JPH04225997A - ブラジキニン拮抗作用を有するペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、ブラジキニン拮抗作用を有する
新規なペプチドおよびその製造方法に関する。

【０００２】とくにペプチドホルモンであるブラジキニ
ンまたは他のブラジキニン類縁体の７位におけるＬ−Ｐ
ｒｏがＤ−アミノ酸たとえばＤ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｈｉａ
、Ｄ−Ｐａｌ、ＣＤＦ、Ｄ−Ｎａｌ、ＭＤＹ、Ｄ−Ｐｈ
ｇ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−ｈＰｈ
ｅ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｉｌｅ
、Ｄ−ＬｅｕおよびＤＯＭＴで置換されたブラジキニン
拮抗ペプチドはＷＯ　８６／０７２６３に記載されてい
る。

【０００３】本発明の目的は、ブラジキニン拮抗作用を
有する新規な活性ペプチドを見いだすことである。

【０００４】この目的は式Ｉ 　　　　　　Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ−Ｆ−Ｋ−（Ｄ）−Ｔｉｃ
−Ｇ−Ｍ−Ｆ′−Ｉ　　　　（Ｉ）〔式中、Ａは、ａ１
）　　水素、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８
）−アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシカルボ
ニルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルスルホニルである
が、それぞれ１、２もしくは３個の水素原子が、カルボ
キシル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜
Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４
）−アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アル
キルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、（Ｃ１〜
Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−ア
リールおよび（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ
５）−アルキルからなる群よりの１、２もしくは３個の
同種もしくは異種の基で置換されていてもよいか、また
はそれぞれ１個の水素原子が（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロア
ルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１
〜Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−
アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ
６〜Ｃ１２）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルス
ルフィニル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリールオキシ、（Ｃ
３〜Ｃ９）−ヘテロアリールおよび（Ｃ３〜Ｃ９）−ヘ
テロアリールオキシからなる群よりの基で置換されてい
てもよく、かつ１もしくは２個の水素原子が、カルボキ
シル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒド
ロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、ハロゲン、ジ
−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、カルバモイル、ス
ルファモイル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシカルボニル
、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１２）
−アリール−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルからなる群より
の１もしくは２個の同種もしくは異種の基で置換されて
いてもよく、ａ２）　　（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキ
ル、窒素が（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルもしくは（Ｃ６〜
Ｃ１２）−アリールで置換されていてもよいカルバモイ
ル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール、（Ｃ７〜Ｃ１３）−
アロイル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリールスルホニル、（
Ｃ３〜Ｃ９）−ヘテロアリールまたは（Ｃ３〜Ｃ９）−
ヘテロアロイルであるが、ａ１）およびａ２）において
定義されたそれぞれの基において、アリール、ヘテロア
リール、アロイル、アリールスルホニルおよびヘテロア
ロイルは、カルボキシル、アミノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ
４）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）
−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、ハロゲン、
シアノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、カルバ
モイル、スルファモイルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコ
キシカルボニルからなる群よりの１、２、３もしくは４
個の同種もしくは異種の基で置換されていてもよく、ま
たは ａ３）　　式ＩＩ Ｒ１−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−Ｃ（＝Ｏ）−　　　
　　　　　（ＩＩ）（式中、Ｒ１はａ１）またはａ２）
で定義したＡと同じであり、Ｒ２は水素またはメチルで
あり、Ｒ３は水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、好
ましくは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであるが、これはア
ミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カル
バモイル、グアニジノ、置換グアニジノ、ウレイド、メ
ルカプト、メチルメルカプト、フェニル、４−クロロフ
ェニル、４−フルオロフェニル、４−ニトロフェニル、
４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、フタ
ルイミド、４−イミダゾリル、３−インドリル、２−チ
エニル、３−チエニル、２−ピリジルまたはシクロヘキ
シルによって置換されていてもよく、この場合、置換ア
ミノは−ＮＨ−Ａ、置換グアニジノは−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ
）−ＮＨ−Ａであり、Ａはａ１）またはａ２）に定義し
た通りである）の基であり、Ｂは、ＬまたはＤ−コンフ
ィギュレーションで側鎖が置換されていてもよい塩基性
アミノ酸であり、Ｃは、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ Ｇ′−Ｇ′−Ｇｌｙ　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ
ａ）Ｇ′−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ　　　　（ＩＩＩ
ｂ）（式中、Ｇ′は互いに独立に式ＩＶ −Ｎ（Ｒ４）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−　　　　（
ＩＶ）であって、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合した原
子とともに２〜１５個の炭素原子を有する異項環単、二
または三環系を形成し、ｎは２〜８である）の連結基で
あり、Ｅは、中性、酸性または塩基性の脂肪族または脂
環式−脂肪族アミノ酸であり、Ｆは、互いに独立に、側
鎖が置換されていてもよい中性、酸性または塩基性、脂
肪族または芳香族アミノ酸の残基であるか、または直接
の結合を表し、（Ｄ）−Ｔｉｃは式Ｖ

【化１】 の基であり、Ｇは、上記Ｇ′の定義と同じであるか、ま
たは直接の結合を表し、Ｆ′は、Ｆの定義と同じである
か、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは２〜８である）で
あるか、またはＧが直接の結合でない場合には直接の結
合であってもよく、Ｉは、−ＯＨ、−ＮＨ２または−Ｎ
ＨＣ２Ｈ５であり、Ｋは、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ
Ｏ−（ｘは１〜４である）か、または直接の結合であり
、Ｍは、Ｆの定義と同じである〕で示されるペプチドお
よびその生理的に許容される塩によって達成される。

【０００５】他の指示がない限り、立体表示記号のない
アミノ酸残基の略号はＬ型の残基を示す〔Ｓｃｈｒｏｅ
ｄｅｒ，　Ｌｕｅｂｋｅ，　Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ
，　第１巻、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９６５，　ＸＸＩＩ
〜ＸＸＩＩＩ頁；Ｈｏｕｂｅｎ　Ｗｅｙｌ，　Ｍｅｔｈ
ｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍ
ｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ，　ＸＶ／１および２巻、Ｓｔｕｔｔｇａｒ
ｔ　１９７４）参照〕。たとえば次の通りである。 Ａａｄ、Ａｂｕ、γＡｂｕ、ＡＢｚ、２ＡＢｚ、εＡｃ
ａ、Ａｃｈ、Ａｃｐ、Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、Ａｉｂ、βＡ
ｉｂ、Ａｌａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、Ａｌｇ、Ａｌｌ、
Ａｍａ、Ａｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐｒ、Ａｒｇ、Ａ
ｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｕ、Ａｚｅ、Ａｚｉ、Ｂａｉ、Ｂｐ
ｈ、Ｃａｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、Ｃｙｔａ、Ｄａａｄ、Ｄ
ａｂ、Ｄａｄｄ、Ｄａｐ、Ｄａｐｍ、Ｄａｓｕ、Ｄｊｅ
ｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ
、Ｇｕｖ、ｈＡｌａ、ｈＡｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧｌｎ、
ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、ｈＩｌｅ、ｈＬｅｕ、ｈＬｙｓ、ｈ
Ｍｅｔ、ｈＰｈｅ、ｈＰｒｏ、ｈＳｅｒ、ｈＴｈｒ、ｈ
Ｔｒｐ、ｈＴｙｒ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、Ｉｌｅ
、Ｉｓｅ、Ｉｖａ、Ｋｙｎ、Ｌａｎｔ、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ
、Ｌｓｇ、Ｌｙｓ、βＬｙｓ、ΔＬｙｓ、Ｍｅｔ、Ｍｉ
ｍ、Ｍｉｎ、ｎＡｒｇ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｌｙ、Ｏｒ
ｎ、Ｐａｎ、Ｐｅｃ、Ｐｅｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｉｃ
、Ｐｒｏ、ΔＰｒｏ、Ｐｓｅ、Ｐｙａ、Ｐｙｒ、Ｐｚａ
、Ｑｉｎ、Ｒｏｓ、Ｓａｒ、Ｓｅｃ、Ｓｅｍ、Ｓｅｒ、
Ｔｈｉ、βＴｈｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈｙ、Ｔｈｘ、Ｔｉａ、
Ｔｌｅ、Ｔｌｙ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ。

【０００６】式ＩＶの異項環系の基として適当なものは
、とくに以下の群からの異項環化合物の基である。

【０００７】ピロリジン−２−カルボン酸、ピペリジン
−２−カルボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−カルボン酸、デカヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸、オクタヒドロインドール−２−カルボ
ン酸、デカビトロキノリン−２−カルボン酸、オクタヒ
ドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、２
−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボン
酸、２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−３−カ
ルボン酸、２−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−
３−カルボン酸、２−アザスピロ〔４．４〕ノナン−３
−カルボン酸、２−アザスピロ〔４．５〕デカン−３−
カルボン酸、スピロ〔（ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ
ン）−２，３−ピロリジン−５−カルボン酸〕、スピロ
〔（ビシクロ〔２．２．２〕オクタン）−２，３−ピロ
リジン−５−カルボン酸〕、２−アザトリシクロ〔４．
３．０．１６．９〕デカン−３−カルボン酸、デカヒド
ロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、デカ
ヒドロシクロオクタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、
オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール−２−カルボ
ン酸、オクタヒドロイソインドール−１−カルボン酸、
２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ〔
ｂ〕ピロール−２−カルボン酸、２，３，３ａ，４，５
，７ａ−ヘキサヒドロインドール−２−カルボン酸、テ
トラヒドロチアゾール−４−カルボン酸、イソキサゾリ
ジン−３−カルボン酸、ピラゾリジン−３−カルボン酸
、ヒドロキシプロリン−２−カルボン酸であり、これら
はすべて任意に置換可能である。

【０００８】

【化３】

【０００９】上述の基の基本を形成する異項環はたとえ
ばＵＳ−Ａ　４，３４４，９４９、ＵＳ−Ａ　４，３７
４，８４７、ＵＳ−Ａ　４，３５０，７０４、ＥＰ−Ａ
　２９　４８８、ＥＰ−Ａ　３１　７４１、ＥＰ−Ａ　
４６　９５３、ＥＰ−Ａ　４９　６０５、ＥＰ−Ａ　４
９　６５８、ＥＰ−Ａ　５０　８００、ＥＰ−Ａ　５１
　０２０、ＥＰ−Ａ５２　８７０、ＥＰ−Ａ　７９　０
２２、ＥＰ−Ａ　８４　１６４、ＥＰ−Ａ　８９　６３
７、ＥＰ−Ａ　９０　３４１、ＥＰ−Ａ　９０　３６２
、ＥＰ−Ａ　１０５　１０２、ＥＰ−Ａ　１０９　０２
０、ＥＰ−Ａ　１１１　８７３、ＥＰ−Ａ　２７１　８
６５、ＥＰ−Ａ　３４４　６８２に開示されている。

【００１０】特定の場合についてとくに指示がない限り
、アルキルは直鎖状でも分岐状でもよい。同じことが、
それらから誘導される基、たとえばアルコキシ、アラー
ルキルまたはアルカノイルにも適用される。

【００１１】（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリールは好ましくは
フェニル、ナフチルまたはビフェニリルである。それら
から誘導される基たとえばアリールオキシ、アラールキ
ルまたはアロイルは同様に組立てられる。

【００１２】ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素であり、塩素が好ましい。

【００１３】とくに適当な塩は、アルカリ金属もしくは
アルカリ土類金属塩、生理的に耐容性のアミンとの塩、
ならびに無機または有機酸、たとえばＨＣｌ、ＨＢｒ、
Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、マレイン酸、フマール酸、ク
エン酸、酒石酸および酢酸との塩である。

【００１４】好ましい式Ｉのペプチドは、ＢがＡｒｇ、
Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、２，４−ジアミノブチリルまたはＬ−
ホモアルギニン残基であって、各場合とも側鎖のアミノ
またはグアニジノ基はａ１）またはａ２）に記載のＡで
置換されていてもよく、ＥはＬまたはＤ−コンフィギュ
レーションであって、側鎖に１〜１４個の炭素原子を含
有している脂肪族または脂環式−脂肪族アミノ酸たとえ
ばアラニン、セリン、スレオニン、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）
−アルキルもしくはＯ−（Ｃ６〜Ｃ１０）−アリール保
護セリンもしくはスレオニン、バリン、ノルバリン、ロ
イシン、イソロイシン、ノルロイシン、ネオペンチルグ
リシン、ｔｅｒｔ−ブチルグリシンまたは（Ｃ３〜Ｃ７
）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルグリシ
ンの残基であり、Ｆ′はＬまたはＤ−コンフィギュレー
ションの塩基性アミノ酸たとえばＡｒｇまたはＬｙｓで
あるか（この場合、側鎖のグアニジノまたはアミノ基は
ａ１）またはａ２）に記載のＡで置換されていてもよい
）または基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは２〜８である
）であり、Ｋは基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯ−（ｘは
２〜４である）であるかまたは直接の結合のペプチドで
ある。

【００１５】式Ｉにおいてとくに好ましいペプチドは、
Ｂが、側鎖のグアニジノ基またはアミノ基が非置換であ
るかまたは（Ｃ１〜Ｃ８）−アルカノイル、（Ｃ７〜Ｃ
１３）−アロイル、（Ｃ３〜Ｃ９）−ヘテロアロイル、
（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルスルホニルまたは（Ｃ６〜Ｃ
１２）−アリールスルホニル（アリール、ヘテロアリー
ル、アロイル、アリールスルホニルおよびヘテロアロイ
ル基は、ａ２）に記載された適当な１、２、３または４
個の同種または異種の基で置換されていてもよい）で置
換されていてもよいＡｒｇ、ＯｒｎまたはＬｙｓであり
、Ｅはロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、ｔｅｒ
ｔ−ブチルグリシン、セリン、スレオニンまたはシクロ
ヘキシルアラニンであり、Ｋは直接の結合であり、Ｍは
直接の結合のペプチドである。

【００１６】式Ｉにおいてきわめて好ましいペプチドは
、Ａが水素、（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−Ｈ−Ａｒｇ、（
Ｄ）−もしくは（Ｌ）−Ｈ−Ｌｙｓまたは（Ｄ）−もし
くは（Ｌ）−Ｈ−Ｏｒｎであり、Ｂは側鎖のグアニジノ
基またはアミノ基が（Ｃ１〜Ｃ８）−アルカノイル、（
Ｃ７〜Ｃ１３）−アロイル、（Ｃ３〜Ｃ９）−ヘテロア
ロイル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルスルホニルまたは（
Ｃ６〜Ｃ１２）−アリールスルホニル（アリール、ヘテ
ロアリール、アロイル、アリールスルホニルおよびヘテ
ロアロイル基はメチル、メトキシおよびハロゲンからな
る群よりの１、２、３もしくは４個の同種もしくは異種
の基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい
Ａｒｇ、ＯｒｎまたはＬｙｓであり、ＣはＰｒｏ−Ｐｒ
ｏ−Ｇｌｙ、Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−ＧｌｙまたはＰｒｏ−Ｈ
ｙｐ−Ｇｌｙであり、ＥはＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｂｇまた
はＣｈａであり、ＦはＳｅｒ、ＨＳｅｒ、Ｌｙｓ、Ｌｅ
ｕ、Ｖａｌ、Ｎｌｅ、ＩｌｅまたはＴｈｒであり、Ｋは
直接の結合であり、Ｍは直接の結合であり、Ｇは式ＩＶ
の異項環系の基であり（異項環系の基はピロリジン−２
−カルボン酸、ピペリジン−２−カルボン酸、テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸、シス−およびトラ
ンス−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、シス
−エンド−、シス−エキソ−、トランス−オクタヒドロ
イソキノリン−２−カルボン酸、シス−エンド−、シス
−エキソ−、トランス−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ
〕ピロール−２−カルボン酸またはヒドロキシプロリン
−２−カルボン酸であることが好ましい）、Ｆ′はＡｒ
ｇであり、ＩはＯＨのペプチドである。

【００１７】式Ｉのきわめて好ましいペプチドの例は、
Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ
−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−
ＯＨ Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ
−Ｃｈａ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−
ＯＨ Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ
−Ｔｂｇ−Ｓｅｒ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−
ＯＨ である。

【００１８】本発明はまた、式Ｉのペプチドを製造する
にあたり、ａ）Ｃ−末端遊離カルボキシル基を有するフ
ラグメントまたはその活性化誘導体をＮ−末端遊離アミ
ノ基を有する相当するフラグメントと反応させるか、ま
たはｂ）ペプチドを段階的に合成し、（ａ）または（ｂ
）で得られた化合物に適宜他の官能基を保護するために
一時的に導入された１個または２個以上の保護基を除去
し、このようにして得られた式Ｉの化合物を必要に応じ
てその生理的に耐容性のある塩に変換する方法に関する
。

【００１９】本発明のペプチドは、ペプチド化学の一般
的に知られた方法で（たとえば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ
ｌ，　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈ
ｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ，　１５／２巻参照）、好ましくは
、たとえばＢ．　Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，　Ｊ．　Ａｍ
．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　８５：２１４９（１９６３
）もしくはＲ．Ｃ．　Ｓｈｅｐｐａｒｄ，　Ｉｎｔ．　
Ｊ．　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ．　２
１：１１８（１９８３）によって記載された固相合成法
または均等の公知方法により、製造された。α−アミノ
保護基としては、ウレタン保護基たとえばｔｅｒｔ−ブ
チロキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはフルオレニルメチ
ルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）保護基である。副反応
の防止または特異的なペプチドの合成に必要な場合には
、アミノ酸の側鎖の官能基をさらに、適当な保護基で保
護する（たとえばＴ．Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　“Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”参照）。主に用いられるものは、
Ａｒｇ（Ｔｏｓ）、Ａｒｇ（Ｍｔｓ）、Ａｒｇ（Ｍｔｒ
）、Ａｒｇ（ＰＭＣ）、Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）、Ａｓｐ（
ＯＢｕｔ）、Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）、Ｃｙｓ（Ａｃ
ｍ）、Ｃｙｓ（ＳＢｕｔ）、Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）、Ｇｌ
ｕ（ＯＢｕｔ）、Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）、Ｈｉｓ（Ｆｍｏｃ
）、Ｈｉｓ（Ｄｎｐ）、Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）、Ｌｙｓ（Ｃ
ｌ−Ｚ）、Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）、Ｍｅｔ（Ｏ）、Ｓｅｒ（
Ｂｚｌ）、Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）、Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）、Ｔｈ
ｒ（Ｂｕｔ）、Ｔｒｐ（Ｍｔｓ）、Ｔｒｐ（ＣＨＯ）、
Ｔｙｒ（Ｂｒ−Ｚ）、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、Ｔｙｒ（Ｂｕ
ｔ）である。

【００２０】固相合成法は、適当な樹脂上にペプチドの
Ｃ−末端で保護アミノ酸をカップリングさせることによ
って開始される。この種類の出発原料は、クロロメチル
、ヒドロキシメチル、ベンズヒドリルアミノ（ＢＨＡ）
またはメチルベンズヒドリルアミノ（ＭＢＨＡ）基で修
飾されたポリスチレンまたはポリアクリルアミド樹脂に
、エステルまたはアミド結合を介して保護アミノ酸に連
結することによって得ることができる。支持体材料とし
て用いられる樹脂は市販されている。合成されるペプチ
ドがＣ末端に遊離カルバモイル基を含有する場合にはＢ
ＨＡ−およびＭＢＨＡ−樹脂が通常使用される。ペプチ
ドがＣ末端に二級カルバモイル基を含有する場合には、
クロロメチルまたはヒドロキシメチル樹脂が用いられ、
切断は適当なアミンで行われる。たとえばエチルアミド
を得ることを所望の場合には、ペプチドは樹脂をエチル
アミンで切断できる。この場合、側鎖の保護基はついで
他の適当な試薬によって除去される。アミノ酸側鎖のｔ
ｅｒｔ−ブチル保護基がペプチド中に残す場合には、た
とえばＲ．Ｃ．　Ｓｈｅｐｐａｒｄ，　Ｊ．　Ｃｈｅｍ
．　Ｓｏｃ．，　Ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍｍ．　１９８２、
５８７によって報告されている方法を用い、アミノ酸の
α−アミノ基を一時的に保護するため、合成はＦｍｏｃ
保護基で行う。この場合、アルギニンのグアニジノ基は
ピリジニウムペルクロレートでのプロトン化によって保
護され、側鎖における他のアミノ酸官能基は接触水素化
（Ａ．　Ｆｅｌｉｘら、Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　
１３：４１９４、１９７８）または液体アンモニア中ナ
トリウム（Ｗ．　Ｒｏｂｅｒｔｓ，　Ｊ．Ａｍ．　Ｃｈ
ｅｍ．　Ｓｏｃ．　７６：６２０３、１９５４）によっ
て除去できるベンジル保護基で保護される。

【００２１】樹脂にカップリングされたアミノ酸のアミ
ノ保護基を適当な試薬、たとえばＢｏｃ保護基の場合に
はメチレンクロリド中トリフルオロ酢酸またはＦｍｏｃ
保護基の場合にはジメチルホルムアミド中ピペリジンの
２０％濃度溶液を用いて除去した後、次の保護アミノ酸
を要求された配列で順次カップリングさせる。中間生成
物であるＮ−末端保護をもつペプチド−樹脂は、次のア
ミノ酸誘導体への連結のため、上述の試薬で脱保護され
る。

【００２２】ペプチド合成に用いられるすべての可能な
活性化試薬がカップリング剤として使用できる（たとえ
ば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄ
ｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ，　１５
／２巻参照）が、とくにカルボジイミドたとえばＮ，Ｎ
′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−ジイ
ソプロピルカルボジイミドまたはＮ−エチル−Ｎ′−（
３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドが好まし
い。さらに、カップリングは、アミノ酸誘導体を、活性
化剤および必要に応じてラセミ化抑制添加剤たとえば１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（Ｗ．　
Ｋｏｅｎｉｇ，　Ｒ．　Ｇｅｉｇｅｒ，　Ｃｈｅｍ．　
Ｂｅｒ．　１０３：７０８、１９７０）または３−ヒド
ロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロベンゾトリアジ
ン（ＨＯＯＢｔ）（Ｗ．　Ｋｏｅｎｉｇ，　Ｒ．　Ｇｅ
ｉｇｅｒ，　Ｃｈｅｍ．　Ｂｅｒ．　１０３：２０５４
、１９７０）とともに樹脂に添加して直接、またはアミ
ノ酸誘導体を対称無水物としてもしくはＨＯＢｔあるい
はＨＯＯＢｔエステルとして予め活性化を別個に行って
適当な溶媒中の活性化種の溶液をカップリング用に準備
されたペプチド−樹脂に添加しても実施することができ
る。

【００２３】アミノ酸誘導体の上述の活性化剤の１種と
のカップリングまたは活性化は、ジメチルホルムアミド
、Ｎ−メチルピロリドンもしくはメチレンクロリドまた
はこれらの溶媒の混合物中で実施できる。活性化アミノ
酸誘導体は通常１．５〜４倍過剰に用いられる。不完全
なカップリングを生じた場合には、配列の次のアミノ酸
のカップリングに必要な、ペプチド−樹脂のα−アミノ
基の脱保護を行わないで、カップリング反応を反復する
。

【００２４】カップリング反応の成功は、たとえばＥ．
　Ｋａｉｓｅｒら、Ａｎａｌ．　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　３
４：５９５（１９７０）に記載されているようにニンヒ
ドリン反応を用いてチェックできる。たとえばＡｐｐｌ
ｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓの４３０Ａ型ペプチドシ
ンセサイザーを用いて自動合成を行うこともできる。こ
の場合、この装置の製造業者による合成プログラムまた
は使用者自身が作ったプログラムのいずれを使用するこ
ともできる。後者はＦｍｏｃ基で保護されたアミノ酸誘
導体を用いる場合、とくに採用される。

【００２５】上述の方法によってペプチドが合成された
後に、ペプチドは、たとえば液体フッ化水素（Ｂｏｃ法
によって製造されたペプチドの場合好ましい）またはト
リフルオロ酢酸（Ｆｍｏｃ法により合成されたペプチド
の場合好ましい）のような試薬を用いて、樹脂から切断
できる。これらの試薬はペプチドを樹脂から切断するば
かりでなく、アミノ酸誘導体の他の側鎖の保護基も切断
できる。この方法では、ＢＨＡ−およびＭＢＨＡ−樹脂
を用いた場合を除いて遊離酸型のペプチドが得られる。 ＢＨＡ−およびＭＢＨＡ−樹脂の場合には、フッ化水素
またはトリフルオロメタンスルホン酸で切断すると、ア
ミドとしてのペプチドが生成する。ペプチドアミドを製
造する別の方法はＥＰ−Ａ　２８７　８８２およびＥＰ
−Ａ　３２２　３４８に記載されている。この場合には
、ペプチドアミドは、ペプチド合成に慣用される中等度
の強酸（たとえばトリフルオロ酢酸）と、陽イオン捕捉
剤としてフェノール、クレゾール、チオクレゾール、ア
ニソール、チオアニソール、エタンジチオール、ジメチ
ルスルフィド、エチルメチルスルフィドまたは類似の、
固相合成に慣用される陽イオン捕捉剤の単独またはこれ
らの酸の２種もしくはそれ以上の混合物を添加して処理
し、樹脂からペプチドアミドを切断する。トリフルオロ
酢酸は適当な溶媒たとえばこの場合メチレンクロリドに
よって希釈して使用することもできる。

【００２６】ペプチド上のｔｅｒｔ−ブチルまたはベン
ジル側鎖保護基を残しておく場合には、特別に改変され
た支持体樹脂上で合成されたペプチドを、たとえばＲ．
Ｃ．　Ｓｈｅｐｐａｒｄ，　Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ
．，　Ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍｍ．　１９８２：５８７に記
載されているようにメチレンクロリド中１％トリフルオ
ロ酢酸で切断する。個々のｔｅｒｔ−ブチルまたはベン
ジル側鎖保護基を残しておく場合には、合成および切断
法の適当な組合せが用いられる。

【００２７】Ｓｈｅｐｐａｒｄによって記載された改変
支持体樹脂はまた、Ｃ−末端カルバモイル基またはω−
アミノもしくはω−グアニジノアルキル基をもつペプチ
ドの合成にも使用される。合成後、側鎖が完全に保護さ
れているペプチドを樹脂から切断し、ついで古典的溶液
合成により適当なアミンまたはω−アミノアルキルアミ
ンもしくはω−グアニジノアルキルアミンと反応させる
。この場合、存在する他の官能基は既知の方法で一時的
に適宜、保護することが可能である。

【００２８】ω−アミノアルキル基をもつペプチドを製
造する他の方法はＥＰ−Ａ　２６４　８０２に記載され
ている。

【００２９】本発明のペプチドは、２種の一般的保護基
戦略を用いて合成するのが好ましかった。

【００３０】合成は、α−アミノ基の一時的保護用にＢ
ｏｃおよびＦｍｏｃ保護基を使用し、Ａｐｐｌｉｅｄ　
Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓからの４３０Ａ型自動ペプチドシ
ンセサイザーによって実施した。

【００３１】Ｂｏｃ保護基を使用した場合は、合成には
、この装置の製造業者によるプログラムの合成サイクル
を使用した。

【００３２】Ｃ−末端に遊離のカルボキシル基を有する
ペプチドは、Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓに
より、適当なＢｏｃ−アミノ酸で官能化した４−（ヒド
ロキシメチル）フェニルアセトアミドメチルポリスチレ
ン樹脂上で合成した（Ｒ．Ｂ．　Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ
，　Ｊ．　Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．　４３：２８４５、１９
７８）。同じ会社からのＭＢＨＡ樹脂をペプチドアミド
の製造に使用した。用いた活性化剤は、Ｎ，Ｎ−ジクロ
ヘキシルカルボジイミドまたはＮ，Ｎ′−ジイソプロピ
ルカルボジイミドであった。使用した活性化試薬は、Ｎ
，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ，Ｎ
′−ジイソプロピルカルボジイミドであった。活性化は
、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ混合物またはＮ
ＭＰ中、対称無水物として、ＨＯＢｔエステルまたはＨ
ＯＯｂｔエステルとして行わせた。カップリングには、
２〜４当量の活性化アミノ酸誘導体を使用した。カップ
リングが不完全な場合には、反応を反復させた。

【００３３】α−アミノ基の一時的保護にＦｍｏｃ保護
基を使用した場合は、Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔ
ｅｍｓの４３０型自動ペプチドシンセサイザーによる合
成に本発明者ら自身の合成プログラムを入力した。合成
は、Ｂａｃｈｅｍからのｐ−ベンジルオキシベンジルア
ルコール−樹脂（Ｓ．　Ｗａｎｇ，　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃ
ｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　９５：１３２８、１９７３）によ
り、これを既知の方法（Ｅ．　Ａｔｈｅｒｔｏｎら、Ｊ
．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ．　Ｃｏｍｍ．　１９８１、３３６
）により適当なアミノ酸でエステル化した。アミノ酸誘
導体のＨＯＢｔまたはＨＯＯｂｔエステルとしての活性
化は、予め秤量したアミノ酸誘導体とＨＯＢｔまたはＨ
ＯＯｂｔの混合物にＤＭＦ中ジイソプロピリカルボジイ
ミドを添加することにより、装置の製造業者によって供
給されたアミノ酸カートリッジに直接生じさせた。ＥＰ
−Ａ　２４７５７３に記載されているように、バルクで
製造されたＦｍｏｃ−アミノ酸ＯＯｂｔエステルを使用
することも同様に可能である。Ｆｍｏｃ保護基は反応容
器内において、ＤＭＦ中ピペリジンの２０％濃度溶液を
用いて除去した。反応性アミノ酸誘導体は１．５〜２．
５当量過剰に使用した。カップリングが不完全な場合は
、Ｂｏｃ法のときと同様、カップリングを反復した。

【００３４】本発明のペプチドは単独でまたは配合して
、ブラジキニン拮抗作用を有する。この作用は様々なモ
デルで（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｅｘｐ．　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．　２５巻、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　Ｖｅｒｌａ
ｇ，　１９７０、５３〜５５頁）、たとえば摘出ラット
子宮、モルモット回腸または摘出モルモット肺動脈につ
いて試験することができる。

【００３５】本発明のペプチドを摘出肺動脈について試
験するためには、体重４００〜４５０ｇのモルモット（
Ｄｕｎｋｉｎ　Ｈａｒｔｌｅｙ）を頚部の後を打って屠
殺する。胸腔を開き、肺動脈を注意深く取り出す。周囲
の組織を注意深く除去し、肺動脈を４５°の角でらせん
状に切り開く。

【００３６】長さ２．５ｃｍ、幅３〜４ｍｍの血管切片
を、容量１０ｍｌの臓器浴にリンゲル溶液を満たした中
に固定する。この溶液の組成はｍｍｏｌ／ｌで次の通り
である。

【００３７】 　　溶液に９５％Ｏ２−５％ＣＯ２を通じ、３７℃に加
温する。ｐＨは７．４、血管切片に対する負荷は１．０
ｇである。

【００３８】等長性収縮の変化は、Ｈｕｇｏ　Ｓａｃｈ
ｓ製のレバー付属部とＨＦモデム（通路測定装置）で検
知し、電圧レコーダー（ＢＥＣ，　Ｇｏｅｒｚ　Ｍｅｔ
ｒａｗａｔｔ　ＳＥ　４６０）に記録する。

【００３９】１時間平衡化後に実験を開始する。血管切
片の２×１０−７ｍｏｌ／ｌのブラジキニンに対する感
受性─ブラジキニンは血管切片に収縮を惹起する─が最
大になったならば、ペプチドを５×１０−８〜１×１０
−５ｍｏｌ／ｌの用量でそれぞれ１０分間作用させ、新
たにブラジキニンを添加した後、ブラジキニンの作用の
低下を対照と比較する。

【００４０】部分拮抗作用の検知には、ペプチドを１×
１０−５〜１×１０−３ｍｏｌ／ｌの用量で使用する。

【００４１】本発明のペプチドの、用量−作用プロット
から計算したＩＣ５０値を表１に示す。

【００４２】

【表１】

【００４３】本発明のペプチドの治療的利用は、ブラジ
キニンおよびブラジキニン関連ペプチドによって仲介、
誘発または補助されるすべての病的状態を包含する。こ
れらには、とくに外傷たとえば創傷、火傷、発疹、発赤
、浮腫、扁桃腺炎、関節炎、喘息、アレルギー、鼻炎、
ショック、炎症、低血圧、疼痛、掻痒および精子運動性
の変動がある。

【００４４】したがって、本発明は、式Ｉのペプチドの
医薬としての使用およびこれらの化合物を含有する医薬
製品に関する。

【００４５】医薬組成物は、式Ｉの活性化合物の有効量
を単独で、または配合して、無機または有機の医薬的に
使用可能な賦形剤とともに含有する。

【００４６】投与は経腸的、非経口的にたとえば皮下、
ｉ．ｍ．もしくはｉ．ｖ．、舌下的に、表皮的に、経鼻
的に、経直腸的に、経膣的に、経頬的にまたは吸入によ
って行うことができる。活性化合物の投与量は、温血動
物の種、体重、年齢および投与様式に依存する。

【００４７】本発明の医薬組成物は、溶解、混合、顆粒
化またはコーティング過程により、それ自体公知の方法
で製造できる。

【００４８】経口投与または粘膜上投与のための形態と
しては、活性化合物をこの目的に慣用される添加物たと
えば賦形剤、安定化剤または不活性希釈剤と混合し、慣
用の方法で適当な剤形たとえば錠剤、コート錠、硬質ゼ
ラチンカプセル、水性、アルコール性もしくは油性懸濁
液または水性、アルコール性もしくは油性溶液に変換さ
れる。使用できる不活性ビヒクルには、アラビアゴム、
マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖
、グルコース、マグネシウムステアリルフマレートまた
はデンプンとくにトーモロコシデンプンがある。この製
造には、乾式および湿式顆粒法の両者で実施できる。 適当な油状賦形剤または溶媒の例には、植物または動物
油たとえばサンフラワー油および魚肝油がある。

【００４９】局所投与用の製品は、水性もしくは油性の
溶液、ローション、エマルジョンもしくはジェリー、軟
膏もしくは油性軟膏、または可能であればスプレー形態
とすることができる。必要に応じて、ポリマーを添加す
ることによって付着性を改良することも可能である。

【００５０】鼻孔内投与用の形態のためには、化合物を
この目的に慣用される添加物たとえば安定化剤または不
活性希釈剤と混合し、慣用の方法で適当な剤形たとえば
水性、アルコール性もしくは油性懸濁液または水性、ア
ルコール性もしくは油性溶液に変換する。水性経鼻用製
剤にはキレート剤、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，
Ｎ′−テトラ酢酸、クエン酸、酒石酸またはそれらの塩
を添加することができる。経鼻用溶液は計量アトマイザ
ーを用いて、また粘度増大成分を加えた点鼻液として、
または経鼻用ゲルもしくはクリームとして投与すること
ができる。

【００５１】吸入による投与に使用するためには、不活
性担体ガスを用いるアトマイザーまたは圧縮気体パック
スがある。

【００５２】静脈内、皮下、表皮または皮内投与用には
、活性化合物またはその生理的に耐容性のある塩を、必
要に応じて医薬的に慣用される補助剤、たとえば等張化
剤もしくはｐＨ調整剤および可溶化剤、懸濁剤、乳化剤
または他の補助剤を用いて、溶液、懸濁液またはエマル
ジョンに変換される。

【００５３】記載した医薬物質の一部の体液中における
半減期が短いことから、注射可能なデポ製剤の使用は価
値がある。使用できる医薬形態の例には、油状結晶懸濁
液、マイクロカプセル、ロッドまたは移植体がある。後
者は、組織適合性のポリマー、とくに生物分解性ポリマ
ーたとえばポリ酢酸／ポリグリコール酸共重合体または
ヒトアルブミンをベースとするポリマーから構成するこ
とが可能である。

【００５４】局所的にまたは吸入によって投与する形態
の適当な用量範囲は０．０１〜５ｍｇ／ｍｌ含有の溶液
であるが、全身投与用の形態では０．０１〜１０ｍｇ／
ｋｇが適当である。

【００５５】アミノ酸に使用した略号はＥｕｒ．　Ｊ．
　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　１３８：９（１９８４）に記載の
ペプチド化学で慣用される三文字記号に相当する。他の
使用した略号は次の通りである。

【００５６】略号一覧表 　　Ａｃｍ：アセトアミドメチル ε−Ａｈｘ：ε−アミノヘキサノイル Ａｏｃ：シス，エンド−２−アザビシクロ〔３．３．０
〕オクタン−３−Ｓ−カルボニル Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルＢｕｔ：ｔ
ｅｒｔ−ブチル Ｂｚｌ：ベンジル ＣＤＦ：クロロ−（Ｄ）−フェニルアラニルＣｈａ：シ
クロヘキシルアラニル Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシル Ｃｌｚ：４−クロロベンジルオキシカルボニルＤＭＦ：
ジメチルホルムアミド ＤＯＭＴ：Ｏ−メチル−（Ｄ）−スレオニルＤｎｐ：２
，４−ジニトロフェニル Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニルＭＤＹ
：Ｏ−メチル−（Ｄ）−チロシルＭｅ：メチル ４−Ｍｅｂｚｌ：４−メチルベンジル Ｍｔｒ：４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニ
ルスルホニル Ｍｔｓ：メシチレン−２−スルホニル Ｎａｌ：１−または２−ナフチルアラニルＮＭＰ：Ｎ−
メチルピロリジン Ｎｐｇ：ネオペンチルグリシル Ｏｉｃ：シス−エンド−オクタヒドロインドール−２−
カルボニル Ｏｐｒ：イソキサゾリジン−３−イルカルボニルＰａｌ
：２−または３−ピリジルアラニルＰｍｃ：２，２，５
，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル Ｔｂｇ：ｔｅｒｔ−ブチルグルシル ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 Ｔｈｉａ：２−チエニルアラニル Ｔｃｓ：４−メチルフェニルスルホニルＴｉｃ：１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル Ｔｒｔ：トリチル 以下の実施例は、本発明のペプチドの固相法による好ま
しい合成法を例示するものであって、本発明を限定する
ものではない。

【００５７】以下のアミノ酸誘導体を使用した。 Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−（Ｄ）−
Ａｒｇ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ−（Ｐｍｃ）−ＯＨ、
Ｆｍｏｃ−Ｈｙｐ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＯｂｔ
、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＯｂｔ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｏ
Ｏｂｔ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＯｂｔ、Ｆｍ
ｏｃ−（Ｄ）−Ｔｉｃ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ−ＯＨ
、Ｆｍｏｃ−Ａｏｃ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｉａ−ＯＨ
、Ｆｍｏｃ−Ｏｐｒ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−（Ｄ）−Ａｓｎ
−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−β−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｏｉ
ｃ−ＯＨ。

【００５８】実施例１：　　Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒ
ｇ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−（Ｄ）
−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨは、Ａｐｐｌｉｅｄ　
Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓの４３０Ａ型ペプチドシンセサイ
ザーを使用し、ＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍからのＦｍｏｃ
−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＯＨでエステル化したｐ−ベンジ
ルオキシベンジルアルコール−樹脂上（約０．５ｍｍｏ
ｌ／ｇ樹脂を負荷）Ｆｍｏｃ法によって段階的に合成し
た。樹脂１ｇを使用し、合成はＦｍｏｃ法用に改変した
合成プログラムを用いて実施した。

【００５９】各場合とも、遊離カルボキシル基をもつア
ミノ酸誘導体１ｍｍｏｌを０．９５ｍｍｏｌのＨＯＯｂ
ｔとともに秤量してシンセサイザーカートリッジに取っ
た。これらのアミノ酸はカートリッジ内で、４ｍｌのＤ
ＭＦに溶解し、２ｍｌのＤＭＦ中０．５５ｍｏｌ／ｌの
ジイソプロピルカルボジイミド溶液を加えて、直接予め
活性化した。他のアミノ酸のＨＯＯｂｔエステルはＮＭ
Ｐ　６ｍｌ中に溶解し、ついで同様ｉｎ　ｓｉｔｕで予
め活性化したアミノ酸を、予めＤＭＦ中２０％ピペリジ
ンで脱保護した樹脂にカップリングした。合成が完了し
た後、ペプチドは、トリフルオロ酢酸により、陽イオン
捕捉剤としてチオアニソールおよびエタンジチオールを
用いて、樹脂から、側鎖保護基の除去と同時に切断した
。トリフルオロ酢酸を蒸発させて得られた残留物を数回
、酢酸エチルで消化し、遠心分離した。残った残留物を
ＲＳｅｐｈａｄｅｘ　ＬＨ２０上、１０％濃度の酢酸を
用いてクロマトグラフィーに付した。純粋なペプチドを
含有する分画を合わせて凍結乾燥した。 ＭＳ：１２６４（Ｍ＋Ｈ）

【００６０】以下の例は例１と同様にして製造された。

【００６１】実施例２：　　Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒ
ｇ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｃｈａ−Ｓｅｒ−（Ｄ）
−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：１３
０４（Ｍ＋Ｈ）

【００６２】実施例３：　　Ｈ−（Ｄ）−Ａｒｇ−Ａｒ
ｇ−Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｂｇ−Ｓｅｒ−（Ｄ）
−Ｔｉｃ−Ｏｉｃ−Ａｒｇ−ＯＨＭＳ（ＦＡＢ）：１２
６４（Ｍ＋Ｈ）

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ 　　　　　　Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｅ−Ｆ−Ｋ−（Ｄ）−Ｔｉｃ
   −Ｇ−Ｍ−Ｆ′−Ｉ　　　　（Ｉ）〔式中、Ａは、ａ１
   ）　　水素、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８
   ）−アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシカルボ
   ニルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルスルホニルである
   が、それぞれ１、２もしくは３個の水素原子が、カルボ
   キシル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜
   Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４
   ）−アルコキシ、ハロゲン、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アル
   キルアミノ、カルバモイル、スルファモイル、（Ｃ１〜
   Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−ア
   リールおよび（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ
   ５）−アルキルからなる群よりの１、２もしくは３個の
   同種もしくは異種の基で置換されていてもよいか、また
   はそれぞれ１個の水素原子が（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロア
   ルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ１
   〜Ｃ４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−
   アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルスルホニル、（Ｃ
   ６〜Ｃ１２）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルス
   ルフィニル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリールオキシ、（Ｃ
   ３〜Ｃ９）−ヘテロアリールおよび（Ｃ３〜Ｃ９）−ヘ
   テロアリールオキシからなる群よりの基で置換されてい
   てもよく、かつ１もしくは２個の水素原子が、カルボキ
   シル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ヒド
   ロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、ハロゲン、ジ
   −（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、カルバモイル、ス
   ルファモイル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシカルボニル
   、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリールおよび（Ｃ６〜Ｃ１２）
   −アリール−（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルからなる群より
   の１もしくは２個の同種もしくは異種の基で置換されて
   いてもよく、ａ２）　　（Ｃ３〜Ｃ８）−シクロアルキ
   ル、窒素が（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルもしくは（Ｃ６〜
   Ｃ１２）−アリールで置換されていてもよいカルバモイ
   ル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール、（Ｃ７〜Ｃ１３）−
   アロイル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリールスルホニル、（
   Ｃ３〜Ｃ９）−ヘテロアリールまたは（Ｃ３〜Ｃ９）−
   ヘテロアロイルであるが、ａ１）およびａ２）において
   定義されたそれぞれの基において、アリール、ヘテロア
   リール、アロイル、アリールスルホニルおよびヘテロア
   ロイルは、カルボキシル、アミノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ
   ４）−アルキルアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）
   −アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、ハロゲン、
   シアノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、カルバ
   モイル、スルファモイルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコ
   キシカルボニルからなる群よりの１、２、３もしくは４
   個の同種もしくは異種の基で置換されていてもよく、ま
   たは ａ３）　　式ＩＩ 　　　　　　Ｒ１−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ（Ｒ３）−Ｃ（＝
   Ｏ）−　　　　　　　　（ＩＩ）（式中、Ｒ１はａ１）
   またはａ２）で定義したＡと同じであり、Ｒ２は水素ま
   たはメチルであり、Ｒ３は水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−
   アルキル、好ましくは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルである
   が、これはアミノ、置換アミノ、ヒドロキシル、カルボ
   キシル、カルバモイル、グアニジノ、置換グアニジノ、
   ウレイド、メルカプト、メチルメルカプト、フェニル、
   ４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ニト
   ロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフ
   ェニル、フタルイミド、４−イミダゾリル、３−インド
   リル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジルまた
   はシクロヘキシルによって置換されていてもよく、この
   場合、置換アミノは−ＮＨ−Ａ、置換グアニジノは−Ｎ
   Ｈ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ａであり、Ａはａ１）またはａ
   ２）に定義した通りである）の基であり、Ｂは、Ｌまた
   はＤ−コンフィギュレーションで側鎖が置換されていて
   もよい塩基性アミノ酸であり、Ｃは、式ＩＩＩａまたは
   ＩＩＩｂ Ｇ′−Ｇ′−Ｇｌｙ　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ
   ａ）Ｇ′−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ　　　　（ＩＩＩ
   ｂ）（式中、Ｇ′は互いに独立に式ＩＶ −Ｎ（Ｒ４）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−　　　　（
   ＩＶ）であって、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合した原
   子とともに２〜１５個の炭素原子を有する異項環単、二
   または三環系を形成し、ｎは２〜８である）の連結基で
   あり、Ｅは、中性、酸性または塩基性の脂肪族または脂
   環式−脂肪族アミノ酸であり、Ｆは、互いに独立に、側
   鎖が置換されていてもよい中性、酸性または塩基性、脂
   肪族または芳香族アミノ酸の残基であるか、または直接
   の結合を表し、（Ｄ）−Ｔｉｃは式Ｖ 【化１】 の基であり、Ｇは、上記Ｇ′の定義と同じであるか、ま
   たは直接の結合を表し、Ｆ′は、Ｆの定義と同じである
   か、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは２〜８である）で
   あるか、またはＧが直接の結合でない場合には直接の結
   合であってもよく、Ｉは、−ＯＨ、−ＮＨ２または−Ｎ
   ＨＣ２Ｈ５であり、Ｋは、基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ
   Ｏ−（ｘは１〜４である）か、または直接の結合であり
   、Ｍは、Ｆの定義と同じである〕で示されるペプチドま
   たはその生理的に耐容性のある塩。
2. 【請求項２】　　Ｂは、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、２，
   ４−ジアミノブチリルまたはＬ−ホモアルギニン残基で
   あって、各場合とも側鎖のアミノまたはグアニジノ基は
   請求項１のａ１）またはａ２）に記載のＡで置換されて
   いてもよく、ＥはＬまたはＤ−コンフィギュレーション
   であって、側鎖に１〜１４個の炭素原子を含有している
   脂肪族または脂環式−脂肪族アミノ酸の残基であり、Ｆ
   ′はＬまたはＤ−コンフィギュレーションの塩基性アミ
   ノ酸、たとえばＡｒｇまたはＬｙｓであるか（この場合
   、側鎖のグアニジノまたはアミノ基は請求項１のａ１）
   またはａ２）に記載のＡで置換されていてもよい）また
   は基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ（ｎは２〜８である）であり
   、Ｋは基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯ−（ｘは２〜４で
   ある）であるかまたは直接の結合である請求項１記載の
   式Ｉのペプチド。
3. 【請求項３】　　Ｂは、側鎖のグアニジノ基またはアミ
   ノ基が非置換であるか、または（Ｃ１〜Ｃ８）−アルカ
   ノイル、（Ｃ７〜Ｃ１３）−アロイル、（Ｃ３〜Ｃ９）
   −ヘテロアロイル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルスルホニ
   ルまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリールスルホニル（アリ
   ール、ヘテロアリール、アロイル、アリールスルホニル
   およびヘテロアロイル基は、ａ２）に記載された適当な
   １、２、３または４個の同種または異種の基で置換され
   ていてもよい）で置換されていてもよいＡｒｇ、Ｏｒｎ
   またはＬｙｓであり、Ｅはロイシン、イソロイシン、ノ
   ルロイシン、ｔｅｒｔ−ブチルグリシン、セリン、スレ
   オニンまたはシクロヘキシルアラニンであり、Ｋは直接
   の結合であり、Ｍは直接の結合である請求項１および／
   または２記載の式Ｉのペプチド。
4. 【請求項４】　　Ａは、水素、（Ｄ）−もしくは（Ｌ）
   −Ｈ−Ａｒｇ、（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−Ｈ−Ｌｙｓま
   たは（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−Ｈ−Ｏｒｎであり、Ｂは
   側鎖のグアニジノ基またはアミノ基が（Ｃ１〜Ｃ８）−
   アルカノイル、（Ｃ７〜Ｃ１３）−アロイル、（Ｃ３〜
   Ｃ９）−ヘテロアロイル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルス
   ルホニルまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリールスルホニル
   （アリール、ヘテロアリール、アロイル、アリールスル
   ホニルおよびヘテロアロイル基はメチル、メトキシおよ
   びハロゲンからなる群よりの１、２、３もしくは４個の
   同種もしくは異種の基で置換されていてもよい）で置換
   されていてもよいＡｒｇ、ＯｒｎまたはＬｙｓであり、
   ＣはＰｒｏ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ、Ｈｙｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ
   またはＰｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙであり、ＥはＬｅｕ、Ｉ
   ｌｅ、ＴｂｇまたはＣｈａであり、ＦはＳｅｒ、ＨＳｅ
   ｒ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｎｌｅ、ＩｌｅまたはＴ
   ｈｒであり、Ｋは直接の結合であり、Ｍは直接の結合で
   あり、Ｇは式ＩＶの異項環系の基であり（異項環系の基
   はピロリジン−２−カルボン酸、ピペリジン−２−カル
   ボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
   ３−カルボン酸、シス−およびトランス−デカヒドロイ
   ソキノリン−３−カルボン酸、シス−エンド−、シス−
   エキソ−、トランス−オクタヒドロインドール−２−カ
   ルボン酸、シス−エンド−、シス−エキソ−、トランス
   −オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カル
   ボン酸またはヒドロキシプロリン−２−カルボン酸が好
   ましい）、Ｆ′はＡｒｇであり、ＩはＯＨである請求項
   １〜３のいずれかに記載の式Ｉのペプチド。
5. 【請求項５】　　請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉ
   のペプチドを製造するにあたり、ａ）Ｃ−末端遊離カル
   ボキシル基を有するフラグメントまたはその活性化誘導
   体をＮ−末端遊離アミノ基を有する相当するフラグメン
   トと反応させるか、またはｂ）ペプチドを段階的に合成
   し、（ａ）または（ｂ）で得られた化合物に適宜他の官
   能基を保護するために一時的に導入された１個または２
   個以上の保護基を除去し、このようにして得られた式Ｉ
   の化合物を必要に応じてその生理的に耐容性のある塩に
   変換する方法。
6. 【請求項６】　　医薬として使用するための請求項１〜
   ４のいずれかに記載の式Ｉのペプチド。
7. 【請求項７】　　ブラジキニンおよびブラジキニン関連
   ペプチドによって仲介、誘発または補助される病的状態
   の処置のための請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの
   ペプチド。
8. 【請求項８】　　請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉ
   のペプチドを含有する医薬組成物。