LV10290B - Peptide as bradykinin-antagonistes - Google Patents

Abstract

Peptides of the formula I A-B-C-E-F-K-(D)-Tic-G-M-F'-I (I> in which A is hydrogen, alkyl, alkanoyl, alkoxycarbonyl, alkylsulphonyl, cycloalkyl, aryl, arylsulphonyl, heteroaryl or an amino acid, each of which can optionally be substituted, B is a basic amino acid, C is a di- or tripeptide, E is the residue of an aliphatic or alicyclic-aliphatic amino acid, F is, independently of one another, an amino acid which is optionally substituted in the side chain or is a direct bond, G is an amino acid, F' is defined as F, can be -NH-(CH2)2-8 or a direct bond, I is -OH, -NH2 or -NHC2H5, and K is a radical -NH-(CH2)1-4-CO-, or is a direct bond, have a bradykinin-antagonistic action. Their therapeutic uses comprise all pathological states which are mediated, induced or assisted by bradykinin and bradykinin-related peptides. The peptides of the formula I are prepared by known methods of peptide synthesis.

Description

LV10290

Beschreibung .Peptide mit Bradykinin Antagonist Wirkung Die Erfindung betrifft neue Peptide mit bradykinin-antagonistis Wirkung sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Bradykinin-antagonist Peptide in WO 86/07263 beschriebeņ, den den u. a. L-Pro in Position 7 des Peptide Hormones Bradykin Barley anderer Bradykin Analogue Durch Eggs D-Aminosad, D-Phe, D-Thia, D-Pal, CDF, D-Nal, MDY, D-Phg, D-His, D-Trp # D-Tyr, D-hPhe, D-Val, D-Ala, D-His, D-Ile, D-Leu and DOMT · ersetzt ist.

Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue wirksame Peptide mit bradykinin-antagonistis Wirkung zu finden.

Diese Aufgabe wird gelost durch die Peptide der Formel I A-B-C-E-F-K- (D) -Tic-G-M-F '- I (I). in welcher A a ^) Wasserstoff / (C1-C8) -Alkyl / (Οχ-Ce) -Alkan ° yl, (Cx-C8) -Alkoxycarbonyl or (C1-C8) -Alkylsulfanyl Bedeutet, • in welchen jeweils 1 , 2toder 3 Viasserstoffatome gegebenenfalls durch.1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Reste aus de.r Reihe Carboxy,

Amino, (Cx-C4) -Alkyl, (Cl-C4) -Alkylamino, 2

Hydroxy, (C 1 -C 4) -Alk ° xy,

Halogen

Di- (C 1 -C 4) r -lamino, 5. Carbamoyl /

Sulfamoyl / (Οχ-C4) - Alkoxyc: arbonyl, (C6-C12) -Aryl and (C6-C12) -Aryl- (C1-C5) -alkyl ether, 10 or in welchen jeweils 1 Wasserstoffatom gegebenenfalls durch einen Rest aus der Reihe (C3-C8) -Cycloalkyl / (C1-C4) -Alkylsulfyl, (Οχ-C4) -Alkylsulfinyl, (c6-c12) · Aryl " (C1-C4) -alkylsulfonyl, (C & -C1-2) - Ary 1- (C1-C4) - alky 1 sulfinyl, (c6-c12) -Arylxy, (C3-C8) -Hetereroaryl and (C3-C8) -Hetereroaryloxy 20 and 1 or 2 Wasserstoffatome durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Carboxy, ....

Amino, 25 (C1-C4) -Alkylamino /

Hydroxy, (cl ~ c4) -Alkoxy /

Halogen

Di- (C1-C4) -alkylamino / 30 Carbamoyl

Sulfamoyl, (C 1 -C 4) -Alkoxycarbonyl, < Cf-C 12 -Aryl and (C 6 -C 12) -Aryl- (C 1 -C 5) alkyl ethers, 35 5 3 LV10290 a2) (C 3 -C 8) -Cycl ° alkyl,

Carbamoyl, das gegebenenfalls am Stickstoff durch (C1-C8) -Alkyl or (C8-C12) -Aryl substitutional wall pitch, (C7-C13) -Aryloyl (C6 'C12) -Arylsulfonyl, ΙΌ. (C3-C8) -Hetereroaryl / oder (C3-C8) -Hetereroaroyl bedeutet, wobei in den unter a) and a2) definerten Resten jeweils Aryl, Heteroaryl, Aroyl,

Arylsulfonyl und Heteroaroyl gegebenenfalls durch 1, 2, 3 or 4 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe

Carboxy / 15

Ainino,

Nitro, (C 1 -C 4) -Alk1amino /

Hydroxy / 20 25 a3 > (Ci: C4) -Alkyl # (C1-C4) -Alkoxy / Halogen, Cyano, Di- (C2-C4) -alkylamino, Carbamoyl / Sulfamoyl, and (Cl 'C4) -Alkoxycarbonyl substituted, or der der Formel II bedeutet, R · 4 · - N - CH - C - R2 - R 'M 0 (II) R1 wie A unter a -) or a2), R2 Wasserstoff or Methyl bedeutet, R2 Viasserstoff or (CrC6) -Alkyl , vorzugsweise (C1-C4) -Alkyl, 30 das gegebenphenyl durch Amino, substituted by Amino,

Hydroxy, 5 Carboxy,

Carbamoyl /

Guanidino, substituted by Guanidino,

Ureido, 10 Mercapto,

Methylmercapto /

Phenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorophen-1, 4-Nitrophenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl,

Phthalimido, 4-Imidazolyl, 3-Indolyl / 2-Thienyl / 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl or Cyclohexyl monosubstituiert ist, bedeuten, w / w, substituted with Amine Fur-Verbindung -NH-A- and substituted by Guanidino fur eine Verbindung -NH-C (NH) -NH-A stenene, denen-a-ter-a-j) or a2) definiert ist; B fur e basische Aminosaure in der L-oder D-Konfiguration steht, die in der Seitenkette substituiert wall; C fur ein Verbindung der Formel IIla or Illb steht G'-G? -Gly (IHa) G'-NH- (CH2) n-CO (Illb) / 35 5 EN 10290 worin

G 'unabhangig voneinander einen Rest der Formel IV

R4 R5 O

I II - N - CH - C - (IV) worin 4 c R < 2 > and den n d e d d in tragendens Atomic heterocyclics mono, bi- or tricyclisches Ringsystem mit 2 bis 15 C-Atomic picture and n 2 bis; E fur den Rest eineren, sauren oder basischen, aliphatischen od or alicyclisch - aliphatischen Aminosāure steht; F unabhangig voneinander den Rest einer neutralen, sauren oder basischen, aliphatischen oder aromatischen Aminstar bedeutet; (D) -Tic den Rest der Formel V bedeutet; H 0

Gwie G 'oben definiert ist oder eine direkte Bindung bedeutet; F * wie F definiert ist, Rest -NH- (CH2 > n-, n = 2 bis 8, bedeutet, oder, filament Bindung bedeutet, fur eine dir Bindung steen und und, I * OH, -NH2 or -NHC2H5, K den Rest -NH- (CH2) χ-C0-, x = 1-4 bedeutes or fur, Bindung steht, and 6 M wie F definiert ist sowie deren physiologisch vertrāgliche Salze. , steht die Abkiirzung 'eines

Aminosāurerestes ohne einen Stereo descriptor fur den Rest in der L-Form (v. Schroder, Libya, The Peptides / Band I, New York 1965, Seiten-ΧΧΙΙΙ; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV / 1 und 2, Stuttgart 1974), 10 wie z. B.

Aad, Abu, TAbu, ABz, 2ABz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, 3Aib, Ala, PAla, AAla, Alg, .All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, 15 Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc,

Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, gout, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr ,. Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Herself, Iva, Kyn, Lant, Lcn, -Leu, Lsg, Lys, 3Lys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, 01y, Orn,

Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, APro, Pse, Po, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Thi, $ Thi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tie , Tly, Trp, Trta, Tyr, Vai.

Als.Rest etiquette heterocyclischen Ringsystems der Formel IV 25 kommenecbesondere Reste von Heterocyclen aus der folgenden Gruppe in Betracht:

Pyrrolidin-2-carbonyl; Piperidin-2-carboxylic acid; 1,2,3,4-Tetrahydro-isoquinoline-3-carboxylic acid; 30 Decahydroisochinolin-3-carboxylic acid;

Octahydroindol-2-carboxylic acid;

Decahydroquinolin-2-carboxylic acid; Octahydrocyclopenta [b] pyrrol-2-carboxylic acid; 2-Aza-bicyclo [2.2.2] octan-3-carboxylic acid; 35 2-Azabicyclo [2.2. l] heptan-3-carboxylic acid; 7 LV10290 2-Azabicyclo [3.1.0] hexan-3-carbonyl; 2-Azaspiro [4.4] nonan-3-carbonsaure; 2-Azaspiro [4.5] decan-3-carboxylic acid;

Spiro [(bicyclo [2.2.1] heptane) -2,3-pyrrolidin-5-carbonyl]; 5 Spiro [(bicyclo [2.2.2] octan) -2,3-pyrrolidin-5-carboxylic acid]; 2-Azatricyclo [4.3.0.1] decan-3-carbonyl; Decahydrocyclohepta [b] pyrrol-2-carbonyl; Decahydrocycloocta [b] pyrrol-2-carbonsaure; Octahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-carbonsaure; 10 Octahydroisoindol-1-carbonate; 2,3,3a, 4,6a-Hexahydrocyclopenta [b] pyrrol-2-carbonyl; 2,3,3a, 4,5,7a-Hexahydroindol-2-carboxylic acid; Tetrahydrothiazol-4-carbonate;

Isoxazolidin-3-carbonate; * Pyrazolidin-3-carbonate; Hydroxyproline-2-carboxylic acid; die aile gegebenenfalls substitute wall: 8

CO- >

9 LV10290

In Oben genannten Resten zugrundeliegenden Heterocyclen you beispielsweise bekannt aus US-A-4 344 949, US-A-4 374 847, US-A-4 350 704, EP-A 50 800, EP-A 31 741, EP-A 51 020, EP-A 49 658, EP-A 49 605, EP-A 29 488, EP-A 46 953, EP-A 52 870, EP-A 271 865, DE-A 32 26 768, DE-A 31 51 690, DE - A. 32 10 496, DE-A 32 11 397, DE-A 32 11 676, DE-A 32 27 05.5, DE-A 32 42 151, DE-A 32 46 503 and 10 DE-A 32 46 757.

Ferner werden einige dieser Heterocyclen vorgeschlagen in DE-A 38 18 850.3. 15 'File im Einzelfall nicht anders angegeben, heel Alkyl geradkettig oder verzweigt seiņa. Entsprechendes gilt fur davonitgeste Reste wie Alkoxy, Aralkyl oder Alkanoyl. (C6-C12) -Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl, Naphtyl or 20 Biphenylyl. Entsprechend you davon abgeleitete Reste, wie Aryloxy, Aralkyl or Aroyl, zu formieren.

Halo steht fi Fluor, Chlor, Brom or Jod, vorzugsweise fūr Chlor. 25

Als Salze kommen insbesondere Alkali barrier Erdalkalisalze, Salze mit physiologisch vertraglichen Amine und Salnes mit anorganischen or organchen Surur wie z.B. HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, Maleinsaure, Fumarsaure, Citronensaure, 30 Weinsaure, Essigsaure in Frage.

You are smeared with Peptide der Formel I, 'in welcher 35 B Arg, Lys, Orn, 2,4-Diaminobutyroyl or L-Homoargininrest bedeutet, wobei jeweils die Amino-bzw. die Guanidinogruppe der Seitenkette durch A wie unter a ^) or a2) beschrieben substituiert wall can; Ein denat e al alphatischen alicyclisch aliphatischen Aminosaure in der L-oder D-Configuration stagen, die in der Seitenkette 1 bis 14 C-Atom enthalt, wi Alan, Serin, Threonine, 0- (C 1 -C 8) -Alkyl oder 0- (C6-C10) -Aryl geschiiteses Serin or Threon, Valin, Norvalin, Leucin, Isoleucin, Norleucin, Neopentylglycine, tert.-Butylglycine or (C3-C7) -Cycloalkyl- (C1-C6) alkyl- glycin; . - F 'den Rest einer basischen Aminosaure in der L-oder D-Konfiguration, wobei die Guanidinogruppe bzw. Aminogrouppe Seitenkette durch A wie unter a ^) or a2) beschrike substituiert wall strain, or Rest-NH- (CH2) n - mit n = 2 bis 8 -bedeut; K-den Rest -NH- (CH2) x-CO- m x = 2-4 steht oder eimine direkte Bindung bedeutet.

Besonders bevorzugt you Peptide der Formel I, in welcher. B Arg, Orn or Lys bedeutet, wobei die Guanidinogruppe bzw. die Aminogruppe der Seitenkette unsubstituiert ist oder durch (C1-Cg) -Alkanoyl, (C7-C13) -Aryloyl, (C3-C8) -Hetereroaryl, (C1-C6) -Alkylsulfonyl or (C6-C12) -Arylsulf ° nyl a substitutional wall pitcher, wobei die Aryl, Heteroaryl, Aryloyl, Arylsulfonyl, and Heteroaryloyl esters, 2, 3, or 4 gleichen oder verschieden Resten substitution. E Leucin, Isoleucin, Norleucin, tert.-Butylglycine, Serin, Threoner or Cyclohexylalan Bedeutet; 11LV10290 K fur e ndirection Bindung steht 5 Ganz besonders bevorzugt you Peptide der Formel I, in welcher A Wasserstoff, (D) - oder (L) -H-Arg, (D) - oder. (L) -H-Lys or (D) - or (L) -H-Orn bedeutet, 1 ° Arg, Orn or Lys bedeutet, wobei die Guanidinogruppe bzw. die Aminogruppe der Seitenkette durch Wasserstoff, (C 1 -C 8) -Alkanoyl, (Cy-C 1-3) -Aryloyl / (C 3 -C 8) -Hetereroaryl, (C 1 -C 8) -Alkylsulfonyl or (C 6 -C 12) -Arylsulfonyl substituted ester strain, wobei die Aryl, Heteroaryl / Aryloyl, Arylsulfonyl, and Heteroaryloylesters gegebenenfalls, 1, 2, 3 or 4 gleichen or transgenic Resten aus der Reihe Methyl, Methoxy und Halogen substitution. Pro-Pro-Gly / Hyp-Pro-Gly or Pro-Hyp-Gly bedeutet Leu # Ile or Cha bedeutet Ser, Hser, Lys / Leu, Vai, Nle, Ile or Thr bedeutet fur eine dir Bindung steht M. fur eine Bindung steht 30 g fur den Restyls Ringsystems der Formel IV steht, wobei die Reste der Heterocyclen Pyrrolidin-2-carbonsaure; Piperidin-2-carboxylic acid; Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid / cis- und trans -35 Decahydroisochinolin-3-carboxylic acid; cis-endo-, cis-exo trans-Octahydroindol-2-carboxylic acid; cis-endo-, cis-exo 15 20 25

B

E

K / 12 trans -ctahydrocyclopentano [b] pyrrol-2-carbonsaure, or Hydroxyprolin-2-carbonsaure. you. F 'Arg bedeuten und 5 I fur OS steht.

Beispiele fūr ganz besonders bevorzugte Peptide der Formel I you;

10 H- (D) -Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Leu-Ser- (D) -Tic-Oic-Arg-OH

The Erfindung betrifft weiterhin was added to the Verfahren zur Herstellung von Peptide der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daB man 15 a) Eq. ) das Peptid stufenweise aufbaut, in der nach (a) oder (b) erbaltenen Verbindung gegebenenfalls meal or mrer zum Schutz anderer Schedzgruppen abtalten and die so erbaltungen Verbindungen der Formel I 25 gegebenenfalls in ihr physiologisch vertragiches Salz uberfuhrt.

Die Peptide der vorliegenden Erfindung wurden nach allgemein bekannten Methoden der Peptidchemie, siehe z.B. 30 Methodο ^ βη-νίβγΐ, Methoden der Organchen Chemie, Band 15/2, Non-Resistant to Festphasensynthese wie z.B. von B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85, 2149 (1963) or R.C. Sheppard, Int. J. Peptide Protein Res. 21, 118 (1983) beschrieben oder durch āguivalente bekannte Methoden 35 hergestellt. Als α-Aminoschutzgruppe werden 13 LV10290

Urethanschutzgruppen wie z.B. die tert.-Butyloxycarbonyl (Boc) - barley

Fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc) -Schutzgruppe verwendet. File zur Verhinderung von Nebenreaktionen oder orfiren 5 Synthese spezieller Peptide erforderlich, syngenein der Seitenkette von Aminosauren durch geeignete Schutzgruppen (siehe zB TW Greene, " Protective Groups in Organic Synthesis ") zusatziich geschiitzt, wobei in erster Linie 10 Arg (Tos), Arg (Mts), Arg (Mtr), Arg (PMC) / AspfOBzl),

Asp (OBut), Cys (4-MeBzl), Cys (Acm), Cys (SBut), Glu (OBzl), Glu (OBut), His (Tos), His (Fmoc), His (Dnp), His (Trt ), Lys (Cl-Z) / Lys (Boc), Met (O), Ser (Bzl), Ser (But), Thr (Bzl), Thr (But), Trp (Mts), Trp (CHO), Tyr (Br-Z), Tyr (Bzl) or 15 Tyr (But) eingeset werden.

Die Festphasensynthese beginnt am C-terminal Ende des Peptids mit der Kupplung einer geschutzten Aminosaure an-ein entsprechendes Harz. Derartige Ausgangsaterials 20 conne durch Verknupfung einer geschutzten Aminosaure mit einer Chlormethyl-, Hydroxymethyl-, Benzhydrylamino (BHA) -, Methylbenzhydrylamino (MBHA) -Gruppe modifiziertem Polystyrol- oder Polyacrylamid-Harz uber eine Esterbzw. Amidbindung erhalten werden. Die als 25 Trāgermaterial verwendeten Harze you kommerziell erhaltlich. BHA- and MBHA-Harze, Wehrth Gewohnlich Verwendet, Wenn das synthetisierte Peptid am C-Terminus eine freie Amidgruppe enthalten step. File das Peptid Eine Secondary Amidgruppe am C-terminal Ende enthalten step 30 wird ein Chlormethylbzw. Hydroxymethyl-Harz verwendet und die Abspaltung mit. den entsprechenden Aminen durchgefuhrt. Will man z.B. das Ethylamid erhalten, pdid Peptide mit Ethylamine vom Harz Abgespalten, wobei die Abspaltung der Seitenketten-Schutzgruppen nachfolgend durch andere geeignete Reagenzien, erfolgt. Sollen .im Peptide die tert.- 35 14

Butyl-Schutzgruppen der-Aminosaure Seitenkette erhalten bleiben, i. E., Synthese mit der Fmoc-Schutzgruppe zur temporaren Blockerung der a-Amino-Gruppe der Aminosaure unter Verwendung der z.B. and R.G. Sheppard, J. Chem. Soc., 5 Chem. Comm. 1982, 587 beschriebenen Methodik durchgefuhrt, Wenzei die Guanidino-Functional Arginins durch Protonierung Pyridinium-Perchlorat geschutzt wert und der Schutz der Anderen der der Seitenkette Functional Calculator Aminosauren mit durch Katalytische 10 Transferhydrierung (A. Felix et al. J. Org. Chem. 13, 4194 (1978) or Durch Sodium in flushes Ammoniak (W. Roberts, J. Am. Chem. Soc., 76, 6203 (1954)) Abspaltbaren Benzylschutzgruppen erfolgt. 15 Nach Abspaltung der Aminoschutzgruppe der an das Harz gekuppelten Aminosaure mit einem geeigneten Reagenz, bB Trifluoressigure in Methylene chloride Falle der Boc-Schutzgruppe or einer-20% yes Losung von Piperidine in Dimethylformamide im Falle der Fmoc-Schutzgruppe, w / o f nd i n g f t

Die intermediar entstehenden N-terms geschutzten Peptidharze werden vor der Verknupfung mit dem nachfolgenden Aminosāurederivat durch die vorbeschriebenen 25 Reagenzien entblockiert.

Als Kupplungsreagenz konne a moglichen in der Peptidsynthese verwendeten Aktivierungs-Reagenzien, siehe z.B. Houber-Weyl, Methoden der Organchen Chemie, Band 30 15/2, verwendet werden, insbesondere aber Carbodiimide wie z.B. N, N'-Dicyclohexylcarbodiimide, N, N * -Diisopropylcarbodiimide or N-Ethyl-N '- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide. Die Kupplung kennel for direct durch Addition von Aminosāureder-ivat mit dem 35 Aktivierungsreagenz und gegebenenfalls einem die

Racemisierung unterdrūckenden Zusatz vie z.B. 1-Hydroxybenzotriazole (HOBt) (W. Konig, R. Geiger, Chem. 15, LV10290

Ber. 103/708 (1970)) or 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydrobenzotriazine (HOObt) (W. Konig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 2054 (1970) zum Harz durchgefuhrt werden oder aber die Voraktivierung des Aminosāurederivats als symmetrisches Anhydrid or HOBtbzw. HOObt-Ester kan separat erfolgen und die Losung der Aktivierten Spezies in einem geeigneten Losungsmittel zum kupplungsfāhigen Peptidharz gegeben werden.

Die Kupplung bzw. Activation of aminosauredereventin g in genannten Aktivierungsreagenzien kettle in Dimethylformamide, N-Methylpyrrolidone or Methylenchloride oder einch Mischung aus den genannten Losungsmitteln durchgefuhrt werden. Das aktivierte Amino wound ublicherweise in einem 1,5 bis 4 fachen UberschuB eingesetzt. In Fallen, in denen ein g, the Kupplung eintritt wird die Kupplungs reacting wiederholt, ohne vorher die fur die Kupplung der nāchstfolgenden Aminosaure notige Entblockierung der a-Aminogruppe des Peptidharzes durchzufuhren.

Der Abfolgreiche Ablauf der Kupplungs Reaction Kits Mittels der Ninhydrin Reaction, wie z.B. von E. Kaiser et al. Anal. Biochem. 34 595 (1970) beschrieben, uberpruft werden. Die Synthese kettle auch automatisiert z.B. what to buy Peptid-Synthesizer Model 430A der Fa. Applied Bios'ystems durchgefuhrt werden, wobei entweder die vom Geratehersteller vorgesehenen Syntheseprogramme oder aber auch vom Benutzer selbst erstellte verwendet werden konnen. Letztere werden insbesondere der der Verwendung von mit der Fmoc-Gruppe geschutzten Aminosāurederivaten eingesetzt.

Nach Synthese der Peptide in der vorgehend beschriebenen Weise kann das Peptid vom Harz mit Reagenzien, wie z.B. fliissigem Fluorwasserstoff (dentifrice and Boc-Methode hergestellten Peptide) or Trifluoressigsaure (intestinal dysfunction)

Peptide) abgespalten werden. Diese Reagenzien spalten nicht nur das Peptid vom Harz sondern auch die weiteren Seitenkettenschutzgruppen der Aminosaurederivate. Aufdiese Weise erhalt man aufier bei der Verwendung von BHA- and 5 MBHA-Harzen das Peptid in Form der freien Saure. Bei den BHA- bzw. MBHA-Harzen erhālt me bei der Spaltung what t

Fluorwasserstoff or Trifluoromethanesulfonaure das Peptid als Saureamid. Weitere Verfahren zur Herstellung von Peptidamides You in EP-A 287 882 and EP-A 322 348 10 beschris. Hier erfolgt die Abspaltung der Peptidamide vom Harz durch Behandlung mit der der Peptidsynthese iiblicherweise verwendeten mittelstarken Sauren (z.B.

Trifluoressigsaure) wobei als Kationenfanger Substanzen wie Phenol, Cresol, Thiocresol, Anisole, Thioanisole, 15 Ethandithiol, Dimethylsulfide, Ethylmethylsulfide or a nickel in the form of anthelmintic, or cytokine, orthophthalate. Die TrifluoroSaure Honeycomb Durch Geeignete Losungsmittel, wie z.B. 20 Methylenchloride, verdunnt angewendet werden.

File die tert.-Butyl bzw. Benzyl citrate-Schutzgruppen der Peptide erhalten bleiben sollen, wip die Abspaltung des an einem besonders modifizierten Tragerharz 25 synthetisierten Peptides mit 1% Trifluoressigsaure in

Methylenchlorid durchgefuhrt, wie. z.B. and R.C. Sheppard J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1982, 587 beschreben. Sollen einzelne tert.-Butyl bzw. Benzylitenketten-Schutzgruppen erhalten bleiben, verwendet man eine geeignete 30 Kombination der Synthese- und Abspaltmethoden.

Filtr die von Peptide mit einer C-terminal Amidgruppierung oder einer ω-Amino-bzw. u-Guanidinoalkyl group wird ebenfalls das von Sheppard 35 beschriebene modifizierte Tragerharz verwendet. Nach der

Syntheses wird das in der Seitenkette vollgeschutzte Peptide 17 LV10290 vom Harz abgespalten und anschlieBend in Classes of Amin bzw. w-Aminoalkylamine, or u-Guanidinoalkylamine, isobutylen, in the form of a 5'-banner Weise temporar geschutzt werden.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Peptide mit einer ω-Aminoalkyl group in EP-A 264 802 beschr. 10

Die Peptide der vorliegende Erfindung wurden vorzugsweise - Unter Verwendung der Festphasentechnik nach zwei generating Schutzgruppentaktiken synthetisiert: 15 Die Synthese erfolgte mit einem automatischen

Peptidsynthesizer Model 430 A der Fa. Applied Biosystems unter Verwendung von Boc- bzw. Fmoc-Schutzgruppen zur temporaren Blockierung der o-Aminogruppe. Bei-Verwendung der Boc-Schutzgruppe Wurden et al., Synthese die vom Hersteller des Gerāte vorprogrammierten Synthesezyken benutzt.

Carboxylgruppe amine C-terminal Fenol Carboxylgruppe am 25 C-terminal amino acid Boc-Aminosaurel Functionalisiertem 4- (Hydroxymethyl) phenyl-acetamidomethylpolystyrolharz (RB Merrifield, J. Org. Chem. 43, 2845 (1978)) der Fa. Applied Biosystems. Fur die Herstellung der Peptidamide wurde ein MBHA-Harz derselben 30 Firma verwendet.

Als Aktivierungsreagenzien dienten N, N'-Dicyclohexylcarbodiim or Ν, Ν'-Diisopropylcarbodiimide. Die Aktivierung erfolgte als symmetrisches Anhydrid, als HOBt-Ester or HOObt-Ester in CH2Cl2, CH2Cl2 - DMF-Gemischen or NMP. Fur die Kupplung wurden 2-4 Aguivalente an aktiviertem Aminosaurederivat 35 18 eingesetzt. Fur Falle in denen die Kupplung unvollstāndig verlief, wurde die Reaktion wiederholt.

Bei der Verwendung der Fmoc-Schutzgruppe zum temporaren 5 Schutz der α-Aminogrouppe Wurden Synthese mit dem automatischen Peptide-Synthesizer Model 430A der Fa.

Applied Biosystems eigene Syntheseprogramme eingegeben. Die Synthese is an einem p-Benzyloxybenzyl alcohol-Harz (S. Wang, J.Am.Chem.Soc. 9ji, 1328 (1973)) der Fa. Bachem 10 das nach bekannter Methode (E. Atherton et al. J.C.S.Chem. Comm. 1981, 336) mit der'entsprechenden Aminosaure · verestert war. Die Aktivierung der Aminosaurederative als HOBt-oder HOObt-Ester erfolgte direct in den vom Geratehersteller gelieferten Aminosaurecartridges. durch 15 Zugabe einer Losung vor Diisopropylcarbodiimide in DMF zu der vorher eingewogenen Mischung aus Aminosaurizing und HOBt or HOOb. Ebenfalls eingesetzt werden conne in Substanz hergestellte Fmoc-Aminosaure-OObt Ester in EP-A 247,573 beschrieben you. The Abspaltung der 20 Fmoc-Schutzgruppe was prepared by 20% yes Lungin Piperidine in DMF im Reaction GeneB. Der verwendete Ūbe'rschuB an reactivem Amino-extending betrug 1.5 bis 2.5 AquivalenteFails die Kupplung nicht vollstāndig war, wurde sie wie bei der Boc-Methode wiederholt. 25

Die erfindungsgemaBen Peptide haben einzeln oder in Kombination eu bradykinin antagonist wirkung, die in verschiedenen Modellettestet werden (p. Handbook of Exp. Pharmacol. V ° 1 · 25, Springer Verlag, 1970, S. 53 -30 55), z. B. am isolierten Rattenuterus, am

Meerschweinchenileum. oder an der isolierten Pulmonalaterie des Meerschweinchens. Fur die Testung der erfindungsgemaBenPeptide an der 35 isolerated by Arteria pulmonary artery Meerschweinchen 19 LV10290 (Dunkin Hartley) by Gewicht von 400 to 450 g durch Genickschlag ghetto.

Brustkorb wird geoffnet and die Arteria pulmonary 5 vorsichtig wheezer. Das umlieg'ende Gewebe wird sorgent entfernt and die arteria pulmonary in einem Winkel von 45 ° spiral aufgeschnitten.

Der GefaBstreifen von 2.5 cm Loose and 3 - 4, mm Breite wird 10 in 10 ml Fassenden Organbad, das mit Ringerlosung gefūllt ist, fixiert.

Zusammensetzung der Losung in mmol / 1

NaCl 154 KCl 5.6 CaCl2 1/9 NaHCO3 2.4 'Glucose 5.0 20-

Dissolve 95% O 2 and 5% CO 2 Durchper and auf 37 ° C. It is worth pH 7.4, die Vorlast am Gefāfistreifen betragt 1.0 g. 25 Die isotonische Contra-danse-sungen werden mit einem

Hebelvorsatz und einem HF-Modes (Wegmesser) von Hugo Sachs erfaBt und aufen densen (BEC, Goerz Metrawatt SE 460); 30 Nach 1 Stunde Aquilibrierung wird what dem Versuch begonnen. Nachdem die Gefāfistreifen ihre maximale Empfindlichkeit gegenuber 2 x 10 " mol / 1 Bradykinin et al. haben -Bradykin Flush zu einer Contraction Der GefaBstreifen -degree Peptide in den Dose 5 x 10 " 8 - 1 x 10 " 5 mol / 1 jeweils 10 Minut einwirken lassen und nach erneuter Gabe 35 20 von Bradykinin die Abnahme des Effektes von Bradykin gegenuber der Kontrolle verglichen.

Zur Erkennung eines partialagonistischen Effects werden die Peptide in den Dosen 1 x 10 " ^ - 1 x 10 " ** mol / 1 verwendet.

Difficulty of Dysfunctional Disease ICgQ-Werte der erfindungsgemaBen Peptide You in der Tabelle 1 aufgefv.

Table 1:

Verbindung ICgg rm H- (D) -Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Leu-Ser- (D) -Tic-Oic-Arg-OH 5.9 * 10 " ^

Therapyutische Nutzen der erfindungsgemāBen Peptide umfaBt cell pathologischen Zustande, die durch Bradykinin und Bradykin verwandte Peptide vermit, ausgelost oder unterstiitzt werden. Dies beinhaltet u.a. Traumatized, Wie Wunden, Verbrennungen, Ausschlage, Erytheme / Odeme, Angina,. Arthritis, Asthma, Allergien, Rhinitis, Schock,

Entzundungen, niedriger Blutdruck, Schmerz, Juckreiz und veranderte Sperm-Motilitat.

The Erfindung betrifft daher auch die for a Peptide der Formel I als Heilmittel und pharmazeutische Prabate, die diese Verbindungen enthalten.

The Pharmazeutische Praparate enthalten meal wirksame Menge des Wirkstoffs der Formel I-einzeln oder in a combination of anesthetic and organopharyngeal pharmazeutisch verwendbaren Tragerstoff.

Die Anwendung kettle enteral, parenteral - wie z. B. subkUtan, i. m. oder i. v. sublingual, epicutan, nasal, rooster, 21 · LV10290 intravaginal, intrabukar oder in Inhalation erfolgen. Die Dosierung des Wirkstoffs, von der Warmbluter-Spezies, dem Korpergewicht / Alter und von der Applikationsart ab.

Die pharmazeutischen Prāparate.der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannten Losungs-, Misch-, Granulier-oder Dragierverfahren hergestellt.

Fur die Orale Anwendungsform or zur Appli cation Schleimhaute werden die actiive Verbindungen dfur iiblichen Zusatzstoffen wie Tragerstoffen, Stabilator or inertin Verdiinnungsmitteln vermischt und durch iibliche Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht / wie. Tablets, Dragees, Steckkapseln, waBrige, alcoholic or oligenic suspension or alcoholic lozenges. Als inerte Trager conne z.B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesium Carbonate, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose, Magnesium Stearyl Fumar or Starke, Insbesondere Maisstarke verwendet werden. BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to a method for treating and disrupting trocken- und Feuchtgranulat erfolgen. Als olige Trāgerstoffe oder Losungsmittel konunen beispielsweise pflanzliche oder or tierische Ole in Betracht, wie Sonnenblumenol und Lebertran.

No .Praparat fur die topische Anwendung kan als waBrige odig olung, lungung, Lotion, Emulsion or Gelee, Salbe oder Fettsalbe oder / file moglich / in Sprayform vorliegen, wobei gegebenenfalls durch Zusatz eines Polymers die Haftung verbessert werden kettle.

Fiir die intranasale Anwendungsform werden die. Verbindungen den dfur ublichen Zusatzstoffen wie Stabilizer or inertia Verdūnnungsmitteln vermischt und durch bbliche · Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, w / waSrige / alcoholic oder oligen, or waungrig / alcoholische oder olung Losungen. WaBrigen Intranasal Zubereitungen Chelatbildner, • Et1- I flyiamine-N / N / N ', N'-22 tetraessigsaure, Citronensaure, Weinsaure oder deren Salze zugefugt werden. Dosierzerstauber erfolgen oder als Nasaltropfen mit visositaterhohendem Anteil bzw. Nasengels or 5 Nasencremes.

Fur die inhalative Anwendung conne Vernebler or Druckgaspackungen unter Verwendung inertter Tragergase benutzt werden. 10

Zur intravenous, subcutaneously, epicutaneously, or intradermalen Application werden die activen verbindungen oder deren physiologisch vertragliche Salle / gewiinsschtenf alls mit den pharmazeutisch ublichen, beispielsweise zur 15 Isotonierung or pH-Einstellung sowie Losungsvermittler /

Emulsifore, oder anderen Hilfsstoffen, in Losung,

Suspension or Emulsion gebracht.

Aufgrund der kurzen Halbwertszeiten etiniger der 20 beschriebenen Arzneistoffe in Korperflussigkeiten ist der

Einsatz von injizierbaren Retardzubereitungen sinnvoll. Als Arzneiformen konnen z. B. olige Crystalline pension, Microcapsule, Rods or Implantate verwendet, wobei die letzteren aus gewebevertraglichen Polymeren / 25 insbesondere bioabbaubaren Polymeren / wie z. B. auf der

Basis von Polymilchsaure-Polyglykolsaure-Copolymeren barley or Humanalbumin aufgebaut wall cone.

Ein geeigneter Dosebereich fur topische und inhalative 30 Anwendungsformen sind Losungen mit 0.01-5 mg / ml, and systemischen Applikationsformen te 0.01-10 mg / kg geeignet.

Verzeichnis der Abkurzungen:

Die fur Aminosauren verwendeten Abkurzungen entsprechen dem '35 in der Peptidchemie ublichen drei Buchstaben-Code wie er in Europ. J. Biochem. 138, 9 (1984) beschrieben ist. Weitere verwendete Abkurzungen sind nachfolgend aufgelistet. 23 LV10290

Acm Acetamidomethyl e-Ahx e-Aminohexanoyl Aoccis, endo-2-Azabicyclo [3.3.0] octan-3-S-carb Boc tert.-Butyloxycarbonyl 5 Butter-Butyl Bzl Benzyl CDF Chlor- (D) -phenylalanyl Cha Cyclohexylalanyl Chg Cyclohexylglycyl 10 Cl-Z 4-Chloro-benzyloxycarbonyl DMF Dimethylformamide DOMT 0-Methyl- (D) -Threonyl Dnp 2,4-Dinitrophenyl Fmoc 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl 15 MDY 0-Methyl- (D) -Tyrosyl Me Methyl 4-Mebzl 4-Methylbenzyl Mtr 4-Methoxy-2/3/6-Trimethylphenylsulfinone Mts Mesitylene-2-sulfonyl 20 Nal Naphthy1alany1 NMP N-Methylpyrrolidine Npg Neopentylglycyl Oic cis-endo-Octahydroindole-2-carbonyl Opr Isoxazolidin-3-ylcarbonyl 25. Pal Pyridylalanyl • Pmc 2,2,5,7,8-Pentamethylchroman-6-sulfonyl Tbg tert.-Butylglycyl TFA Trifluoressigsaure 'Thia 2-Thienylalanyl 30 Tcs 4-Methylphenylsulfonyl Tic 1,2,3,4-Tetr ahydrocarboxolinol 3-ylcarb ohy1 Trt Trityl

Die folgenden Beispiele sollen die entorzugenen Methoden zur Festphasen-Synthese der erfindungsgemāBen Peptide verdeutlichen, ohne daB die Erfindung darauf eingeschrankt wāre. 35 24

Man verwendete folgende Aminosaure-Derivate:

Fmoc-Arg (Mtr) -OH, Boc- (D) -Arg-OH, Fmoc-Arg (Pmc) -OH, Fmoc-Hyp-OH, Fmoc-Pro-OObt, Fmoc-Gly-OObt, Fmoc-Phe- OObt, Fmoc-Ser (Bu) -Obt, Fmoc- (D) -Tic-OH, Fmoc-Gln-OH,

Fmoc-Aoc-OH, Fmoc-Thia-OH, Fmoc-Opr-OH, Fmoc- (D) -Asn-OH, Fmoc-3-Ala-OH, Fmoc-Oic-OH.

Beispiel 1: 10.

H- (D) -Arg-Arg-Hyp-Pro-Gly-Leu-Ser- (D) -Tic-Oic-Arg-OH wurde what Peptid-Synthesizer Model 430 A der Fa. Applied Biosystems unter Verwendung der Fmoc-Methode et al. Fmoc-Arg (Mtr) -OH.veresterten p-Benzyloxybenzylalcohol-Harz der Fa. Novabiochem (Beladung ca. 0.5 mmol / g Harz) stufenweise aufgebaut. 1 g des Harzes eingesetet and die Synthese mit Hilfe ee fur die Fmoc-Methode modifizierten Synthese-Programs 20 durchgefiihrt.

In die cartridges, Synthesizers wurden jeweils, 1 mmol der Aminosaurizing agent, freier Carboxyl group, 0.95 mmol HOObt eingewogen. Dissolve the Aminosauren in the presence of 4 ml DMF and Zugabe von 2 ml einer 0.55 mol Losung von Diisopropylcarbodiimide in DMF.

Dissolve HOObt-Ester der Anderenin Aminosauren in 6 ml of NMP gel and in vacant porcine in vacuo. Nach beendeter Synthese wurde das Pe'ptid unter gleichzeitiger Entfernung der Seitenkettenschutzgruppen mit Trifiuoressigure unter Verwendung von Thioanisol und Ethandithiol als 35 Kationenfānger vom Harz abgespalten. Der nach Abziehen der LV10290 25

Trifluoressigure enrichment Ruckstand wurde mehrfach mit Essigester digeriert und zentrifuzer. Ruckstand wurde anSephadex LH 20 mit 10% iger Essigsaure chromatograph. Die das reine Peptide enthaltenden Eraktionen wurden viginigt und gefriergetrocknet MS (FAB): 1264 (M + H) 26 4 Patent patent:

1. Peptide der Formel I ABCEFK- (D) -Tic-GM-F'-I (I), LV 10290 5 in welcher 10 15 20 25 30 A a ^) Wasserstoff, (C 1 -C 8) -Alky 1, ( C 1 -C 8) -Alkanoyl /. (C 1 -C 8) -Alk ° xycarb ° nyl (C 1 -C 8) -Alk1 sulfate, in welchen jeweils 1, 2 or 3 Wasserstoffatome gegebenenfalls durch 1, 2 or 3 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Carboxy, Amino, (Gl "c4)" Alkyl / (C 1 -C 4 -alkvlamino, Hydroxy, (C 1 -C 4) -Alkoxy / Halogen, Di- (C 1 -C 4) -alkylamino, Carbamoyl , Sulfamoyl, (C 1 -C 4) -Alkoxyc arbony1, (C 6 -C 12) -Aryl und (C 8 -C 12) * Aryl- (C 2 -C 5) -alkyl ether, or in welchen jeweils 1 Wasserstoffatom gegebenenfalls durch einen Rest aus der Reihe (C 3 -C 8) -Cycloalkyl / (^ 1 '" C 4) - Alky 1 sul f ony 1, (C 1 -C 4) - Alky 1 sul fyl, (C 8 -C 8) - Ary 1- ( C 1-4 C 4 - alkylsulf onyl, (C 8 -C 12) -Aryl- (C 1 -C 4) -alkylsulfinyl, (C 1 -C 2) -Aryloxy-35 27 5 10 15 20 25 30 35 (C 3 -C 8) -Heterc & gt aryl und (C3-C8) -Hetereroaryloxy and 1 or 2 Wasserstoffatome durch 1 or 2 gleiche oder verschiedene Rest e aus der Reihe Carboxy, Amino, (Cl 'c4) -Alkylamino, Hydroxy, (C 1 -C 4) -Alk ° xy # Halogen, Di- (C 1 -C 4) alkylamino, Carbamoyl / Sulfamoyl,. '(C1-8) -Alkoxycarbyl, (C6-C12) -Aryl, and (c6-C12) -Aryl- < ci-c5) -alkY1-etherset, a2) (C3-C8) -Cycloalkyl / Carbamoyl, das gegebenenfalls am Stickstoff durch (C1-C6) -Alkyl or (C6-C12) -Aryl substitutional wall pitch, (c7-c18) -Aryloyl, (C8-C22) -Arylsulfonyl or (C3-C8) -Hetereroaryl (C3-8) Cg) -Hetereroaryl Bedeutet, wobei in den unter a 2j deflnierten Resten jeweils Heteroaryl, Aroyl, Arylsulfonyl, and Heteroaroyl gegebenenfalls durch 1, 2, 3 or 4 or Rene aus der Reihe Carboxy / Amino, • Nitro, (ci " c4} -Alkylamino, Hydroxy, (cl "c4)" Aiky1 / (Cl "C4) -Alkoxy # 28LV10290

Halogen

Cyano,

Di- (ci c4) alkylamino, Carbamoyl,

Sulfamoyl and (C 1 -C 4) -Alkoxycarbonyl 10 substitution, or a) J der der Formel II bedeutet, C - (II) II 0

R1 - N CH1 k2 R3 wie A unter a · ^) or defined, 15 R Wasserstoff or Methyl bedeutet

Wasserstoff oder (C 1 -C 4) - Alkyl, vorzugsweise (C 2 -C 4) - Alkyi, das gegebenenfalls durch 20 25 30

Amino / Substituted Amino,

Hydroxy,

Carboxy,

Carbamoyl /

Guanidino, Substitute Guanidino / /

UreidO /

Mercapto,

MethylmercaptO /

Phenyl / 4-Chlorophenyl / 4-Fluorophenyl / 4-Nitrophenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl /

Phthalimido, 4-Imidazolyl / 3-Indolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl / 3-Pyridyl, or

Cyclohexyl monosubstituiert ist, bedeuten ,. Wobei Substituted Amin Fyrrine Verbindung -NH-A-undersubstituted Guanidino Fatty Compound Verbindung -NH-C (NH) -NH-A stehen, A wie unter a ^) or a2) definiert ist; fiir eine basische Aminosaure in der'Ler or D-Configuration; fiir eine Verbindung der Formel IIla oder or Illb steht

G'-G'-Gly G'-NH- (CH2) n-CO (Illa) (Illb), worin

G1 unabhankgone voneinander einen Rest der Formel IV

R4 R5O2 II - N - CHC - (IV) worin R4 and R ftm d den diese tragendens Atomic heterocyclic mono, bi - tricyclics Ringsystem mit 2 bis 15 C - Atomen picture, und 2 bis 8 ist ; fyr den Rest eineren neutral, sauren oder basischen, aliphatischen od or alicyclisch - aliphatischen Aminosāure steht; unabhanggong voneinander den Rest einer neutralen, sauren oder basischen, aliphatischen oder aromatischen Aminstar bedeutet, die in der · Seitenkette 30 LV10290 substituted wall strainer; (D) -Tic den Rest der Formel V bedeutet;

H O ocr (V) 10 15 w / o g Define the oder eine direkte Bindung bedeutet; · F 'wie F definiert ist, eine Rest -NH- (ΟΗ ^. ^ -, what n = 2 bis 8, bedeutet, oder, file G der Bindung bedeutet, fyr ein g Bindung stehen kann und, I -0H, -NH2 oder -NHC2H5c, K den Rest -NH- (CH2) x-CO- mit x = 1-4 bedeutet od or fi 20 Bindung steht, and M wie F definiert sowie deren physiologisch vertrāgliche Salze. Peptide der Formel I gemaB Anspruch 1, in welchem B Arg, Lys, Orn, 2,4-Diaminobutyroyl or L-Homoargininrest bedeutet, wobei jeweils die Amin-30 bzw. die Guanidinogruppe der Seitenkette durch A wie unter a ^) oder a2) in the Anspruch 1 beschrieben substituiert wall can; Fischer Rest einer aliphatischen or alicyclisch- aliphatischen Aminosaure in der L-oder D-Konfiguration steht, die in der Seitenkette 1 bis 14 C-Atom enthalt; 35 5 31 5 31 F 'den Rest einer basischen Aminoaure in der L-oder D-Konfiguration, wobei die Guanidinogruppe bzw. Aminogruppe der Seitenkette durch A wie unter a · ^) or a £) in Anspruch 1 beschrieben substituiert wall pitcher, or Rest-NH- (CH2) n-n n = 2 bis 8 - bedeutet und j Fur den Rest -NH - (CH 2) X-C 0 - x x = 2-4 steht oder eimine direkte Bindung bedeutet. 10 3. Peptide der Formel I gemflag Anspruch 1 and / or 2 in welchem B, Orn or Lys bedeutet, wobei die Guanidinogruppe 15. bzw. die Aminogruppe der Seitenkette unsubstituiert ist oder Durch (C 1 -C 8) -Alkanoyl, (Cy-C 1-3) -Aryloyl, (C 3 -C 8) -Hetereroaryl, (C 1 -C 8) -Alkylsulfonyl or (C 8 -C 12) -Arylsulfonyl substituted wall cavity, wobei die Aryl, Heteroaryl, Aryloyl, Arylsulfonyl, and 20 heteroaryl esters, 2, 3, or 4 gleebenen, and Resten substitution. E Leucin, Isoleucin, Norleucin, Tert.-Butylglycine, Serin, 25 Threoner or Cyclohexylalanin Bedeutet und K fur ein Bindung steht und M fur eine dir Bindung steht. 4. Peptide der Formel I gemaB einem oder mehreren der

Ansprüche. 1bis 3, you Peptide der Formel I, in welchem A Wasserstoff, (D) - or (L) -H-Arg, (D) - or (L) -H-Lys or (D) - barley (L) -H-Orn bedeutet; 35 " · w / - LV10290 32 B Arg, Orn or Lys bedeutet, wobei die Guanidinogruppe bzw. die Aminogruppe der Seitenkette durch Wasserstof E, (C 1 -C 8) -Alkanoyl, ((~ 7 " (< -1 >) -Aryloyl / (C 3 -C 8 Heteroaryl, (C 1 -C 8) -Alkylsulfonyl or (C 6 -C 12)) Arylsulfyl substituted subcoat wall, wobei die Aryl, Heteroaryl, Aryloyl, Arylsulfonyl and Heteroaryloyl gegebenfalls mit 1, 2, 3 or 4 gleichen or transgenic Resten aus der Reihe Methyl, Methoxy und Halogen substitution. -ΡΓΟ-σΐγ, Hyp-Pro-Gly or Pro-Hyp-Gly Bedeutet E Leu, Ile or Cha bedeutet F Ser, Hser, Εγε, Leu, Vai, Nle, Ile or Thr bedeutet K fur eine Bindung steht M fiir eine dir. Bindung steht G fur den Rest et al., heterocyclischen Ringsystems der Formel IV stagen, weren die Rester der Heterocyclen Pyrrolidin-2-carboxylic acid; Piperidin-2-carbonasure; 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carboxylic acid, cis- und trans Cis-endo-, cis-exo-, trans-octahydroindole-2-carboxylic acid, cis-endo-, cis-exo-, trans-octahydrocyclopentano [b] pyrrol-2-carb onsāure oder Hydroxyprolin-2-carbonazure bevorzugt you. F und F 'Arg bedeuten und I styr OH steht. 5. Herstellung eines Peptids der Formel I gembaB e rn m e rs a nd i nd 1 bis 4, dadurph gekennzeichnet, daflman 33 a) ein Fragment mit C-terminal freier Carboxylgruppe or deen active in the derivative. um-cetera or b) das Peptid stufenweis aufbaut, in der nach (a) oder (b) erhaltenen Verbindung gegebenenfalls eine oder or mrer zum Schutz anderer of the temporal eingefi. Salz iiberfuhrt. 6. Verwendung eines Peptids der Formel I gemafl einem oder maereren der Anspruche 1 bis 4 als Heilmitt. 7. Verwendung ein Peptids der Formel I gemafi einem oderer der der Anspruche 1 bis 4 zur Behandlung pathologischer Zustande, die durch Bradykin's Bradykin verwandte Peptide vermit, ausgelost oder unterstutzt werden. 8. Pharmazeutisches Mittel enthaltend ein Peptid der Formel I gemaB einem oderer der Anspruche 1 bis 4. 34 LV10290

Zusammenfassung

Peptide raad Bradykinin Antagonist Wirkung Peptide der Forroel I ABCEFK- (D) -Tic-GM-F'-I (I) 5 worin Fyrerstoff, Alkyl, Alkanoyl / Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl, Cycloalkyl / Aryl, ArylsuIfonyl, Heteroaryl or Barley Aminosaure steht, die gegebenenfalls substituert wall, B-eine basische Aminosaure ist, C e n diner Tripeptid bedeutet, E f h e f e r i n e s e n al alphatischen or 10 alicyclisch direkte Bindung bedeutet, G eine Aminosaure ist, F 'wie F definiert ist, -NH- (CH2) 2 -8 ° der gegebenen falls et al. Bindung 15 bedeuten kan, I-OH, -NH2 oder -NHC2H5 ist und Knine Rest -NH- (CH2) 1 - 4-CO-bedeutetyl or furyl derivative Bindung steht, haben bradykinin-antagonistische V / irkung.

Ihr therapeutischer Nutzen umfafit aile pathologischen Zustande, die durch Bradykinin und Bradykin verwandte 20 Peptide vermit, ausgelost oder unterstiitzt werden. Die Peptide der Formel I werden nach bekannten 'Methoden der Peptidsynthese hergestellt.

Claims (8)

A Pegide of Formula (I) ABCEFK- (D) -Tic - G - H - F '- (I) wherein A is: a *) hydrogen, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkanoyl, C1-8-alkoxycarbonyl, C1-6-alkylsulfonyl, wherein 1-3 hydrogen atoms in these groups may be substituted with 1 to 3 identical or different substituents: carboxyl, amine, C1-4-alkyl, C1-6-alkyl, hydroxyl , C 1-4 alkalkoxy, halogen, di-C 1-6 alkylamino, carbamoyl, sulfamoyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-4 aryl, C 1-4 aryl-C 1-5 alkyl; 1 or one hydrogen atom substituted with a substituent from the group: C 3-8 -cycloalkyl, C 1-6 -alkylsulfonyl, C 1-6 -alkylsulfinyl, C 1-10 -aryl-C 1-6 -alkylsulfonyl, ol 1 C 1 -C 4 -aryl-C 1 N-alkylsulfinyl, C 8-2 aryl-0-oxo, C 3-8 heteroaryl, C 3-9 heteroaryloxy; and 1 to 2 hydrogen atoms are substituted with 1 to 2 substituents from the group: carboxyl, amino, C 1-6 alkylamino, hydroxy, C 1-4 alkoxy, halogen, di-C 1-4 alkyl, amino, carbamoyl, sulfamoyl , C 1-4 alkoxycarbonyl, C 1-8 aryl, C,. .0-aryl-C1-alkyl; b < 1Z 1-o -cycloalkyl, -8 rbamoyl, which may have a C 1 -C 6 -alkyl-O or a C 1-4 -aryl, -I-2-aryl, -N-aryl-aryl, -I-2-arylsulfonyl group at the N atom , g-heteroaryl, 1 2 to which aryl, a-aryl, aryl, arylsulfonyl, and heteroaryl, as substituted in the substituents a and a, may be substituted with 1 to 4 of the same or 2 LV 10290 for various substituents from the group: carboxyl, amino, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-4 alkylamino, hydroxy, C 1-6 alkoxy, halogen, cyano, di (C 1-6 alkyl) amino, carbamoyl, sulfamoyl, C 1-4 alkoxycarbonyl; or: 3 a) a substituent of formula (II) R 1 - N - CH - CO - * (II) R 2 R 3 wherein: 1 12 R has the meaning of substituents a and a; 2 R is hydrogen or methyl; 3 R is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, especially 1-O 1 C 1-4 alkyl, which may be substituted by one substituent from the group: amino, substituted amino, hydroxy, carboxyl, carbamoyl, guanidine, substituted guanidino, substituted guanidino, ureidogrel, mercaptogroup, methylcaptogroup, phenyl, 4-chlorophenyl, 4-fluorophenyl, 4-nitrophenyl, 4-methoxyphenyl, 4-oxyphenyl, phthalimidoxy, 4-imidazolyl, 3-indolyl, 2-thienyl, 3- thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, cyclohexylgroup, wherein the substituted amino group represents the compound -NH-A- and 3 substituted guanidino represents the compound -NH-C (= NH) -NHA 12 where A is given by a substituent a and a meanings; B is a basic amino acid with an L- or D-configuration, which may be substituted by a side chain; C is a compound of formula (IIla) or (IIIb): G '- G' - Gly (IIla) G'-HN- (CH 2 - CO (Illb) wherein G 'independently of one another may be a residue of formula (IV) ) - N - CH - CO - (IV) R4 R5 4 5 wherein R and R together with the atoms to which they are attached may form a heterocyclic system with 1 to 3 rings containing 2 to 15 carbon atoms; E is a neutral, acidic or basic aliphatic or alicyclic-aliphatic amino acid residue; F is independently a residue of a neutral, acidic or basic aliphatic or aromatic amino acid which may be substituted by a side chain, or a single bond; D) -Tic lr group of formula (V) (V) G has the same meaning as G 'or a simple link; F * has the same meaning as F, or also -NH- (CH 9) ~, where c Π n = 2 '' 8; or, if G is not a simple fcaite, you can denote a simple link; I is -OH, -NH_ or -NHC0H_; Z Z b K lr group -NH- (CH_) -CO-, where x = l - 4, or denotes a simple w Λ link; M has the same meaning as F as well as the physiologically acceptable salt of these compounds. A compound of formula (I) according to claim 1, wherein: B is Arg, Lys, Orn, 2,4-diamnobutyroyl or L-homoarginyl, wherein the side chain amine or the guanldl group may be substituted with 1 to 2 substituents A and a by point 1; 5 E lr an aliphatic or alcyclic-aliphatic L- or D-amino acid residue having 1 to 14 carbon atoms in its side chain; F * is a basic L- or D-amino acid residue, such as an arglnin or lysine residue, wherein the side chain amino group or guanidine group 1 2 may be substituted with substituents A according to the meaning of a and a by point 1 or the -NH- group CH9) where n = 2 to 8; Μ Π K is the group -NH- (CH9) -C 0-, where x = l - 4, or denotes the simple Μ X link. 3. A peptide of formula (I) according to claim 1 and / or 2, wherein: B is Arg, Lys or Orn, wherein the amino group of the side chain or the guanidino group may be substituted with C 1-6 alkanoyl, C 1-4 aryloyl; , C8-6-heteroaryl-yl, C1-8-alkylsulfonyl or C6-C6-arylsulfyl, wherein the heteroaryl, aryllo, arylsulfonyl, aryl and heteroaryl groups may be substituted by the substituent a, having 1 to 4 identical or different substituents; E is leucine, isoleucine, norleucine, tert-butylglycine, serine, threonine or cyclohexylalanine; K is a simple link; M is a simple link. 6 LV10290 A peptide of formula (I) according to one or more of claims 1-3, wherein: A is hydrogen, (D) - or (L) -H-Arg, (D) - or (L) -H-Lys, ( D) - or (L) -H-Orn; B is a residue of Arg, Lys or Orn, wherein the amino group of the side chain or the guanidino group may be substituted by a C 1-6 -alkanoyl group, a C 7 -C 3 -aryloyl group, a C 1-8 -hetereroaryl group, a C 1-8 -alkylsulfonyl group or a C 1-4 -arylsulfonyl group, with heteroaryl, aryl, arylsulfonyl, aryl and heteroaryl may be substituted with 1 to 4 identical or different substituents: methyl, methoxy, halogen; C is Pro-Pro-Gly, Hyp-Pro-Gly or Pro-Hyp-Gly; E is Leu, Ileu, Thg or Cha; F is Ser, Hser, Lys, Leu, Val, Nle, Ile or THr; K is a simple link; M is a simple link; G is a heterocyclic residue of formula (IV), especially a residue such as pyrrolidine-2-carboxylic acid; piperidine-2-carboxylic acid; 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-3-carboxylic acid; cis- and trans-decahldroisoquinoline-3-carboxylic acid; cis-endo-, cis-exo, trans-octahydrolndole-2-carboxylic acid; cis-endo-, cis-exo. a residue of trans-octahydrocyclopentano [b] pyrrole-2-carboxylic acid or oxyproline-2-carboxylic acid; F 'is Arg; I and OH. Process for the preparation of a peptide of formula (I) according to one or more of Claims 1 to 4, characterized in that: a) a fragment with a free C-terminal carboxyl group or its activation is treated with a corresponding free fragment N-terminal amino group; or b) the peptide is constructed gradually; and, when variant (a) or (b) is obtained, separates the groups used to protect one or another functional group, if necessary, and converts the resulting compound of formula (I) into a physiologically acceptable salt thereof. Use of a peptide of formula (I) according to one or more of Claims 1 to 4 as a therapeutic agent. Use of a peptide of formula (I) according to one or more of Claims 1 to 4 for the treatment of pathological conditions induced, maintained and promoted by bradykinin or related 8 LV10290 peptides. A medicament comprising a peptide of formula (I) according to one or more of claims 1-4. 9