UA58547C2 - Пептид- антагоніст gnrh, фармацевтична композиція та спосіб інгібування з його застосуванням - Google Patents
Пептид- антагоніст gnrh, фармацевтична композиція та спосіб інгібування з його застосуванням Download PDFInfo
- Publication number
- UA58547C2 UA58547C2 UA99105726A UA99105726A UA58547C2 UA 58547 C2 UA58547 C2 UA 58547C2 UA 99105726 A UA99105726 A UA 99105726A UA 99105726 A UA99105726 A UA 99105726A UA 58547 C2 UA58547 C2 UA 58547C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- peptide
- nog
- aia
- 4arn
- antagonist
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 171
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 16
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 title abstract 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 43
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims abstract description 36
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 21
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 42
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 35
- -1 methylcarbamoyl Chemical group 0.000 claims description 30
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 23
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 claims description 9
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 9
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 claims description 6
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 101000573451 Homo sapiens Msx2-interacting protein Proteins 0.000 claims description 3
- 102100026285 Msx2-interacting protein Human genes 0.000 claims description 3
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 2
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 claims 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 17
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 15
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 abstract description 10
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000035558 fertility Effects 0.000 abstract description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 abstract description 2
- HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N (2r)-2-aminopropanamide Chemical compound C[C@@H](N)C(N)=O HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N 0.000 abstract 1
- BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N (S)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 53
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 40
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 26
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 22
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 21
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 16
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 13
- MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=O MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 11
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 238000011160 research Methods 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AWZVYNHQGTZJIH-UHFFFAOYSA-N N-Nitrosomethylvinylamine Chemical compound C=CN(C)N=O AWZVYNHQGTZJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 description 6
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 5
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 4
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 4
- UFIVEPVSAGBUSI-UHFFFAOYSA-N dihydroorotic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(=O)NC(=O)N1 UFIVEPVSAGBUSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-(ca Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical group CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 108010070670 antarelix Proteins 0.000 description 2
- 230000003517 anti-gonadal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000005515 capillary zone electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;formate Chemical compound OC=O.CCN(CC)CC PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNVNKFUEUXUWDV-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-[4-(aminomethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 GNVNKFUEUXUWDV-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AWHLZPUCOBVQKQ-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-4-(4-aminophenyl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=C(N)C=C1 AWHLZPUCOBVQKQ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 4-amino-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C=C1 CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical class C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100478173 Drosophila melanogaster spen gene Proteins 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000996764 Homo sapiens Progonadoliberin-2 Proteins 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- XIGSAGMEBXLVJJ-YFKPBYRVSA-N L-homocitrulline Chemical compound NC(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O XIGSAGMEBXLVJJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100513476 Mus musculus Spen gene Proteins 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 102100033841 Progonadoliberin-2 Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100321188 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) YSH1 gene Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 206010003883 azoospermia Diseases 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical group NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- UBLQIESZTDNNAO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;phosphoric acid Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O.CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC UBLQIESZTDNNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 208000006155 precocious puberty Diseases 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000036301 sexual development Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000002483 superagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007079 thiolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094989 trimethylsilane Drugs 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/11—Gonadotropin; related peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Згідно з винаходом запропоновано пептид, який має подовжену тривалість властивостей антагоністу GnRH. Ці антагоністи можна використовувати для регулювання фертильності та лікування стероїд-залежних пухлин та інших довгострокових та короткострокових призначень. Ці антагоністи мають похідні аміноРhе або їх еквівалент в позиціях 5 та 6. Похідні модифіковано так, щоб вони включали карбамоїл або гетероцикл, що включають сечовинну групу в бічному ланцюгу. Зокрема, ефективні декапептиди, що продовжують виявляти дуже помітне пригнічення секреції протягом 96 годин після ін'єкції мають формули: Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-гідрооротил)-D-4Aph(ацетил)-Leu-Lys(ізопропіл)-Pro-D-Ala-NH2 та Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(L-гідрооротил)-D-4Amf(Q2)-Leu-Lys(ізопропіл)-Pro-Xaa10, де Q2 – Cbm чи МеСbm, а Хаа10 – D-Ala-NH2, D-Ala-oл або Ala-oл.
Description
Опис винаходу
Цей винахід відноситься взагалі до пептидів, які є антагоністами гонадотропін-вивільняючого гормону 2 людини (сп) і мають корисні фізичні, хімічні і біологічні властивості. Конкретніше, запропонований винахід відноситься до декапептидів, які пригнічують гонадну функцію і вивільняють стероїдні гормони прогестерону і тестостерону протягом довготривалого періоду, а також до способів вживання фармацевтичних сполук, що містять такі декапептиди, для такої мети, а особливо для управління станами, що є результатом гіперсекреції гонадних стероїдів. 70 Фолікул-стимулюючий гормон (Е5Н) та лютеїнізуючий гормон (ІН), які іноді відносять до гонадотропінів або гонадотропінових гормонів, вивільняються слизовими залозами, які з'єднані стеблом з гіпоталамусом.
Вивільнення гормону передніми долями слизових залоз звичайно потребує попереднього вивільнення таких гормонів, які виробляються гіпоталамусом, як декапептиди Спен.
Вживання аналогів СпКН, які є антагонісличними відносно нормального функціонування спКкН 12 використовують для пригнічення секреції гонадотропінів, особливо у ссавців, та пригнічення або затримки овуляції.
Пошук поліпшених антагоністів (пКН призвів до створення антиду, тобто Ілс-О-2Маї!, р-4СІРНе?г, О-з3Раї",
І ув(Міс)?, а-Іув(Міс)б, Пув?, О-АІіа"9У(-спвН; та цетрореліксу, тобто |(Ас-О-2Ма!", О-4СІРпе?, О-3Раї?, 0-СІВ,
О-Аа19/-зпвн. У патенті США Мо 5,516,887 описані антагоністи СПКН, які вважають більш ефективними ніж антид у пригніченні тестостерону плазми, наприклад, Ілс-О-2Маї!, р-4СІРНег, О-зРаї?, О-Ме-карбамоїл І увб,
Пув9, О-АІа"9(-ЗпЕН, який позначають як антарелікс.
У патенті США Мо 5,296,468 від 22 березня 1994 року, розкриті мету і синтез ряду антагоністів СПКН, в яких бічні ланцюги вибраних залишків реагують з утворенням, деякі з яких практично спонтанно перетворюються в Ге! потрібний гетероцикл, наприклад, З-аміно-1,2,4-тріазол (аї7). Такі ціаногуанідінові групи будують на основі (5) омега-аміногрупи бічного ланцюга такої амінокислоти, як лізин, орнітин, 4-амінофенілаланін (4Ари) чи його аналог з подовженим ланцюгом, як-то 4-аміногомофенілаланін (4АПр). Антагоністи СпПКН з такими суттєво модифікованими чи неприродними амінокислотами в позиціях 5 та 6 виявляють гарну біологічну здатність, а ті, що створені на основі 4Лрп звичайно позначають як кращі. Одним з найкращих є Азалін В, тобто (Ас-О-2Ма!" о р-асіРне?, О-ЗРаї?, 4Арн(аїг)? О-4АРН (аїг)5, Пув?, О-АІа9(-ЗПЕН. В патенті США розкрито біоздатні антагоністи «
СПКН, в яких аміно-заміщені бічні фенілаланінові ланцюги залишків в позиціях 5 та 6 5 є адилованими, одним з особливо потужних декапептидів є ацилін, тобто |Ас-О-2Ма!"! О-4СІРне?, О-3РаїЗ 4АрИ(Ас)? О-4Арн(Ас)?, Пувб,
О-Ага"9(-спвн. со
Незважаючи на гарні властивості цієї групи антагоністів зАКН дослідження продовжували для подальшого поліпшення антагоністів СпКнН, особливо тих, що виявляють довготривалу біологічну активність. Часто буває юю важливим, щоб аналог пептиду виявляв довготривалу активність з огляду на секрецію ІН, здатність, яку можна посилити стійкістю пептиду до руйнування протеолітичними ферментами в організмі при показаннях для коротко-та довготривалого лікування. Крім того вважають, що для полегшення застосування цих сполук до « ссавців, зокрема людини, без гелеутворення надзвичайно важливою перевагою таких декапептидних - 70 антагоністів СПВН є висока розчинність у воді при нормальних фізіологічних значеннях рН, тобто приблизно від с Б до 7.4. "з Винайдено, що деякі інші модифікації залишку в позиції 5 або у залишках в позиціях 5 та б для цього підкласу антагоністів СпПКН, які включають цетрорелікс, антарелікс, ацилін, антид та інші, несподівано дали сполуки, які при вживанні підшкірно виявляють, зокрема, переваги, що полягають у довготривалій бісактивності.
Ці модифікації зроблено в залишку 4аміноРЛе чи його еквіваленту 4АПр, або 4-амінометилфенілаланіну (4Аті), о де первинна аміногрупа зв'язана з метильною групою, приєднаною в 4-або пара-положенні. В таких (оо) модифікаціях аміногрупа бічного ланцюга реагує з ізоціанатом з утворенням сечовинної групи, або реагує з гетероциклічною карбоновою кислотою, яка містить щонайменше 2 атоми Нітрогену, які розташовані так, що і-й утворюють сечовинну групу. Кращим гетероциклічним реагентом є О- чи І-гідрооротова кислота (Ног) ьч 20 (САМоНе(О2)СООН або 0- чи І -2-імідазолідон-4-карбонова кислота (Іт2) (СзМонНЕ(О)СООНн. . Взагалі, було знайдено, що декапептиди антагоністів (зЛКН нижченаведеної формули та близько споріднені і аналоги та фармацевтичне прийнятні солі мають поліпшені фармакологічні властивості, зокрема, довготривалу біоактивність:
Х-0-МаІ--А)О-Рпе-О-Раї!-Зег-Хаа 5-Хаав-І еи-Хаав-Рго-Хаачо,
Де
ГФ) Х - ацильна група, що має до 7 атомів карбону або С, кю Іде 0-57, "МНЕ, а К - Н чи нижчий алкіл, 60 А-4СІ, 4Р, 4Вг, 4МО»5, 4СН»з, 4ОСН», 3,4СІ», або СоМея4сі,
Хаабв - 4;Арцп(О;) або АаткоО).), де 9. - б5 о : с-
Но | | ц
М чи ям МН
ХХ і (0-чиП-Нок) од (0-чиБ-Іще) о М тс- н . 8)
Хаав - О-Арп(О2), О-АтКО»), О-Гув(Міс), О-Сії, О-Нсі або О-Раї, де О»- Рог, Ас, З-аміно-1,2,4-тріазол, С) або О.,
Хаав - І ув(ірг), Аго, Наг, Аг9(Еб), або НакЕб), а 70 Хаато - О-Аіа-МНо, О-АІа-ол, АІа-ол, МНСНОСНзЗ СІуУ-МНо Агасіу-МНо, Аїа-МНо, Авді-МНо, О-Аві-МН»,
Аді(Ме)-МН», або О-Аді(Ме)-МН», за умови, однак, що о-аміногрупа Хаа;5 може, як варіант, бути метилованою, а також, що коли Хаав включає О- чи І-Ног, або О- чи І-Ітл2, тоді Хаабт може мати в якості 4 Рог, Ас або
З-аміно-1,2,4-тріазол, а також, що коли Хаав включає с), Хаастс також може включати о).
Згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано спосіб діагностики іп мімо та іп міго станів, при 7/5 яких СпКН викликає надлишкову гормональну секрецію або ріст пухлин, спосіб включає застосування антагоністичного СПКН пептиду описаного вище типу та спостереження гормональної секреції та розмноження пухлинних клітин.
Згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано інтермедіат для виготовлення антагоністичного СПКН пептиду формули:
Х1-о-маІ--(А)ЗО-Рпе-О-Ра!-Зек(Х 2)-Хаав-Хаав-І еш-І ув(ірг(Х )-Рго-Х5, де
Х - протекторна група а-аміногрупи,
А-4СІ або АЕ,
Х2- Н або протекторна група гідроксилу
Хаабв - Арп(О.) або АтКО).), де 9. - О- чи І -ізомер або суміш ОІГ--ізомерів груп: с о 7 Її о)
Ме о
М чи нм МН
А ї (О-чиП-Нок) 9 (б-чиБ-Іщг) м (9) М с- ЇЇ
Н о «
Хаав - О-Арн(О2), О-АтКО») або О-Раї, де О2-Ас, 04, карбамоїл або метилкарбамоїл, ою
Х- кислотно-лабільна протекторна група о-аміногрупи,
Хо- О-Аїа-, СІу-, Аїа-, Аді-, О-Аді-МНо, Аді(Ме)-, або О-Аді(Ме)-смопа, М-(Ебо)-смола, амід О-Аіа, Су або Аа, со етиламід, Агасіу-МН», або ОН за умови, однак, що сх-аміногрупа Хаа;с може, як варіант, бути метилованою. ю
Ці антагоністи корисні, зокрема, при пригніченні секреції гонадотропінів та регуляторів фертильності у людини, оскільки вони виявляють довготривалу активність, тобто продовжують пригнічувати секрецію ІН протягом принаймні 4-х діб. Вони мають поліпшену розчинність у водних буферних розчинах при фізіологічних рН та прийнятну побічну дію з огляду на вивільнення гістаміну, тобто є кращими за суперагоністи СПЕН, які « 70 зараз використовують у клініці, також вони виявляють мінімальну здатність до гелеутворення при підшкірному 8 с введенні у ефективних концентраціях. Ці антагоністи зпКН також добре виявляють себе в анафілактоїдному й дослідженні, викликаючи тільки невеликі пухирі. В результаті ці пептиди знаходять часткове застосування для "» ссавців, особливо людини, як регулятори фертильності та при лікуванні таких патологічних станів, як передчасний статевий розвиток, гормон-залежна неоплазія, дисменорея, ендометріоз, стероїд-залежні пухлини, атакож при інших коротко-чи довгострокових показаннях, що згадані вище. Корисні вони також при діагностиці. 4! Внаслідок гарної розчинності цих антагоністів ПАН при фізіологічних рН в межах приблизно 5-7,4 їх можна формувати та застосовувати у концентрованому стані, зокрема при рН в межах приблизно 5-7. Внаслідок їх со полярного характеру вони зокрема придатні для використання у препаратах з уповільненим вивільненням на сл основі відомих співполімерів. Внаслідок ефективного пригнічення цими антагоністами СПК секреції ІН протягом довгого періоду вони також ефективні, зокрема, при контрацепції самиць ссавців (при можливому шк застосуванні тестостерону) та при лікуванні стероїд-залежних пухлин. "І Протягом останніх 10-12 років глибоко вивчили конкретні властивості кожного з 10 залишків у послідовності
СбикН оз точки зору створення ефективного антагоністу, в результаті такого вивчення виявили, що є різі еквівалентні залишки, які можна вибрати, і що заміни одного з цих еквівалентів на інший не призводять до значного зниження біологічної здатності декапептидних антагоністів СпКН. Такі еквівалентні заміни можна зробити в антагоністах СпАН згідно з винаходом. іФ) Наприклад, спочатку припустили, що введення залишків заміщеного в пара-положенні О-Рпе, або ко 2,4-дихлор-заміщеного О-Рпе, або О0- СоМе4СіІРпе, або О-пентаметил(Ме)Рпе у позицію 2 додає значної антагоністичної активності СПКН, однак, природа конкретного замісника у кільці виявляє тільки невеликий вплив 60 при виборі з нижченаведеного: Хлор, Флуор, Бром, нітрогрупа, "« метил та алкоксил. Тому такі залишки у позиції 2 вважають еквівалентними О-4СІРпє, який тут в основному використовують. Рпе/ вважають еквівалентним
І еи7. Краще, щоб М-закінчення було ацилованим, краще ацетилом (Де), але також і іншими ацильними групами, що мають до 7 атомів Карбону, наприклад, формілом (Рог), акрилілом (Асг), м-пропіонілом (Рп), бутирилом (Ви), валери-лом (МІ), вінілацетилом (Мас) та бензоїлом (В7), інакше, її можна модифікувати заміщеним чи бо не-заміщеним карбамоїлом. Інші довші ацильні групи вважають еквівалентними, але менш бажаними, а-аміногрупи залишку в позиції 5 можна, як варіант, метилувати, як це розкрито в патенті США Мо 5110904, для збільшення розчинності у воді, але така модифікація може призвести до скорочення періоду пригнічення І Н та збільшення здатності до вивільнення гістаміну. Краще, коли С-закінченням є О-АІа-МН », О-Аіа-ол або Аїа-ол, однак, СІуУ-МНо, МНОН»оСН», Агасту-МН»о, Аіа-МНо Аві-МНо, О-АвдІ-МНо, Аді(Ме)-МНо та О-Ад(Ме)-МНо можна
Використати замість них, оскільки їх вважають еквівалентними.
Як зауважено вище, згідно з винаходом запропоновано сімейство антагоністів СпКН, що представлені формулою: х-0-МаІ--А)О-Рпе-О-Раї!-Зег-Хаа 5-Хаав-І ен-Хаавр-Рго-Хаачо, та їх фармацевтичне прийнятними солями, де 70 Х - Гог, Ас, Астг, Рп, Ву, МІ, Мас, В або 0,
Де О- сту -МНЕ, а К - Н чи нижчий алкіл,
А-4СІ, 4Р, 4Вг, 4МО»5, 4СН»з, 4ОСН», 3,4СІ», або СоМея4сі,
Хаабв - Арп(О.) або АтКО).), де О. - 8 с- н ЇЇ
М | (в)
М чи НМ Й Ми
Х ї (б- чиП-Ног) о (О-чи-Ітл) о М с- ЇЇ
Н : о
Хаабв - О-Арнп(О»), О-АтКО»), О-І ув(Міс), О-СІЇ, О-Нсі або О-Раї, де О»- Рог, Ас, З-аміно-1,2,4-тріазол, С) або С,
Хаав - І ув(ірг), Аго, Наг, Аг9(Еб), або НакЕб), а
Хаато - О-Аіа-МНо, О-АІа-ол, АІа-оп, МН!НСНоСНз СІуУ-МНо, Агасіу-МНо Аїа-МН», Авді-МНо, О-Аві-МН»,
Аді((Ме)-МН», або О-Аді(Ме)-МН», за умови, однак, що а-аміногрупа Хаа5 може, як варіант, бути метилованою. Ге
У близько спорідненому сімействі антагоністів ЗПКН Хаабт може бути Рог, Ас або З3-аміно-1,2,4-тріазолом в о якості 04 при цьому Хаав включає СО» у формі 0- чи І-Ног, або О- чи І -Іпт»з.
В іншому близько спорідненому сімействі антагоністів ЗПКН, коли Хаас включає С), Хааб також включає со).
Під О-Маї! розуміють О-ізомер аланіну, який по а-атому заміщений нафтилом, тобто позначається також як (-0-МаІ чи 3-0-МаІ. Переважно, застосовують О-2МаЇї, в якому нафталін сполучений в позиції 2 кільцевої їч- структури, але також можна використовувати Ю-1МаЇ. О-Сра представляє хлор-О-Рпе, а переважно О-4СІРНе, тобто, ЮО-4Сра. О-Ра! представляє ЮО-ізомер аланіну, який по о-атому заміщений піридилом, переважно т сполученим в позиції З піридинового кільця, тобто позначається також як О-3Раї ((-3-піридил-О-АїІа), але також І в) можна використовувати О-2Раї ((-2-піридил-О-Аїа). со 4МНоРпе, де амінозамісник на фенільному кільці знаходиться в позиції 4, ЗМН Ре (ЗАрі) вважають його еквівалентом у цих аналогах. Більш того, можна думати, що з точки зору біоздат-ності еквівалентним є також М) 2МНоРпе. Під 4Атії розуміють 4АМНЬСНоРнНе, де наявний метиленовий зв'язок з бічним ланцюгом аміногрупи на фенільному кільці знаходиться в позиції 4, ЗМН «СНоРпе (ЗАтії) вважають його еквівалентом. Під Ног 1І-Ног розуміють І -гідрооротил, а під Іт або І-Іт7 розуміють І1-2-імідазолідон-4-карбоніл, кожний з них може також « бути використаний як О-ізомер або /І -суміш. Під аї2 розуміють З3-аміно-1,2,4-тріазол. Арн(аї7) відомий також під точнішою хімічною назвою 4-(3-аміно-Тн-1,2'4-тріазоїл-5-іляуамінофенілаланін. Під Гуз(Міс) розуміють - с М'-нікотиніллізин, тобто а-аміногрупа лізину є ацилованою З-карбоксипіридином. Під О0-Сії розуміють О-ізомер и цитруліну, а під О-НСі розуміють О-ізомер гомоцитруліну, який є О-М о-карбамоїллізином. Під ІП уз(Міс) або
Б ІГув(ірг) розуміють Ма-ізопропіллізин, в якому а-аміногрупа лізину є алкілованою. Під АїЇа-ол розуміють ланінол, тобто СНЗСН(МНо)СНоОН, а під Агасіу-МНо розуміють МНМНСОМН». Під Наг розуміють гомоаргінін.
Під Асді розуміють а-аміногліцин. Під Сбт розуміють карбамоїл, а МеСбт означає -СОМНСН». Під нижчим о алкілом розуміють Сі-Св, а переважно - С.і-Сз, а краще - С.4-Со, тобто метил (Ме) або етил (ЕЮОШ. Хоча як о кращі для вбудови в позицію б цих антагоністів (ЗАЛКН розкрито О-ізомери, треба розуміти, що в результаті широких дослідів протягом двох десятиріч відомо багато еквівалентів ЮО-ізомерів. Такі відомі фахівцям о замісники 0- ( ізомерів можуть бути сумісними та не зменшуючими біоздатність, надану розкритими тут певними ї» 20 замісниками в позиції 5, і як варіант, їх можна використовувати.
Кращі представники антагоністів ЗПКН мають формулу: "М х-0-МаІ--А)О-Рпе-О-Раї!-Зег-Хаа 5-Хаав-! ец-І ув(ірг)-Рго-Хаа зо, та їх фармацевтичне прийнятними солями, де
Х - Гог, Ас, Астг, Рп, Ву, МІ, Мас, В або 0, 29 Ідей - ст. -МНЕ,
Ф) а К - Н чи нижчий алкіл, ко А - 4СІ чи 4Е,
Хаабв - Арп(О.) або АтКО).). де О. - (2) с- 60 Но | | Й о й чи НМ Мн , ФІ (р- чи-Ног) о (0-чиї-Іщае) о М с- Ії
Н - о бо Хаав - О-Арц(с2), О-Аті(О2), О-Гув(Міс), О-Сії чи О-Раї, де О2- Рог, Ас, 2 чи 21, а Хаачо - О-Аіа-МН»)
О-Аїа-ол, АІа-оп, МНСНЬСНз або сСіІу-МН»о. Додаткові кращі представники антагоністів СПКН мають формулу: х-0-МаІ-О-4Сра-О-РаІ-Зег-Хаар-Хаав-і ец-І ув(ірг)-Рго-Хаа о, та їх фармацевтичне прийнятними солями, де
Х -Ас або 0, део-сС Є МНЕ, а К - Н чи нижчий алкіл,
А - АСІ, 4Р, 48г, 4МО» 4СН», 4ОСН», 3,4СІ», або СоМеасі,
Хаав - 4Арц(О;) або 4АткКО.), де Оу - о с- ю | М
М чи ям Мн
А ЩІ (р0-чиБ-Нох) км (0-чиБ-Ітшл) о) М с-
Н ! (о)
Хаав - О-Арнп(О»), О-АтКО»), О-Гув(Міс) або О-Раї, де О»- Рог, Ас, СО або 9; а
Хаачо - О-МН», О-АІа-ол або Аїа-ол.
Інші кращі представники антагоністів зАКН мають формулу:
МесСьт-0-2МаІ-0-4Сра-0-3РаІ-Зег-4Арн(Ног)-О-Хаав-І ец-ІГ уз-Рго-Хаа зо, та їх фармацевтичне прийнятними солями, де
Ор-Хаав - О-Арп(О»), О-Ат(О») або О-зРаї, де О»- Гог, Ас, О або 0. де 0 - О-Ногабо С- Є -МНЕ, а К - Н чи нижчий алкіл, переважно Н чи метил, а Хаа:зо - О-АІа-МН», О-АІа-ол або Аїа-ол.
Сполуки згідно з винаходом можна синтезувати класичним синтезом пептидів у розчині, який є кращим для сч ре великих кількостей продукту. Для отримання обмеженої кількості, наприклад, меншої за їкг, можливо краще синтезувати їх твердофазним способом. Протекторні групи бічних ланцюгів добре відомі фахівцям і переважно (о) включені як частина будь-якої амінокислоти, яка має особливо реакційноздатний чи лабільний бічний ланцюг, коли її включено в ланцюг, який приєднаний до смоли. Такий синтез забезпечує такий повністю протектований інтермедіат пептидосмо-ли, як Х7-0-МаІ-«-А)О-Рпе-О-Ра!-Зек(Х 2)-Хаав-Хаав-і еш-І ув(ірг(Х У-Рго-ХУ. м зо Один з прикладів хімічних інтермедіатів, які можна використовувати в синтезі антагоністів СПКН, що мають потрібні залишки в позиціях 5 та 6, які включають гідрооротил або подібне йому, представлений формулою : З
Х1-0-маІ-О-Сра-О-Ра!-Зеп(х 2)-Арп(Х3)-0-Арн(Х 3)-Геш-І ув(Х 7)-Рго-Х?У. У синтезованому пептидному інтермедіаті цу цієї формули та інших аналогах можна застосовувати групи від Х! до ХУ, які визначені вище.
Х! - протекторна група а-аміногрупи відомого типу, яка корисна на практиці при постадійно-му синтезі со поліпептидів, і коли Х в поліпептиді потрібного складу є окремою ацильною групою, то її можна використовувати М) як протекторну. Серед протекторних груп а-аміногрупи, які охоплюють Х "7, є (1) протекторні групи ацильного типу, як-то форміл (Рог), трифлуорацетил, фталоїл, п-толуолсульфоніл (Тов), бензоїл (В2), бензолсульфоніл, дитіасукциноїл (08), о-нітрофенілсульфеніл (Мрзв), тритилсульфеніл, о-нітрофеноксіацетил, акриліл (Астг), « хлорацетил, ацетил (Ас) та (-хлорбутирилом, (2) ароматичні протекторні групи уретанового типу, наприклад, бензилоксикарбоніл (7), флуоренілметилоксикарбоніл (Етос), а також такий заміщений бензилок-сикарбоніл, як о) с л-хлорбензилоксикарбоніл (СІ), п-нітробензилоксикарбоніл, п-бромбензилоксикарбон та "» л-метоксибензилоксикарбоніл, (3) такі аліфатичні протекторні групи уретанового типу, як " трет-бутилоксикарбоніл (Всю), дііззопропілметоксикарбоніл, ізопропілоксика-рбоніл, етоксикарбоніл та алілоксикарбоніл, (4) такі циклоалкільні протекторні групи уретанового типу, як циклопентилоксикарбоніл, адамантилоксикарбоніл та циклогексилоксикарбоніл, (5) такі протекторні групи тіоуретанового типу, як 1 фенілтіокарбоніл, (6) такі протекторні групи алкільного типу, як аліл (АІу), трифенілметил (тритил) та бензил со (821), (7) такі тріалкілсиланові групи, як три-метилсиланова. Кращою протекторною групою а-аміногрупи є Вос.
Х2 - протекторна група гідроксилу бічного ланцюга серину, наприклад, Ас, Вл, тритил, 2,6-дихлорбензил іні (0С5) або бензилетерна група (В2І), переважно Ві. г» 50 ХЗ - протекторна група аміногрупи бічного ланцюга, яка не видаляється при видаленні протекторної групи . а-аміногрупи чи іншої протекторної групи аміногрупи. Ілюстративні приклади включають (1) такі осново-лабільні і групи, як Етос, або деякі інші стійкі в слабких кислотах ароматичні протекторні групи уретанового типу, (2) тіол-лабільні групи, як-то дитіасукциноїл (Се), які можна видалити чи овідщепити тіолізом, (3) гідразин-лабільні групи, як-то фталоїл (РМ), які можна видалити гідразинолізом, (4) нуклеофільно-лабільні 59 групи, як-то о-нітрофенілсульфеніл (Мре) та аналогічні, які можна відщепити тіосацетамідом або слабкими
ГФ) кислотами чи їх солями, (5) фото-лабільні групи, як, які можна відщепити фотолізом, а також (6) придатні для т селективного видалення відновленням групи, як-то Се. Для стратегії Вос БРР5 кращою е Етос.
Х7- кислотно-лабільна протекторна група первинної чи вторинної аміногрупи бічного ланцюга, як-то 7 чи во 2С17,
Х? може бути О-Аїа-, СІу-, Аїа-, Аді-, О-Аді-МНо, Аді(Ме)-, або О-Аді(Ме)-смолою чи М-(Ед-смолою, амідом
О-Ага, Су або Аа, нижчим алкіл-заміщеним амідом, приєднаним безпосередньо до Рго, Агасіу-МНо, або ОН (вільна кислота). ЯкщХаа; - вільна кислота, інтермедіат є нонапепти-дним фрагментом, призначеним для сполучення з О- чи І -аланінолом з утворенням декапептиду зі спиртом на С-закінченні. 65 Критерієм вибору протекторних груп бічних ланцюгів Х2 - Х'є вимога загальної їх стійкості до реагенту в реакційних умовах видалення протекторної групи а-аміногрупи (переважно Вос) на кожному етапі синтезу. Ці протекторні групи взагалі не повинні відщеплюватися в умовах сполучення, але треба, щоб їх можна було видалити після завершення синтезу потрібної амінокислотної послідовності в реакційних умовах, при яких пептидний ланцюг не змінюється. Переважно, видаляють протекторні групи, що спочатку застосовані до залишків у позиціях 5 та б, а селективні реакції проводять до відщеплення готового пептиду від смоли, як показано далі. Якщо декапептидний інтермедіат синтезовано як сказано вище, протекторні групи можуть бути здатними до індивідуального видалення.
Коли група Х5- 0-Аіа-МН-смола, амідний зв'язок з'єднує Ю-АІа зі смолою ВНА або МВНА, це подібно до випадку, коли на С-закінченні використовують Аді чи О-Аді. Коли ХУ - М-(Еб-смола, етиламідний зв'язок 70 з'єднує Рго з М-алкіламінометильною смолою (МААМ).
Коли М-закінчення є ацилованим, наприклад, можливо, як протекторну групу Х ! для о-аміногрупи (-О-Маї! у позиції 1 застосовувати ацетил додаванням його до амінокислоти перед сполученням з пептидним ланцюгом, однак, реакцію краще проводити з пептидним інтермедіатом на смолі. Після деблокування «-аміногрупи і поки потрібні групи бічних ланцюгів залишаються проте-ктованими, ацетилування переважно проводять реакцією з 75 оцтовим ангідридом, інакше можна провести реакцію з оцтовою кислотою у присутності дізопропіл- або дициклогексилкарбодіїміду (ІС чи ОСС) або з іншими відомими фахівцям придатними реакціями ацилування.
Подібну процедуру застосовують, коли на М-закінченні потрібна група карбамоїлу або заміщеного карбамоїлу.
Коли депротектовані аміногрупи бічних ланцюгів модифікують при тому, що залишок є частиною пептидного ланцюга, реакцію можна провести з використанням прийнятного ізоціанату у присутності прийнятної основи, наприклад, М,М-діїізопропілетиламіну (ОІЕА), хоча використання такої основи не обов'язкове. Коли в кінцевому продукті потрібна група незаміщеного карбамоїлу, депротектовані аміногрупи бічних ланцюгів можна обробляти бензилізоціанатом, л-тозилізоціанатом, три-метилсилілізоціанатом або трет-бутилізоціанатом, кращим є останній. При використанні такої стратегії трет-бутил видаляють при відщепленні від смоли, залишаючи карбамоїльну групу. с
Згідно з винаходом запропоновано також новий спосіб одержання таких антагоністів СпАКН, наприклад, Ге) формули: Ас-0-2МаІ-0-4Сра-0О-3зРаІ-Зег-4Арн(Ног)-О-4Арн(Ас)-І еш-І ув-Рго-ЮО-АіІа-МНо, який включає (а) утворення проміжного пептиду формули: Вос-О-4Арн(Х 3)-Іеш-Іув(Х")-Рго-Х?, де ХЗ- осново-лабільна, гідразин-лабільна чи інша прийнятне лабільна протекторна група для аміногрупи, Х 7- кислотно-лабільна м зо протекторна група для бічного ланцюга аміногрупи, а Х 2- О-Аіа-МН-смола, (б) видалення Х? від О-4Арі для депротектування первинної аміногрупи бічного ланцюга цього амінокислотного залишку проміжного пептиду, (в) - реакцію цієї депротектованої первинної аміногрупи бічного ланцюга з оцтовим ангідридом, (г) завершення ю подовження ланцюга для створення інтермедіату
Х!-0-2маго-4Сра-О-3Раї-Зег(Х2)-4АрН(Х3)-О-4АрН(АС)- І еи-1ув(Х 2)-Рго-х, де со
Х! - Гідроген чи протекторна група а-аміногрупи, а Х2 - Гідроген чи протекторна група гідроксильної групи о
Зег, (д) деблокування а-аміногрупи на М-закінченні та ацетилування, (є) видалення Х З з 4Арп та обробка депротектованої первинної аміногрупи гідрооротовою кислотою, і (є) відокремлення будь-яких залишених протекторних груп таіабо відщеплення від субстратно" смоли, що включає Х?. « 20 Кінцеву очистку пептиду проводять хроматографічне, переважно, ВЕРХ-ОФ, відомими способами, див. -в
У.Кіміег еї аї.,, 9.Спготайдгарпм. 288. 303-328 (1984) та С.МіШег апа .Кіміег, Віо-роїутегз (Рерііде с Зсіепсе), 40, 265-317 (1996). :з» Антагоністи СПКН згідно з винаходом вважають ефективними у рівнях, менших за 100г/кг маси тіла, при підшкірному застосуванні приблизно в полудень дня передтічки для попередження овуляції у самиць щурів. Для подовженого пригнічення овуляції може бути необхідним використовувати дози в межах 0,1-2,5мг/кг маси тіла. сл що Антагоністи ефективні також для затримки сперматогенезу при застосуванні до самців ссавців на регулярній основі, а тому їх можна використовувати як контрацептиви. (ее) Оскільки ці сполуки зменшуватимуть рівні тестостерону, а тому лібідо (небажаний наслідок для нормальних, сл сексуально активних самців), може виникнути потреба у вживанні замінних доз тестостерону протягом прийому антагоністу СПКН, щоб досягти азоспермії при підтримці лібідо. Ці антагоністи можна також використовувати для ї регулювання виробки гонадотропінів та статевих стероїдів та інших довгострокових та короткострокових «м призначень, які згадані раніше, а також їх можна використовувати у ветеринарії в якості контрацептивів для домашніх тварин.
Пептиди згідно з винаходом частково розчинні при фізіологічних значеннях рН і їх можна сформувати як 5 відносно концентровані розчини для вживання, зокрема підшкірних ін'єкцій. Ці пептиди виявляють гарну толерантність в організмі і при підшкірних ін'єкціях не мають тенденції в діючих концентраціях до утворення (Ф) гелю. Звичайно фармацевтичні композиції включають такі пептиди та придатні фармацевтичне прийнятні
Ге екципієнти, що можна застосовувати внутрішньовенне, інтраперитонально, підшкірне тощо в кількості приблизно 0,001-2,5мг/кг маси тіла на добу, достатньо, звичайно, 0,5мг/кгдобу. во Прийнятні О- чи І-гідрооротиловмісні, карбамоїловмісні таїабо 0О- чи І -імідазолідонкарбоніловмісні амінокислоти можна синтезувати, а потім застосувати в синтезі пептиду з подовженим ланцюгом. Однак, рівною мірою ефективний синтез також здійснюють вбудовою спочатку прийнятне захищеного залишку Арі, О-Ари, Аті або О-Аті в потрібне положення в пептидному інтермедіаті, для вибору можна застосувати лабораторний синтез, для якого спочатку потрібні тільки невеликі кількості. Останню послідовність дій завершують послідовним депротектуванням конкретних залишків (негайно або послідовно протягом синтезу), а потім б5 взаємодією депротектованої аміногрупи бічного ланцюга з потрібним реагентом.
Далі винахід описано прикладами.
Приклад 1 Було виявлено, що пептид формули
Ас-0-2МаІ-0-4Сра-О-3Ра!-Зег-І ув(Міс)-О-І ув(Міс)-І ецш-І ув-Рго-Ю-АІа-МНо виявляє дуже гарні біологічні властивості як антагоніст (зЗПКН, аналогічно пептиду, який зараз позначають як ацилін і який відрізняється від антиду тільки у позиціях 5 та 6. Виявили, що використовуючи ці молекули як вихідні і роблячи інші заміщення в позиціях 5 та 6, або в позиції 5 декапептиду ациліну отримують антагоністи СпПКН з подовженою бісактивністю іп мімо. З огляду на позиції 1-4 та 7-10 було помічено, що антид, ацилін та Азалін усі абсолютно однакові.
Декапептид І4Арп(Ног)?, О-4Арп(Стр)б|антид або (Дс-О-2Ма!! О-4Сра?, Ор-3РаїЗ, 4Арп(Ног", 70. р-4Арн(Отрб) с, І ув, О-АІа"9(-3пеН отримують за допомогою твердофазного синтезу. Він має таку формулу:
Ас-0-2МаІ-0-4Сра-О-3РаІ-Зег-О-4Арн-(І -гідрооротил)-О-4Арн(карбамоїл)-І ец-І ув(ізопропіл)-Рго-О-АЇІа-МН ».
Спочатку використовують приблизно 0,50г 0,54ммоль/г смоли МВНА (Васпет) і сполучають з нею
Вос-протектований О-АІа протягом приблизно 2 годин в диметилформаміді з дихлорметаном, використовуючи приблизно 0,65ммоль Зос-похідного та діізопропілкарбодіїмід (ОІС) і безводний 1-гідроксибензотріазол (НОВО) 75 як активатор або сполучний реагент. Залишок О-Аіа приєднується по залишку МВНА амідним зв'язком.
Проводячи приєднання кожного амінокислотного залишку, промивку, деблокування і далі приєднання наступного амінокислотного залишку проводять згідно такого ручного режиму синтезу для приблизно 0,5-1г вихідної смоли:
Етап Реагенти та операції зміш. 20 хвил. 1 Промивка метанолом, 2(15мл 1 2 Промивка дихлорметаном, З(ЗОмл 1 3 5095 ТФОК з 195-ним м-крезолом у дихлорметані-25мл (2 рази) 5,20 4 Промивка ізопропанолом, 2(20мл 1 с 25 Б 1095 тріетиламін у дихлорметан - 20Омл (2 рази) 2 б Промивка метанолом, 2(15мл 1 (8) 7 Промивка дихлор метаном, З(20мл 1 8 Вос-амінокислота (0,5-1, ммоль) та МВНА (0,5-1,0ммоль) у 10-20мл суміші диметилформаміду або М-метилпіролідону з 1-17год дихлорметаном в залежності від розчинності конкретної протектованої амінокислоти - БІС або ОСС (0,5-1,О0ммоль) в ча дихлорметані. 30 9 Промивка метанолом, 2(15мл 1 чІ
Промивка дихлорметаном, З(20мл 1 ю
Вищенаведений режим використовують для приєднання кожної з амінокислот пептиду згідно з винаходом со після приєднання першої з них. МеаВос-протектування використовують для кожної амінокислоти, що приєднують протягом синтезу. М «Вос-0-2Ма! виготовляють добре відомим фахівцям способом, наприклад, детально юю описаним в патенті США Мо 4234571; він також комерційне доступний від ЗупіпеТесі, Огедоп, ОЗА. Первинні аміногрупи бічних ланцюгів 4Арй у позиції 5 та О-4Арп у позиції б протектують Етос. Як протекторну групу бічного ланцюга для гідроксильної групи Зег переважно використовують бензилестерну (В21); однак, Зег можна « дю приєднувати без протектування бічного ланцюга. Для залишку в позиції 8 використовують М ЗВос-І ув(іІЗопропт, - г). с Після додавання О-4Арпй для залишку в позиції б як М оВос-О-4Арн(ЕРтос) отримують такий інтермедіат: :з» Мо Вос-О-4Арн(Етос)-І ец-І ув(ізопропіл)-Рго-0-АІа-МН-Ісмола МВНА(. Аміногрупу бічного ланцюга залишку в позиції б далі модифікують після першого видалення захисту бічного ланцюга. Етос-протекторну групу
ВИДалЯЮюТЬ послідовними обробками 1Омл 2595 піперидину в ДМФ протягом 15 хвилин кожна. Після промивки с пептидосмоли ДМФ знов вивільнену аміногрупу обробляють 20-кратним надлишком трет-бутилізоціанату в
ДМФ при кімнатній температурі протягом 12 годин або до завершення, що перевіряють нінгідриновим тестом. (ее) Далі пептидосмолу піддають стандартній промивці і видаляють Вос для додавання наступного залишку. с Залишок у позиції 5 далі додають як МоВос-4Арн(Етос). Далі його бічний ланцюг депротектують, як перед 5ор тим, і проводять реакцію з 0,10г (0,6бммоль) І--гідрооротової кислоти, З0мг НОВІ (0,6бммоль) та 0,ббммоль ІС ве в Змл ДМФ при кімнатній температурі протягом 8 годин або до завершення, що перевіряють нінгідриновим "М тестом. Після промивки та видалення М зВос синтез декапептиду завершують послідовними реакціями з
Мо Вос-Зег(Ва2іІ), МаоВос-О-ЗРаї, МоВос4Сра та МоВос-О-2Маї.
Після деблокування а-аміногрупи на М-закінченні з використанням трифлуороцтової кислоти (ТФОК) проводять ацетилування великим надлишком оцтового ангідриду в дихлорметані протягом 30 хвилин. З іншого боку, від Етос-протектування 4Арпй не позбавляються доти, поки не буде проведено ацетилування на о М-закінченні, а далі проводять реакцію з І -гідрооротовою кислотою. іме) Пептидосмолу сушать та наступним додаванням О,5мл аністизолу як вимивану відщепляють пептид від смоли, а депротектування бічних ланцюгів Зег та Гуз проводять приблизно при 0"С в 15мл НЕ протягом 1,5 бо годин з видаленням будь-яких залишків трет-бутильних груп. Після видалення НЕ під вакуумом смолу двічі по 100мл промивають діетиловим етером. Відщеплений пептид екстрагують кілька разів по 100мл 0,29567ФОК в 2590 ацетонітрилі у воді. Екстракти поєднують та ліофілізують , отримуючи приблизно б0Омг порошку сирого пептиду.
Далі за допомогою високоефективної рідинної хроматографії з оберненими фазами (ВЕРХ-ОФ) здійснюють очистку пептиду відомими фахівцям і конкретно наведеними у ..Кіміег еї аї., У.Спготайодгарпм. 288. 303-328 65 (1984). При першому препаративному відділенні за допомогою ВЕРХ-ОФ використовують буферну систему з фосфатом тріетиламонію (ТЕАФ), а кінцеве розділення проводять, використовуючи градієнт ТФОК 0,190, як детально описано в ./).Спготайодгарпм.
Пептид (приблизно ЗОмг) (далі його позначено як пептид Мо 1) оцінюють як практично гомогенний, використовуючи капілярний зональний електрофорез (КЗЕ), а його чистоту оцінюють у 9895. Амінокислотний аналіз очищеного пептиду є у згоді з формулою для створеної структури. Визначена рідинною вторинноїонною масспектрометрією (РВІМС) молекулярна маса дорівнює 1631,9, що відповідає очікуваній масі 1631,8 для цього пептиду.
Гідрофільність визначають виміром часу затримки з використанням ВЕРХ-ОФ з градієнтом буферу В 40(7095протягом 30 хвилин, буфер А є ТЕАФ, рН7,0, а буфер В є сумішшю 7095 ацетонітрилу та 3095 буферу А. 7/0 Лептид Мо 1 є гідрофільнішим за ацилін, оскільки елююється раніше нього. Його розчинність в водному буфері при рН5б-7 та стійкість до гелеутворення іп мімо разом з довготривалою біоздатністю пригнічувати рівні циркулюючого Ш, як описано далі, робить його особливо придатним для застосування при підшкірних ін'єкціях у порівнянні з іншими сполуками в основному з близькою біологічною ефективністю.
Пептид досліджують іп мімо для визначення його ефективності відносно зменшення рівнів І Н у щурів. Виміри 7/5 Вівнів циркулюючого ІН у кастрованих самців щурів Зргадое-Оаулеу з введеним підшкірне пептидом проводять згідно опису .).Кіміег еї аї., ВіоіІ.Кергодис. 29. 374-378 (1983). Пептиди спочатку розчиняють в концентрації 1,0-10мг/мл в бактеріостатичній воді, а потім розбавляють 0,04М фосфатним буфером з вмістом 0,195 альбуміну бичачої сироватки. Наступні розбавлення роблять фосфатним буфером. Пептиди вводять підшкірно 5 щурам і під анестезією метотаном відбирають зразки крові (300 (л). Сироватку (50 (л) досліджують на рівні ІН у го подвоєному виконанні з використанням запропонованих програмою МІСОК (Майопа! Рішйагу апа Ногтопе
Оівігібшіоп Ргодгат).
Дослідження показало, що доза в 50 (г на щура пригнічує секрецію І Н до рівнів, що значно менші за 5095 від контрольних рівнів протягом 96 годин після ін'єкції. Більш того, виміряні після 96 годин рівні складають приблизно тільки 30905 від рівнів ІН, виявлених у щурів, яким аналогічно вводять дозу в 50 (г ациліну. Можна сч ов вважати пептид Мо 1 дуже довгодіючим. Дослідження щурів показало, що пептид є дуже толерантним, баз помітної схильності до гелеутворення за місцем ін'єкції. і)
Отриманий від дослідження великого числа антагоністів ЗПКН досвід свідчить, що пептид, який виявляє таке довготривале пригнічення ІН, буде при дослідах іп мімо на зрілих самицях щурів Зргадое-Оаміеу повністю блокувати овуляцію в дозі 2,5 (г. М зо Приклад 1А Було повторено синтез з прикладу 1 з заміною МоВос-О-4Арп(Етос) на МеоВос-О-А4Ат(Етос).
Реакцію з трет-бутилізоціанатом проводять після депротектування бічного ланцюга ЮО-4Аті як описано раніше. в
Відщеплення від смоли, депротектування та наступну очистку провели, як описано в прикладі 1. Пептид ю
Ас-0-2МаІ-0-4Сра-О-3РаІ-Зег-4Арн(1-гідрооротил)-О-4Аті(карбамоїл)-І ец-І ув(ізопропіл)-Рго-О-АЇІа-МН 2» отримують після очистки ВЕРХ-ОФ як практично гомогенний з оціненою чистотою вищою за 9995. со Масспектрометрія показала масу 1645,9Да, що задовільно збігається з розрахованою масою 1645,8Да. З ю результатів ВЕРХ можна побачити, що цей пептид гідрофільніший за ацилін.
Дослідження цього пептиду стандартним тестом пригнічення ІН у щурів іп мімо, свідчить, що при дозі в 50 (г він має ефективність ациліну у пригніченні секреції ІН протягом 1, 2 та З діб. Через 96 годин рівні ІН складають приблизно тільки 2590 від рівнів у щурах, яким уводять ацилін. Можна вважати пептид Мо 1А дуже « довгодіючим. шщ с Приклад 1Б Способом синтезу з прикладу 1 із заміною трет-бутилізоціанату на оцтовий ангідрид для реакції ц депротектування бічного ланцюга в позиції б одержують аналог 4Арп(Ног) "-ацилін. Відщеплення від смоли, "» депротектування та наступну очистку провели, як описано в прикладі 1. Пептид
Ас-0-2МаІ-0О-4Сра-О-З3Ра!І-Зег-4Арн(І -гідрооротил)-О-4Арн(ацетил)-І ец-І ув(ізопропіл)-Рго-О-АІа-МН » отримують після очистки ВЕРХ-ОФ як практично гомогенний з оціненою чистотою, вищою за 9995. Масспектрометрія с показала масу 1630,бДа, що у згоді з розрахованою масою 1630,8Да.
Дослідження цього пептиду стандартним тестом на щурах іп мімо, як у прикладі 1, свідчить, що при дозі в
Со 50 (г він має біоактивність приблизно як в ациліну протягом 1-4 діб. Можна вважати пептид Мо 1А дуже 1 довгодіючим при пригніченні І Н.
Приклад 18 Було повторено синтез з прикладу 1Б з заміною для утворення ізомерних дека-пептидів те І-гідрооротової кислоти на О/І-гідрооротову. Відщеплення від смоли, депротектування та наступну очистку "І провели, як описано в прикладі 1. Пептид
Ас-0-2МаІ-0-4Сра-О-3Ра!І-Зег-4Арп(О/І. -гідрооротил)-О-4Атк(карбамоїл)-І ец-(ізопропіл)-Рго-О-АІа-МН 2» отримують після очистки ВЕРХ-ОФ як практично гомогенну суміш двох сполук без інших домішок.
Масспектрометрія показала масу 1630,6Да, що задовільно збігається з розрахованою масою 1630,8Да.
Дослідження цього пептиду стандартним тестом на щурах іп мімо, як у прикладі 1, свідчить, що при дозі в
ІФ) 50 (г він має біоактивність приблизно як в ациліну протягом 1-4 діб. Можна вважати пептид Мо 1А дуже ко довгодіючим при пригніченні І Н.
Приклад 1Г Було повторено синтез з прикладу 1Б з заміною для утворення ізомерного дека-пептиду 60 І-гідрооротової кислоти на О-гідрооротову. Відщеплення від смоли, депротектування та наступну очистку провели, як описано в прикладі 1. Пептид
Ас-0-2МаІ-0-4Сра-О-3Ра!І-Зег-4Арп(О-гідрооротил)-О-4Аткі(карбамоїл)-І ец-І ув(ізопропіл)-Рго-О-АІа-МН 2 отримують після очистки ВЕРХ-ОФ як практично гомогенний з оціненою чистотою вищою за 9895.
Масспектрометрія показала масу 1630,8Да, що задовільно збігається з розрахованою масою 1630,8Да. 65 Дослідження цього пептиду стандартним тестом на щурах іп мімо, як у прикладі 1, свідчить, що при дозі в 50 (г він має довготривалу біоактивність при пригніченні ІН, приблизно як в ациліну, протягом 1-4 діб.
Приклад 1Д Було повторено синтез з прикладу 1Б з заміною МоВос-0О-4СІР пе на МоаВос-О-4ЕР пе, одержують декапептид (О-4ЕРНе?2, 4Арп(Ног)"|-ацилін. Відщеплення від смоли, депротектування та наступну очистку провели, як описано в прикладі 1. Пептид
Ас-0О-2АаІ-0-4Ера-О-ЗРаїІ-Зег-4Арн(І-гідрооротил)-О-4Арн(ацетил)-І ец-І ув(ізопропіл)-Рго-О-АІа-МН » отримують після очистки ВЕРХ-ОФ як практично гомогенний з оціненою чистотою, вищою за 9995. Масспектрометрія показала масу 1615,1Да, що у згоді з розрахованою масою 1614,8Да.
Дослідження цього пептиду стандартним тестом на щурах іп мімо, як у прикладі 1, свідчить, що при дозі в 50 (г він має біоактивність приблизно як в ациліну протягом 1-4 діб. Можна вважати пептид Мо 1А дуже 70 довгодіючим при пригніченні І Н.
Приклад 1Е Було повторено синтез з прикладу 1Б з заміною МоВос-О-4Арн(Етос) на МоВос-О-ААт(Етос), одержують декапептид (4Аті(Ног)"І-ацилін. Відщеплення від смоли, депротекту-вання та наступну очистку провели, як описано в прикладі 1. Пептид
Ас-0-2АаІ-0-4Сра-0О-ЗРаІ-5ег-4Ат(І -гідрооротил)-О-4Арн(ацетил)-І ец-І ув(ізопропіл)-Рго-ЮО-АІа-МН » отримують 12 після очистки ВЕРХ-ОФ як практично гомогенний з оціненою чистотою, вищою за 9895. Масспектрометрія показала масу 1644,7Да, що у згоді з розрахованою масою 1644,8Да.
Дослідження цього пептиду стандартним тестом на щурах іп мімо, як у прикладі 1, свідчить, що при дозі в 50 (г він є біосактивним і має ефективність близьку до ациліну протягом 1-4 діб. Можна вважати пептид Мо 1А дуже довгодіючим при пригніченні І Н.
Приклад 1Є Способом синтезу з прикладу 1, при цьому, однак, замість реакції аміногрупи бічного ланцюга
О-4Арпи з трет-бутилізоціанатом його та залишок 4Арпй одночасно обробляють гідрооротовою кислотою, одержують декапептид (ЗАрп(Ног)?, О-4Арн(Ног)У|-антид. Відщеплення від смоли, депротектування та наступну очистку провели, як описано в прикладі 1. Пептид
Ас-0-2МаІ-О-4Сра-О-3Ра!І-Зег-4Арн(І-гідрооротил)-О-4Арн(гідрооротил)-І ец-І ув(ізопропіл)-Рго-О-АІа-МН 2 с 29 отримують після очистки ВЕРХ-ОФ як практично гомогенний з оціненою чистотою, вищою за 9995. ге)
Масспектрометрія показала масу 1728,4Да, що у згоді з розрахованою масою 1728,8Да. За результатами
ВЕРХ-ОФ можна побачити, що цей пептид гідрофільніший за Азалін В, який, в свою чергу, гідрофільніший за ацилін.
Дослідження цього пептиду стандартним тестом на щурах іп мімо, як у прикладі 1, свідчить, що при дозі в - 50 (г він є біосактивним і має ефективність близьку до ациліну протягом 1-4 діб. Можна вважати пептид Мо ТА « дуже довгодіючим при пригніченні І Н.
Цей синтез повторюють з заміною МоВос-0О-4Арн(Етос) на МоеВос-0О-4Аті(Етос), одержують декапептид юю
ІЗАрн(Ног)?, О-Аті(Ног)У|-антид, який в основному є біоздатним при пригніченні секреції І Н. (се)
Приклад 1ТЖ Способом синтезу з прикладу 1, при цьому, однак, замість реакції аміногрупи бічного ланцюга
О-4Арп з трет-бутилізоціанатом його та залишок 4Арпй одночасно обробляють О-гідрооротовою кислотою, о одержують декапептидІі4Арп(?Ног)?, О-4Арп(О-Ног)У|1-антид. Відщеплення від смоли, депротектування та наступну очистку провели, як описано в прикладі 1. Пептид
Ас-0-2МаІ-О-4Сра-О-3Ра!І-Зег-4Арн(І-гідрооротил)-О-4Арн(гідрооротил)-І ец-І ув(ізопропіл)-Рго-О-АІа-МН 2 « 0 бтримують після очистки ВЕРХ-ОФ як практично гомогенний з оціненою чистотою, вищою за 9895. ш-в
Масспектрометрія показала масу 1728,7Да, що у згоді з розрахованою масою 1728,8Да. За результатами с ВЕРХ-ОФ можна побачити, що цей пептид гідрофільніший за Азалін В, який, в свою чергу, гідрофільніший за :з» ацилін.
Дослідження цього пептиду стандартним тестом на щурах іп мімо, як у прикладі 1, свідчить, що при дозі в 415 50 (г він є біосактивним і має ефективність близьку до ациліну протягом 1-3 діб, але суттєво ефективніший за сл ацилін на 4-ту добу, і можна вважати пептид Мо 1А дуже довгодіючим при пригніченні І Н.
Приклад 13 Синтез декапептиду ІМеСть-О-2Ма!!, 4: ті(Ног)?|-ацилін проводять способом з прикладу 1Б, со однак, замість безпосереднього видалення Ртостпротекторної групи після додавання М оВос-0О-4Арц(Етос) «сл синтез декапептиду на смолі завершують . Далі, після деблокування М-закінчення замість реакції з оцтовим 5р ангідридом реакцію проводять з метилізоціанатом з утворенням метилкарбамоїльної групи на М-закінченні. Тоді т- Етос видаляють , а аміногрупу бічного ланцюга ЮО-4АрйА обробляють І -гідрооротовою кислотою, як в прикладі 15. "І Відщеплення від смоли, депротектування та наступну очистку провели, як описано в прикладі 1. Пептид метилкарбамоїл-0О-2МаІ-0О-4Сра-О-3Ра!І-Зег-4Атк(І -гідрооротил)-О-4Арн(ацетил)-І ец-І ув(ізопропіл)-Рго-0-Аїа-МН о отримують після очистки ВЕРХ-ОФ як практично гомогенний з оціненою чистотою, вищою за 99905. 55 Масспектрометрія показала масу 1645,7Да, що у згоді з розрахованою масою 1645,8Да. За результатами о ВЕРХ-ОФ можна побачити, що цей пептид гідрофільніший за Азалін В, який, в свою чергу, гідрофільніший за ацилін. іме) Дослідження цього пептиду стандартним тестом на щурах іп мімо, як у прикладі 1, свідчить, що при дозі в (г він є біосактивним і має ефективність близьку до ациліну протягом 1-3 діб, але приолизно на 5095 за 60о ацилін через 96 годин, і можна вважати пептид Мо 1А дуже довгодіючим при пригніченні І Н.
Приклад 1! Синтез проводять способом з прикладу 1Б із заміною, однак, М оВос-О-4Арп(Етос) на
МоВос-О-3Ра! та пропусканням наступної реакції з трет-ВиМСО з утворенням декапептиду (МАрН(Ног). У, р-зРа!4І-антид. Відщеплення від смоли, депротектування та наступну очистку провели, як описано в прикладі 1.
Пептид ацетил-О-4Сра-О-ЗРа!І-Зег-4Атк(І -гідрооротил)-О-ЗРаї!-І ец-І ув(ізопропіл)-Рго-О-АІа-МНо отримують бо дісля очистки ВЕРХ-ОФ як практично гомогенний з оціненою чистотою, вищою за 9995. Масспектрометрія показала масу 1574,/7Да, що у згоді з розрахованою масою 1574,7Да. За результатами ВЕРХ-ОФ можна побачити, що цей пептид гідрофільніший за Азалін В, який, в свою чергу, гідрофільніший за ацилін.
Дослідження цього пептиду стандартним тестом на щурах іп мімо, як у прикладі 1, свідчить, що при дозі в 50 (г він є біосактивним і має ефективність близьку до ациліну протягом З діб, але через 96 годин він виявляє пригнічення ІН до величини приблизно 3595 від величини для ациліну, і можна вважати пептид Мо 1А дуже довгодіючим при пригніченні І Н.
Приклад 1И Синтез проводять способом з прикладу 1Є із заміною, однак, гідрооротової кислоти на трет-бутилізоціанат з утворенням декапептиду МАрН(Сьт) 7, О-4Арн(Сьт)1-антид. Відщеплення від смоли, 70 депротектування та наступну очистку провели, як описано в прикладі 1. Пептид
Ас-0-2МаІ-0-4Сра-О-3РаІ-Зег-4Арп(карбамоїл)-О-4Арн(карбамоїл)-І ец-І ув(ізопропіл)-Рго-О-Аіа-МН » отримують після очистки ВЕРХ-ОФ як практично гомогенний з оціненою чистотою, вищою за 9995. Масспектрометрія показала масу 1534 9Да, що у згоді з розрахованою масою 1534,7Да.
Дослідження цього пептиду стандартним тестом на щурах іп мімо, як у прикладі 1, свідчить, що при дозі в 75.50 (г він є біосактивним і має ефективність близьку до ациліну протягом 4 діб, і можна вважати пептид Мо 1А дуже довгодіючим при пригніченні І Н.
Приклад 1Й Синтез проводять способом з прикладу 16 із заміною, однак, гідрооротової кислоти на метилізоціанат з утворенням декапептиду (МАрН(СьЬт) 7, О-4Арп(Сьт)І-антид. Відщеплення від смоли, депротектування та наступну очистку провели, як описано в прикладі 1. Пептид 20 Ас-0-2МаІ-0-4Сра-0О-3РаІ-Зег-4Арп(метилкарбамоїл)-0О-4Арп(метилкарбамоїл)-І ец-І ув(ізопропіл)-Рго-О-АЇІа-МН 2 отримують після очистки ВЕРХ-ОФ як практично гомогенний з оціненою чистотою, вищою за 99905.
Масспектрометрія показала масу 1562,9Да, що у згоді з розрахованою масою 1562,8Да.
Дослідження цього пептиду стандартним тестом на щурах іп мімо, як у прикладі 1, свідчить, що при дозі в 50 (г він є біосактивним і має ефективність близьку до ациліну протягом 2 діб, а потім починає дещо втрачати с 25 при пригніченні І Н. о
Приклад 2 Пептид (|4Арй(Ног)?, 0-СИО| -антид, аналог пептиду цетрорелікс, який має формулу:
Ас-0-2МаІ-0О-4Сра-О-З3Ра!І-Зег-4Арн(І -гідрооротил)-О-СТ-І ец-І ув(ізопропіл)-Рго-О-Аїа-МН 2 синтезують в основному способом з прикладу 1 із заміною в позиції МоВос-О-4Ари на МеаВос-О-Сії. Альтернативно, в позицію 6 вставляють МоВос-О-Огп(Етос), а подовження ланцюга тимчасово зупиняють на стадії отриманого пептидного в. 30 інтермедіату: Вос-О-Огп(Етос)-І ецш-І ув(іпр, 7)-Рго-О-АІа-МН-(смола МВНА(. Бічний ланцюг аміногрупи на залишку «
От депротектують далі видаленням РіІтюс-протектування способом з прикладу 1, а інтермедіат обробляють надлишком трет-бутилізоціанату в ДМФ протягом б годин при кімнатній температурі для його взаємодії з бічним юю ланцюгом залишку Огп. Синтез інтермедіату декапептиду далі завершують, як описано в прикладі 1. со
Пептидосмолу далі промивають, розщеплюють та депротектують, а далі очищають, як описано в прикладі 1. 35 Пептид Ас-0-2МаІ-0-4Сра-О-3РаІ-Зег-4Арц(І -гідрооротил)-О-СІНІ ецш-І ув-Рго-О-Аіа-МНо отримують після очистки о
ВЕРХ-ОФ як практично гомогенний з оціненою чистотою, вищою за 9995. Масспектрометрія показала масу 1583,7Да, що у згоді з розрахованою масою 1583,8Да. Пептид гідрофільніший за цетрорелікс та виявляє довшу біоактивність у порівнянні з цетрорелік-сом при дослідженні іп мімо пригнічення секреції ЇН способом з « прикладу 1. Він дещо краще пригнічує протягом З діб та помітно краще протягом 96 годин. т0 Приклад 2А Аналог пептиду антид (4Арп(Ног)?|-антид синтезують в основному способом з прикладу 1 8 с патенту США 5169935. Після приєднання в позицію 6 М оВос-О-Іув(Етос), його після депротектування :з» обробляють надлишком нікотинової кислоти в ДМФ. Далі приєднують в позицію 6 МоВос-О-Арн(Етос) і бічний ланцюг аміногрупи на залишку Арпй депротектують способом з прикладу 1, а інтермедіат обробляють
І-гідрооротовою кислотою в ДМФ і синтез інтермедіату декапептиду далі завершують, як описано в прикладі 1. сл Далі стандартну промивку, відщеплення від смоли, депротектування та очистку проводять, як описано в прикладі 1. Пептид Ас-0-2МаІ-0О-4Сра-О-З3Ра!І-Зег-4Арн(І -гідрооротил)-О-І ів(Міс)-Г ец-І ув-Рго-0О-АІа-МН»о (ее) отримують після очистки ВЕРХ-ОФ. Його визначають гідрофільнішим за цетрорелікс та таким, що виявляє довшу сл біоактивність у порівнянні з цетрореліксом при дослідженні іп мімо пригнічення секреції І Н.
Приклад З Аналог (4АрМ(О/ -Іт2)"І-ацилін синтезують в основному способом з прикладу 1Б за винятком ве заміни Г-Ног на О//-Іт2. Після депротектування в позиції 5 4Арп інтермедіат обробляють надлишком
І р/-2-імідазолідон-4-карбонової кислоти, приблизно 9Омг НОВІ та приблизно 0,6бммоль 0/С в ДМФ при кімнатній температурі протягом приблизно б годин. Далі синтез інтермедіату декапептиду завершують, як описано в прикладі 1.
Пептидосмолу далі промивають, розщеплюють та депротектують, а далі очищають, як описано в прикладі 1.
Пептид Ас-0-2МаІ-0О-4Сра-О-3Ра!І-Зег-4Арц(О/І -імідазолідон-4-карбонил)-О-Арн(Ас)-І ец-І уз-Рго-0О-Аіа-МН» (Ф) отримують після очистки ВЕРХ-ОФ як практично гомогенну суміш двох сполук без інших домішок. ко Масспектрометрія показала масу 1602,7Да, що у згоді з розрахованою масою пептиду 1602,8Да.
Дослідження пептиду провели стандартним способом на щурах іп мімо, як у прикладі 1. Пептид при дозі 50 (г бо Виявляє подовжену біоактивність при дослідженні іп мімо пригнічення секреції ІН. Він дещо краще за ацилін пригнічує протягом З діб та помітно краще протягом 96 годин.
Приклад ЗА Спосіб з прикладу 3 повторюють, застосовуючи замість О//-Іт2 надлишок
І-2-імідазолідон-4-карбонової кислоти. Утворений пептид є практично гомогенним з оціненою чистотою приблизно 9995. Визначена рідинною вторинноїонною масспектрометрією (РВІМС) маса дорівнює 1602,5Да, що у в5 згоді з розрахованою масою пептиду 1602,8Да. Пептид краще за ацилін розчинний у воді.
Дослідження пептиду провели, як у прикладі 1. Пептид при дозі 50 (г виявляє довготривале пригнічення секреції ІН, що є практично таким, як в ациліну протягом 96 годин.
Приклад ЗБ Спосіб з прикладу 3 повторюють, застосовуючи замість О//-Іт2 надлишок р-2-імідазолідон-4-карбонової Кислоти. В результаті одержали пептид
Ас-0-2МаІ-0О-4Сра-0-3Ра!І-Зег-4Арн(О-Іт2)-0О-4Арн(Ас)-І ец-І увз-Рго-О-АЇІа-МН ». Визначена рідинною вторинноїонною масспектрометрією (РВІМС) маса дорівнює 1602,6Да, що у згоді з розрахованою масою пептиду 1602,8Да. Пептид краще за ацилін розчинний у воді.
Дослідження проводять, як описано в прикладі 1. Пептид є біоактивним і при дозі 50 (г він виявляє пригнічення секреції І Н. 70 Приклад ЗВ Пептид |4Арп(-Іт2)?, 4АтИ(СЬт)1-ацилін синтезують, використовуючи комбінацію способів з прикладу ТЛА (для введення 4Ат(Сбт) б) та ЗА (для введення4Арі(-Іт?2) 5), Пептид
Ас-0-2МаІ-0-4Сра-О-3Ра!І-Зег-4Арнц(І -Іт2)-0О-4АтКкарбамоїл)-І ец-ІЇ ув-Рго-ЮО-АІа-МН»о отримують після очистки
ВЕРХ-ОФ. Утворений пептид є практично гомогенним з оціненою чистотою, більшою за 9895. Визначена рідинною вторинноїонною масспектрометрією (РВІМС) маса дорівнює 1617,6Да, що у згоді з розрахованою 75 масою пептиду 1617,8Да. Дослідження пептиду проводять, як описано в прикладі 1. Пептид є біоактивним і при дозі 50 (г він виявляє довготривале пригнічення секреції ІН. Він практично так, як ацилін, пригнічує протягом
З діб та дещо краще протягом 96 годин.
Приклад 4 Пептид ІЗАрН(Нод У, р-4Ат(Месьт)1-антид) який має формулу:
Ас-0-2МаІ-О-4Сра-О-3РаІ-Зег-О-4Арн-(І -гідрооротил)-0О-А4Ат(МесСьт)-Г ец-І уз-Рго-Ю-АІа-МН»о, синтезують в основному способом з прикладу 1А, але замість взаємодії в позиції 6 О-4Аті надлишком трет-бутилізоціанату в
ДМФ його обробляють метилізоціанатом. Синтез інтермедіату декапептиду далі проводять, як описано в прикладі ТА.
Пептидосмолу далі промивають, розщеплюють та депротектують, а далі очищають, як описано в прикладі 1.
Пептид Ас-0О-2МаІ-0-4Сра-О-ЗРа!І-Зег-4Арн(І -гідрооротил)-О-4Ат(МесСоті-І/ ецш-І ув-Рго-ЮО-АіІа-МНо отримують С після очистки ВЕРХ-ОФ як практично гомогенний з оціненою чистотою, вищою за 9995. Визначена РВІМС маса о дорівнює 1659,9Да, що у згоді з розрахованою масою пептиду 1659,8Да.
Дослідження пептиду Мо 4 стандартним способом на щурах іп мімо, показало що при дозі 50 (г він краще пригнічує секрецію І Н у порівнянні з ациліном і виявляє довготривалу біоактивність.
Приклад 4А Синтез з прикладу 4 повторюють, застосовуючи замість метилізоціанату оцтовий ангідрид з її утворенням пептиду ІАрн(Ног) 5, р-4Ап(Ас)9-антид. «г
Ас-0-2МаІ-0О-4Сра-О-З3Ра!І-Зег-4Арн(І -гідрооротил)-О-Ат(Ас)-І ец-І уз-Рго-ОЮ-АІа-МН о отримують після очистки
ВЕРХ-ОФ як практично гомогенний з оціненою чистотою, вищою за 9995. Визначена РВІМС маса дорівнює о 1644,5Да, що у згоді з розрахованою масою пептиду 1644 8Да. со
Дослідження пептиду провели, як у прикладі 1. Пептид при дозі 50 (г виявляє довготривалу біоактивність.
Зо Він однаково з ациліном пригнічує протягом З діб та дещо краще протягом 96 годин. о
Приклад 4Б Модифікацію одержаного та дослідженого в прикладі ТА декапептиду проводять, використовуючи на С-закінченні О-аланінол замість О-аланіламіду. Спочатку в основному способом з прикладу 1А, але використовуючи смолу Меггтійеіа (хлорметилований поперечно зшитий полістирол), яку можна придоати « в Васпет, Іпс., синтезують нонапептидний фрагмент, що має на С-закінченні пролін з вільною кислотною групою.
Після відщеплення, депротектування та очистки одержують нонапептид З с Ас-0-2МаІ-О4Сра-О-3РаІ-Зег-Арп(І-гідрооротил)-О-ААт(Сьті)-Г ец-ІЇ ув-Рго-ОН. О,15ммоль повністю "» депротектованого та очищеного ВЕРХ нанопептиду розчиняють в Змл осушеного ДМФ разом з З,Оммоль " р-аланінолу (І апсавзіег Спетісаї). Потім додають як сполучний засіб 0,бОммоль твердого РУВОР (Момабріоспет) і перемішують реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім зупиняють реакцію додаванням 200мл води, створюючи емульсію, яку перетворюють у прозорий розчин доведенням рН до 2,5 о льодяною оцтовою кислотою. Утворений декапептид
Го! Ас-0-2МаІ-0О-4Сра-О-з3Ра!І-Зег-4Арнц(І-гідрооротил)-О-ААт(Срті)-І ецш-ІЇ ув-Рго-0О-АіІа-ол очищають препаративною
ВЕРХ-ОФ, використовуючи як буфер ТЕАФ (рН2г,3), а потім очищають, використовуючи як буфер 0,196 ТФОК. о Утворений пептид оцінюють як практично гомогенний з більшою за 9995 чистотою. Масспектрометрія показала їх 20 масу 1632,9Да, що у згоді з розрахованою масою пептиду 1632,8Да.
Дослідження пептиду провели стандартним способом на щурах іп мімо, як у прикладі 1. Пептид при дозі 50 (г "м є біоактивним і ця бісактивність продовжується принаймні 96 годин, його вважають дуже довгодіючим.
Приклад 4В8 Синтез з прикладу 4Б повторюють, застосовуючи замість ЮО-аланінолу З,Оммоль І-аланінолу (АІдгідде Спетіса!). Утворений декапептид очищають способом з прикладу 4Б і оцінюють як практично 595 гомогенний з більшою за 9895 чистотою. Масспектрометрія показала масу 1632,9Да, що у згоді з розрахованою
ГФ) масою пептиду 1632,8Да.
Дослідження пептиду провели стандартним способом на щурах іп мімо, як у прикладі 1. Пептид при дозі 50 (г о є біоактивним і ця бісактивність продовжується принаймні 96 годин, його вважають дуже довгодіючим.
Приклад 4Г Модифікацію одержаного та дослідженого в прикладі 1 декапептиду проводять, використовуючи 60 на С-закінченні ЮО-аланінол замість О-аланіламіду. Спочатку в основному способом з прикладу ТА, але використовуючи 5РРБЗ на смолі Меїгтійеій, але в основному способом з прикладу 1. Після відщеплення, депротектування та очистки одержують нанопептид
Ас-0-2МаІ-0-4Сра-О-3РаІ-Зег-4Арн(Ног)-0О-4Арп(СьЬті)-І ецш-ІЇ узв-Рго-ОН. Очищений нанопептид обробляють
О-аланінолом, як у прикладі АБ і утворений декапептид бо / Ас-0-2МаІ-0О-4Сра-О-3РаІ-Зег-4Арп(Ног)-О-4Арн(Сьті)-І ец-І уз-Рго-О-АІа-ол очищають препаративною ВЕРХ-ОФ способом з прикладу 1.
Утворений пептид оцінюють як практично гомогенний з більшою за 9995 чистотою. Масспектрометрія показала масу 1618,9Да, що у згоді з розрахованою масою пептиду 1618,98Да. Дослідження пептиду провели іп мімо. Пептид є бісактивним.
Приклад 4Д Синтез з прикладу 4Г повторюють, застосовуючи замість ЮО-аланінолу І-аланінол. Утворений декапептид Ас-0-2МаІ-0О-4Сра-О-з3РаІ-Зег-4Арн(Ног)-О-4Арн(Срті)-І ец-ІЇ узв-Рго-Ю-АЇа-ол очищають препаративною ВЕРХ-ОФ способом з прикладу 4Б і оцінюють як практично гомогенний з більшою за 9890 чистотою. Масспектрометрія показала масу 1618,9Да, що у згоді з розрахованою масою пептиду 1618,9Да. 70 Дослідження пептиду провели іп мімо. Пептид є бісактивним.
Приклад 5 Пептид ІАрп(О-Ноп, О-4АтИ(СЬт)-антид, який має формулу:
Ас-0-2МаІ-0О-4Сра-0О-3РаІ-Зег-О-4Арн-(О-гідрооротил)-О-ААтИМесСрт)-І ец-І уз-Рго-О-АЇїа-МНо, синтезують в основному способом з прикладу 1А, але замість взаємодії в позиції 5 4Арп з І -гідрооротовою кислотою бічний ланцюг обробляють О-гідрооротовою кислотою. Синтез інтермедіату декапептиду далі завершують, як описано в 75 прикладі ТА.
Пептидосмолу далі промивають, а потім проводять відщеплення від смоли та депротекту-вання, а далі очищають, як описано в прикладі 1. Пептид
Ас-0-2МаІ-0О-4Сра-0-3Ра!І-Зег-О-4Арн-(О-гідрооротил)-О-4АтА(Сьті/-І ец-І ув-Рго-ЮО-АІа-МН»о отримують після очистки ВЕРХ-ОФ як практично гомогенний з оціненою чистотою, вищою за 9895. Визначена РВІМС маса дорівнює 1645,8Да, що у згоді з розрахованою масою пептиду 1645,8Да.
Дослідження пептиду стандартним способом на щурах іп мімо, показало що при дозі 50 (г він виявляє довготривалу біоактивність у пригніченні секреції І Н протягом 2 діб приблизно однаково довго у порівнянні з ациліном, а далі продовжує пригнічувати трохи слабше протягом 72 та 96 годин.
Приклад 5А Синтез з прикладу 5 повторюють, застосовуючи замість обробки депротектова-ного бічного су ланцюга ААті трет-бутилізоціанатом обробку оцтовим ангідридом. Пептид
Ас-0-2МаІ-0О-4Сра-0-3Ра!І-Зег-О-4Арн-(О-гідрооротил)-О-4АткКАс)-І ецш-І уз-Рго-0О-АІа-МН»о отримують /- після і9) очистки ВЕРХ-ОФ як практично гомогенний з оціненою чистотою, вищою за 9995. Визначена РВІМС маса дорівнює 1644,7Да, що у згоді з розрахованою масою пептиду 1644,8Да.
Дослідження пептиду провели, як у прикладі 1. Пептид при дозі 50 (г він виявляє довготривалу рч- біоактивність у пригніченні секреції ЇН протягом З діб приблизно однакову у порівнянні з ациліном та дещо краще пригнічує секрецію І Н протягом 96 годин. М
Приклад 6 Пептид |ДАт(О-Ног)?, О-4Аті(Ас)9У|-антид синтезують в основному способом з прикладу 1 Е,але як залишок в позиції б використовують М оВос-0О-4Аті(Етос) замість МоВос-0О-4Арн(Етос). Пептид со
Ас-0-2МаІ-0О-4Сра-О-З3РаІ-Зег-О-4Атк(І-гідрооротил)-О-4Ат(ацетил)-І ецш-І ув-Рго-ЮО-АІїа-МН» отримують після очистки ВЕРХ-ОФ як практично гомогенний з оціненою чистотою, вищою за 9895. Визначена МС маса дорівнює М) 1658,7Да, що у згоді з розрахованою масою пептиду 1658,8Да.
Дослідження пептиду провели, як у прикладі 1. Пептид при дозі 50 (г виявляє довготривалу активність у пригніченні секреції ІН, що приблизно однакова у порівнянні з ациліном протягом перших 2 діб та дещо краще « пригнічує секрецію І Н протягом 96 годин.
Дослідження пептиду Мо 4 стандартним способом на щурах іп мімо, показало що при дозі 50 (г він виявляє - с довготривалу біоактивність у пригніченні секреції І Н протягом 2 діб приблизно однаково довго у порівнянні з и ациліном, а протягом З та 4 діб виявляє біоздатність, близьку до ациліну. -» Приклад 6А Синтез з прикладу 6 повторюють, застосовуючи обробку депротектованого бічного ланцюга 4Аті трет-бутилізоціанатом замість обробки оцтовим ангідридом, як у прикладі 1, з утворенням пептиду (МАт((О-Ног) 45. 5, р-4Ат(Сьт) 91-антид. Пептид 1 Ас-0-2МаІ-0-4Сра-0О-3РаІ-Зег-О-4Ат(1-гідрооротил)-О-4ААті(карбамоїл)-І ец-І ув-Рго-О-АІа-МН 5 отримують після со очистки ВЕРХ-ОФ як практично гомогенний з оціненою чистотою приблизно 9995. Визначена МС маса дорівнює 1659,6Да, що у згоді з розрахованою масою пептиду 1659,8Да. 1 Дослідження пептиду провели, як у прикладі 1. Пептид при дозі 50 (г виявляє близьку до ациліну активність їх 20 через 1 добу і приблизно однакову у порівнянні з ациліном активність через 2 доби та дещо гіршу у порівнянні з ациліном активність через З доби, але приблизно однакову через 4 доби. "м Приклад 6Б Синтез з прикладу бА повторюють, застосовуючи обробку метилізоціанатом замість обробки трет-бутилізоціанатом, з утворенням пептиду (4АтМ(О-Ног) З, 0О-4Ат(Месьт)д1-антид. Пептид
Ас-0-2МаІ-0-4Сра-О-3Ра!І-Зег-4Арн(І -гідрооротил)-0О-ААт((І -метилкарбамоїл)-І ец-ІЇ ув-Рго-О-АІа-МН о отримують 22 після очистки ВЕРХ-ОФ як практично гомогенний з оціненою частотою приблизно 9995. Визначена МС маса (ФІ дорівнює 1673,6бДа, що у згоді з розрахованою масою пептиду 1673,8Да.
Дослідження пептиду провели, як у прикладі 1. Пептид при дозі 50 (г виявляє близьку до ациліну активність о у пригніченні секреції І Н через 1 добу і приблизно однакову у порівнянні з ациліном активність через 2 доби та дещо гіршу у порівнянні з ациліном активність у пригніченні секреції І Н на З та 4 добу. бо Приклад 6В Синтез з прикладу 6 повторюють, застосовуючи ЮО-гідрооротову кислоту замість І -гідрооротової кислоти, з утворенням пептиду ІЩМАткО-Ног) 5, О-4Аті(Ас)9-антид. Пептид
Ас-0-2МаІ-0О-4Сра-О-З3Ра!І-Зег-4Арн(І -гідрооротил)-О-4ААткКацетил)-І ецш-ІЇ уз-Рго-О-Аіа-МН о отримують після очистки ВЕРХ-ОФ як практично гомогенний з оціненою чистотою, більшою за 9995. Визначена МС маса дорівнює 1658,7Да, що у згоді з розрахованою масою пептиду 1658,8Да. бо Дослідження пептиду провели, як у прикладі 1. Пептид при дозі 50 (г виявляє близьку до ациліну активність на 1 та 2 доби та дещо гіршу у порівнянні з ациліном активність через З доби, і продовжує суттєво втрачати біоздатність після цього.
Приклад 7 Способами з прикладів 1-5 виготовили також такі пептиди, що антагоністичні до зпКкн::
І4Арп(Ног)?, О-4Аті(СьЬт)?, РгоУМНнОНоСНзі|-антид
ІАрп(Нод)?, О-4Арп(Сьт)?, РгоУМНнСН»СНзі-антид
ІАе-О-2Ма!", АЕО-О-Рпе?, 4Арп(Ног)?|-ацилін
ІВ2-О-2Ма!", 4МмО»5-О-Рпе?, 4Арп(Ногд)?, О-4Арп(Ног) -антид
ІГо-О-2мМа!" 4ОСНзіО-РНе?, 4Аті(Ног)?, О-4ДАрН(О-Ног) 91І-антид то (Асг-О-2Ма!! 4ВгО-Рпе?, 4»АтйІтг)?, О-4АрІІт2)21-антид
ІРп-О-2ма!! 4СНуі-О-Рпе?, 4Арн(Ног)?, О-4Арп(Ног) -антид
ІВу-О-2Ма!" 3,4С150-Рне?, 4Арн(Ног)?, О-4АрН(Ног) 91-антид
ІМІ-О-2ма!", 4МО20-Рпе?2 4Арп(Ног)?,О-ЗАри(СьЬт) 9)- антид
Мас-О-2Ма!", Соме4СІр-Рне?, 4Арі (Ног)?, СІУ 91-ацилін
ІРп-О-2Маї!", ЗАри (Іт2)?, О-ЗАт(Ног)?, Аві9|-антид
ІАе-О-2Маї!", 4Арі (Ног)?, Агу (ЕБ)?, О-Ааї (Ме) 9У|-ацилін
ІМеСьЬт-О-2Маї!", 4Арі (Ног)7, Агог, Аді (Ме) 191-ацилін
ІСат-О-2Ма!!, ЗА тКІт2)7, Аа "91-ацилін (ЕсСьт-0-2Ма!", 4Аті((Ног)?, РгоОУМНСН»оСН»зі|-ацилін
ІАег-О-2Ма!! 4Арц(Іт2)?, О-4Арн(Сьт) 2, АгаЗІ-антид
ІСьт-О-2Ма!!, 44Арп(МеСьт)?, О-4Аті(МесСьт)?, Аго (Еб)1-антид
ІАпр(Ног)?, О-4Айр (Іт2)?, О-Асві 19|-антид с
ІАс-О-Ма!", 4: т(Ног)?, О-4Аті(О-Ног)З Аго?|-антид (5)
ІРгСЬт-0-2Ма! "7, 4аАтКІт2)7, О-4Апр(ЕЇСЬт)?, РгоУМНСН»о СН з|І-антид (Аті(Ног) 7, О-І ув(Міс)?, Агасіу 91- антид
І4Аті(Ног)?, 0-СіЄЄ, Наг (ЕБ)УІ-антид м
ІАрН(Ног) 7, О-І ув(Міс)?, О-Аві 19І-антид
ІАрн(Ног) 2, р-Нсі?, Аді(Ме) 19|-антид в
І4Арн(Ног) 7, О-3Раї, Наге, Ааі!9"|-антид ю
ІАрн(Ног)? О-4Арн(Єог) 9, О-Аді(Ме) 191-антид со
ІАрп(Ног)?, О-4Ард(аї2)9, Наг (ЕБ)ЗІ-антид
ІЗАрп(Ног)?, О-4Арм(іргсьт)?, О-Ааві191-антид о
Ібо-О-1мМа!", 44 т(Ног)?, О-4А ті(аїг)9, су 19-антид (Аті((Ног)?, О-ААрп(СЬту)", Аа 19-олі|-антид
Ці пептиди є біоздатними при інгібуванні секреції І Н. « 20 Приклад 8 Використовуючи спосіб, що загально описаний в прикладах 1-5 та патенті США Мо 5,491,217, -в виготовили також такі пептиди антагоністів ПАН: с ІМоеоМе4Арп(Ног)?, О-4Арп(Сьт) 91-антид ;» ІМоеоМе4Арп(Ног)?, О-4Арп(Сьт) 91-антид
ІМое Мед Арн(Ног)?|-ацилін
ІМоеМе4Арн(О-Ног)?|-ацилін 1 ІО-4ЕР пе?г, |ІМоМе4Арн(Ног)?1-ацилін
Го! ІМоМе4Аті((Ног)?|-ацилін сл ІМоеМе4Арн(Ног"), О-4Арн(Ног)І-антид
ІМоеМе4Арн(Ног"), О-ДААрц(О-Ног)У|-антид о ІМеСьт-0-2Ма!!, МаМе4Арн(Ног)?|-ацилін "м ІМаМе4АрН(Ног). р-зРа!У|-антид
ІМоМе4Арн(Ног)?, О-ДААрп(СЬт) У-антид ря ІМеМе4Арн(МеСьт)?, О-4Арн(МеСьт)|-антид
ІМоеМе4Арн(Ног), О-4Аті(Сьт) З, АІаО-оліІ-антид іФ) ІМеМе4Арн(Ног), О-ААрп(Сьт)?, О-Аа О-оліІ-антид ік) ІМоеМе4Арн(Ног) О-4Арн(Сьт)?, Аа О-оліІ-антид
ІМоМед4Арп(Ног), О-Сі5(-антид 60 ІМо Мед Арп(Ног)?, О-І ув(Міс) У-антид
ІМмо Мед Арно -Іт2) У|-ацилін
ІМо Мед Арці( -Іт2)21- ацилін
ІМоеМе4Арн(О-Іш2) ?|-ацилін 65 ІМо Мед Арі -Іт2)5, О-4Ат(Сьт)91- ацилін
ІМеМе4Арн(Ног)?, О-4Ат(МесСьт)|-антиц
ІМеМе4Арн(Ног)?, О-4Аті(Ас) 9|-антид
ІМоеоМе4Арп(Ног)?, О-4Ат(Сьт) 2, О-Аіа9-олІ-антид
ІМоМе4Арн(О-Ног)?, О-4Ат(Сьт)-антид
ІМоМе4Арн(О-Ног)?, О-4АпщАс) 91-антид
ІМеМе4Аті(Ног)?, О-4Аті(Ас) 91- антид
ІМеМе4Аті(Ног)?, О-4Ат(Сьт)|- антид
ІМеМе4Аті(Ног)?, О-4Ат(МесСьт)?)- антид 70 ІМеоМе4Ат((О-Ног)?, О-4Аті(Ас) 9|- антид
Ці пептиди біоздатні інгібувати секрецію І Н і дуже добре розчинні у воді при фізіологічних значеннях рн.
Нижченаведені сполуки, які досліджували, виявили біологічну здатність пригнічувати ІН у ступеню, який щонайменше в основному відповідає відповідному антагоністичному до СпкКН пептиду під назвою антид, аналогами якого їх вважають. В результати широких досліджень в цій області протягом десятиріччя проведене в 7/5 цьому широко застосовуваному тестуванні вимірювання пригнічення ІН було прийняте як свідоцтво здатності таких сполук пригнічувати секрецію гонадотропіну, а тому виявляти корисну антигонадну антиовуляційну дію. На основі стійкості до сгелеутворення іп мімо, гарній розчинності, довготривалій біоактивності та інших властивостей ці сполуки вважають загально корисними в якості антигонадних засобів для пригнічення секреції гонадотропінів та інгібування вивільнення стероїдів гонадами, наприклад, як антиовуляційний засіб.
Сполуки згідно з винаходом часто вживають у формі фармацевтично прийнятних нетоксичних солей, як-то кислотно-адитивних солей, або комплексів з металами, ацетату та памоату, краще памоату. Якщо активний інгредієнт вживають у формі таблеток, останні можуть включати фармацевтично прийнятний нетоксичний розріджувач, який містить таке зв'язуюче, як трагакант, кукурудзяний крохмаль або желатин, такий дезінтегратор, як алгінова кислота, таке мастило, як стеарат магнію. Ефективним може бути внутрішньовенне с ов введення в ізотонічних фізіологічних, буферованих фосфатом і т.п. розчинах.
Фармацевтичні композиції звичайно включають ефективну кількість пептиду в сполученні зі звичайними і) фармацевтично прийнятними носіями чи розріджувачами. Звичайні дози складають 1Ф(г-2,5мг пептиду на кг маси тіла хазяїна при внутрішньовенному вживанні. Властивості цих сполук можуть дозволити ефективне пероральне вживання, однак пероральні дози можуть бути вищими. Взагалі, лікування особи цими пептидами в ї- зо основному проводять у клінічних умовах з використанням інших антагоністів ЗПАКН, використовуючи придатні носії, в яких сполуки розчинні, та застосовуючи достатні для зменшення у пацієнта рівнів ІН та Е5Н дози. -
Може бути бажаним довготривале вивільнення аналогу СпПКН, наприклад, протягом 1 тиж-ня-1 року після ю одноразового прийому, для чого можна використати повільне вивільнення, депо або імплантат.
Ці сполуки можна застосовувати до ссавців внутрішньовенне, підшкірно, внутрішньом'язово, перорально, со крізьшкірно, інтраназально, внутрішньолегенево, інтраректально або інтравагінально для досягнення інгібування ю таіабо регулювання фертильності, а також для оборотного пригнічення гонадної активності, як-то для керування передчасним статевим розвитком або при радіаційній та хіміотерапії. Вони також корисні при лікуванні стероїд-залежних пухлин. Діючі дози можуть змінюватися від способу вживання та конкретного виду лікуємого ссавця. Деякі з цих сполук мають вищу за 50мг/мл розчинність і їх можна використовувати в розчинах з вмістом « 5-1Омг/мл при рН5,4. Прикладом одної типової дозованої форми є розчин пептиду в позбавленій від бактерій пл») с воді при рН приблизно 6, який застосовують парентерально в дозі приблизно 0,1-2,5мг/кг маси тіла на добу. Ці сполуки визначені як добре толерантні іп мімо та стійкі до гелеутворення, відповідно, їх вважають особливо ;» придатними для підшкірного введення в розчині приблизно 595 маніту в позбавленій від бактерій воді при рН приблизно 4,9, в концентрації що вища за приблизно 0,7бмг/мл і навіть за 1,Омг/мл, без небезпеки Гелеутворення в місці ін'єкції. с Ці антагоністичні бпКН пептиди корисні також при діагностиці іп мімо та іп мійго. Ці пептиди можна вводити іп мімо з наступним аналізом кровотоку пацієнта для визначення ступеню зменшення гормональної со секреції, наприклад, секреції ІН. Аналіз іп міго можна провести для визначення, чи є чутливими до спЕн с клітини окремих пухлин. При цьому культури клітин пухлин обробляють Хоча винахід описано з огляду на його найкращі втілення, повинно бути зрозумілим, що можна зробити зміни та модифікації, які зрозумілі кожному ве фахівцю, без виходу за рамки винаходу, які представлені доданою формулою винаходу. При тому, що
І М-закінчення можуть залишатися незаміщеними або заміщеними з використанням інших ацилуючих груп, кращими є ацетил або заміщений чи незаміщений карбамоїл. Замість Арп чи О-Арй можна використовувати в позиціях 5 та 6, відповідно, Апр чи О-Апр. Замість Арп(Ас) можна обробити таким іншим ацилуючим засобом, як ов Мурашина кислота, р-аіа(аї?) та у-аміномасляна кислотац(аїг), групу аміноРНе, що крім того дає антагоністи
СбпКкН з подовженою дією, як розкрито в патенті США Мо 5506207, отже утворені залишки визначають як іФ) еквівалентні Ю-та І-Арн(Ас). Гуз(Ви) та Гуз(Ебї;) вважають еквівалентними ІГуз, однак, уз є кращим. Інші ко залишки гідрофобних амінокислот також можна застосовувати в позиціях 1 та 6 (як згадано вище), переважно у формі О-ізомерів, і їх вважають еквівалентними описаним.
Claims (1)
- Формула винаходу1. Пептид-антагоніст СПКН, що має формулу: 65 х-0-МаІ--А)О-Рпе-О-Ра!-Зег-Хаа 5-Хаав-І ен-Хаав-Рго-Хаачо та його фармацевтично прийнятні солі, деХ - ацильна група, що має не більше 7 атомів карбону або С, дес - | , СС - МЕН а К - Н чи нижчий алкіл, А -4С1, 4Е, 48г, 4МО», 4СН»з, 4ОСН», 3,4Сі», або С. Ме4сі, Хаав - Арп(О.) або АтКО).), де Оу - 0) Н 70 і: М 6) « (0- чиГ-Ног) (9) М с- Н чи ши ї7 о НМ МН у (б- чиї, Іпл)Ії. сч 8; о Хаав - О-Арн(О»), О-АтО»), О-І ув(Міс), О-Сії, О-Нсі або О-ЗРаї, де О»- Рог, Ас, З-аміно-1,2,4-триазол, С або 0, Хаав - І ув(ірг), Аго, Наг, Аг9(Еб), або НакЕб), а рч- Хааїо - 0-Аїа-МН», О-АЇа-ол, АіІа-ол, МНОСНЬоСН»з, СІуУ-МН»о, Агасіу-МН», Аїа-МН»о, АвдіІ-МН», О-АвдІ-МН», « Аді(Ме)-МН», або О-Аді((Ме)-МН», за умови, що - -аміногрупа Хааб5 може бути метилованою, а також за умови, що коли Хаав включає О- чи І-Ног, або О- чи І1-Іт7, тоді Хаав може мати як СО 4 - Бог, Ас або Чо З-аміно-1,2,4-триазол, а також, що коли Хаав включає С), то Хаабо також може включати с).2. Пептид-антагоніст СПКН за п. 1, який відрізняється тим, що в ньому со Х, А та Хаав визначені у п. 1, ю О - карбамоїл або метилкарбамоїл, р-Раї - О-зРаї, Хаав - 4Арц(О;) або 4АткКО.), де Оу - « (9) 43 Н - й - М 2» 19) І (0-чиї-Нок) (0 М о гу Н с (о) чи5.) с- ЇЇ їз 50 оЩо. НМ МН ел (б-чиБ-І те) І о 6) юю Хаав - О-4Арнп(О»), О-4:АткО.), де 005- О або 0- чи І-Ног, або О- чи І-Іт7, за умови, що коли С» - С), то О)4 теж може бути О, а Хаазо - О-АІа-МН», О-АІа-ол або Аїа-ол. бо 3. Пептид-антагоніст ЗПКН за п. 1 чи 2, який відрізняється тим, що в ньому 9.4 - ЮО-Ног чи 1 -Ног.4. Пептид-антагоніст СПКН за будь-яким з пунктів 1-3, який відрізняється тим, що в ньому Х - Ас, Хаав - Гуз(ірг), а Хаазо - О-АІа-МН».5. Пептид-антагоніст СПКН за будь-яким з пунктів 1-4, який відрізняється тим, що в ньому Хаа в - 4Арп(О- чи І-Ног), а Хаав - О-4Арн(Ас), О-4Арн(аїг) або О-3Раї. бо 6. Пептид-антагоніст СПКН за будь-яким з пунктів 1-4, який відрізняється тим, що в ньому Хаа в - 4Арп(О- чиІ-Ног), 05- О, а К - Н чи метил.7. Пептид-антагоніст СПКН за будь-яким з пунктів 1-4, який відрізняється тим, що в ньому Хаа в - 4Арп(О- чи І-Ног), а Хаав - О-Сіг або О-Нсоі.8. Пептид-антагоніст СпКН за будь-яким з пунктів 1-4, який відрізняється тим, що в ньому Хаав - О-4Арн(О-Ног).9. Пептид-антагоніст (зпАн за п. 1, який відрізняється тим, що в ньому Х - Гог, Ас, Астг, Рп, Ву, МІ, Мас, В? або С), О визначено у п.1, А -4СІ чи 4Е, 70 О-Раї є О-3Раї, Хаавб - Арп(О.) або АтКО)), де 0 є О-ізомером, І -ізомером або сумішшю О/ -ізомерів Ног, чи Іт?, Хаав - О-Арн(О»), О-Ат((О»), О-І ув(Міс), О-Сії чи О-Раї, де О»- Рог, Ас, С) чи 0, Хаав - Гув(іру), а Хаазо- 0-АІа-МН», О-Аїа-ол, АІа-осл, МНСНЬСН» або СІу-МН».10. Пептид-антагоніст СПЕН за п. 9, який відрізняється тим, що в ньому СО - О- чи І-Ног, а Хаав- Ат), в якому К - Н чи метил.11. Пептид-антагоніст СПЕН за п. 9, який відрізняється тим, що в ньому Х - Ас чи О, К - Н чи метил, Хаав - О-4Арн(О.), О-4АткКо)), або О-3Раї, а 05 - З чи О, а Хаазо - О-Аіа-МН».12. Пептид-антагоніст ЗПКН за п. 1, який відрізняється тим, що має формулу: Ас-0-2МаІ-0О-4Сра-О-3Ра!І-Зег-О-4Арн(І-Ног)-Хаав-І ецш-І ув(іІрг)-Рго-Хаа 10, де Хаав - О-4Арн(Ас), О-зРа!ї, О-4Арн(карбамоїл), О-4Ат(карбамоїл), О-4Аті(метилкарбамоїл) або р-4Арн(б-Ног), а Хаазо - О-АІа-МН»о, О-АІа-ол або Аїа-ол.13. Пептид антагоністу СПКН за п. 12, який відрізняється тим, що має формулу: Ас-0-2МаІ-0-4Сра-О-3РаІ-Зег-О-4Арн(І-Ног)-О-4Арц(І-Ног)-О-4Арн(сагратоу!)-І ец-І ув(ірг)-Рго-О-АІа-МН » або сч його фармацевтично прийнятна сіль.14. Фармацевтична композиція для інгібування секреції гонадотропінів у ссавців, яка включає як активний і) інгредієнт ефективну кількість антагоністу СпКН за будь-яким з пунктів 1-42 у сполученні з нетоксичним розріджувачем.15. Спосіб діагностики іп мімо та іп міго станів, при яких зЛКН викликає надлишкову гормональну секрецію М зо або ріст пухлин, згідно з яким застосовують антагоністичний СпКН пептид за будь-яким з пп. 1-13 та спостерігають гормональну секрецію або розмноження пухлинних клітин. -16. Спосіб інгібування секреції гонадотропінів у ссавців, згідно з яким застосовують таку кількість ю фармацевтичної композиції за п. 13, яка призводить до суттєвого зниження рівнів ІН та Е5Н.17. Інстермедіат для виготовлення пептиду-антагоністу ЗПКН формули: со Х!- 0-МаІ-(А)Ю-Рне-О-Ра!-Зег(Х2)-Хаав-Хаав-І ец-І ув(ірг(Х У)-Рго-ХУ, де ю Х! - протекторна група є: -аміногрупи, А - 4СІ або 4Е, Х2- Н або протекторна група гідроксилу, « Хаав - 4Арн(О.) або 4: тк), де 94 - О- чи І -ізомер, або суміш О/ -ізомерів груп: Ге) - во "» М О (р-чир-Ног) сл о І М с- (ее) з! чи т 50 с- їх | | | Ї - (ЧІ о НМ МН о (0-чиБ-Іщл) І о 16) г Хаав - О-Арп(О»), О-АтКО») або О-Раї, де 0» - Ас, Ох, карбамоїл або метилкарбамоїл, Х7 - кислотно-лабільна протекторна група х -аміногрупи, во хо - р-Аїа-, сіу-, Аіа-, Аді-, О-Аді-МН»о, Аді(Ме)-, або О-Аді(Ме)-смола, М-(Еб)- смола, амід О-Аїа, Су, або Аа, етиламід, Агасіу-МН», або ОН за умови, що 7 -аміногрупа Хазаб5 може бути метилованою. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 8, 15.08.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і 65 науки України.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/837,042 US5925730A (en) | 1997-04-11 | 1997-04-11 | GnRH antagonists |
| PCT/US1998/007438 WO1998046634A1 (en) | 1997-04-11 | 1998-04-13 | GnRH ANTAGONISTS BEING MODIFIED IN POSITIONS 5 AND 6 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA58547C2 true UA58547C2 (uk) | 2003-08-15 |
Family
ID=25273352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99105726A UA58547C2 (uk) | 1997-04-11 | 1998-04-13 | Пептид- антагоніст gnrh, фармацевтична композиція та спосіб інгібування з його застосуванням |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5925730A (uk) |
| EP (1) | EP1003774B1 (uk) |
| JP (2) | JP4249806B2 (uk) |
| KR (1) | KR100519421B1 (uk) |
| CN (1) | CN1230442C (uk) |
| AR (1) | AR011217A1 (uk) |
| AT (1) | ATE319736T1 (uk) |
| AU (1) | AU728642B2 (uk) |
| BR (1) | BR9808523B1 (uk) |
| CA (1) | CA2286190C (uk) |
| CY (2) | CY1108063T1 (uk) |
| CZ (1) | CZ299097B6 (uk) |
| DE (2) | DE69833751T2 (uk) |
| DK (1) | DK1003774T3 (uk) |
| EE (1) | EE03974B1 (uk) |
| ES (1) | ES2260833T3 (uk) |
| FR (1) | FR09C0028I2 (uk) |
| HK (1) | HK1025104A1 (uk) |
| HR (1) | HRP980197B1 (uk) |
| HU (1) | HU224836B1 (uk) |
| IL (1) | IL132303A0 (uk) |
| LU (1) | LU91585I2 (uk) |
| MY (1) | MY114811A (uk) |
| NL (1) | NL300395I2 (uk) |
| NO (2) | NO324991B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ500142A (uk) |
| PL (1) | PL194509B1 (uk) |
| PT (1) | PT1003774E (uk) |
| RU (1) | RU2199549C2 (uk) |
| SI (1) | SI1003774T1 (uk) |
| SK (1) | SK285381B6 (uk) |
| TR (1) | TR199902956T2 (uk) |
| TW (1) | TW505658B (uk) |
| UA (1) | UA58547C2 (uk) |
| UY (1) | UY24958A1 (uk) |
| WO (1) | WO1998046634A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA983062B (uk) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6828415B2 (en) * | 1993-02-19 | 2004-12-07 | Zentaris Gmbh | Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use |
| US5925730A (en) * | 1997-04-11 | 1999-07-20 | Ferring Bv | GnRH antagonists |
| US5977302A (en) * | 1997-11-20 | 1999-11-02 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Liquid phase process for the preparation of GnRH peptides |
| US8119159B2 (en) * | 1999-02-22 | 2012-02-21 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US20070148228A1 (en) * | 1999-02-22 | 2007-06-28 | Merrion Research I Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US7658938B2 (en) | 1999-02-22 | 2010-02-09 | Merrion Reasearch III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| GB0117057D0 (en) * | 2001-07-12 | 2001-09-05 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition |
| IL147138A0 (en) * | 2001-12-17 | 2002-08-14 | Yeda Res & Dev | Methods of and pharmaceutical compositions for modulating cell adhesion, migration and extravasation |
| CN1878563A (zh) | 2003-11-10 | 2006-12-13 | 西摩·H·费恩 | 包含低剂量去氨加压素的药物组合物 |
| DE20321887U1 (de) | 2003-11-10 | 2012-01-20 | Allergan, Inc. | Arzneimittel umfassend niedrige Dosierungen von Desmopressin |
| CN101037472B (zh) * | 2006-03-14 | 2013-03-27 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 具有低组胺释放作用的促黄体生成素释放激素拮抗剂 |
| AU2007235251B2 (en) * | 2006-04-07 | 2013-02-07 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| TWI442932B (zh) * | 2008-02-11 | 2014-07-01 | Ferring Int Ct Sa | 以ＧｎＲＨ拮抗劑治療攝護腺癌的方法 |
| WO2009137078A1 (en) * | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Merrion Research Iii Limited | Compositions of peptides and processes of preparation thereof |
| US20100215743A1 (en) * | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Leonard Thomas W | Composition and drug delivery of bisphosphonates |
| JP5850458B2 (ja) * | 2009-04-24 | 2016-02-03 | ポリペプチド ラボラトリーズ アーエス | デガレリックスの製造方法 |
| EP2424503B1 (en) * | 2009-05-01 | 2017-07-05 | Ferring BV | Composition for the treatment of prostate cancer |
| TW201043221A (en) * | 2009-05-06 | 2010-12-16 | Ferring Int Ct Sa | Kit and method for preparation of a Degarelix solution |
| US20110039787A1 (en) | 2009-07-06 | 2011-02-17 | Ferring International Center S.A. | Compositions, kits and methods for treating benign prostate hyperplasia |
| WO2011066386A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Novetide, Ltd. | Process for production of degarelix |
| US20110182985A1 (en) * | 2010-01-28 | 2011-07-28 | Coughlan David C | Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof |
| US9089484B2 (en) * | 2010-03-26 | 2015-07-28 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration |
| ES2617336T3 (es) | 2010-10-27 | 2017-06-16 | Ferring B.V. | Procedimiento para la fabricación de degarelix y sus productos intermedios |
| EP2447276A1 (en) * | 2010-10-27 | 2012-05-02 | Ferring B.V. | Process for the manufacture of Degarelix and its intermediates |
| JP6100699B2 (ja) | 2010-12-22 | 2017-03-22 | ザ ソルク インスティテュート フォー バイオロジカル スタディーズ | 環状ｃｒｆアンタゴニストペプチド及びその薬学的に許容される塩 |
| US8802114B2 (en) | 2011-01-07 | 2014-08-12 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of iron for oral administration |
| JO3755B1 (ar) | 2011-01-26 | 2021-01-31 | Ferring Bv | تركيبات تستوستيرون |
| WO2013104745A1 (en) | 2012-01-13 | 2013-07-18 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition |
| CN104334182B (zh) | 2012-06-01 | 2017-09-08 | 辉凌公司 | 制造地加瑞克 |
| US10265384B2 (en) | 2015-01-29 | 2019-04-23 | Novo Nordisk A/S | Tablets comprising GLP-1 agonist and enteric coating |
| CN108779150B (zh) * | 2015-12-17 | 2022-03-29 | 费森尤斯卡比依普莎姆责任有限公司 | 地加瑞克的制备方法及其中间体 |
| CN107778355B (zh) * | 2016-08-25 | 2021-04-20 | 成都圣诺生物制药有限公司 | 一种合成西曲瑞克的方法 |
| WO2019110688A1 (en) | 2017-12-05 | 2019-06-13 | Ferring B.V. | A composition comprising degarelix for use in the treatment of breast cancer |
| WO2021018105A1 (en) | 2019-07-29 | 2021-02-04 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted pyrimidinedione compounds and uses thereof |
| US11332495B2 (en) | 2019-09-21 | 2022-05-17 | RK Pharma Solutions LLC | Process for the preparation of Degarelix acetate and Degarelix acetate-mannitol premix |
| CN114456236A (zh) * | 2020-11-09 | 2022-05-10 | 深圳市健翔生物制药有限公司 | 一种地加瑞克乙酰化杂质的制备方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4547370A (en) * | 1983-11-29 | 1985-10-15 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH Antagonists |
| US4508921A (en) * | 1984-06-28 | 1985-04-02 | Merck & Co., Inc. | Process for preparation of alpha-alkyl amino acids |
| US5073624A (en) * | 1985-04-09 | 1991-12-17 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Therapeutic decapeptides |
| US4866160A (en) * | 1985-04-09 | 1989-09-12 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Therapeutic decapeptides |
| US4800191A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-24 | Schally Andrew Victor | LHRH antagonists |
| US4935491A (en) * | 1987-08-24 | 1990-06-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Effective antagonists of the luteinizing hormone releasing hormone which release negligible histamine |
| US5171835A (en) * | 1988-10-21 | 1992-12-15 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | LHRH antagonists |
| US5296468A (en) * | 1989-10-30 | 1994-03-22 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH analogs |
| JP2719233B2 (ja) * | 1991-04-25 | 1998-02-25 | デゲンギ，ロマノ | 黄体形成ホルモン放出ホルモン拮抗ペプチド |
| ATE206136T1 (de) * | 1992-12-18 | 2001-10-15 | Abbott Lab | Lhrh antagonisten mit modifizierten aminoacylresten an den positionen 5 und 6 |
| IL108509A0 (en) * | 1993-02-22 | 1994-05-30 | Salk Inst For Biological Studi | GnRH antagonist peptides |
| US5506207A (en) * | 1994-03-18 | 1996-04-09 | The Salk Institute For Biological Studies | GNRH antagonists XIII |
| US5843901A (en) * | 1995-06-07 | 1998-12-01 | Advanced Research & Technology Institute | LHRH antagonist peptides |
| US5925730A (en) * | 1997-04-11 | 1999-07-20 | Ferring Bv | GnRH antagonists |
-
1997
- 1997-04-11 US US08/837,042 patent/US5925730A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-08 AR ARP980101612A patent/AR011217A1/es active IP Right Grant
- 1998-04-09 MY MYPI98001566A patent/MY114811A/en unknown
- 1998-04-09 HR HR980197A patent/HRP980197B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-09 ZA ZA983062A patent/ZA983062B/xx unknown
- 1998-04-13 KR KR10-1999-7009315A patent/KR100519421B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-04-13 UA UA99105726A patent/UA58547C2/uk unknown
- 1998-04-13 DE DE69833751T patent/DE69833751T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-13 AT AT98915539T patent/ATE319736T1/de active
- 1998-04-13 UY UY24958A patent/UY24958A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-04-13 US US09/402,698 patent/US6214798B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-13 AU AU69698/98A patent/AU728642B2/en not_active Expired
- 1998-04-13 HU HU0002704A patent/HU224836B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-04-13 JP JP54418398A patent/JP4249806B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-13 CZ CZ0358699A patent/CZ299097B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-13 PT PT98915539T patent/PT1003774E/pt unknown
- 1998-04-13 EE EEP199900479A patent/EE03974B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-04-13 EP EP98915539A patent/EP1003774B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-13 NZ NZ500142A patent/NZ500142A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-13 PL PL98336213A patent/PL194509B1/pl unknown
- 1998-04-13 SK SK1396-99A patent/SK285381B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-04-13 BR BRPI9808523-9A patent/BR9808523B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-04-13 DK DK98915539T patent/DK1003774T3/da active
- 1998-04-13 ES ES98915539T patent/ES2260833T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-13 TR TR1999/02956T patent/TR199902956T2/xx unknown
- 1998-04-13 SI SI9830832T patent/SI1003774T1/sl unknown
- 1998-04-13 RU RU99123619/04A patent/RU2199549C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-13 CN CNB988060337A patent/CN1230442C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-13 CA CA002286190A patent/CA2286190C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-13 IL IL13230398A patent/IL132303A0/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-04-13 WO PCT/US1998/007438 patent/WO1998046634A1/en active IP Right Grant
- 1998-04-13 DE DE200912000033 patent/DE122009000033I2/de active Active
- 1998-05-06 TW TW087106980A patent/TW505658B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-08 NO NO19994906A patent/NO324991B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-13 HK HK00104333A patent/HK1025104A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-11-04 JP JP2004320615A patent/JP3645255B1/ja not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-06-07 CY CY20061100747T patent/CY1108063T1/el unknown
-
2009
- 2009-07-03 CY CY2009008C patent/CY2009008I2/el unknown
- 2009-07-15 FR FR09C0028C patent/FR09C0028I2/fr active Active
- 2009-07-17 NL NL300395C patent/NL300395I2/nl unknown
- 2009-07-17 LU LU91585C patent/LU91585I2/fr unknown
- 2009-07-23 NO NO2009016C patent/NO2009016I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA58547C2 (uk) | Пептид- антагоніст gnrh, фармацевтична композиція та спосіб інгібування з його застосуванням | |
| US5821230A (en) | GnRH antagonist decapeptides | |
| US5767082A (en) | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists | |
| US5470947A (en) | CHRH antagonists with low histamine release | |
| HU217552B (hu) | GnRH-antagonista peptidek | |
| HU204849B (en) | Process for producing gnrh-antagonist decapeptide derivatives | |
| KR900007864B1 (ko) | GnRH 길항제 IX의 제조방법 | |
| KR0123009B1 (ko) | 쥐이엔알에이취(GnRH) 유사체 | |
| US4292313A (en) | LRF Antagonists | |
| CZ408491A3 (en) | Analogs of gonadoliberin with increased solubility, process of their preparation, compositions in which said analogs are comprised and their use | |
| WO1994019370A1 (en) | Gnrh antagonists |