LV10285B - Peptides as bradykinin-antagonists - Google Patents

Abstract

Peptides with formula: A-B-C-E-F-K-(D)-Phe-G-M-F'-l, whereA- hydrogen or optionally substituted: alkyl-, alcanoil-, alcoxycarbonyl-, alkylsulfonyl-, cycloalkyl-, aryl-, aryloil-, arysulfonyl-, heteroaryl group or amino acid residue;B- base amino acid;C- dipeptide or tripeptide;E- residue of fragrant amino acid;F- residue of optionally substituted amino acids on side string or simply a string;K- group -NH-(CH2)1-4-CO- or simple string;(D)-Phe ring optionally substituted phenylalanine residue;G- heterocyclic amino acid residue;M- the same as F;F'- the same as F, or group -NH-(CH2)2-8<->, or simple string, if G is not simple string;I- -OH, -NH2<'>, -NHC2H5, as well as salines of these peptides with effect of bradykinin antagonist. These peptides are produced using known methods of peptide production.

Description

LV 10285

PEPTIDE M! T BRADVKININ-ANTAGONISTISCHER VVIRKUNG

Die Erfindung betrifft neue Peptide mit bradykinin-antagonistis Wirkung sowie ein Verfahren zu I · deren Herstellung. 5 Bradykinin antagonist peptide in WO 86/07263 beschrieben, and denen u. a. L-Pro in Position 7 des Peptide Hormones Bradykin Barley anderer Bradykininalong Durch Eine D-Aminosaure, D-Phe, D-Thi, D-Pal, CDF, D-Nal, MDY, D-Phg, D-His, D-Trp , D-Tyr, D-hPhe # D-Val, D-Ala, D-His, 10 D-Ile, D-Leu, and DOMT ersetzt ist.

Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue wirksame Peptide mit bradykinin-antagonistis Wirkung zu finden.

15 Diese Aufgabe wird gelost durch die Peptide der Formel I ABCEFK- (D) -Phe-GM-F'-I (I), in welcher 20 A a ^) Wasserstoff, (CIL-CgJ-A? L, C8) -Alkan ° yl, (C1-C8) -Alkoxycarbonyl or 25 (C1-C8) -Alkylsulfonyl bedeutet, in welchen jeweils 1, 2 or 3 Wasserstoffatome gegebenenfalls durch 1, 2 oder_3 gleebe oder verschieden Reste aus der Reihe Carboxy, 30 Amino, 2 (CLC? -Alkvl, (C 1 -C 4) -Alkylamino,

Hydroxy, 5 Halogen,

Di- (C1-C6) alkylamino,

Carbamoyl /

Sulfamoyl / {C1-C4) -Alkoxycarbonyl, 10 (Cfi-C4) - Ar-yΙ und (Cg-Οχ2) -ΑΓγΙ- (Οχ -) - alkyl ersetzt you, or in welchen jeweils 1 Wasserstoffatom gegebenenfalls durch einen Rest aus der Reihe (C3-C8) -Cycloalkyl / 15 (C-j &gt; -C1) - Alkylsulfonyl, (C 1 -C 4) - Alky 1 sulf inyl, (C &amp; -C12) -Aryl- -C1-6 alkylsulfonyl, (C6-C12) -Aryl- (C1-C4) -alkylsulfyl, (C6-C12) -Aryloxy, 20 (C3-C8) -Hetereroaryl and (C3-C8) -Heteroaryloxy und 1 or 2'Wasserstoffatome durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe 25 Carboxy

Amino, (C 1 -C 4) -alkylamino,

Hydroxy, (C4) -Alkoxy, 30 Halogen,

Di- (C 1 -C 4) -alkylamino,

Carbamoyl,

Sulfamoyl, (C-j-C4) - Alkoxycarbony 1, (C5-C12) -Aryl and (c6 &quot; C12) &quot; Aryl- (Cx-C5) -alkyl ester, 353 &lt; / RTI &gt; ) -Cycloalkyl /

Carbamoyl gegebenenfalls am Stickstoff durch (C 1 -C 8) -Alkyl or (C 6 -C 12) -Aryl substitutional wall pitch, 5 - (C 6 -C 12) -Aryl / (C 1 -C 3) -Aryloyl (C 8 -C 12) 2) -Arylsulfonyl, (C3-C8) -Hetereroaryl, barley (C3-C8) -Hetereroaryl bedeutet, wobei in den unter a) and a2) definierten Resten jeweils Aryl, Heteroaryl, Aryloyl,

Arylsulfonyl und Heteroaryloyl gegebenenfalls durch 1, 2, 3 or 4 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe

Carboxy, 15 Amino,

Nitro, (C1-C4) -Alk1amino,

Hydroxy, (C 1 -C 4 J-A 1, 20 (C 1 -C 4) - Alkoxy /

Halogen

Cyano,

Di- (C 1 -C 4) - alkylamino,

Carbamoyl, 25 Sulfamoyl und (C-j_-) - Alkoxy carbonyl substituted, or a2) Rest der Formel II bedeutet, R1 - N - CH - C - (II)

1, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 2, 2, 2, 2, 3, 2, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 4, 4, 4, 3, 3 , 35 5 4 10 15 20 25 30 das gegebenenfalls durch Amino, Substituted Amino, Hydroxy, Carboxy, Carbamoyl, Guanidino, Substituted Guanidino, Ureido, Mercapto, Methylmercapto, Phenyl, 4-Chlorpheny1, 4-Fluorphenyl, 4-Nitrophenyl, 4- Methoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, Phthalimido, 4-Imidazolyl, 3-Indolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl or Cyclohexyl monosubstitutyl ester, bedeuten, w / w, substituted Amino fur eine Verbindung -NH-A- und Substituted Guanidino fur e. g. Verbindung -NH-C (NH) -NH-A stenyl, in den n w a unter a-) or a)); B fur eine basische Aminosaure in der L-oder D-Konfiguration steht, die in der Seitenkette substituiert wall; Cfu Verbindung der Formel Illa or Illb steals G'-G'-Gly G'-NH- (CH2) n-CO (11a) (Illb), 35 5 LV 10285 worin

G 'unabhāngig voneinander einen Rest der Formel IV

5 R 4 R 5 is i - N - CH - C - (IV) bedeuten, worin R 4 and R n isam d den diese tragendin atom 10. heterocyclisches mono, bi- oder tricyclisches

Ringsystem mit 2 bis 15 C-Atom bilden und n 2 bis 8 ist; E fur den Rest einer aromatischen Aminosaure steht; 15 F unabhangigon veneinander den Rest einer neutralen, sauren oder basischen, aliphatischen oder aromatischen bedeutet, die in der Seitenkette substituiert wall kettle, barley fever Bindung 20 steht; (D) -Phe D-Phenylalanin bedeutet, das im Phenylteil gegebenenfalls substituiert wall; 25 g w / o g definiert ist oder eine direkte Bindung bedeutet; F 'wie F definiert ist, eine Rest -NH- (CH2) n-, n n = 2 bis 8, bedeutet, oder, filament Bindung 30 bedeutet, fur ein Bindung stehen kann und, I-OH, - NH2 or -NHC2H5 ist, K den Rest -NH- (CH2) χ-CO- mit x = 1-4 bedeutet odor ma bing Bindung steht, and 35 6 M wie F definiert ist sowie deren physiologisch vertragglich Salze.

File nicht anders angegeben, telti die Abkūrzung eines Aminosāurerestes ohne einen Stereodecriptor fur den Rest in der L-Form (v. Schroder, Lubke, The Peptides, Band I, New York 1965, Seiten XXII-XXIII; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV / 1 und 2, Stuttgart 1974, wie z. B.

Aad, Abu, TAbu, ABz, 2ABz, EAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, AJ, Ala, Ala, Ala, Alg, Ali, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp , Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys,

Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc,

Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlee, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Self, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lg, Lys, 3Lys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, 01y, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro , APro, Pse, Pya, Pyr,

Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, 3Thi, Thr, Thy,

Thx, Tia, Tie, Tly, Trp, Trta, Tyr, Vai. »·

Als Rest Heterocyclischen Ringsystems der Formel IV Commodity Conveyor Reste von Heterocyclen aus der folgenden Gruppe in Betracht:

Pyrrolidin-2-carbonyl; Piperidin-2-carbonsaure; 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-carbonyl; Decahydroisoquinolin-3-carbonate;

Octahydroindol-2-carbonsaure;

Decahydroquinolin-2-carbonyl; Octahydrocyclopenta [b] pyrrol-2-carbonsaure; 2-Azabicyclo [2.2.2] oetan-3-carbonyl; 2-Azabicyclo [2.2.1] heptan-3-carbonyl; t * 7 LV 10285 2-Azabicyclo [3.1.0] hexan-3-carbonyl; 2-Azaspiro [4.4] nonan-3-carboxylic acid; 2-Azaspiro [4.5] -decan-3-carbonsaure;

Spiro [(bicyclo [2.2.1] heptane) -2,3-pyrrolidin-5-carbonyl]; Spiro- [(bicyclo [2.2.2] octan) -2,3-pyrrolidin-5-carbonyl]; 2-Azatricyclo [4.3.0.16.9Jdecan-3-carbonate; Decahydrocyclohepta [b] pyrrol-2-carbonyl; Decahydrocycloocta [b] pyrrol-2-carbonsaure; Octahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-carbonsaure; Octahydroisoindol-1-carbonsaure; 2,3,3a, 4,6a-Hexahydrocyclopenta [b] pyrrol-2-carboxylic acid; 2,3,33,4,5,7a-Hexahydroindol-2-carbonyl; Tetrahydrothiazol-4-carbonate;

Isoxazolidin-3-carbonate; Pyrazolidin-3-carbonyl; Hydroxyprolin-2-carbonyl; die aile gegebenenfalls substituiert · wall cone: 8

ι * &quot; co-

9 LV 10285

In Oben genannten Resten zugrundeliegenden Heterocyclen you beispielsweise bekannt aus US-A-4 344 949, US-A-4 374 847, US-A-4 350 704, EP-A 50 800, EP-A 31 741, EP-A 51 020, EP-A 49 658, EP-A 49 605, EP-A 29 488, EP-A 46 953, EP-A 52 870, EP-A 271 865, DE-A 32 26 768, DE-A 31 51 690, DE-A 32 10 496, DE-A 32 11 397, DE-A 32 11 676, DE-A 32 27 055, DE-A 32 42 151, DE-A 32 46 503 and 10 DE-A 32 46 757.

Ferner werden einige dieser Heterocyclen vorgeschlagen in DE-A 38 18 850.3. 15 Files im Einzelfall nicht anders angegeben, heel Alkyl geradkettig oder verzweigt sein. Entsprechendes gilt fur davonitgeste Reste wie Alkoxy, Aralkyl oder Alkanoyl. (C6-ci2) Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl, Naphtyl or 20 Biphenylyl. Entsprechend you davon abgeleitete Reste, wie Aryloxy, Aralkyl or Aroyl, zu formieren.

Halo steht fur Fluor, Chlor, Brom or Jod, vorzugsweise fūr Chlor. 25

Als Salze kommen insbesondere Alkali oder'Erdalkalisalze, Salze mit physiologisch vertraglichen Amine und Salze mit 'anorganischen or organchen Sauren wie z.B. HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, Maleinsaure, Fumarsaure, Citronensaure, 30 Weinsaure, Essigsāure in Frage. i.

You will be smeared with Peptide der Formel I, in welcher 35 B Arg, Lys, Orn, 2,4-Diarainobutyroyl or L-Homoargininrest bedeutet, wobei jeweils die Amino-10 bzw. die Guanidinogruppe der Seitenkette durch A wie unter a ^) or a) beschrieben substituiert wall can; Einphyloxylin Aromatischen Aminosaure in der L-oder D-Configuration st, m ureil 6 bis 14 C-Atom als Ringglieder enthalt, Phenylalanin, das gegebenenfalls durch Halogen in der 2-, 3- or 4-Position substituiert , Tyrosin / O-Methyltyrosine, 2-Thienylalaniline, 2-Pyridylalanin or Naphthylalan; F * 'den Rest einer basischen Aminosaure in der L-oder D-Konfiguration, w hei en Lys bedeutet, wobei die Guanidinogruppe bzw. Aminogruppe der Seitenkette durch A wie unter a ^) or a) beschrieben substituiert wall strain, or Rest-NH- (CH2) n - mit n = 2 bis 8 -bedeut; Bufun-Resting -NH- (CH2) χ-C0- mit x = 2-4 steht oder eine direkte Bindung bedeutet; (D) -Phe D-Phenylalanine, das gegebenenfalls im Phenylteil durch Halogen (C 1 -C 4) - Alkoxy substituiert wall, bedeutet.

Besonders enters you with Peptide der Formel I, in welcher B Arg, Orn or Lys bedeutet, wobei die Guanidinogruppe bzw. die Aminogruppe der Seitenkette unsubstituiert ist oder durch (C 1 -C 8) -Alkanoyl, (C 7 -C 8) -Aryloyl, (C 3 -C 8) -Hetereroaryl, (C 1 -C 8) -Alkylsulfonyl or (C 8 -C 12) -Arylsulfonyl substituted substituent wall strain, wobei die Aryl, Heteroaryl, Aryloyl, Arylsulfonyl, and Heteroaryloylesters wie unter a2) beschriebenen falls 1, 2, 3 or 4 gleichen oder verschiedenen Resten substitution. E Phenylalanine, 2-Chlorphenylalanine, 3-Chlorphenylalanine, 4-Chlorphenylalanine, ι ,, LV 10285 5 K 2 -Fluorophenylalanine, 3-Fluorophenylalanine, 4-Fluorophenylalanine, Tyrosin, 0-Methyltyrosin, β- (2-Thienyl) alanine bedeutet; -fur eine direkt Bindung steht M fur e nder Bindung steht und (D) -Phe D-Phenylalanin bedeutet, das gegebenenfalls durch Fluor, 10 Chlor, Brom oder or Methoxy substitution.

Ganz besonders bevorzugt sind Peptideder Formel I, in welcher 15 A Wasserstoff / (D) - or (L) -H-Arg / (D) - or (L) -H-Lys or (D) - or (L) -H -Orn bedeutet, B Arg, Orn or Lys bedeutet, wobei die Guanidinogruppe bzw. die Aminogrouppe der Seitenkette durch 20 Wasserstoff, {C 1 -C 8) -Alkanoyl, (Cy-C 1-3) -Aryloyl, (C 3 -C 8) -Hetereroaryl, (C 1 -C 8) -Alkylsulfonyl or (C 6 -C 12) -Arylsulf ° a silicon-permeable wall pitcher, wobei die Aryl, Heteroaryl, Aryloyl, Arylsulfonyl und. Heteroaryloylesters gegebenenfalls mit 1, 2, 3 or 4 gleichen oder versen g. C Pro-Pro-Gly, Hyp-Pro-Gly or Pro-Hyp-Gly Bedeutet 30 E Phe or Thia bedeutet F Ser, Hser, Lys, Leu, Vai, Nle, Ile or Thr bedeutet K fur eine Bindung steht 35 M fur etiquette Bindung steht G fur den Rest et al. heterocyclischen Ringsystems der Formel IV steht, wobei die Reste der Heterocyclen Pyrrolidin-2-carboxylic acid; Piperidin-2-carboxylic acid; 1,2,3,4-Tetrahydro-isoquinoline-3-carboxylic acid, cis- und-trans-decahydro-isoquinoline-3-carboxylic acid; cis-endo-, cis-exo-, trans-octahydro-indol-2-carbonsaure, cis-endo cis-exo-, trans-octahydrocyclopentano [b] pyrrol-2-carboxylic acid or Hydroxyprolin-2-carboxazole bevorzugt sind, F 'Arg bedeutet I fūr OH steht und (D) -Phe D-Phenylalan Bedeutet.

The Erfindung betrifft Weiterhin is a Verfahren zur Herstellung von Peptide der Formel I, das dadurch gekennzeichnet, daB man a) e) Fragment mit C-terminal freier Carboxylgruppe or dies active as a derivative. or b) das Peptid stufenweise aufbaut, in der nach (a) oder (b) erhaltenen verbindung »gegebenenfalls et al.

The Peptide der vorliegenden Erfindung wurden nach allen-mein bannannten Methoden der Peptidchemie, siehe z.B. Houben-Weyl, Methoden der Organchen Chemie, Band 15/2, coagulated with non-limiting Festphasensynthese wie z.B. von B. Merrifield, J.Am.Chem.Soc. 85, 2149 (1963) or R. C. 13 LV 10285

Sheppard, Int.J.Peptide Protein Res. 21, 118 (1983) be-schrieben oder durch aguivalente bekannte Methoden hergestellt. Als a- Aminoschutzgruppe werden Urethanschutzgruppen ,. wie z.B. die tert.-Butyloxycarbonyl (Boc) - or Fluorenyl-5 methyloxycarbonyl (Fmoc) -Schutzgruppe verwendet. Zur Verhinderung von Nebenreaktionen oder or die die Schynthese spezieller Peptide erforderlich, syngene in der Seitenkette von Aminosuren durch geeignete Schutzgruppen (sie. T.W.Greene, &quot; Protective Groups 10 in Organic Synthesis) zusatzlich geschiitzt, wobei in er-ster Linie

Arg (Tos), Arg (Mts), Arg (Mtr), Arg (Pmc), Asp (OBzl),

Asp (OBut), Cys (4-MeBzl), Cys (Acm), Cys (SBut) / Glu (OBzl), Glu (OBut), His (Tos), His (Fmoc), HisiDnp), HisiTrt), 15 Lys (Cl-Z), Lys (Boc) / Ket (O), SeriBzl), Ser (But), Thr (Bzl) # Thr (But), Trp (Mts), Trp (CHO), Tyr (Br-Z) , Tyr (Bzl) or Tyr (But) eingesetzt werden.

Die Festphasensynthese beginnt am C-terminal Ende des Peptids mit der Kupplung einer geschiitzten Aminosaure an ein entsprechendes Harz. Derartige Ausgangsmaterialien konnen durch Verknūpfung einer geschutzten Aminosaure mit einer e Chlormethyl-, Hydroxymethyl-, Benzhydrylamino (BHA) -, Methylbenzhydrylamine (MBHA) -Gruppe 25 modifiziertem Polystyrol-oder Polyacrylamid-Harz uber eine Esterbzw. Amidbindung erhalten werden. Die als Trāgermaterial verwendeten Harze you kommerziell erhaltlich. BHA- and MBHA-Harze werden fur gewohnlich verwendet, wenn das synthetisierte Peptid am C-Terminus

I 30 meals freie Amidgruppe enthalten step. File das Peptid Eine Secondary Amidgruppe am C-Terminal Ende enthalten step wird ein Chlormethylbzw. Hydroxymethyl-Harz verwendet und die Abspaltung mit den entsprechenden Amine durchgefuhrt.

Will man z.B. das Ethylamid erhalten, pdid Peptide mit 35 Ethylamine vom Harz abgespalten, wobei die Abspaltung der Seitenketten-Schutzgruppen nachfolgend durch and.ere geeignete Reagens; eats. Sollen im Peptid die tert.- 14

Butyl-Schutzgruppen der Aminosaure Seitenkette erhalten bleiben, i. E., Synthese mit der Fmoc-Schutzgruppe zur temporaren Blockerung der a-Amino-Gruppe der Aminosaure unter Verwendung der z.B. and R.C. Sheppard, J.Chem.Soc., ChemrComm. 1982, 587 beschriebenen Methodik durchgefiihrt, wobei die Guanidino-Funktion des Archinine durch Protonierung mit Pyridinium-Perchlorat geschitis wig und der Schutz der Anderen der der Seitenkette Functionaliseris Aminosauren mit durch catalytische Transferhydrierung (A. Felix et al. J. Org. Chem. , 4194 (1978) or Durch Natrium in Flussigem Ammoniak (W. Roberts, J.Am.Chem.Soc. 76, 6203 (1954)) abspaltbaren Benzylschutzgruppen erfolgt.

Nach Abspaltung der Aminoschutzgruppe der an das Harz gekuppelten Aminosaure mit einem geeigneten Reagenz, wie z.B. Trifluoressigure in Methylchloride im Falle der Boc-Schutzgruppe oder einer 20% yes Losung von Piperidine in Dimethylformamide im Falle der Fmoc-Schutzgruppe, wienden nachfolgend geschūtzten am der gevninschten Reihenfolge aufgecuppen.

Die intermediar entstehenden N-term geschūtzten Peptidharze werden vor der Verkniipfung mit dem nachfolgenden Aminosāurederivat durch die vorbeschriebenen Reagenzien entblockiert.

Als Kupplungsreagenz konne a moglichen-.in der Peptidsynthese verwendeten Aktivierungs-Reagenzien, siehe z.B. Houben-Weyl, Methoden der Organchen Chemie, Band 15/2, verwendet werden, insbesondere aber Carbodiimide wie z.B. N, N'-Dicyclohexylcarbodiimide, N, Ν'-Diisopropylcarbodiimide or N-Ethyl-N '- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide. Die Kupplung kan natei direkt durch · Addition von Aminosāurederivat what dem Aktivierungsreagenz und gegebenenfalls einem die Racemisierung unterdruckenden Zusatz wie z.B. 1-Hydroxybenzotriazole (HOBt) (W. Konig, R. Geiger, Chem.

Ber. 103, 708 (1970)) or 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydrobenzotriazine (HOObt) (W. Konig, R.Geiger, Chem.Ber. 103, 2054 (1970) zum Harz durchgefiihrt werden oder aber die Voraktivierung des Aminosaurederivats als symmetrisches 5 Anhydrid or HOBtbzw.

einem der oben genanņten Aktivierungsreagenzien kann in Dimethylformamide, N-Methylpyrrolidone or Methylenchloride oder einer Mischung aus den genannten Losungsmitteln durchgefiihrt werden. Das aktivierte in Antibene wird 15 ublicherweise in einem 1,5 bis 4 fachen UberschuB eingesetzt. In Falllen, in denen eine unvollstandige Kupplung eintritt, wort die Kupplungsreaktion wiederholt, ohm vorher die fi nd die Kupplung der nachstfolgenden Aminosaur notige Entblockierung der α-Aminogruppe des 20 Peptidharzes durchzufiihren.

Der Abfolgreiche Ablauf der Kupplungs Reaction Kits Mittels der Ninhydrin Reaction, wie z.B. von E.Kaiser et al. Anal. Biochem. 34 595 (1970) beschrieben, ūberpriift werden. Die 25 Syntheses auch automatisiert z.B. what to buy Peptid-Synthesizer Model 430A der Fa. Applied Biosystems durchgefiihrt werden, wobei entweder die vom Geratehersteller vorgesehenen Syntheseprogramme oder auch ach vom Benutzer selbst erstellte vetwendet werden konnen. 30 Letztere werden insbesondere et der Verwendxing von mit der Fmoc-Gruppe geschutzten Aminosāurederivaten eingesetzt.

Nach Synthese der Peptide in der vorgehend beschriebenen Weise kann das Peptid vom Harz mit Reagenzien, wie z.B. 35 Fluorescent Fluorwasserstoff (bevorzugt bei den nach der

Boc-Methode hergestellten Peptiden) oder Trifluoressigsāure (veorzugt bei den nach der Fmoc-Methode synthetisierten 16)

Peptide) abgespalten werden. Diese Reagenzien spalten nicht nur das Peptid vom Harz sondern auch die weiteren Seitenkettenschutzgruppen der Aminosaurederivate. Aufdiese Weise is an eradicating agent for BHA- and 5 MBHA-Harzen das Peptid in Form der freien Saure. Bei den BHA- bzw. MBHA-Harzen is an eradicating agent for Faltorwasserstoff or Trifluoromethanesulfonic acid Peptid als Saureamid. Weitere Verfahren zur Herstellung von Peptidamides in the EP-A 271 865 and EP-A 322 348 10 beschris. Hier erfolgt die Abspaltung der Peptidamide vom Harz durch Behandlung mit der der Peptidsynthese ublicherweise verwendeten mittelstarken Sāuren (z.B.

Trifluoressigure) Wobei als Kationenfanger Substarizen wen Phenol, Cresol, Thiocresol, Anisole, Thioanisole, 15 Ethandithiol, Dimethylsulfide, Ethylmethylsulfide or Alcoholic Injection Mortar. Die TrifluoroSaure Honeycomb Durch Geeignete Losungsmittel, wie z.B. 20 Methylenchloride, verdiinnt angewendet werden.

File die tert.-Butyl bzw. Benzyl citrate-Schutzgruppen der Peptide erhalten bleiben sollen, wird die Abspaltung des an einem probe modifizierten Tragerharz 25 synthetisierten Peptides mit 1% Trifluoressigsaure in

Methylenchlorid durchgefuhrt, wie z.B. and R.C. Sheppard J.Chem.Soc., Chem.Comm. 1982, 587 beschreben. Sollen einzelne tert.-Butyl bzw. Benzylitenketten-Schutzgruppen erhalten bleiben, verwendet man eine geeignete 30 Kombination der Synthese- und Abspaltmethoden.

Fur die Synthese von Peptide mit Einer C-terminal Amidgruppierung oder einer ω-Amino-bzw. u-Guanidinoalkyl group wird ebenfalls das von Sheppard 35 beschriebene modifizierte Tragerharz verwendet. Nach der

Synthese wird das in der Seitenkette vollgeschutzte Peptid ß 17 EN 10285 vom Harz abgespalten und anschlieBend in Classes of the Amin bzw. u) -Aminoalkylamine or u-Guanidinoalkylamine umgeset, wobei gegebenenfalls vorhandene weitere functionen Grupp in 5 Banners Weise temporar geschutzt werden conne.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Peptide mit einer u) -Aminoalkyl group in der EP-A 264 802 beschr. 10

Die Peptide der vorliegende Erfindung wurden vorzugsweise unter Verwendung der Festphasentechnik nach zwei generating Schutzgruppentaktiken synthetisiert: 15 Die Synthese erfolgte mit einem automatischen «·

Peptidsynthesizer Model 430 A der Fa. Applied Biosystems unter Verwendung von Boc- bzw. Fmoc-Schutzgruppen zur temporaren Blockierung der a-Aminogruppe. Bei-Verwendung der Boc-Schutzgruppe Wurden Synthesesen vom Hersteller des Gerates vorprogrammierten Synthesezyken benutzt.

Carboxylgruppe amine C-terminal enrichment Cocoxylgruppe am 25 C-terminal Enantiomerization Boc-Aminosaure Functional Core 4 (Hydroxymethyl) phenyl-acetamidomethylpolystyrolharz (R.B. Merrifield, J.Org.

Chem. 43: 2845 (1978) der Fa. Applied Biosystems. Fur die Herstellung der Peptidamide wurde ein MBHA-Harz derselben 30 Firma verwendet.

Als Aktivierungsreagenzien dienten N, N'-Dicyclohexylcarbodiim or N, N'-Diisopropylcarbodiimide. Die Aktivierung erfolgte als symmetrisches Anhydrid, al HOBt-Ester or HOObt-Ester in CH2Cl2 / CH2Cl2-DMF-Gemischen or NMP. Fur die Kupplung vrurden 2-4 Aguivalente an aktiviertem Aminosaurederivat 18 * Λ eingesetzt. Fur Fall in denen die Kupplung unvollstāndig verlief, wurde die Reaktion wiederholt.

Bei der Verwendung der Fmoc-Schutzgruppe zum temporaren 5 Schutz der a-Aminogruppe vrnrden fyr die Synthese mit dem automatischen Peptid-Synthesizer Model 430A der Fa.

Applied Biosystems eigene Syntheseprogramme eingegeben. Die Synthese is an einem p-Benzyloxybenzyl alcohol-Harz (S. Wang, J.Am.Chem.Soc. £ 5, 1328 (1973)) der Fa. Bachem 10 das nach bekannter Methode (E. Atherton et al. J.C.S.Chem. Comm. 1981, 336) mit der entsprechenden Aminosaure verestert war. Aminoaurecartridges durch 15 Zugabe einer Losung von Diisopruckyl carbodiimide in DMF zu der vorher eingewogenen Mischung aus Aminosaurizing und HOBt or HOObt. Ebenfalls eingesetzt werden conne in Substanz hergestellte Fmoc-Aminosaur-OObt Ester wie s in EP-A 247 573 beschrieben sind. Die Abspaltung .der Fmoc-20 Schutzgruppe was used to treat 20% of the compound in DMF im Reactions. Verwendete #

UberschuB an reagtivem Aminosaurederivat betrug 1,5 bis 2,5 Āguivalente. File die Kupplung nicht vollstāndig war, wurde sie wie bei der der Boc-Methode wiederholt. 25

Die erfindungsgemaSen Peptide haben einzeln oder in Combination bradykinin antagonist wirkung, die in verschiedenen Modellettestet werden (p. Handbook of Exp. Pharmacol. Vol. 25, Springer Verlag, 1970, S. 53-30 55), z. B. am isolierten Rattenuterus, am.

Meerschweinchenileum oder an der isolierten Pulmonalaterie des Meerschv / einchens.

Fur die Testung der erfindungsgemāBen Peptide an der 35 isolerine Arteria pulmonalis werden Meerschv / einchen (Dunkin Hartley) by Gewicht von 400 to 450 g durch Genickschlag ghetto.

Brustkorb wird geoffnet and die arteria pulmonary vortex'chtig wheezer. Das umliegende Gewebe wird sorghalt entfernt and die arteria pulmonal in einem Winkel von 45 ° spiral aufgeschnitten.

Der GefaBstreifen von 2.5 cm Loose and 3 - 4 mm Breite wird in 10 ml fassenden Organbad, das mit Ringerlosung gefullt ist, fixer.

Zusammensetzung der Losung in mmol / 1 154 5.6 1.9 2.4 5.0

NaCl KCl

CaCl2

NaHCO3

Glucose

Dissolve 95% O2 and 5% CO2 durchper and auf 37 ° C. It is worth pH 7.4, die Vorlast am GefaBstreifen betragt 1.0 g.

The isotonic contraction is carried out by the Hebelvorsatz und einem HF-Modem (Wegmesser) von Hugo Sachs erfaflt und aufen densen (BEC, Goerz Metrawatt SE 460).

Nach 1 Stunde Āguilibrierung wird what dem Versuch begonnen.

Nachdem die GefaBstreifen ihre maximale Empfindlichkeit gegenuber 2 x 10 "^ mol / 1 Bradykinin soicht haben -

Bradykin Fugue Zu einer Contraction Der Gefaflstreifen - ft ς werden die Peptide in den Dose 5 x 10 "- 1 X 10" mol / 1 jeweil 10 Minute einwirken lassen und nach erneuter Gabe von Bradykinin die Abnahme des Effektes von Bradykin gegenuber der Kontrol verglichen. 20

V

Zur Erkennung eines partialagonistischen Effects werden die Peptide in den Dose 1 x 10 &quot; ^ - 1 x 10 &quot; 8 mol / l verwendet. 5 Difficulty: Moderate Dysfunctional Dysfunction ICjQ-Werte der erfindungsgemaBen Peptide You in der Tabelle 1 aufgefuhrt.

Tabel 1: 10 Verbindung · &quot; f O ICfofM] H- (D) -Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser- (D) -Phe-Oic-Arg-OH 1.4-10- 8

Therapyutische Nutzen der erfindungsgemafien Peptide umfaBt cell pathologischen Zustande, die durch Bradykinin 15 und Bradykin verwandte Peptide vermit, ausgelost oder unterstiitzt werden. Dies beinhaltet u.a. Trauma, Wie Vfunden, Verbrennungen, Ausschlage, Erytheme, Odeme, Angina, Arthritis, Asthma, Allergien, Rhinitis, Schock,

Entzūndungen, niedriger Blutdruck, Schmerz, Juckreiz und 20 veranderte Sperm-Motilitat.

The test was performed with the aid of a Peptide der Formel I als Heilmittel und pharmazeutische Praparate, die diese Verbindungen enthalten. 25 * i ·

Pharmazeutische Praparate enthalten eine wirksame Menge des Wirkstoffs der Formel I - einzeln oder in Kombination-ousem anorganischen oderorganchen pharmazeutisch verwendbaren Tragerstoff. 30

Die Anwendung kettle enteral, parenteral - wie z. B. subcutaneously, i. m. oder i · v. -, sublingual, epicutan, nasal, rooster, intravaginal, intrabukar oder or Inhalation erfolgen. Die Dosierung des Wirkstoffs von der Warmbluter-Spezies, 35 dem Korpergewicht, Alter und von der Applikationsart ab.

Die pharmazeutischen Praparate der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannten Losungs, Misch, Granulier-oder Dragierverfahren hergestellt. 21 10285

Fen die orale Anwendungsform or zur Appli cation of the Schleimhle de werden die actiive Verbindungen dwarf ubichen Zusatzstoffen Wergerstoffen, Stabilator or inertin Verdunnungsmitteln vermischt und durch iibliche 5 Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, waBrige, alcoholische oder olige Suspensionen or wafirige, alcoholische oder olige losungen. Als inerte Trāger konnen z.B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesium Carbonate, - Kaliumphosphat, 10 Milchzucker, Glucose, Magnesium stearyl fumar or Starke, insbesondere Mais'starke verwendet werden. BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to a method for treating and disrupting trocken- und Feuchtgranulat erfolgen. Als olige Tragerstoffe or Losungsmittel kommen beispielsweise pflanzliche oder or tierische Ole in Betracht, 15 wie Sonnenblumenol und Lebertran.

Ein Praparat fyr die topische Anwendung kan als wāBrige or olele Losung, Lotion, Emulsion or Gelee / Salbe oder Fettsalbe oder, file moglich, in Sprayform vorliegen / # 20 wobei gegebenenfalls durch Zusatz eines Polymers die Haftung verb.essert werden kettle. Fur die intranasal Anwendungsform werden die Verbindungen mit denfur ubichen Zeatzstoffen wie 25 or inert Verdunnungsmitteln vermischt und durch iibliche Methoden geeignete Darreichungsformen gebracht, wie waBrige, alcoholic or oligenic lozengen. ViāBrigen Intranasal Zubereitungen Chelatbildner, Ethylendiamine-N, N / N ', N'-30 tetraessigsaure,' Citronensure, Weinsaure or Deren Salze zugefiigt werden. Doserzerstuber erfolgen oder als Nasaltropfen mit visositatserhohendem Anteil bzw. Nasengels or Nasencremes. 22

Fiir die inhalative Anwendung conne Vernebler or Druckgaspackungen unter Verwendung inertter Tragergase benutzt werden. 5 Zur 'intravenous, subcutaneously, epicutaneously, or intradermalen Appli cation of active verbindungen or deren physiologic vertragliche Salz, gevriinscht for all the pharmazeutschi lichen, beispielsweise zur Isotonierung or pH-Einstellung sowie Losungsvermittler; oder Emulsion gebracht.

Aufgrund der kurzen Halbwertszein einiger der beschriebenen Arzneistoffe in Korperflussigkeiten ist der 15 Einsatz von injizierbaren Retardzubereitungen sinnvoll. Als Arzneiformen konnen z. B. olige Crystalline pension, Microcapsule, Rods or Implantate verwendet, wobei die letzteren aus gewebevertraglichen Polymeren, insbesondere bioabbaubaren ΡοΙγτηβΓβη, wie z. B. auf der 20 Basis von Polymilchsaure-Polyglykolsaure-Copolymer or Humanalbumin aufgebaut wall cone.

Ein geeigneter Dosisbereich .fur topische und inhalative Anwendungsformen sind Losungen mit 0.01-5 mg / ml, and 25 systemischen Applikationsformen 0,01-10 mg / kg geeignet.

Verzeichnis der Abkurzungen:

Die fur Aminosauren verwendeten Abkurzvmgen entsprechen dem in der Peptidchemie iiblichen drei Buchstaben-Code wie er in 30 Europ. J. Biochem. 138, · 9 (1984) beschrieben ist. Vieitere verwendete Abkurzungen sind nachfolgend aufgelistet.

Acm e-Ahx 35 Aoc Boc But

Acetamidomethyl € -Aminohexanoyl cis, endo-2-Azabicyclo [3.3.0] octan-3-S-Carbonyl tert-Butyoxycarbony1 tert-Butyl 23 i LV 10285

Bzl Benzyl CDF Chlor- (D) -phenylalkyl Cha Cyclohexylalanyl Chg Cyclohexylglycyl · 5 Cl-Z 4-Chloro-benzyloxycarbonyl DMF - Dimethylformamide DOMT 0-Methyl- (D) -Threonyl Dnp 2,4-Dinitrophenyl Fmoc 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl 10 MDY 0 -Methyl- (D) -Tyrosyl Me Methyl 4-Mebzl 4-Methylbenzyl Mtr 4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl Mts Mesitylen-2-sulfonyl 15 Nal Naphthylalanyl NMP N-Methylpyrrolidine Npg Neopentylglycyl Oic cis-endo-Octahydroindol- 2-carbonyl Opr Isoxazolidin-3-ylcarbonyl 20 Pal Pyridylalanyl Pmc 2,2,5,7 / 8-Pentamethylchroman-6-sulfonyl Tbg tert.-Butylglycyl TFA Trifluoroacetic acid Tcs 4-Methylphenylsulfonyl 25 Thia 2-Thienylalanyl Tic 1,2,3 , 4-Tetrahydroisochinolin-3-ylcarbonyl Trt Trityl

Die folgenden Beispiele sollen die entorzugenen Methoden zur 30 Festphasen-Synthese der erfindungsgemaBen Peptide verdeutlichen, ohne dB die erfindung darauf eingeschrankt ware.

Man verwendete folgende Aminosaure-Derivate: 35

Fmoc-Arg (Mtr) -OH, Boc- (D) -Arg-OH, Fmoc-Arg (Pmc) -OH, &quot; Fmoc-Hyp-OH, Fmoc-Pro-OObt, Fmoc-Gly-00bt, Fmoc-Phe-OObt, Fmoc-Ser (Bu) -Obt, Fmoc- (D) -Phe-OH, Fmoc-Gln-OH, Fmoc -Aoc-OH, Fmoc-Thia-OH, Fmoc-Opr-OH, Fmoc- (D) -Asn-OH, Fmoc-B-Ala-OH, Fmoc-Oic-OH. 24%

Beispiel 1:

H- (D) -Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser- (D) -Phe-Oic-Arg-OH 5 wurde than Peptide Synthesizer Model 430 A der Fa. Applied Biosystems Unter Verwendung der Fmoc-Methode et al. Fmoc-Arg (Mtr) -OH Veresterten p-Benzyloxybenzylalcohol-Harz der Fa. Novabiochem (Beladung ca. 0.5 mmol / g Harz) stufenweise aufgebaut. I wurde 1 g of 10 des Hares et al. And die Synthese mit Hilfe et al Fmoc-Methode modifizierten Synthese-programs durchgefūhrt.

In die Cartridges des Synthesizers, 1 mmol of 15 deramines with a freecarboxyl group of 0.95 mmol HOObt eingewogen. Dissolve the Aminosaur in the presence of 4 ml DMF and Zugabe 2 ml einer 0.55 mol Losung von Diisopropylcarbodiimide in DMF. The HOObt-Ester der Anderen Aminosauren was added in 6 ml of NMP gel peroxide in situ to form a 20% Piperidine in DMF entblockierte Harz geku. Nach beendeter Syntheses wurde das Peptid unter gleichzeitiger Entfernung der 25 Seitenkettenschutzgruppen mit Trifluoressigsaure unter Verwendung von Thioanisol und Ethandithiol als Kationenfanger vom Harz abgespalten. Abziehen der Trifluoressigsaure erhaltene Ruckstand wurde mehrfach mit Essigester digeriert und centrifuger. 30 Ruckstand wurde anSephadex LH 20 mit 10% iger Essigsaure chromatograph. Die das reine Peptide enthaltenden Fraktionen wurden viginigt und gefriergetrocknet MS (FAB): 1292.4 (M + H) 25 EN 10285

Patent Claim:

1. Peptide der Formel I ABCEFK- (D) -Phe-GM-F'-1 (I), 5 in welcher A a) Wasserstoff, (C 1 -C 8 J-Alkv1, (C-j-Cq) - Alkanoyl, 10 (C1-CQ) -Alkoxycarbonyl or (c &lt; c &gt; C8-Alkylsulfonyl bedeutin, in welchen jeweils 1, 2 or 3 Wasserstoffatome gegebenenfalls durch 1, 2 or 3 gleiche oder verschiedene Reste aus 15 der Reihe

Carboxy /

Amino, (C1-C4) -Alkyl, {C1-C4) -Alk1amino, 20Hydroxy, (C1-C4) -Alkoxy,

Halogen

Di- (C 1-4) alkylamino,

Carbamoyl, Sulfamoyl / (Οχ-C4) -Alkoxycarb ° nyl, (C6 &quot; C12) -Aryl & (C6 &quot; c12) &quot; Aryl &quot; (C1 &quot; c5) -alkyl; 1 Wasserstoffatom 30 gegebenen all-carbohydrate Rest aus der Reihe (C 3 -C 8) -Cycloalky 1, (CyC 4) -Alkylsulfonyl, (C 1 -C 4) -Alkylsulfinyl, (C 6 -C 12) -Aryl- (C 1 -C 4) alkylsulfonyl, ( C &amp; -Cl2) -Aryl- (C1-C4) -alkylsulfanyl, (c5-C12) -Aryl xy / 3526 (C3-C8) -Hetereroaryl and (C3-C8) -Heteroaryloxy und 1 or 2 Wasserstoffatome durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Carboxy

Amino, (C 1 -C 4) -Alkylamino,

Hydroxy, (C1-C4) -Alkoxy /

Halogen

Di- (C1-C4) -alkylamino /

Carbamoyl,

Sulfamoyl, (C1-C4) -Alkoxycarbonyl, (C8-C12J1-4L and (C6-C12) -YY1- (C1-C5) alkyl etheret, α2- (C3-CQ) -Cycloalkyl /

Carbamoyl / gegebenenfalls am Stickstoff durch (CrC6) -Alkyl or (C0-C22) -Aryl substituted wall pitcher, C6 C6, "C12 ^ &quot; Ary1, ic7 &quot; ci8) rAry1 &lt; / RTI &gt; 1 or (C3-C8) -Hetereroaryl or (C3-C8) -Hetereroaryl bedeutet, wobei in den unter a und &amp; 2) definert Restenewater Heteroaryl, Aryloyl, Arylsulfonyl und Heteroaryloyl gegebenenfalls durch 1, 2, 3 oder 4 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Carboxy

Amino

Nitro, (Cl &quot; c4) -Alkylamino,

Hydroxy, (C 1 -C 4) -Alkyl, (C 1 -C 4) -Alkoxy, 27 * r LV 10285

Halogen, Cyano, Di- alkylamino, Carbamoyl, 5Sulfamoyl and (CyC4) -Alkoxyc arbony1 substitution, or a3) Rest der Formel II bedeutet, 10

RJ

- N - CH l 2 I 3 R2 RJ C -I! 0 (II)

R 1 is a unter a-jJ or a) of definiert, 15 R2

Wasserstoff or Methyl bedeutet

R 3 20 25 30

Wasserstoff or (C1-C6) -Alkyl, vorzugsweise (C1-C6) - Alkyl, das gegebenenfalls durch Amino, Substituted Amino, Hydroxy, Carboxy, Carbamoyl, Guanidino, Substituted Guanidino, Ureido, Mercapto, Methylmercapto, Phenyl, 4- Chlorpheny1, 4-Fluorophenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Methoxypheny1, 4-Hydroxyphenyl, Phthalimido, 4-Imidazolyl, 3-Indolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, * · 3-Pyridyl Barrier.

Cyclohexyl monosubstitutant ist, bedeuten, wobei substituiertes Amin Fyrrine Verbindung -NH-A-undersubstituted Guanidine Fyrenic Verbindung -NH-C (NH) -NH-A stenene, denen A wie unter a ^) or a2) definiert ist; fiir eine basische Aminosaure in der L-oder D-Konfiguration steht, die in der Seitenkette substituiert wall; fiir eine Verbindung der Formel IIla oder or Illb steht

G'-G'-Gly G'-NH- (CH2) n-CO (IIa) (Illb) / worin

G 'unhanngig voneinander ein Rest der Formel IV R4 R5 0 tl Li - N - CH - C - (IV) bedeutet, worin R4 and Rm zamammen den den diese tragenden Atomic ein heterocyclisch.es monoy bi - oder tricyclisches Ringsystem mit 2 bis 15 C-Atomen bilden, und n 2 bis 8 ist; fyr den Rest einer aromatischen Aminosaure steht; unabhanggong voneinander den Rest einer neutralen, sauren oder basischen, aliphatischen oder aromatischen Amineaaure bedeutet, die in der Seitenkette 29 ri 29 ri (. LV 10285 substituted wall cork, or fungicide Bindung steht; 5 (D) -PJie D-Phenylalanin bedeutet , das im Phenylteil gegebenenfalls substituiert wall stump; G · wie G 'oben defined as a Bindung bedeutet; 10 F * wie F definiert ist, Rest-NH- (CH2) n-, what n = 2 bis 8 , bedeutet, barley, file G keine dire Bindung bedeutet, fur eine direkt Bindung stee kan und, -0H, -NH2 oder -NHC2H5 ist, 15K den Rest -NH- (CH2) χ-C0- mit x = 1- 4 bedeutet oder or fetish beam Bindung steht, and M wie F definiert ist. 20 sowie deren physiologisch vertragliche Salze. 2. Peptid der Formel I gemafl Anspruch 1, in welchem i

25 B 30 £

Arg, Lys, Orn, 2,4-Diaminobutyroyl or L-Homoargininrest bedeutet, wobei jeweils die Amino-bzw. die Guanidinogruppe der Seitenkette durch A wie unter a ^) or a2) in Anspruch 1 beschrieben substituiert wall can; Fen den Rest einer aromatischen Aminosaure in der L-oder D-Configuration steals, Arylteil 6 bis 14 C-Atom als Ringglieder enthalt, Phenylalanin, das gegebenenfalls durch Halogen in der 2-, 3- or 4-Position substitution. Tyrosine, O-Methyltyrosine, 2-Thienylalanine, 2-Pyridylalanin or Naphthylalan; 35 30 Γ F * den Rest einer basischen Aminosaure in der L-oder D-Konfiguration, w hei en Lys bedeutet, wobei die Guanidinogruppe bzw. Aminogruppe der Seitenkette durch A wie unter aļ) oder a2) in Anspruch 1 beschrieben 5 -substitutant wall pitch, or -NH- (CH2) n - n = 2 bis 8 bedeutet und K fur den Rest -NH- (CH2) ) χ-C0- mit x = 2-4 steht oder eine direkte Bindung bedeutet. 10 (D) -Phe D-Phenylalanine, das gegebenenfalls im Phenylteil durch Halogen (C 1 -C 4) - Alkoxy substituiert wall, bedeutet. 15 3. Peptide der Formel I gemaB Anspruch 1 and / or 2 in welchem B, Orn or Lys bedeutet, wobei die Guanidinogruppe bzw. die Aminogruppe der Seitenkette, unsubstituted 20 µl of Durch (C 1 -C 8) -Alkanoyl, (C 7 -C 12 L 3) -Aryloyl, (C 3 -C 8) -Hetereroaryl, (C 1 -C 8) -Alkylsulfonyl or (C 8 -C 12) -Arylsulfonyl substituted substituent wall strain, wobei die Aryl, Heteroaryl, Aryloyl, Arylsulfonyl, and Heteroaryloylesters wie unter a2) beschrieben mit gegebenen all 1, 2, 3 or 4 gleichen oder verschiedenen Resten substituiert wall cone,

Phenylalanine, 2-Chlorphenylalanine, 3-Chlorpheny1alanine, 4-Chlorphenylalanine, 30-Fluorophenylalanine, 3-Fluorophenylalanine, 4-FluOrphenylalanin, Tyrosin, O-Methyltyrosin B- (2-Thienyl) alanine bedeutet und K fur eine dir fur et al. Bindung steht und 35 31 LV 10285 (D) -Phe D-Phenylalanin bedeutet, das gegebenenfalls durch Chlor, Brom oder or Methoxy substituiert wall can. 4. Peptide der Formel I gemaflow or other 5 Anspruche 1 bis 3, in welchem A Viasserstoff, (D) - or (L) -H-Arg, (D) - barley (L) -H-Lys oder (D) ) - barley (L) -H-Orn bedeutet; 10 B Arg, Orn or Lys bedeutet, wobei die Guanidinogruppe bzw. die Aminogrouppe der Seitenkette durch Viasserstoff, (C 1 -C 8) -Alkanoyl, (C 7 -C 7 Cl 3) -Aryloyl, (C 3 -C 9-Heteroaryloyl, (C 1 -C 8) -Alkylsulfonyl or (C 8 -C 12) -Arylsulfonyl substituted moiety , wobei 15 die Aryl, Heteroaryl, Aryloyl, Arylsulfonyl und

Heteroaryloylesters gegebenenfalls mit 1, 2, 3 or 4 gleichen oder versen, Resten aus der Reihe Methyl, Methoxy, and Halogen substitution, 20

Pro-Pro-Gly, Hyp-Pro-Gly or Pro-Hyp-Gly Bedeutet

Phe oder Thia bedeutet

Ser, Hser, Lys, Leu, Vai, Nle, Ile or Thr bedeutet 25

Q

M 30 Fur Bindung steht fur eine dire Bindung steht fur den Rest ein heterocyclischen Ringsystems der Formel IV steht, wobei die Reste der Heterocyclen Pyrrolidin-2-carbonsaure; Piperidin-2-carboxylic acid; 1,2,3,4-Tetrahydro-isoquinoline-3-carboxylic acid, cis- und trans-decahydroisoquinoline-3-carbonasure, cis-endo-, cis-exo-, trans-octahydroindol-2-carbonasure, cis-endo-cis exo-, trans-Octahydrocyclopentano [b] pyrrol-2-carbonyl ester or Hydroxyprolin-2-carbonsaure bevorzugt sind, 35 F '

Arg bedeutet I fur OH steht und (D) -Phe D-Phenylalan bedeutet. 5. Hysterungin Peptids der Formel I gemafl o m r or m s der s s s s s s is is is is is is is is,,,,,,,,, ag ag ag ag ag ag ag ag ag ag ag ag ag mit mit arb arb arb arb arb arb arb ivat ivat -det oder or b) das Peptid stufenweise aufbaut, in der nach (a) oder (b) erhaltenen Verbindung gegebenenfalls meal or mechanic zum Schutzgrunden abtalten and die so erbaltungen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihr physiologisch vertragliches Salz &quot; uberfuhrt. 6. Verwendung eines Peptids der Formel I gemafl einem oder maereren der Anspruche 1 bis 4 als Heilmitt. 7. Verwendung eines Peptids der Formel I gem a nd g e rs to a bis 4 zur Behandlung pathologischer Zustande, die durch Bradykinin und Bradykin verwandte Peptide vermit, ausgelost oder unterstutzt werden. 8. Pharmazeutisches Mittel enthaltend ein Peptid der Formel I gemaB et al.

Claims (8)

Formula 1: A peptide of formula (I) ABCEFK- (D) -Phe-GM-F'-I (I) wherein A is: a1) hydrogen, C1-6 alkyl, C1-4alkanoyl, C 1-8a C 1-4 carbon atoms, C 1-8 alkylsulfonyl, wherein in these groups 1-3 hydrogen atoms may be substituted with 1-3 identical or different substituents: carboxy, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkylamino, hydroxy, 1 C 1-4 alkoxy, halo, di C 1-6 alkylamino, carbamoyl, sulfamoyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 6-12 aryl, C 6-12 alkyl-C 1-6 alkyl, or one hydrogen atom is substituted with a substituent from the group: C 3-8 cycloalkyl, C 1-4 alkylsulfonyl / C 1-4 alkylsulfinyl, C 6-12 aryl-C 1-4 alkylsulfonyl, C 6-12 aryl-C 1-4 alkylsulfinyl / C g. -aryl, C3 9-heteroaryl, C 3-9 heteroaryloxy, t. and 1-2 hydrogen atoms are substituted with 1-2 substituents from the group: carboxyl, amino, C 1-4 alkylamino, hydroxy, halo, di-C 1-4 alkyl, amino, carbamoyl, sulfamoyl, C 1-4 alkoxycarbonyl, C 6-12 aryl C 1 -C 6, C 6-12 aryl-C 1-5 alkyl; 2 LV 10285 c3.8-Cycloalkyl / Carbamoyl, which at the N atom may have a C1-6 alkyl group or a C6-12 adl group, a C6-12 aryl group / C7-18-aroyl group, a C6-6 group, a 2-aryl-Ifon group, C3.9 -heteroaryl / C 3-9 heteroaryloyl, wherein the heteroaryl, aryl, arylsulfonyl, and heteroaryl groups mentioned in the substituents listed below a can be substituted with 1-4 identical or different substituents: carboxyl, amino, nitro, C 1-4 alkyl, C 1-6 alkylamino, hydroxy, C 1-4 alkoxy halogen, cyano, di-C 1-4 alkyl, amino, carbamoyl, sulfamoyl, C 1-4 alkoxycarbonyl; or a substituent of formula (II) (II) R 1 -N-CH-C-1, 13 R 2 R 3 O wherein: R 1 has the meanings below a 1 and a 2 already mentioned; 3 R2 is hydrogen or methyl; R 3 is hydrogen or C 1-6 alkyl, preferably C 1-4 alkyl, which may be substituted by one: amino, substituted amino, hydroxy, carbamoyl, guanidine, substituted guanidine, uride, mercaptogroup, methyl mercaptog, phenyl, 4-chlorophenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 4-fluorophenyl , 4-nitrophenyl, 4-methoxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, phthalimide, 4-imidazolyl, 3-indolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, cyclohexyl, wherein the substituted amino group represents -NH- A- and a substituted guanidine group denote the group -NH-C (= NH) -NH-A, where A has the meanings below a1 and a2; B is a basic amino acid with an L- or D- configuration, which may be substituted by a side chain; LV 10285 C is a group of formula (IIIa) or (IIIb): G'-G'-Gly (IIIa) G'-NH- (CH2) n-CO (IIIb) wherein G ', independently of one another, may be the residue of formula (IV) R4 R5 OII II -N-CH-C- (IV) Q wherein R and R, together with the atoms to which they are attached, may form a heterocyclic system with 1 to 3 rings containing 2 to 3 rings; 15 carbon atoms; n and 2-8; E is the residue of an aromatic amino acid; F, independently of one another, is a residue of a neutral, acidic or basic aliphatic or aromatic amino acid which may be substituted in the side chain, or a direct bond between atoms; (D) -Pha is D-phenylalanine which may be substituted on phenyl; G has the same meaning as G 'or a direct bond between atoms; F 'has the same meaning as F, or the group -NH - (CH2) n- / where n is 2-8, or if G is not a direct bond between atoms, may represent a direct bond between atoms; li I is -OH, -NH 2, or -NHC 2HS; K is a group -NH ~ (CH2) x-CO-, where x is 1-4, or represents a direct bond between atoms; M has the same meaning as F; as well as the physiologically acceptable salt of these compounds. 5 A peptide of formula (I) according to claim 1 wherein: B is Arg, Lys, Orn, 2,4-diaminobutyroyl or L-homoarginine, wherein the amino group of the side chain or the guanidine group may be substituted by 1 of 9 substituents A and a by point 1; E is a residue of an aromatic L- or D-amino acid having 6-14 carbon atoms in the aromatic ring, such as phenylalanine, which may be substituted by halogen at the 2, 3 or 4 position; tyrosine; O-methyltyrosine; 2-thienyl alanine; 2-pyridylalanine; naphthylalanine; A residue of a basic L- or D-amino acid, such as a residue of arginine or lysine, wherein the amino group of the side chain or the guanidine group may be substituted by the substituents A1 and a2 by the point 1; or is -NH - (CH 2) n -, wherein n is 2-8; K is a group -NH - (CH 2) x -CO-, where x is 1 -4, or represents a direct bond between atoms; (D) -Pha is D-phenylalanine which may be substituted in the phenyl group by a halogen atom or a C 1-4 alkoxy group. A peptide of formula (I) according to claim 1 and / or 2, wherein: B is a residue of Arg, Lys or Orn, wherein the amino group of the side chain or the guanidine group may be substituted by a C 1-4 alkanoyl group, a C 7 -C 13 -aryl group, a C 3. 9-heteroaryl-yl, C 1-8 -alkylsulfonyl or C 6-12 -arylsulfonyl, wherein the heteroaryl, aryl, aryl, sulfonyl and heteroaryl groups may be substituted as indicated below a 2 by 1 to 4 identical or different substituents; 6 LV 10285 E is phenylalanine, 2-chlorophenylalanine, 4-chlorophenylalanine, 2-fluorophenylalanine, 3-fluorophenylalanine, 4-fluorophenylanine, tyrosine, O-methyltyrosine, P- (2-thienyl) alanine; F is a direct bond between atoms; M is a direct bond between atoms; (D) -Pha is D-phenylalanine which may be substituted by chlorine, bromine or methoxy. A peptide of formula (I) according to one or more of claims 1-3, wherein: A is hydrogen, (D) - or (L) -H-Arg, (D) - or (L) -H-Lys, (D) - or (L) -H-Orn; B is a residue of Arg, Lys or Orn, wherein the amino group of the side chain or the guanidine group may be substituted by a C 1-4 alkanoyl group, a C 7,13 -aryl group, a C 3-9 heteroaryloyl group, a C 1-6 alkylsulfonyl group or a C 6-12 arylsulfonyl group at having heteroaryl, aryl, aryl, sulfonyl and heteroaryl groups may be substituted with 1-4 identical or different substituents: methyl, methoxy, halogen; C is Pro-Pro-Gly, Hyp-Pro-Gly or Pro-Hyp-Gly; E is Phe or Thia; F is Ser, Hser, Lys, Leu, Vai, Nle, Ile or Thr; K is a direct bond between atoms; M is a direct bond between atoms; 7 G is a heterocyclic residue of formula (IV), especially a residue such as pyridyl-2-carboxylic acid; piperidine-2-carboxylic acid; 1,2,3,4-tetrahydro-quinoline-3-carboxylic acid; cis- and trans-decahydroisoquinoline-3-carbonic acids; cis-endo-, cis-exo, trans-octahydroindole-2-carboxylic acid; cis-endo-, cis-exo, trans-octahydrocyclopentano [b] pyrrole-2-carbonic acid or oxyproline-2-carboxylic acid residue; F'irArg; lir-OH; (D) -Phe is D-phenylalanine. A process for the preparation of a peptide of formula (I) according to one or more of Claims 1 to 4, characterized in that: a) a fragment with a free C-terminal carboxyl group or an activated derivative thereof is treated with an appropriate fragment containing the free N-terminal amino group; or b) the peptide is constructed progressively, according to variant (a) or (b), if necessary, separates the protecting groups used to protect one or the other functional group and converts the resulting compound of formula (I) into physiological in acceptable salt. Use of a peptide of formula (I) according to one or more of Claims 1 to 4 as a therapeutic agent. A peptide of formula (I) according to one or more of claims 1-4 for the manufacture of medicaments for the treatment of pathological conditions induced, maintained or promoted by bradykinin or related peptides. A medicament comprising a peptide of formula (I) according to one or more of claims 1-4. 8