KR100195569B1 - 브라디키닌-길항 작용이 있는 펩티드 - Google Patents

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Abstract

일반식(I)의 펩티드는 브라디키닌-길항 작용이 있다.
A-B-C-E-F-K-(D)-Tic-G-M-F'-I (I)
상기 식에서, A는 수소, 임의로 치환될 수 있는 알킬, 알카노일, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴설포닐, 헤테로아릴 또는 아미노산이고, B는 염기성 아미노산이며; C는 디-또는 트리펩티드이고; E는 지방족 또는 지환족-지방족 아미노산의 잔기이며; F는 서로 독립적으로 측쇄가 임의로 치환될 수 있는 아미노산이거나 직접 결합이고; G는 아미노산이며; F'는 F로 정의된 바와 같거나, -NH-(CH2)2-8일 수 있거나, 임의로 직접 결합이고; I는 -OH, -NH2또는 -NHC2H5이며; K는 -NH-(CH2)1-4-CO-래디칼이거나, 직접 결합이다.
이의 치료학적 용도에는 브라디키닌 또는 브라디키닌-관련 펩티드에 의해 중개되거나, 유도되거나, 원조되는 모든 병리학적 상태가 포함된다. 일반식(I)의 펩티드는 펩티드 합성의 공지된 방법으로 제조한다.

Description

브라디키닌-길항 작용이 있는 펩티드
본 발명은 브라디키닌(bradykinin)-길항 작용이 있는 신규한 펩티드 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
브라디키닌-길항성 펩티드에 대해 WO 제86/07263호에 기술되어 있으며, 여기에서 특히 펩티드 호르몬 브라디키닌 또는 다른 브라디키닌 동족체의 7 위치에서 L-Pro는 D-아미노산(예: D-Phe, D-Thia, D-Pal, CDF, D-Nal, MDY, D-Phg, D-His, D-Trp, D-Tyr, D-hPhe, D-Val, D-Ala, D-His, D-Ile, D-Leu 및 DOMT)으로 대체된다.
본 발명의 목적은 브라디키닌-길항 작용이 있는 신규한 활성 펩티드를 제공하는 것이다.
이러한 목적은 서열식(I)의 펩티드 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 성취된다.
상기식에서, A는 a1) 수소; 각각 1 내지 3개의 수소원자가 카복실, 아미노, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬아미노, 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, 할로겐, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 카바모일, 설파모일, (C1-C4)-알콕시카보닐, (C6-C12)-아릴 및 (C6-C12)-아릴-(C1-C5)-알킬을 포함하는 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 래디칼에 의해 임의로 대체되거나, 각각 1개의 수소원자가 (C3-C8)-사이클로알킬, (C1-C4)-알킬설포닐, (C1-C4)-알킬설피닐, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬설포닐, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬설피닐, (C6-C12)-아릴옥시, (C3-C9)-헤테로아릴 및 (C3-C9)-헤테로아릴 옥시를 포함하는 그룹중에서 선택된 래디칼에 의해 임의로 대체되고, 1개 또는 2개의 수소원자가 카복실, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, 할로겐, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 카바모일, 설파모일, (C1-C4)-알콕시카보닐, (C6-C12)-아릴 및 (C6-C12)-아릴-(C1-C5)-알킬을 포함하는 그룹 중에서 선택된 동일하거나 상이한 래디칼 1개 또는 2개로 대체된, (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알카노일, (C1-C8)-알콕시카보닐 또는 (C1-C8)-알킬설포닐,
a2)(C3-C8)-사이클로알킬, 질소상에서 (C1-C6)-알킬 또는 (C6-C12)-아릴에 의해 임의로 치환될 수 있는 카바모일, (C6-C12)-아릴, (C7-C13)-아로일, (C6-C12)-아릴설포닐, (C3-C9)-헤테로아릴 또는 (C3-C9)-헤테로아로일[여기서, a1) 및 a2)에서 정의된 래디칼 각각에 있어서 아릴, 헤테로아릴, 아로일, 아릴설포닐 및 헤테로아로일은 카복실, 아미노, 니트로, (C1-C4)-알킬아미노, 하이드록실, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 할로겐, 시아노, 디-(C1-C4)-알킬 아미노, 카바모일, 설파모일 및 (C1-C4)-알콕시카보닐을 포함하는 그룹 중에서 선택된 동일하거나 상이한 래디칼 1 내지 4개에 의해 임의로 치환된다], 또는 a3) 일반식(Ⅱ)의 래디칼이고;
[상기식에서, R1은 a1) 또는 a2)에서 정의된 A와 같고; R2는 수소 또는 메틸이며; R3은 수소, 또는, 아미노, 치환된 아미노, 하이드록실, 카복실, 카바모일, 구아니디노, 치환된 그아니디노, 우레이도, 머캅토, 메틸머캅토, 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-니트로페닐, 4-메톡시페닐, 4-하이드록시페닐, 프탈이미도, 4-이미다졸릴, 3-인돌릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 사이클로헥실에 의해 임의로 일치환된 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 (C1-C4)-알킬이고, 여기에서 치환된 아미노는 -NH-A이고 치환된 구아니디노는 -NH-C(NH)-NH-A(여기에서, A는 a1) 또는 a2)로 정의된 바와 같다)이다.]
B는 L 또는 D 배위로 존재하고 측쇄가 치환될 수 있는 염기성 아미노산이며; C는 일반식(IIIa) 또는 (IIIb)의 결합이고;
G'는 서로 독립적으로 일반식
의 래디칼(여기에서, R4및 R5는 이에 결합된 원자와 함께 탄소수 2 내지 15의 헤테로사이클릭 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 환 시스템을 형성한다)이고; n은 2 내지 8이다.]
E는 중성, 산성 또는 염기성 지방족 또는 지환족-지방족 아미노산의 잔기이며; F는 서로 독립적으로 측쇄가 치환될 수 있는 중성, 산성 또는 염기성, 지방족 또는 방향족 아미노산의 잔기이거나, 직접 결합이고; (D)-Tic는 구조식
의 래디칼이며; G는 상기에서 G'에 대해 정의한 바와 같거나, 직접 결합이고; F'는 F에 대해 정의한 바와 같거나, -NH-(CH2)n의 래디칼(여기에서, n은 2 내지 8이다)이거나, G가 직접 결합이 아닌 경우에 직접 결합일 수 있으며; I는 -OH, -NH2또는 -NHC2H5이고; K는 -NH-(CH2)x-CO-의 래디칼(여기에서, x는 1 내지 4이다)이거나, 직접 결합이며; M은 F에 대해 정의한 바와 같다.
달리 언급하지 않는 한, 아미노산 잔기의 약자는 L 형태의 잔기를 나타내며[참조: Schroder, Lubke, The Peptides, Volume I, New York 1965, pages XXII-XXIII; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry), Volume XV/1 and 2, Stuttgart (1974)], 예를 들어, 다음과 같은 것이 있다.
일반식(Ⅳ)의 헤테로사이클릭 환 시스템의 래디칼로서 다음 그룹의 헤테로사이클릭의 래디칼이 특히 적합하다:
피롤리딘-2-카복실산; 피페리딘-2-카복실산; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산; 데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산; 옥타하이드로인돌-2-카복실산; 데카하이드록퀴놀린-2-카복실산; 옥타하이드록사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산; 2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산; 2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산; 2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산; 2-아자스피로[4.4]노난-3-카복실산; 2-아자스피로[4.5]데칸-3-카복실산; 스피로[(비사이클로[2.2.1]헵탄)-2,3-피롤리딘-5-카복실산]; 스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2,3-피롤리딘-5-카복실산]; 2-아자트리사이클로[4.3.0.16.9]-데칸-3-카복실산; 데카하이드로사이클로헵타[b]피롤-2-카복실산; 데카하이드로사이클로옥타[b]피롤-2-카복실산; 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카복실산; 옥타하이드로이소인돌-1-카복실산; 2,3,3a,4,6a-헥사하이드록사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산; 2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로인돌-2-카복실산; 테트라하이드로티아졸-4-카복실산; 이소옥사졸리딘-3-카복실산; 피라졸리딘-3-카복실산; 하이드록시프롤린-2-카복실산; 이들은 모두 임의로 치환될 수 있다.
상기에서 언급된 래디칼의 기본을 형성하는 헤테로사이클은, 예를 들어, US-A 제4,344,949호, US-A 제4,374,847호, US-A 제4,350,704호, EP-A 제29 488호, EP-A 제31 741호, EP-A 제46 953호, EP-A 제49 605호, EP-A 제49 658호, EP-A 제50 800호, EP-A 제51 020호, EP-A 제52 870호, EP-A 제79 022호, EP-A 제84 164호, EP-A 제89 637호, EP-A 제90 341호, EP-A 제90 362호, EP-A 제105 102호, EP-A 제109 020호, EP-A 제111 873호, EP-A 제271 865호 및 EP-A 제344 682호에 기술되어 있다.
특정한 경우로 달리 언급하지 않는 한, 알킬은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
상응하는 기술이 알콕시, 아르알킬, 또는 알카노일과 같은 것으로부터 유도된 래디칼에 적용된다.
(C6-C12)-아릴은 바람직하게는 페닐, 나프틸 또는 비페닐이다. 아릴옥시, 아르알킬 또는 아로일과 같은 것으로부터 유도된 래디칼은 상응하게 적용된다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고 염소가 바람직하다.
특히, 적합한 염은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 생리학적으로 허용되는 아민과의 염, 무기산 또는 유기산(예: HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산 및 아세트산)과의 염이다.
바람직한 서열식(I)의 펩티드는, B가 각각의 경우에 측쇄의 아미노 또는 구아니디노 그룹이 a1)또는 a2)에서 기술된 바와 같은 A에 의해 치환될 수 있는 Arg, Lys, Orn, 2,4-디아미노부티릴 또는 L-호모아르기닌 잔기이고; E는 L 또는 D 배위로 존재하고 측쇄에 탄소원자 1 내지 14개를 함유하는 지방족 또는 지환족-지방족 아미노산(예: 알라닌, 세린, 트레오닌, O-(C1-C6)-알킬-또는 O-(C6-C10)-아릴-보호된 세린 또는 트레오닌, 발린, 노르발린, 루신, 이소루신, 노르루신, 네오펜틸글리신, 3급-부틸글리신 또는 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C3)-알킬글리신)의 잔기이며; F'는 측쇄의 구아니디노 그룹 또는 아미노 그룹이 a1)또는 a2)에서 기술된 바와 같은 A에 의해 치환될 수 있는 L 또는 D 배위의 염기성 아미노산(예: Arg 또는 Lys)의 잔기이거나, -NH-(CH2)n의 래디칼(여기에서, n은 2 내지 8이다)이고; K는 -NH-(CH2)x-CO-의 래디칼(여기에서, x는 2 내지 4이다)이거나, 각각 직접 결합인 것이다.
특히 바람직한 서열식(I)의 펩티드는 B가 측쇄의 구아니디노 그룹 또는 아미노 그룹이 비치환되거나, (C1-C8)-알카노일, (C7-C13)-아로일, (C3-C9)-헤테로아로일, (C1-C8)-알킬설포닐 또는 (C6-C12)-아릴설포닐에 의해 치환될 수 있고 이러한 아릴, 헤테로아릴, 아로일, 아릴설포닐 및 헤테로아로일 래디칼은, 필요한 경우, a2)에서 기술된 동일하거나 상이한 래디칼 1 내지 4개에 의해 치환될 수 있는 Arg, Orn 또는 Lys이고; E는 루신, 이소루신, 노르루신, 3급-부틸글리신, 세린, 트레오닌 또는 사이클로헥실알라닌이며; K는 직접 결합이고; M은 직접 결합인 것이다.
매우 특히 바람직한 서열식(I)의 펩티드는 A가 수소, (D)-또는 (L)-H-Arg, (D)-또는 (L)-H-Lys 또는 (D)-또는 (L)-H-Orn 이고; B는 측쇄의 구아니디노 그룹 또는 아미노 그룹이, (C1-C8)-알카노일, (C7-C13)-아로일, (C3-C9)-헤테로아로일, (C1-C8)-알킬설포닐 또는 (C6-C12)-아릴설포닐에 의해 치환될 수 있고 이때 아릴, 헤테로아릴, 아로일, 아릴설포닐 및 헤테로아로일 래디칼은, 메틸, 메톡시 및 할로겐 중에서 선택된 동일하거나 상이한 래디칼 1 내지 4개에 의해 임의로 치환될 수 있는 Arg, Orn 또는 Lys 이며; C는 Pro-Pro-Gly, Hyp-Pro-Gly 또는 Pro-Hyp-Gly이고; E는 Leu, Ile, Tbg 또는 Cha이며; F는 Ser, Hser, Lys, Leu, Val, Nle, Ile 또는 Thr이고; K는 직접 결합이며; M은 직접 결합이고; G는 일반식(Ⅳ)의 헤테로사이클릭환 시스템의 래디칼이며, 이러한 헤테로사이클의 래디칼은 피롤리딘-2-카복실산, 피페리딘-2-카복실산, 테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 시스- 및 트랜스-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, 시스-엔도. 시스-엑소, 트랜스-옥타하이드로인돌-2-카복실산, 시스-엔도, 시스-엑소, 트랜스-옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산 또는 하이드록시프롤린-2-카복실산이 바람직하고; F'는 Arg이며, I는 OH인 것이다.
매우 특히 바람직한 서열식(I)의 펩티드의 예는 다음과 같다:
또한, 본 발명은 a) C-말단 자유 카복실 그룹을 갖는 단편 또는 이의 활성화 유도체를 N-말단 자유 아미노 그룹을 함유하는 상응하는 단편과 반응시키거나, b) 펩티드를 단계별로 합성하고, 필요한 경우, (a) 또는 (b)에서와 같이 수득된 화합물에 일시적으로 도입된 하나 이상의 보호 그룹을 제거하여 다른 작용기를 보호하고, 필요한 경우, 이러한 방법으로 수득된 서열식(I)의 화합물을 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 서열식(I)의 펩티드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 펩티드는 펩티드 화학에서 통상적으로 공지된 방법에 의해 [참조: Houben-Weyl. Methoden der Organischen Chemie, Volume 15/2], 바람직하게는 문헌에 기술된 바와 같은 고체-상 합성방법에 의해[참조: B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85, 2149(1963) 또는 R.C. Sheppard, Int. J. Peptide Protein Res. 21, 118(1983) 또는 이에 상당하는 공지된 방법에 의해 제조한다. α-아미노 보호 그룹으로는 우레탄 보호 그룹, 예를 들어, 3급-부틸옥시카보닐(Boc) 또는 플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc) 보호 그룹이 사용된다. 부반응을 방지하기 위해 또는 특정 펩티드를 합성하기 필요한 경우, 아미노산의 측쇄의 작용기는 적합한 보호 그룹에 의해 추가로 보호하고[참조: T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis], 주로 Arg(Tos), Arg(Mts), Arg(Mtr), Arg(PMC), Asp(OBzl), Asp(OBut), Cys(4-MeBzl), Cys(Acm), Cys(SBut), Glu(OBzl), Glu(OBut), His(Tos), His(Fmoc), His(Dnp), His(Trt), Lys(Cl-z), Lys(Boc), Met(O), Ser(Bzl), Ser(But), Thr( Bzl), Thr(But), Trp(Mts), Trp(CHO), Tyr(Br-z), Tyr(Bzl) 또는 Tyr(But)을 사용한다.
고체-상 합성은 펩티드의 C-말단에서 적합한 수지 상에서 보호된 아미노산의 커플링으로 개시된다. 이러한 종류의 출발물질은 보호된 아미노산을 에스테르 또는 아미드 결합을 통해, 클로로메틸, 하이드록시메틸, 벤즈히드릴아미노(BHA) 또는 메틸벤즈히드릴아미노(MBHA) 그룹으로 개질된 폴리스티렌 또는 폴리아크릴아미드 수지로 결합시킴으로써 수득할 수 있다. 지지체 물질로 사용되는 수지는 시판된다. 합성된 펩티드가 C 말단에서 자유 카바모일 그룹을 함유하는 경우, BHA- 및 MBHA-수지가 통상적으로 사용된다. 펩티드가 C-말단에서 2급 카바모일 그룹을 함유하는 경우, 클로로메틸-또는 하이드록시메틸-수지를 사용하고 적합한 아민을 사용하여 분리시킨다. 예를 들어, 에틸 아미드를 수득하는 것이 바람직한 경우, 에틸아민을 사용하여 펩티드는 수지로부터 분리시킬 수 있고, 이러한 경우에 계속해서 측쇄 보호 그룹을 다른 적합한 시약으로 제거한다. 아미노산 측쇄의 3급-부틸 보호 그룹이 펩티드에 잔류하는 경우, 합성은 아미노산의 α-아미노 그룹을 일시적으로 차단하기 위한 Fmoc 보호 그룹으로 문헌에 기술된 방법을 이용하여 수행하고[참조: R.C. Sheppard, J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1982, 587], 이러한 경우에 아르기닌의 구아니디노 그룹은 피리디듐 퍼클로레이트로 양자화시킴으로써 보호하고 측쇄내에서 작용화된 다른 아미노산은 촉매적 전이 수소화 반응에 의해 제거될 수 있는 벤질 보호 그룹으로 보호되거나(참조: A. Felix et al. J. Org. Chem. 13, 4194 (1978)], 액체 암모니아 중의 나트륨으로 보호된다[참조: W. Roberts. J. Am. Chem. Soc. 76, 6203 (1954)].
적합한 시약(예: Boc 보호 그룹의 경우에 메틸렌 클로라이드 중의 트리플루오로아세트산 또는 Fmoc 보호 그룹의 경우에 디메틸포름아미드 중의 20% 피페리딘용액)을 사용하여 수지에 커플링된 아미노산의 아미노 보호 그룹을 제거한 후, 계속해서 보호된 아미노산을 필요한 순서로 연속적으로 커플링시킨다. 중간체 생성물인 N-말단 보호된 펩티드 수지는 후속 아미노산 유도체에 결합시키기 위해 상기에서 기술된 시약으로 탈차단시킨다.
펩티드 합성에 사용되는 모든 가능한 활성화 시약을 커플링 시약으로 사용할 수 있으나[참조: Houben-Weyl. Methoden der Organischen Chemie, Volume 15/2], 카보디이미드(예: N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-디이소프로필카보디이미드 또는 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드)가 특히 바람직하다.
또한, 커플링은 활성화제, 및 필요한 경우, 라세미화 억제 부가제{예: 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)[참조: W. KOnig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 708 (1970 )]} 또는 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-벤조트리아진(HOObt)[참조: W. KOnig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 2054 (1970)]}를 수지에 가하여 직접 수행할 수 있거나, 달리는 대칭 무수물 또는 HOBt 또는 HOObt 에스테르로서 아미노산 유도체의 예비활성화를 따로 수행할 수 있고 적합한 용매중의 활성화 종의 용액을 커플링용으로 준비된 펩티드-수지에 첨가할 수 있다.
상기 활성화 시약 중의 하나로 아미노산 유도체의 커플링 또는 활성화를 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 또는 메틸렌 클로라이드 또는 상기 용매의 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 활성화 아미노산 유도체는 일반적으로 1.5 내지 4배 과량으로 사용한다. 커플링이 불완전하게 일어나는 경우, 먼저 탈차단을 수행하지 않으면서 커플링 반응을 수행하는데, 이러한 커플링 반응은 펩티드-수지의 α-아미노 그룹에 연속적으로 아미노산을 커플링시키는데 필수적이다.
커플링 반응의 성공 여부는 문헌에 기술된 바와 같이 닌히드린 반응을 사용하여 점검할 수 있다[참조: E. Kaiser et al. Anal. Biochem. 34 595 (1970)]. 또한, Applied Biosystems의 펩티드 합성기 430A 모델을 사용하여 자동 합성시킬 수 있으며, 이러한 경우에 장치 제조업자가 제공하는 합성 프로그램 또는 사용자가 제공하는 프로그램을 사용할 수 있다. 특히, Fmoc 그룹에 의해 보호되는 아미노산 유도체를 사용하는 경우에 후자를 이용한다.
상기에서 기술된 방법으로 펩티드를 합성한 후, 시약(예: 바람직하게는 Boc 방법으로 제조된 펩티드를 위한 액체 불화수소 또는 바람직하게는 Fmoc 방법으로 합성된 펩티드를 위한 트리플루오로아세트산)을 사용하여 펩티드를 수지로 분리시킬 수 있다. 이러한 시약은 수지로부터 펩티드뿐만 아니라 아미노산 유도체의 다른 측쇄 보호 그룹을 분리시킨다. BHA- 및 MBHA-수지를 사용하는 경우 이외에도 이러한 방법으로 펩티드를 유리산 형태로 수득한다. BHA- 및 MBHA-수지의 경우, 불화수소 또는 트리플루오로메탄 설폰산으로 분리시키면 펩티드가 아미드로서 생성된다. 펩티드 아미드를 제조하는 다른 방법이 EP-A 제287 882호 및 EP-A 제322 348호에 기술되어 있다. 이러한 경우에 펩티드 아미드는 펩티드 합성에 통상적으로 사용되는 중간 강산(예: 트리플루오로아세트산)으로 처리하고 양이온 트랩 물질(예: 페놀, 크레졸, 티오크레졸, 아니솔, 티오아니솔, 에탄디티올, 디메틸설파이드, 에틸 메틸 설파이드 또는 고체-상 합성에서 통상적인 유사한 양이온 트랩 물질)로서 단독으로 또는 두가지 이상의 보조제 혼합물로서 첨가하여 수지로부터 분리시킨다. 또한, 트리플루오로아세트산은 적합한 용매(예: 이 경우에는 메틸렌 클로라이드)로 희석시켜 사용할 수 있다.
펩티드 상에 3급-부틸 또는 벤질 측쇄 보호 그룹이 유지되는 경우, 특정하게 개질된 지지체 수지 상에서 합성된 펩티드를 문헌에 기술된 바와 같이 메틸렌 클로라이드 중의 1% 트리플루오로아세트산으로 분리시킨다[참조: R.C. Sheppard J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1982, 587]. 각각의 3급-부틸 또는 벤질 측쇄 보호 그룹이 유지되는 경우, 합성 및 분리 방법의 적합한 조합이 사용된다.
또한, 쉐퍼드(Sheppard)에 의해 기술된 개질된 지지체 수지는 C-말단 카바모일 그룹 또는 ω-아미노- 또는 ω-구아니디노알킬 그룹으로 펩티드를 합성하는데 사용한다. 합성시킨 후, 측쇄에서 완전히 보호된 펩티드를 수지로부터 분리시킨 다음에 전통적인 용액 합성법으로 적합한 아민 또는 ω-아미노알킬아민 또는 ω-구아니디노알킬아민을 사용하여 반응시키고, 이러한 경우에, 필요한 경우, 존재하는 다른 작용기를 공지된 방법으로 일시적으로 보호할 수 있다.
ω-아미노알킬 그룹으로 펩티드를 제조하는 다른 방법이 EP-A 제264 802호에 기술되어 있다.
본 발명의 펩티드는 고체-상 기술을 이용하여 두가지 일반적인 보호 그룹 전략으로 바람직하게 합성된다.
α-아미노 그룹의 일시적인 차단용 Boc 및 Fmoc 보호 그룹을 사용하는 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems)로부터 자동 펩티드 합성기 430A 모델을 사용하여 합성을 수행한다.
Boc 보호 그룹을 사용하는 경우, 장치 제조업자가 예비프로그램한 합성 사이클을 합성에 사용한다.
C-말단에 자유 카복실 그룹을 함유하는 펩티드는 어플라이드 바이오시스템즈로부터 적합한 Boc-아미노산으로 작용화된 4-(하이드록시메틸)페닐아세트아미도메틸폴리스티렌 수지 상에서 합성한다[참조: R.B. Merrifield, J. Org. Chem. 43, 2845 (1978)]. 같은 회사의 MBHA-수지는 펩티드 아미드를 제조하는데 사용된다. 사용되는 활성화 시약은 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 또는 N,N'-디이소프로필 카보디이미드이다. 활성화는 CH2Cl2, CH2Cl2/DMF 혼합물 또는 NMP 중의 대칭 무수물, HOBt 에스테르 또는 HOObt 에스테르로서 일어난다. 활성화 아미노산 유도체 2 내지 4 당량을 커플링에 사용한다. 커플링이 불완전하게 일어나는 경우, 반응을 반복한다.
Fmoc 보호 그룹을 α-아미노 그룹의 일시적 보호에 사용할 경우, 합성 프로그램은 어플라이드 바이오시스템의 자동 펩티드 합성기 430A 모델을 사용하여 합성에 도입한다. 합성은 Bachem 으로부터 p-벤질옥시벤질 알콜 수지[참조: S. Wang, J. Am. Chem. Soc. 95, 1328 (1973)]상에서 수행하고, 이를 공지된 방법에 의해 적합한 아미노산을 사용하여 에스테르화시킨다[참조: E. Atherton et al. J.C.S. Chem. Comm. 1981, 336]. HOBt 또는 HOObt 에스테르로서 아미노산 유도체의 활성화는 먼저 중량을 잰 아미노산 유도체 및 HOBt 또는 HOObt의 혼합물에 DMF 중의 디이소프로필 카보디이미드의 용액을 첨가함으로써 장치 제조업자가 제공하는 아미노산 카트리지 내에서 직접 일어난다. 마찬가지로 EP-A 제247 573호에 기술된 바와 같이 다량으로 제조된 Fmoc-아미노산 HOObt 에스테르를 사용할 수 있다. Fmoc 보호 그룹은 반응 용기내에서 DMF 중의 20% 피페리딘 용액을 사용하여 제거한다.
사용되는 과량의 반응성 아미노산 유도체의 양은 1.5 내지 2.5당량이다. 커플링이 불완전하게 일어나는 경우, Boc 방법에서와 같이 반복한다.
본 발명에 따르는 펩티드는 단독으로 또는 혼합하여 사용하고 브라디키닌-길항 작용은 여러 가지 모델로, 예를 들어, 분리된 래트의 자궁, 기니아 피그의 회장 또는 분리된 기니아 피그의 폐동맥 상에서 시험할 수 있다[참조: Handbook of Exp. Pharmacol. Vol. 25, Springer Verlag, 1970, pp. 53-55].
분리된 폐동맥에서 본 발명에 따르는 펩티드를 시험하기 위해서 400 내지 450g의 기니아 피그(Dunkin Hartley)를 목의 뒤를 쳐서 치사시킨다.
흉강을 열어 폐동맥을 조심스럽게 절개한다. 둘러싼 조직을 조심스럽게 꺼내어 폐동맥을 45°각도로 나선으로 절개한다.
길이가 2.5㎝이고 폭이 3 내지 4㎜인 혈관 스트립을 링거액으로 채우고 용량이 10ml인 기관욕중에 고정시킨다.
mmol/ℓ로 나타낸 용액의 조성은 다음과 같다:
95% O2및 5% CO2를 용액에 도입하고 이를 37℃로 가열한다. pH는 7.4이고 혈관스트립 위에서 하중은 1.0g이다.
등장성 수축의 변화는 휴고 삭스(Hugo Sachs)로부터 레버 부착되고 HF 모뎀(통로-측정 장치)을 사용하여 탐지하고 전위차계 기록기(BEC, Goerz Metrawatt SE 460)상에서 기록한다.
1시간 동안 평형화시킨 후 실험을 시작한다. 혈관 스트립의 최대 감수성이 2x10-7mol/ℓ에 도달하면 브라디키닌은 혈관스트립 수축을 야기시키고 펩티드는 각각 10분 동안 5x10-8내지 1x10-5mol/ℓ의 용량으로 작용한 후 브라디키닌을 다시 첨가한 후 브라디키닌의 효과 감소를 대조군과 비교한다.
부분적 효능 효과를 탐지하기 위해 펩티드를 1x10-5내지 1x10-3mol/ℓ용량으로 사용한다.
용량-효과 플롯으로부터 계산된 본 발명에 따르는 펩티드의 IC50값을 표 1에 기재한다.
본 발명에 따르는 펩티드의 치료 용도에는 브라디키닌 및 브라디키닌-관련 펩티드에 의해 매개되거나, 유도되거나, 원조되는 모든 병리학적 상태가 포함된다. 이에는 특히, 예를 들어, 부상, 화상, 발진, 홍반, 부종, 편도선염, 관절염, 천식, 알레르기, 코카타르, 쇼크, 염증, 저혈압, 통증 소양증 및 변형된 정자 운동성이 포함된다.
따라서, 본 발명은 또한 의약으로서 서열식(I)의 펩티드의 용도 및 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 생성물에 관한 것이다.
약제학적 생성물은 단독으로 또는 혼합물로 서열식(I)의 화합물 유효량과 함께 무기 또는 유기 약제학적으로 유용한 부형제를 함유한다.
장내, 비경구(예: 피하, 근육내, 정맥내), 설하, 경피, 비강, 직장내, 질내, 구강내 또는 흡입하여 투여할 수 있다. 활성 화합물의 용량은 온혈 동물의 종, 체중, 연령 및 투여 형태에 좌우된다.
본 발명에 따르는 약제학적 생성물은 그자체 공지된 용해, 혼합, 과립화 또는 제피 방법으로 제조한다.
경구 투여용 또는 점막 투여용 형태를 위해 활성 화합물을 이러한 목적에 통상적인 첨가제(예: 부형제, 안정화제 또는 불활성 희석제)와 혼합하고 통상적인 방법에 의해 적합한 용량 형태(예: 정제, 제피정, 경질 젤라틴 캡슐, 수성, 알콜성 또는 오일성 현탁제 또는 수성 알콜성 또는 오일성 액제)로 전환시킨다. 사용될 수 있는 불활성 비히클의 예에는 아라비아 고무, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토오즈, 글루코오즈, 마그네슘 스테아릴 푸마레이트 또는 전분, 특히 옥수수 전분이 있다. 이러한 제제는 무수 및 습윤 과립제로 존재할 수 있다. 적합한 오일성 부형제 또는 용매의 예에는 식물성 또는 동물성 오일(예: 해바라기유 및 생선 간유)이 있다.
국부 투여용 생성물은 수성 또는 오일성 액제, 로션, 유제 또는 젤리, 연고 또는 지방성 연고 형태일 수 있거나, 가능하다면, 스프레이 형태일 수 있고, 필요한 경우, 중합체를 첨가하여 접착성을 개선시킬 수 있다.
비내 투여용 형태를 위해 화합물을 이러한 목적에 통상적인 첨가제(예: 안정화제 또는 불활성 희석제)와 혼합하고 통상적인 방법에 의해 적합한 용량 형태(예: 수성, 알콜성 또는 오일성 현탁제 또는 수성, 알콜성 또는 오일성 액제)로 전환시킨다. 킬레이트제, 에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산, 시트르산, 타르타르산 또는 이의 염을 수성 비내 제제에 첨가할 수 있다. 코 액제는 측정 분산기를 사용하거나, 점도-증가 물질이 함유된 코 점적제로서 또는 코겔 또는 코 크림으로 투여할 수 있다.
불활성 담체 기체를 사용하여 흡입 분산기 또는 압착 기체 팩에 의해 투여에 사용할 수 있다.
정맥내, 피하, 피부위에 또는 피내 투여하기 위해, 활성 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을, 필요한 경우, 예를 들어, 등장성 또는 pH 조절용의 약제학적으로 통상적인 보조제, 및 가용화제, 유화제 또는 기타 보조제를 사용하여 액제, 현탁제 또는 유제로 전환시킨다.
체액 중에서 상기 기술된 몇몇 약제학적 물질의 짧은 반감기는 주사용 저장 제제를 사용하기에 유용함을 의미한다. 사용될 수 있는 약제학적 형태의 예에는 오일성 결정 현탁제, 마이크로캡슐, 로드 또는 삽입관이 있으며, 삽입관은 조직-상용성 중합체, 특히 생분해성 중합체(예: 폴리락트산/폴리글리콜산 공중합체 또는 사람의 알부민을 기본으로 하는 것)로 구성될 수 있다.
국소 투여 및 흡입용 형태로 적합한 용량 범위는 0.01 내지 5㎎/ml를 함유하는 액제인 반면, 전신 투여 형태에는 0.01 내지 10㎎/㎏이 적합하다.
[약자 리스트]
아미노산에 사용되는 약자는 문헌에 기술된 바와 같이 펩티드 화학에 통상적인 3문자 코드에 상응하는 것이다[참조: Europ. J. Biochem. 138, 9 (1984)].
사용되는 다른 약자도 다음에 기재한다.
하기 실시예는 본 발명에 따르는 펩티드의 고체-상 합성에 바람직한 방법을 예시하는 것이나, 본 발명을 이로써 제한하는 것은 아니다.
다음 아미노산 유도체를 사용한다:
[실시예 1]
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Leu-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH는 어플라이드 바이오시스템의 430A 펩티드 합성기 모델을 사용하고 노바비오켐(Novabiochem)의 Fmoc-Arg(Mtr)
-OH로 에스테르화된 p-벤질옥시벤질 알콜 수지(하중: 약 0.5mmol/수지 1g)상에서 Fmoc 방법을 이용하여 단계별로 합성한다. 수지 1g을 사용하고 Fmoc 방법을 위해 합성 프로그램을 사용하여 합성한다.
각각의 경우에 자유 카복실 그룹을 함유하는 아미노산 유도체 1mmol을 HOObt 0.95mmol과 함께 합성기 카트리지로 중량을 잰다. 이러한 아미노산을 DMF 4ml에 용해시키고 DMF중의 디이소프로필카보디이미드의 0.55mol/ℓ 용액 2ml를 첨가함으로써 카트리지내에서 직접 예비활성화시킨다. 다른 아미노산의 HOObt 에스테르를 NMP 6ml에 용해시킨 다음 미리 DMF중의 20% 피페리딘으로 탈차단된 수지에 동일 반응계내의 예비활성화된 아미노산과 유사하게 커플링시킨다. 합성을 완결시킨 후, 양이온 트랩으로 티오아니솔 및 에탄디티올을 사용하여 측쇄 보호그룹과 트리플루오로 아세트산을 동시에 제거하여 펩티드를 수지로부터 분리시킨다. 트리플루오로아세트산을 스트립핑시킨 후에 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트로 수회 용해시키고 원심분리시킨다. 잔류물을 세파덱스 LH 20 상에서 10% 아세트산을 사용하여 크로마토그래피시킨다. 순수한 펩티드를 함유하는 분획을 합치고 동결 건조시킨다.
MS(FAB): 1264 (M+H)
다음 실시예는 실시예 1과 유사하게 제조한다.
[실시예 2]
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cha-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1304 (M+H)
[실시예 3]
H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Tbg-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH
MS(FAB): 1264 (M+H)

Claims (6)

  1. 서열식(I)의 펩티드 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염. A-B-C-E-F-K-(D)-Tic-G-M-F'-I (I) 상기식에서, A는 H-(D)-Arg이고, B가 Arg이며, C는 Pro-Hyp-Gly이고, E는 Leu, Tbg 또는 Cha이며, F는 Ser이고, K 및 M이 직접 결합이고, G는 Oic이고, F'는 Arg이며, I는 -OH이다.
  2. 제1항에 있어서, E가 Leu인 서열식(I)의 펩티드.
  3. 제1항에 있어서, E가 Cha인 서열식(I)의 펩티드.
  4. a) C-말단 자유 카복실 그룹을 갖는 단편 또는 이의 활성화 유도체를 N-말단 자유 아미노 그룹을 갖는 상응하는 단편과 반응시키거나, b) 펩티드를 단계별로 합성한 후, 다른 작용기 보호를 위해 a) 또는 b)에서 수득된 화합물내로 일시적으로 도입된 하나 이상의 보호 그룹을 제거함을 특징으로 하여, 제1항에서 청구된 서열식(I)의 펩티드 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  5. 제1항에서 청구된 서열식(I)의 펩티드를 함유하는, 브라디키닌 및 브라디키닌 관련 펩티드에 의해 매개되거나, 유도되거나, 원조되는 병리학적 상태를 치료하기 위한 약제학적 제제.
  6. 제1항에 있어서, E가 Tbg인 서열식(I)의 펩티드.
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