CN1230442C - 5位和6位修饰的促性腺素释放激素拮抗剂 - Google Patents
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Abstract
提供了具有更长效的GnRH拮抗剂特性的肽。这些拮抗剂可用于调节生育力和治疗类固醇依赖性肿瘤以及其他短期和长期的治疗病症。这些拮抗剂在5-位或5-位和6-位上具有氨基苯丙氨酸衍生基团或等价基团。该衍生物还可被修饰而含有氨基甲酰基或杂环(包括侧链上的脲基)。特别有效的、在注射后96小时仍很明显抑制LH分泌的十肽具有下式：Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-氢乳清酰)-D-4Aph(乙酰基)-Leu-Lys(异丙基)-Pro-D-Ala-NH2和Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-氢乳清酰)-D-4Amf(Q2)-Leu-Lys(异丙基)-Pro-Xaa10，其中Q2是Cbm或MeCbm，而Xaa10是D-Ala-NH2、D-Ala-ol或Ala-ol。
Description
本发明一般涉及一类肽，它们是人促性腺素释放激素(GnRH)的拮抗剂并且具有有利的物理、化学和生物特性。更具体地，本发明涉及十肽，它可抑制性腺功能和类固醇激素孕酮和睾酮的长期释放，还涉及出于此目的而施用含有该十肽的药物组合物，尤其是为了抑制性腺类固醇的分泌过多。
发明背景
卵泡刺激激素(FSH)和黄体激素(LH)有时被称为促性腺素或促性腺激素，它们是由通过茎而与下丘脑相连的垂体所释放的。
垂体前叶释放激素，通常需要先释放由下丘脑产生的激素，例如GnRH十肽。
已经通过施用对GnRH正常功能有拮抗作用的GnRH拮抗剂，来抑制通常哺乳动物中促性腺激素的分泌并且抑制或延迟排卵。
对GnRH拮抗剂的研究已经导致制造出安替德(Antide)，即[Ac-D-2Nal1，D-4ClPhe2，D-3Pal3，Lys(Nic)5，D-Lys(Nic)6，ILys8，D-Ala10]-GnRH；和西曲利斯(Cetrorelix)，即[Ac-D-2Nal1，D-4ClPhe2，D-3Pal3，D-Cit6，D-Ala10]-GnRH。美国专利No.5,516,887描述了据说比安替德更有效抑制血浆睾酮的GnRH拮抗剂，例如被称为安他利斯(Antarelix)的[Ac-D-2Nal1，D-4ClPhe2，D-3Pal3，D-N′-氨基甲酰基-Lys6，ILys8，D-Ala10]-GnRH。
1994年3月22日授权的美国专利No.5,296,468公开了许多GnRH拮抗剂的设计和合成，这些拮抗剂中选定残基的侧链被反应以形成氰胍基(cyanoguanidino)部分。其中某些氰胍基随后自发地转变成所需的杂环，即3-氨基-1，2，4-三唑(atz)。这些氰胍基部分是在氨基酸侧链的ω-氨基上形成的，例如赖氨酸、鸟氨酸、4-氨基苯丙氨酸(4Aph)或其链延伸形式如4-氨基高苯丙氨酸(homophenylalanine)(4Ahp)侧链的ω-氨基上。在5位和6位具有重大修饰或非天然氨基酸的GnRH拮抗剂表现出良好的生物效能，而且那些建立在Aph之上的种类通常被认为是优选的。一种特别优选的是Azaline B，即[Ac-D-2Nal1，D-4ClPhe2，D-3Pal3，4Aph(atz)5，D-4Aph(atz)6，ILys8，D-Ala10]-GnRH。美国专利No.5,506,207公开了有生物效力的GnRH拮抗剂，其中在5位和6位残基的氨基取代的苯丙氨酸侧链是酰化的；一种特别有效的十肽是阿西林(Acyline)，即[Ac-D-2Nal1，D-4ClPhe2，D-3Pal3，4Aph(Ac)5，D-4Aph(Ac)6，ILys8，D-Ala10]-GnRH。
尽管这组GnRH拮抗剂有诱人的性能，但是对于性能更提高的GnRH拮抗剂的研究仍在继续，特别是具有长时间生物作用的种类。对于短期和长期的治疗症状，肽类似物应具有相对LH而言的长期活性，这常常是至关重要的，而这种特性可通过肽在体内抗蛋白水解酶降解的抗性而得以提高。此外，为了便于将这些化合物施用于哺乳动物(尤其是人)而没有明显的胶凝现象，使这些GnRH拮抗剂十肽在正常生理pH(例如约pH 5-pH 7.4)下在水中有高溶解性被认为是十分有利的。
发明概述
现已发现，在这一亚类GnRH拮抗剂(包括西曲利斯，安他利斯，阿西林，安替德等)中，对5-位残基，或对5位和6位残基的某些其他修饰，出乎意料地形成了一类化合物，它们在皮下(sc)给药时具有特别有利的长期生物活性。这些修饰是对4-氨基Phe或其相当的4Ahp残基，或者对4-氨基甲基苯丙氨酸(4Amf)进行的，其中伯胺基与连于4位或对位的甲基相键合。在这种修饰中，侧链的氨基与异氰酸酯反应形成脲基，或者与杂环羧酸反应，而该羧酸含有至少2个排列成可形成脲基的氮原子。优选的杂环反应剂是D-或L-氢乳清酸(hydroorotic acid)(Hor)(C4N2H5(O)2COOH)和D-或L-2-咪唑酮-4-羧酸(Imz)(C3N2H5(O)COOH)。
通常，具有下式的GnRH拮抗剂十肽和其紧密相关的类似物以及药学上可接受的盐，被发现具有更佳的药理性能，尤其是长期的生物活性：
X-D-Nal-(A)D-Phe-D-Pal-Ser-Xaa5-Xaa6-Leu-Xaa8-Pro-Xaa10
其中：
X是7个碳原子之内的酰基或Q，而Q是-CO-NHR，
而R是H或低级烷基；
A是4Cl、4F、4Br、4NO2、4CH3、4OCH3、3，4Cl2或CαMe4Cl；
Xaa5是Aph(Q1)或Amf(Q1)，而Q1是
Xaa6是D-Aph(Q2)、D-Amf(Q2)、D-Lys(Nic)、D-Cit、D-Hci或D-Pal，而Q2是For、Ac、3-氨基-1，2，4-三唑、Q或Q1；
Xaa8是Lys(ipr)、Arg、Har、Arg(Et2)或Har(Et2)；和
Xaa10是D-Ala-NH2、D-Ala-ol、Ala-ol、NHCH2CH3、Gly-NH2、AzaGly-NH2、Ala-NH2、Agl-NH2、D-Agl-NH2、Agl(Me)-NH2、或D-Agl(Me)-NH2，条件是Xaa5的α-氨基可任选地被甲基化；而且当Xaa6含有D-或L-Hor、或D-或L-Imz时，Xaa5可具有Ac、For或3-氨基-1，2，4-三唑作为Q1，而当Xaa6含有Q时，Xaa5也可含有Q。
在另一方面，本发明提供了一种体内和体外诊断GnRH所导致的过度激素分泌或肿瘤生长的病症，该方法包括施用上述类型的GnRH拮抗剂肽，并且监测激素的分泌或肿瘤细胞的增殖。
在另一方面，本发明提供了一种制备GnRH拮抗剂肽的下式中间体：
X1-D-Nal-(A)D-Phe-D-Pal-Ser(X2)-Xaa5-Xaa6-Leu-Lys(ipr)(X4)-Pro-X5
其中：
X1是α-氨基保护基团；
A是4Cl或4F；
X2是H或羟基保护基团；
Xaa5是Aph(Q1)或Amf(Q1)，而Q1是下式任一基团的D-异构体、L-异构体或D/L异构体混合物：
(D-或L-Hor)或
(D-或L-Imz)
Xaa6是D-Aph(Q2)、D-Amf(Q2)、或D-Pal，而Q2是Ac、Q1、氨基甲酰基、或甲基氨基甲酰基；
X4是酸不稳定的氨基保护基团；和
X5是D-Ala-、Gly-、Ala-、Agl-、D-Agl-、Agl(Me)-、或D-Agl(Me)-树脂载体；N(Et)-树脂载体；D-Ala、Gly、或Ala的酰胺；乙酰胺、AzaGly-NH2；或OH，条件是Xaa5的α-氨基可任选地被甲基化。
这些拮抗剂特别适用于抑制促性腺素的分泌，并且可作为人的生育调节剂，因为它们具有长时间的活性，即可持续地充分抑制LH分泌至少约4天。它们在生理pH的水性缓冲液中有更好的溶解性，并且在刺激组胺释放方面具有可接受的副作用，即它优于目前临床使用的GnRH拮抗剂。它们还表现出以有效浓度皮下注射时最低的胶凝现象。这些GnRH拮抗剂还在类过敏测试中表现优良，只形成相对较小的疹块。因此，这些肽特别适用于作为生育调节剂而施用于哺乳动物(尤其是人)，以及用于治疗许多病症，如早熟青春期、激素依赖性肿瘤和上述的其他短期和长期病症。它们还可用于诊断。
因为这些GnRH拮抗剂可轻易地溶解于pH约5-7.4的生理pH范围，因此它们可以被配制成浓缩形式并施用，尤其在pH约5-7。因为它们的极性特性，它们特别适合在基于已知共聚物的缓释制剂中使用。因为这些GnRH拮抗剂可有效地长期抑制LH和FSH，因此它们还可特别有效地对雄性哺乳动物(可以施用或不施用睾酮)进行避孕处理以及用于治疗类固醇依赖性肿瘤。
优选例的详述
过去10-12年中，GnRH序列的10个残基中每个残基的特性，已经从创制有效拮抗剂的角度进行了深入的研究。作为这些研究的结果，已发现有各种不同的等价残基可被选择，而且用这些等价残基中的一个去替换另一个时不会导致十肽GnRH拮抗剂的生物效能大幅下降。可以在本发明的GnRH拮抗剂中进行这些等价取代。
例如，广为接受的是，在2位上引入对位取代的D-Phe或2，4-二氯取代的D-Phe或D-CαMe4ClPhe或D-五甲基(Me5)Phe残基，会显著提高GnRH拮抗剂的活性；然而，当环取代基选自下组时，其具体种类就较不重要了：氯、氟、溴、硝基、甲基和烷氧基。因此，这些在2位的残基被认为与常用于2位的D-4ClPhe是等价的。Phe7被认为与Leu7等价。N末端优选是N-酰基化的，更佳地是乙酰基(Ac)化，但也可用其他7个碳原子之内的酰基酰化，如甲酰基(For)、烯丙酰基(Acr)、正丙酰基(Pn)、丁酰基(By)、戊酰基(Vl)、乙烯乙酰基(Vac)和苯甲酰基(Bz)；或者，可以被取代的或未取代的氨基甲酰基修饰。其他更长的酰基被认为是等价的，但是优选度较差。在5位残基上的α-氨基可任选地被甲基化(如美国专利No5,110,904中所公开的那样)，以便提高在水中的溶解度，但是这种修饰会导致对LH抑制时间的缩短而且可能导致释放更多的组胺。C末端宜为：D-Ala-NH2、D-Ala-ol或Ala-ol；然而，Gly-NH2、NHCH2CH3、AzaGly-NH2、Ala-NH2、Agl-NH2、D-Agl-NH2、Agl(Me)-NH2、和D-Agl(Me)-NH2也可替代使用，因为它们被认为是等价的。
如上所述，本发明提供了一组由下式表示的GnRH拮抗剂及其药学上可接受的盐：
X-D-Nal-(A)D-Phe-D-Pal-Ser-Xaa5-Xaa6-Leu-Xaa8-Pro-Xaa10
其中：
X是For、Ac、Acr、Pn、By、Vl、Vac、Bz或Q，而Q是-CO-NHR，
而R是H或低级烷基；
A是4Cl、4F、4Br、4NO2、4CH3、4OCH3、3，4Cl2或CαMe4Cl；
Xaa5是Aph(Q1)或Amf(Q1)，而Q1是
(D-或L-Hor)或
(D-或L-Imz)
Xaa6是D-Aph(Q2)、D-Amf(Q2)、D-Lys(Nic)、D-Cit、D-Hci或D-Pal，而Q2是For、Ac、3-氨基-1，2，4-三唑、Q或Q1；
Xaa8是Lys(ipr)、Arg、Har、Arg(Et2)或Har(Et2)；和
Xaa10是D-Ala-NH2、D-Ala-ol、Ala-ol、NHCH2CH3、Gly-NH2、AzaGly-NH2、Ala-NH2、Agl-NH2、D-Agl-NH2、Agl(Me)-NH2、或D-Agl(Me)-NH2，条件是Xaa5的α-氨基可任选地被甲基化。
在一组紧密相关的GnRH拮抗剂中，当Xaa6含有的Q2是D-或L-Hor、或D-或L-Imz时，Xaa5所含的Q1可以是Ac、For或3-氨基-1，2，4-三唑。
在另一组紧密相关的GnRH拮抗剂中，当Xaa6含有Q时，Xaa5也可含有Q。
“D-Nal”指在β-碳原子上被萘基所取代的丙氨酸的D-异构体，它也被称为β-D-Nal或3-D-Nal。较佳地，采用D-2Nal，其中萘被连于环结构的2位上；然而，也可使用D-1Nal。D-Cpa表示氯代-D-Phe，而优选的是D-4ClPhe，即D-4Cpa。D-Pal指在β-碳原子上被吡啶基所取代的丙氨酸的D-异构体；较佳地，连接是连于吡啶环的3位，即D-3Pal(β-3-吡啶基-D-Ala)，尽管D-2Pal(β-2-吡啶基-D-Ala)也可替代使用。4Aph指4NH2Phe，其中在苯基环上的氨基取代基位于4位；3NH2Phe(3Aph)被认为在这些类似物中与其是等价的。此外，从生物效能方面考虑，2NH2Phe也是等价的。4Amf指4NH2CH2Phe，其中有个亚甲基连于侧链氨基；3NH2CH2Phe(3Amf)被认为是等价的。Hor或L-Hor指L-氢乳清酰(基)，而Imz或L-Imz指L-2-咪唑酮-4-羰基，其中任一种都可以D-异构体或D/L混合物形式使用。atz指3-氨基-1，2，4-三唑。aph(atz)的已知的更精确的化学名称是4-(3′-氨基-1H-1′，2′，4′-三唑基-5′-基)氨基苯丙氨酸。Lys(Nic)指N′-烟酰赖氨酸，即赖氨酸的ε-氨基用3-羧基吡啶进行酰基化。D-Cit指瓜氨酸的D-异构体，而D-Hci指高瓜氨酸(homocitrulline)的D-异构体，它是D-Nε-氨基甲酰基赖氨酸。ILys或Lys(ipr)指Nε-异丙基赖氨酸，其中赖氨酸的ε-氨基被烷基化。Ala-ol指2-氨基-1-丙醇，即CH3CH(NH2)CH2OH，而AzaGly-NH2指NHNHCONH2。Har指高精氨酸。Agl指α-氨基甘氨酸。Cbm指氨基甲酰基，MeCbm指甲基氨基甲酰基或-CONHCH3。低级烷基指C1-C5，较佳地C1-C3，更佳地C1或C2烷基，即甲基(Me)或乙基(Et)。
尽管掺入这些GnRH拮抗剂6位上的优选D-异构体已被具体地公开，然而应理解作为过去20多年在该领域中广泛研究的结果，存在许多已知的等价D-异构体。这些现有技术中的D-异构体取代与此处所公开的具体5-位取代是相容的，并且无损于所得到的生物效能，因此它们可以被任选地采用。
一小组GnRH拮抗剂具有下式及其药学上可接受的盐：
X-D-Nal-(A)D-Phe-D-Pal-Ser-Xaa5-Xaa6-Leu-Lys(ipr)-Pro-Xaa10
其中：
X是For、Ac、Acr、Pn、By、Vl、Vac、Bz或Q，而Q是-CO-NHR，
而R是H或低级烷基；
A是4Cl或4F；
Xaa5是Aph(Q1)或Amf(Q1)，而Q1是
(D-或L-Hor)或
(D-或L-Imz)
Xaa6是D-Aph(Q2)、D-Amf(Q2)、D-Cit、D-Lys(Nic)或D-Pal，而Q2是For、Ac、Q或Q1；
Xaa10是D-Ala-NH2、D-Ala-ol、Ala-ol、NHCH2CH3或Gly-NH2。
另一小组优选的GnRH拮抗剂具有下式，及其药学上可接受的盐：
X-D-Nal-D-4Cpa-D-Pal-Ser-Xaa5-Xaa6-Leu-Lys(ipr)-Pro-Xaa10
其中：
X是Ac或Q，而Q是-CO-NHR，
而R是H或甲基；
Xaa5是Aph(Q1)或Amf(Q1)，而Q1是
(D-或L-Hor)或
(D-或L-Imz)
Xaa6是D-Aph(Q2)、D-Amf(Q2)、或D-Pal，而Q2是Ac、Q或Q1；和
Xaa10是D-Ala-NH2、D-Ala-ol或Ala-ol。
另一小组优选的GnRH拮抗剂具有下式，及其药学上可接受的盐：
MeCbm-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(Hor)-D-Xaa6-Leu-ILys-Pro-Xaa10
其中：D-Xaa6是D-4Amf(Q1)、D-4Aph(Q1)、或D-3Pal，而Q1是D-Hor或-CO-NHR，
而R是H或低级烷基，较佳地是H或甲基；和
Xaa10是D-Ala-NH2、D-Ala-ol或Ala-ol。
本发明的化合物可以用经典的肽溶液合成法进行合成，而且这种合成宜用于大规模生产。为了获得有限数量(如小于1千克)，可以优选用固相技术进行合成。侧链保护基团是本领域中众所周知的，当任何具有特别有效或不稳定侧链的氨基酸被偶联于树脂上的肽链时，宜包含这些保护基团作为氨基酸的一部分。这样的合成可提供全保护的中间体肽-树脂，例如X1-D-Nal-(A)D-Phe-D-Pal-Ser(X2)-Xaa5-Xaa6-Leu-Lys(ipr)(X4)-Pro-X5。
一种可以用来合成GnRH拮抗剂(它在5位和6位具有所需的含氢乳清酰等基团的残基)的化学中间体例子，可用下式表示：X1-D-Nal-D-4Cpa-D-Pal-Ser(X2)-Aph(X3)-D-Aph(X3)-Leu-ILys(X4)-Pro-X5。在合成该式的肽中间体及其类似物时，采用下文所述的基团X1-X5。
X1是在多肽分步合成领域中已知可以使用的α-氨基保护基团种类，而且当X1在所需的肽成分中是一具体的酰基时，该基团可用作保护基团。在X1所覆盖的α-氨基保护基团种类中，有(1)酰基型保护基团，例如甲酰基(For)、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基、对-甲苯磺酰基(Tos)、苯甲酰基(Bz)、苯磺酰基、二硫代琥珀酰基(dithiasuccinoyl)(Dts)、邻-硝基苯基亚磺酰基(Nps)、三苯甲基亚磺酰基、邻-硝基苯氧基乙酰基、烯丙酰基(Acr)、氯乙酰基、乙酰基(Ac)和γ-氯代丁酰基；(2)芳族氨基甲酸酯型保护基团，例如苄氧基羰基(Z)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和取代的苄氧基羰基如对-氯苄氧基羰基(ClZ)、对-硝基苄氧基羰基、对-溴苄氧基羰基和对-甲氧基苄氧基羰基；(3)脂族氨基甲酸酯型保护基团，如叔丁氧基羰基(Boc)、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基和烯丙氧基羰基；(4)环烷基氨基甲酸酯型保护基团，如环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基和环己氧基羰基；(5)硫代氨基甲酸酯型保护基团，如苯基硫代羰基；(6)烷基型保护基团，如烯丙基(Aly)、三苯基甲基(三苯甲基)和苄基(Bzl)；(7)三烷基硅烷基团，如三甲基硅烷。优选的α-氨基保护基团是Boc。
X2是用于丝氨酸的羟基侧链的保护基团，如Ac、Bz、三苯甲基、2，6-二氯苄基(DCB)或苄基醚(Bzl)。较佳地是Bzl。
X3是侧链氨基的保护基团，该侧链氨基在α-氨基保护基团或其他的氨基保护基团被去除时并不被去除。代表性的例子包括(1)碱不稳定基团，如Fmoc或其他一些弱酸稳定型、芳族氨基甲酸酯型保护基团；(2)硫醇不稳定基团，如二硫代琥珀酰基(Dts)，它可通过硫解而去除或切除；(3)肼不稳定基团，如邻苯二甲酰基(Pht)，它可通过肼解作用(hydrazinolysis)而切除；(4)亲核试剂不稳定基团，如邻-硝基苯基亚磺酰基(Nps)等，它们可通过硫代乙酰胺或通过弱酸或其盐而被切除；(5)光不稳定基团，它们可通过光解而被切除；和(6)可通过还原而选择性切除的基团，如Dts。对于Boc SPPS策略，Fmoc是优选的。
X4是伯胺或仲胺侧链基团的酸不稳定性保护基团，如Z或2ClZ。
X5是D-Ala-、Gly-、Ala-、Agl-、D-Agl-、Agl(Me)-或D-Agl(Me)-NH-[树脂载体]、或N(Et)-[树脂载体]；X5还可以是Gly或Ala或D-Ala的酰胺，直接连于Pro的低级烷基取代的酰胺，AzaGly-NH2、或-OH(游离酸)。当X5是游离酸时，中间体是九肽片段，它被设计成可偶联于D-或L-2-氨基-1-丙醇以形成在C端为醇的十肽。
选择侧链保护基团X2-X4的标准是，在每步合成步骤中，保护基团在选定的去除α-氨基保护基团(较佳地是Boc)的反应条件下应总体是稳定的。这些保护基团通常在偶联条件下是不发生断裂，但是在所需的氨基酸序列合成结束之后，可以在不改变肽链的反应条件下被去除。正如下文所解释的那样，在从树脂上切下最终的肽之前，最初用于5位和6位残基的保护基团宜被去除，并且进行选择性反应。如果十肽中间体是如上所述合成的，那么X3保护基团可单独去除是有利的。
当X5基团是D-Ala-NH-[树脂载体]时，用酰胺键将D-Ala连于BHA树脂或MBHA树脂；这也同样适用于当Agl或D-Agl被用于C末端时的情况。当X5是N(Et)-[树脂载体]时，用乙酰胺键将Pro连于N-烷基氨基甲基树脂(NAAM)。
当N-末端需乙酰基化时，例如可以用乙酰基作为1位上β-D-Nal的α-氨基的X1保护基团，即通过在氨基酸被偶联于肽链之前将其加至氨基酸；然而，反应最好用固定于树脂上的肽中间体进行。在将α-氨基去保护之后而所需的侧链基团仍被保护时，乙酰化反应宜用乙酸酐进行，或者反应可以在二异丙基或二环己基碳化二亚胺(DIC或DCC)存在下用乙酸进行，或者通过本领域中已知的其他合适的酰化反应。当在N末端需要氨基甲酰基或取代的氨基甲酰基时，可用类似的程序。当去保护的侧链氨基被修饰而残基是肽链的一部分时，反应可在合适的碱(如N，N-二异丙基乙胺(DIEA))存在下用合适的异氰酸酯进行，尽管使用碱是任选的。当在最终产物中需要未取代的氨基甲酰基时，可将去保护的氨基侧链与异氰酸苄酯、对-甲苯磺酰异氰酸酯、异氰酸三甲基甲硅烷酯或异氰酸叔丁酯反应，其中异氰酸叔丁酯是优选的。使用这种策略，叔丁基部分可在从树脂上切除过程中被去除，留下氨基甲酰基。
本发明还提供了一种制备这些具有例如下式的GnRH拮抗剂的新方法：Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(Hor)-D-Aph(Ac)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH2，该方法包括：(a)形成具有下式的中间体肽：Boc-D-4Aph(X3)-Leu-ILys(X4)-Pro-X5，其中X3是用于氨基的碱不稳定的、肼不稳定的或其他合适的不稳定的保护基团；X4是用于氨基侧链的酸不稳定的保护基团；而X5是D-Ala-NH[树脂载体]；(b)将X3从D-4Aph上去除，以使中间体肽的该氨基酸残基的侧链伯胺基团去保护；(c)将该去保护的侧链伯胺与乙酸酐反应；(d)完成链的延长，形成中间体X1-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser(X2)-4Aph(X3)-D-4Aph(Ac)-Leu-Ilys(X4)-Pro-X5，其中X1是氢或α-氨基保护基团，而X2是氢或丝氨酸羟基的保护基团；(e)对N末端的α-氨基进行去保护，然后进行乙酰基化；(f)将X3从4Aph上去除，并将去保护的伯胺基团与氢乳清酸反应；以及(g)将余下的保护基团去除和/或从X5中所包括的树脂载体上切下。
肽的最终纯化用色谱法，较佳地用RP-HPLC实现，这是本领域中已知的，参见J.Rivier等人，J.Chromatography，288，303-328(1984)以及C.Miller和J.Rivier，Biopolymers(Peptide Science)，40，265-317(1996)。
当在发情前期当天的中午左右时皮下施用时，本发明的GnRH拮抗剂被认为在低于100微克/千克体重的水平下，可有效地阻止雌性大鼠的排卵。对于长时间抑制排卵，可能需要施用的剂量水平约为0.1-2.5毫克/千克体重。当按常规基础给雄性哺乳动物施用时，该拮抗剂还可有效的阻止精子形成，因此它可用作避孕剂。因为这些化合物会降低睾酮的水平和由此引起性欲(在正常的、性欲有效的男性中有不良后果)，因此可一起施用替换剂量的睾酮和GnRH拮抗剂来使精子缺乏同时维持性欲。这些拮抗剂还可用于调节促性腺素和性类固醇的产生，以及用于上述的其他长期或短期病症。它们还可在兽医上用作宠物的避孕剂。
本发明所提供的肽在生理pH下特别易溶，因而可制成较浓的溶液以供施用，尤其是用于皮下注射。当以有效浓度皮下施用时，这些肽在体内有良好的忍受性，并且不会胶凝。通常，包含这类肽和合适的药学上可接受的赋形剂的药物组合物，可通过iv、ip、皮下等方式施用，施用水平约为0.001毫克-约2.5毫克/千克体重/每天，通常0.5毫克/千克/天就足够了。
合适地保护的含D-或L-氢乳清酰基、含氨基甲酰基和/或含D-或L-咪唑酮羰基的氨基酸，可以被合成，然后用于链延伸式肽合成中。然而，通过先将合适保护的Aph、D-Aph/Amf或D-Amf残基掺入肽中间体中的所需位置，也可同样有效地进行合成。而这是在最初仅需要少量的情况下所选择的实验室方法。这后一种方法的实现可通过随后使特定残基去保护(或者立刻去保护或者随后在合成过程中去保护)，然后将去保护的侧链氨基与所需试剂反应。
结合下面的实施例进一步地描述本发明。
实施例1
已发现，下式的肽：Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-Lys(Nic)-D-Lys(Nic)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH2(安替德)，具有非常优良的作为GnRH拮抗剂的生物活性，而目前被称为阿西林的肽也有此活性并且与安替德的区别仅在5位和6位。现已发现，用这些分子作为起点并且通过在5位和6位，或者十肽阿西林的5位上进行其他的取代，可获得体内生物活性持续时间更长的GnRH拮抗剂。对于1-4位以及7-10位而言，应注意，安替德、阿西林和Azaline都是完全相同的。
通过固相合成法，合成下列十肽[4Aph(Hor)5，D-4Aph(Cbm)6]-安替德或[Ac-D-2Nal1，D-4Cpa2，D-3Pal3，4Aph(Hor)5，D-4Aph(Cbm)6，Ilys8，D-Ala10]-GnRH。该肽具有下式：
Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-氢乳清酰)-D-4Aph(氨基甲酰基)-Leu-Lys(异丙基)-Pro-D-Ala-NH2。
最初使用约0.50克(0.54mmol/g)MBHA树脂(Bachem)，然后用约0.65毫摩尔Boc衍生物和二异丙基碳化二亚胺(DIC)和无水1-羟基苯并三唑(HOBt)作为活化剂或偶联剂，在二甲基甲酰胺(DMF)/CH2Cl2中反应2小时而将受Boc-保护的D-Ala偶联于树脂。D-Ala残基通过酰胺键连于MBHA树脂。
在偶联上每个氨基酸残基之后，按下列手工合成程序，对约0.5-1克起始树脂进行洗涤、去保护然后再偶联下一个氨基酸残基：
| 步骤 | 试剂和操作 | 混合时间(分钟) |
| 1 | 甲醇(MeOH)洗涤-15毫升(2次) | 1 |
| 2 | CH2Cl2(DCM)洗涤-30毫升(3次) | 1 |
| 3 | 在DCM中的50％TFA加1％间甲苯酚-25毫升(2次) | 5，20 |
| 4 | 异丙醇洗涤-20毫升(2次) | 1 |
| 5 | 在DCM中的10％三乙胺-20毫升(2次) | 2 |
| 6 | 甲醇洗涤-15毫升(2次) | 1 |
| 7 | DCM洗涤-20毫升(3次) | 1 |
| 8 | 在10-20毫升二甲基甲酰胺(DMF)：DCM或N-甲基吡咯烷酮(NMP)：DCM中的Boc-氨基酸(0.5-1.0mmol)和HOBt(0.5-1.0mmol)，取决于特定的被保护氨基酸的溶解性，添加DCM中的DIC或DCC(0.5-1.0mmol) | 1-17小时 |
| 9 | 甲醇洗涤-15毫升(2次) | 1 |
| 10 | DCM洗涤-20毫升(3次) | 1 |
在第一个氨基酸被固定之后，将上述程序用于本发明肽的每个氨基酸的偶联。在整个合成过程中，对每个偶联的氨基酸进行NαBoc保护。NαBoc-B-D-2Nal是用本领域中已知的方法制备的，例如根据美国专利No.4,234,571中详细描述的方法；它也从SyntheTech，Oregon，USA购得。在5位的4Aph或6位的D-4Aph中的侧链伯胺基团是用Fmoc保护。苄基醚(Bzl)优选用作丝氨酸羟基的侧链保护基团；然而，丝氨酸也可在没有侧链保护的情况下偶联。NαBoc-Lys(ipr，Z)被用于8位残基。
以NαBoc-D-4Aph(Fmoc)形式添加了6位残基的D-4Aph之后，存在下列中间体：Boc-D-4Aph(Fmoc)-Leu-Lys(ipr，Z)-Pro-D-Ala-NH-[MBHA树脂载体]。然后，在6位残基上的侧链氨基，在先去除侧链保护之后被修饰。Fmoc保护基团是通过用25％哌啶的DMF(10毫升)溶液逐次地各处理15分钟而去除的。在用DMF洗涤肽-树脂后，将新的游离氨基用20倍过量的异氰酸叔丁酯的DMF溶液在室温下处理约12小时，或者直至反应完成(用水合茚三酮测试检测)。接着，对肽-树脂进行标准洗涤，然后去除Boc以便添加下一个残基。
然后，以NαBoc-4Aph(Fmoc)形式添加5位残基。接着，如前对其侧链进行去保护，反应的进行是用0.10克(0.66mmol)L-氢乳清酸、90毫克(0.66mmol)HOBt和0.66mmol DIC在3毫升DMF中，于室温下反应约8小时，或者直至用标准水合茚三酮测试反应结束。在洗涤和去除NαBoc之后，通过依次与NαBoc-Ser(Bzl)、NαBoc-D-3Pal、NαBoc-4Cpa、和NαBoc-D-2Nal的反应而完成十肽的合成。
在用三氟乙酸(TFA)对N末端的α-氨基去保护之后，用在二氯甲烷(DCM)中大为过量的乙酸酐处理30分钟而实现乙酰基化。或者，在完成了N末端的乙酰基化之后，才对4Aph去除Fmoc保护，之后进行与L-氢乳清酸的反应。
肽-树脂被干燥，随后加入苯甲醚(0.5毫升)作为清除剂，而将肽从树脂上切下以及丝氨酸和赖氨酸侧链的去保护是在约0℃，用15毫升HF处理约1.5小时，并除去残留的叔丁基部分。在真空下去除了HF之后，用100毫升二乙醚洗涤树脂2次。切下的肽用在25％CH3CN/H2O中的0.2％TFA萃取，重复该程序并且每次用100毫升。萃取液被合并和冻干，它们提供了约600毫克肽粗产物粉末。
接着，通过制备性的反相高效液相色谱(RP-HPLC)实现对肽的纯化。RP-HPLC是本领域中已知的，并且在Rivier等人，J.Chromatography，288，303-328(1984)中有详细描述。第一次制备性RP-HPLC分离用TEAP(磷酸三乙基铵)缓冲体系，最后的分离是用0.1％TFA(三氟乙酸)梯度进行(这在
J.Chromatography文章中都有详细描述)。
用毛细管区电泳(CZE)对该肽(约30毫克)(下文简称为肽No.1)进行评判，发现基本上是均质的，而且估算出纯度约为98％。对纯化的肽进行的氨基酸分析与所欲制备的结构式子是相符的。用液相次级离子质谱(LSIMS)测定的分子量为1631.9Da，这与该肽的预计分子量1631.8Da是一致的。
用RP-HPLC通过测量保留时间来测试亲水性，其中用40％缓冲液B至70％缓冲液的梯度30分钟，而缓冲液A是TEAP(pH 7.0)而缓冲液B是70％CH3CN和30％缓冲液A。肽No.1比阿西林更亲水，比阿西林更早洗脱下来。其在pH约5-7的水性缓冲液中的溶解性，抗体内胶凝，以及长时间的抑制循环LH水平的生物效能(如下所述)，使得该肽与其他总体具有相近生物效力的其他化合物相比，特别适用于通过皮下注射进行给药。
对该肽进行体内测试，以确定它在大鼠中抑制LH分泌的效力。按C.Rivier等人，Biol.Reproduc.1983，29，374-378中所述的方法，对用肽皮下处理过的阉割雄性Sprague-Dawley大鼠中的循环LH水平进行测量。先将肽以1.0或10毫克/毫升的浓度溶解于抑菌水中，然后在含0.1％BSA的0.04M磷酸盐缓冲液中进一步稀释。随后的稀释液在磷酸盐缓冲液中制备。将肽皮下注射入5只大鼠，在METOTANE麻醉下采集血液样品(300微升)。用NIDDK的National Pituitary andHormone Distribution Program所提供的试剂测试血清(50微升)的LH水平，一式两份。测试表明，在注射后的96小时整个期间内，剂量为50微克肽/大鼠可抑制LH分泌，降至远低于50％对照水平。此外，在96小时后测得的水平仅为用50微克剂量阿西林类似注射过的大鼠中LH水平的30％。肽No.1被认为是非常长效的。大鼠试验表明，该肽有非常好的耐受性，而且在注射部位没有可检测的明显胶凝现象。
对大量GnRH拮抗剂的测试所获得的经验表明，表现出这种长期的对LH抑制作用的肽，如果在成熟的雌性Sprague-Dawley大鼠中进行体内测试的话，会在2.5毫克的剂量下完全阻止排卵。
实施例1A
重复实施例1中所述的合成过程，并用NαBoc-D-4Amf(Fmoc)替换NαBoc-D-4Aph(Fmoc)。在对D-4Amf侧链去保护之后，如前进行与异氰酸叔丁酯的反应。如实施例1所述，将肽从树脂上切下和去保护，随后进行纯化。在RP-HPLC纯化中获得了肽Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-氢乳清酰)-D-Amf(氨基甲酰基)-Leu-Lys(异丙基)-Pro-D-Ala-NH2，然后加以评估发现基本均质，其估算的纯度大于99％。MS分析表明分子量为1645.9Da，这与预计的分子量1645.8Da很相近。根据HPLC结果，可以看出该肽比阿西林更亲水。
在标准的体内大鼠LH抑制测试中对该肽的测试表明，在50微克剂量下，在1、2、和3天可与阿西林同样有效地抑制LH水平。在96小时时，LH水平仅为用阿西林注射过的大鼠中的约25％。肽No.1A被认为是非常长效的。
实施例1B
为了形成类似物[4Aph(Hor)5]-阿西林，重复实施例1中所述的合成过程，并在与去保护的6位侧链反应时用乙酸酐替换异氰酸叔丁酯。如实施例1所述，将肽从树脂上切下和去保护，随后进行纯化。在RP-HPLC纯化中获得了肽Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-氢乳清酰)-D-4Aph(乙酰基)-Leu-Lys(异丙基)-Pro-D-Ala-NH2。评估后发现该肽基本均质，其估算的纯度大于99％。MS分析表明分子量为1630.6Da，这与计算的分子量1630.8Da是相符的。
如实施例1在标准的体内大鼠测试中对该肽进行测试。结果表明，在50微克剂量下，该肽是有生物活性的并且在1-4天与阿西林几乎同样有效。对于抑制LH而言，该肽被认为是非常长效的。
实施例1C
重复实施例1B中所述的合成过程，并用D/L氢乳清酸替换L-氢乳清酸以形成异构体十肽。如实施例1所述，将肽从树脂上切下和去保护，随后进行纯化。在RP-HPLC纯化中获得了肽Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(D/L-氢乳清酰)-D-4Aph(乙酰基)-Leu-Lys(异丙基)-Pro-D-Ala-NH2。评估后发现是两种化合物的均匀混合物而没有其他杂质。MS分析表明分子量为1630.6Da，这与计算的分子量1630.8Da是相符的。
如实施例1在标准的体内大鼠测试中对该肽进行测试。结果表明，在50微克剂量下，该肽是有生物活性的并且在1-4天与阿西林几乎同样有效。对于抑制LH而言，该肽被认为是长效的。
实施例1D
重复实施例1B中所述的合成过程，并用D-氢乳清酸替换L-氢乳清酸以形成异构体十肽。如实施例1所述，将肽从树脂上切下和去保护，随后进行纯化。在RP-HPLC纯化中获得了肽Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(D-氢乳清酰)-D-4Aph(乙酰基)-Leu-Lys(异丙基)-Pro-D-Ala-NH2。评估后发现其基本上是均质的。MS分析表明分子量为1630.8Da，这与计算的分子量1630.8Da是相符的。
如实施例1在标准的体内大鼠测试中对该肽进行测试。结果表明，在50微克剂量下，该肽在1-4天具有与阿西林几乎相同有效的长期抑制LH的生物活性。
实施例1E
重复实施例lB中所述的合成过程，并用NαBoc-D-4FPhe替换NαBoc-D-4ClPhe以形成十肽[D-4FPhe2，4Aph(Hor)5]-阿西林。如实施例1所述，将肽从树脂上切下和去保护，随后进行纯化。在RP-HPLC纯化中获得了肽Ac-D-2Nal-D-4Fpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-氢乳清酰)-D-4Aph(乙酰基)-Leu-Lys(异丙基)-Pro-D-Ala-NH2。评估后发现它基本上是均质的。MS分析表明分子量为1615.1Da，这与计算的分子量1614.8Da是相符的。
如实施例1在标准的体内大鼠测试中对该肽进行测试。结果表明，在50微克剂量下，该肽是有生物活性的并且在1-4天与阿西林几乎同样有效。对于抑制LH而言，该肽被认为是长效的。
实施例1F
重复实施例1B中所述的合成过程，并用NαBoc-4Amf(Fmoc)替换NαBoc-4Aph(Fmoc)以形成十肽[4Amf(Hor)5]-阿西林。如实施例1所述，将肽从树脂上切下和去保护，随后进行纯化。在RP-HPLC纯化中获得了肽Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Amf(L-氢乳清酰)-D-4Aph(乙酰基)-Leu-Lys(异丙基)-Pro-D-Ala-NH2。评估后发现它基本上是均质的，估计纯度大于98％。MS分析表明分子量为1644.7Da，这与计算的分子量1644.8Da是相符的。
如实施例1在标准的体内大鼠测试中对该肽进行测试。结果表明，在50微克剂量下，该肽是有生物活性的并且在1-4天与阿西林几乎同样有效。对于抑制LH而言，该肽被认为是长效的。
实施例1G
重复实施例1中所述的合成过程；然而不将D-4Aph的侧链氨基与异氰酸叔丁酯反应，而是将其和4Aph残基同时与氢乳清酸反应，从而形成十肽[4Aph(Hor)5，D-4Aph(Hor)6]-安替德。如实施例1所述，将肽从树脂上切下和去保护，随后进行纯化。在RP-HPLC纯化中获得了肽Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-氢乳清酰)-D-4Aph(L-氢乳清酰)-Leu-Lys(异丙基)-Pro-D-Ala-NH2。评估后发现它基本上是均质的，估计纯度大于99％。MS分析表明分子量为1728.4Da，这与计算的分子量1728.8Da是相符的。HPLC结果表明，该肽比Azaline B更亲水，而Azaline B又比阿西林更亲水。
如实施例1在标准的体内大鼠测试中对该肽进行测试。结果表明，在50微克剂量下，该肽是有生物活性的并且在1-4天与阿西林几乎同样有效。对于抑制LH而言，该肽被认为是长效的。
重复该合成过程，并用NαBoc-D-4Amf(Fmoc)替换NαBoc-D-4Aph(Fmoc)，从而形成十肽[4Aph(Hor)5，D-Amf(Hor)6]-安替德。该肽在抑制LH分泌方面总体上有生物效力。
实施例1H
重复实施例1中所述的合成过程；然而不将D-4Aph的侧链氨基与异氰酸叔丁酯反应，而是将其与D-氢乳清酸反应，从而形成十肽[4Aph(Hor)5，D-4Aph(D-Hor)6]-安替德。如实施例1所述，将肽从树脂上切下和去保护，随后进行纯化。在RP-HPLC纯化中获得了肽Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-氢乳清酰)-D-4Aph(D-氢乳清酰)-Leu-Lys(异丙基)-Pro-D-Ala-NH2。评估后发现它基本上是均质的，估计纯度大于98％。MS分析表明分子量为1728.7Da，这与计算的分子量1728.8Da是相符的。HPLC结果表明，该肽比Azaline B更亲水，而Azaline B又比阿西林更亲水。
如实施例1在标准的体内大鼠测试中对该肽进行测试。结果表明，在50微克剂量下，该肽是有生物活性的并且在1-3天与阿西林几乎同样有效。在第4天时，它明显比阿西林更有效，因而对于抑制LH而言，该肽被认为是非常长效的。
实施例1J
十肽[MeCbm-D-2Nal1，4Aph(Hor)5]-阿西林的合成基本上按实施例1B中所述的程序进行；然而，不同点在于：不是将Fmoc-保护基团在添加了NαBoc-4Aph(Fmoc)之后立刻去除，而是在树脂上完成十肽的合成。然后，使N末端去保护之后，与异氰酸甲酯(而不是与乙酸酐)进行反应，从而在N末端形成甲基氨基甲酰基。接着，去除Fmoc，与实施例1B相同将4Aph的侧链氨基与L-氢乳清酸反应。如实施例1所述，将肽从树脂上切下和去保护，随后进行纯化。在RP-HPLC纯化中获得了肽甲基氨基甲酰基-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-氢乳清酰)-D-4Aph(乙酰基)-Leu-Lys(异丙基)-Pro-D-Ala-NH2。评估后发现它基本上是均质的，估计纯度大于99％。MS分析表明分子量为1645.7Da，这与计算的分子量1645.8Da是相符的。HPLC结果表明，该肽比Azaline B更亲水，而Azaline B又比阿西林更亲水。
如实施例1在标准的体内大鼠测试中对该肽进行测试。结果表明，在50微克剂量下，该肽是有生物活性的并且在1-3天与阿西林几乎同样有效，在96小时后效力高50％。对于抑制LH而言，该肽被认为是非常长效的。
实施例1K
重复实施例1中所述的合成过程，并用NαBoc-D-3Pal替换NαBoc-D-4Aph(Fmoc)而且省略了随后与异氰酸叔丁酯的反应，从而形成十肽[4Aph(Hor)5，D-3Pal6]-安替德。如实施例1所述，将肽从树脂上切下和去保护，随后进行纯化。在RP-HPLC纯化中获得了肽乙酰基-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-氢乳清酰)-D-3Pal-Leu-Lys(异丙基)-Pro-D-Ala-NH2。评估后发现它基本上是均质的，估计纯度大于99％。MS分析表明分子量为1574.7Da，这与计算的分子量1574.7Da是相符的。
如实施例1在标准的体内大鼠测试中对该肽进行测试。结果表明，在50微克剂量下，该肽是有生物活性的并且在3天中与阿西林几乎同样有效；然而在96小时后，它表现出将LH水平抑制至阿西林的约35％。因而对于抑制LH而言，该肽被认为是非常长效的。
实施例1L
重复实施例1G中所述的合成过程；并用异氰酸叔丁酯替换氢乳清酸，从而形成十肽[4Aph(Cbm)5，D-4Aph(Cbm)6]-安替德。如实施例1所述，将肽从树脂上切下和去保护，随后进行纯化。在RP-HPLC纯化中获得了肽Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(氨基甲酰基)-D-4Aph(氨基甲酰基)-Leu-Lys(异丙基)-Pro-D-Ala-NH2。评估后发现它基本上是均质的，估计纯度大于99％。MS分析表明分子量为1534.9Da，这与计算的分子量1534.7Da是相符的。
如实施例1在标准的体内大鼠测试中对该肽进行测试。结果表明，在50微克剂量下，该肽是有生物活性的并且在4天内与阿西林几乎同样有效。对于抑制LH而言，该肽被认为是长效的。
实施例1M
重复实施例1G中所述的合成过程；并用异氰酸甲酯替换氢乳清酸，从而形成十肽[4Aph(MeCbm)5，D-4Aph(MeCbm)6]-安替德。如实施例1所述，将肽从树脂上切下和去保护，随后进行纯化。在RP-HPLC纯化中获得了肽Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(甲基氨基甲酰基)-D-4Aph(甲基氨基甲酰基)-Leu-Lys(异丙基)-Pro-D-Ala-NH2。评估后发现它基本上是均质的，估计纯度大于99％。MS分析表明分子量为1562.8Da，这与计算的分子量1562.8Da是相符的。
如实施例1在标准的体内大鼠测试中对该肽进行测试。结果表明，在50微克剂量下，该肽是有生物活性的并且对于抑制LH而言在2天内与阿西林几乎同样有效，然而开始有所下降。
实施例2
肽[4Aph(Hor)5，D-Cit6]-安替德是肽西曲利斯的类似物，它具有下式：Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-氢乳清酰)-D-Cit-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH2。它基本上是用实施例1的合成方法合成的。用NαBoc-D-Cit代替NαBoc-D-4Aph而偶联于6位。或者，将NαBoc-D-Orn(Fmoc)偶联于6位，然后在获得了下式的肽中间体后暂时中止链的延伸：Boc-D-Orn(Fmoc)-Leu-Lys(ipr，Z)-Pro-D-Ala-NH-[MBHA树脂载体]。如实施例1将Fmoc保护去除，从而使Orn残基上的氨基酸侧链去保护。将中间体用过量的异氰酸叔丁酯的DMF溶液室温处理约6小时，从而与Orn残基的侧链反应。然而，如实施例1完成十肽中间体的合成。
接着如实施例1所述，对肽-树脂进行洗涤、切下和去保护，然后纯化。在RP-HPLC纯化中获得了肽Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-氢乳清酰)-D-Cit-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH2。评估后发现它基本上是均质的，估计纯度大于99％。LSIMS分析表明测量的分子量为1583.7Da，这与该肽的计算分子量1583.8Da是相符的。
该肽比西曲利斯更亲水，而且当如实施例1在体内测试对LH分泌的抑制时，表现出与西曲利斯同样长效的生物活性。在3天时该肽的抑制性稍好，而在96小时时明显更好。
实施例2A
肽安替德的一种类似物，即[4Aph(Hor)5]-安替德，是基本上按照美国专利No.5,169,935的实施例1中所述的合成法合成的。将NαBoc-D-Lys(Fmoc)偶联于6位之后，在去保护后将其与过量烟酸的DMF溶液反应。然后，将NαBoc-Aph(Fmoc)偶联于5位，再如实施例1那样对Aph残基上的氨基侧链去保护。将中间体与DMF中的L-氢乳清酸反应，按实施例1那样完成十肽中间体的合成。
在标准洗涤之后，如实施例1所述，从树脂上切下、去保护，然后纯化。在RP-HPLC纯化中获得了肽Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-氢乳清酰)-D-Lys(Nic)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH2。该肽被认为比西曲利斯更亲水，而且表现出与西曲利斯同样长效的抑制LH分泌的生物活性。
实施例3
基本上按实施例1B的方法，合成类似物[4Aph(D/L-Imz)5]-阿西林，不同点在于：用D/L-Imz替换L-Hor。因此，在对5位的4Aph去保护后，用过量的D/L-2-咪唑酮-4-羧酸、约90mg HOBt和约0.66mmol DIC的DMF溶液在室温下处理中间体约6小时。然后如实施例1那样完成十肽中间体的合成。
如实施例1所述，对肽-树脂进行洗涤、切下和去保护，随后进行纯化。在RP-HPLC纯化中获得了肽Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(D/L-咪唑酮-4-羰基)-D-4Aph(Ac)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH2。评估后发现它是两种化合物的均相混合物而没有其他杂质。LSIMS分析表明分子量为1602.7Da，这与该肽的计算分子量1602.8Da是相符的。
如实施例1在标准的体内大鼠测试中对该肽进行测试。结果表明，在50微克剂量下，该肽表现出可长时间抑制LH分泌。在3天和96小时时，其抑制作用稍优于阿西林。
实施例3A
重复实施例3的合成过程，并用过量的L-2-咪唑酮-4-羧酸替换D/L-Imz。形成的肽经评估是基本均质的，而且估计纯度约为99％。LSIMS分析表明分子量为1602.5Da，这与该肽的计算分子量1602.8Da是相符的。该肽比阿西林更易溶于水。
如实施例1进行测试。在50微克剂量下，该肽表现出可长时间抑制LH分泌，在96小时期间与阿西林几乎等效。
实施例3B
重复实施例3的合成过程，并用过量的D-2-咪唑酮-4-羧酸替换D/L-Imz。获得所形成的肽：Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(D-Imz)-D-4Aph(Ac)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH2。LSIMS分析表明分子量为1602.6Da，这与该肽的计算分子量1602.8Da是相符的。该肽比阿西林更易溶于水。
如实施例1进行测试。该肽有生物活性，并且在50微克剂量下，该肽表现出抑制LH分泌。
实施例3C
用实施例1A的方法(引入D-4Amf(Cbm)6)和实施例3A的方法(引入4Aph(Imz)5)的组合方法，合成肽[4Aph(Imz)5，D-4Amf(Cbm)6]-阿西林。通过RP-HPLC纯化，获得肽Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-Imz)-D-4Amf(氨基甲酰基)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH2。经评估它是基本均质的，而且估计纯度大于98％。LSIMS分析表明分子量为1617.6Da，这与该肽的计算分子量1617.8Da是相符的。如实施例1对该肽进行测试。在50微克剂量下，该肽表现出可长时间抑制LH分泌。在3天内它与阿西林基本等效，在96小时时具有稍更好的抑制作用。
实施例4
基本上按实施例1A的合成方法，合成肽[4Aph(Hor)5，D-4Amf(MeCbm)6]-安替德，该肽具有下式：Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-氢乳清酰)-D-4Amf(MeCbm)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH2。不将6位上的D-4Amf与过量异氰酸叔丁酯的DMF溶液反应，而是将其与异氰酸甲酯反应。然后如实施例1A那样完成十肽中间体的合成。
如实施例1所述，对肽-树脂进行洗涤、切下和去保护，随后进行纯化。在RP-HPLC纯化中获得了肽Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-氢乳清酰)-D-4Amf(MeCbm)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH2。评估后发现它是基本均质的，估计纯度大于99％。LSIMS分析表明分子量为1659.8Da，这与该肽的计算分子量1659.8Da是相符的。
用标准的体内大鼠测试法对该肽进行分析表明，在50微克剂量下，该肽No.4表现出优于阿西林的对LH分泌的抑制作用，因而被认为具有非常长效的生物活性。
实施例4A
重复实施例4的合成过程，并用乙酸酐替换异氰酸甲酯，从而形成肽[4Aph(Hor)5，D-4Amf(Ac)6]-安替德。在RP-HPLC纯化中获得了肽Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-氢乳清酰)-D-4Amf(Ac)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH2。经评估分析它是基本均质的，而且估计纯度大于99％。LSIMS分析表明分子量为1644.5Da，这与该肽的计算分子量1644.8Da是相符的。
如实施例1在50微克剂量下对该肽进行测试。它表现出长时间的生物活性。在抑制LH分泌方面，在3天内它与阿西林等效而在96小时时稍好于阿西林。
实施例4B
制备一种在实施例1A中制备和测试过的十肽的修饰形式，它在C末端具有D-2-氨基-1-丙醇(D-alaninol)而不是丙氨酰胺(alanylamide)。首先，基本上按实施例1A中所述的合成法(但是使用Merrifield树脂(氯甲基化的交联聚苯乙烯)，例如可从Bachem，Inc.获得的树脂)合成九肽片段，它在C末端具有作为游离氨基酸的脯氨酸。在切割、去保护和纯化后，获得下列九肽：Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(Hor)-D-Amf(Cbm)-Leu-ILys-Pro-OH。将0.15mmol完全去保护和经HPLC纯化的九肽溶解于3毫升无水DMF和3.0mmol D-2-氨基-1-丙醇(LancasterChemical)。接着，加入偶联剂0.60mmol PyBOP(Novabiochem)(固体)，反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过加入200毫升水而使反应终止，形成一乳状液。通过用冰醋酸调节pH至2.5而使其转变为澄清溶液。形成的十肽Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(Hor)-D-Amf(Cbm)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-ol，用制备性RP-HPLC纯化，其中用TEAP(pH 2.3)作为缓冲液，然后再用0.1％TFA作为缓冲液再次纯化。形成的肽经评估发现基本均质，其估算纯度约为99％。MS分析表明分子量为1632.9Da，这与预计的分子量1632.8Da很相近。
如实施例1，在标准的体内大鼠LH抑制测试中对该肽的测试表明，在50微克剂量下，该肽有生物活性而且这种生物活性持续至少96小时。该肽被认为是非常长效的。
实施例4C
重复实施例4B的合成过程，并用3.0毫摩尔L-2-氨基-1-丙醇(AldridgeChemical)替换混合物中的D-2-氨基-1-丙醇。形成的肽如实施例4B进行纯化，并经评估发现基本均质，其估算纯度大于约98％。MS分析表明分子量为1632.9Da，这与预计的分子量1632.8Da很相近。
如实施例1，在标准的体内大鼠LH抑制测试中对该肽的测试表明，在50微克剂量下，该肽有生物活性而且这种生物活性持续至少96小时。该肽被认为是非常长效的。
实施例4D
制备一种在实施例1中制备和测试过的十肽的修饰形式，它在C末端具有D-2-氨基-1-丙醇而不是丙氨酰胺。基本上按实施例1A中所述的合成法(但是使用Merrifield树脂上的SPPS)合成九肽片段，它在C末端具有作为游离氨基酸的脯氨酸。在切割、去保护和纯化后，获得下列九肽：Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(Hor)-D-4Aph(Cbm)-Leu-ILys-Pro-OH。再如实施例4B将纯化的九肽与D-2-氨基-1-丙醇反应，然后如实施例4B用制备性RP-HPLC纯化形成的十肽Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(Hor)-D-4Aph(Cbm)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-ol，不同点在于使用pH 6.5的TEAP替换pH 2.3的TEAP。形成的肽经评估发现基本均质，其估算纯度大于约99％。MS分析表明分子量为1618.9Da，这与预计的分子量1618.8Da相符。体内分析该肽表明，它具有生物活性。
实施例4E
重复实施例4D的合成过程，并用L-2-氨基-1-丙醇替换D-2-氨基-1-丙醇。如实施例4D用制备性RP-HPLC纯化形成的十肽Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-Leu-ILys-Pro-Ala-ol。形成的肽经评估发现基本均质，其估算纯度大于99％。MS分析表明分子量为1618.9Da，这与计算的分子量1618.8Da相符。体内分析该肽表明，它具有生物活性。
实施例5
基本上按实施例1A的合成方法，合成肽[4Aph(D-Hor)5，D-4Amf(Cbm)6]-安替德，该肽具有下式：Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(D-氢乳清酰)-D-4Amf(Cbm)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH2。不将5位上的4Aph与L-氢乳清酸反应，而是将侧链与D-氢乳清酸反应。然后如实施例1A那样完成十肽中间体的合成。
对肽-树脂进行标准洗涤，然后如实施例1所述从树脂上切下和去保护，随后进行纯化。在RP-HPLC纯化中获得了肽Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(D-氢乳清酰)-D-4Amf(Cbm)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH2。评估后发现它是基本均质的，估计纯度大于98％。LSIMS分析表明分子量为1645.8Da，这与该肽的计算分子量1645.8Da是相符的。
用标准的体内大鼠测试法对该肽进行分析表明，在50微克剂量下，该肽表现对LH分泌的长期抑制作用，在2天内与阿西林几乎等效，而在72小时和96小时时继续发挥稍低的抑制作用。
实施例5A
重复实施例5的合成过程，不同点在于用乙酸酐替换异氰酸甲酯与4Amf的去保护侧链反应。在RP-HPLC纯化中获得了肽Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(D-氢乳清酰)-D-4Amf(Ac)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH2。经评估分析它是基本均质的，而且估计纯度大于99％。LSIMS分析表明分子量为1644.7Da，这与该肽的计算分子量1644.8Da是相符的。
如实施例1对该肽进行测试。在50微克剂量下，该肽在3天内表现出与阿西林基本等效的对LH分泌的抑制作用；而在96小时时，表现出优于阿西林的对LH分泌的抑制作用。
实施例6
基本上重复实施例1F的合成过程，不同点在于：对于6位残基用NαBoc-D-4Amf(Fmoc)代替NαBoc-D-4Aph(Fmoc)，从而形成十肽[4Amf(Hor)5，D-4Amf(Ac)6]-安替德。在RP-HPLC纯化中获得了肽Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Amf(L-氢乳清酰)-D-4Amf(乙酰基)-Leu-Lys(异丙基)-Pro-D-Ala-NH2。经评估分析它是基本均质的，而且估计纯度大于99％。MS分析表明分子量为1658.7Da，这与计算分子量1658.8Da是相符的。
如实施例1对该肽进行测试。在50微克剂量下，发现该肽可长时间抑制LH分泌。在最先2天内它与阿西林基本等效，而在3天或4天时表现出与阿西林几乎相同的生物效能。
实施例6A
重复实施例6的合成过程，不同点在于D-4Amf的去保护侧链不与乙酸酐反应，而是将其如实施例1那样与异氰酸叔丁酯反应，从而形成肽[4Amf(Hor)5，D-4Amf(Cbm)6]-安替德。在RP-HPLC纯化中获得了十肽Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Amf(L-氢乳清酰)-D-4Aph(氨基甲酰基)-Leu-Lys(异丙基)-Pro-D-Ala-NH2。经评估分析它是基本均质的，而且估计纯度约为99％。MS分析表明分子量为1659.6Da，这与计算分子量1659.8Da是相符的。
如实施例1对该肽进行测试。在50微克剂量下，发现该肽在1天后与阿西林同样有效地抑制LH分泌，在2天后也几乎同样有效。该肽在3天后活性稍低，但是在4天后表现出与阿西林几乎相同的活性。
实施例6B
重复实施例6A的合成过程，不同点在于用异氰酸甲酯代替异氰酸叔丁酯进行反应，从而形成肽[4Amf(Hor)5，D-4Amf(MeCbm)6]-安替德。在RP-HPLC纯化中获得了肽Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Amf(L-氢乳清酰)-D-4Aph(甲基氨基甲酰基)-Leu-Lys(异丙基)-Pro-D-Ala-NH2。经评估分析它是基本均质的，而且估计纯度约为99％。MS分析表明分子量为1673.6Da，这与计算分子量1673.8Da是相符的。
如实施例1对该肽进行测试。在50微克剂量下，该肽在1天后与阿西林同样有效地抑制LH分泌，在2天后也几乎同样有效。该肽在3天和4天后继续表现出明显比阿西林低的对LH分泌的抑制程度。
实施例6C
重复实施例6的合成过程，并用D-氢乳清酸代替L-氢乳清酸，从而形成肽[4Amf(D-Hor)5，D-4Amf(Ac)6]-安替德。在RP-HPLC纯化中获得了肽Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Amf(D-氢乳清酰)-D-4Amf(乙酰基)-Leu-Lys(异丙基)-Pro-D-Ala-NH2。经评估分析它是基本均质的，而且估计纯度大于99％。MS分析表明分子量为1658.7Da，这与计算分子量1658.8Da是相符的。
如实施例1对该肽进行测试。在50微克剂量下，该肽在1天和2天后与阿西林基本上等效。该肽在3天后效力比阿西林稍低，之后生物效力继续明显下降。
实施例7
用实施例1-5所述的程序，还制备了下列GnRH拮抗剂肽：
[4Aph(Hor)5，D-4Amf(Cbm)6，Pro9NHCH2CH3]-安替德
[4Aph(Hor)5，D-4Aph(Cbm)6，Pro9NHCH2CH3]-安替德
[Acr-D-2Nal1，4FD-Phe2，4Aph(Hor)5]-阿西林
[Bz-D-2Nal1，4NO2D-Phe2，4Aph(Hor)5，D-4Aph(Hor)6]-安替德
[For-D-2Nal1，4OCH3D-Phe2，4Amf(Hor)5，D-4Aph(D-Hor)6]-安替德
[Acr-D-2Nal1，4BrD-Phe2，4Aph(Imz)5，D-4Aph(Imz)6]-安替德
[Pn-D-2Nal1，4CH3D-Phe2，3Aph(D-Inz)5，D-4Aph(D-Hor)6]-安替德
[By-D-2Nal1，3，4Cl2D-Phe2，4Aph(Hor)5，D-4Aph(Hor)6]-安替德
[Vl-D-2Nal1，4NO2D-Phe2，4Aph(Hor)5，D-3Aph(Cbm)6]-安替德
[Vac-D-2Nal1，CaMe4ClD-Phe2，4Aph(Hor)5，Gly10]-阿西林
[Pn-D-2Nal1，3Aph(Imz)5，D-3Amf(D-Hor)6-Agl10]-安替德
[Acr-D-2Nal1，4Aph(Hor)5，Arg(Et2)8，D-Agl(Me)10]-阿西林
[MeCbm-D-2Nal1，4Aph(Hor)5，Arg8，Agl(Me)10]-阿西林
[Cbm-D-2Nal1，3Amf(Imz)5，Ala10]-阿西林
[EtCbm-D-2Nal1，4Amf(Hor)5，Pro9NHCH2CH3]-阿西林
[Acr-D-2Nal1，4Aph(Imz)5，D-4Amf(Cbm)6，Arg8]-安替德
[Cbm-D-2Nal1，4Aph(MeCbm)5，D-4Amf(MeCbm)6，Arg(Et2)8]-安替德
[4Ahp(Hor)5，D-4Ahp(Imz)6，D-Agl10]-安替德
[Ac-D-l Nal1，4Amf(Hor)5，D-4Amf(D-Hor)6，Arg8]-安替德
[PrCbm-D-2Nal1，4Amf(Imz)5，D-4Ahp(EtCbm)6，Pro9NHCH2CH3]-安替德
[4Amf(Hor)5，D-Lys(Nic)6，AzaGly10]-安替德
[4Amf(Hor)5，D-Cit6，Har(Et2)8]-安替德
[4Aph(Hor)5，D-Lys(Nic)6，D-Agl10]-安替德
[4Aph(Hor)5，D-Hci6，Agl(Me)10]-安替德
[4Aph(Hor)5，D-3Pal6，Har8，Agl10]-安替德
[4Aph(Hor)5，D-4Aph(For)6，D-Agl(Me)10]-安替德
[4Aph(Hor)5，D-4Aph(atz)6，Har(Et2)8]-安替德
[4Aph(Hor)5，D-4Aph(iprCbm)6，D-Agl10]-安替德
[For-D-1Nal1，4Amf(Hor)5，D-4Amf(atz)6，Gly10]-安替德
[4Aph(D-Hor)5，D-4Aph(Cbm)6，Ala10-ol]-安替德
这些肽有抑制LH分泌的生物效能。
实施例8
用实施例1-5和美国专利No.5,491,217中所述的程序，还制备了下列GnRH拮抗剂肽：
[NαMe4Aph(Hor)5，D-4Aph(Cbm)6]-安替德
[NαMe4Aph(Hor)5，D-4Amf(Cbm)6-安替德
[NαMe4Aph(Hor)5]-阿西林
[NαMe4Aph(D-Hor)5]-阿西林
[D-4Fphe2，NαMe4Aph(Hor)5]-阿西林
[NαMe4Amf(Hor)5]-阿西林
[NαMe4Aph(Hor)5，D-4Aph(Hor)6]-安替德
[NαMe4Aph(Hor)5，D-4Aph(D-Hor)6]-安替德
[MeCbm-D-2Nal1，NαMe4Aph(Hor)5]-阿西林
[NαMe4Aph(Hor)5，D-3Pal6]-安替德
[NαMe4Aph(Cbm)5，D-4Aph(Cbm)6]-安替德
[NαMe4Aph(MeCbm)5，D-4Aph(MeCbm)6]-安替德
[NαMe4Aph(Hor)，D-4Amf(Cbm)6，Ala10-ol]-安替德
[NαMe4Aph(Hor)，D-4Aph(Cbm)6，D-Ala10-ol]-安替德
[NαMe4Aph(Hor)，D-4Aph(Cbm)6，Ala10-ol]-安替德
[NαMe4Aph(Hor)5，D-Cit6]-安替德
[NαMe4Aph(Hor)5，D-Lys(Nic)6]-安替德
[NαMe4Aph(D/L-Imz)5]-阿西林
[NαMe4Aph(L-Imz)5]-阿西林
[NαMe4Aph(D-Imz)5]-阿西林
[NαMe4Aph(L-Imz)5]，D-4Amf(Cbm)6]-阿西林
[NαMe4Aph(Hor)5]，D-4Amf(MeCbm)6]-安替德
[NαMe4Aph(Hor)5]，D-4Amf(Ac)6]-安替德
[NαMe4Aph(Hor)5]，D-4Amf(Cbm)6，D-Ala10-ol]-安替德
[NαMe4Aph(D-Hor)5]，D-4Amf(Cbm)6]-安替德
[NαMe4Aph(D-Hor)5]，D-4Amf(Ac)6]-安替德
[NαMe4Amf(Hor)5]，D-4Amf(Ac)6]-安替德
[NαMe4Amf(Hor)5]，D-4Amf(Cbm)6]-安替德
[NαMe4Amf(Hor)5]，D-4Amf(MeCbm)6]-安替德
[NαMe4Amf(D-Hor)5]，D-4Amf(Ac)6]-安替德
这些肽在抑制LH分泌方面是有生物效力的，并且在生理pH下在水中有非常好的溶解性。
上述被测试过化合物表现出的抑制LH的生物效能与相应的GnRH拮抗剂肽安替德至少基本相当，它们可认为是安替德的类似物。作为数十年中该领域中广泛测试的结果，在这种广为接受的测量对LH抑制作用的测试中被确定有生物效能，就可作为证据表明该化合物能够抑制促性腺素分泌，因而具有有用的抗性腺抗排卵效力。根据优异的溶解性、不易在体内胶凝、长时间的生物活性以及其他特性，这些化合物被认为通常可用作抗性腺剂来抑制促性腺素的分泌，并可作为(例如)抗排卵药物来抑制性腺释放类固醇。
本发明的化合物通常可以药学上可接受的、无毒性的盐(如酸加成盐)形式或金属配合物形式给药；乙酸盐和双羟水杨酸盐(与双羟水杨酸形成的盐)可以是优选的。如果活性成分以片剂形式给药，那么片剂可含药学上可接受的无毒赋形剂，其中包括粘合剂(如西黄蓍胶、玉米淀粉或明胶)；崩解剂如海藻酸；和润滑剂如硬脂酸镁。也可溶于等渗盐水、磷酸盐缓冲溶液等中进行静脉内给药。
药物组合物通常含有有效量的肽和常规的药学上可接受的载体或赋形剂。通常，当静脉内给药时，剂量约为10微克-约2.5毫克肽/每千克宿主体重。这些化合物的特性使其可有效地口服给药；然而口服剂量可以更高些。总体上，用这些肽治疗对象时，通常是以临床上用其他GnRH拮抗剂进行治疗的相同方式进行，使用溶解有该化合物的合适载体并且施用的剂量足以有效抑制病人中LH和FSH水平。
还可能需要长时间地输送GnRH拮抗剂，例如通过一次给药而在一周至一年内输送GnRH拮抗剂，因而可以利用缓释、储存或植入剂型。
这些化合物可以通过静脉内、皮下、肌内、口服、经皮、鼻内、肺内、直肠内或阴道内方式而施用于哺乳动物，从而实现对生育力的抑制和/或控制，还可用于需要可逆地抑制性腺活性的场合，例如对付早熟青春期或者在放射性治疗或化疗过程中。它们还可用于治疗类固醇依赖性肿瘤。有效剂量会随给药形式和待治疗的哺乳动物具体种类而变化。这些化合物中的一些的溶解度高达50mg/ml，它们可以5-10毫克/毫升的溶液形式(pH 5.4)使用。一种典型的剂型例子是pH约6的含该类肽的抑菌水溶液，该溶液可以肠胃外形式给药以提供范围在约0.1-2.5毫克/千克体重/每天的剂量。这些化合物被认为在体内有良好的耐受性并且抗胶凝；因此，它们被认为特别适合于皮下注射，其形式是浓度合适的pH约4.9、含约5％甘露醇的抑菌水溶液，浓度可以高于0.75毫克/毫升，甚至高于约1.0毫克/毫升而不会在注射部位有胶凝的危险。
这些GnRH拮抗剂肽还可用于体内和体外诊断。可将这些肽注入体内，然后分析病人的血流，以确定激素分泌(例如LH分泌)的下降程度。还可进行体外分析，以确定某些肿瘤细胞是否对GnRH敏感。在这些分析中，用GnRH拮抗剂肽处理肿瘤细胞培养物，然后监测激素分泌和细胞增殖情况。
尽管本发明是根据优选实施例进行描述的，但应理解对于本领域技术人员而言，很明显可以在所附权利要求所限定的本发明范围内进行各种改变和变动。尽管N末端可以不被取代或可以使用其他等价的酰基化基团，但乙酰基或者取代或未取代的氨基甲酰基是优选的。作为Aph或D-Aph的替代形式，可以在5位和6位分别使用Ahp或D-Ahp。作为替换Aph(Ac)，可以如美国专利No.5,506,207所公开的那样用其他酰基化试剂处理氨基苯丙氨酸基团，例如用甲酸、β-Ala(atz)和γ-氨基丁酸(atz)，这些同样会形成长效的GnRH拮抗剂。因此，这些形成的残基被认为是与D-和L-4Aph(Ac)等价的。Lys(Bu)和Lys(Et2)被认为与ILys等价；然而ILys是最优选的。其他疏水氨基酸残基也可用于1位和6位(如上所述)，较佳地是D-异构体形式，它们被认为与那些具体例举的氨基酸残基是等价的。
Claims (16)
1.一种具有下式的GnRH拮抗剂肽及其药学上可接受的盐：
X-D-Nal-(A)D-Phe-D-Pal-Ser-Xaa5-Xaa6-Leu-Xaa8-Pro-Xaa10
其中：
X是7个碳原子之内的酰基或Q，而Q是-CO-NHR，
而R是H或低级烷基；
A是4Cl、4F、4Br、4NO2、4CH3、4OCH3、3，4Cl2或CαMe4Cl；Xaa5是Aph(Q1)或Amf(Q1)，而Q1是
或
D-或L-Hor D-或L-Imz
或Q1是For、Ac、3-氨基-1，2，4-三唑或Q；
Xaa6是D-Aph(Q2)、D-Amf(Q2)、D-Lys(Nic)、D-Cit、D-Hci或D-Pal，而Q2是For、Ac、3-氨基-1，2，4-三唑、Q或D-或L-Hor、或者D-或L-Imz；
Xaa8是Lys(ipr)、Arg、Har、Arg(Et2)或Har(Et2)；和
Xaa10是D-Ala-NH2、D-Ala-ol、Ala-ol、NHCH2CH3、Gly-NH2、Ala-NH2、AzaGly-NH2、Agl-NH2、D-Agl-NH2、Agl(Me)-NH2、或D-Agl(Me)-NH2，
条件是Xaa5的α-氨基可任选地被甲基化；而且当Xaa6含D-或L-Hor，或者D-或L-Imz时，Xaa5所包含的Q1是Ac、For或3-氨基1，2，4-三唑，而且当Xaa6含Q时Xaa5也含Q。
2.如权利要求1所述的GnRH拮抗剂肽，其特征在于，X、A和Xaa8如权利要求1所述；
Q是氨基甲酰基或甲基氨基甲酰基；
D-Pal是D-3Pal；
Xaa5是4Aph(Q1)或4Amf(Q1)，而Q1是
或
D-或L-Hor D-或L-Imz
Xaa6是D-4Aph(Q2)、D-4Amf(Q2)，而Q2是Q、或D-或L-Hor、或D-或L-Imz；条件是当Q2是Q时Q1也是Q；以及
Xaa10是D-Ala-NH2、D-Ala-ol、或Ala-ol。
3.如权利要求1或2所述的GnRH拮抗剂，其特征在于，Q1是L-Hor或D-Hor。
4.如权利要求1所述的GnRH拮抗剂，其特征在于，X是Ac，Xaa8是Lys(ipr)而Xaa10是D-Ala-NH2。
5.如权利要求1所述的GnRH拮抗剂，其特征在于，Xaa5是4Aph(L-或D-Hor)，而Xaa6是D-4Aph(Ac)、D-4Aph(atz)或D-3Pal。
6.如权利要求1所述的GnRH拮抗剂，其特征在于，Xaa5是4Aph(L-或D-Hor)，而Q2是Q，而R是H或甲基。
7.如权利要求1所述的GnRH拮抗剂，其特征在于，Xaa5是4Aph(L-或D-Hor)，而Xaa6是D-Cit或D-Hci。
8.如权利要求1所述的GnRH拮抗剂，其特征在于，Xaa6是D-4Aph(D-Hor)。
9.如权利要求1所述的GnRH拮抗剂，其特征在于，其中
X是For、Ac、Acr、Pn、By、Vl、Vac、Bz或Q，而Q如权利要求1所定义；
A是4Cl或4F；
D-Pal是D-3Pal；
Xaa5是Aph(Q1)或Amf(Q1)，而Q1是Hor或Imz的D-异构体、L-异构体或D/L-异构体混合物；
Xaa6是D-Aph(Q2)、D-Amf(Q2)、D-Cit、D-Lys(Nic)或D-Pal，而Q2是For、Ac、Q或Q1；
Xaa8是Lys(ipr)；和
Xaa10是D-Ala-NH2、D-Ala-ol、Ala-ol、NHCH2CH3或Gly-NH2。
10.如权利要求9所述的GnRH拮抗剂，其特征在于，Q1是L-或D-Hor，而Xaa6是D-4Amf(Q)，且R是H或甲基。
11.如权利要求9所述的GnRH拮抗剂，其特征在于，X是Ac或Q；R是H或甲基；Xaa6是D-4Aph(Q2)、D-4Amf(Q2)或D-3Pal，且Q2是Ac、Q或Q1；以及Xaa10是D-Ala-NH2。
12.如权利要求1所述的GnRH拮抗剂，其特征在于，它具有下式
Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-Hor)-Xaa6-Leu-Lys(ipr)-Pro-Xaa10，其中：Xaa6是D-4Aph(Ac)、D-3Pal、D-4Aph(氨基甲酰基)、D-4Amf(氨基甲酰基)、D-4Amf(甲基氨基甲酰基)或D-4Aph(D-Hor)而Xaa10是D-Ala-NH2、D-Ala-ol或Ala-ol。
13.如权利要求1所述的GnRH拮抗剂，其特征在于，它具有下式
Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-氢乳清酰)-D-4Aph(氨基甲酰基)-Leu-Lys(异丙基)-Pro-D-Ala-NH2，或其药学上可接受的盐。
14.一种抑制哺乳动物中促性腺素分泌的药物组合物，其特征在于，它含有有效量的如权利要求1-13中任一权利要求所述的GnRH拮抗剂作为活性成分，以及无毒性的稀释剂。
15.一种权利要求1所述的GnRH拮抗剂的用途，其特征在于，用于制备抑制哺乳动物中促性腺素分泌的药物组合物。
16.一种制备GnRH拮抗剂肽的中间体，其特征在于，它具有下式：
X1-D-Nal-(A)D-Phe-D-Pal-Ser(X2)-Xaa5-Xaa6-Leu-Lys(ipr)(X4)-Pro-X5
其中：
X1是α-氨基保护基团；
A是4Cl或4F；
X2是H或羟基保护基团；
Xaa5是Aph(Q1)或Amf(Q1)，而Q1是下式任一基团的D-异构体、L-异构体或D/L异构体混合物：
或
D-或L-Hor D-或L-Imz
Xaa6是D-Aph(Q2)、D-Amf(Q2)、或D-Pal，而Q2是Ac、Q1、氨基甲酰基、或甲基氨基甲酰基；
X4是酸不稳定的氨基保护基团；和
X5是D-Ala-、Gly-、Ala-、Agl-、D-Agl-、Agl(Me)-、或D-Agl(Me)-树脂载体；N(Et)-树脂载体；D-Ala、Gly、或Ala的酰胺；乙酰胺、AzaGly-NH2；或OH，条件是Xaa5的α-氨基可任选地被甲基化。
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