ （Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、 （Ｃ，〜Ｃ４）−アルキルアミノ、 ヒドロキシル、 （Ｃ＋〜Ｃ４）−アルコキシ、 ハロゲン、 ジー（Ｃｔ〜Ｃ４）−アルキルアミノ、カルバモイル、 スルファモイル、 （ｃｔ−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（ＣＳ〜Ｃ＋
　ｚ）−アリールおよび （Ｃｓ〜Ｃ＋ｚ）−アリール−（ｃｔ−ｃｓ）−アルキ
ル、からなる系より選択される１、２または３個の同一
または相異なる基によって場合により個の同一または各
場合において１個の水素原子は下記の基 （ＣＳ−Ｃ１）−シクロアルキル、 （Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ，〜Ｃ４）
−アルキルスルフィニル、（ＣＳ−Ｃ３）−アリール−
（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルスルホニル、 （ＣＳ〜Ｃ＋　り一アリールー（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキ
ルスルフィニル、 （ＣＳ−Ｃｌ２）−アリールオキシ、 （Ｃｍ〜Ｃ５）−へテロアリールおよび（ＣＳ−Ｃ９）
−へテロアリールオキシからなる系より選択される１個
の基によって場合により置換されモして１個の水素原子
は下記の基 カルボキシル、 アミへ （Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルアミノ、 ヒドロキシル、 （Ｃ＋〜Ｃ４）−アルコキシ、 ハロゲン、 ジー（ＣＩ”Ｃ４）−アルキルアミノ、カルバモイル、 スルファモイル、 （Ｃ＋＝Ｃａ）−アルコキシカルボニル、（ＣＳ−Ｃ１
，）−アリールおよび （Ｃ，〜Ｃｌ２）−アリール−（ｃ＋”ｃｓ）−アルキ
ル、からなる系より選択される１個の同一または相異な
る基によって場合により置換される）、る）、 ａｓ）　Ｃｃｓ〜Ｃ５）−シクロアルキル、カルバモイ
ル（これは窒素上で（Ｃ３〜Ｃ９）−ヘテロアリーロイ
ル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルもしくは（ＣＳ〜Ｃ＋ｚ
）−アリールによって場合により置換されることもある
）、（Ｃ１〜Ｃ□、）−アリール、 ＣＣｔ〜Ｃ＋ｓ）−アリールオキシ、 （Ｃ１〜ＣＩり一アリールスルホニルまたはＣｃｓ〜Ｃ
５）−へテロアリールもしくは（Ｃ７〜Ｃ１３）−アリ
ーロイル、 （ここでａ１）およびａ１）の各場合で定義された基中
、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールスルホニ
ルおよびヘテロアリ−ロイルは下記の基 カルボキシル、 アミへ ニトロ、 （Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルアミノ、 ヒドロキシル （Ｃ＋〜Ｃａ）−アルキル、 （Ｃ＋〜Ｃ４）−アルコキシ、 ハロゲン、 シアハ シ−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルアミノ、カルバモイル、 スルファモイルおよび （ｃｔ’＝ｃ１）−アルコキシカルボニル、からなる系
より選択される１、２．３または４個の同一または相異
なる基によって場合により置換される）または ａｓ）　　弐■ （式中 Ｒ１はａ１）またはａ２）に記載のＡの定義を有し、Ｒ
雪は水素またはメチルを示し、 Ｒ３は水素を示すかまたは（Ｃ＋〜Ｃ３）−アルキル好
ましくは（ＣＩ”Ｃ４）−アルキル（これは場合により
下記の基 アミハ 置換アミノ、 ヒドロキシル、 カルボキシル、 カルバモイル、 グアニジノ、 置換グアニジノ、 ウレイド、 メルカプト、 メチルメルカプト、 フェニル、 ４−クロロフェニル、 ４−フルオロフェニル、 ４−ニトロフェニル、 ４−メトキシフェニル、 ４−ヒドロキシフェニル、 フタルイミド、 ４−イミダゾリル、 ３−インドリル、 ２−チエニル、 ３−チエニル、 ２−ピリジル、 ３−ピリジルまたは シクロヘキシル、 によってモノ置換される）を示し、その際置換アミノは
化合物−ＮＨ−Ａ−を示しそして置換グ好ましくは（Ｃ
１〜Ｃ４）−アルキル（ＮＨ）−ＮＨ−Ａ（ここでＡは
ａ１）またはａ１）に記載の定義を有する）を示す）の
基を示し； Ｂは、Ｌ−またはＤ−配置の塩基性アミノ酸（これは側
鎖において置換される場合もある）を示し： Ｃは、式Ｉ［［ａまたはｍｂ Ｇ’−Ｇ’−Ｇｌｙ　　　　Ｇ’−ＮＨ−（ＣＨ１）ｎ
−Ｃ０（ｎ［ａ）　　　　　　　（ＩＩ［ｂ）（式中Ｇ
′は互いに独立して下記式■ （式中Ｒ４およびＲ５はそれらを担持している原子と一
緒になって、２〜１５個の炭素原子を有と一緒になつて
、２〜１５個の炭素原子を有する複素環の基を形成する
）の化合物を示し；合物を示し； Ｅは２〜８である）の化合物を示し； Ｆは互いに独立していて、側鎖において置換される場合
もある中性、酸性または塩基性の、脂肪族または芳香族
のアミノ酸を示すかまたは直接結合を示し； （Ｄ）−ｐｈｅは、フェニル部分において場合により置
換されることもあるＤ−フェニルアラニンを示し； Ｇは前記Ｇ′の定義を有するかまたは直接結合を示し； Ｆ′は前記Ｆの定義を有するか基−ＮＨ−（ＣＨ１）ｎ
−（ここでｎ＝２〜８）を示すかまたはＧが直接結合を
示さない場合には直接結合を示すことができ； ■は一〇〇、−ＮＨ！または−ＮＨＣ，Ｈ，であり；に
は基−ＮＨ（ＣＨ１）ｘ−ＧＯ−（ここでｘ　−１〜４
　）を示すかまたは直接結合を示し；そしてＭは前記Ｆ
の定義を有する） のペプチドおよびその生理学的に許容しうる塩によって
達成される。

特記しない限り、立体記号なしのアミノ酸基の略語はＬ
型の基を示す（Ｓｃｈｒ６ｄｅｒ、　　Ｌｕｂｋｅ。

Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、　Ｖｏｌｕｍｅ　　Ｉ　、
　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９６５＋ｐａｇｅｓ　Ｘ　ｎ　
−Ｘ　Ｘ　ｍ　；　Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ１、　Ｍｅｔ
ｈｏｄｅｎｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍ
ｉｅ　（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ）、Ｖｏｌｕｍｅ　Ｘ　Ｖ　／　ｌおよび
２、Ｓｔｕｔ−Ｌｇａｒｔ　１９７４参照）。該アミノ
酸基の略語は例えば下記のとおりである。

＾ａｄ、　Ａｂｕ、γＡｂｕｘ　ＡＢＺＩ　２ＡＢＺ％
　　ｔ　Ａｃａ、　Ａｃｈ。

＾ｃ　ｐ　ｓ　Ａ　ｄ　ｐ　ｄ　ｓ　Ａ　ｈ　ｂ　ｓ　
Ａ　ｉ　ｂ　ｓβＡｉｂ％Ａｌａ、βＡｌａ。

ΔＡＩａ％Ａ１ｇ％Ａ１１ｑ　Ａｍａｓ　Ａｍｔ、　Ａ
ｐｅｓ　Ａｐｍｓ　ｋｐｒｓＡｒｇ、　Ａｓｎ、　Ａｓ
ｐ、　Ａｓｕ、　Ａｚｅ、　ＡｚｉＳＢａｉ、　Ｂｐｈ
。

Ｃａｎ５ＣＩＬ％　Ｃｙｓｓ　ＣｙＬａ、　Ｄａａｄｓ
　Ｄａｂ、　Ｄａｄｄ、　ＤａｐｓＤａｐｍ％Ｄａｓｕ
、　Ｄｊｅｎ、　ＤｐａｌＤｔｃｓ　Ｆｅ１、　Ｇｌｎ
、　Ｇｌｕ。

ＧｌｙＳＧｕｖ、　ｈＡｌａ、　ｈＡｒｇ、　ｈＣｙｓ
、　ｈＧｌｎ、　ｈＧｌｕ。

１（ｉｓ、　ｈｌｌｅ、　ｈＬｅｕ、　ｈＬｙｓＳｈＭ
ｅｔ、　ｈＰｈｅ、　ｈＰｒｏ、ｈＳｅｒ、　ｈＴｈｒ
、ｈＴｒｐ、　ｈＴｙｒＳＨｙ１、　Ｈｙｐ、　３Ｈｙ
ｐ。

ｌｉｅ、　ｌｓｅ、　Ｉｖａ、　Ｋｙｎｓ　Ｌａｎｔ、
　Ｌｃｎ％Ｌｅｕ、　ＬＳｇｘＬ　ｙ　ｓ　ｓ　　βＬ
ｙｓ、　　ΔＬｙｓ、Ｍｅｔ、ＭｉｍＳ　Ｍｉｎ、ｎＡ
ｒｇ。

Ｎｌｅ％　Ｎｖａ、Ｏｌｙ、０ｒｎｓ　　Ｐａｎ、Ｐｅ
ｃ、Ｐｅｎ１ｌ　Ｐｈｅ。

Ｐｈｇ、ＰｉｃＳ　Ｐｒｏ、　　ΔＰｒｏｓ　　Ｐｓｅ
ｓ　　Ｐｙａ）Ｐｙｒ）ＰｚａｑＱｉｎＳ　Ｒｏｓ、Ｓ
ａｒ、５ｅｃＳ　Ｓｅｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ、　　βＴｈ
ｉ。

Ｔｈｒ、Ｔｈｙ、Ｔｈｘｓ　　Ｔｉａ、Ｔｌｅ、Ｔｌｙ
、Ｔｒｐ、　　Ｔｒｔａ。

Ｔｙｒ、　　Ｖａｌｅ 式■の複素環式環系の適当な基は特に下記群の複素環の
基であり、それらの全ては場合により置換されていても
よい。

ピロリジン−２−カルボン酸；ピペリジン−２−カルボ
ン酸； １．２．３．４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸； デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；オクタヒド
ロインドール−２−カルボン酸；デカヒドロキノリン−
２−カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ（ｂ）ピロ
ール−２−カルボン酸； ２−アザビシクロ（２，２，２）オクタン−３−カルボ
ン酸； ２−アザビシクロ（２，２，１）へブタン−３−カルボ
ン酸； ２−アザビシクロ（３，１，０）ヘキサン−３−カルボ
ン酸； ２−アザスピロ（４，４）ノナン− ３−カルボン 酸　； ２−アザスピロ（４，５）デカン− ３−カルボン 酸； スピロ〔（ビシクロ（２，２，１）へブタン）−２，３
− ピロリジン−５−カルボン酸〕　； スピロ〔（ビシクロ（２，２，２） オクタン） −２，３ 一ピロリジンー５−カルボン酸〕　ニ −アザト リ シクロ （４，３，Ｏ，ｌ＠ｌ’） デカン− ３−カルボン酸； デカヒドロシクロへブタ（ｂ）ピロール−カルボン酸； デカヒドロシクロオクタ（ｂ）ピロール−カルボン酸； オクタヒ ドロシクロ（ｃ）ピロール−２−カル ボンｒａ： オクタヒドロイソイ ンドールー 一カルポン 酸　； ２．３．３ａ、４．６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ（
ｂ） ピロール−２−カルボン酸； ２．３．３ａ、４．５．７ａ−ヘキサヒドロインドール
− ２−カルボン酸； ア トラ ヒ ドロチアゾール−４−カルボン酸； インキサリジン− 一カルポン酸；ピラゾリ ジン−３−カルボン酸： ヒドロキシプロリン−２−カルボン酸。

下記の基 に基づく複素環は例えば下記の特許明細書ＵＳ−Ａ−４
，３４４，９４９、ＵＳ−Ａ−４、３７４，８４７、Ｕ
Ｓ−Ａ−４，３５０，７０４、ＥＰ−Ａ−５０，８００
，ＥＰ−Ａ−３１，７４１，ＥＰ−Ａ−５１，０２０、
ＥＰ−Ａ−４９，６５８、ＥＰ−Ａ−４９，６０５、Ｅ
Ｐ−Ａ−２９、４８８、ＥＰ−Ａ−４６，９５３、ＥＰ
−Ａ−５２，８７０，ＥＰ−Ａ−２７１，８６５、ＤＥ
−Ａ−３，２２６，７６８、ＤＥ−Ａ−３，１５１，６
９０，ＤＥ−Ａ−３，２１０，４９６、ＤＥ−Ａ−３，
２１１，３９７、ＤＥ−Ａ−３，２１１，６７６、ＤＥ
−Ａ−３，２２７，０５５、ＤＥ−Ａ−３，２４２，１
５１１０Ｅ−Ａ−３，２４６，５０３およびＤＥ−Ａ−
３，２４６，７５７から知られている。

これらの複素環のいくつかはさらにまたＤＥ−Ａ−３，
８１８，８５０，３号にも記載されている。

個々の場合において特記しない限り、アルキルは直鎖状
または分枝鎖であることができる。

これはアルコキシ、アラルキルまたはアルカノイルのよ
うなアルキルから誘導される基にも適用される。

（Ｃ８〜Ｃ，１）−アリールはフェニル、ナフチルまた
はビフェニリルを示すのが好ましい。アリールオキシ、
アラルキルまたはアロイルのような（ｃｍ〜Ｃ３）−ア
リールから誘導される基も対応して定義される。

ハロはフッ素、塩素、臭素または沃素を示すが、塩素が
好ましい。

塩として可能なものは特にアルカリ金属塩もしくはアル
カリ土類金属塩、生理学的に許容しうるアミンとの塩お
よび無機酸または有機酸例えばＨＣＱ、　ＨＢｒ５　Ｈ
２ＳＯ４％　Ｈ３ＰＯ４、マレイン酸、フマル酸、クエ
ン酸、酒石酸および酢酸との塩である。

式■を有する好ましいペプチドは式中、ＢがＡｒｇＳＬ
ｙｓｓ　Ｏｒｎ、　２．４−ジアミノブチロイルまたは
Ｌ−ホモアルギニン基（ここで各場合において側鎖のア
ミノ基またはグアニジノ基は請求項１記載のａ１）また
はａ２）に定義されたＡによって置換されることもある
）を示し：Ｅが環員子としてのアリール部分に６〜１４
個の炭素原子を有する、Ｌ−またはＤ−配置の芳香族ア
ミノ酸基、例えば２−３−または４−位でハロゲンによ
って場合により置換されているフェニルアラニン、Ｏ−
メチルチロシン、２−チエニルアラニン、２−ピリジル
アラニンまたはナフチルアラニンを示し； Ｆ′がＬ−またはＤ−配置の塩基性アミノ酸基例えばＡ
ｒｇまたはＬｙｓ　（ここで側鎖のグアニジノ基または
アミノ基は前記のａ１）またはａ２）に記載のＡによっ
て置換されることもある）を示すかまたは基−Ｎｎ−（
ｃｎｚ）ｎ−（ここでｎ　＝　２〜８　）を示し；そし
て Ｋが基−ＮＨ−（（Ｈ２）ｘ−ＣＯ−（ここでｘ−２〜
４）を□すかまたは直接結合を示し； （Ｄ）−Ｐｈｅが、フェニル部分においてハロゲンまた
は（ＣＩ”Ｃ４）−アルコキシによって場合により置換
されていることもあるＤ−フェニルアラニンを示すペプ
チドである。

特に好ましい式！のペプチドは式中、ＢがＡｒｇ、　Ｏ
ｒｎまたはＬｙｓ　（ここで側鎖のグアニジノ基または
アミノ基は置換されていないかまたは（Ｃ＋〜Ｃａ）−
アルカノイル、（Ｃｔ〜Ｃ＋　３）−アリ−ロイル、（
ＣＳ−Ｃ５）−アリーロイル、（Ｃ３〜Ｃ９）−ヘテロ
アリーロイル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルスルホニルも
しくは（Ｃ１〜Ｃ１り一アリールスルホニルによって置
換されていることもあり、ここでアリール、ヘテロアリ
ール、アリ−ロイル、アリールスルホニルおよびヘテロ
アリ−ロイル基はａ２）に記載のように１，２．３また
は４個の同一または相異なる基で場合により置換される
こともある）を示し、 Ｅがフェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、
３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラ
ニン、２−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフ
ェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、チロ
シン、Ｏ−メチルチロシンまたはβ−（２−チエニル）
アラニンを示し、 Ｋが直接結合を示し、 Ｍが直接結合を示しそして （Ｄ）−Ｐｈｅが場合によりフッ素、塩素、臭素または
メトキシによって置換されることもあるＤ−フェニルア
ラニンを示すペプチドである。

さらに特に好ましい式Ｉのペプチドは式中、Ａが（Ｄ）
−もしくは（Ｌ）−Ｈ−Ａｒｇ、　（Ｄ）−もしくはは
（Ｌ）−Ｈ−ＬｙｓまたはＣＤ）−もしくは（Ｌ）−Ｈ
−Ｏｒｎを示し、 ＢがＡｒｇｓ　ＯｒｎまたはＬｙｓ（ここで側鎖のグア
ニジノ基またはアミノ基は水素、（Ｃ７〜Ｃ１３）−ア
ルカノイル、（Ｃｔ〜Ｃｔ　３）−アリ−ロイル、（Ｃ
Ｓ〜Ｃ１）−アリーロイル、（ｃ＋”ｃａ）−アルキル
スルホニルまたは（Ｃ６〜Ｃ１＊）−アリールスルホニ
ルによって置換されていることもあり、ここでアリール
、ヘテロアリール、アリ−ロイル、アリールスルホニル
およびヘテロアリ−ロイル基はメチル、メトキシおよび
ハロゲンからなる系より選択されるＬ　２．３または４
個の同一または相異なる基で場合により置換されること
もある）を示し、 ＣがＰｒｏ−Ｐｒｏ−ＧＬＶｓ　ＨＹｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌ
ｙまたはＰｒｏ−ｕｙｐ−ｃｔｙを示し、 ＥがＰｈｅまたはＴｈｉａを示し、 ＦがＳｅｒ、Ｈｓｅｒ、Ｌｙｓ、　Ｌｅｕ、　Ｖａ１％
Ｎ１ｅｘ　ＩｌｅまたはＴｈｒを示し、 Ｋが直接結合を示し、 Ｍが直接結合を示し、 Ｇが式■の複素環式環系の基を示しくここで複素環の基
はピロリジン−２−カルボン酸；ビヘｊＪ　’；　７−
２−　カルボン１１；１．２．３．４−ｆト５ヒトロイ
ンキノリン−３−カルボン酸；シス−およびトランス−
デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸：シス−エン
ド−シス−エキソトランス−オクタヒドロインドール−
２−カルボン酸、シス−エンド、シス−エキソ−トラン
ス−オクタヒドロシクロペンタノ〔ｂ〕ピロール−２−
カルボン酸またはヒドロキシプロリン−２−カルボン酸
が好ましい）、 Ｆ′がＡｒｇを示し、 ＩがＯＨを示しそして （Ｄ）−ｐｈｅがＤ−フェニルアラニンを示す、ペプチ
ドである。

本発明はさらに式■のペプチドの製造方法に関する。そ
の方法は（ａ）　Ｃ−末端遊離カルボキシル基を有する
フラグメントまたはその活性誘導体をＮ−末端アミノ基
を有する適当なフラグメントと反応させるかまたは（ｂ
）ペプチドを逐次的に合成することからなり、そして場
合により、（ａ）または（ｂ）に従って得られた化合物
中においてその他の官能基の保護のために一時的に導入
した１個以上の保護基を除去し、場合により、こうして
得た弐Ｉの化合物をそれらの生理学的に許容しうる塩に
変換することからなる。

本発明のペプチドはペプチド化学の一般的に知られた手
法（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ１、　Ｍｅｔｈｏｄｅ
ｎｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｎ＋ｉｅ（
Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ）、　Ｖｏｌｕｍｅ　１５／２参照）により、好ま
しくは例えばＢ、　　Ｍａｒｒｉｆｉｅｌｄ、　　Ｊ、
　　Ａｏ＋、　　Ｃｈｅｗ。

Ｓｏｃ、　　８５．　２１４９（１９６３）またはＲ，
Ｃ，５ｈｅｐｐａｒｄ。

Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒ
ｅｓ、　２Ｌ　１１８（１９８３）に記載のような固相
合成法によりもしくは同等の知られた方法によって製造
された。ウレタン保護基例えばｔ−ブチルオキシカルボ
ニル（Ｂｏａ）またはフルオレニルメトキシカルボニル
（Ｆｍｏｃ）保護基がσ−アミノ保護基として使用され
る。

必要により、副反応防止のためまたは特殊ペプチド合成
のためにアミノ酸側鎖中の官能基はさらに適当な保護基
（例えばＴ、Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔ−ｅｃｔ
ｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ″参照）によって保護される。ここでは主
として下記の保護基 Ａｒｇ（Ｔｏｓ）、Ａｒｇ（Ｍｔｓ）、Ａｒｇ（Ｍｔｒ
）、Ａｒｇ（Ｐｍｃ）、Ａｓｐ（ＯＢｚ１）、Ａｓｐ（
ＯＢｕ１）、Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚ１）、Ｃｙｓ（Ａｃ
ｅ）、Ｃｙｓ（ＳＢｕ１）、Ｇｌｕ（ＯＢｚ１）、Ｇｌ
ｕ（ＯＢｕ１）、Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）、Ｈｉｓ（Ｆｍｏｃ
）、旧５（Ｄｎｐ）、旧５（Ｔｒ１）、Ｌｙｓ（Ｃａ−
Ｚ）、Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）、Ｍｅｔ（０）、５ｅｒ（Ｂｚ
１）、５ｅｒ（Ｂｕ１）、Ｔｈｒ（Ｂｚ１）、Ｔｈｒ（
Ｂｕ１）、Ｔｒｐ（ＭＬｓ）、Ｔｒｐ（ＣＨＯ）、Ｔｙ
ｒ（Ｂｒ−Ｚ）、Ｔｙｒ（Ｂｚ１）またはＴｙｒ（Ｂｕ
１）が用いられる。

固和合或はペプチドのＣ−末端から開始して、保護され
たアミノ酸が適当な樹脂にカップリングする。この型の
出発物質は保護されたアミノ酸をエステルまたはアミド
結合を介して、クロロメチル、ヒドロキシメチル、ベン
ズヒドリルアミノ（ＢＨＡ）またはメチルベンズヒドリ
ルアミノ（ＭＢＨＡ）基で修飾されたポリスチレンマタ
はポリアクリルアミド樹脂に結合させることによって得
ることができる。支持物質として使用する樹脂は商業的
に入手することができる。合成するペプチドがＣ−末端
で遊離アミド基を有することを意図する場合には通常Ｂ
ＨＡおよびＭＢＨＡ樹脂が使用される。該ペプチドがＣ
−末端で第２アミド基を有することを意図する場合には
クロロメチルまたはヒドロキシメチル樹脂が用いられ、
その開裂は対応するアミンを使用して実施される。例え
ばエチルアミドを得たい場合には該ペプチドはエチルア
ミンを用いて樹脂から開裂させることができ、引続いて
側鎖保護基の除去はその他の適当な試薬を用いて実施す
る。ペプチド中にアミノ酸側鎖の七−ブチル保護基を保
持することを意図する場合には合或は例えばＲ，Ｃ，５
ｈｅｐｐａｒｄ、　　Ｊ、Ｃｈｅｍ、　　Ｓａｃ、、Ｃ
ｈｅｗ、Ｃｏｒｎｒｒｒ。

１９８２、　５８７に記載の方法を用い、アミノ酸のσ
−アミノ基を一時的にブロックするためにＦｍｏｃ保護
基を用いて実施し、その際アルギニンのグアニジノ官能
基は過塩素酸ピリジニウムでのプロトン化によって保護
し、側鎖中のその他の官能基化されたアミノ酸の保護は
接触転移水添の手法（Ａ、　Ｆｅ１ｉｘ　ｅｔ　ａｌ　
Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　１３．４１９４（１９７
８）参照）によりまたは液体アンモニア中ナトリウムの
手法（Ｗ、　　Ｒｏｂｅｒｔｓ、　　Ｊ、　　Ａｍ、　
　ＣｈｅＩｌｌ。

Ｓｏｃ、　　７６、　６２０３（１９５４）参照）によ
り除去されうるベンジル保護基を用いて実施する。

適当な試薬例えばＢｏａ保護基の場合にはメチレンクロ
ライド中のトリフルオロ酢酸またはＦｍｏｃ保護基の場
合にはジメチルホルムアミド中に溶解したピペリジンの
２０％強度溶液を用いて、樹脂に結合したアミノ酸のア
ミノ保護基を除去した後に、続いて保護された各アミノ
酸を逐次、所望の順序で結合させる。中間的に生成した
Ｎ−末端保護されたペプチド樹脂はその後のアミノ酸誘
導体との結合前に前記試薬を用いて脱ブロックされる。

ペプチド合成で使用可能な全ての活性化試薬はカップリ
ング試薬として使用することができる（例えばＨｏｕｂ
ｅｎ−Ｗｅｙ１、　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇ
ａｎｉ−ｓｃｈｅｎ　ＣｈｅＩｌｌｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄ
ｓ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｖ
ｏｌｕｍｅ　１５／２参照）、シかし特にカルボジイミ
ド類例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド
、Ｎ、Ｎ’−ジインプロピルカルボジイミドまたはＮ−
エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミドを使用することができる。カップリングはこの
場合アミノ酸誘導体および活性化試薬さらに所望により
ラセミ化抑制添加剤例えばｌ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（ＨＯＢＬ）　（Ｗ、に６ｎｉｇ、　Ｒ，Ｇｅｉ
ｇｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ。

１０３、　７０８（１９７０）参照）または３−ヒドロ
キシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾトリアジン
（ＨＯＯｂ１）（Ｗ、　Ｋ６ｎｉｇ、　Ｒ，Ｇｅｉｇｅ
ｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｂｅｒ。

１０３、　２０５４（１９７０）参照）を樹脂に加える
ことによって直接実施されうる。しかしまた、対称無水
物またはＨＯＢ　ＬもしくはＨＯＯｂ　ｔエステルとし
てのアミノ酸誘導体の前活性化を別々に実施しついで適
当な溶媒中に溶解した活性化種の溶液を、カップリング
可能なペプチド樹脂に加えることができる。

前記活性化試薬の１種によるアミノ酸誘導体のカップリ
ングまたは活性化はジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル
ピロリドンもしくはメチレンクロライドまたはこれら溶
媒の混合物中において実施されうる。活性化アミノ酸誘
導体は慣用的には１゜５〜４倍過剰で用いられる。不完
全なカップリングが起こる場合は、次のアミノ酸のカッ
プリングに必要なペプチド樹脂のα−アミノ基の脱ブロ
ックをあらかじめ行わずに、カップリング反応を繰り返
される。

カップリング反応の逐次過程は例えばＥ。

Ｋａｉｓｅｒ　ｅｔ　ａ１、　Ａｎａ１、　Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ、　３４．５９５（１９７０）に記載のようにニン
ヒドリン反応を用いてモニターすることができる。該合
成はまた例えばＡｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ
社製のペプチドシンセサイザーモデル４３０Ａを用いて
自動化されうる。その際には装置製造者から提供される
合成プログラムを使用するかあるいはまたユーザー自身
が作成したプログラムを使用するかのいずれかが可能で
ある。Ｆｍｏｃ基で保護したアミノ酸誘導体を使用する
場合には特に後者のプログラムが用いられる。

前記手法によるペプチドの合成、後に、該ペプチドは試
薬例えば液状フッ化水素（これはＢｏｃ法で製造したペ
プチドの場合に好ましい）またはトリフルオロ酢酸（こ
れはＦｒｎｏｃ法で合成したペプチドの場合に好ましい
）を用いて樹脂から開裂しうる。これらの試薬は樹脂か
らペプチドを開裂させるばかりでなくアミノ酸誘導体の
その他の側鎖保護基をも除去させる。このようにして該
ペプチドはＢＨＡおよびＭＢＨＡ樹脂を使用して、さら
に遊離酸形態で得られる。ＢＨＡまたはＭＢＨＡ樹脂を
用いる場合には該ペプチドは酸アミドとして得られ、そ
の際開裂は７ツ化水素またはトリフルオロメタンスルホ
ン酸を用いて実施サレる。ペプチドアミドのさらに別の
製造方法はヨーロッパ特許出願第２７１８６５号および
第３２２３４８号に記載されている。この場合には樹脂
からのペプチドアミドの開裂は、ペプチド樹脂で通常使
用する中強度の酸（例えばトリフルオロ酢酸）、陽イオ
ン同伴物質（ｃａｔｉｏｎ　ｅｎｔｒａｉｎｅｒ）例え
ば７エメール、クレゾール、チオクレゾール、アニソー
ル、チオアニソール、エタンジチオール、ジメチルスル
フィド、エチルメチルスルフィドまたは個々にあるいは
２種以上の補助剤混合物として加えられる固相合成で慣
用の同様の陽イオン同伴物質で処理することによって実
施される。この場合、トリフルオロ酢酸は適当な溶媒例
えばメチレンクロライドで希釈して用いることもできる
。

ペプチドのＬ−ブチルまたはベンジル側鎖保護基を保持
する場合には、特に修飾された支持体樹脂上で合成され
たペプチドの開裂は例えばＲ，Ｃ，５ｈｅｐｐａｒｄ　
Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍ
。

１９８２、　５８７に記載のように、メチレンクロライ
ド中の１％トリフルオロ酢酸を用いて実施される。個個
のｔ−ブチルまたはベンジル側鎖保護基を保持しようと
する場合には合成法と除去法の適当な組合せを使用する
。

Ｃ−末端アミド基またはω−アミノもしくはω−グアニ
ジノアルキル基を有するペプチドの合成では５ｈｅｐｐ
ａｒｄにより記載の修飾された支持体樹脂が同様に使用
される。合成後、側鎖が十分に保護されたペプチドは樹
脂から開裂され次いで古典的な溶液合成において適当な
アミンまたはω−アミノアルキルアミンもしくはω−グ
アニジノアルキルアミンと反応する。その際、場合によ
り存在するさらに別の官能基はこの分野で知られた方法
で一時的に保護することも可能である。

ω−アミノアルキル基を有するペプチドのさらに別の製
造方法はＥＰ−Ａ２６４８０２号に記載されている。

本発明のペプチドは固相技法を使用する２種の一般的な
保護基技法により有利に合成されｌこ　。

該合成はＡｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製の
自動ペプチドシンセサイザーモデル４３０Ａを使用し、
σ−アミノ基の一時的ブロッキングのためにＢｏｃまた
はＦｍｏｃ保護基を用いて実施された。

Ｂｏｃ保護基を使用する場合には、合成用に前記装置の
製造者によりあらかじめプログラムされた合成サイクル
を使用した。

Ｃ−末端に遊離カルボキシル基を有するペプチドの合成
は、Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製の対応
するＢｏｃアミノ酸（Ｒ，Ｂ、　Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ
、　Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　　４３．　２８４５（１９７８）参照）で
官能基化された４−（ヒドロキシメチル）フェニルアセ
トアミドメチルポリスチレン樹脂上で実施された。

同社製のＭＢＨＡ樹脂をペプチドアミドの製造用に使用
した。活性化試薬としてはＮ、Ｎ’−ジシクロへキシル
カルボジイミドまたはＮ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボ
ジイミドを用いた。活性化はＣＨｔＣ（ｌｚＳＣＨ＝Ｃ
＋２．−ＤＭＦ混合物またはＮＭＰ中で対称無水物とし
て、ＨＯＢｔエステルとしてまたはＨＯＯｂｔエステル
として実施された。該カップリングのためには活性化ア
ミノ酸誘導体２〜４当量を用いた。カップリングが不完
全に行われた場合には該反応を繰り返した。

α−アミノ基の一時的保護のためにＦｍｏｃ保護基を使
用中は、本発明者自身の合成プログラムをＡｐｐｌｉｅ
ｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製の自動ペプチドシンセサ
イザーモデル４３０Ａを用いる合成用に使用した。該合
或は適当なアミノ酸を使用して、該分野で知られた方法
（Ｅ、　Ａｔｈｅｒｔｏｎ　ｅｔ　ａ１、　Ｊ、Ｃ，Ｓ
。

Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍ、　１９８１．３３６参照）によ
りエステル化されるＢａｃｈｅｍ社製のｐ−ベンジルオ
キシベンジルアルコール樹脂（Ｓ、　　Ｗａｎｇ、　　
Ｊ、　　Ａｍ、　　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、　９５．１３２８（１９７３）参照）上で実施
した。ＨＯＢ　ｔまたはＨＯＯｂ　ｔエステルとしての
アミノ酸誘導体の活性化は装置製造者により提供される
アミノ酸カートリッジ中において、あらかじめ計量した
、アミノ酸誘導体およびＨＯＢ　ｔまたはＨＯＯｂｔの
混合物中にＤＭＦ中のジイングロビル力ルポジイミド溶
液を加えることによって直接実施した。

実質的に製造されたＦｍｏｃ−アミノ酸−ｏｏｂｔはＥ
Ｐ−Ａ−２４７、５７３号に記載の場合と同様に用いる
ことができる。このＦｍｏｃ保護基の除去は反応容器中
で、ＤＭＦ中に溶解したピペリジンの２０％強度溶液を
用いて実施した。使用した過剰量の反応性アミノ酸誘導
体は１．５〜２．５当量であった。カップリングが完全
でなかった場合にはそれをＢｏａ手法の場合のように繰
り返した。

本発明のペプチドは個別的にまたは組合せでブラジキニ
ンの拮抗作用を有する。該作用は種種のモデル例えば単
離されｔ；ラットの子宮、モルモットの回腸まＩ；はモ
ルモットの単離された肺動脈で試験することができる（
　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆＥｘｐ、　Ｐｈａｒ＋ｎａｃ
ｏ１．　Ｖｏｌ−２５＋　Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　Ｖｅｒｌ
ａｇ。

１９７０、　ｐ、５３〜５５参照）。

単離した肺動脈上で本発明ペプチドを試験するために体
重４００〜４５０ｇのモルモット（ＤｕｎｋｉｎＨａｒ
ｔｌｅｙ）をその首の後に一撃を与えて犠牲にする。

胸を開き、肺動脈を慎重に解剖する。取り囲んでいる組
織を注意深く除去し、肺動脈を４５゜の角度でらせん状
に切断する。

縦２．５ｃ＋＊、横３〜４ｒｓｍの脈管ストリップをリ
ンゲル溶液で満たされている１０ｒｘＱ容量の器官浴中
に固定する。

該溶液の組成（ミリモル１０は下記のとおりである。

ＮａＣｆｆ　　　　　　　　　　　　　　ｌ　５４ＫＣ
Ｑ　　　　　　　　　　　　　　　　　５．６ＣａＣＱ
＊　　　　　　　　　　　　　　　１．９ＮａＨＣＯｓ
　　　　　　　　　　　　　　２−４グルコース　　　
　　　５．０ 該溶液中に９５％０．および５％ＣＯ２を泡立たせ、そ
れを３７℃に加温する。ｐＨは７．４であり、脈管スト
リップ上の前負荷は１．０９である。

等優性収縮変化（ｉｓｏｔｏｎｉｃ　ｃｏｎｔｒａｃｔ
ｉｏｎｃｈａｎｇｅｓ）をレバーアレンジメント（ｌｅ
ｖｅｒａｒｒａｎｇｅｍｅｎ１）およびＨｕｇｏ　５ａ
ｃｈｓ社製のＨＦモデム（位置センサー）を用いて検出
し、補正レコーダー（ＢＥＣ，Ｇｏｅｒｚ　Ｍｅｔｒａ
ｗａＬｔ　ＳＥ　４６０参照）で記録する。

１時間の平衡化の後に実験を開始する。各脈管ストリッ
プがブラジキニン（ブラジキニンは脈管ストリップの収
縮をもたらす）２ＸｌＯ−’モル／Ｑに対して最大の感
度を達成した後に、これらペプチドを各場合５　Ｘ　１
０−’〜ｌ　Ｘ　１０−’モル／Ｑの用量で１０分間作
用させしめそして再びブラジキニンを加えた後に、対照
と対立させた場合におけるブラジキニンの効果の減少を
比較する 部分的アゴニスト効果の検出用にはペプチドをＩ　Ｘ　
１０−’−ＩＸ　１０−”−Ｆ−ル／ｆｆ（７）用ｔテ
使用する。

用量−効果曲線から計算される本発明ペプチドのＩＣ，
。値は下記表１に示すとおりである。

表　　１ Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇ　１
ｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ
−ＯＨ１，４ＸｌＯ−’ 本発明ペプチドの治療有用性はブラジキニンおよびブラ
ジキニン類似ペプチドにより媒介され、惹起されまたは
担持される全ての病理状態の治療にある。これにはとり
わけ外傷例えば創傷、火傷、皮疹、紅斑、浮腫、アンギ
ナ、関節炎、喘息、アレルギー、鼻炎、ショック、炎症
、低血圧、疼痛、痒疹および精子運動性変化がある。

従ってまた、本発明は医薬としての式■のペプチドの使
用およびこれらの化合物を含有する製剤に関する。

製剤は個別的にまたは組合せでの式１の活性物質の有効
量を製薬上使用しうる無機または有機賦形剤と一緒に含
有する。

投与は経腸的、非経口的、例えば皮下に、ｉ、ｍ、　（
筋肉内）またはｉ、ｖ、　（静脈内）、舌下に、皮膚上
に、鼻内に、直腸内に、膣内に、頬腔内にまたは吸入に
より実施することができる。活性物質の用量は哺乳動物
の種、体重、年令および投与法に左右される。

本発明の製剤はそれ自体知られた溶液、混合、顆粒化ま
たは錠剤コーティングの各手法で調製される。

経口投与または粘膜適用のためには、活性化合物をこの
ための慣用の６加剤例えば賦形剤、安定剤または不活性
希釈剤と混合し次に慣用手法で投与に適した形態例えば
錠剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセル、水
性、アルコール性または油性の懸濁液または溶液にする
。

使用することができる不活性賦形剤は例えばアラビアゴ
ム、マグネシア、炭酸マグネシウム、りん酸カリウム、
ラクトース、グルコース、マグネシウムステアリル７マ
レートまたはデンプン特にトウモロコシデンプンである
。この場合、製剤は乾燥粒および混粒の両方で存在しう
る。

適当な油性賦形剤または溶媒は例えば植物注油または動
物注油例えばヒマワリ油および肝油である。

局所用製剤は水性または油性の溶液、ローション、乳液
もしくはゲル、軟膏もしくは脂肪性軟膏または可能なら
ばスプレー形態で存在することができる。その際所望に
より、ポリマーを添加することによって粘着性を改良す
ることが可能である。

鼻内投与用では、本発明化合物をこのための慣用補助剤
例えば安定剤または不活性希釈剤と混合し次に慣用手法
で投与に適した形態例えば水性、アルコール性または油
性の懸濁液または溶液にする。鼻内用水性製剤にキレー
ト化剤のエチレンジアミン−Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’−テ
トラ酢酸、クエン酸、酒石酸またはそれらの塩を加えて
もよい。該経鼻用溶液の投与は計量可能なアトマイザ−
によりまたは粘度増加成分を有する点鼻剤としてまたは
経鼻ゲルもしくは経鼻クリームとして実施することがで
きる。

吸入による投与の場合には、アトマイザ−まｔ；は不活
性担体ガスを使用する加圧ガスバックを用いることがで
きる。

静脈内、皮下、皮膚上または皮膚投与の場合には、活性
化合物またはそれらの生理学的に許容しうる塩を所望に
より、例えば等長比用もしくはｐＨ調整用の製薬上慣用
の補助剤および溶解剤、乳化剤またはその他の補助剤と
一緒にして溶液、懸濁液または乳液にする。

記載の医薬のいくつかは体液中での半減期が短いので注
射用徐放製剤の使用が有効である。

使用しうる医薬形態は例えば、油状結晶懸濁液、マイク
ロカプセル、ロッドまたはインブラントである。ロッド
またはインブラントは組織適合性ポリマー特に生物分解
性ポリマー例えばポリ乳酸／ポリグリコール酸コポリマ
ーまたはヒトアルブミンを基礎とするポリマーから合成
することができる。

局所用および吸入用の適当な用量範囲を有する剤形は０
．Ｏ１〜５　ｍｇ／　ｍＱを含有する溶液であり、全身
投与用剤形では０．０１”　ｌｏｍｇ／　ｋｇが適当で
ある。

アミノ酸の略語表 アミノ酸を示すのに用いる略語はＥｕｒｏｐ、　　Ｊ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、　１３８．９（１９８４）に記載のペ
プチド化学で慣用の３文字コードに相当する。さらに使
用される略語は下記のとおりである。

Ａｃｍ　　　アセトアミドメチル ｔ　−Ａｈｘ　　ε−アミノヘキサノイルＡｏｃ　　　
シス、エンド−２−アザビシクロ（３，３゜０〕オクタ
ン−３−Ｓ−カルボニル Ｂｏｃ　　　ｔｅｒＬ−ブチルオキシカルボニルＢｕｔ
　　　ｔｅｒｔ−ブチル Ｂｚｌ　　　ベンジル ＣＤＦ　　　クロロ−（Ｄ）−フェニルアラニルＣｈａ
　　　シクロヘキシルアラニル Ｃｈｇ　　　シクロヘキシルグリシル ＣＱ−１４−クロロベンジルオキシカルボニルＤＭＦ　
　　ジメチルホルムアミド ＤＯＭＴ　　　Ｏ−メチル−（Ｄ）−スレオニルＤｎｐ
　　　２，４−ジニトロフェニルＦｍｏｃ　　　９−フ
ルオレニルメトキシカルボニルＤＹ Ｍｅ ４−Ｍｅｂｚｌ ＪＬｒ ｔｓ ａｌ ｌｉｌＰ Ｎ１）ｇ １ｃ ０−メチル−（Ｄ）−チロシル メチル ４−メチルベンジル ４−メトキシ−２，３，６−）リメチルフェニルスルホ
ニル メシチレン−２−スルホニル ナフチルアラニル Ｎ−メチルピロリジン ネオペンチルグリシル シス−エンド−オクタヒドロインドー ル−２−イルカルボニル Ｏｐｒ インキサゾリジン−３−イルカルポニ ａｌ Ｐｍｃ ｂｇ ＦＡ ル ビリジルアラニル ２．２，５，７．８−ペンタメチルクロマン−６−スル
ホニル ｔｅｒｔ−ブチルグリシン トリフルオロ酢酸 Ｔｃｓ　　　４−メチルフェニルスルホニルＴｈｉａ　
　　２−チエニルアラニル Ｔｉｅ　　　１．２．３．４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−イルカルボニル Ｔｒｔ　　　　トリチル 以下に本発明によるペプチドの好ましい固相合成法を実
施例により説明するが、本発明はそれに限定されるもの
ではない。

使用したアミノ酸誘導体は下記のとおりであった。

Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−０Ｈｓ　　Ｂｏｃ−（Ｄ
）−Ａｒｇ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｍｃ）−０Ｈ
，Ｆｍｏｃ−Ｈｙｐ−ＯＨＳ　Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−００
ｂｔ。

Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−００ｂｔ，Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−００
ｂｔ，Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＯｂｔ，　Ｆｍ
ｏｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−ＯＨ，　Ｆｍｏｃ−Ｇｉｎ−Ｏ
Ｈ，　Ｆｍｏｃ−Ａｏｃ−ＯＨ％Ｆｍｏｃ−Ｔｈｉａ−
ＯＨ，　Ｆｍｏｃ−Ｏｐｒ−ＯＨ％Ｆｍｏｃ−（Ｄ）−
Ａｓｎ−ＯＨ，　Ｆｍｏｃ−βーＡｌａーＯＨ％Ｆｍｏ
ｃ−Ｏｉｃ−ＯＨ。

実施例　ｌ Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇ　ｌ
ｙ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−０ｉｃ−Ａｒｇ
−ＯＨ 標記ペプチドをＡｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ
社製のベプチドインセサイザーモデル４３０Ａを用いて
Ｆｍｏｃ法により、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）、−Ｏ
Ｈでエステル化されるＮｏｖａｂ　ｉｏｃｈｅｍ社製ｐ
−ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂（樹脂１ｇ当
たり約０．５ミリモル負荷）上で逐次的に合成した。該
樹脂１９を用い、合或はＦｍｏｃ法用に変形された合成
プログラムを用いて実施した。

各場合、ＨＯＯｂｔ　０．９５ミリモルと一緒に遊離カ
ルボキシル基１個を有するアミノ酸誘導体ｌミリモルを
重量測定してシンセサイザーのカートリッジ中に入れた
。これらのアミノ酸の前活性化はカートリッジ中で直接
、ＤＭＦ４ＩＩＩＱ中に溶解し次にＤＭＦ中のジイソプ
ロピルカルボジイミドの０．５５モル溶液２ｍＱを加え
ることにより実施され　ｔこ　。

その他のアミノ酸のＨＯＯｂＬエステルをＮＭＰ　　６
ｗｒＱ中に溶解し次にｉｎ　ｓｉｔｕに（前活性化され
たアミノ酸のように、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンを用
いてあらかじめ脱ブロックした樹脂に同様にカップリン
グさせた。合成の完了後、ペプチドを陽イオン同伴物質
としてのチアアニソールおよびエタンジチオールを用い
て樹脂から開裂させそしてトリフルオロ酢酸を用いて側
鎖保護基を同時に除去した。トリフルオロ酢酸の除去後
に得られＩ；残留物を酢酸エチルで繰返し消化しついで
遠心分離した。残留した残留物を１０％強度酢酸を用い
てセファデックス（　＠Ｓｅｐｈａｄｅ２）ＬＨ２０上
でクロマトグラフィー処理した。純粋ペプチド含有の各
７ラクシヨンを合体し、凍結乾燥し　を二　。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ−Ｆ−Ｋ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｇ−Ｍ−Ｆ
   ′−Ｉ（ I ）〔式中 Ａは、 ａ＿１）水素、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイル、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルコキシカルボニルまたは（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルスルホニル、｛ここで各場合
   において１、２または３個の水素原子は下記の基 カルボキシル、 アミノ、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、 ヒドロキシル、 （Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルコキシ、 ハロゲン、 ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、カルバモイ
   ル、 スルファモイル、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ＿６
   〜Ｃ＿１＿２）−アリールおよび（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２
   ）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルキル、 からなる系より選択される１、２または３個の同一また
   は相異なる基によって場合により置換されるか、または
   各場合において１個の水素原子は下記の基 （Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアルキル、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルスルホニル、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿
   ２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルスルホ
   ニル、 （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキルスルフィニル、 （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールオキシ、（Ｃ＿３〜
   Ｃ＿９）−ヘテロアリールおよび（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−
   ヘテロアリールオキシからなる系より選択される１個の
   基によって場合により置換されそして１または２個の水
   素原子は下記の基 カルボキシル、 アミノ、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、 ヒドロキシル、 （Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルコキシ、 ハロゲン、 ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、カルバモイ
   ル、 スルファモイル、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ＿６
   〜Ｃ＿１＿２）−アリールおよび（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２
   ）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルキル、 からなる系より選択される１または２個の同一または相
   異なる基によって場合により置換される｝ ａ＿２）（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアルキル、カルバ
   モイル｛これは窒素上で（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル
   もしくは（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールによって場
   合により置換されることもある｝、 （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール、 （Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿８）−アリールオキシ、（Ｃ＿８〜
   Ｃ＿１＿２）−アリールスルホニルまたは（Ｃ＿３〜Ｃ
   ＿９）−ヘテロアリールもしくは（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−
   ヘテロアリーロイル、 ｛ここでａ＿１）およびａ＿２）の各場合で定義された
   基中、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールスル
   ホニルおよびヘテロアリーロイルは下記の基 カルボキシル、 アミノ、 ニトロ、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、 ヒドロキシル （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、 ハロゲン、 シアノ、 ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、カルバモイ
   ル、 スルファモイルおよび （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニル、からなる
   系より選択される１、２、３または４個の同一または相
   異なる基によって場合により置換される｝または ａ＿３）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ｛式中 Ｒ＾１はａ＿１）またはａ＿２）に記載のＡの定義を有
   し、 Ｒ＾２は水素またはメチルを示し、 Ｒ＾３は水素を示すかまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アル
   キル好ましくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル（これは
   場合により下記の基 アミノ、 置換アミノ、 ヒドロキシル、 カルボキシル、 カルバモイル、 グアニジノ、 置換グアニジノ、 ウレイド、 メルカプト、 メチルメルカプト、 フェニル、 ４−クロロフェニル、 ４−フルオロフエニル、 ４−ニトロフェニル、 ４−メトキシフェニル、 ４−ヒドロキシフェニル、 フタルイミド、 ４−イミダゾリル、 ３−インドリル、 ２−チエニル、 ３−チエニル、 ２−ピリジル、 ３−ピリジルまたは シクロヘキシル、 によってモノ置換される）を示し、その際置換アミノは
   化合物−ＮＨ−Ａ−を示しそして置換グアニジノは化合
   物−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ａ（ここでＡはａ＿１）
   またはａ＿２）に記載の定義を有する）を示す）の基を
   示し； Ｂは、Ｌ−またはＤ−配置の塩基性アミノ 酸（これは側鎖において置換される場合もある）を示し
   ； Ｃは、式IIIａまたはIIIｂ Ｇ′−Ｇ′−Ｇｌｙ（IIIａ）Ｇ′−ＮＨ−（ＣＨ＿２
   ）＿ｎ−ＣＯ（IIIｂ）（式中Ｇ′は互いに狭立して下
   記式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＾４およびＲ＾５はそれらを担持している原子
   と一緒になって、２〜１５個の炭素原子を有する複素環
   の単環、二環または三環式環系を形成する）の基を示し
   そしてｎは２〜８である）の化合物を示し； Ｅは芳香族アミノ酸の基を示し； Ｆは互いに独立していて、側鎖において置 換される場合もある中性、酸性または塩基性の脂肪族ま
   たは芳香族のアミノ酸を示すかまたは直接結合を示し； （Ｄ）−Ｐｈｅは、フェニル部分において場合により置
   換されることもあるＤ−フェニルアラニンを示し； Ｇは前記Ｇ′の定義を有するかまたは直接結合を示し； Ｆ′は前記Ｆの定義を有するか、基−ＮＨ−（ＣＨ＿２
   ）＿ｎ−（ここでｎ＝２〜８）を示すかまたはＧが直接
   結合を示さない場合には直接結合を示すことができ； Ｉは−ＯＨ、−ＮＨ＿２または−ＮＨＣ＿２Ｈ＿５であ
   り；Ｋは基−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｘ−ＣＯ−（ここで
   ｘ＝１〜４）を示すかまたは直接結合を示し；そして Ｍは前記Ｆの定義を有する〕 のペプチドおよびその生理学的に許容しうる塩。 ２）ＢがＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、２，４−ジアミノブ
   チロイルまたはＬ−ホモアルギニン基（ここで各場合に
   おいて側鎖のアミノ基またはグアニジノ基は請求項１記
   載のａ＿１）またはａ＿２）に定義されたＡによって置
   換されることもある）を示し； Ｅが環員子としてのアリール部分に６〜１４個の炭素原
   子を有する、Ｌ−またはＤ−配置の芳香族アミノ酸基、
   例えば２−、３−または４−位でハロゲンによって場合
   に、より置換されているフェニルアラニン、Ｏ−メチル
   チロシン、２−チエニルアラニン、２−ピリジルアラニ
   ンまたはナフチルアラニンを示し；Ｆ′がＬ−またはＤ
   −配置の塩基性アミノ酸基例えばＡｒｇまたはＬｙｓ（
   ここで側鎖のグアニジノ基またはアミノ基は請求項１の
   ａ＿１）またはａ＿２）に記載のＡによって置換される
   こともある）を示すかまたは基−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿
   ｎ−（ここでｎ＝２〜８）を示し；そして Ｋが基−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｘ−ＣＯ−（ここでｘ＝
   ２〜４）を示すかまたは直接結合を示し； （Ｄ）−Ｐｈｅが、フェニル部分においてハロゲンまた
   は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシによって場合により
   置換されていることもあるＤ−フェニルアラニンを示す
   、請求項１記載の式 I のペプチド。 ３）ＢがＡｒｇ、ＯｒｎまたはＬｙｓ｛ここで側鎖のグ
   アニジノ基またはアミノ基は置換されていないかまたは
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルカノイル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１
   ＿３）−アリーロイル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−ヘテロア
   リーロイル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルスルホニル
   もしくは（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールスルホニル
   によって置換されていることもあり、ここでアリール、
   ヘテロアリール、アリーロイル、アリールスルホニルお
   よびヘテロアリーロイル基はａ＿２）に記載のように１
   、２、３または４個の同一または相異なる基で場合によ
   り置換されることもある）を示し、 Ｅがフェニルアラニン、２−クロロフェニ ルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロ
   フェニルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、３
   −フルオロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルア
   ラニン、チロシン、Ｏ−メチルチロシンまたはβ−（２
   −チエニル）アラニンを示し、 Ｋが直接結合を示し、 Ｍが直接結合を示しそして （Ｄ）−Ｐｈｅが場合により塩素、臭素またはメトキシ
   によって置換されることもあるＤ−フェニルアラニンを
   示す、請求項１または２記載の式 I のペプチド。 ４）Ａが（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−Ｈ−Ａｒｇ、（Ｄ）
   −もしくは（Ｌ）−Ｈ−Ｌｙｓまたは（Ｄ）−もしくは
   （Ｌ）−Ｈ−Ｏｒｎを示し、 ＢがＡｒｇ、ＯｒｎまたはＬｙｓ｛ここで側鎖のグアニ
   ジノ基またはアミノ基は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−ア
   ルカノイル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アリーロイル、
   （Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−ヘテロアリーロイル、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿３）−アルキルスルホニルまたは（Ｃ＿６〜Ｃ＿１
   ＿２）−アリールスルホニルによって置換されているこ
   ともあり、ここでアリール、ヘテロアリール、アリーロ
   イル、アリールスルホニルおよびヘテロアリーロイル基
   はメチル、メトキシおよびハロゲンからなる系より選択
   される１、２、３または４個の同一または相異なる基で
   場合により置換されることもある｝を示し、 ＣがＰｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ、Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ
   またはＰｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙを示し、 ＥがＰｈｅまたはＴｈｉａを示し、 ＦがＳｅｒ、Ｈｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｎｌ
   ｅ、ＩｌｅまたはＴｈｒを示し、Ｋが直接結合を示し、 Ｍが直接結合を示し、 Ｇが式IV（ここで複素環の基はピロリジン −２−カルボン酸；ピペリジン−２−カルボン酸：１，
   ２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン
   酸；シス−およびトランス−デカヒドロイソキノリン−
   ３−カルボン酸；シス−エンド−、シス−エキソ−、ト
   ランス−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、シ
   ス−エンド、シス−エキソ−、トランス−オクタヒドロ
   シクロペンタノ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸または
   ヒドロキシプロリン−２−カルボン酸が好ましい）の複
   素環式環系の基を示し、 Ｆ′がＡｒｇを示し、 ＩがＯＨを示しそして （Ｄ）−ＰｈｅがＤ−フェニルアラニンを示す、請求項
   １〜３のいずれかに記載の式 I のペプチド。 ５）請求項１〜４のいずれか１項に記載の式 I のペプ
   チドの製造において、 （ａ）Ｃ−末端遊離カルボキシル基を有するフラグメン
   トまたはその活性誘導体をＮ−末端遊離アミノ基を有す
   る適当なフラグメントと反応させるかまたは （ｂ）ペプチドを逐次的に合成することからなり、そし
   て場合により、（ａ）または（ｂ）に従って得られた化
   合物中においてその他の官能基の保護のために一時的に
   導入した１個以上の保護基を除去し、そして場合により
   、こうして得た式 I の化合物をそれらの生理学的に許
   容しうる塩に変換することからなる、上記の製造方法。 ６）請求項１〜４のいずれか１項に記載の式 I のペプ
   チドの医薬としての使用。 ７）ブラジキニンおよびブラジキニン類似ペプチドによ
   り仲介され、惹起されまたは担持される病理状態の治療
   のための請求項１〜４のいずれか１項に記載の式 I の
   ペプチドの使用。 ８）請求項１〜４のいずれか１項に記載の式 I のペプ
   チドを含有する製剤。