NO300779B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv bradykinin-antagonist - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv bradykinin-antagonist Download PDFInfo
- Publication number
- NO300779B1 NO300779B1 NO911649A NO911649A NO300779B1 NO 300779 B1 NO300779 B1 NO 300779B1 NO 911649 A NO911649 A NO 911649A NO 911649 A NO911649 A NO 911649A NO 300779 B1 NO300779 B1 NO 300779B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino acid
- arg
- peptide
- peptides
- bradykinin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N bradykinin antagonist Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1[C@@H](NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(C[C@H](O)C1)C(=O)C1N(CCC1)C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=N)NC(=N)CCCCCCC(=N)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](O)C1)C(=O)NCC(=O)NC(C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)NC(CO)C(=O)N[C@H](C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N1C2CCCCC2CC1C(=O)NC(CCCNC(=N)N)C(O)=O UYRCOTSOPWOSJK-JXTBTVDRSA-N 0.000 title claims description 4
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 title claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 49
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 14
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 12
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 22
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 19
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 abstract description 8
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 abstract description 7
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 abstract description 7
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 101710097732 Bradykinin-related peptides Proteins 0.000 abstract 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 26
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- -1 D-hPhe Chemical compound 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000007825 activation reagent Substances 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 4-Benzyloxybenzyl alcohol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- WXEHBUMAEPOYKP-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylethane Chemical compound CCSC WXEHBUMAEPOYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@H](N)C(O)=O VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical group OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- SNZIFNXFAFKRKT-NSHDSACASA-N (2s)-2-azaniumyl-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC1=CC=C(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)C=C1 SNZIFNXFAFKRKT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MXWMFBYWXMXRPD-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-azaniumyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](N)C(O)=O MXWMFBYWXMXRPD-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QTWZCODKTSUZJN-LJAQVGFWSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,5,7,8-pentamethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C(C(C)=C1C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)CC2 QTWZCODKTSUZJN-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- IZKGGDFLLNVXNZ-KRWDZBQOSA-N (2s)-5-amino-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 IZKGGDFLLNVXNZ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ONOURAAVVKGJNM-SCZZXKLOSA-N (2s,3r)-2-azaniumyl-3-phenylmethoxybutanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 ONOURAAVVKGJNM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- GOUUPUICWUFXPM-XIKOKIGWSA-N (2s,4r)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](O)C[C@@H](C(O)=O)N1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 GOUUPUICWUFXPM-XIKOKIGWSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=CC=C1S LXUNZSDDXMPKLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006418 4-methylphenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N D-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 244000165918 Eucalyptus papuana Species 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N L-aspartic acid beta-benzyl ester Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-YGVKFDHGSA-N L-methionine S-oxide Chemical compound CS(=O)CC[C@H](N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-YGVKFDHGSA-N 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- KAFHLONDOVSENM-HNNXBMFYSA-N O-Benzyl-L-tyrosine Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KAFHLONDOVSENM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000005722 itchiness Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L magnesium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- JLKXXDAJGKKSNK-UHFFFAOYSA-N perchloric acid;pyridine Chemical compound OCl(=O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JLKXXDAJGKKSNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003156 secondary amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/18—Kallidins; Bradykinins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv bradykinin-antagonist.
Bradykinin-antagonistiske peptider er beskrevet i V/0 86/07263 der blant andre L-Pro i posisjon 7 til peptidhormonet bradykinin eller andre bradykininanaloger er erstattet med en D-aminosyre som D-Phe, D-Thia. D-Pal, CDF, D-Nal, MDY, D-Phg, D-His, D-Trp, D-Tyr, D-hPhe, D-Val, D-Ala- D-His, D-Ile, D-Leu og DOMT.
Gjenstand for oppfinnelsen er å finne nye virksomme peptider med bradykinin-antagonistisk virkning.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk Bradykinin-antagonist med formel I
hvor
A betyr H-(D)-Arg,
B betyr Arg,
C betyr Pro-Hyp-Gly,
E betyr Leu, Tbg eller Cha,
F betyr Ser,
K og M betyr en direkte binding,
G betyr Oie,
F' betyr Arg og
I betyr OH,
samt fysiologiske tålbare salter derav, kjennetegnet ved at man omsetter
a) et fragment med en C-terminal fri karboksylgruppe eller aktiverte derivater derav med et tilsvarende fragment med
N-terminal fri aminogruppe eller
t>) bygger opp peptidet ved trinnsvis kobling (fastfase-peptidsyntese) i det man i de ifølge a) eller b) oppnådde
forbindelsene avspalter de eventuelt temporært innførte beskyttelsesgruppene og overfører eventuelt den oppnådde forbindelsen med formel I til det fysiologiske tålbare saltet derav.
Som salter kommer spesielt alkali- eller jordalkalisalter, salter med fysiologisk tålbare aminer og salter med uorgan-iske eller organiske syrer som f.eks. HC1, HBr, H2SO4, H3PO4, maleinsyre, fumarsyre, sitronsyre, vinsyre og eddiksyre i betrakning.
Peptidene ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt ifølge generelt kjente fremgangsmåter innen peptidkjemien, se f.eks. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind 15/2, bevorzugt mittels Festphasensynthese som f.eks. beskrevet av B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85, 2149 (1963) eller R.C. Sheppard, Int. J. Peptide Protein Res. 21, 118
(1983) eller ved hjelp av ekvivalente kjente fremgangsmåter. Som oc-aminobeskyttelsesgruppe anvender uretanbeskyttelses-grupper som f.eks. tert.-butyloksykarbonyl(Boe)- eller fluorenylmetyloksykarbonyl (Fmoc)-beskyttelsesgruppe. For forhindring av sidereaksjoner eller for syntese av spesielle peptider, er de funksjonelle gruppene i sidekjeden til aminosyrene ytterligere beskyttet gjennom egnede beskyttelsesgrupper (se f.eks. B.T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis") der det i første rekke anvendes Arg(Tos), Arg(Mts), Arg(Mtr), Arg(PMC), Asp(OBzl), Asp(OBut) ,Cys(4-MeBzl), Cys(Acm), Cys(SBut), Glu(OBzl), Glu(OBut), His(Tos), His(Fmoc), His(Dnp), His(Trt), Lys(Cl-Z), Lys(Boc), Met(O), Ser(Bzl), Ser(But), Thr(Bzl), Thr(But), Trp(Mts), Trp(CHO), Tyr(Br-Z), Tyr(Bzl) eller Tyr(But).
Fastfasesyntesen begynner ved den C-terminale enden av peptidet med kobling av en beskyttet aminosyre på en tilsvarende harpiks. Slike utgangsmaterialer kan oppnås gjennom kobling av en beskyttet aminosyre med en med en klormetyl-, hydroksymetyl-, benzydrylamino(BHA), metylbenz-hydrylamino(MBHA)-gruppe modifisert polystyrol- eller polyakrylamid-harpiks over en ester- hhv. amidbinding. Harpiksen anvendt som baerermateriale er kommersielt til-gjengelig. BHA- og MBHA-harpiks blir vanligvis anvendt når det syntetiserte peptidet inneholder en fri karbamoylgruppe ved C-terminus. Dersom peptidet skal inneholde en sekundær amidgruppe ved den C-terminale, enden blir en klormetyl- hhv. hydroksymetyl-harpiks anvendt og avspaltning med tilsvarende aminer blir gjennomført. Vil man f.eks. oppnå etylamidet, kan peptidet bli avspaltet fra harpiks med etylamin, idet avspaltning av sidekjede-beskyttelsesgrupper deretter følger gjennom andre egnede reagenser. Dersom i peptidet tert.-butyl-beskyttelsesgruppene til aminosyrekjedene skal oppnås, blir syntesen gjennomført med Fmoc-beskyttelsesgruppe for temporær blokkering av a-amino-gruppen til aminosyren under anvendelse av den f. eks. av E.C. Sheppard, J. Chem. Soc. , Chem. Comm. 1982, 587 beskrevne metoden, idet guanidinofunk-sjonen til arginin blir beskyttet gjennom protonering med pyridinium-perklorat og beskyttelse av de andre i sidekjeden funksjonaliserte aminosyrene med gjennom katalytisk transfer-hydrering A. Felix et al. J. Org. Chem. 13, 4194 (1978)) eller gjennom natrium i flytende ammoniakk (W. Roberts, J. Am. Chem. Soc. 76, 6203 (1954)) avspaltbare benzylbeskyttel-sesgrupper.
Etter avspaltning av aminobeskyttelsesgruppen av harpiks-koblet aminosyre med et egnet reagens, som f.eks. trifluoreddiksyre i metylenklorid i tilfelle av at Boc-beskyttelsesgruppe eller en 20 % oppløsning av piperidin i dimetylformamid dersom Fmoc-beskyttelsesgruppe, blir nedenfor beskyttede aminosyrer koblet etter hverandre i ønsket rekkeføl-ge. De intermediært oppstående N-terminale beskyttede peptidharpiksene blir endeblokkert før sammenkobling med det etterfølgende aminosyrederivatet med reagensene beskrevet ovenfor.
Som koblingsreagens kan alle mulige innen peptidsyntesen anvendte aktiveringsreagenser, som for eksempel Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind 15/2, bli anvendt, spesielt derimot karbodiimider som f.esk. N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid,
N,N'-diisopropylkarbodiimid eller N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid. Koblingen kan dermed foregå direkte gjennom tilsetning av aminosyrederivat med aktiveringsreagens og eventuelt en tilsetning for under-trykking av racemisering som f.eks. 1-hydroksybenzotriazol (HOBt) (W. Konig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 708 (1970)) eller 3-hydroksy-4-okso-3,4-dihydrobenzotriazin (HOObt) (W. Konig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 2054 (1970)) kan tilføres til harpiksen eller foraktivering av aminosyrederivatet som symmetrisk anhydrid eller HOObt- hhv. HOObt-ester kan foregå separat og oppløsningen av den aktiverte arten kan bli tilsatt i et egnet oppløsningsmiddel til koblingsdyktig peptidharpiks.
Koblingen, hhv. aktiveringen av aminosyrederivatet med et av de ovennevnte aktiveringsreagensene kan bli gjennomført i dimetylformamid, N-metylpyrrolidon eller metylenklorid eller en blanding av nevnte oppløsningsmidler. Det aktiverte aminosyrederivatet blir vanligvis tilsatt i et 1,5 til 4 ganger overskudd. Dersom det inntreffer en ufullstendig kobling blir koblingsreaksjonen gjentatt uten på forhånd å gjennomføre den for kobling av etterfølgende aminosyrer nødvendige endeblokkering av a-aminogruppen til peptid-harpiksen.
Forløpet av koblingsreaksjonen kan bli undersøkt ved hjelp av ninhydrinreaksjonen som f.eks. beskrevet av E. Kaiser et al. Anal. Biochem. 34 595 (1970). Syntesen kan også bli gjen-nomført automatisert f.eks. med en peptid-syntetisizer modell 430A fra fa. Applied Biosystems, der enten synteseprogrammet fra forhandleren eller også anvendt som bestemt av for-brukeren. Sistnevnte blir spesielt anvendt ved anvendelse av aminosyrederivater beskyttet med Fmoc-gruppen.
Etter syntese av peptidet av ovennenvte måte, kan peptidet bli avspaltet fra harpiksen med reagenser, som f.eks. flytende fluorhydrogen (foretrukket ved peptidene fremstilt ifølge Boc-metoden) eller trifluoreddiksyre (foretrukekt med peptider fremstilt ifølge Fmoc-metoden). Disse reagensene spalter ikke bare peptidet fra harpiksen, men også ytterligere sidekjedebeskyttelsesgrupper til aminosyrederivatet. På denne måten oppnår man utenom ved anvendelse av BHA- og MBHA-harpiksen peptidet i form av den frie syren. Ved MBHÅ- hhv. MBHA-harpiksen oppnår man ved spaltning med fluorhydrogen eller trifluormetansulfonsyre peptidet som syreamid. Ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av peptidamider er beskrevet i EP-A 287 882 og EP-A 322 348. Her foregår avspaltning av peptidamidet fra harpiks gjennom behandling med i peptidsyntesen vanligvis anvendte middels sterke syrer (f.eks. trifluoreddiksyre) der forbindelser som fenol, kresol, tiokresol, anisol, tioanisol, etanditiol, dimetylsul-fid, etylmetylsulfid el.l. innen fastfasesyntese vanlige kationfangere enkeltvis eller en blanding av to eller flere av disse hjelpemidlene, kan anvendes som kationfanger. Trifluoreddiksyren kan dermed bli anvendt fortynnet med egnet oppløsningsmiddel, f.eks. metylenklorid.
Dersom tert.-butyl hhv. benzylsidekjedebeskyttelsesgruppene til peptidene skal bli oppnådd, blir avspaltningen av et spesielt modifisert bærerharpiks syntetisert peptid gjen-nomført med lio trif luoreddiksyre i metylenklorid, som f. eks. beskrevet av R.C. Sheppard J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1982, 587. Dersom enkelte tert.-butyl hhv. benzylsidekjeder-beskyttelsesgrupper skal bli oppnådd, anvendes en egnet kombinasjon av syntese- og avspaltningsmetoder.
For syntese av peptider med en C-terminal karbamoylgruppering eller en w-amino- hhv. u-guanidinoalkylgruppering anvendes den modifiserte bærerharpiksen til Sheppard. Etter syntesen blir det i sidekjeden fullbeskyttede peptidet avspaltet fra harpiksen og til slutt omsatt via klassisk oppløsningssyntese med det tilsvarende aminet hhv. co-aminoalkylaminet eller co-guanidinoalkylaminet, idet eventuelt tilstedeværende ytterligere funksjonelle grupper kan på kjent måte bli temporært beskyttet.
En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av peptider med en u-aminoalkylgruppering er beskrevet i EP-A 264 802.
Peptidene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse ble fortrinnsvis fremstilt under anvendelse av fastfaseteknikken ifølge to generelle beskyttelsesgruppetaktikker: Denne fremstillingen foregår med en automatisk peptid-syntesizer modell 430 A fra fa. Applied Biosystems under anvendelse av Boe- hhv. Fmoc-beskyttelsesgrupper for temporær blokkering av A-aminogruppen.
Ved anvendelse av Boc-beskyttelsesgrupper ble for syntesen anvendt forprogrammerte syntesesykluser fra fremstilleren av apparatet.
Syntese av peptider med en fri karboksylgruppe ved den C-terminale enden foregår på en med tilsvarende Boc-aminosyre-funksjonalisert 4-(hydroksymetyl)fenyl-acetamidmetyl-polystyrolharpiks (R.B. Merrifield, J. org. Chem. 43, 2845
(1978)) fra fa. Applied Biosystems. For fremstilling av peptidaminene ble en MBHA-harpiks fra samme firma anvendt.
Som aktiveringsreagenser anvendes
N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller
N,N'-diisopropylkarbodiimid. Aktiveringen foregår som symmetrisk anhydrid, som HOBt-ester eller HOObt-ester i CH2-CI2. CH2C12 - DMF-blandinger eller NMP. For koblingen ble 2-4 ekvivalenter av aktivert aminosyrederivat anvendt. De tilfellene der koblingen forløp ufullstendig ble reaksjonen gjentatt.
Ved anvendelse av Fmoc-beskyttelsesgruppe for temporær beskyttelse av a-aminogruppen ble det for syntesen med den automatiske peptid-syntesizer-modell 430A fra fa. Applied Biosystems, anvendt egne synteseprogrammer. Syntesen foregikk på en p-benzyloksybenzylalkohol-harpiks (S. Wang, J. Am. Chem. Soc. 95, 1328 (1973)) der fa. Bachem, som ifølge den kjente metoden (E. Atherton et al. J.C.S.Chem. Comm. 1981, 336) var forestret med tilsvarende aminosyre. Aktivering av aminosyrederivatet som HOBt- eller HOObt-ester foregikk direkte i den fra fremstilleren gitte aminosyrebeholder gjennom tilsetning av en oppløsning av diisopropylkarbodiimid i DMF til den på forhånd innveide blandingen av aminosyrederivat og HOBt eller HOObt. Likeledes kan i forbindelse fremstilt Fmoc-aminosyre-OObt-ester som beskrevet i EP-A 247 573, bli anvendt. Avspaltning av Fmoc-beskyttelsesgruppen foregår med en 20% oppløsning av piperidin i DMF i reaksjons-beholderen. Det anvendte overskuddet av reaktivt aminosyrederivat utgjorde 1,5 til 2,5 ekvivalenter. Dersom koblingen ikke var fullstendig, ble de gjentatt ved Boc-metoden.
Peptidene fremstilt ifølge oppfinnelsen har enkelte eller i kommbinasjon, en bradykinin-antagonistisk virkning som kan bli testet i forskjellige modeller (se Handbook of Exp. Pharmacol. Vol. 25, Springer Verlag, 1970, s. 53 - 55), som f.eks. i isolerte rottelivmor, i marsvintynntarm eller isolert lungearterie til marsvin.
For testing av peptidene fremstilt ifølge oppfinnelsen på isolert Arteria pulmonalis ble marsvin (Dunkin Harley) med en vekt på 400-450 g drept ved nakkeslag.
Brystkassen bli åpnet og Arteria pulmonalis forsiktig utpreparert. Omliggende vev blir forsiktig fjernet, og Arteria pulmonoalis spiralvist oppkuttet i en vinkel på 45°. Vevsstriper med lengde 2,5 cm og bredde 3-4 mm blir fiksert i et 10 ml organbad, som er fylt med Ringer-oppløsning.
Sammensetning av oppløsningen i mmol/1
Oppløsningen blir gjennomboblet med 9556 02 og 5# C02 og varmet til 37"C. pH utgjør 7,4, og forlasten ved karstripen ("Vorlast am Gefåssstreifen") utgjør 1,0 g.
De isometriske kontraksjonsendringene ble målt med en "Hebelvorsatz" og et HF-modem (Wegmesser) fra Hugo Sachs og registrert på en kompensasjonsskriver (BEC, Goerz Metrawatt SE 460).
Etter ekvilibrering i 1 time blir forsøket begynt. Etter at vevsstrimlene har oppnådd maksimal ømfintlighet overfor 2 x IO"<7> mol/l Bradykinin, idet Bradykinin fører til en kontrak-sjon av vevsstrimlene, blir peptidene påvirket i dosen 5 x IO-* - 1 x 10~<5> mol/l i 10 minutter, og etter fornyet tilsetning av bradykinin blir opptaket av effektene av bradykinin i forhold til kontrollen sammenlignet. ;For å erkjenne en partialagonistisk effekt, blir peptidene anvendt i dosene 1 x IO"<5> - 1 x 10~<3> mol/l i dosene. ;De fra dosevirkningskurven utregnede ICsø-verdiene til peptidene ifølge oppfinnelsen, er oppført i tabell 1. ;Den terapeutiske nytten til peptidene fremstilt ifølge oppfinnelsen omfatter alle patologiske tilstander, som gjennom bradykinin og bradykinin-anvendte peptider blir formidlet, utløst eller understøttet. Dette innbefatter bl.a. traumer som sår, forbrenninger, utslett, erythem, ødem, angina, leddgikt, astma, allergier, Rhinitis, sjokk, betennelser, lavere blodtrykk, smerte, Juckreiz og forandret spermi-mobilitet. ;Peptider med formel I kan anvendes som legemiddel. ;Farmasøytiske preparater kan inneholde en virksom mengde virkestoff med formel I - enkeltvis eller i kombinasjon sammen med et uorganisk eller organisk farmasøytisk an-vendbart bærerstoff. ;Anvendelsen kan foregå enteralt, parenteralt - som f.eks. subkutant, i.m. eller i.v., sublingual, epikutant, nasalt, rektalt, intravaginalt, intrabukkalt eller per inhalasjon. Doseringen av virkestoffet avhenger av arten av det varm-blodige dyret, kroppsvekt, alder og av applikasjonstype. ;De farmasøytiske preparatene kan bli fremstilt på i seg selv kjente oppløsnings-, blandings-, granulerings- eller drageringsfremgangsmåter. ;Den orale anvendelsesformen, eller for applikasjon av slimhinner, blir de aktive forbindelsene blandet med dertil vanlige tilsetningsstoffer som bærerstoffer, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler, og ved hjelp av vanlige metoder bragt i egnede administreringsformer, som tabletter, drageer, stikk-kapsler, vandige, alkoholiske eller oljeholdige suspensjoner eller vandige, alkoholiske eller oljeholdige oppløsninger. Som inert bærer kan f.eks. gummiarabicum, magnesia, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose, magnesiumstearylfumarat eller stivelse, spesielt maisstivelse, bli anvendt. Dermed kan tilberedningen foregå både som tørr- og fuktgranulat. Som oljeholdig eller oppløsningsmiddel, kommer eksempelvis oljer fra planter eller dyr i betraktning, som solsikkeolje eller tran. ;Et preparat for topisk anvendelse kan foreligge som vandige eller oljeholdig oppløsning, vann, emulsjon eller gele, salve eller fettsalve, om mulig, i spray-form, idet festingen kan bli forbedret eventuelt gjennom tilsetning av et polymer. ;For den intranasale anvendelsesformen blir forbindelsene blandet med de dertil vanlige tilsetningsstoffene som stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler, og gjennom vanlige fremgangsmåter bragt i egnede administreringsformer som vandige, alkoholiske eller oljeholdige suspensjoner eller vandige, alkoholiske eller oljeholdige oppløsninger. Vandige intranasale tilberedninger kan bli tilført chelatdannende midler, etylendiamin-N,N,N',N'-tetraeddiksyre, sitronsyre, vinsyre eller salter derav. Applikasjon av nasaloppløsninger kan foregå ved hjelp av doseforstøver og som nesedråper med viskositetsforhøyende andel, hhv. nesegeler eller nesekremer. ;For den inhalerende anvendelsen kan forstøver eller trykk-gasspakninger under anvendelse av inerte bæregasser bli benyttet. ;For intravenøse, subkutane, epikutane eler intradermale applikasjoner blir de aktive forbindelsene eller deres fysiologiske tålbare salter, eventuelt med farmasøytiske vanlige hjelpestoffer, eksempelvis med isotonering eller pE-innstilling samt oppløsningsformidler, emulgatorer eller andre hjelpestoffer bragt i oppløsning, suspensjon eller emulsjon. ;På grunn av den korte halveringstiden av noen av de beskrevne legemidler i kroppsvæskene, er anvendelse av injiserbare retardtilberedninger fornuftig. Som legemiddelformer kan f.eks. oljeholdige krystallsuspensjoner, mikrokapsler, staver eller implantater bli anvendt, idet de sistnevnte kan være oppbygget fra vevstålbare polymerer, spesielt bio-oppbyggbare polymerer som f.eks. på grunnlag av polymelkesyre-polyglukol-syrekopolymerer eller human albimin. ;Et egnet doseområde for topiske og inhalerende anvendelses-former er oppløsninger med 0,01-5 mg/ml, og ved systemiske applikasjonsformer er 0,01-10 mg/kg egnet. ;Fortegnelse over forkortelser: ;De for aminosyrer anvendte forkortelsene tilsvarer de innen peptidkjemien vanlige trebokstavkodene som beskrevet i Europ. J. Biochem. 138, 9 (1984). Ytterligere anvendte forkortelser er angitt nedenfor. ;Acm Acetamidometyl ;c-Ahx c-aminoheksanoyl ;Aoc cis, endo-2-azabicyklo[3.3.0]oktan-3-S-karbonyl Boe tert.-butyloksykarbonyl ;But tert.-butyl ;Bzl benzyl ;CDF klor-(D)-fenylalanyl ;Cha cykloheksylalanyl ;Chg cykloheksylglycyl ;Cl-Z 4-klor-benzyloksykarbonyl ;DMF dimetylformamid ;DOMT o-metyl-(D)-treonyl ;Dnp 2,4-dinitrofenyl ;Fmoc 9-fluorenylmetyloksykarbonyl ;MDY 0-metyl-(D)-tyrosyl ;Me metyl ;4-mebzl 4-metylbenzyl ;Mtr 4-metoksy-2,3,6-trimetylfenyl-sulfonyl Mts mesitylen-2-sulfonyl ;Nal 2-naftylalanyl ;NMP N-metylpyrrolidin ;Npg neopentylglycyl ;Oie cis-endo-oktahydroindol-2-karbonyl ;Opr isoksazolidin-3-ylkarbonyl ;Pal pyridylalanyl ;Pmc 2,2,5,7,8-pentametylkroman-6-sulfonyl ;Tbg tert.-butylglycyl ;TFA trifluoreddiksyre ;Thia 2-tienylalanyl ;Tes 4-metylfenylsulfonyl ;Tic 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-ylkarbonyl ;Trt trityl ;Følgende eksempler tydeliggjør de foretrukne fremgangsmåtene for fastfasesyntese av peptidene fremstilt ifølge oppfinnelsen . ;Man anvender følgende aminosyrederivater: ;Fmoc-Arg(Mtr )-0E, Boc-(D)-Arg-OH, Fmoc-Arg(Pmc)-0H, Fmoc-Hyp-OH, Fmoc-Pro-OObt, Fmoc-Gly-OObt, Fmoc-Phe-OObt, Fmoc-Ser(tBu)-00bt, Fmoc-(D)-Tic-OE, Fmoc-Gln-OH, Fmoc-Aoc-OH, Fmoc-Thia-OH, Fmoc-Opr-OH, Fmoc-(D )-Asn-OE, Fmoc-p<->Ala-OE, Fmoc-Oic-OE. ;EKSEMPEL 1 ;E-(D)-Arg-Arg-Pro-Eyp-Gly-Leu-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OE ;ble med en peptid-syntesizer modell 430Å fra fa. Applied Biosystems under anvendelse av Fmoc-metoden på en med Fmoc-Arg(Mtr)-OH forestret p-benzyloksybenzylalkohol-harpiks fra fa. Novabiochem (belastning ca. 0,5 mmol/g harpiks) trinnvis oppbygget. Det ble anvendt 1 g harpiks og syntesen ble gjennomført ved hjelp av et for Fmoc-metoden modifisert synteseprogram. ;I beholderen til syntesemaskinen ble det hver gang innveiet 1 mmol aminosyrederivat med fri karboksylgruppe sammen med 0,95 mmol HOObt. Foraktiveringen av denne aminosyren foregår direkte i beholderen gjennom oppløsning i 4 ml DMF og tilsetning av 2 ml av en 0,55 mol/l oppløsning av diisopropylkarbodiimid DMF. ;HOObt-esteren av de andre aminosyrene ble løst i 6 ml NMP og deretter akkurat som ved in situ-foraktiverte aminosyrer koblet på den på forhånd med 20$ piperidin i DMF-endeblok-kerte harpiksen. Etter avsluttet syntese ble peptidet under samtidig fjerning av sidekjedebeskyttelsesgruppene med trifluoreddiksyre under anvendelse av tioanisol og etanditiol som kationfanger avspaltet fra harpiksen. Resten etter fjerning av trifluoreddiksyre ble flere ganger digerert med eddikester og sentrifugert. Gjenværende rest ble kromatogra-fert på Sephadex LH 20 med 10 % eddiksyre. Fraksjoner som inneholdt det rene peptidet ble renset og frysetørket. ;MS(FAB) : 1264 (M+H) ;Eksemplene nedenfor ble fremstilt analogt eksempel 1. ;EKSEMPEL 2 ;H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Cha-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH ;MS (FAB): 1304 (M+H) ;EKSEMPEL 3 ;H-(D)-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Tbg-Ser-(D)-Tic-Oic-Arg-OH ;MS (FAB): 1264 (M+H) *
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk Bradykinin-antagonist med formel I hvor A betyr H-(D)-Arg, B betyr Arg, C betyr Pro-Hyp-Gly, E betyr Leu, Tbg eller Cha, F betyr Ser, K og M betyr en direkte binding, G betyr Oie, F' betyr Arg og I betyr OH, samt fysiologiske tålbare salter derav, karakterisert ved at man omsetter a) et fragment med en C-terminal fri karboksylgruppe eller aktiverte derivater derav med et tilsvarende fragment med N-terminal fri aminogruppe eller d) hygger opp peptidet ved trinnsvis kobling (fastfase-peptidsyntese) i det man i de ifølge a) eller b) oppnådde forbindelsene avspalter de eventuelt temporært innførte beskyttelsesgruppene og overfører eventuelt den oppnådde forbindelsen med formel I til det fysiologiske tålbare saltet derav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4013270A DE4013270A1 (de) | 1990-04-26 | 1990-04-26 | Peptide mit bradykinin-antagonistischer wirkung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO911649D0 NO911649D0 (no) | 1991-04-25 |
| NO911649L NO911649L (no) | 1991-10-28 |
| NO300779B1 true NO300779B1 (no) | 1997-07-21 |
Family
ID=6405107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO911649A NO300779B1 (no) | 1990-04-26 | 1991-04-25 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv bradykinin-antagonist |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0455133B1 (no) |
| JP (1) | JP2552402B2 (no) |
| KR (1) | KR100195569B1 (no) |
| CN (1) | CN1034416C (no) |
| AT (1) | ATE149519T1 (no) |
| AU (1) | AU641004B2 (no) |
| CA (1) | CA2041268C (no) |
| CY (1) | CY2113B1 (no) |
| CZ (1) | CZ280682B6 (no) |
| DE (2) | DE4013270A1 (no) |
| DK (1) | DK0455133T3 (no) |
| ES (1) | ES2099102T3 (no) |
| FI (1) | FI109541B (no) |
| GR (1) | GR3023172T3 (no) |
| HK (1) | HK1006843A1 (no) |
| HU (1) | HU208028B (no) |
| IE (1) | IE911387A1 (no) |
| IL (1) | IL97944A (no) |
| LV (1) | LV10290B (no) |
| NO (1) | NO300779B1 (no) |
| NZ (1) | NZ237928A (no) |
| PT (1) | PT97466B (no) |
| RU (1) | RU2056432C1 (no) |
| SK (1) | SK279286B6 (no) |
| ZA (1) | ZA913121B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0586613A4 (en) * | 1991-04-01 | 1994-08-24 | Cortech Inc | Bradykinin antagonists |
| TW199863B (no) * | 1991-12-21 | 1993-02-11 | Hoechst Ag | |
| TW258739B (no) * | 1992-04-04 | 1995-10-01 | Hoechst Ag | |
| CA2184824A1 (en) * | 1994-03-09 | 1995-09-14 | Val S. Goodfellow | Bradykinin antagonist peptides incorporating n-substituted glycines |
| FR2739553B1 (fr) | 1995-10-06 | 1998-01-02 | Oreal | Utilisation d'antagonistes de la bradykinine pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute |
| DE19612067A1 (de) * | 1996-03-27 | 1997-10-02 | Hoechst Ag | Verwendung von Bradykinin-Antagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von chronisch fibrogenetischen Lebererkrankungen und akuten Lebererkrankungen |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4923963A (en) * | 1987-09-02 | 1990-05-08 | Nova Technology Limited Partnership | Bradykinin antagonist peptides |
| DE3926822A1 (de) * | 1989-08-14 | 1991-02-21 | Hoechst Ag | Peptide mit bradykinin-antagonistischer wirkung |
| IE63490B1 (en) * | 1988-11-24 | 1995-05-03 | Hoechst Ag | Peptides having bradykinin antagonist action |
-
1990
- 1990-04-26 DE DE4013270A patent/DE4013270A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-04-24 FI FI911978A patent/FI109541B/fi active
- 1991-04-24 CZ CS911165A patent/CZ280682B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 AU AU75304/91A patent/AU641004B2/en not_active Expired
- 1991-04-24 NZ NZ237928A patent/NZ237928A/xx unknown
- 1991-04-24 IL IL9794491A patent/IL97944A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 SK SK1165-91A patent/SK279286B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 PT PT97466A patent/PT97466B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-25 JP JP3121848A patent/JP2552402B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-25 CA CA002041268A patent/CA2041268C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-25 DK DK91106663.7T patent/DK0455133T3/da active
- 1991-04-25 KR KR1019910006649A patent/KR100195569B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-04-25 ES ES91106663T patent/ES2099102T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-25 IE IE138791A patent/IE911387A1/en unknown
- 1991-04-25 HU HU911392A patent/HU208028B/hu unknown
- 1991-04-25 AT AT91106663T patent/ATE149519T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-25 DE DE59108573T patent/DE59108573D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-25 NO NO911649A patent/NO300779B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-04-25 EP EP91106663A patent/EP0455133B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-25 ZA ZA913121A patent/ZA913121B/xx unknown
- 1991-04-25 CN CN91102638A patent/CN1034416C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-07-27 RU SU925052268A patent/RU2056432C1/ru active
- 1992-12-23 LV LVP-92-699A patent/LV10290B/lv unknown
-
1997
- 1997-04-18 GR GR970400829T patent/GR3023172T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-22 HK HK98105879A patent/HK1006843A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-29 CY CY9800030A patent/CY2113B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0139632B1 (ko) | 브라디키닌 길항 작용을 갖는 펩티드 | |
| RU2081880C1 (ru) | Производные пептидов | |
| NO300779B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv bradykinin-antagonist | |
| US5597803A (en) | Bradykinin peptides with modifications at the N terminus | |
| US5648333A (en) | Peptides having bradykinin antagonist action | |
| RU2083586C1 (ru) | Пептиды или их физиологически приемлемые соли | |
| LT3872B (en) | Novel peptides and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |