JP2019031510A - Bcma抗原結合タンパク質 - Google Patents
Bcma抗原結合タンパク質 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019031510A JP2019031510A JP2018183490A JP2018183490A JP2019031510A JP 2019031510 A JP2019031510 A JP 2019031510A JP 2018183490 A JP2018183490 A JP 2018183490A JP 2018183490 A JP2018183490 A JP 2018183490A JP 2019031510 A JP2019031510 A JP 2019031510A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- antibody
- fragment
- cdr2
- cdr3
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 title abstract description 50
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 title abstract description 50
- 101100425747 Mus musculus Tnfrsf17 gene Proteins 0.000 title 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 491
- -1 antibodies Proteins 0.000 claims abstract description 123
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims abstract description 114
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims abstract description 114
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims abstract description 114
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 63
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 56
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 376
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 363
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 354
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 claims description 206
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 claims description 206
- 101000801255 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17 Proteins 0.000 claims description 163
- 102000046935 human TNFRSF17 Human genes 0.000 claims description 163
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 138
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 138
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 127
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 115
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 62
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 61
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 claims description 54
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 49
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 42
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 42
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 38
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 31
- XJFPXLWGZWAWRQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[[2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetate Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XJFPXLWGZWAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 101100228206 Caenorhabditis elegans gly-6 gene Proteins 0.000 claims description 30
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 claims description 29
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 28
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 24
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 24
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 23
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 22
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 21
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 20
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 20
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 18
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 18
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 18
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N s-[(2r,3s,4s,6s)-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-5-[(2s,4s,5s)-5-(ethylamino)-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-[[(2s,5z,9r,13e)-9-hydroxy-12-(methoxycarbonylamino)-13-[2-(methyltrisulfanyl)ethylidene]-11-oxo-2-bicyclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dien-3,7-diynyl]oxy]-2-m Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N 0.000 claims description 16
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 14
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[(2-iodoacetyl)amino]benzoate Chemical compound C1=CC(NC(=O)CI)=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYQZZUUUOXNSCS-YFKPBYRVSA-N (2r)-2-amino-3-(prop-2-enyldisulfanyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSSCC=C WYQZZUUUOXNSCS-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 12
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 12
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 12
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 claims description 12
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 12
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 12
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 12
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 12
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 claims description 12
- WYQZZUUUOXNSCS-UHFFFAOYSA-N S-allylmercapto-L-cysteine Natural products OC(=O)C(N)CSSCC=C WYQZZUUUOXNSCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 12
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 12
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 12
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims description 12
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 claims description 12
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 12
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 claims description 12
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 12
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 claims description 12
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 claims description 12
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 12
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 12
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 12
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 claims description 12
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 11
- URCVCIZFVQDVPM-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-hydroxyanilino)-3-pyridinyl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CN=C1NC1=CC=C(O)C=C1 URCVCIZFVQDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 claims description 11
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 11
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 11
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 claims description 11
- 101000945318 Homo sapiens Calponin-1 Proteins 0.000 claims description 10
- 101000652736 Homo sapiens Transgelin Proteins 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 2-methoxy-17beta-estradiol Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OC)C(O)=C1 CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 0.000 claims description 8
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010008583 Chloroma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 8
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 8
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 201000005987 myeloid sarcoma Diseases 0.000 claims description 8
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 101000795167 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Proteins 0.000 claims description 7
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 7
- 102100029675 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Human genes 0.000 claims description 7
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 claims description 7
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 claims description 7
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 claims description 7
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 claims description 7
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 7
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 7
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 7
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims description 7
- XSRYGQJQNPJNKZ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoylamino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCOCCOCCOCCOCCNC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O XSRYGQJQNPJNKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N (2s)-4-[(13r)-13-hydroxy-13-[(2r,5r)-5-[(2r,5r)-5-[(1r)-1-hydroxyundecyl]oxolan-2-yl]oxolan-2-yl]tridecyl]-2-methyl-2h-furan-5-one Chemical compound O1[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N 0.000 claims description 6
- OOKIODJYZSVHDO-QMYFOHRPSA-N (2s)-n-tert-butyl-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)CCC1 OOKIODJYZSVHDO-QMYFOHRPSA-N 0.000 claims description 6
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 claims description 6
- AANRCAZDPPXTKN-XCMCHEKJSA-N (3z,6z)-3-benzylidene-6-[[5-(2-methylbut-3-en-2-yl)-1h-imidazol-4-yl]methylidene]piperazine-2,5-dione Chemical compound N1C=NC(\C=C/2C(NC(=C\C=3C=CC=CC=3)/C(=O)N\2)=O)=C1C(C)(C=C)C AANRCAZDPPXTKN-XCMCHEKJSA-N 0.000 claims description 6
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 claims description 6
- VVXYHELHUZGLHK-LJQANCHMSA-N (5s)-2-(1-methylindol-5-yl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2OC(=NC2)C=2C=C3C=CN(C)C3=CC=2)=C1 VVXYHELHUZGLHK-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 6
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 claims description 6
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 claims description 6
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 claims description 6
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 6
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 6
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 claims description 6
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 claims description 6
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 6
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 6
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 6
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 6
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 6
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 claims description 6
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 claims description 6
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 claims description 6
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 claims description 6
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 6
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 6
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 claims description 6
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 claims description 6
- AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N Diacetoxyscirpenol Natural products CC(=O)OCC12CCC(C)=CC1OC1C(O)C(OC(C)=O)C2(C)C11CO1 AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFMYMMXSQGUCBK-UHFFFAOYSA-N Endynamicin A Natural products C1#CC=CC#CC2NC(C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C3)=C3C34OC32C(C)C(C(O)=O)=C(OC)C41 AFMYMMXSQGUCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 claims description 6
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 claims description 6
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims description 6
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 claims description 6
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 claims description 6
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims description 6
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 claims description 6
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BFZKMNSQCNVFGM-UCEYFQQTSA-N Sagopilone Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](CC=C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@H]1C1=CC=C(SC(C)=N2)C2=C1 BFZKMNSQCNVFGM-UCEYFQQTSA-N 0.000 claims description 6
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 6
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 claims description 6
- 101710178300 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 claims description 6
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 6
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 claims description 6
- GSOXMQLWUDQTNT-WAYWQWQTSA-N [3-methoxy-2-phosphonooxy-6-[(z)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethenyl]phenyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OP(=O)(O)OC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 GSOXMQLWUDQTNT-WAYWQWQTSA-N 0.000 claims description 6
- QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N acerogenin 3 Natural products C1=CC(O)=CC=C1CCCCC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 claims description 6
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 claims description 6
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 claims description 6
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 claims description 6
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 claims description 6
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 claims description 6
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 6
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 6
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 claims description 6
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 claims description 6
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 claims description 6
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 claims description 6
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 claims description 6
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 claims description 6
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 6
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 6
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 claims description 6
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 claims description 6
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 claims description 6
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 6
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 6
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 claims description 6
- 108010083340 cryptophycin 52 Proteins 0.000 claims description 6
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 6
- URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N desacetyluvaricin Natural products O=C1C(CCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N 0.000 claims description 6
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 claims description 6
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 6
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 claims description 6
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 6
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 claims description 6
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 claims description 6
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 claims description 6
- AFMYMMXSQGUCBK-AKMKHHNQSA-N dynemicin a Chemical compound C1#C\C=C/C#C[C@@H]2NC(C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C3)=C3[C@@]34O[C@]32[C@@H](C)C(C(O)=O)=C(OC)[C@H]41 AFMYMMXSQGUCBK-AKMKHHNQSA-N 0.000 claims description 6
- XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N epothilone D Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N 0.000 claims description 6
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 claims description 6
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 claims description 6
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims description 6
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims description 6
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 claims description 6
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims description 6
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 6
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 6
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 claims description 6
- 239000009331 herbal preparation PC-SPES Substances 0.000 claims description 6
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 claims description 6
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 claims description 6
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 6
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims description 6
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 claims description 6
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 claims description 6
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 claims description 6
- BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 claims description 6
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 6
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 claims description 6
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 claims description 6
- OCKHRKSTDPOHEN-BQYQJAHWSA-N n-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-n-[2-[(e)-2-(1-oxidopyridin-1-ium-4-yl)ethenyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(C)=O)C1=CC=CC=C1\C=C\C1=CC=[N+]([O-])C=C1 OCKHRKSTDPOHEN-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 6
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 claims description 6
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 claims description 6
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 claims description 6
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N nitracrine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(NCCCN(C)C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229950008607 nitracrine Drugs 0.000 claims description 6
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 claims description 6
- 229950005848 olivomycin Drugs 0.000 claims description 6
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 claims description 6
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims description 6
- 229950011498 plinabulin Drugs 0.000 claims description 6
- UNRCMCRRFYFGFX-TYPNBTCFSA-N plinabulin Chemical compound N1C=NC(\C=C/2C(NC(=C\C=3C=CC=CC=3)/C(=O)N\2)=O)=C1C(C)(C)C UNRCMCRRFYFGFX-TYPNBTCFSA-N 0.000 claims description 6
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 claims description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 6
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 claims description 6
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 claims description 6
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 claims description 6
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 claims description 6
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 6
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010047846 soblidotin Proteins 0.000 claims description 6
- DZMVCVHATYROOS-ZBFGKEHZSA-N soblidotin Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)NCCC1=CC=CC=C1 DZMVCVHATYROOS-ZBFGKEHZSA-N 0.000 claims description 6
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 6
- 108010029464 tasidotin Proteins 0.000 claims description 6
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 claims description 6
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 claims description 6
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 6
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 claims description 6
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims description 6
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 claims description 6
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 6
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 6
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 6
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 claims description 6
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims description 6
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 claims description 6
- AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N (+)-DDM Natural products C=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)C(O)C(C)CC(C)=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC1OC(=O)C(C)C(O)C1C AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PFJFPBDHCFMQPN-RGJAOAFDSA-N (1s,3s,7s,10r,11s,12s,16r)-3-[(e)-1-[2-(aminomethyl)-1,3-thiazol-4-yl]prop-1-en-2-yl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dione Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(CN)=N1 PFJFPBDHCFMQPN-RGJAOAFDSA-N 0.000 claims description 5
- BHFLSZOGGDDWQM-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole;carbamic acid Chemical compound NC(O)=O.C1=CC=C2NC=NC2=C1 BHFLSZOGGDDWQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 claims description 5
- FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CCCl FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 5
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 claims description 5
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 claims description 5
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 claims description 5
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 claims description 5
- 229930193152 Dynemicin Natural products 0.000 claims description 5
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 claims description 5
- ZBLLGPUWGCOJNG-UHFFFAOYSA-N Halichondrin B Natural products CC1CC2(CC(C)C3OC4(CC5OC6C(CC5O4)OC7CC8OC9CCC%10OC(CC(C(C9)C8=C)C%11%12CC%13OC%14C(OC%15CCC(CC(=O)OC7C6C)OC%15C%14O%11)C%13O%12)CC%10=C)CC3O2)OC%16OC(CC1%16)C(O)CC(O)CO ZBLLGPUWGCOJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims description 5
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 claims description 5
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 claims description 5
- PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] acetate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 3-methylbutanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 2-methylpropanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] propanoate Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CCC(=O)O[C@H]1CC(=O)N(C)c2cc(C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@@]3(O)C[C@H](OC(=O)N3)[C@@H](C)C3O[C@@]13C)cc(OC)c2Cl.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 claims description 5
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 claims description 5
- 108010008739 auristatin PHE Proteins 0.000 claims description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 5
- 229950007296 cantuzumab mertansine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 claims description 5
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 claims description 5
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 claims description 5
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WDVVHMWJSQRNBU-QBNOLPMJSA-N curacin Chemical compound COC1=C(Cl)C(O)=C(Cl)C(C)=C1C(=O)O[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)O[C@@H]1C WDVVHMWJSQRNBU-QBNOLPMJSA-N 0.000 claims description 5
- 229930194832 curacin Natural products 0.000 claims description 5
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 5
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 claims description 5
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 claims description 5
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 5
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 claims description 5
- FXNFULJVOQMBCW-VZBLNRDYSA-N halichondrin b Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@@H]2O[C@@H]3C[C@@]4(O[C@H]5[C@@H](C)C[C@@]6(C[C@@H]([C@@H]7O[C@@H](C[C@@H]7O6)[C@@H](O)C[C@@H](O)CO)C)O[C@H]5C4)O[C@@H]3C[C@@H]2O[C@H]1C[C@@H]1C(=C)[C@H](C)C[C@@H](O1)CC[C@H]1C(=C)C[C@@H](O1)CC1)C(=O)C[C@H](O2)CC[C@H]3[C@H]2[C@H](O2)[C@@H]4O[C@@H]5C[C@@]21O[C@@H]5[C@@H]4O3 FXNFULJVOQMBCW-VZBLNRDYSA-N 0.000 claims description 5
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 claims description 5
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 claims description 5
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 claims description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 claims description 5
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 claims description 5
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 5
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 claims description 5
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 claims description 5
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 claims description 5
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 claims description 5
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 claims description 5
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010000890 Acute myelomonocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010002412 Angiocentric lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037398 BCR-ABL1 negative atypical chronic myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061850 Extranodal marginal zone B-cell lymphoma (MALT type) Diseases 0.000 claims description 4
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 claims description 4
- 206010053574 Immunoblastic lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033835 Myelomonocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101710204212 Neocarzinostatin Proteins 0.000 claims description 4
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 claims description 4
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 4
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000011912 acute myelomonocytic leukemia M4 Diseases 0.000 claims description 4
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 claims description 4
- 201000004892 atypical chronic myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 claims description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 4
- 208000017750 granulocytic sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 claims description 4
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000031223 plasma cell leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000006037 primary mediastinal B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 claims description 4
- 201000004867 subacute myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 4
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 claims description 4
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 claims description 3
- 206010036524 Precursor B-lymphoblastic lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 claims description 3
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 claims description 3
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 3
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 claims description 3
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 claims description 3
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 claims description 3
- HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N 0.000 claims description 3
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 claims description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 claims description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 claims description 2
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 14
- 102100031013 Transgelin Human genes 0.000 claims 5
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims 3
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 claims 3
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims 3
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 claims 2
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 claims 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 2
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 claims 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 claims 1
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 abstract description 27
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 abstract description 20
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 266
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 115
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 114
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 46
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 43
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 42
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 39
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 37
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 37
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 36
- 101710117290 Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 35
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 23
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 21
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 20
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 20
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 18
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 18
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 18
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 18
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 17
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 17
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 15
- 102100022437 Myotonin-protein kinase Human genes 0.000 description 14
- 102100036922 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Human genes 0.000 description 14
- 101710181056 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Proteins 0.000 description 14
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 11
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 11
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 11
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 9
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 9
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 8
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 7
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 6
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 6
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 6
- 102100033620 Calponin-1 Human genes 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 4
- XZWYTXMRWQJBGX-VXBMVYAYSA-N FLAG peptide Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XZWYTXMRWQJBGX-VXBMVYAYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 4
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 108010020195 FLAG peptide Proteins 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 3
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 3
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 3
- FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-PVYNADRNSA-N 0.000 description 3
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 2
- 101100269551 Arabidopsis thaliana ALA5 gene Proteins 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical compound CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 108010007127 Pulmonary Surfactant-Associated Protein D Proteins 0.000 description 2
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYTOUQBROMCLBJ-UHFFFAOYSA-N Tetranitromethane Chemical compound [O-][N+](=O)C([N+]([O-])=O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O NYTOUQBROMCLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002933 Thioredoxin Human genes 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002389 diaziquone Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- OJUGVDODNPJEEC-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxal Chemical compound O=CC(=O)C1=CC=CC=C1 OJUGVDODNPJEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008226 thioredoxin Proteins 0.000 description 2
- 229940094937 thioredoxin Drugs 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 2
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 2
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 2
- 238000005829 trimerization reaction Methods 0.000 description 2
- FXYPGCIGRDZWNR-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-[[3-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-3-oxopropyl]disulfanyl]propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O FXYPGCIGRDZWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- KYBXNPIASYUWLN-WUCPZUCCSA-N (2s)-5-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC1CC[C@@H](C(O)=O)N1 KYBXNPIASYUWLN-WUCPZUCCSA-N 0.000 description 1
- YGKOYVNJPRSSRX-UHFFFAOYSA-M (4-dodecylphenyl)methyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCC1=CC=C(C[N+](C)(C)C)C=C1 YGKOYVNJPRSSRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HXSHBEIVXXJJIJ-MHEUWTTISA-N (8R,9S,13S,14S)-15-methoxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@]4(C)C(O)CC(OC)[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 HXSHBEIVXXJJIJ-MHEUWTTISA-N 0.000 description 1
- 125000003287 1H-imidazol-4-ylmethyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[*])=C1[H] 0.000 description 1
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003923 2,5-pyrrolediones Chemical class 0.000 description 1
- BHANCCMWYDZQOR-UHFFFAOYSA-N 2-(methyldisulfanyl)pyridine Chemical compound CSSC1=CC=CC=N1 BHANCCMWYDZQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- 125000000979 2-amino-2-oxoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- FKJSFKCZZIXQIP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FKJSFKCZZIXQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQPFYXFVUKHERX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-cyclohexen-1-one Natural products OC1=CCCCC1=O JQPFYXFVUKHERX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIGBDMFRWJRLGJ-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1,5-didiazoniopenta-1,4-diene-2,4-diolate Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=O)C(C(=O)C=[N+]=[N-])CC1=CC=CC=C1 BIGBDMFRWJRLGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONZQYZKCUHFORE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)CBr ONZQYZKCUHFORE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHSXWDVVFHXHHB-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-2-[(3-nitropyridin-2-yl)disulfanyl]pyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1SSC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O QHSXWDVVFHXHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLPWSMKACWGINL-UHFFFAOYSA-N 4-azido-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1O NLPWSMKACWGINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117976 5-hydroxylysine Drugs 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 1
- 101100107610 Arabidopsis thaliana ABCF4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 101000984722 Bos taurus Pancreatic trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 108090000342 C-Type Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000003930 C-Type Lectins Human genes 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 101100441893 Caenorhabditis elegans cyn-8 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 1
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 1
- 101710205889 Cytochrome b562 Proteins 0.000 description 1
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700020911 DNA-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 101000609473 Ecballium elaterium Trypsin inhibitor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710194146 Ecotin Proteins 0.000 description 1
- 108090000270 Ficain Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000690301 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 1
- 101000823051 Homo sapiens Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 1
- 101001116548 Homo sapiens Protein CBFA2T1 Proteins 0.000 description 1
- 101000830600 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13 Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 208000019758 Hypergammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 102000019298 Lipocalin Human genes 0.000 description 1
- 108050006654 Lipocalin Proteins 0.000 description 1
- 101000878457 Macrocallista nimbosa FMRFamide Proteins 0.000 description 1
- 108010059724 Micrococcal Nuclease Proteins 0.000 description 1
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033615 Nucleoprotein TPR Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000470 PDZ domains Human genes 0.000 description 1
- 108050008994 PDZ domains Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010043958 Peptoids Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 101710193132 Pre-hexon-linking protein VIII Proteins 0.000 description 1
- 102100027845 Pulmonary surfactant-associated protein D Human genes 0.000 description 1
- 101100068078 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) GCN4 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000004346 Smoldering Multiple Myeloma Diseases 0.000 description 1
- 101800001707 Spacer peptide Proteins 0.000 description 1
- 231100000632 Spindle poison Toxicity 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- IXKSXJFAGXLQOQ-XISFHERQSA-N WHWLQLKPGQPMY Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CNC=N1 IXKSXJFAGXLQOQ-XISFHERQSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRRNLILPWYYQNT-YFKPBYRVSA-N [(1s)-1-carboxy-4-oxopentyl]-diazonioazanide Chemical compound CC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)N=[N+]=[N-] IRRNLILPWYYQNT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 108010086186 avian pancreatic polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002833 beta-lactamase TEM-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000007998 bicine buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- KDJVUTSOHYQCDQ-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;1h-imidazole Chemical compound NC([O-])=O.[NH2+]1C=CN=C1 KDJVUTSOHYQCDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000006 cell growth inhibition assay Methods 0.000 description 1
- 230000004640 cellular pathway Effects 0.000 description 1
- 125000003901 ceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OILAIQUEIWYQPH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-dione Chemical compound O=C1CCCCC1=O OILAIQUEIWYQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N diethyl pyrocarbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(=O)OCC FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004119 disulfanediyl group Chemical group *SS* 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 235000019836 ficin Nutrition 0.000 description 1
- POTUGHMKJGOKRI-UHFFFAOYSA-N ficin Chemical compound FI=CI=N POTUGHMKJGOKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001102 germinal center b cell Anatomy 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003505 heat denaturation Methods 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 102000054751 human RUNX1T1 Human genes 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000000521 hyperimmunizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 108010078480 insect defensin A Proteins 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000002809 long lived plasma cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 210000001806 memory b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- RMAHPRNLQIRHIJ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidate Chemical compound COC(N)=N RMAHPRNLQIRHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- NEGQCMNHXHSFGU-UHFFFAOYSA-N methyl pyridine-2-carboximidate Chemical compound COC(=N)C1=CC=CC=N1 NEGQCMNHXHSFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000002887 multiple sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- YFZOUMNUDGGHIW-UHFFFAOYSA-M p-chloromercuribenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([Hg]Cl)C=C1 YFZOUMNUDGGHIW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 108700041181 parathymosin alpha Proteins 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- HMFAQQIORZDPJG-UHFFFAOYSA-N phosphono 2-chloroacetate Chemical compound OP(O)(=O)OC(=O)CCl HMFAQQIORZDPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025221 plasma protein Z Proteins 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 210000001938 protoplast Anatomy 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 description 1
- 235000008164 pyridoxal Nutrition 0.000 description 1
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 description 1
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012340 reverse transcriptase PCR Methods 0.000 description 1
- 238000002702 ribosome display Methods 0.000 description 1
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000002795 scorpion venom Substances 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000009295 smoldering myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000010721 smoldering plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- IHQKEDIOMGYHEB-UHFFFAOYSA-M sodium dimethylarsinate Chemical compound [Na+].C[As](C)([O-])=O IHQKEDIOMGYHEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N trichothecene Chemical compound C12([C@@]3(CC[C@H]2OC2C=C(CCC23C)C)C)CO1 LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N 0.000 description 1
- 150000003327 trichothecene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000013414 tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/68033—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a maytansine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
- C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/77—Internalization into the cell
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本出願は、35U.S.C.§119の下に、2012年12月7日に出願された米国仮出願第61/734,767号、2013年2月1日に出願された米国仮出願第61/759,702号、2013年3月8日に出願された米国仮出願第61/775,125号、及び2013年10月11日に出願された米国仮出願第61/890,064号の利益を主張し、これらは、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、B細胞成熟抗原(BCMA)抗原結合タンパク質、特に抗体、該抗原結合タンパク質をコードするポリヌクレオチド配列、ならびに疾患を治療するための組成物及び方法に関する。本発明の態様はまた、抗体薬物複合体及びその使用も含む。
本明細書に使用される「BCMA」は、BAFF及び/またはAPRILに結合する細胞表面受容体(またはBCMAを含む受容体複合体)を意味する。ヒトBCMA(huBCMA)のアミノ酸配列は、NCBI受託番号Q02223(GI:313104029)で提供され、図1に示される(配列番号285)。BCMAタンパク質には、変異体も含まれ得る。BCMAタンパク質はまた、フラグメント、例えば、膜貫通及び/または細胞内ドメインのすべてまたは一部を有さない細胞外ドメイン、ならびに細胞外ドメインのフラグメントも含み得る。細胞外ドメインの例としては、配列番号285のアミノ酸1〜50から54または8〜48が挙げられる。huBCMAの可溶性形態には、BAFF及び/またはAPRILに結合する能力を保持する、細胞外ドメインまたは細胞外ドメインのフラグメントが含まれる。「BCMA」という用語は、BCMAアミノ酸配列の翻訳後修飾も含む。翻訳後修飾には、N−及びO−連結型グリコシル化が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の態様は、カニクイザルBCMAに交差反応する抗体に関する。
本発明は、BCMAに特異的に結合する抗原結合タンパク質を提供する。実施形態には、huBCMAに結合するモノクローナル抗体が含まれる。実施形態には、本明細書に記載されるモノクローナル抗体のうちの1つ以上のポリペプチド配列の一部またはすべてを含む、ポリペプチドが含まれる。BCMAの正常な組織発現は、B細胞系統に高度に制限され、ここで、それは主として扁桃腺/リンパ節の二次卵胞/胚中心において発現される。BCMAは、悪性形質細胞、特に、多発性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫、及び意義不明の単一クローン性γグロブリン血症(monoclonal gammopathy of unknown significance)(MGUS)の形質細胞においては、正常形質細胞で観察されるレベルよりも比較的高度なレベルで発現される。BCMAは、BCMAを発現するB細胞関連悪性腫瘍を治療するために特に望ましい標的であり、これは、その発現が、正常及び悪性の形質細胞に高度に制限されており、したがって、非標的組織毒性が最小限となるはずだからである。加えて、BCMA発現は、図40に示されるように、現在または以前の治療レジメンにもかかわらず、多発性骨髄腫患者試料で持続したままである。
番号280を含む2つのAb−1軽鎖及び配列番号274を含む2つのAb−1重鎖を含み、該抗体またはフラグメントは、配列番号282を含む2つのAb−2軽鎖及び配列番号276を含む2つのAb−2重鎖を含み、該抗体またはフラグメントは、配列番号284を含む2つのAb−3軽鎖及び配列番号278を含む2つのAb−3重鎖)を含む、実施形態1〜9に記載の抗体またはフラグメント。実施形態11:該抗体またはフラグメントは、配列番号280を含むAb−1軽鎖及び配列番号274を含むAb−1重鎖を含み、該抗体またはフラグメントは、配列番号280を含む2つのAb−1軽鎖及び配列番号274を含む2つのAb−1重鎖を含む、実施形態1〜10に記載の抗体またはフラグメント。実施形態12:該抗体またはフラグメントは、配列番号280を含む2つのAb−1軽鎖及び配列番号274を含む2つのAb−1重鎖を含む、実施形態1〜11に記載の抗体またはフラグメント。実施形態13:該抗体またはフラグメントは、ヒトのものである、実施形態1〜12に記載の抗体またはフラグメント。実施形態14:該抗体またはフラグメントは、ヒトモノクローナル抗体である、実施形態1〜13に記載の抗体またはフラグメント。実施形態15:該抗体またはフラグメントは、キメラモノクローナル抗体である、実施形態1〜12に記載の抗体またはフラグメント。実施形態16:該抗体またはフラグメントは、ヒトBCMAに特異的に結合する、実施形態1〜15に記載の抗体またはフラグメント。実施形態17:該抗体またはフラグメントは、ヒトBCMAに特異的に結合し、カニクイザルBCMAに交差反応する、実施形態1〜16に記載の抗体またはフラグメント。実施形態18:該抗体またはフラグメントは、TACIまたはBAFF−Rに特異的に結合しない、実施形態1〜17に記載の抗体またはフラグメント。実施形態19:該抗体またはフラグメントは、ヒト骨髄腫細胞の表面上のBCMAに結合する、実施形態1〜18に記載の抗体またはフラグメント。実施形態20:該抗体またはフラグメントは、ヒト多発性骨髄腫細胞の表面上のBCMAに結合する、実施形態1〜19に記載の抗体またはフラグメント。実施形態21:該抗体またはフラグメントは、ヒト細胞の表面上のBCMAに結合し、該細胞に内部移行される、実施形態1〜20に記載の抗体またはフラグメント。実施形態22:該抗体またはフラグメントは、リンカーをさらに含む、実施形態1〜21に記載の抗体またはフラグメント。実施形態23:該抗体またはフラグメントは、薬物または化学療法剤をさらに含む、実施形態1〜22に記載の抗体またはフラグメント。実施形態24:該抗体またはフラグメントは、6−マレイミドカプロイル、マレイミドプロパノイル、バリン−シトルリン、アラニン−フェニルアラニン、p−アミノベンジルオキシカルボニル、Mal−dPEG4−NHS、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルチオ)ペンタノエート(「SPP」)、N−スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1カルボキシレート(「SMCC」または「MCC」)、及びN−スクシンイミジル(4−ヨード−アセチル)アミノベンゾエート(「SIAB」)からなる群から選択されるリンカーをさらに含む、実施形態1〜23に記載の抗体またはフラグメント。実施形態25:該抗体またはフラグメントは、リンカーをさらに含み、該リンカーは、N−スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1カルボキシレート(「SMCC」または「MCC」)である、実施形態1〜24に記載の抗体またはフラグメント。実施形態26:該抗体またはフラグメントは、チオテパ及びシクロホスファミド(CYTOXAN(商標));スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン;アジリジン、例えば、ベンゾドーパ(benzodopa)、カルボコン、メツレドーパ(meturedopa)、及びウレドーパ(uredopa);エチレンイミン及びメチラメラミン(methylamelamine)(アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド(trietylenephosphoramide)、トリエチレンチオホスファオラミド(triethylenethiophosphaoramide)、及びトリメチローロメラミン(trimethylolomelamine)を含む);アセトゲニン(特にブラタシン及びブラタシノン);カンプトテシン(合成類似体トポテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン(callystatin);CC−1065(そのアゾゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む);クリプトフィシン(特にクリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成類似体KW−2189及びCBI−TMIを含む);エリュテロビン;パンクラチスタチン(pancratistatin);サルコジクチイン;スポンジスタチン(spongistatin);ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロマファジン(chlomaphazine)、コロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩(mechlorethamine oxide hydrochloride)、メルファラン、ノベムビシン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソ尿素(nitrosurea)、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン;抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ1及びカリケアマイシンθI、例えばAngew Chem.Intl.Ed.Engl.33:183−186(1994)を参照されたい;ダイネミシン(ダイネミシンAを含む);エスペラミシン;ならびにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団(chromomophore))、アクラノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン(carabicin)、カミノマイシン(caminomycin)、カルジノフィリン;クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン(detorubicin)、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン(モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン(esorubicin)、イダルビシン、マルセロマイシン、ナイトマイシン(nitomycin)、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、ケラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート、及び5−フルオロウラシル(5−FU);葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート;プリン類似体、例えば、フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン(thiamiprine)、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、5−FU;アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎剤(anti−adrenal)、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補液(folic acid replenisher)、例えば、フロリン酸(frolinic acid);アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド(aldophosphamide glycoside);アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル(bestrabucil);ビスアントレン;エダトラキサート(edatraxate);デフォファミン(defofamine);デメコルチン;ジアジクオン;エルホミチン(elfomithine);酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン;マイタンシノイド、例えば、マイタンシン、及びアンサマイトシン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド(2−ethylhydrazide);プロカルバジン;PSK(登録商標);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフラン(sizofuran);スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特に、T−2毒素、ベラクリンA、ロリジンA、及びアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、パクリタキセル(TAXOL(商標)、Bristol−Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)及びドセタキセル(TAXOTERE(登録商標)Rhone−Poulenc Rorer,Antony,France);クロラムブシル;ゲムシタビン;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金類似体、例えば、シスプラチン、及びカルボプラチン;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP−16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;キセロダ;イバンドロネート;CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオミチン(difluoromethylomithine)(DMFO);レチノイン酸;カペシタビン;タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性4(5)−イミダゾール、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、及びトレミフェン(Fareston);ならびに抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、コルヒチン部位結合剤(Curacin)、コンブレタスタチン(AVE806、コンブレタスタチンA−4プロドラッグ(CA4P)、Oxi−4503)、クリプトフィシン(LY355703)、ディスコデルモリド、ドラスタチン、及び類似体(オーリスタチンPHE、ドラスタチン10、ILX−651、シンプロスタチン1、TZT−1027)、エポチロン(BMS−247550、BMS−310705、EP0906、KOS−862、ZK−EPO)、エリュテロビン、FR182877、ハリコンドリンB(E7389)、ハリミド(halimide)(NPI−2352及びNPI−2358)、ヘミアステリン(HTI−286)、ラウリマライド、マイタンシノイド(「DM1」、「DM3」、または「DM4」)(ビバツズマブメルタンシン(bivatuzumab mertansine)、カンツズマブメルタンシン、huN901−DM1/BB−10901TAP、MLN591DM1、My9−6−DM1、トラスツズマブ−DM1)、PC−SPES、ペロルシドA、レスベラトロール、S−アリルメルカプトシステイン(SAMC)、スポンジスタチン、ビチレブアミド(vitilevuamide)、分子モーターキネシン(SB
−715992)、設計されたコルヒチン部位結合剤(A−289099、A−293620/A−318315、ABT−751/E7010、D−24851/D−64131、ZD6126)、他の新規な紡錘体毒(2−メトキシエストラジオール(2−ME2)、ベズイミダゾールカルバメート(bezimidazole Carbamate)(ANG 600シリーズ、メベンダゾール)、CP248/CP461、HMN−214、R440、SDX−103、T67/T607)からなる群から選択される、薬物または化学療法剤をさらに含む、実施形態1〜25に記載の抗体またはフラグメント。実施形態27:該抗体またはフラグメントは、マイタンシノイド(「DM1」、「DM3」、または「DM4」)からなる群から選択される、薬物または化学療法剤をさらに含む、実施形態1〜26に記載の抗体またはフラグメント。実施形態28:該抗体またはフラグメントは、DM1をさらに含む、実施形態1〜27に記載の抗体またはフラグメント。実施形態29:該抗体またはフラグメントは、抗体に対する薬物の比が1〜10である、実施形態1〜28に記載の抗体またはフラグメント。実施形態30:該抗体またはフラグメントは、抗体に対する薬物の比が2〜5である、実施形態1〜29に記載の抗体またはフラグメント。実施形態31:単離ポリペプチドまたはそのBCMA結合フラグメントであって、Ab−1の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−2の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−3の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−4の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−5の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−6の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−7の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−8の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−9の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−10の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−11の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−12の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−13の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−14の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−15の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−16の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−17の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−18の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−19の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−20の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−21の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−22の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−23の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−24の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−25の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−26の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−27の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−28の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−29の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−30の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−31の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−32の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−33の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−34の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−35の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−36の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−37の6つのCDRを含むポリペプチド、及びAb−38の6つのCDRを含むポリペプチドからなる群から選択される、単離ポリペプチドまたはそのBCMA結合フラグメント。実施形態32:該ポリペプチドまたはフラグメントは、Ab−1の6つのCDRを含むポリペプチド、Ab−2の6つのCDRを含むポリペプチド、及びAb−3の6つのCDRを含むポリペプチドからなる群から選択される、実施形態31に記載のポリペプチドまたはフラグメント。実施形態33:該ポリペプチドまたはフラグメントは、Ab−1の6つのCDRを含むポリペプチドである、実施形態31〜32に記載のポリペプチドまたはフラグメント。実施形態34:該CDRは、配列番号4を含むVh−CDR1、配列番号5を含むVh−CDR2、配列番号6を含むVh−CDR3、配列番号106を含むVl−CDR1、配列番号107を含むVl−CDR2、及び配列番号108を含むVl−CDR3を含み、該CDRは、配列番号10を含むVh−CDR1、配列番号11を含むVh−CDR2、配列番号12を含むVh−CDR3、配列番号112を含むVl−CDR1、配列番号113を含むVl−CDR2、及び配列番号114を含むVl−CDR3を含み、該CDRは、配列番号16を含むVh−CDR1、配列番号17を含むVh−CDR2、配列番号18を含むVh−CDR3、配列番号118を含むVl−CDR1、配列番号119を含むVl−CDR2、及び配列番号120を含むVl−CDR3を含み、該CDRは、配列番号22を含むVh−CDR1、配列番号23を含むVh−CDR2、配列番号24を含むVh−CDR3、配列番号124を含むVl−CDR1、配列番号125を含むVl−CDR2、及び配列番号126を含むVl−CDR3を含み、該CDRは、配列番号28を含むVh−CDR1、配列番号29を含むVh−CDR2、配列番号30を含むVh−CDR3、配列番号130を含むVl−CDR1、配列番号131を含むVl−CDR2、及び配列番号132を含むVl−CDR3を含み、該CDRは、配列番号34を含むVh−CDR1、配列番号35を含むVh−CDR2、配列番号36を含むVh−CDR3、配列番号136を含むVl−CDR1、配列番号137を含むVl−CDR2、及び配列番号138を含むVl−CDR3を含み、該CDRは、配列番号40を含むVh−CDR1、配列番号41を含むVh−CDR2、配列番号42を含むVh−CDR3、配列番号142を含むVl−CDR1、配列番号143を含むVl−CDR2、及び配列番号144を含むVl−CDR3を含み、該CDRは、配列番号46を含むVh−CDR1、配列番号47を含むVh−CDR2、配列番号48を含むVh−CDR3、配列番号148を含むVl−CDR1、配列番号149を含むVl−CDR2、及び配列番号150を含むVl−CDR3を含み、該CDRは、配列番号52を含むVh−CDR1、配列番号53を含むVh−CDR2、配列番号54を含むVh−CDR3、配列番号154を含むVl−CDR1、配列番号155を含むVl−CDR2、及び配列番号156を含むVl−CDR3を含み、該CDRは、配列番号58を含むVh−CDR1、配列番号59を含むVh−CDR2、配列番号60を含むVh−CDR3、配列番号160を含むVl−CDR1、配列番号161を含むVl−CDR2、及び配列番号162を含むVl−CDR3を含み、該CDRは、配列番号64を含むVh−CDR1、配列番号65を含むVh−CDR2、配列番号66を含むVh−CDR3、配列番号166を含むVl−CDR1、配列番号167を含むVl−CDR2、及び配列番号168を含むVl−CDR3を含み、該CDRは、配列番号70を含むVh−CDR1、配列番号71を含むVh−CDR2、配列番号72を含むVh−CDR3、配列番号172を含むVl−CDR1、配列番号173を含むVl−CDR2、及び配列番号174を含むVl−CDR3を含み、該CDRは、配列番号76を含むVh−CDR1、配列番号77を含むVh−CDR2、配列番号78を含むVh−CDR3、配列番号178を含むVl−CDR1、配列番号179を含むVl−CDR2、及び配列番号180を含むVl−CDR3を含み、該CDRは、配列番号82を含むVh−CDR1、配列番号83を含むVh−CDR2、配列番号84を含むVh−CDR3、配列番号184を含むVl−CDR1、配列番号185を含むVl−CDR2、及び配列番号186を含むVl−CDR3を含み、該CDRは、配列番号88を含むVh−CDR1、配列番号89を含むVh−CDR2、配列番号90を含むVh−CDR3、配列番号190を含むVl−CDR1、配列番号191を含むVl−CDR2、及び配列番号192を含むVl−CDR3を含み、該CDRは、配列番号94を含むVh−CDR1、配列番号95を含むVh−CDR2、配列番号96を含むVh−CDR3、配列番号196を含むVl−CDR1、配列番号197を含むVl−CDR2、及び配列番号198を含むVl−CDR3を含み、該CDRは、配列番号100を含むVh−CDR1、配列番号101を含むVh−CDR2、配列番号102を含むVh−CDR3、配列番号202を含むVl−CDR1、配列番号203を含むVl−CDR2、及び配列番号204を含むVl−CDR3を含む、実施形態31〜33に記載のポリペプチドまたはフラグメント。実施形態35:該CDRは、配列番号4を含むVh−CDR1、配列番号5を含むVh−CDR2、配列番号6を含むVh−CDR3、配列番号106を含むVl−CDR1、配列番号107を含むVl−CDR2、及び配列番号108を含むVl−CDR3を含み、該CDRは、配列番号10を含むVh−CDR1、配列番号11を含むVh−CDR2、配列番号12を含むVh−CDR3、配列番号112を含むVl−CDR1、配列番号113を含むVl−CDR2、及び配列番号114を含むVl−CDR3を含み、該CDRは、配列番号16を含むVh−CDR1、配列番号17を含むVh−CDR2、配列番号18を含むVh−CDR3、配列番号118を含むVl−CDR1、配列番号119を含むVl−CDR2、及び配列番号120を含むVl−CDR3を含む、実施形態31〜34に記載のポリペプチドまたはフラグメント。実施形態36:該CDRは、配列番号4を含むVh−CDR1、配列番号5を含むVh−CDR2、配列番号6を含むVh−CDR3、配列番号106を含むVl−CDR1、配列番号107を含むVl−CDR2、及び配列番号108を含むVl−CDR3を含む、実施形態31〜35に記載のポリペプチドまたはフラグメント。実施形態37:該ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号240を含むVlドメイン及び配列番号206を含むVhドメインを含み、該ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号242を含むVlドメイン及び配列番号208を含むVhドメインを含み、該ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号244を含むVlドメイン及び配列番号210を含むVhドメインを含み、該ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号246を含むVlドメイン及び配列番号212を含むVhドメインを含み、該ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号248を含むVlドメイン及び配列番号214を含むVhドメインを含み、該ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号250を含むVlドメイン及び配列番号216を含むVhドメインを含み、該ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号252を含むVlドメイン及び配列番号218を含むVhドメインを含み、該ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号254を含むVlドメイン及び配列番号220を含むVhドメインを含み、該ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号256を含むVlドメイン及び配列番号222を含むVhドメインを含み、該ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号258を含むVlドメイン及び配列番号224を含むVhドメインを含み、該ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号260を含むVlドメイン及び配列番号226を含むVhドメインを含み、該ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号262を含むVl及び配列番号228を含むVhドメインを含み、該ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号264を含むVlドメイン及び配列番号230を含むVhドメインを含み、該ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号266を含むVlドメイン及び配列番号232を含むVhドメインを含み、該ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号268を含むVlドメイン及び配列番号234を含むVhドメインを含み、該ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号270を含むVlドメイン及び配列番号236を含むVhドメインを含み、該ポリペプチドまた
はフラグメントは、配列番号272を含むVlドメイン及び配列番号238を含むVhドメイン)ドメインを含む、実施形態31〜36に記載のポリペプチドまたはフラグメント。実施形態38:該ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号240を含むVlドメイン及び配列番号206を含むVhドメインを含み、該ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号242を含むVlドメイン及び配列番号208を含むVhドメインを含み、該ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号244を含むVlドメイン及び配列番号210を含むVhドメインを含む、実施形態31〜37に記載のポリペプチドまたはフラグメント。実施形態39:該ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号240を含むVlドメイン及び配列番号206を含むVhドメインを含む、実施形態31〜38に記載のポリペプチドまたはフラグメント。実施形態40:該ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号280を含むAb−1軽鎖及び配列番号274を含むAb−1重鎖を含み、該ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号282を含むAb−2軽鎖及び配列番号276を含むAb−2重鎖を含み、該ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号284を含むAb−3軽鎖及び配列番号278を含むAb−3重鎖を含み、該ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号280を含む2つのAb−1軽鎖及び配列番号274を含む2つのAb−1重鎖を含み、該ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号282を含む2つのAb−2軽鎖及び配列番号276を含む2つのAb−2重鎖を含み、該ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号284を含む2つのAb−3軽鎖及び配列番号278を含む2つのAb−3重鎖)を含む、実施形態31〜39に記載のポリペプチドまたはフラグメント。実施形態41:該ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号280を含むAb−1軽鎖及び配列番号274を含むAb−1重鎖を含み、該ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号280を含む2つのAb−1軽鎖及び配列番号274を含む2つのAb−1重鎖を含む、実施形態31〜40に記載のポリペプチドまたはフラグメント。実施形態42:該ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号280を含む2つのAb−1軽鎖及び配列番号274を含む2つのAb−1重鎖を含む、実施形態31〜41に記載のポリペプチドまたはフラグメント。実施形態43:該ポリペプチドまたはフラグメントは、ヒトBCMAに特異的に結合する、実施形態31〜42に記載のポリペプチドまたはフラグメント。実施形態44:該ポリペプチドまたはフラグメントは、ヒトBCMAに特異的に結合し、カニクイザルBCMAに交差反応する、実施形態31〜43に記載のポリペプチドまたはフラグメント。実施形態45:該ポリペプチドまたはフラグメントは、TACIまたはBAFF−Rに特異的に結合しない、実施形態31〜44に記載のポリペプチドまたはフラグメント。実施形態46:該ポリペプチドまたはフラグメントは、ヒト骨髄腫細胞の表面上のBCMAに結合する、実施形態31〜45に記載のポリペプチドまたはフラグメント。実施形態47:該ポリペプチドまたはフラグメントは、ヒト多発性骨髄腫細胞の表面上のBCMAに結合する、実施形態31〜46に記載のポリペプチドまたはフラグメント。実施形態48:該ポリペプチドまたはフラグメントは、ヒト細胞の表面上のBCMAに結合し、該細胞に内部移行される、実施形態31〜47に記載のポリペプチドまたはフラグメント。実施形態49:該ポリペプチドまたはフラグメントは、リンカーをさらに含む、実施形態31〜48に記載のポリペプチドまたはフラグメント。実施形態50:該ポリペプチドまたはフラグメントは、薬物または化学療法剤をさらに含む、実施形態31〜49に記載のポリペプチドまたはフラグメント。実施形態51:該ポリペプチドまたはフラグメントは、6−マレイミドカプロイル、マレイミドプロパノイル、バリン−シトルリン、アラニン−フェニルアラニン、p−アミノベンジルオキシカルボニル、Mal−dPEG4−NHS、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルチオ)ペンタノエート(「SPP」)、N−スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1カルボキシレート(「SMCC」または「MCC」)、及びN−スクシンイミジル(4−ヨード−アセチル)アミノベンゾエート(「SIAB」)からなる群から選択されるリンカーをさらに含む、実施形態31〜50に記載のポリペプチドまたはフラグメント。実施形態52:該ポリペプチドまたはフラグメントは、リンカーをさらに含み、該リンカーは、N−スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1カルボキシレート(「SMCC」または「MCC」)である、実施形態31〜51に記載のポリペプチドまたはフラグメント。実施形態53:該ポリペプチドまたはフラグメントは、チオテパ及びシクロホスファミド(CYTOXAN(商標));スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン;アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ;エチレンイミン及びメチラメラミン(アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスファオラミド、及びトリメチローロメラミンを含む);アセトゲニン(特にブラタシン及びブラタシノン);カンプトテシン(合成類似体トポテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC−1065(そのアゾゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む);クリプトフィシン(特にクリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成類似体KW−2189及びCBI−TMIを含む);エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンジスタチン;ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロマファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン;抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ1及びカリケアマイシンθI、例えばAngew Chem.Intl.Ed.Engl.33:183−186(1994)を参照されたい;ダイネミシン(ダイネミシンAを含む);エスペラミシン;ならびにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団)、アクラノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン;クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン(モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ナイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート、及び5−フルオロウラシル(5−FU);葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート;プリン類似体、例えば、フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、5−FU;アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補液、例えば、フロリン酸;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;ビスアントレン;エダトラキサート;デフォファミン;デメコルチン;ジアジクオン;エルホミチン;酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン;マイタンシノイド、例えば、マイタンシン、及びアンサマイトシン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特に、T−2毒素、ベラクリンA、ロリジンA、及びアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、パクリタキセル(TAXOL(商標)、Bristol−Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)及びドセタキセル(TAXOTERE(登録商標)Rhone−Poulenc Rorer,Antony,France);クロラムブシル;ゲムシタビン;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金類似体、例えば、シスプラチン、及びカルボプラチン;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP−16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;キセロダ;イバンドロネート;CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオミチン(DMFO);レチノイン酸;カペシタビン;タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性4(5)−イミダゾール、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、及びトレミフェン(Fareston);ならびに抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、コルヒチン部位結合剤(Curacin)、コンブレタスタチン(AVE806、コンブレタスタチンA−4プロドラッグ(CA4P)、Oxi−4503)、クリプトフィシン(LY355703)、ディスコデルモリド、ドラスタチン、及び類似体(オーリスタチンPHE、ドラスタチン10、ILX−651、シンプロスタチン1、TZT−1027)、エポチロン(BMS−247550、BMS−310705、EP0906、KOS−862、ZK−EPO)、エリュテロビン、FR182877、ハリコンドリンB(E7389)、ハリミド(NPI−2352及びNPI−2358)、ヘミアステリン(HTI−286)、ラウリマライド、マイタンシノイド(「DM1」、「DM3」、または「DM4」)(ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、huN901−DM1/BB−10901TAP、MLN591DM1、My9−6−DM1、トラスズマブ−DM1)、PC−SPES、ペロルシドA、レスベラトロール、S−アリルメルカプトシステイン(SAMC)、スポンジスタチン、ビチレブアミド、分子モーターキネシン(SB−715992)、設計されたコルヒチン部位結合剤(A−289099、A−293620/A−318315、ABT−751/E7010、D−24851/D−64131、ZD6126)、他の新規な紡錘体毒(2−メトキシエストラジオール(2−ME2)、ベズイミダゾールカルバメート(
ANG 600シリーズ、メベンダゾール)、CP248/CP461、HMN−214、R440、SDX−103、T67/T607)からなる群から選択される、薬物または化学療法剤をさらに含む、実施形態31〜52に記載の抗体またはフラグメント。実施形態54:該ポリペプチドまたはフラグメントは、マイタンシノイド(「DM1」、「DM3」、または「DM4」)からなる群から選択される、薬物または化学療法剤をさらに含む、実施形態31〜53に記載のポリペプチドまたはフラグメント。実施形態55:該ポリペプチドまたはフラグメントは、DM1をさらに含む、実施形態31〜54に記載のポリペプチドまたはフラグメント。実施形態56:該ポリペプチドまたはフラグメントは、ポリペプチドに対する薬物の比が1〜10である、実施形態31〜55に記載のポリペプチドまたはフラグメント。実施形態57:該ポリペプチドまたはフラグメントは、ポリペプチドに対する薬物の比が2〜5である、実施形態31〜57に記載のポリペプチドまたはフラグメント。実施形態58:実施形態1〜57のいずれかに記載の抗体、ポリペプチド、またはそれらのフラグメントを含む、組成物。実施形態59:実施形態1〜58のいずれかに記載の抗体、ポリペプチド、またはそれらのフラグメントを含む、医薬組成物。実施形態60:医薬として許容される希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、及び/または保存剤をさらに含む、実施形態59に記載の医薬組成物。実施形態61:疾患を治療する方法であって、実施形態58〜60のいずれかに記載の組成物の有効量を投与することを含み、該疾患は、B細胞癌、多発性骨髄腫、悪性形質細胞腫、カーレル病、及び骨髄腫症、形質細胞性白血病、形質細胞腫、B細胞性前リンパ急性白血病、有毛細胞性白血病、B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、濾胞性リンパ腫(濾胞性非ホジキンリンパ腫型を含む)、バーキットリンパ腫(風土性バーキットリンパ腫、散発性バーキットリンパ腫)、辺縁帯リンパ腫(粘膜関連リンパ組織、MALT/MALTリンパ腫、単球様B細胞リンパ腫、絨毛状リンパ球を伴う脾臓リンパ腫)、マントル細胞リンパ腫、大細胞型リンパ腫(びまん性大細胞、びまん性混合細胞、免疫芽球性リンパ腫、原発性縦隔性B細胞リンパ腫、血管中心性リンパ腫−肺性B細胞)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、骨髄性白血病(顆粒球性、骨髄性、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、亜急性骨髄性白血病、骨髄性肉腫、緑色腫、顆粒球性肉腫、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病)、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、または他のB細胞リンパ腫からなる群から選択される、方法。実施形態62:該疾患は、B細胞癌、多発性骨髄腫、悪性形質細胞腫、または他のB細胞リンパ腫からなる群から選択される、実施形態61に記載の方法。実施形態63:該疾患は、多発性骨髄腫である、実施形態62に記載の方法。実施形態64:化学療法、放射線療法、手術、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、及び幹細胞移植からなる群から選択される、さらなる追加の治療のうちの1つを施すことをさらに含む、実施形態61〜63に記載の方法。実施形態65:該追加の治療を施すことは、実施形態58〜60のいずれかに記載の組成物の投与の前に、それと同時に、もしくはそれに続いて、またはそのそれぞれの組み合わせで、行われる、実施形態64に記載の方法。実施形態66:実施形態58〜60のいずれかに記載の組成物は、非経口で投与される、実施形態62〜65に記載の方法。実施形態67:単離ポリヌクレオチドであって、該ポリヌクレオチドは、配列番号1〜21及び31〜48のいずれかに記載の抗体またはポリペプチドをコードする、単離ポリヌクレオチド。実施形態68:該ポリヌクレオチドの配列は、配列番号1を含むVh−CDR1、配列番号2を含むVh−CDR2、配列番号3を含むVh−CDR3、配列番号103を含むVl−CDR1、配列番号104を含むVl−CDR2、及び配列番号105を含むVl−CDR3を含み、該ポリヌクレオチドの配列は、配列番号7を含むVh−CDR1、配列番号8を含むVh−CDR2、配列番号9を含むVh−CDR3、配列番号109を含むVl−CDR1、配列番号110を含むVl−CDR2、及び配列番号111を含むVl−CDR3を含み、該ポリヌクレオチドの配列は、配列番号13を含むVh−CDR1、配列番号14を含むVh−CDR2、配列番号15を含むVh−CDR3、配列番号115を含むVl−CDR1、配列番号116を含むVl−CDR2、及び配列番号117を含むVl−CDR3を含み、該ポリヌクレオチドの配列は、配列番号19を含むVh−CDR1、配列番号20を含むVh−CDR2、配列番号21を含むVh−CDR3、配列番号121を含むVl−CDR1、配列番号122を含むVl−CDR2、及び配列番号123を含むVl−CDR3を含み、該ポリヌクレオチドの配列は、配列番号25を含むVh−CDR1、配列番号26を含むVh−CDR2、配列番号27を含むVh−CDR3、配列番号127を含むVl−CDR1、配列番号128を含むVl−CDR2、及び配列番号129を含むVl−CDR3を含み、該ポリヌクレオチド配列は、配列番号31を含むVh−CDR1、配列番号32を含むVh−CDR2、配列番号33を含むVh−CDR3、配列番号133を含むVl−CDR1、配列番号134を含むVl−CDR2、及び配列番号135を含むVl−CDR3を含み、該ポリヌクレオチドの配列は、配列番号37を含むVh−CDR1、配列番号38を含むVh−CDR2、配列番号39を含むVh−CDR3、配列番号139を含むVl−CDR1、配列番号140を含むVl−CDR2、及び配列番号141を含むVl−CDR3を含み、該ポリヌクレオチド配列は、配列番号43を含むVh−CDR1、配列番号44を含むVh−CDR2、配列番号45を含むVh−CDR3、配列番号145を含むVl−CDR1、配列番号146を含むVl−CDR2、及び配列番号147を含むVl−CDR3を含み、該ポリヌクレオチドの配列は、配列番号49を含むVh−CDR1、配列番号50を含むVh−CDR2、配列番号51を含むVh−CDR3、配列番号151を含むVl−CDR1、配列番号152を含むVl−CDR2、及び配列番号153を含むVl−CDR3を含み、該ポリヌクレオチドの配列は、配列番号55を含むVh−CDR1、配列番号56を含むVh−CDR2、配列番号57を含むVh−CDR3、配列番号157を含むVl−CDR1、配列番号158を含むVl−CDR2、及び配列番号159を含むVl−CDR3を含み、該ポリヌクレオチドの配列は、配列番号61を含むVh−CDR1、配列番号62を含むVh−CDR2、配列番号63を含むVh−CDR3、配列番号163を含むVl−CDR1、配列番号164を含むVl−CDR2、及び配列番号165を含むVl−CDR3を含み、該ポリヌクレオチドの配列は、配列番号67を含むVh−CDR1、配列番号68を含むVh−CDR2、配列番号69を含むVh−CDR3、配列番号169を含むVl−CDR1、配列番号170を含むVl−CDR2、及び配列番号171を含むVl−CDR3を含み、該ポリヌクレオチドの配列は、配列番号73を含むVh−CDR1、配列番号74を含むVh−CDR2、配列番号75を含むVh−CDR3、配列番号175を含むVl−CDR1、配列番号176を含むVl−CDR2、及び配列番号177を含むVl−CDR3を含み、該ポリヌクレオチドの配列は、配列番号79を含むVh−CDR1、配列番号80を含むVh−CDR2、配列番号81を含むVh−CDR3、配列番号181を含むVl−CDR1、配列番号182を含むVl−CDR2、及び配列番号183を含むVl−CDR3を含み、該ポリヌクレオチドの配列は、配列番号85を含むVh−CDR1、配列番号86を含むVh−CDR2、配列番号87を含むVh−CDR3、配列番号187を含むVl−CDR1、配列番号188を含むVl−CDR2、及び配列番号189を含むVl−CDR3を含み、該ポリヌクレオチドの配列は、配列番号91を含むVh−CDR1、配列番号92を含むVh−CDR2、配列番号93を含むVh−CDR3、配列番号193を含むVl−CDR1、配列番号194を含むVl−CDR2、及び配列番号195を含むVl−CDR3を含み、該ポリヌクレオチドの配列は、配列番号97を含むVh−CDR1、配列番号98を含むVh−CDR2、配列番号99を含むVh−CDR3、配列番号199を含むVl−CDR1、配列番号200を含むVl−CDR2、及び配列番号201を含むVl−CDR3を含む、実施形態67に記載のポリヌクレオチド。実施形態69:該ポリヌクレオチド配列は、配列番号1を含むVh−CDR1、配列番号2を含むVh−CDR2、配列番号3を含むVh−CDR3、配列番号103を含むVl−CDR1、配列番号104を含むVl−CDR2、及び配列番号105を含むVl−CDR3を含み、該ポリヌクレオチド配列は、配列番号7を含むVh−CDR1、配列番号8を含むVh−CDR2、配列番号9を含むVh−CDR3、配列番号109を含むVl−CDR1、配列番号110を含むVl−CDR2、及び配列番号111を含むVl−CDR3を含み、該ポリヌクレオチド配列は、配列番号13を含むVh−CDR1、配列番号14を含むVh−CDR2、配列番号15を含むVh−CDR3、配列番号115を含むVl−CDR1、配列番号116を含むVl−CDR2、及び配列番号117を含むVl−CDR3を含む、実施形態67〜68に記載のポリヌクレオチド。実施形態70:該ポリヌクレオチド配列は、配列番号1を含むVh−CDR1、配列番号2を含むVh−CDR2、配列番号3を含むVh−CDR3、配列番号103を含むVl−CDR1、配列番号104を含むVl−CDR2、及び配列番号105を含むVl−CDR3を含む、実施形態67〜69に記載のポリヌクレオチド。実施形態71:該ポリヌクレオチド配列は、配列番号239を含むAb−1Vl及び配列番号205を含むAb−1Vhを含み、該ポリヌクレオチド配列は、配列番号241を含むAb−2Vl及び配列番号207を含むAb−2Vhを含み、該ポリヌクレオチド配列は、配列番号243を含むAb−3Vl及び配列番号209を含むAb−3Vhを含み、該ポリヌクレオチド配列は、配列番号245を含むAb−4Vl及び配列番号211を含むAb−4Vhを含み、該ポリヌクレオチド配列は、配列番号247を含むAb−5Vl及び配列番号213を含むAb−5Vhを含み、該ポリヌクレオチド配列は、配列番号249を含むAb−6Vl及び配列番号215を含むAb−6Vhを含み、該ポリヌクレオチド配列は、配列番号251を含むAb−7Vl及び配列番号217を含むAb−7Vhを含み、該ポリヌクレオチド配列は、配列番号253を含むAb−8Vl及び配列番号219を含むAb−8Vhを含み、該ポリヌクレオチド配列は、配列番号255を含むAb−9Vl及び配列番号221を含むAb−9Vhを含み、該ポリヌクレオチド配列は、配列番号257を含むAb−10Vl及び配列番号223を含むAb−10Vhを含み、該ポリヌクレオチド配列は、配列番号259を含むAb−11Vl及び配列番号225を含むAb−11Vhを含み、該ポリヌクレオチド配列は、配列番号261を含むAb−12Vl及び配列番号227を含むAb−12Vhを含み、該ポリヌクレオチド配列は、配列番号263を含むAb−13Vl及び配列番号229を含むAb−13Vhを含み、該ポリヌクレオチド配列は、配列番号265を含むAb−14Vl及び配列番号231を含むAb−14Vhを含み、該ポリヌクレオチド配列は、配列番号267を含むAb−15Vl及び配列番号233を含むAb−15Vhを含み、該ポリヌクレオチド配列は、配列
番号269を含むAb−16Vl及び配列番号235を含むAb−16Vhを含み、該ポリヌクレオチド配列は、配列番号271を含むAb−17Vl及び配列番号237を含むAb−17Vhを含む、実施形態67〜70に記載のポリヌクレオチド。実施形態72:該ポリヌクレオチド配列は、配列番号239を含むAb−1Vl及び配列番号205を含むAb−1Vhを含み、該ポリヌクレオチド配列は、配列番号241を含むAb−2Vl及び配列番号207を含むAb−2Vhを含み、該ポリヌクレオチド配列は、配列番号243を含むAb−3Vl及び配列番号209を含むAb−3Vhを含む、実施形態67〜71に記載のポリヌクレオチド。実施形態73:該ポリヌクレオチド配列は、配列番号239を含むAb−1Vl及び配列番号205を含むAb−1Vhを含む、実施形態67〜72に記載のポリヌクレオチド。実施形態74:該ポリヌクレオチド配列は、配列番号279を含む軽鎖及び配列番号273を含む重鎖を含み、該ポリヌクレオチド配列は、配列番号281を含む軽鎖及び配列番号275を含む重鎖を含み、該ポリヌクレオチド配列は、配列番号283を含む軽鎖及び配列番号277を含む重鎖を含む、実施形態67〜72に記載のポリヌクレオチド。実施形態75:実施形態67〜72のいずれかに記載のポリヌクレオチドを含む、プラスミド。実施形態76:該プラスミドは、発現ベクターを含む、実施形態75に記載のプラスミド。実施形態77:実施形態76に記載のプラスミドを含む単離細胞であって、該細胞は、a.原核細胞、b.真核細胞、c.哺乳動物細胞、d.昆虫細胞、及びe.CHO細胞からなる群から選択される、単離細胞。実施形態78:実施形態1〜21及び31〜48のいずれかに記載の抗体またはポリペプチドを作製する方法であって、実施形態77に記載の該単離細胞を、それが該抗体またはポリペプチドを発現できる条件下でインキュベートすることを含む、方法。実施形態79:単離抗体であって、実施形態77に記載のCHO細胞によって産生される抗体を含み、該抗体は、配列番号273を含む配列によってコードされる重鎖及び配列番号279を含む配列によってコードされる軽鎖を含む、単離抗体。実施形態80:実施形態79に記載の抗体を含む、医薬組成物。実施形態81:単離モノクローナル抗体であって、配列番号285及び配列番号286に特異的に結合するが配列番号351には特異的に結合しないモノクローナル抗体を含む、単離モノクローナル抗体。実施形態82:該抗体は、ヒトモノクローナル抗体である、実施形態81に記載の抗体。実施形態83:該抗体は、IgGである、実施形態82に記載の抗体。実施形態84:単離モノクローナル抗体であって、配列番号352に特異的に結合するが配列番号351には特異的に結合しないモノクローナル抗体を含む、単離モノクローナル抗体。実施形態85:該抗体は、ヒトモノクローナル抗体である、実施形態84に記載の抗体。実施形態86:該抗体は、IgGである、実施形態85に記載の抗体。実施形態87:該抗体は、IgG1である、実施形態85に記載の抗体。実施形態88:該抗体は、1nM〜.01nMのKdで配列番号352に特異的に結合し、10nMを上回るKdで配列番号351に結合する、実施形態81〜87のいずれかに記載の抗体。実施形態89:該抗体は、約0.16nMのKdで配列番号352に特異的に結合し、10nMを上回るKdで配列番号351に結合する、実施形態81〜88のいずれかに記載の抗体。実施形態90:単離モノクローナル抗体であって、配列番号285のアミノ酸1〜20(境界値を含む)を含む中和決定基に結合するモノクローナル抗体を含む、単離モノクローナル抗体。実施形態91:該抗体は、ヒトモノクローナル抗体である、実施形態90に記載の抗体。実施形態92:該抗体は、IgGである、実施形態91に記載の抗体。実施形態93:該抗体は、IgG1である、実施形態92に記載の抗体。実施形態94:単離モノクローナル抗体であって、配列番号285のアミノ酸1〜11(境界値を含む)を含む中和決定基に結合する、モノクローナル抗体を含む、単離モノクローナル抗体。実施形態95:該抗体は、ヒトモノクローナル抗体である、実施形態94に記載の抗体。実施形態96:該抗体は、IgGである、実施形態95に記載の抗体。実施形態97:該抗体は、IgG1である、実施形態96に記載の抗体。実施形態98:該抗体は、1nM以下のKdで配列番号285に結合する、実施形態90〜97のいずれかに記載の抗体。実施形態99:該抗体は、バイオセンサーアッセイで測定すると、約0.16nM±0.1nMのKdで配列番号352に結合する、実施形態90〜98のいずれかに記載の抗体。実施形態100:該抗体は、10nM以下のEC50で、H929細胞の表面上に発現される配列番号285に結合する、実施形態90〜97のいずれかに記載の抗体。実施形態101:該抗体は、10nM以下のEC50で、H929細胞の表面上に発現される配列番号285に結合する、実施形態90〜97のいずれかに記載の抗体。実施形態102:該抗体は、FACS分析により約1.2nMのEC50で、H929細胞の表面上に発現される配列番号285に結合する、実施形態90〜97及び101のいずれかに記載の抗体。実施形態103:該抗体は、1nM以下のKdで配列番号285に結合し、該抗体は、10nM以下のEC50で、H929細胞の表面上に発現される配列番号285に結合する、実施形態90〜97のいずれかに記載の抗体。実施形態104:該抗体は、実施例16に記載されるバイオセンサーアッセイで測定すると、約0.16nMのKdで配列番号352に結合し、該抗体は、FACS分析により約1.2nMのEC50で、H929細胞の表面上に発現される配列番号285に結合する、実施形態90〜97及び103のいずれかに記載の抗体。実施形態105:6つのCDRは、AHo、Kabat、またはClothiaの番号付けシステムのいずれか1つによって決定される、実施形態1〜3及び31〜33のいずれかに記載の抗体。実施形態106:該抗体は、ヒトモノクローナルIgG抗体である、実施形態1〜14のいずれかに記載の抗体。実施形態107:該抗体は、ヒトモノクローナルIgG1抗体である、実施形態1〜14及び106のいずれかに記載の抗体。
フラグメントは、ヒトのものである、実施形態144に記載の抗体またはそのFabフラグメント。実施形態146:該モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトIgGである、実施形態145に記載の抗体またはそのFabフラグメント。実施形態147:該モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトIgG1である、実施形態146に記載の抗体またはそのFabフラグメント。実施形態148:該抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトBCMAに対して1〜.01nM(境界値を含む)のKdを有する、実施形態144〜147に記載の抗体またはそのFabフラグメント。実施形態149:該抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトBCMAに対して0.16nM±0.1nM(境界値を含む)のKdを有する、実施形態148に記載の抗体またはそのFabフラグメント。実施形態150:該抗体またはそのFabフラグメントはまた、配列番号285のアミノ酸1〜20(境界値を含む)からなるヒトBCMAのフラグメントに特異的に結合する、実施形態149に記載の抗体またはそのFabフラグメント。実施形態151:単離モノクローナル抗体またはそのフラグメントであって、該抗体またはそのフラグメントは、配列番号285のヒトBCMAに特異的に結合し、APRILの生物学的活性を阻害し、該抗体は、配列番号10を含むVh−CDR1、配列番号11を含むVh−CDR2、配列番号12を含むVh−CDR3、配列番号112を含むVl−CDR1、配列番号113を含むVl−CDR2、及び配列番号114を含むVl−CDR3を含むヒトIgG1モノクローナル抗体の結合を競合的に阻害し、該抗体は、ヒトBCMAに対して0.75〜1.11nM±0.1nM(境界値を含む)のKdを有する、単離モノクローナル抗体またはそのフラグメント。実施形態152:該抗体またはそのフラグメントは、ヒトのものであり、該ヒトIgG1モノクローナル抗体は、配列番号208を含むVhドメイン及び配列番号242を含むVlを含む、実施形態151に記載の抗体またはそのフラグメント。実施形態153:該抗体またはそのフラグメントは、ヒトのものであり、該ヒトIgG1モノクローナル抗体は、配列番号276を含む重鎖及び配列番号282を含む軽鎖を含む、実施形態151または152に記載の抗体またはそのフラグメント。実施形態154:該ヒトIgG1モノクローナル抗体は、0〜3.4Å(境界値を含む)の接触距離分解能でのX線結晶構造解析によって定義されるように、配列番号360のヒトBCMAのGly6、Gln7、Tyr13、Ser16、Leu17、His19、Arg27、及びLeu35と相互作用する、実施形態151〜153に記載の抗体またはそのフラグメント。実施形態155:該ヒトIgG1モノクローナル抗体は、3.4〜5.0Å(境界値を含む)の接触距離分解能でのX線結晶構造解析によって定義されるように、配列番号360のヒトBCMAのAla5、Gly6、Gln7、Tyr13、Phe14、Asp15、Ser16、Leu17、Leu18、及びHis19と相互作用する、実施形態154に記載の抗体またはそのフラグメント。実施形態156:該ヒトIgG1モノクローナル抗体は、3.4〜5.0Å(境界値を含む)の接触距離分解能でのX線結晶構造解析によって定義されるように、配列番号360のヒトBCMAのAla5、Gly6、Gln7、Tyr13、Phe14、Asp15、Ser16、Leu17、Leu18、His19、Arg27、Ser30、Thr32、Pro33、Pro34、及びLeu35と相互作用する、実施形態155に記載の抗体またはそのフラグメント。実施形態157:該ヒトIgG1モノクローナル抗体は、0〜3.4Å(境界値を含む)の接触距離分解能でのX線結晶構造解析によって定義されるように、配列番号360のヒトBCMAのGln7、Ser16、及びHis19と水素結合を形成し、Arg27に塩架橋を形成する、実施形態156に記載の抗体またはそのフラグメント。実施形態158:単離モノクローナル抗体またはそのフラグメントであって、該抗体またはそのフラグメントは、配列番号285のヒトBCMAに特異的に結合し、APRILの生物学的活性を阻害する、ヒトIgGモノクローナルであり、該抗体は、配列番号208に少なくとも90%同一なVhドメイン及び配列番号242に少なくとも90%同一なVlドメインを含む、単離モノクローナル抗体またはそのフラグメント。実施形態159:該抗体またはそのフラグメントは、配列番号276に少なくとも90%同一な重鎖及び配列番号282に少なくとも90%同一な軽鎖を含む、実施形態158に記載の抗体またはそのフラグメント。実施形態160:抗体またはそのフラグメントは、配列番号208に少なくとも95%同一なVhドメイン及び配列番号242に少なくとも95%同一なVlドメインを含む、実施形態158に記載の抗体またはそのフラグメント。実施形態161:該抗体は、配列番号276に少なくとも95%同一な重鎖及び配列番号282に少なくとも95%同一な軽鎖を含む、実施形態160に記載の抗体。実施形態162:該抗体またはそのフラグメントは、VlドメインのTyr37、Ala96、Leu97、及びArg101、ならびにVhドメインのSer31、Val53、Asp56、Asp98、Gly105、Trp107を含む、実施形態158〜161に記載の抗体またはそのフラグメント。実施形態163:該抗体またはそのフラグメントは、軽鎖可変ドメインのHis31、Asn33、Tyr37、Ala96、Leu97、Gln98、Pro99、及びArg101、ならびに重鎖可変ドメインのThr28、Ser30、Ser31、Ala33、Asn35、Ala50、Ile51、Ser52、Val53、Gly54、Gly55、Asp56、Tyr58、Arg71、Asp98、Val100、Met102、Gly105、Val106、Trp107、Tyr108、及びTyr109を含む、実施形態158〜162に記載の抗体またはそのフラグメント。実施形態164:該抗体またはそのフラグメントは、ヒトBCMAに対して0.75〜1.11nM±0.1nM(境界値を含む)のKdを有する、実施形態158〜163に記載の抗体またはそのフラグメント。実施形態165:単離モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントであって、該抗体またはそのFabフラグメントは、配列番号208を含むVhドメイン及び配列番号242を含むVlドメインを含むヒトIgG1モノクローナル抗体と同じ、配列番号285のヒトBCMA上のエピトープに特異的に結合し、該抗体またはそのFabフラグメントは、APRILの生物学的活性を阻害する、単離モノクローナル抗体またはそのFabフラグメント。実施形態166:該ヒトIgG1モノクローナル抗体は、配列番号276を含む重鎖及び配列番号282を含む軽鎖を含む、実施形態165に記載の抗体またはそのFabフラグメント。実施形態167:該エピトープは、X線結晶構造解析によって定義される、実施形態165または166に記載の抗体またはそのFabフラグメント。実施形態168:該エピトープは、0〜3.4Å(境界値を含む)でのX線結晶構造解析及び接触距離分析によって定義される、実施形態167に記載の抗体またはそのFabフラグメント。実施形態169:該エピトープは、3.4〜5.0Å(境界値を含む)でのX線結晶構造解析及び接触距離分析によって定義される、実施形態168に記載の抗体またはそのFabフラグメント。実施形態170:該抗体またはそのFabフラグメントは、配列番号285のヒトBCMAの1,669Å2±5%の表面積を被覆し、0.71±0.03の形状相補性を有する、実施形態168または169に記載の抗体またはそのFabフラグメント。実施形態171:該モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトのものである、実施形態168〜170のいずれかに記載の抗体。
実施形態172:該モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトIgGである、実施形態171に記載の抗体またはそのFabフラグメント。実施形態173:該モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトIgG1である、実施形態172に記載の抗体またはそのFabフラグメント。実施形態174:該抗体またはそのFabフラグメントは、配列番号285のhuBCMAに対して0.75〜1.11nM±0.1nM(境界値を含む)のKdを有する、実施形態165〜173のいずれかに記載の抗体またはそのFabフラグメント。実施形態175:単離モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントであって、該抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトBCMAに特異的に結合し、0〜3.4Å(境界値を含む)の接触距離分解能でのX線結晶構造解析によって定義されるように、配列番号360のヒトBCMAのGly6、Gln7、Tyr13、Ser16、Leu17、His19、Arg27、及びLeu35と相互作用し、該抗体またはそのFabフラグメントは、APRILの生物学的活性を阻害する、単離モノクローナル抗体またはそのFabフラグメント。実施形態176:該抗体またはそのFabフラグメントは、3.4〜5.0Å(境界値を含む)の接触距離分解能でのX線結晶構造解析によって定義されるように、配列番号360のヒトBCMAのAla5、Gly6、Gln7、Tyr13、Phe14、Asp15、Ser16、Leu17、Leu18、及びHis19と相互作用する、実施形態175に記載の抗体。実施形態177:該抗体またはそのFabフラグメントは、3.4〜5.0Å(境界値を含む)の接触距離分解能でのX線結晶構造解析によって定義されるように、配列番号360のヒトBCMAのAla5、Gly6、Gln7、Tyr13、Phe14、Asp15、Ser16、Leu17、Leu18、His19、Arg27、Ser30、Thr32、Pro33、Pro34、及びLeu35と相互作用する、実施形態175または176に記載の抗体。実施形態178:該抗体またはそのFabフラグメントは、0〜3.4Å(境界値を含む)の接触距離分解能でのX線結晶構造解析によって定義されるように、配列番号360のヒトBCMAのGln7、Ser16、及びHis19と水素結合を形成し、Arg27に塩架橋を形成する、実施形態175〜177に記載の抗体。実施形態179:該モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトのものである、実施形態175〜178に記載の抗体またはそのFabフラグメント。実施形態180:該モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトIgGである、実施形態179に記載の抗体またはそのFabフラグメント。実施形態181:該モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトIgG1である、実施形態180に記載の抗体またはそのFabフラグメント。実施形態182:該モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトBCMAに対して0.75〜1.11nM±0.1nM(境界値を含む)のKdを有する、実施形態175〜181に記載の抗体またはそのFabフラグメント。実施形態183:単離モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントであって、該抗体またはそのFabフラグメントは、配列番号360のヒトBCMAに特異的に結合し、それによって、該ヒトBMCA上の溶媒接触可能表面積を、0〜3.4Å(境界値を含む)の接触距離分解能でのX線結晶構造解析によって定義されるように、配列番号360のアミノ酸残基Gly6、Tyr13、Phe14、Asp15、Ser16、Leu17、His19、Thr32、Pro34、及びLeu35において50%を上回って変化させ、該抗体またはそのFabフラグメントは、APRILの生物学的活性を阻害する、単離モノクローナル抗体またはそのFabフラグメント。実施形態184:該モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトのものである、実施形態183に記載の抗体またはそのFabフラグメント。実施形態185:該モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトIgGである、実施形態184に記載の抗体またはそのFabフラグメント。実施形態186:該モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトIgG1である、実施形態185に記載の抗体またはそのFabフラグメント。実施形態187:該抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトBCMAに対して0.75〜1.11nM±0.1nM(境界値を含む)のKdを有する、実施形態183〜186に記載の抗体。実施形態188:リンカーをさらに含む、実施形態108〜187のいずれかに記載の抗体またはそのフラグメント。実施形態189:薬物または化学療法剤をさらに含む、実施形態188に記載の抗体またはそのフラグメント。実施形態190:該ポリペプチドまたはフラグメントは、6−マレイミドカプロイル、マレイミドプロパノイル、バリン−シトルリン、アラニン−フェニルアラニン、p−アミノベンジルオキシカルボニル、Mal−dPEG4−NHS、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルチオ)ペンタノエート(「SPP」)、N−スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1カルボキシレート(「SMCC」または「MCC」)、及びN−スクシンイミジル(4−ヨード−アセチル)アミノベンゾエート(「SIAB」)からなる群から選択されるリンカーをさらに含む、実施形態189に記載の抗体またはフラグメント。実施形態191:該リンカーは、N−スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1カルボキシレートである、実施形態190に記載の抗体またはフラグメント。実施形態192:該抗体またはフラグメントは、チオテパ及びシクロホスファミド(CYTOXAN(商標));スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン;アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ;エチレンイミン及びメチラメラミン(アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスファオラミド、及びトリメチローロメラミンを含む);アセトゲニン(特にブラタシン及びブラタシノン);カンプトテシン(合成類似体トポテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC−1065(そのアゾゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む);クリプトフィシン(特にクリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成類似体KW−2189及びCBI−TMIを含む);エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンジスタチン;ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロマファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン;抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ1及びカリケアマイシンθI、例えばAngew Chem.Intl.Ed.Engl.33:183−186(1994)を参照されたい;ダイネミシン(ダイネミシンAを含む);エスペラミシン;ならびにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団)、アクラノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン;クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン(モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ナイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート、及び5−フルオロウラシル(5−FU);葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート;プリン類似体、例えば、フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、5−FU;アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補液、例えば、フロリン酸;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;ビスアントレン;エダトラキサート;デフォファミン;デメコルチン;ジアジクオン;エルホミチン;酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン;マイタンシノイド、例えば、マイタンシン、及びアンサマイトシン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特に、T−2毒素、ベラクリンA、ロリジンA、及びアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、パクリタキセル(TAXOL(商標)、Bristol−Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)及びドセタキセル(TAXOTERE(登録商標)、Rhone−Poulenc Rorer,Antony,France);クロラムブシル;ゲムシタビン;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金類似体、例えば、シスプラチン、及びカルボプラチン;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP−16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;キセロダ;イバンドロネート;CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオミチン(DMFO);レチノイン酸;カペシタビン;タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性4(5)−イミダゾール、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、及びトレミフェン;ならびに抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、コルヒチン部位結合剤、コンブレタスタチン(AVE806、コンブレタスタチンA−4プロドラッグ(CA4P)、Oxi−4503)、クリプトフィシン(LY355703)、ディスコデルモリド、ドラスタチン、及び類似体(オーリスタチンPHE、ドラスタチン10、ILX−651、シンプロスタチン1、TZT−1027)、エポチロン(BMS−247550、BMS−310705、EP0906、KOS−862、ZK−EPO)、エリュテロビン、FR182877、ハリコンドリンB(E
7389)、ハリミド(NPI−2352及びNPI−2358)、ヘミアステリン(HTI−286)、ラウリマライド、マイタンシノイド(「DM1」、「DM3」、または「DM4」)(ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、huN901−DM1/BB−10901TAP、MLN591DM1、My9−6−DM1、トラスツズマブ−DM1)、PC−SPES、ペロルシドA、レスベラトロール、S−アリルメルカプトシステイン(SAMC)、スポンジスタチン、ビチレブアミド、分子モーターキネシン(SB−715992)、設計されたコルヒチン部位結合剤(A−289099、A−293620/A−318315、ABT−751/E7010、D−24851/D−64131、ZD6126)、他の新規な紡錘体毒(2−メトキシエストラジオール(2−ME2)、ベズイミダゾールカルバメート(ANG 600シリーズ、メベンダゾール)、CP248/CP461、HMN−214、R440、SDX−103、T67/T607)からなる群から選択される、薬物または化学療法剤をさらに含む、実施形態188〜191に記載の抗体またはフラグメント。実施形態193:薬物または化学療法剤は、マイタンシノイド(「DM1」、「DM3」、または「DM4」)からなる群から選択される、実施形態192に記載の抗体またはフラグメント。実施形態194:該薬物または化学療法剤は、DM1である、実施形態193に記載の抗体またはフラグメント。実施形態195:該抗体またはフラグメントは、抗体/抗体フラグメントに対する薬物の比が1〜10(境界値を含む)である、実施形態193または194に記載の抗体またはフラグメント。実施形態196:該抗体またはフラグメントは、抗体/抗体フラグメントに対する薬物の比が2〜5(境界値を含む)である、実施形態195に記載の抗体またはフラグメント。実施形態197:実施形態108〜196のいずれかに記載の抗体またはそのフラグメントを含む、組成物。実施形態198:実施形態108〜196のいずれかに記載の抗体またはそのフラグメントを含む、医薬組成物。実施形態199:医薬として許容される希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、及び/または保存剤を含む、実施形態198に記載の医薬組成物。実施形態200:疾患を治療する方法であって、実施形態197〜199のいずれかに記載の組成物の有効量を投与することを含み、該疾患は、B細胞癌、多発性骨髄腫、悪性形質細胞腫、カーレル病、及び骨髄腫症、形質細胞性白血病、形質細胞腫、B細胞性前リンパ急性白血病、有毛細胞性白血病、B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、濾胞性リンパ腫(濾胞性非ホジキンリンパ腫型を含む)、バーキットリンパ腫(風土性バーキットリンパ腫、散発性バーキットリンパ腫)、辺縁帯リンパ腫(粘膜関連リンパ組織、MALT/MALTリンパ腫、単球様B細胞リンパ腫、絨毛状リンパ球を伴う脾臓リンパ腫)、マントル細胞リンパ腫、大細胞型リンパ腫(びまん性大細胞、びまん性混合細胞、免疫芽球性リンパ腫、原発性縦隔性B細胞リンパ腫、血管中心性リンパ腫−肺性B細胞)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、骨髄性白血病(顆粒球性、骨髄性、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、亜急性骨髄性白血病、骨髄性肉腫、緑色腫、顆粒球性肉腫、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病)、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、または他のB細胞リンパ腫からなる群から選択される、方法。実施形態201:該疾患は、B細胞癌、多発性骨髄腫、悪性形質細胞腫、または他のB細胞リンパ腫からなる群から選択される、実施形態200に記載の方法。実施形態202:該疾患は、多発性骨髄腫である、実施形態201に記載の方法。実施形態203:化学療法、放射線療法、手術、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、及び幹細胞移植からなる群から選択される、さらなる追加の治療のうちの1つを施すことをさらに含む、実施形態200〜202のいずれかに記載の方法。実施形態204:該追加の治療を施すことは、実施形態197〜199のいずれかに記載の組成物の投与の前に、それと同時に、もしくはそれに続いて、またはそのそれぞれの組み合わせで、行われる、実施形態203に記載の方法。
BCMA抗原結合タンパク質をコードするポリヌクレオチド、特に、本明細書に定義される抗体が、本発明に包含される。選択した抗体の重鎖可変及び軽鎖可変領域、CDR、ならびに全長重鎖及び軽鎖のポリヌクレオチド配列が、本明細書に提供される。
本発明の実施形態は、抗体薬物複合体(ADC)を含む。理解されるように、毒素または他の分子といった薬物と複合体化された抗体は、抗体等の特異的結合分子によって特異的に結合され得る分子を発現する細胞の標的殺滅に高度に有用である。BCMAは、実施例1に示されるように、悪性形質細胞(多発性骨髄腫及びくすぶり型骨髄腫)、ならびに意義不明の単一クローン性γグロブリン血症(MGUS)形質細胞において、正常形質細胞で観察されるレベルよりも比較的高度なレベルで発現される。
ある特定の実施形態において、ADCは、1つ以上のリンカー構成要素から構成されるリンカーを含む。例示的なリンカー構成要素には、6−マレイミドカプロイル、マレイミドプロパノイル、バリン−シトルリン、アラニン−フェニルアラニン、p−アミノベンジルオキシカルボニル、Mal−dPEG4−NHS(QuantaBiodesign)、ならびに、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルチオ)ペンタノエート(「SPP」)、N−スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1カルボキシレート(「SMCC」、本明細書において「MCC」とも称される)、及びN−スクシンイミジル(4−ヨード−アセチル)アミノベンゾエート(「SIAB」)を含むがこれらに限定されないリンカー試薬との複合体化により得られるものが挙げられる。リンカーは、「切断可能な」リンカーであり得るか、または「切断不可能な」リンカーであってもよい(Ducry and Stump,Bioconjugate Chem.2010,21,5−13、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。切断可能なリンカーは、ある特定の環境要因に供されたとき、例えば、標的細胞に内部移行されたときに、薬物を放出するように設計される。切断可能なリンカーには、酸に不安定なリンカー、プロテアーゼ感受性リンカー、光解離性リンカー、ジメチルリンカー、またはジスルフィド含有リンカーが含まれる。切断不可能なリンカーは、標的細胞による内部移行及び標的細胞内での分解の際に、抗体の少なくとも1つのアミノ酸及び薬物と共有結合で会合した状態に留まる傾向がある。例示的な切断不可能なリンカーは、MCCである(本明細書においてSMCCとも称される)。最も好ましいBCMA ADCの切断不可能なリンカーは、以下に示されるように、N−スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1カルボキシレート(「SMCC」、本明細書において「MCC」とも称される)またはMal−dPEG4−NHSである。
ある特定の実施形態において、抗体は、化学療法剤に複合体化される。化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド(CYTOXAN(商標));スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン;アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ;エチレンイミン及びメチラメラミン(アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスファオラミド、及びトリメチローロメラミンを含む);アセトゲニン(特に、ブラタシン及びブラタシノン);カンプトテシン(合成類似体トポテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC−1065(そのアゾゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む);クリプトフィシン(特に、クリプトフィシン 1及びクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成類似体、KW−2189及びCBI−TMIを含む);エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンジスタチン;ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロマファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン;抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ1及びカリケアマイシンθI、例えばAngew Chem.Intl.Ed.Engl.33:183−186(1994)を参照されたい;ダイネミシン(ダイネミシンAを含む);エスペラミシン;ならびにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質)、アクラノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン;クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン(モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ナイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート及び5−フルオロウラシル(5−FU);葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート;プリン類似体、例えば、フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、5−FU;アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補液、例えば、フロリン酸;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;ビスアントレン;エダトラキサート;デフォファミン;デメコルチン;ジアジクオン;エルホミチン;酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン;マイタンシノイド、例えば、マイタンシン及びアンサマイトシン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特にT−2毒素、ベラクリンA、ロリジンA、及びアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド、(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、パクリタキセル(TAXOL(商標)Bristol−Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)及び、ドセタキセル(TAXOTERE(登録商標)Rhone−Poulenc Rorer,Antony,France);クロラムブシル;ゲムシタビン;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金類似体、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP−16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;キセロダ;イバンドロネート;CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオミチン(DMFO);レチノイン酸;カペシタビン;ならびに上述のもののいずれかの医薬として許容される塩、酸、または誘導体が挙げられる。腫瘍に対するホルモンの作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン薬(例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性4(5)−イミダゾール、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、及びトレミフェン(Fareston)を含む);ならびに抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン;siRNA、及び上述のもののいずれかの医薬として許容される塩、酸、または誘導体もまた、この定義に含まれる。本発明とともに使用され得る他の化学療法剤は、米国公開第20080171040号または米国公開第20080305044号に開示され、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
既存の抗体−薬物複合体の主な欠点は、標的となる抗原の数が制限されており、メトトレキサート、ダウノルビシン、及びビンクリスチンのような制癌(cancerostatic)薬の細胞毒性が比較的中等度であるため、十分な濃度の薬物を標的部位に送達することができないことである。十分な細胞毒性を達成するためには、多数の薬物分子を、抗体に直接か、またはポリマー担体分子を通じてのいずれかで結合させることが必要となる。しかしながら、そのような重度に修飾された抗体は、標的抗原への不十分な結合、及び血流からの迅速なインビボクリアランスを呈することが多い。
本明細書を通じて記載されるBCMA抗原結合タンパク質のすべての態様は、本明細書に記載される種々の状態及び疾患の治療のための医薬品の調製において使用され得る。本明細書を通じて記載されるBCMA抗原結合タンパク質のすべての態様は、BCMAを発現するB細胞、ならびに具体的にはメモリーB細胞及び形質B細胞と関連する疾患または状態の治療に使用され得る。BCMAは、実施例1に示されるように、悪性形質細胞(多発性骨髄腫及びくすぶり型骨髄腫)、ならびに意義不明の単一クローン性γグロブリン血症(MGUS)形質細胞において、正常形質細胞で観察されるレベルよりも比較的高度なレベルで発現される。
本発明のBCMA抗原結合タンパク質を、診断アッセイ、例えば、結合アッセイにおいて使用して、組織(骨髄等)または細胞(形質細胞等)に発現されるBCMAを検出及び/または定量化することができる。BCMA抗原結合タンパク質を研究において使用して、疾患におけるBCMAの役割をさらに調査することができる。BCMA抗原結合タンパク質を使用して、同種及び/または異種受容体複合体の形成におけるBCMAの役割、ならびに疾患における該BCMA受容体複合体の役割をさらに調査することができる。
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の抗原結合タンパク質のうちの1つ以上の治療有効量を、医薬として許容される希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、保存剤、及び/またはアジュバントとともに含む、医薬組成物を提供する。加えて、本発明は、そのような医薬組成物を投与することによって患者を治療する方法を提供する。
正常な個体に由来する骨髄及び腸試料を含む常在形質細胞を含有する正常組織に加えて、多発性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫、及びMGUS患者試料でのBCMA mRNA発現に関する総合的な分析を行った。BCMA mRNA発現結果は、Oncomine/Oncomine Power Tools and Ascenta(商標)を含むAmgenに利用可能な腫瘍DNAマイクロアレイデータベースを調べることによって、コンピュータ分析によって得た。Oncomine(商標)データセットには、994個の原発性多発性骨髄腫の試料が存在し、それらをBCMA発現に関して調べ、その中で5つの試料のみが、検出可能なBCMA mRNAシグナルレベルを発現しなかった(シグナルは検出限界にあり、バックグラウンドレベルと一致していた、BCMAを発現しないことが知られている組織である黒色腫及び皮膚を含む非B細胞系統組織において観察されたシグナルと同じであった)。
試料は、単一の強度値を生成するアレイにおいて測定した。共通の参照物は使用しなかった。著者が提供するデータファイルは、MAS4、MAS5、またはRMA処理されていることが多い。MAS5データを取り込んだ際、すべての発現値を含み、不在/存在のコールは無視した。マイクロアレイ実験毎の中央値を、各値から中央値を差し引くことによって、ゼロに対してスケーリングした。このステップは、試料間のシグナル強度における偏りを取り除くために行った。これは、中央値の発現レベルが試料間でほぼ同じであったこと、ならびに各試料は中央値よりも多く及び少なく発現した遺伝子の数が等しかったことを仮定する。これにより、試料全体にわたり中央値を標準化した。
中央値=1。倍変化は、中央値遺伝子発現を「x軸単位」倍上回るとして解釈した。例えば、線尺度値30は、中央値遺伝子発現1よりも30倍高い。
ヒトBCMAを対象とする完全ヒトモノクローナル抗体の開発を、Abgenix(現在のAmgen Fremont Inc.)XenoMouse(登録商標)技術を用いて行った(米国特許第6,114,598号、同第6,162,963号、同第6,833,268号、同第7,049,426号、同第7,064,244号(これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)、Green et al,1994,Nature Genetics 7:13−21、Mendez et al.,1997,Nature Genetics 15:146−156、Green and Jakobovitis,1998,J.Ex.Med.188:483−495))。
概要を、図4Aに提供する。XenoMouse(登録商標)動物に、293T/BCMAを一過的に発現する細胞、または単量体及び二量体の両方の形態のhuBCMAを含有する可溶性huBCMAタンパク質の混合物のいずれかで免疫付与を行った。ハイブリドーマを生成し、抗原特異的結合剤を、CHO/BCMA一過性細胞でのFMATにより特定した。416個の結合剤のパネルを、ヒトH929及びL3055細胞株を使用して内在性huBCMAへの結合に関してスクリーニングした。追加のカニクイザル交差反応性のデータを、293/カニクイザルBCMA一過性細胞でのFACs分析を用いて生成した。抗体を内在性ヒトBCMAへの最良の結合によりランク付けし、次いでカニクイザル受容体への交差反応性によりランク付けすることによって、22個のハイブリドーマ株のリードパネルを特定した。このリードパネルを、サブクローニング、拡張、シークエンシング、及び精製へと進めた。並行して、416個の結合剤のパネルを、APRIL遮断及びマウスBCMAへの交差反応性についても評価した。22個のハイブリドーマ株のうち、3個の抗体だけが、完全にヒトのもの(親Ab−1(すなわち、2A1)、親Ab−4(すなわち、1E1)、及び親Ab−6(すなわち、11F12)であり、残りは、ヒト重鎖及びマウス軽鎖のキメラの組み合わせであり、そのうち3つはサブクローニングできなかった。親Ab−1(2A1)、親Ab−4(1E1)、及び親Ab−6(11F12)の3個の抗体を、IgG1抗体として組み換えクローニングした。このデータは、所望の属性を有する完全ヒト抗体を作製することが、日常的なことではなく、予測不可能であったことを示す。
概要を、図4Bに提供する。免疫原及び一次スクリーニングは、第1のキャンペーンと同じであった。第2のキャンペーンにより、ヒトBCMAへの特異的結合を有する581個の抗体のパネルを得た。このパネルを、FACsによってカニクイザルBCMAへの交差反応性に関して試験した。カニクイザル交差反応性データを使用して、検出可能なカニクイザル交差反応性を有する90個の抗体を選択した。この90個のサブセットを、一過的発現系を使用してFACsによってTACI及びBAFF−Rへの結合に関して試験した。任意の検出可能な結合レベルを有する抗体を排除した。90個の抗体を、軽鎖使用に関してスクリーニングし、マウスλ軽鎖を有するものを排除した。これらの二次スクリーニングにより、結果として、90個の抗体のうち、完全ヒトIgGであり、TACI及びBAFFRよりもヒトBCMAに選択性であった45個を特定した。この45個の抗体のパネルを、次いで、カニクイザルBCMA FACsデータを使用して、カニクイザル結合の程度によりパネルを順位付けすることによって、精査した。上位30個のカニクイザル交差反応性結合剤を、次いで、サブクローニング、拡張、シークエンシング、及び精製へと進めた。ADCに適したAbを特定するための追加の細胞生存スクリーニングが含まれた。ここでは、SMCC−DM1と複合体化した抗huFc二次抗体を、直接的なDM1複合体化の代わりに用いた。類似のクレード特性を有する7つの抗体の最初のセットが、スクリーニング基準を満たし、これをIgG1形式で組み換えクローニングした。結合剤(ヒト及びカニクイザルBCMAへの)のパネルを、組み換えクローニングへと進めた(32B5、37B2、35D2、29C12、40D7、33C7)。ホットスポット修復を開始し、N結合型グリコシル化部位及び共分散侵害を修復した。ホットスポット修復抗体の選択には、発現及び精製の特徴、細胞表面結合のFACS評価、ADC複合号体化、ならびに細胞生存アッセイが含まれた。細胞表面に発現したBCMAに対する見かけの親和性は、2A1よりも低く、2A1CV5−MCC−DM1のADC効力は、32B5または29C12−MCC−DM1に観察されたものよりも2〜3倍の改善である。配列に関連して遺伝子操作した2つの(29C12.V1及び32B5.V1)を、ADC及び医薬組成物の生成のための固有かつ望ましい属性を有するとして特定した。
BCMAに対する完全ヒト抗体を、対応するアイソタイプの完全ヒトIgGΚ及びIgGλ抗体の多様なレパートリーを発現するように遺伝子操作されたトランスジェニックマウスであるXenoMouse(登録商標)技術を使用して生成した(Mendez,M.J.,et al.,(1997)Nature genetics 15,146−156、Kellermann,S.A.,et al.,(2002)Current opinion in biotechnology 13,593−597)。XMG1−KL、XMG2−K、XMG2−KL、XMG4−KL株のマウスに、全長ヒトBCMAを発現する293Tトランスフェクタント及び精製されたBCMA可溶性タンパク質の2つのBCMA免疫原で免疫付与を行った。BCMA可溶性タンパク質免疫原は、avi−Hisタグを有する単量体の外部ドメインとして発現されるBCMA及びヒトFcが連結したホモ二量体として発現されるBCMAの2つの形態の混合物からなった。可溶性タンパク質は、最初の免疫付与は10μg/マウスの用量で免疫付与し、後続の追加免疫は、5μg/マウスの用量で可溶性BCMA(単量体:二量体の比率1:1で)を投与した。細胞免疫原を、4.0×106のBCMAトランスフェクト細胞/マウスで投薬し、後続の追加免疫は、2.0×106のBCMAトランスフェクト細胞/マウスであった。用いた注射部位は、尾部の付け根での皮下と腹腔内との組み合わせであった。使用したアジュバントは、TiterMax Gold(Sigma、カタログ番号T2684)であり、ミョウバン(E.M.Sergent Pulp and Chemical Co.,Clifton,NJ、カタログ番号1452−250)を、製造業者の説明に従って調製し、アジュバントエマルジョンと抗原溶液との比率1:1で混合した。マウスに、11〜17回の範囲の追加免疫を伴って4〜12週間の期間にわたり免疫付与を行った。
流入領域リンパ節及び脾臓を免疫動物から採取し、各コホートのためにプールした。組織から細胞を切り離すために、リンパ球及び脾細胞を、好適な培地(例えば、Invitrogen、カリフォルニア州Carlsbadから入手可能なダルベッコ変法イーグル培地、DMEM)において組織から解離して、DMEM中に懸濁した。B細胞を、好適な方法を使用して選択及び/または増殖させ、好適な融合パートナー、例えば、非分泌型骨髄腫P3X63Ag8.653細胞(American Type Culture Collection CRL 1580、Kearney et al,J.Immunol.123,1979,1548−1550)と融合させた。
14日間培養した後、ハイブリドーマ上清を、蛍光測定微量アッセイ技術(Fluorometric Microvolume Assay Technology)(FMAT)(Applied Biosystems、カリフォルニア州Foster City)によってBCMA特異的モノクローナル抗体に関してスクリーニングした。上清を、ヒトBCMAを一過的にトランスフェクトしたCHO−S細胞に対してスクリーニングし、BCMA遺伝子を含有しなかった同じ発現プラスミドを一過的にトランスフェクトしたCHO−S細胞に対して対抗スクリーニングした。
FACS結合アッセイを行って、H929及びL3055腫瘍細胞株に発現される内在性BCMA受容体への抗BCMA受容体特異的抗体の結合を評価した。加えて、マウス及びカニクイザルBCMAオルソログへの交差反応性結合、ならびに関連B細胞受容体TACI及びBAFF−Rへの結合もまた、293T細胞に一過的に発現する種々の受容体の組み換え形態を使用してFACによって評価した。
BCMA受容体に結合し、APRILリガンドの結合を遮断する抗体(ハイブリドーマ上清中)を特定するためのリガンド結合競合法を開発した。96ウェルV底プレート(Sarstedt #82.1583.001)において、50,000の一過的にトランスフェクトした293T細胞を、15μlの抗BCMAハイブリドーマ上清とともに4℃で1時間インキュベートした後、PBS/2%FBSで2回洗浄した。次いで、2.5μg/mlのAlexa647で標識したAPRIL−Fc 50μlを各ウェルに添加し、プレートを4℃で1時間インキュベートした。次いで、細胞を洗浄し、Alexa647で標識したAPRIL−Fcと結合した細胞の量を、フローサイトメトリーによって定量化した。
1つの重要な基準は、細胞表面に発現される野生型ヒトBCMAに対する強力な選択性である。全長BCMA、TACI、またはBAFF−Rを発現するように一過的にトランスフェクトした細胞上でのFACS結合を、標準的な技法を用いて行った。実験設計に従って、おおよそ40×106の一過的にトランスフェクトした標的細胞を、染色溶液(PBS中、2%ヤギ血清、1%ウサギ血清、0.02%アジド)中に再懸濁させ、丸底96ウェルプレート(Corning Incorp.、マサチューセッツ州Acton)にアリコートを取った。細胞を、摂氏4度で30分間インキュベートして、非特異的部位を遮断した。抗体を、染色溶液中に滴定した。200μl/ウェルで細胞を再懸濁させることによって、すすぎ溶液(PBS+0.02%アジド)中で細胞をすすいだ。細胞を、摂氏4度で7分間、1500rpmで遠心分離した。すすぎ溶液を除去し、すすぎステップを繰り返した。細胞を、30μl/ウェルで適切な抗体溶液(表4のマトリックスを参照されたい)中に再懸濁し、摂氏4度で30分間インキュベートした。huIgG1陰性対照の二次試薬は、ビオチニル化抗huIgG(Jackson、カタログ109−065−098)に続いてストレプトアビジン−フィコエリトリン(SA−PE)複合体(BD Pharmingen、カタログ554061)であり、1E1、2A1、及び11F12の二次標識試薬は、ビオチニル化抗huIgGに続いてSA−PEであった。マウスIgG1陰性対照及び2つのマウス抗体(1.183及び1.288)については、二次試薬は、抗マウスIgG−PE複合体(BD Pharmingen、カタログ550589)であった。細胞/抗体を、上述のようにすすいで、過剰/非結合抗体を除去した。最後のすすぎの後、細胞を、200μlのすすぎ溶液中に再懸濁させ、染色溶液を滴下添加して細胞の凝集を防いだ。試料を、FACSにおいて532nMの波長で読み取った。MFIが陰性対照の2倍であった場合、試料は結合に関して陽性であると見なした。
1日目−カニクイザルまたはヒトBCMAのいずれかを一過的にトランスフェクトした293T細胞を調製した
2日目−BCMA発現を改善するために5mMの酪酸ナトリウムを細胞に添加した
3日目−おおよそ約16時間、37℃で培地(Freestyle(商標)293発現培地(Gibco/Invitrogen、カリフォルニア州サンディエゴ)+2%FBS+50μg/mL G418+0.05%アジ化ナトリウム中で、平衡アッセイを設定した。
800nMの各Mabを、4℃及び37℃において10個のデータ点で、1:2、次いで1:4に滴定し、
ヒトBCMAを一過的に発現する2×104の細胞及び3×105の293T細胞を調製し、カニクイザルBCMAを一過的に発現する2×104の細胞及び2.6×105個の293T細胞を調製した。
アッセイ条件:バイオセンサー分析を、CM5センサーチップを搭載したBIAcore(商標)3000光学バイオセンサー(GE Healthcare,Piscataway,NJ)を使用して、HBS−EP緩衝系(10mM HEPES pH7.4、150mM NaCl、3.4mM EDTA、及び0.005% Surfactant P20)において25℃で行った。オートサンプラーは4℃に維持した。
2A1及び1E1抗体が、一過的発現細胞上に発現するhuBCMAに結合したことを確定した(実施例2)後、これらの抗体が、骨髄腫患者から単離したBリンパ球(例えば、もともと骨髄腫患者に由来するH929細胞株)が発現する天然のBCMAに結合することができたかどうかを判定することが重要であった。加えて、いくつかの異なる骨髄腫及びB細胞株を試験して、2A1及び1E1抗体が、これらの細胞表面上のBCMAに結合するかどうか、及びどの程度結合するかを判定した。
好ましい実施形態の高度に望ましい属性は、ADCC(抗体依存性細胞媒介性細胞毒性)を含む種々の手段によって、標的細胞を殺滅させる能力である。典型的に、ADCCは、抗体によるナチュラルキラー(NK)細胞の活性化を伴う。NK細胞は、FcγR(Fc受容体タンパク質)を発現する。FcγRは、標的細胞の表面に結合している抗体、例えばIgG1のFc部分に結合する。結合すると、NK細胞は、サイトカインならびにパーフォリン及びグランザイムを含有する細胞毒性粒子を放出し、これらが標的細胞に侵入し、アポトーシスを引き起こすことによって細胞死を促進する。本明細書に提供される抗体及びADCの実施形態は、IgG1アイソタイプ(上述の通り)のものであり、したがって、ADCC活性が見込まれる。
BCMAを比較的高いレベルで発現する、もともとは骨髄腫患者から単離されたヒトBリンパ球細胞株である標的細胞H929を、以下の通りカルセイン−AMで標識した。H929細胞を採取し、2×106の細胞/mlでcRPMI−10培地(RPMI(Life Technologies、カリフォルニア州Carlsberg)+10%ウシ胎児血清)中に再懸濁させた。無水DMSO(Sigma−Aldrich、ミズーリ州セントルイス)中4mMのカルセイン−AMを、10μM(1:400希釈)の最終濃度まで添加した。細胞を、37℃で30分間インキュベートした後、PBS(それぞれ、1500rpm、4℃で5分間)中で2回洗浄した。ペレットをcRPMI−10中に再懸濁させ、0.2×106の細胞/mlの濃度に調整し、次のステップで使用するため氷上に置いた。試験抗体を、10μg/mlで開始する10倍連続滴定で、U底96ウェルプレート(BD,Franklin Lakes,NJ)に添加した。リツキシマブ(Genentech、カリフォルニア州南サンフランシスコ)を陽性抗体対照として使用した。加えて、1E1抗体のIgG2 アイソタイプを対照として使用した。カルセイン−AMで標識したH929細胞を各ウェルに添加し(1×104個の細胞/ウェル)、37℃で20分間抗体とともにインキュベートした。インキュベーションの後、50μlのNK細胞を4×106の細胞/mlの濃度で各ウェルに添加したか、またはPBMCを20×106の細胞/mlの濃度で添加し、37℃で4時間インキュベートした。NK細胞またはPBMCを、エフェクター細胞として、1500rpmで、5分間4℃でペレット化し、cRPMI−10中に再懸濁させ、細胞濃度を4×106の細胞/ml(NK)または20×106の細胞/ml(PBMC)に調整した。インキュベーションの後、20μl/ウェルの9%NP−40(IGEPAL CA 630,Sigma−Aldrich)を添加して100%溶解を刺激することによって、陽性対照を調製した。すべての他のウェルには、20μl/ウェルのcRPMI−10培地を単独で受容させた。プレートを、800RPMで、4分間4℃で回転させた。おおよそ150μlの上清を除去し、透明底の黒色96ウェルプレート(Corning、マサチューセッツ州Lowell)に移し、標準的なプレートリーダー(Molecular Devices,Spectra max GEMINI)において励起485、放出535で蛍光を読み取った。最大溶解パーセントを、(試料値−自発的溶解)/(100%溶解−自発的溶解)×100として計算した。
これらの実験は、2A1抗体が、ヒト骨髄腫細胞上でhuBCMAに結合すると、内部移行されることを示す。これは、ADCがエンドソーム/リソソーム経路内に内部移行されて、無関係な殺滅を最小限に抑えてその細胞を選択的に殺滅させるためには、抗体がBCMA媒介性エンドサイトーシスによって内部移行されることが好ましいという点で、ADCへと発展する候補抗体の重要な属性である。
親2A1抗体(配列番号287の重鎖アミノ酸配列及び配列番号288の軽鎖アミノ酸配列)を、非切断型リンカー(SMCC)を用いてマイタンシン(DM1)に複合体化させ、2A1−MCC−DM1と称されるADCを得た。
SMCC−DM1に複合体化した抗huBCMA 2A1の1ステップ調製は、以下に図示される通りである。50mMリン酸カリウム中の2.5mg/mLの2A1、50mM NaCl、2mM EDTA、pH7.5を、DMA(10%)中、8、10、及び12倍のモル過剰のリンカー−薬物で修飾した。反応を室温で90分間ロッカーにおいて行い、次いで、一晩のインキュベーションの間4℃でロッカーに設置した。未反応のリンカー−薬物をHiLoad 16/60 Superdex(商標)200によって除去した。非凝集画分をプールし、Amicon(登録商標)Ultra−15 30kD MWCO遠心分離フィルターで濃縮し、続いて、0.22ミクロンのフィルターを使用して濾過した。
2A1CV5(Ab−1)及び2A1CV4抗体とDM1−SMCCとの複合体化を、本質的には上述のように行った。一般に、複合体化は、pH8.5で緩衝溶液中において行った。初期複合体化の完了時に、グリシンを導入して未反応のDM1−SMCC及び加水分解に不安定なDM1−MCC複合体の除去/反応停止を行った。ADCを、接線流濾過(TFF)によって小分子成分から分離した。この特定の複合体化の条件は、5g/Lの抗体を50mMのホウ酸、50mM NaCl、2mM EDTA、pH8.5において希釈することであった。10倍モル過剰のDM1−SMCC(7.5%DMAC中)を添加し、20℃で90分間インキュベートした。30分間pH8.0で200mMを使用して反応を停止させた。pHをpH5.2に調整し、溶液を接線流濾過に供して製剤化緩衝液(10mMグルタミン酸塩、4%マンニトール、2%スクロース、pH5.0)中に緩衝液交換を行い、おおよそ11〜14g/Lに濃縮した。材料を、次いで、10mMグルタミン酸塩、4%マンニトール、2%スクロース、0.01%PS−20、pH5.0中で10g/Lの最終濃度まで希釈した。2A1CV5(Ab−1)及び2A1CV4抗体のいずれも、複合体化プロセスを通じて許容可能かつ同一に挙動した。表8は、2A1CV5(Ab−1)及び2A1CV4 ADCの最終複合体化結果を要約する。
BCMAを発現する骨髄腫細胞を標的とし、それを殺滅させる能力について、ADCを試験した。CellTiter−Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayは、存在するATP(代謝的に活性な細胞にシグナル伝達を行う)の定量化に基づいて培養物中の生細胞の数を判定する、均質法である。CellTiter−Glo(登録商標)Assayは、細胞毒性アッセイに適用可能である(さらなる情報については、http://www.promega.com/products/cell−health−assays/cell−viability−assays/celltiter_glo−luminescent−cell−viability−assay/を参照されたい)。細胞生存率アッセイを用いて、種々の多発性骨髄腫細胞株及びB細胞株に対する種々ADCの相対殺滅能力を評価した。Cell Titer−Gloキット(Promega G7572)に提供されるプロトコルに従った。簡単に言うと、90μLのRPMI 1640、10%FBS中の5×103の標的細胞を、透明平底白色壁96ウェルプレート(Costar #3903)にアリコートを取った。ADCを、10倍ストック中に希釈して、500nMのマイタンシン薬物同等物を作製した。各ADCを、500nMストックで開始して、RPMI 1640、10%FBS中に希釈した。10μLの10×ADC連続希釈物を、培地中の細胞90μLに添加した(三連のウェル)。最高濃度のADCは、おおよそ50nMのマイタンシン薬物同等物であり、最低濃度のADCは、おおよそ50pMのマイタンシン薬物同等物であった。アイソタイプ対照ADC(MCC−DM1に複合体化した抗ストレプトアビジンhuIgG1)が含まれ、同様に培地のみの対照も含まれた。プレートを、37℃、5%CO2で96時間インキュベートした。インキュベーション後、100μLの基質溶液(Promega G7572)を、各ウェルに添加した。発光を、EnVision(商標)Multilabelリーダー(PerkinElmer)またはAnalyst HTプレートリーダー(LJL Biosciences)で読み取った。GraphPad Prism(商標)を用いてデータを分析及びグラフ化して、種々の癌細胞株に対するADCの相対的有効性を判定した。
H929:0.6nM DM1のIC50
U266:0.8nM DM1のIC50
MM1R:3.9nM DM1のIC50
MMIS:1.0nM DM1のIC50
EW36:30nM DM1のIC50
RAMOS:32nM DM1のIC50
2A1抗体を、乏しい安定性、凝集の可能性、誤った折り畳み等をもたらし得る、潜在的な問題のあるアミノ酸残基について分析した。軽鎖及び重鎖可変領域を、親2A1ハイブリドーマに由来する独立したサブクローンからPCRで増幅させた。抗体2A1は、VL1/1c/JL3b λ軽鎖可変領域及びVH3−15−22/JH4γ可変領域から構成されることがわかった。軽鎖可変領域を、VK1|O2O12シグナルペプチドとともにλ軽鎖定常領域にクローニングし、γ鎖可変領域を、VK1|O2O12シグナルペプチドとともにIgG1(z)、非x、非a定常領域にクローニングした。標準的な技法及び試薬を使用して、本質的には国際公開第WO2011/005621号に記載されるように、部位特異的変異誘発を行った。簡単に言うと、IgGl変異体を、QuikChange(商標)部位特異的変異誘発(Strategene)を用いて選択アミノ酸のコドンを変異させることによって、作製した。予測される変異を、DNA配列決定グによって確認した。pTT5一過的哺乳動物発現ベクター(Durocher Y.,et al.,Nucleic Acid Research 30(2):E9)を使用して、野生型及び突然変異タンパク質を293E細胞に発現させた。標準的なプロテインAクロマトグラフィー(5mlカラム、Pierce)を使用して、変異タンパク質を精製した。
−20ng/μLに正規化したDNA
−25kDaの直鎖PEI Max(商標)(Polysciences、カタログ番号24765)トランスフェクション試薬(3mg/mLストック)
−1e6細胞/mL及び生存率98%超の2936E細胞
−成長培地:10mLのPluronic F68(Life Technologies、カタログ番号24040)及び0.5mLのGeneticin(50mg/mL、Life Technologies、カタログ番号10131)を補充した1L 293 Freestyle(商標)培地(Life Technologies、カタログ番号12338−018)
−ペプトン再供給物:Difco TC Yeastolate UFストック20%w/v(BD Biosciences、カタログ番号292805)
−オートクレーブ24ディープウェルブロック:Seahorse Bioscience 201272−100(Fisher 50 995 855)
−オートクレーブuフラスコの蓋
−96ウェルcostar 3799プレート(Fisher 07 200 95)
生存細胞密度(VCD)を、1×106細胞/mLのVCD及び98%を上回る生存率を標的として、Vi−Cell(Beckman Coulter)において測定した。1mLの培養物当たり0.25μgのDNAを添加した。50μLの正規化してプールしたHC/LC DNAを、24ウェルプレート(総DNAが1μg)に移した。200μLの培地(非補充293 Freestyle)+7μgのPEIを24ウェルプレートに添加した(1:7のDNA:PEI比)。培地とPEIの後に、DNAをプレートに添加した。10分間、DNA/培地/PEIに複合体を形成させた。おおよそ1×106細胞/mLで4mLの2936E細胞懸濁液を、アリコートを取ることによって、細胞をプレートに分注し、4.25mLの最終体積にした。細胞を、滅菌uフラスコに蓋をしてKuhner(商標)インキュベーターに設置した。トランスフェクションの1〜4時間後に、20%w/vのイーストレートを0.5%w/vの最終濃度まで添加することによって、ペプトンに基づく培地の再供給を行った。細胞は、240rpm、37℃及び5%CO2で、オービタルシェーカーにそれらを設置することによって、産生期の間、インキュベーターに戻した。細胞を、成長培地で継代させ、VCDを測定して細胞を対数期(おおよそ1.5×105〜2×106細胞/mL)に保った。細胞は、おおよそ1日おきに継代させた。6日目に、プレートを3000rpmで10分間回転させ、上清を新しいプレートに移すことによって、上清を採取した。
−黒色平底アッセイプレート(Greiner Bio−OneからのBLK NS 96ウェルハーフエリア平底PPマイクロタイタープレート、製造業者部品番号675076、Fisher−Scientific部品番号NC9624456)
−中和緩衝液(ForteBio希釈剤−0.1%BSA、0.02% Tween 20(登録商標)、0.05%アジ化ナトリウムを有するPBS、pH7.4)、4℃
−再生緩衝液(一過性溶出緩衝液−10mMグリシン、150mM NaCl、pH2.0)
以下の実験は、抗BCMA ADCが、異種移植片皮下腫瘍モデルにおいてH929骨髄腫細胞の成長を阻害する。多発性骨髄腫腫瘍細胞の大部分は、骨髄に存在し、腫瘍量は、溶骨性骨疾患と関連付けられている。加えて、骨髄間質細胞及び破骨細胞は、化学療法から多発性骨髄腫腫瘍細胞を保護し得る。Dougall,WC,et al.,RANKL is a therapeutic target in multiple myeloma,Roodman−GD ed.Myeloma Bone Disease.Humana Press.2010:169−182を参照されたい。NSG/NOGマウスモデルは、骨における多発性骨髄腫細胞の成長のための改善された宿主であることが報告されている(Miyakawa−Y,et al.,BBRC 313(2004)258−262)。NSGマウスモデルはまた、増加した腫瘍取り込み及び成長速度に関する生物発光撮像及びエキソビボ選択のためのルシフェラーゼ標識の使用のために最適化されている(実施例10を参照されたい)。5×106のH929ヒト骨髄腫細胞を、成長因子を低減させたMatrigel(商標)(BD Biosciences)を使用して雌性NSG(NOD/SCID IL2Rg−/−)マウスの皮下に埋め込み、効率性研究のための腫瘍異種移植片を生成した。H929細胞は、平均しておおよそ24,000のBCMA部位/細胞を発現する。腫瘍寸法が平均でおおよそ150mm3に達したときに、2A1−MCC−DM1または対照複合体(抗ストレプトアビジン−MCC−DM1)での処置を開始した。腫瘍保持動物を、腫瘍寸法によりそれぞれ10匹の動物の群に無作為割り当てし、静脈内投薬を1回行った。20〜200μgのDM1/kg(1〜10mg Ab/kg)の範囲の用量で2A1−MCC−DM1の盲検用量応答研究を行った。研究過程にわたり、投薬群のいずれにおいても体重減少は観察されなかった。栄養補助物質は提供されなかった。
BCMAを発現する骨髄腫細胞(H929)を標的とし、それを殺滅させる能力について、2A1CV5−MCC−DM1、32B5−MCC−DM1、及び29C12−MCC−DM1 ADCを試験した。CellTiter−Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayは、存在するATP(代謝的に活性な細胞にシグナル伝達を行う)の定量化に基づいて培養物中の生細胞の数を判定する、均質法である。CellTiter−Glo(登録商標)Assayは、細胞毒性アッセイに適用可能である(さらなる情報については、http://www.promega.com/products/cell−health−assays/cell−viability−assays/celltiter_glo−luminescent−cell−viability−assay/を参照されたい)。細胞生存率アッセイを用いて、種々の多発性骨髄腫細胞株及びB細胞株に対する種々ADCの相対殺滅能力を評価した。Cell Titer−Gloキット(Promega G7572)に提供されるプロトコルに従った。簡単に言うと、90μLのRPMI 1640、10% FBS中の5×103の標的細胞を、透明平底白色壁96ウェルプレート(Costar #3903)にアリコートを取った。ADCを、10倍ストック中に希釈して、500nMのマイタンシン薬物同等物を作製した。各ADCを、500nMストックで開始して、RPMI 1640、10%FBS中に2倍連続希釈で希釈した。10μLの10×ADC連続希釈物を、培地中の細胞90μLに添加した(三連のウェル)。最高濃度のADCは、おおよそ50nMのマイタンシン薬物同等物であり、最低濃度のADCは、おおよそ50pMのマイタンシン薬物同等物であった。アイソタイプ対照ADC(MCC−DM1に複合した抗ストレプトアビジンhuIgG1)が含まれ、同様に培地のみの対照も含まれた。プレートを、37℃、5%CO2で96時間インキュベートした。インキュベーション後、100μLの基質溶液(Promega G7572)を、各ウェルに添加した。発光を、EnVision(商標)Multilabelリーダー(PerkinElmer)またはAnalyst HTプレートリーダー(LJL Biosciences)で読み取った。GraphPad Prism(商標)を用いてデータを分析及びグラフ化して、種々の癌細胞株に対するADCの相対的有効性を判定した。
以下の実験は、Ab−1(2A1CV5)ADC(本明細書に2A1CV5−MCC−DM1とも称される)をさらに特徴付け、多発性骨髄腫細胞(H929)におけるBCMA媒介性内部取り込みの根拠を提供する。本明細書に記載されるアッセイ方法を使用して、完全ヒト抗huBCMA抗体2A1CV5が、完全ヒト抗BCMA抗体32B5及び29C12に観察されたものよりも3倍優れた結合活性(avidity)でヒト多発性骨髄腫細胞株H929上に発現される天然のヒトBCMAに結合したことがわかった。2A1CV5−MCC−DM1抗体薬物複合体(ADC)は、フローサイトメトリーによって評価すると、非複合体化2A1CV5で観察された結合に類似する規模の天然ヒトBCMAへの結合を示した。2A1CV5に観察された結合EC50は、2A1CV5−MCC−DM1で観察されたものの2倍を上回って良好であったが、32B5−MCC−DM1の天然BCMAに対するEC50は、32B5に観察されたものよりも約2倍低かった(表18)。平衡結合の正確な測定を、2A1(2A1CV5は同一に結合する)及び32B5について、Biacore(商標)相互作用技術(本明細書に記載される)を使用して、組み換え可溶性ヒトBCMAに結合するそれらの能力を測定することによって判定した。結果は、2A1CV5が、2桁のpMの親和性で組み換えヒトBCMAに結合することを示した。
−抗ストレプトアビジン−MCC−DM1(α4.5のDARを有するSA−MCC−DM1)
−2A1CV5−MCC−DM1(DAR4.8)
−腫瘍細胞H929を、成長培地:RPMI 1640+10%FBS+MEM非必須アミノ酸+HEPES+β−メルカプトエタノール+Pen/Strep+L−グルタミン+ピルビン酸ナトリウム+ゲンタマイシンで培養した。
−ヤギ抗ヒトIgG(H+L)、Alexa 488(Molecular Probes Inc.、オレゴン州Eugene、カタログ番号A11013)。
− Hoechst 33342(Molecular Probes Inc.、オレゴン州Eugene、カタログ番号H21492)。
Ab−1(2A1CV5)ADCのインビボ薬理学を評価した。これらの実験は、Ab−1(2A1CV5)ADCが、H929骨指向性異種移植片モデルにおいて腫瘍退縮を媒介することを示す。手短に言うと、1細胞当たり平均しておおよそ24,000のBCMA部位を発現するH929ルシフェラーゼ標識骨髄腫細胞を、NSGマウスに静脈内投与した(1×106細胞)。腫瘍接種の14日後、腫瘍保持動物を、後肢生物発光(腫瘍量)に基づいてそれぞれ10匹の動物の群に無作為割り当てし、静脈内投薬を1回行った。この確立された骨指向性腫瘍モデルにおいて、250μgのDM1/kg(10mg Ab/kg)の単回用量を用いた2A1CV5−MCC−DM1、非複合体化2A1CV5、及び対照複合体の盲検投薬研究を行った。栄養補助物質は提供されなかった。
・1×106細胞のH929−luc細胞、静脈内
・14日目に後肢BLIによって判定される同等の群にマウスを分配
・10mg/kg、静脈内で、14日目に抗体の単回処置
・BLIを2回/週で測定(盲検)
・研究エンドポイントは35日目
・80匹のNSG(NOD/SCID IL2Rg−/−)マウスに、1/13/11日目に1×106のH929luc細胞を静脈内注射した
・BLIを1週間に2回測定した
・14日目に、マウスを、BLIによって測定される後肢腫瘍量に基づいて5つの同等な群(n=10)に分配した。
・処置計画:1回の静脈内注射
・処置群は盲検化されており、次のものが含まれる:
・ビヒクル(PBS)
・抗huBCMA−huIgG1−2A1−CV5(非複合体化)
・抗huBCMA−huIgG1−2A1−CV5−MCC−DM1
・抗huBCMA−huIgG1−2A1−WT−MCC−DM1
・抗ストレプトアビジン−MCC−DM1
・抗huBCMA−2A1−CV5−MCC−DM1は10mpkで使用した
・抗huBCMA−2A1−WT−MCC−DM1及び抗ストレプトアビジン−MCC−DM1は、10mpkで2A1−CV5−MCC−DM1のマイタンシノイド薬物同等物に基づいて正規化した
・タイミング:H929luc細胞を注射し、ADC処置は14日目に開始し、分析は35日目に開始した
BCMAタンパク質発現を、BAFF−RまたはTACIと交差反応しないBCMA選択的モノクローナル抗体(2A1CV4)を用いたフローサイトメトリーによって、42個の原発性骨髄腫患者試料において評価した。試料は、1試料当たりおおよそ1×106の形質細胞を得るために、市販の供給源(AllCells、Conversant、Proteogenex)から入手した。個々の多発性骨髄腫(MM)試料を、室温(RT)で緩やかに解凍した。解凍した細胞を、4mlの50%FBS(ウシ胎児血清)RPMI緩衝液に室温で滴下添加した。3mlの10%FBS RPMIを、細胞懸濁液に添加した。細胞懸濁液を、逆さにして緩やかに混合し、低速で遠心分離して細胞をペレット化した。培地を吸引し、細胞ペレットを1%FBS PBS(リン酸緩衝食塩水)に再懸濁させた。細胞を血球計で、手作業で計測した。細胞を10 FBS RPMIに添加し、37℃で1時間、5%CO2において、インキュベーターで回復させた。細胞生存率を以下のように評価した。原発性MM及びH929細胞株に由来する細胞を、1ウェル当たり200,000細胞で、10%FBS RPMI緩衝液を有する96ウェルプレートに、1試料当たり5ウェルで播種した。プレートを遠心分離して細胞をペレット化し、培地を吸引してPBS中に3回再懸濁させた。細胞をViolet Live/Dead細胞色素(Molecular Probes−L34955)で製造業者のプロトコルに従って染色し、室温で30分間、暗所でインキュベートした。次いで、プレートを遠心分離して細胞をペレット化し、培地を吸引して、10%FBS RPMI中に3回再懸濁させた。内部移行/免疫表現型(IP)を以下の様に評価した。抗BCMA−pHrodoまたは抗CD38−pHrodo試薬を、各試料の1ウェルに添加し、すべての試料を、37℃において5%CO2でインキュベートした。4時間後に、プレートを遠心分離して細胞をペレット化し、培地を吸引してPBS中に3回再懸濁させた。3つの未処置ウェルのうち、抗BCMA−pHrodo、抗BCMA−DyLight488、または抗CD38−pHrodo試薬を、各試料の1ウェル及びすべての試料に添加した。すべてのウェルをIPパネルで染色した(CD19 PE−Cy5、CD56 PE−Cy7、CD38 A594、CD138 APC、CD45 APC−H7、表22を参照されたい)。プレートを4℃で1時間インキュベートした。固定化及び分析を以下のように行った。すべてのウェルを、1%パラホルムアルデヒド中に固定した。各ウェルからの細胞を、LSRII(BD Bioscience)を用いて評価し、FCSファイルを生成した。形質細胞の特定を、次のゲーティングを用いて行った:試料を生存率に関してゲーティングし、サブゲートを、CD138/CD38発現について選択し、ヒストグラムをBCMA発現及び内部移行、ならびにCD38内部移行及び最終的にはFMO対照について生成し、細胞計数またはMFIを、Excel(商標)及びGraphPad(商標)での概要分析及び図による表示のために出力した(図34A及び34Bを参照されたい)。
抗DM1特異的モノクローナル抗体を検出試薬として使用したフローサイトメトリーに基づく内部移行アッセイを開発して、2A1CV5−MCC−DM1(Ab−1 ADC)が、DM1を多発性骨髄腫患者の骨髄から得た原発性骨髄腫腫瘍細胞中に送達することができたかどうかを評価した。比較的低いレベルのBCMAを発現するヒト骨髄腫腫瘍細胞株MM1Rを相対陽性対照として使用して、2A1CV5−MCC−DM1によって十分なDM1が細胞内に送達され、細胞死を誘導したかどうかを評価した。図37は、2A1CV5−MCC−DM1が、DM1を原発性骨髄腫骨髄単核腫瘍細胞(BMMC)試料及びMM1R骨髄腫細胞株中に送達したことを示す(MM1R及びBMMC#12の両方について、右端のヒストグラムのピークは、そのすぐ左側の対照ヒストグラムと比較して、右側にシフトしており、DM1が、細胞内に内部移行されたことを示す)。試験した13個の評価可能な原発性多発性骨髄腫患者BMMC試料の中で、2A1CV5−MCC−DM1は、多様なレベルのDM1を13個すべての患者試料に送達した。このデータは、2A1CV5 ADCがBCMAに結合し、内部移行され、原発性多発性骨髄腫患者試料を選択的に殺滅させるという明確な根拠を提供する。
Ab−1(2A1CV5)ADCが、H929骨指向性異種移植片モデルにおいて腫瘍退縮を媒介することを示す、Ab−1(2A1CV5)ADC実験のインビボ薬理学の一部として、ヒトIgG遊離軽鎖(κ)を可能性のあるバイオマーカーとして調べた(実施例12を参照されたい)。ヒト免疫グロブリン分子は、クラス(IgG、IgA、IgM、IgD、IgE)を定義する2つの重鎖と、同一な軽鎖(κまたはλ)とからなる。健常個体では、血清中の軽鎖の大半は、重鎖と結合して存在する。遊離軽鎖(FLC)は、Bリンパ球の天然の産物であり、新生物及び反応性B細胞関連障害の固有なバイオマーカーを表す。FLCの増加は、種々の悪性形質障害と関連している。FLCの検出は、多発性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫、及び意義不明の単一クローン性γグロブリン血症を含む、種々の疾患の重要な診断補助である。ヒトIgG FLC κ ELISA(Biovendor,RD 194088100R−K)を用いて、H929異種移植片由来の血清中のFLCの存在を分析した。κ軽鎖抗体は、2A1CV5−MCC−DM1で処置した18日後にマウスの血清中に検出されなかったが、ビヒクル(PBS)またはアイソタイプ対照複合体(抗ストレプトアビジン−MCC−DM1)を受容したマウスの血清中には検出された(図38及び39を参照されたい)。
組み換えヒト(rhu)BCMA及び組み換えラット(rrat)BCMAへのAb−1(すなわち、2A1CV5)、Ab−2(すなわち、29C12_mut)、及びAb−3(すなわち、32B5_mut)の結合の会合及び解離速度定数(ka、kd)、ならびに解離平衡結合定数(Kd)を判定した。
MGSSHHHHHHGSGLVPRGSASMSDSEVNQEAKPEVKPEVKPETHINLKVSDGSSEIFFKIKKTTPLRRLMEAFAKRQGKEMDSLRFLYDGIRIQADQTPEDLDMEDNDIIEAHREQIGGAQRCFHSEYFDSLLHACKPCRLRCSNPPAPCQPYCDPSMTSSVRGTYTGGSGGGLNDIFEAQKIEWHE(配列番号349)
rhuBCMA融合タンパク質(6xHis::Sumo::huBCMA(aa5〜51)::GGS::G3::Avi)の配列:MGSSHHHHHHGSGLVPRGSASMSDSEVNQEAKPEVKPEVKPETHINLKVSDGSSEIFFKIKKTTPLRRLMEAFAKRQGKEMDSLRFLYDGIRIQADQTPEDLDMEDNDIIEAHREQIGGAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCNASVTNSVKGTNAGGGSGGGLNDIFEAQKIEWHE(配列番号350)
Ab−1は、配列番号350に関しては、おおよそ155pMの平衡解離速度定数(Kd)でヒトBCMAに特異的に結合し、ラットBCMAとは、10nMを超える平衡解離速度定数(Kd)でわずかに相互作用したにすぎなかった。Ab−2及びAb−3は、配列番号350に関して、それぞれ、おおよそ1.11nM及び750pMの平衡解離速度定数(Kd)でヒトBCMAに結合した。Ab−2及びAb−3は、配列番号349に関して、それぞれ、おおよそ2.35nM及び2.07nMの平衡解離速度定数(Kd)でラットBCMAに結合した。図43A〜F及び表23を参照されたい。
LQMAGQCSQNEYFD SLLHACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCNASVTNSVKG(配列番号352)、カニクイザルBCMAの細胞外ドメインのアミノ酸2〜51:LQMARQCSQNEYFDSLLHDCKPCQLRCSSTPPLT CQRYCNASMTNSVKGM(配列番号353)、及びラットBCMAの細胞外ドメインのアミノ酸2〜49:AQRCFHSEYFDSLLHACKPCRLRCSNPPAPCQPYCDPSMTSSVRGTYT(配列番号351)の配列アライメントを示す。
1.2A1+Sumo−総濃度:0.6mg/ml
2.2A1+SumoBCMA−総濃度:4.3mg/ml
3.29C12+Sumo−総濃度:0.6mg/ml
4.29C12+SumoBCMA−総濃度:2.2mg/ml
5.Sumo(主にSumoであり、わずかな割合のSumo−BCMAを有する)
6.Sumo−BCMA
7.2A1抗体
8.29C12抗体
5μgの総タンパク質を、55℃で15分間、50mM Tris/4Mグアニジン/9mM DTT、pH8.0において還元し、2.1mm内径×150mm、5μ粒径のVydac C8カラムを使用してAgilent LCTOFシステムで分析した。カラム温度は55℃であり、溶媒Aは水中0.1%TFAであり、溶媒Bはアセトニトリル中0.1%TFAであり、流量は0.2ml/分であった。Bのパーセンテージにおける勾配は、それぞれ、3、5、40、42、42.5、及び45分で5−5、5−10、10−80、80−80、80−5、5−であった。TOF質量分析計は、100〜3200m/zの範囲に調整及び較正した。TOF MS条件には、4000Vのキャピラリー電圧、10L/分の乾燥ガス流、300℃の乾燥ガス温度、40L/分の噴霧器ガス流、及び300Vのフラグメンター電圧が含まれた。MSデータは、Agilent MassHunter(商標)Qualitative Analysisプログラムで分析した。
ピークB:
GSSHHHHHHGSGLVPRGSASMSDSEVNQEAKPEVKPEVKPETHINLKVSDGSSEIFFKIKKTTPLRRLMEAFAKRQGKEMDSLRFLYDGIRIQADQTPEDLDMEDNDIIEAHREQIGGAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNTPPLTCQR(配列番号357)
ピークC:
GSSHHHHHHGSGLVPRGSASMSDSEVNQEAKPEVKPEVKPETHINLKVSDGSSEIFFKIKKTTPLRRLMEAFAKRQGKEMDSLRFLYDGIRIQADQTPEDLDMEDNDIIEAHREQIGGAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCS(配列番号358)
huBCMA:Ab−1、huBCMA:Ab−2、及びhuBCMA:Ab−3複合体の結晶構造及びエピトープマッピング。
Ab−1(2A1CV5)、Ab−2(29C12_mut)、及びAb−3(32B5_mut)を、その部位での切断がFabフラグメントをもたらすように、ヒンジ領域に対してN末端のシステインの後に挿入されたカスパーゼ−3感受性部位を含有するpTT5 発現ベクター(Lonza,Basel,Switzerland)において、全長抗体として293−6E細胞に発現させた。標準的なLonzaの産生プロトコル及び抗体精製プロトコルを使用して、インタクトな抗体を産生した。インタクトな抗体をPBS中に製剤化し、抗体に対してヒスチジンタグカスパーゼ−3を重量比最大100:1で添加してFabフラグメントを精製した。Fabフラグメントを、HisTrap(商標)(GE Healthcare Life Sciences)カラムに直列で接続されたMabSelect SuRE(商標)プロテインAカラム(GE Healthcare Life Sciences)を使用して、Fc及びインタクトな抗体から分離して、ヒスチジンタグカスパーゼ−3酵素を除去した。
GSSHHHHHHGSGLVPRGSASMSDSEVNQEAKPEVKPEVKPETHINLKVSDGSSEIFFKIKKTTPLRRLMEAFAKRQGKEMDSLRFLYDGIRIQADQTPEDLDMEDNDIIEAHREQIGGAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCNASVTNSVKGTNA(配列番号359)
huBCMA:Ab−1 Fab、huBCMA:Ab−2 Fab、及びhuBCMA:Ab−3 Fabの複合体を、Fabと過剰なhuBCMAとを混合することによって形成した。それぞれの複合体を、HiLoad Superdex(商標)200 16/60で精製し、結晶化のために10mg/mLに濃縮した。huBCMA:Ab−1 Fab複合体を、0.2M硫酸アンモニウム、0.1M酢酸ナトリウム、22%ポリエチレングリコール4000中で結晶化させた。huBCMA:Ab−2 Fab複合体を、0.2M酒石酸二アンモニウム及び20%ポリエチレングリコール3350中で結晶化させた。huBCMA:Ab−3 Fab複合体を、0.2M硫酸アンモニウム、0.1M Hepes、pH7.0、及び28%ポリエチレングリコール3350中で結晶化させた。すべての結晶化実験は、シッティングドロップ式蒸気拡散法を用いて20℃で行った。この方法は、当該技術分野で既知であり、例えば、Dessau,et al.,J Vis Exp.,2011;47:2285を参照されたい。
複合体を、Advanced Photon Source at Argonne National Laboratory(Argonne,IL)において、次の分解能まで分析した:huBCMA:Ab−1 Fabは1.5Å、huBCMA:Ab−2 Fabは1.85Å、及びhuBCMA:Ab−3 Fabは1.9Å。すべてのデータは、d*TREK(著作権)で処理し、SCALEPACK(著作権)によってスケーリングした。huBCMA:Ab−1 Fabの構造を、公開された構造であるFab CR9114(pdbコード:4FQH)を使用して、PHASER(著作権)プログラムを用いた分子置換法によって解析した。huBCMAの構造を、CCP4プログラムスイートの自動化モデル構築ソフトウェアBUCCANEER(著作権)を用いて解析した。huBCMA:Ab−2 Fab及びhuBCMA:Ab−3 Fabの構造を、既に解析したhuBCMA:Ab−1 Fabの構造を使用して、PHASER(著作権)プログラムを用いた分子置換法によって解析した。一連の反復的構造精密化及びモデル構築を、REFMAC5(著作権)及びCOOT(著作権)を用いて行った。
huBCMA:Ab−1 Fab複合体の結晶構造を、16.4%のR係数(22.4%のRfree係数)に対して1.5Åまで解析した。非対称単位の複合体が1つ存在する。この複合体は、1つのhuBCMA分子と1つのAb−1 Fabとからなった。全体として、複合体中のhuBCMA及びAb−1の残基の大部分は、電子密度が、特にエピトープ及びパラトープの範囲において良好に解析された。huBCMA細胞外ドメイン(ECD)分子は、各分子が鞍部(saddle)の半分である2つの分子と、「乗り手(rider)」として固有のヘリックスとを含有する、鞍様構造に折り畳まる(図51)。分子のN末端側の半分のA1モジュールは、3つのβ鎖と1つのジスルフィド結合を含有する。D2と称される他方のモジュールは、2つの短いαヘリックス及び2つのジスルフィド結合を分子のC末端側の半分に含有する。ヒトAPRILに結合したヒトBCMAの結晶構造は、Hymowitz,et al.,J Bio Chem,2005,vol.280,pp.7218−7227に以前に記載されており、この著者は、β1−β2ドメインを、おおよそで配列番号352のアミノ酸4〜22に及ぶと指定している。当業者であれば、この指定がアルゴリズムに基づいた概算であり、実際のドメインは、指定されたものよりもわずかに長いかまたは短い可能性がある事を理解する。
huBCMA:Ab−2 Fab複合体の結晶構造を、21.3%のR係数(22.8%のRfree係数)に対して1.85Åの分解能まで解析した。この複合体は、1つのhuBCMA分子と1つのAb−2 Fabとからなった。全体として、複合体中のhuBCMA及びAb−2の残基の大部分は、エピトープ及びパラトープの範囲を含み、電子密度が良好に解析された。huBCMAのD2モジュールの部分は、低い電子密度を呈し、それが、特に残基Thr32、Leu35、及びGln38付近で可動性であることを示す。
huBCMA:Ab−3 Fab複合体の結晶構造を、21.8%のR係数(24.3%のRfree係数)に対して1.9Åの分解能まで解析した。この複合体は、1つのhuBCMA分子と1つのAb−3 Fabとからなった。全体として、複合体中のhuBCMA及びAb−3の残基の大部分は、エピトープ及びパラトープの範囲を含み、電子密度が良好に解析された。huBCMAのD2モジュールは、低い電子密度を呈し、それが、特に残基Arg39及びAsn31付近で可動性であることを示す。
Claims (204)
- 単離抗体またはそのBCMA結合フラグメントであって、
Ab−1の6つのCDRを含む抗体、
Ab−2の6つのCDRを含む抗体、
Ab−3の6つのCDRを含む抗体、
Ab−4の6つのCDRを含む抗体、
Ab−5の6つのCDRを含む抗体、
Ab−6の6つのCDRを含む抗体、
Ab−7の6つのCDRを含む抗体、
Ab−8の6つのCDRを含む抗体、
Ab−9の6つのCDRを含む抗体、
Ab−10の6つのCDRを含む抗体、
Ab−11の6つのCDRを含む抗体、
Ab−12の6つのCDRを含む抗体、
Ab−13の6つのCDRを含む抗体、
Ab−14の6つのCDRを含む抗体、
Ab−15の6つのCDRを含む抗体、
Ab−16の6つのCDRを含む抗体、
Ab−17の6つのCDRを含む抗体、
Ab−18の6つのCDRを含む抗体、
Ab−19の6つのCDRを含む抗体、
Ab−20の6つのCDRを含む抗体、
Ab−21の6つのCDRを含む抗体、
Ab−22の6つのCDRを含む抗体、
Ab−23の6つのCDRを含む抗体、
Ab−24の6つのCDRを含む抗体、
Ab−25の6つのCDRを含む抗体、
Ab−26の6つのCDRを含む抗体、
Ab−27の6つのCDRを含む抗体、
Ab−28の6つのCDRを含む抗体、
Ab−29の6つのCDRを含む抗体、
Ab−30の6つのCDRを含む抗体、
Ab−31の6つのCDRを含む抗体、
Ab−32の6つのCDRを含む抗体、
Ab−33の6つのCDRを含む抗体、
Ab−34の6つのCDRを含む抗体、
Ab−35の6つのCDRを含む抗体、
Ab−36の6つのCDRを含む抗体、
Ab−37の6つのCDRを含む抗体、及び
Ab−38の6つのCDRを含む抗体からなる群から選択される、単離抗体またはそのBCMA結合フラグメント。 - 前記抗体またはフラグメントは、
Ab−1の6つのCDRを含む抗体、
Ab−2の6つのCDRを含む抗体、及び
Ab−3の6つのCDRを含む抗体からなる群から選択される、請求項1に記載の抗体またはフラグメント。 - 前記抗体またはフラグメントは、Ab−1の6つのCDRを含む抗体である、請求項1または2に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記Ab−1のCDRは、配列番号4を含むVh−CDR1、配列番号5を含むVh−CDR2、配列番号6を含むVh−CDR3、配列番号106を含むVl−CDR1、配列番号107を含むVl−CDR2、及び配列番号108を含むVl−CDR3を含み、前記Ab−2のCDRは、配列番号10を含むVh−CDR1、配列番号11を含むVh−CDR2、配列番号12を含むVh−CDR3、配列番号112を含むVl−CDR1、配列番号113を含むVl−CDR2、及び配列番号114を含むVl−CDR3を含み、前記Ab−3のCDRは、配列番号16を含むVh−CDR1、配列番号17を含むVh−CDR2、配列番号18を含むVh−CDR3、配列番号118を含むVl−CDR1、配列番号119を含むVl−CDR2、及び配列番号120を含むVl−CDR3を含み、前記Ab−4のCDRは、配列番号22を含むVh−CDR1、配列番号23を含むVh−CDR2、配列番号24を含むVh−CDR3、配列番号124を含むVl−CDR1、配列番号125を含むVl−CDR2、及び配列番号126を含むVl−CDR3を含み、前記Ab−5のCDRは、配列番号28を含むVh−CDR1、配列番号29を含むVh−CDR2、配列番号30を含むVh−CDR3、配列番号130を含むVl−CDR1、配列番号131を含むVl−CDR2、及び配列番号132を含むVl−CDR3を含み、前記Ab−6のCDRは、配列番号34を含むVh−CDR1、配列番号35を含むVh−CDR2、配列番号36を含むVh−CDR3、配列番号136を含むVl−CDR1、配列番号137を含むVl−CDR2、及び配列番号138を含むVl−CDR3を含み、前記Ab−7のCDRは、配列番号40を含むVh−CDR1、配列番号41を含むVh−CDR2、配列番号42を含むVh−CDR3、配列番号142を含むVl−CDR1、配列番号143を含むVl−CDR2、及び配列番号144を含むVl−CDR3を含み、前記Ab−8のCDRは、配列番号46を含むVh−CDR1、配列番号47を含むVh−CDR2、配列番号48を含むVh−CDR3、配列番号148を含むVl−CDR1、配列番号149を含むVl−CDR2、及び配列番号150を含むVl−CDR3を含み、前記Ab−9のCDRは、配列番号52を含むVh−CDR1、配列番号53を含むVh−CDR2、配列番号54を含むVh−CDR3、配列番号154を含むVl−CDR1、配列番号155を含むVl−CDR2、及び配列番号156を含むVl−CDR3を含み、前記Ab−10のCDRは、配列番号58を含むVh−CDR1、配列番号59を含むVh−CDR2、配列番号60を含むVh−CDR3、配列番号160を含むVl−CDR1、配列番号161を含むVl−CDR2、及び配列番号162を含むVl−CDR3を含み、前記Ab−11のCDRは、配列番号64を含むVh−CDR1、配列番号65を含むVh−CDR2、配列番号66を含むVh−CDR3、配列番号166を含むVl−CDR1、配列番号167を含むVl−CDR2、及び配列番号168を含むVl−CDR3を含み、前記Ab−12のCDRは、配列番号70を含むVh−CDR1、配列番号71を含むVh−CDR2、配列番号72を含むVh−CDR3、配列番号172を含むVl−CDR1、配列番号173を含むVl−CDR2、及び配列番号174を含むVl−CDR3を含み、前記Ab−13のCDRは、配列番号76を含むVh−CDR1、配列番号77を含むVh−CDR2、配列番号78を含むVh−CDR3、配列番号178を含むVl−CDR1、配列番号179を含むVl−CDR2、及び配列番号180を含むVl−CDR3を含み、前記Ab−14のCDRは、配列番号82を含むVh−CDR1、配列番号83を含むVh−CDR2、配列番号84を含むVh−CDR3、配列番号184を含むVl−CDR1、配列番号185を含むVl−CDR2、及び配列番号186を含むVl−CDR3を含み、前記Ab−15のCDRは、配列番号88を含むVh−CDR1、配列番号89を含むVh−CDR2、配列番号90を含むVh−CDR3、配列番号190を含むVl−CDR1、配列番号191を含むVl−CDR2、及び配列番号192を含むVl−CDR3を含み、前記Ab−16のCDRは、配列番号94を含むVh−CDR1、配列番号95を含むVh−CDR2、配列番号96を含むVh−CDR3、配列番号196を含むVl−CDR1、配列番号197を含むVl−CDR2、及び配列番号198を含むVl−CDR3を含み、前記Ab−17のCDRは、配列番号100を含むVh−CDR1、配列番号101を含むVh−CDR2、配列番号102を含むVh−CDR3、配列番号202を含むVl−CDR1、配列番号203を含むVl−CDR2、及び配列番号204を含むVl−CDR3を含む、請求項1〜3に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記Ab−1のCDRは、配列番号4を含むVh−CDR1、配列番号5を含むVh−CDR2、配列番号6を含むVh−CDR3、配列番号106を含むVl−CDR1、配列番号107を含むVl−CDR2、配列番号108を含むVl−CDR3を含み、前記Ab−2のCDRは、配列番号10を含むVh−CDR1、配列番号11を含むVh−CDR2、配列番号12を含むVh−CDR3、配列番号112を含むVl−CDR1、配列番号113を含むVl−CDR2、及び配列番号114を含むVl−CDR3を含み、前記Ab−3のCDRは、配列番号16を含むVh−CDR1、配列番号17を含むVh−CDR2、配列番号18を含むVh−CDR3、配列番号118を含むVl−CDR1、配列番号119を含むVl−CDR2、及び配列番号120を含むVl−CDR3を含む、請求項1〜4に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記Ab−1のCDRは、配列番号4を含むVh−CDR1、配列番号5を含むVh−CDR2、配列番号6を含むVh−CDR3、配列番号106を含むVl−CDR1、配列番号107を含むVl−CDR2、及び配列番号108を含むVl−CDR3を含む、請求項1〜5に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記抗体またはフラグメントは、配列番号240を含むAb−1Vlドメイン及び配列番号206を含むAb−1Vhドメインを含み、前記抗体またはフラグメントは、配列番号242を含むAb−2Vlドメイン及び配列番号208を含むAb−2Vhドメインを含み、前記抗体またはフラグメントは、配列番号244を含むAb−3Vlドメイン及び配列番号210を含むAb−3Vhドメインを含み、前記抗体またはフラグメントは、配列番号246を含むAb−4Vlドメイン及び配列番号212を含むAb−4Vhドメインを含み、前記抗体またはフラグメントは、配列番号248を含むAb−5Vlドメイン及び配列番号214を含むAb−5Vhドメインを含み、前記抗体またはフラグメントは、配列番号250を含むAb−6Vlドメイン及び配列番号216を含むAb−6Vhドメインを含み、前記抗体またはフラグメントは、配列番号252を含むAb−7Vlドメイン及び配列番号218を含むAb−7Vhドメインを含み、前記抗体またはフラグメントは、配列番号254を含むAb−8Vlドメイン及び配列番号220を含むAb−8Vhドメインを含み、前記抗体またはフラグメントは、配列番号256を含むAb−9Vlドメイン及び配列番号222を含むAb−9Vhドメインを含み、前記抗体またはフラグメントは、配列番号258を含むAb−10Vlドメイン及び配列番号224を含むAb−10Vhドメインを含み、前記抗体またはフラグメントは、配列番号260を含むAb−11Vlドメイン及び配列番号226を含むAb−11Vhドメインを含み、前記抗体またはフラグメントは、配列番号262を含むAb−12Vl及び配列番号228を含むAb−12Vhドメインを含み、前記抗体またはフラグメントは、配列番号264を含むAb−13Vlドメイン及び配列番号230を含むAb−13Vhドメインを含み、前記抗体またはフラグメントは、配列番号266を含むAb−14Vlドメイン及び配列番号232を含むAb−14Vhドメインを含み、前記抗体またはフラグメントは、配列番号268を含むAb−15Vlドメイン及び配列番号234を含むAb−15Vhドメインを含み、前記抗体またはフラグメントは、配列番号270を含むAb−16Vlドメイン及び配列番号236を含むAb−16Vhドメインを含み、前記抗体またはフラグメントは、配列番号272を含むAb−17Vlドメイン及び配列番号238を含むAb−17Vhドメイン)ドメインを含む、請求項1〜6に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記抗体またはフラグメントは、配列番号240を含むAb−1Vlドメイン及び配列番号206を含むAb−1Vhドメインを含み、前記抗体またはフラグメントは、配列番号242を含むAb−2Vlドメイン及び配列番号208を含むAb−2Vhドメインを含み、前記抗体またはフラグメントは、配列番号244を含むAb−3Vlドメイン及び配列番号210を含むAb−3Vhドメインを含む、請求項1〜7に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記抗体またはフラグメントは、配列番号240を含むAb−1Vlドメイン及び配列番号206を含むAb−1Vhドメインを含む、請求項1〜8に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記抗体またはフラグメントは、配列番号280を含むAb−1軽鎖及び配列番号274を含むAb−1重鎖を含み、前記抗体またはフラグメントは、配列番号282を含むAb−2軽鎖及び配列番号276を含むAb−2重鎖を含み、前記抗体またはフラグメントは、配列番号284を含むAb−3軽鎖及び配列番号278を含むAb−3重鎖を含み、前記抗体またはフラグメントは、配列番号280を含む2つのAb−1軽鎖及び配列番号274を含む2つのAb−1重鎖を含み、前記抗体またはフラグメントは、配列番号282を含む2つのAb−2軽鎖及び配列番号276を含む2つのAb−2重鎖を含み、前記抗体またはフラグメントは、配列番号284を含む2つのAb−3軽鎖及び配列番号278を含む2つのAb−3重鎖)を含む、請求項1〜9に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記抗体またはフラグメントは、配列番号280を含むAb−1軽鎖及び配列番号274を含むAb−1重鎖を含み、前記抗体またはフラグメントは、配列番号280を含む2つのAb−1軽鎖及び配列番号274を含む2つのAb−1重鎖を含む、請求項1〜10に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記抗体またはフラグメントは、配列番号280を含む2つのAb−1軽鎖及び配列番号274を含む2つのAb−1重鎖を含む、請求項1〜11に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記抗体またはフラグメントは、ヒトのものである、請求項1〜12に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記抗体またはフラグメントは、ヒトモノクローナル抗体である、請求項1〜13に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記抗体またはフラグメントは、キメラモノクローナル抗体である、請求項1〜12に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記抗体またはフラグメントは、ヒトBCMAに特異的に結合する、請求項1〜15に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記抗体またはフラグメントは、ヒトBCMAに特異的に結合し、カニクイザルBCMAに交差反応する、請求項1〜16に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記抗体またはフラグメントは、TACIまたはBAFF−Rに特異的に結合しない、請求項1〜17に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記抗体またはフラグメントは、ヒト骨髄腫細胞の表面上のBCMAに結合する、請求項1〜18に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記抗体またはフラグメントは、ヒト多発性骨髄腫細胞の表面上のBCMAに結合する、請求項1〜19に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記抗体またはフラグメントは、ヒト細胞の表面上のBCMAに結合し、前記細胞に内部移行される、請求項1〜20に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記抗体またはフラグメントは、リンカーをさらに含む、請求項1〜21に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記抗体またはフラグメントは、薬物または化学療法剤をさらに含む、請求項1〜22に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記抗体またはフラグメントは、6−マレイミドカプロイル、マレイミドプロパノイル、バリン−シトルリン、アラニン−フェニルアラニン、p−アミノベンジルオキシカルボニル、Mal−dPEG4−NHS、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルチオ)ペンタノエート(「SPP」)、N−スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1カルボキシレート(「SMCC」または「MCC」)、及びN−スクシンイミジル(4−ヨード−アセチル)アミノベンゾエート(「SIAB」)からなる群から選択されるリンカーをさらに含む、請求項1〜23に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記抗体またはフラグメントは、リンカーをさらに含み、前記リンカーは、N−スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1カルボキシレート(「SMCC」または「MCC」)である、請求項1〜24に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記抗体またはフラグメントは、チオテパ及びシクロホスファミド(CYTOXAN(商標));スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン;アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ;エチレンイミン及びメチラメラミン(アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスファオラミド、及びトリメチローロメラミンを含む);アセトゲニン(特にブラタシン及びブラタシノン);カンプトテシン(合成類似体トポテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC−1065(そのアゾゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む);クリプトフィシン(特にクリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成類似体KW−2189及びCBI−TMIを含む);エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンジスタチン;ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロマファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン;抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ1及びカリケアマイシンθI、例えばAngew Chem.Intl.Ed.Engl.33:183−186(1994)を参照されたい;ダイネミシン(ダイネミシンAを含む);エスペラミシン;ならびにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団)、アクラノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン;クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン(モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ナイトマイシン(nitomycin)、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート、及び5−フルオロウラシル(5−FU);葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート;プリン類似体、例えば、フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、5−FU;アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補液、例えば、フロリン酸;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;ビスアントレン;エダトラキサート;デフォファミン;デメコルチン;ジアジクオン;エルホミチン;酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン;マイタンシノイド、例えば、マイタンシン、及びアンサマイトシン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特に、T−2毒素、ベラクリンA、ロリジンA、及びアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、パクリタキセル(TAXOL(商標)、Bristol−Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)及びドセタキセル(TAXOTERE(登録商標)Rhone−Poulenc Rorer,Antony,France);クロラムブシル;ゲムシタビン;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金類似体、例えば、シスプラチン、及びカルボプラチン;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP−16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;キセロダ;イバンドロネート;CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオミチン(DMFO);レチノイン酸;カペシタビン;タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性4(5)−イミダゾール、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、及びトレミフェン(Fareston);ならびに抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、コルヒチン部位結合剤(Curacin)、コンブレタスタチン(AVE806、コンブレタスタチンA−4プロドラッグ(CA4P)、Oxi−4503)、クリプトフィシン(LY355703)、ディスコデルモリド、ドラスタチン、及び類似体(オーリスタチンPHE、ドラスタチン10、ILX−651、シンプロスタチン1、TZT−1027)、エポチロン(BMS−247550、BMS−310705、EP0906、KOS−862、ZK−EPO)、エリュテロビン、FR182877、ハリコンドリンB(E7389)、ハリミド(NPI−2352及びNPI−2358)、ヘミアステリン(HTI−286)、ラウリマライド、マイタンシノイド(「DM1」、「DM3」、または「DM4」)(ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、huN901−DM1/BB−10901TAP、MLN591DM1、My9−6−DM1、トラスツズマブ−DM1)、PC−SPES、ペロルシドA、レスベラトロール、S−アリルメルカプトシステイン(SAMC)、スポンジスタチン、ビチレブアミド、分子モーターキネシン(SB−715992)、設計されたコルヒチン部位結合剤(A−289099、A−293620/A−318315、ABT−751/E7010、D−24851/D−64131、ZD6126)、他の新規な紡錘体毒(2−メトキシエストラジオール(2−ME2)、ベズイミダゾールカルバメート(ANG 600シリーズ、メベンダゾール)、CP248/CP461、HMN−214、R440、SDX−103、T67/T607)からなる群から選択される、薬物または化学療法剤をさらに含む、請求項1〜25に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記抗体またはフラグメントは、マイタンシノイド(「DM1」、「DM3」、または「DM4」)からなる群から選択される、薬物または化学療法剤をさらに含む、請求項1〜26に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記抗体またはフラグメントは、DM1をさらに含む、請求項1〜27に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記抗体またはフラグメントは、抗体に対する薬物の比が1〜10である、請求項1〜28に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記抗体またはフラグメントは、抗体に対する薬物の比が2〜5である、請求項1〜29に記載の抗体またはフラグメント。
- 単離ポリペプチドまたはそのBCMA結合フラグメントであって、
Ab−1の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−2の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−3の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−4の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−5の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−6の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−7の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−8の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−9の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−10の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−11の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−12の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−13の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−14の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−15の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−16の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−17の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−18の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−19の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−20の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−21の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−22の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−23の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−24の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−25の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−26の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−27の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−28の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−29の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−30の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−31の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−32の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−33の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−34の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−35の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−36の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−37の6つのCDRを含むポリペプチド、及び
Ab−38の6つのCDRを含むポリペプチドからなる群から選択される、単離ポリペプチドまたはそのBCMA結合フラグメント。 - 前記ポリペプチドまたはフラグメントは、
Ab−1の6つのCDRを含むポリペプチド、
Ab−2の6つのCDRを含むポリペプチド、及び
Ab−3の6つのCDRを含むポリペプチドからなる群から選択される、請求項31に記載のポリペプチドまたはフラグメント。 - 前記ポリペプチドまたはフラグメントは、Ab−1の6つのCDRを含むポリペプチドである、請求項31または32に記載のポリペプチドまたはフラグメント。
- 前記CDRは、配列番号4を含むVh−CDR1、配列番号5を含むVh−CDR2、配列番号6を含むVh−CDR3、配列番号106を含むVl−CDR1、配列番号107を含むVl−CDR2、及び配列番号108を含むVl−CDR3を含み、前記CDRは、配列番号10を含むVh−CDR1、配列番号11を含むVh−CDR2、配列番号12を含むVh−CDR3、配列番号112を含むVl−CDR1、配列番号113を含むVl−CDR2、及び配列番号114を含むVl−CDR3を含み、前記CDRは、配列番号16を含むVh−CDR1、配列番号17を含むVh−CDR2、配列番号18を含むVh−CDR3、配列番号118を含むVl−CDR1、配列番号119を含むVl−CDR2、及び配列番号120を含むVl−CDR3を含み、前記CDRは、配列番号22を含むVh−CDR1、配列番号23を含むVh−CDR2、配列番号24を含むVh−CDR3、配列番号124を含むVl−CDR1、配列番号125を含むVl−CDR2、及び配列番号126を含むVl−CDR3を含み、前記CDRは、配列番号28を含むVh−CDR1、配列番号29を含むVh−CDR2、配列番号30を含むVh−CDR3、配列番号130を含むVl−CDR1、配列番号131を含むVl−CDR2、及び配列番号132を含むVl−CDR3を含み、前記CDRは、配列番号34を含むVh−CDR1、配列番号35を含むVh−CDR2、配列番号36を含むVh−CDR3、配列番号136を含むVl−CDR1、配列番号137を含むVl−CDR2、及び配列番号138を含むVl−CDR3を含み、前記CDRは、配列番号40を含むVh−CDR1、配列番号41を含むVh−CDR2、配列番号42を含むVh−CDR3、配列番号142を含むVl−CDR1、配列番号143を含むVl−CDR2、及び配列番号144を含むVl−CDR3を含み、前記CDRは、配列番号46を含むVh−CDR1、配列番号47を含むVh−CDR2、配列番号48を含むVh−CDR3、配列番号148を含むVl−CDR1、配列番号149を含むVl−CDR2、及び配列番号150を含むVl−CDR3を含み、前記CDRは、配列番号52を含むVh−CDR1、配列番号53を含むVh−CDR2、配列番号54を含むVh−CDR3、配列番号154を含むVl−CDR1、配列番号155を含むVl−CDR2、及び配列番号156を含むVl−CDR3を含み、前記CDRは、配列番号58を含むVh−CDR1、配列番号59を含むVh−CDR2、配列番号60を含むVh−CDR3、配列番号160を含むVl−CDR1、配列番号161を含むVl−CDR2、及び配列番号162を含むVl−CDR3を含み、前記CDRは、配列番号64を含むVh−CDR1、配列番号65を含むVh−CDR2、配列番号66を含むVh−CDR3、配列番号166を含むVl−CDR1、配列番号167を含むVl−CDR2、及び配列番号168を含むVl−CDR3を含み、前記CDRは、配列番号70を含むVh−CDR1、配列番号71を含むVh−CDR2、配列番号72を含むVh−CDR3、配列番号172を含むVl−CDR1、配列番号173を含むVl−CDR2、及び配列番号174を含むVl−CDR3を含み、前記CDRは、配列番号76を含むVh−CDR1、配列番号77を含むVh−CDR2、配列番号78を含むVh−CDR3、配列番号178を含むVl−CDR1、配列番号179を含むVl−CDR2、及び配列番号180を含むVl−CDR3を含み、前記CDRは、配列番号82を含むVh−CDR1、配列番号83を含むVh−CDR2、配列番号84を含むVh−CDR3、配列番号184を含むVl−CDR1、配列番号185を含むVl−CDR2、及び配列番号186を含むVl−CDR3を含み、前記CDRは、配列番号88を含むVh−CDR1、配列番号89を含むVh−CDR2、配列番号90を含むVh−CDR3、配列番号190を含むVl−CDR1、配列番号191を含むVl−CDR2、及び配列番号192を含むVl−CDR3を含み、前記CDRは、配列番号94を含むVh−CDR1、配列番号95を含むVh−CDR2、配列番号96を含むVh−CDR3、配列番号196を含むVl−CDR1、配列番号197を含むVl−CDR2、及び配列番号198を含むVl−CDR3を含み、前記CDRは、配列番号100を含むVh−CDR1、配列番号101を含むVh−CDR2、配列番号102を含むVh−CDR3、配列番号202を含むVl−CDR1、配列番号203を含むVl−CDR2、及び配列番号204を含むVl−CDR3を含む、請求項31〜33に記載のポリペプチドまたはフラグメント。
- 前記CDRは、配列番号4を含むVh−CDR1、配列番号5を含むVh−CDR2、配列番号6を含むVh−CDR3、配列番号106を含むVl−CDR1、配列番号107を含むVl−CDR2、及び配列番号108を含むVl−CDR3を含み、前記CDRは、配列番号10を含むVh−CDR1、配列番号11を含むVh−CDR2、配列番号12を含むVh−CDR3、配列番号112を含むVl−CDR1、配列番号113を含むVl−CDR2、及び配列番号114を含むVl−CDR3を含み、前記CDRは、配列番号16を含むVh−CDR1、配列番号17を含むVh−CDR2、配列番号18を含むVh−CDR3、配列番号118を含むVl−CDR1、配列番号119を含むVl−CDR2、及び配列番号120を含むVl−CDR3を含む、請求項31〜34に記載のポリペプチドまたはフラグメント。
- 前記CDRは、配列番号4を含むVh−CDR1、配列番号5を含むVh−CDR2、配列番号6を含むVh−CDR3、配列番号106を含むVl−CDR1、配列番号107を含むVl−CDR2、及び配列番号108を含むVl−CDR3を含む、請求項31〜35に記載のポリペプチドまたはフラグメント。
- 前記ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号240を含むVlドメイン及び配列番号206を含むVhドメインを含み、前記ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号242を含むVlドメイン及び配列番号208を含むVhドメインを含み、前記ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号244を含むVlドメイン及び配列番号210を含むVhドメインを含み、前記ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号246を含むVlドメイン及び配列番号212を含むVhドメインを含み、前記ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号248を含むVlドメイン及び配列番号214を含むVhドメインを含み、前記ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号250を含むVlドメイン及び配列番号216を含むVhドメインを含み、前記ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号252を含むVlドメイン及び配列番号218を含むVhドメインを含み、前記ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号254を含むVlドメイン及び配列番号220を含むVhドメインを含み、前記ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号256を含むVlドメイン及び配列番号222を含むVhドメインを含み、前記ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号258を含むVlドメイン及び配列番号224を含むVhドメインを含み、前記ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号260を含むVlドメイン及び配列番号226を含むVhドメインを含み、前記ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号262を含むVl及び配列番号228を含むVhドメインを含み、前記ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号264を含むVlドメイン及び配列番号230を含むVhドメインを含み、前記ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号266を含むVlドメイン及び配列番号232を含むVhドメインを含み、前記ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号268を含むVlドメイン及び配列番号234を含むVhドメインを含み、前記ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号270を含むVlドメイン及び配列番号236を含むVhドメインを含み、前記ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号272を含むVlドメイン及び配列番号238を含むVhドメイン)ドメインを含む、請求項31〜36に記載のポリペプチドまたはフラグメント。
- 前記ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号240を含むVlドメイン及び配列番号206を含むVhドメインを含み、前記ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号242を含むVlドメイン及び配列番号208を含むVhドメインを含み、前記ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号244を含むVlドメイン及び配列番号210を含むVhドメインを含む、請求項31〜37に記載のポリペプチドまたはフラグメント。
- 前記ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号240を含むVlドメイン及び配列番号206を含むVhドメインを含む、請求項31〜38に記載のポリペプチドまたはフラグメント。
- 前記ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号280を含むAb−1軽鎖及び配列番号274を含むAb−1重鎖を含み、前記ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号282を含むAb−2軽鎖及び配列番号276を含むAb−2重鎖を含み、前記ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号284を含むAb−3軽鎖及び配列番号278を含むAb−3重鎖を含み、前記ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号280を含む2つのAb−1軽鎖及び配列番号274を含む2つのAb−1重鎖を含み、前記ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号282を含む2つのAb−2軽鎖及び配列番号276を含む2つのAb−2重鎖を含み、前記ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号284を含む2つのAb−3軽鎖及び配列番号278を含む2つのAb−3重鎖)を含む、請求項31〜39に記載のポリペプチドまたはフラグメント。
- 前記ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号280を含むAb−1軽鎖及び配列番号274を含むAb−1重鎖を含み、前記ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号280を含む2つのAb−1軽鎖及び配列番号274を含む2つのAb−1重鎖を含む、請求項31〜40に記載のポリペプチドまたはフラグメント。
- 前記ポリペプチドまたはフラグメントは、配列番号280を含む2つのAb−1軽鎖及び配列番号274を含む2つのAb−1重鎖を含む、請求項31〜41に記載のポリペプチドまたはフラグメント。
- 前記ポリペプチドまたはフラグメントは、ヒトBCMAに特異的に結合する、請求項31〜42に記載のポリペプチドまたはフラグメント。
- 前記ポリペプチドまたはフラグメントは、ヒトBCMAに特異的に結合し、カニクイザルBCMAに交差反応する、請求項31〜43に記載のポリペプチドまたはフラグメント。
- 前記ポリペプチドまたはフラグメントは、TACIまたはBAFF−Rに特異的に結合しない、請求項31〜44に記載のポリペプチドまたはフラグメント。
- 前記ポリペプチドまたはフラグメントは、ヒト骨髄腫細胞の表面上のBCMAに結合する、請求項31〜45に記載のポリペプチドまたはフラグメント。
- 前記ポリペプチドまたはフラグメントは、ヒト多発性骨髄腫細胞の表面上のBCMAに結合する、請求項31〜46に記載のポリペプチドまたはフラグメント。
- 前記ポリペプチドまたはフラグメントは、ヒト細胞の表面上のBCMAに結合し、前記細胞に内部移行される、請求項31〜47に記載のポリペプチドまたはフラグメント。
- 前記ポリペプチドまたはフラグメントは、リンカーをさらに含む、請求項31〜48に記載のポリペプチドまたはフラグメント。
- 前記ポリペプチドまたはフラグメントは、薬物または化学療法剤をさらに含む、請求項31〜49に記載のポリペプチドまたはフラグメント。
- 前記ポリペプチドまたはフラグメントは、6−マレイミドカプロイル、マレイミドプロパノイル、バリン−シトルリン、アラニン−フェニルアラニン、p−アミノベンジルオキシカルボニル、Mal−dPEG4−NHS、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルチオ)ペンタノエート(「SPP」)、N−スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1カルボキシレート(「SMCC」または「MCC」)、及びN−スクシンイミジル(4−ヨード−アセチル)アミノベンゾエート(「SIAB」)からなる群から選択されるリンカーをさらに含む、請求項31〜50に記載のポリペプチドまたはフラグメント。
- 前記ポリペプチドまたはフラグメントは、リンカーをさらに含み、前記リンカーは、N−スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1カルボキシレート(「SMCC」または「MCC」)である、請求項31〜51に記載のポリペプチドまたはフラグメント。
- 前記ポリペプチドまたはフラグメントは、チオテパ及びシクロホスファミド(CYTOXAN(商標));スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン;アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ;エチレンイミン及びメチラメラミン(アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスファオラミド、及びトリメチローロメラミンを含む);アセトゲニン(特にブラタシン及びブラタシノン);カンプトテシン(合成類似体トポテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC−1065(そのアゾゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む);クリプトフィシン(特にクリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成類似体KW−2189及びCBI−TMIを含む);エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンジスタチン;ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロマファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン;抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ1及びカリケアマイシンθI、例えばAngew Chem.Intl.Ed.Engl.33:183−186(1994)を参照されたい;ダイネミシン(ダイネミシンAを含む);エスペラミシン;ならびにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団)、アクラノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン;クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン(モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ナイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート、及び5−フルオロウラシル(5−FU);葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート;プリン類似体、例えば、フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、5−FU;アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補液、例えば、フロリン酸;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;ビスアントレン;エダトラキサート;デフォファミン;デメコルチン;ジアジクオン;エルホミチン;酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン;マイタンシノイド、例えば、マイタンシン、及びアンサマイトシン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特に、T−2毒素、ベラクリンA、ロリジンA、及びアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、パクリタキセル(TAXOL(商標)、Bristol−Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)及びドセタキセル(TAXOTERE(登録商標)Rhone−Poulenc Rorer,Antony,France);クロラムブシル;ゲムシタビン;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金類似体、例えば、シスプラチン、及びカルボプラチン;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP−16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;キセロダ;イバンドロネート;CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオミチン(DMFO);レチノイン酸;カペシタビン;タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性4(5)−イミダゾール、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、及びトレミフェン(Fareston);ならびに抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、コルヒチン部位結合剤(Curacin)、コンブレタスタチン(AVE806、コンブレタスタチンA−4プロドラッグ(CA4P)、Oxi−4503)、クリプトフィシン(LY355703)、ディスコデルモリド、ドラスタチン、及び類似体(オーリスタチンPHE、ドラスタチン10、ILX−651、シンプロスタチン1、TZT−1027)、エポチロン(BMS−247550、BMS−310705、EP0906、KOS−862、ZK−EPO)、エリュテロビン、FR182877、ハリコンドリンB(E7389)、ハリミド(NPI−2352及びNPI−2358)、ヘミアステリン(HTI−286)、ラウリマライド、マイタンシノイド(「DM1」、「DM3」、または「DM4」)(ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、huN901−DM1/BB−10901TAP、MLN591DM1、My9−6−DM1、トラスツズマブ−DM1)、PC−SPES、ペロルシドA、レスベラトロール、S−アリルメルカプトシステイン(SAMC)、スポンジスタチン、ビチレブアミド、分子モーターキネシン(SB−715992)、設計されたコルヒチン部位結合剤(A−289099、A−293620/A−318315、ABT−751/E7010、D−24851/D−64131、ZD6126)、他の新規な紡錘体毒(2−メトキシエストラジオール(2−ME2)、ベズイミダゾールカルバメート(ANG 600シリーズ、メベンダゾール)、CP248/CP461、HMN−214、R440、SDX−103、T67/T607)からなる群から選択される、薬物または化学療法剤をさらに含む、請求項31〜52に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記ポリペプチドまたはフラグメントは、マイタンシノイド(「DM1」、「DM3」、または「DM4」)からなる群から選択される、薬物または化学療法剤をさらに含む、請求項31〜53に記載のポリペプチドまたはフラグメント。
- 前記ポリペプチドまたはフラグメントは、DM1をさらに含む、請求項31〜54に記載のポリペプチドまたはフラグメント。
- 前記ポリペプチドまたはフラグメントは、ポリペプチドに対する薬物の比が1〜10である、請求項31〜55に記載のポリペプチドまたはフラグメント。
- 前記ポリペプチドまたはフラグメントは、ポリペプチドに対する薬物の比が2〜5である、請求項31〜57に記載のポリペプチドまたはフラグメント。
- 請求項1〜57のいずれかに記載の抗体、ポリペプチド、またはそれらのフラグメントを含む、組成物。
- 請求項1〜58のいずれかに記載の抗体、ポリペプチド、またはそれらのフラグメントを含む、医薬組成物。
- 医薬として許容される希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、及び/または保存剤をさらに含む、請求項59に記載の医薬組成物。
- 疾患を治療する方法であって、請求項58〜60のいずれかに記載の組成物の有効量を投与することを含み、前記疾患は、B細胞癌、多発性骨髄腫、悪性形質細胞腫、カーレル病、及び骨髄腫症、形質細胞性白血病、形質細胞腫、B細胞性前リンパ急性白血病、有毛細胞性白血病、B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、濾胞性リンパ腫(濾胞性非ホジキンリンパ腫型を含む)、バーキットリンパ腫(風土性バーキットリンパ腫、散発性バーキットリンパ腫)、辺縁帯リンパ腫(粘膜関連リンパ組織、MALT/MALTリンパ腫、単球様B細胞リンパ腫、絨毛状リンパ球を伴う脾臓リンパ腫)、マントル細胞リンパ腫、大細胞型リンパ腫(びまん性大細胞、びまん性混合細胞、免疫芽球性リンパ腫、原発性縦隔性B細胞リンパ腫、血管中心性リンパ腫−肺性B細胞)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、骨髄性白血病(顆粒球性、骨髄性、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、亜急性骨髄性白血病、骨髄性肉腫、緑色腫、顆粒球性肉腫、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病)、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、または他のB細胞リンパ腫からなる群から選択される、方法。
- 前記疾患は、B細胞癌、多発性骨髄腫、悪性形質細胞腫、または他のB細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項61に記載の方法。
- 前記疾患は、多発性骨髄腫である、請求項62に記載の方法。
- 化学療法、放射線療法、手術、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、及び幹細胞移植からなる群から選択される、さらなる追加の治療のうちの1つを施すことをさらに含む、請求項61〜63に記載の方法。
- 前記追加の治療を前記施すことは、請求項58〜60のいずれかに記載の組成物の前記投与の前に、それと同時に、もしくはそれに続いて、またはそのそれぞれの組み合わせで、行われる、請求項64に記載の方法。
- 請求項58〜60のいずれかに記載の組成物は、非経口で投与される、請求項62〜65に記載の方法。
- 単離ポリヌクレオチドであって、前記ポリヌクレオチドは、請求項1〜21及び31〜48のいずれかに記載の抗体またはポリペプチドをコードする、単離ポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドの配列は、配列番号1を含むVh−CDR1、配列番号2を含むVh−CDR2、配列番号3を含むVh−CDR3、配列番号103を含むVl−CDR1、配列番号104を含むVl−CDR2、及び配列番号105を含むVl−CDR3を含み、前記ポリヌクレオチドの配列は、配列番号7を含むVh−CDR1、配列番号8を含むVh−CDR2、配列番号9を含むVh−CDR3、配列番号109を含むVl−CDR1、配列番号110を含むVl−CDR2、及び配列番号111を含むVl−CDR3を含み、前記ポリヌクレオチドの配列は、配列番号13を含むVh−CDR1、配列番号14を含むVh−CDR2、配列番号15を含むVh−CDR3、配列番号115を含むVl−CDR1、配列番号116を含むVl−CDR2、及び配列番号117を含むVl−CDR3を含み、前記ポリヌクレオチドの配列は、配列番号19を含むVh−CDR1、配列番号20を含むVh−CDR2、配列番号21を含むVh−CDR3、配列番号121を含むVl−CDR1、配列番号122を含むVl−CDR2、及び配列番号123を含むVl−CDR3を含み、前記ポリヌクレオチドの配列は、配列番号25を含むVh−CDR1、配列番号26を含むVh−CDR2、配列番号27を含むVh−CDR3、配列番号127を含むVl−CDR1、配列番号128を含むVl−CDR2、及び配列番号129を含むVl−CDR3を含み、前記ポリヌクレオチド配列は、配列番号31を含むVh−CDR1、配列番号32を含むVh−CDR2、配列番号33を含むVh−CDR3、配列番号133を含むVl−CDR1、配列番号134を含むVl−CDR2、及び配列番号135を含むVl−CDR3を含み、前記ポリヌクレオチドの配列は、配列番号37を含むVh−CDR1、配列番号38を含むVh−CDR2、配列番号39を含むVh−CDR3、配列番号139を含むVl−CDR1、配列番号140を含むVl−CDR2、及び配列番号141を含むVl−CDR3を含み、前記ポリヌクレオチド配列は、配列番号43を含むVh−CDR1、配列番号44を含むVh−CDR2、配列番号45を含むVh−CDR3、配列番号145を含むVl−CDR1、配列番号146を含むVl−CDR2、及び配列番号147を含むVl−CDR3を含み、前記ポリヌクレオチドの配列は、配列番号49を含むVh−CDR1、配列番号50を含むVh−CDR2、配列番号51を含むVh−CDR3、配列番号151を含むVl−CDR1、配列番号152を含むVl−CDR2、及び配列番号153を含むVl−CDR3を含み、前記ポリヌクレオチドの配列は、配列番号55を含むVh−CDR1、配列番号56を含むVh−CDR2、配列番号57を含むVh−CDR3、配列番号157を含むVl−CDR1、配列番号158を含むVl−CDR2、及び配列番号159を含むVl−CDR3を含み、前記ポリヌクレオチドの配列は、配列番号61を含むVh−CDR1、配列番号62を含むVh−CDR2、配列番号63を含むVh−CDR3、配列番号163を含むVl−CDR1、配列番号164を含むVl−CDR2、及び配列番号165を含むVl−CDR3を含み、前記ポリヌクレオチドの配列は、配列番号67を含むVh−CDR1、配列番号68を含むVh−CDR2、配列番号69を含むVh−CDR3、配列番号169を含むVl−CDR1、配列番号170を含むVl−CDR2、及び配列番号171を含むVl−CDR3を含み、前記ポリヌクレオチドの配列は、配列番号73を含むVh−CDR1、配列番号74を含むVh−CDR2、配列番号75を含むVh−CDR3、配列番号175を含むVl−CDR1、配列番号176を含むVl−CDR2、及び配列番号177を含むVl−CDR3を含み、前記ポリヌクレオチドの配列は、配列番号79を含むVh−CDR1、配列番号80を含むVh−CDR2、配列番号81を含むVh−CDR3、配列番号181を含むVl−CDR1、配列番号182を含むVl−CDR2、及び配列番号183を含むVl−CDR3を含み、前記ポリヌクレオチドの配列は、配列番号85を含むVh−CDR1、配列番号86を含むVh−CDR2、配列番号87を含むVh−CDR3、配列番号187を含むVl−CDR1、配列番号188を含むVl−CDR2、及び配列番号189を含むVl−CDR3を含み、前記ポリヌクレオチドの配列は、配列番号91を含むVh−CDR1、配列番号92を含むVh−CDR2、配列番号93を含むVh−CDR3、配列番号193を含むVl−CDR1、配列番号194を含むVl−CDR2、及び配列番号195を含むVl−CDR3を含み、前記ポリヌクレオチドの配列は、配列番号97を含むVh−CDR1、配列番号98を含むVh−CDR2、配列番号99を含むVh−CDR3、配列番号199を含むVl−CDR1、配列番号200を含むVl−CDR2、及び配列番号201を含むVl−CDR3を含む、請求項67に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチド配列は、配列番号1を含むVh−CDR1、配列番号2を含むVh−CDR2、配列番号3を含むVh−CDR3、配列番号103を含むVl−CDR1、配列番号104を含むVl−CDR2、及び配列番号105を含むVl−CDR3を含み、前記ポリヌクレオチド配列は、配列番号7を含むVh−CDR1、配列番号8を含むVh−CDR2、配列番号9を含むVh−CDR3、配列番号109を含むVl−CDR1、配列番号110を含むVl−CDR2、及び配列番号111を含むVl−CDR3を含み、前記ポリヌクレオチド配列は、配列番号13を含むVh−CDR1、配列番号14を含むVh−CDR2、配列番号15を含むVh−CDR3、配列番号115を含むVl−CDR1、配列番号116を含むVl−CDR2、及び配列番号117を含むVl−CDR3を含む、請求項67〜68に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチド配列は、配列番号1を含むVh−CDR1、配列番号2を含むVh−CDR2、配列番号3を含むVh−CDR3、配列番号103を含むVl−CDR1、配列番号104を含むVl−CDR2、及び配列番号105を含むVl−CDR3を含む、請求項67〜69に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチド配列は、配列番号239を含むAb−1Vl及び配列番号205を含むAb−1Vhを含み、前記ポリヌクレオチド配列は、配列番号241を含むAb−2Vl及び配列番号207を含むAb−2Vhを含み、前記ポリヌクレオチド配列は、配列番号243を含むAb−3Vl及び配列番号209を含むAb−3Vhを含み、前記ポリヌクレオチド配列は、配列番号245を含むAb−4Vl及び配列番号211を含むAb−4Vhを含み、前記ポリヌクレオチド配列は、配列番号247を含むAb−5Vl及び配列番号213を含むAb−5Vhを含み、前記ポリヌクレオチド配列は、配列番号249を含むAb−6Vl及び配列番号215を含むAb−6Vhを含み、前記ポリヌクレオチド配列は、配列番号251を含むAb−7Vl及び配列番号217を含むAb−7Vhを含み、前記ポリヌクレオチド配列は、配列番号253を含むAb−8Vl及び配列番号219を含むAb−8Vhを含み、前記ポリヌクレオチド配列は、配列番号255を含むAb−9Vl及び配列番号221を含むAb−9Vhを含み、前記ポリヌクレオチド配列は、配列番号257を含むAb−10Vl及び配列番号223を含むAb−10Vhを含み、前記ポリヌクレオチド配列は、配列番号259を含むAb−11Vl及び配列番号225を含むAb−11Vhを含み、前記ポリヌクレオチド配列は、配列番号261を含むAb−12Vl及び配列番号227を含むAb−12Vhを含み、前記ポリヌクレオチド配列は、配列番号263を含むAb−13Vl及び配列番号229を含むAb−13Vhを含み、前記ポリヌクレオチド配列は、配列番号265を含むAb−14Vl及び配列番号231を含むAb−14Vhを含み、前記ポリヌクレオチド配列は、配列番号267を含むAb−15Vl及び配列番号233を含むAb−15Vhを含み、前記ポリヌクレオチド配列は、配列番号269を含むAb−16Vl及び配列番号235を含むAb−16Vhを含み、前記ポリヌクレオチド配列は、配列番号271を含むAb−17Vl及び配列番号237を含むAb−17Vhを含む、請求項67〜70に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチド配列は、配列番号239を含むAb−1Vl及び配列番号205を含むAb−1Vhを含み、前記ポリヌクレオチド配列は、配列番号241を含むAb−2Vl及び配列番号207を含むAb−2Vhを含み、前記ポリヌクレオチド配列は、配列番号243を含むAb−3Vl及び配列番号209を含むAb−3Vhを含む、請求項67〜71に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチド配列は、配列番号239を含むAb−1Vl及び配列番号205を含むAb−1Vhを含む、請求項67〜72に記載のポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチド配列は、配列番号279を含む軽鎖及び配列番号273を含む重鎖を含み、前記ポリヌクレオチド配列は、配列番号281を含む軽鎖及び配列番号275を含む重鎖を含み、前記ポリヌクレオチド配列は、配列番号283を含む軽鎖及び配列番号277を含む重鎖を含む、請求項67〜72に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項67〜72のいずれかに記載のポリヌクレオチドを含む、プラスミド。
- 前記プラスミドは、発現ベクターを含む、請求項75に記載のプラスミド。
- 請求項76に記載のプラスミドを含む単離細胞であって、前記細胞は、
a.原核細胞、
b.真核細胞、
c.哺乳動物細胞、
d.昆虫細胞、及び
e.CHO細胞からなる群から選択される、単離細胞。 - 請求項1〜21及び31〜48のいずれかに記載の抗体またはポリペプチドを作製する方法であって、請求項77に記載の前記単離細胞を、それが前記抗体またはポリペプチドを発現できる条件下でインキュベートすることを含む、方法。
- 単離抗体であって、請求項77に記載のCHO細胞によって産生される抗体を含み、前記抗体は、配列番号273を含む配列によってコードされる重鎖及び配列番号279を含む配列によってコードされる軽鎖を含む、単離抗体。
- 請求項79に記載の抗体を含む、医薬組成物。
- 単離モノクローナル抗体であって、配列番号285及び配列番号286に特異的に結合するが、配列番号351には特異的に結合しない、モノクローナル抗体を含む、単離モノクローナル抗体。
- 前記抗体は、ヒトモノクローナル抗体である、請求項81に記載の抗体。
- 前記抗体は、IgGである、請求項82に記載の抗体。
- 単離モノクローナル抗体であって、配列番号352に特異的に結合するが、配列番号351には特異的に結合しない、モノクローナル抗体を含む、単離モノクローナル抗体。
- 前記抗体は、ヒトモノクローナル抗体である、請求項84に記載の抗体。
- 前記抗体は、IgGである、請求項85に記載の抗体。
- 前記抗体は、IgG1である、請求項85に記載の抗体。
- 前記抗体は、1nM〜.01nMのKdで配列番号352に特異的に結合し、10nMを上回るKdで配列番号351に結合する、請求項81〜87のいずれかに記載の抗体。
- 前記抗体は、約0.16nMのKdで配列番号352に特異的に結合し、10nMを上回るKdで配列番号351に結合する、請求項81〜88のいずれかに記載の抗体。
- 単離モノクローナル抗体であって、配列番号285のアミノ酸1〜20(境界値を含む)を含む中和決定基に結合するモノクローナル抗体を含む、単離モノクローナル抗体。
- 前記抗体は、ヒトモノクローナル抗体である、請求項90に記載の抗体。
- 前記抗体は、IgGである、請求項91に記載の抗体。
- 前記抗体は、IgG1である、請求項92に記載の抗体。
- 単離モノクローナル抗体であって、配列番号285のアミノ酸1〜11(境界値を含む)を含む中和決定基に結合する、モノクローナル抗体を含む、単離モノクローナル抗体。
- 前記抗体は、ヒトモノクローナル抗体である、請求項94に記載の抗体。
- 前記抗体は、IgGである、請求項95に記載の抗体。
- 前記抗体は、IgG1である、請求項96に記載の抗体。
- 前記抗体は、1nM以下のKdで配列番号285に結合する、請求項90〜97のいずれかに記載の抗体。
- 前記抗体は、バイオセンサーアッセイで測定すると、約0.16nM±0.1nMのKdで配列番号352に結合する、請求項90〜98のいずれかに記載の抗体。
- 前記抗体は、10nM以下のEC50で、H929細胞の表面上に発現される配列番号285に結合する、請求項90〜97のいずれかに記載の抗体。
- 前記抗体は、10nM以下のEC50で、H929細胞の表面上に発現される配列番号285に結合する、請求項90〜97のいずれかに記載の抗体。
- 前記抗体は、FACS分析により約1.2nMのEC50で、H929細胞の表面上に発現される配列番号285に結合する、請求項90〜97及び101のいずれかに記載の抗体。
- 前記抗体は、1nM以下のKdで配列番号285に結合し、前記抗体は、10nM以下のEC50で、H929細胞の表面上に発現される配列番号285に結合する、請求項90〜97のいずれかに記載の抗体。
- 前記抗体は、実施例16に記載されるバイオセンサーアッセイで測定すると、約0.16nMのKdで配列番号352に結合し、前記抗体は、FACS分析により約1.2nMのEC50で、H929細胞の表面上に発現される配列番号285に結合する、請求項90〜97及び103のいずれかに記載の抗体。
- 前記6つのCDRは、AHo、Kabat、またはClothiaの番号付けシステムのいずれか1つによって決定される、請求項1〜3及び31〜33のいずれかに記載の抗体。
- 前記抗体は、ヒトモノクローナルIgG抗体である、請求項1〜14のいずれかに記載の抗体。
- 前記抗体は、ヒトモノクローナルIgG1抗体である、請求項1〜14及び106のいずれかに記載の抗体。
- 単離モノクローナル抗体またはそのフラグメントであって、前記抗体またはそのフラグメントは、配列番号285のヒトBCMAに特異的に結合し、APRILの生物学的活性を阻害し、前記抗体は、配列番号4を含むVh−CDR1、配列番号5を含むVh−CDR2、配列番号6を含むVh−CDR3、配列番号106を含むVl−CDR1、配列番号107を含むVl−CDR2、及び配列番号108を含むVl−CDR3を含むヒトIgG1モノクローナル抗体の結合を競合的に阻害し、前記抗体は、ヒトBCMAに対して1〜.01nM(境界値を含む)のKdを有する、単離モノクローナル抗体またはそのフラグメント。
- 前記抗体またはそのフラグメントは、ヒトのものであり、前記ヒトIgG1モノクローナル抗体は、配列番号206を含むVhドメイン及び配列番号240を含むVlドメインを含む、請求項108に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記抗体またはそのフラグメントは、ヒトのものであり、前記ヒトIgG1モノクローナル抗体は、配列番号274を含む重鎖及び配列番号280を含む軽鎖を含む、請求項108または109に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記ヒトIgG1モノクローナル抗体は、0〜3.4Å(境界値を含む)の接触距離分解能でのX線結晶構造解析によって定義される、配列番号360のヒトBCMAのGly6、Gln7、Phe14、Asp15、Ser16、Leu17、及びHis19と相互作用する、請求項108〜110に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記ヒトIgG1モノクローナル抗体は、3.4〜5.0Å(境界値を含む)の接触距離分解能でのX線結晶構造解析によって定義されるように、配列番号360のヒトBCMAのGly6、Gln7、Cys8、Tyr13、Phe14、Asp15、Ser16、Leu17、Leu18、His19、及びAla20と相互作用する、請求項111に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記ヒトIgG1モノクローナル抗体は、3.4〜5.0Å(境界値を含む)の接触距離分解能でのX線結晶構造解析によって定義されるように、配列番号360のヒトBCMAのAla5、Gly6、Gln7、Cys8、Tyr13、Phe14、Asp15、Ser16、Leu17、Leu18、His19、Ala20、Ile22、Leu26、Arg27、Pro33、Pro34、Leu35、及びLeu36と相互作用する、請求項112に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記ヒトIgG1モノクローナル抗体は、0〜3.4Å(境界値を含む)の接触距離分解能でのX線結晶構造解析によって定義されるように、配列番号360のヒトBCMAのGln7、Asp15、Ser16、Leu17、及びHis19と水素結合を形成する、請求項113に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 単離モノクローナル抗体またはそのフラグメントであって、前記抗体またはそのフラグメントは、配列番号285のヒトBCMAに特異的に結合し、APRILの生物学的活性を阻害するヒトIgGモノクローナルであり、前記抗体は、配列番号206に少なくとも90%同一なVhドメイン及び配列番号240に少なくとも90%同一なVlドメインを含む、単離モノクローナル抗体またはそのフラグメント。
- 前記抗体またはそのフラグメントは、配列番号274に少なくとも90%同一な重鎖及び配列番号280に少なくとも90%同一な軽鎖を含む、請求項115に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 抗体またはそのフラグメントは、配列番号206に少なくとも95%同一な重鎖可変ドメイン及び配列番号240に少なくとも95%同一な軽鎖可変ドメインを含む、請求項115に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記抗体は、配列番号274に少なくとも95%同一な重鎖及び配列番号280に少なくとも95%同一な軽鎖を含む、請求項117に記載の抗体。
- 前記抗体またはそのフラグメントは、VlドメインのAsn32、Thr33、Asn35、Asn51、Trp92、Asp94、及びTrp99、ならびにVhドメインのArg52、Ser101、及びTyr103を含む、請求項115〜118に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記抗体またはそのフラグメントは、VlドメインのSer26、Ser31、Asn32、Thr33、Val34、Asn35、Leu47、Phe50、Asn51、Tyr52、His53、Gln54、Lys67、Trp92、Asp93、Asp94、Asn97、及びTrp99、ならびにVhドメインのAla33、Ser35、Val50、Arg52、Tyr56、Ser101、Gly102、Tyr103、Trp107、Pro109、Phe110、及びAsp111を含む、請求項115〜119に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記抗体またはそのフラグメントは、ヒトBCMAに対して0.16nM±0.1nM(境界値を含む)のKdを有する、請求項108〜120に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 単離モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントであって、前記抗体またはそのFabフラグメントは、配列番号206を含むVhドメイン及び配列番号240を含むVlドメインを含むヒトIgG1モノクローナル抗体と同じ、配列番号285のヒトBCMA上のエピトープに特異的に結合し、前記抗体またはそのFabフラグメントは、APRILの生物学的活性を阻害する、単離モノクローナル抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記ヒトIgG1モノクローナル抗体は、配列番号274を含む重鎖及び配列番号280を含む軽鎖を含む、請求項122に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記エピトープは、X線結晶構造解析によって定義される、請求項122または123に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記エピトープは、0〜3.4Å(境界値を含む)でのX線結晶構造解析及び接触距離分析によって定義される、請求項124に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記エピトープは、3.4〜5.0Å(境界値を含む)でのX線結晶構造解析及び接触距離分析によって定義される、請求項125に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記抗体またはそのFabフラグメントは、配列番号285のヒトBCMAの1,964Å2±5%の表面積を被覆し、0.70±0.03の形状相補性を有する、請求項125または126に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトのものである、請求項122〜127に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトIgGである、請求項128に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトIgG1である、請求項129に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記抗体またはそのFabフラグメントは、配列番号351のラットBCMAには特異的に結合せず、前記ラットBCMAに対して10nMを上回るKdを有する、請求項122〜130に記載の抗体またはそのFabフラグメント
- 前記抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトBCMAに対して1〜.01nM(境界値を含む)のKdを有する、請求項122〜131に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトBCMAに対して0.16nM±0.1nM(境界値を含む)のKdを有する、請求項132に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記抗体またはそのFabフラグメントはまた、配列番号285のアミノ酸1〜20(境界値を含む)からなるヒトBCMAのフラグメントに特異的に結合する、請求項133に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 単離モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントであって、前記抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトBCMAに特異的に結合し、0〜3.4Å(境界値を含む)の接触距離分解能でのX線結晶構造解析によって定義されるように、配列番号360のヒトBCMAのGly6、Gln7、Phe14、Asp15、Ser16、Leu17、及びHis19と相互作用し、前記抗体またはそのFabフラグメントは、APRILの生物学的活性を阻害する、単離モノクローナル抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記抗体またはそのFabフラグメントは、3.4〜5.0Å(境界値を含む)の接触距離分解能でのX線結晶構造解析によって定義されるように、配列番号360のヒトBCMAのGly6、Gln7、Cys8、Tyr13、Phe14、Asp15、Ser16、Leu17、Leu18、His19、及びAla20と相互作用する、請求項135に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記抗体またはそのFabフラグメントは、3.4〜5.0Å(境界値を含む)の接触距離分解能でのX線結晶構造解析によって定義されるように、配列番号360のヒトBCMAのAla5、Gly6、Gln7、Cys8、Tyr13、Phe14、Asp15、Ser16、Leu17、Leu18、His19、Ala20、Ile22、Leu26、Arg27、Pro33、Pro34、Leu35、及びLeu36と相互作用する、請求項136に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記抗体またはそのFabフラグメントは、0〜3.4Å(境界値を含む)の接触距離分解能でのX線結晶構造解析によって定義されるように、配列番号360のヒトBCMAのGln7、Asp15、Ser16、Leu17、及びHis19と水素結合を形成する、請求項137に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトのものである、請求項135〜138のいずれかに記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトIgGである、請求項139に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトIgG1である、請求項140に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトBCMAに対して1〜.01nM(境界値を含む)のKdを有する、請求項135〜141に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトBCMAに対して0.16nM±0.1nM(境界値を含む)のKdを有する、請求項142に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 単離モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントであって、前記抗体またはそのFabフラグメントは、配列番号360のヒトBCMAに特異的に結合し、それによって、前記ヒトBMCA上の溶媒接触可能表面積を、0〜3.4Å(境界値を含む)の接触距離分解能でのX線結晶構造解析によって定義されるように、配列番号360のアミノ酸残基Gly6、Gln7、Tyr13、Phe14、Asp15、Ser16、Leu17、Leu18、His19、Ala20、Ile22、Arg27、Pro34、及びLeu35において50%を上回って変化させ、前記抗体またはそのFabフラグメントは、APRILの生物学的活性を阻害する、単離モノクローナル抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトのものである、請求項144に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトIgGである、請求項145に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトIgG1である、請求項146に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトBCMAに対して1〜.01nM(境界値を含む)のKdを有する、請求項144〜147に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトBCMAに対して0.16nM±0.1nM(境界値を含む)のKdを有する、請求項148に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記抗体またはそのFabフラグメントはまた、配列番号285のアミノ酸1〜20(境界値を含む)からなるヒトBCMAのフラグメントに特異的に結合する、請求項149に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 単離モノクローナル抗体またはそのフラグメントであって、前記抗体またはそのフラグメントは、配列番号285のヒトBCMAに特異的に結合し、APRILの生物学的活性を阻害し、前記抗体は、配列番号10を含むVh−CDR1、配列番号11を含むVh−CDR2、配列番号12を含むVh−CDR3、配列番号112を含むVl−CDR1、配列番号113を含むVl−CDR2、及び配列番号114を含むVl−CDR3を含むヒトIgG1モノクローナル抗体の結合を競合的に阻害し、前記抗体は、ヒトBCMAに対して0.75〜1.11nM±0.1nM(境界値を含む)のKdを有する、単離モノクローナル抗体またはそのフラグメント。
- 前記抗体またはそのフラグメントは、ヒトのものであり、前記ヒトIgG1モノクローナル抗体は、配列番号208を含むVhドメイン及び配列番号242を含むVlを含む、請求項151に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記抗体またはそのフラグメントは、ヒトのものであり、前記ヒトIgG1モノクローナル抗体は、配列番号276を含む重鎖及び配列番号282を含む軽鎖を含む、請求項151または152に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記ヒトIgG1モノクローナル抗体は、0〜3.4Å(境界値を含む)の接触距離分解能でのX線結晶構造解析によって定義されるように、配列番号360のヒトBCMAのGly6、Gln7、Tyr13、Ser16、Leu17、His19、Arg27、及びLeu35と相互作用する、請求項151〜153に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記ヒトIgG1モノクローナル抗体は、3.4〜5.0Å(境界値を含む)の接触距離分解能でのX線結晶構造解析によって定義されるように、配列番号360のヒトBCMAのAla5、Gly6、Gln7、Tyr13、Phe14、Asp15、Ser16、Leu17、Leu18、及びHis19と相互作用する、請求項154に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記ヒトIgG1モノクローナル抗体は、3.4〜5.0Å(境界値を含む)の接触距離分解能でのX線結晶構造解析によって定義されるように、配列番号360のヒトBCMAのAla5、Gly6、Gln7、Tyr13、Phe14、Asp15、Ser16、Leu17、Leu18、His19、Arg27、Ser30、Thr32、Pro33、Pro34、及びLeu35と相互作用する、請求項155に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記ヒトIgG1モノクローナル抗体は、0〜3.4Å(境界値を含む)の接触距離分解能でのX線結晶構造解析によって定義されるように、配列番号360のヒトBCMAのGln7、Ser16、及びHis19と水素結合を形成し、Arg27に塩架橋を形成する、請求項156に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 単離モノクローナル抗体またはそのフラグメントであって、前記抗体またはそのフラグメントは、配列番号285のヒトBCMAに特異的に結合し、APRILの生物学的活性を阻害する、ヒトIgGモノクローナルであり、前記抗体は、配列番号208に少なくとも90%同一なVhドメイン及び配列番号242に少なくとも90%同一なVlドメインを含む、単離モノクローナル抗体またはそのフラグメント。
- 前記抗体またはそのフラグメントは、配列番号276に少なくとも90%同一な重鎖及び配列番号282に少なくとも90%同一な軽鎖を含む、請求項158に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 抗体またはそのフラグメントは、配列番号208に少なくとも95%同一なVhドメイン及び配列番号242に少なくとも95%同一なVlドメインを含む、請求項158に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記抗体は、配列番号276に少なくとも95%同一な重鎖及び配列番号282に少なくとも95%同一な軽鎖を含む、請求項160に記載の抗体。
- 前記抗体またはそのフラグメントは、VlドメインのTyr37、Ala96、Leu97、及びArg101、ならびにVhドメインのSer31、Val53、Asp56、Asp98、Gly105、及びTrp107を含む、請求項158〜161に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記抗体またはそのフラグメントは、軽鎖可変ドメインのHis31、Asn33、Tyr37、Ala96、Leu97、Gln98、Pro99、及びArg101、ならびに重鎖可変ドメインのThr28、Ser30、Ser31、Ala33、Asn35、Ala50、Ile51、Ser52、Val53、Gly54、Gly55、Asp56、Tyr58、Arg71、Asp98、Val100、Met102、Gly105、Val106、Trp107、Tyr108、及びTyr109を含む、請求項158〜162に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記抗体またはそのフラグメントは、ヒトBCMAに対して0.75〜1.11nM±0.1nM(境界値を含む)のKdを有する、請求項158〜163に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 単離モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントであって、前記抗体またはそのFabフラグメントは、配列番号208を含むVhドメイン及び配列番号242を含むVlドメインを含むヒトIgG1モノクローナル抗体と同じ、配列番号285のヒトBCMA上のエピトープに特異的に結合し、前記抗体またはそのFabフラグメントは、APRILの生物学的活性を阻害する、単離モノクローナル抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記ヒトIgG1モノクローナル抗体は、配列番号276を含む重鎖及び配列番号282を含む軽鎖を含む、請求項165に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記エピトープは、X線結晶構造解析によって定義される、請求項165または166に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記エピトープは、0〜3.4Å(境界値を含む)でのX線結晶構造解析及び接触距離分析によって定義される、請求項167に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記エピトープは、3.4〜5.0Å(境界値を含む)でのX線結晶構造解析及び接触距離分析によって定義される、請求項168に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記抗体またはそのFabフラグメントは、配列番号285のヒトBCMAの1,669Å2±5%の表面積を被覆し、0.71±0.03の形状相補性を有する、請求項168または169に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトのものである、請求項168〜170のいずれかに記載の抗体。
- 前記モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトIgGである、請求項171に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトIgG1である、請求項172に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記抗体またはそのFabフラグメントは、配列番号285のhuBCMAに対して0.75〜1.11nM±0.1nM(境界値を含む)のKdを有する、請求項165〜173のいずれかに記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 単離モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントであって、前記抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトBCMAに特異的に結合し、0〜3.4Å(境界値を含む)の接触距離分解能でのX線結晶構造解析によって定義されるように、配列番号360のヒトBCMAのGly6、Gln7、Tyr13、Ser16、Leu17、His19、Arg27、及びLeu35と相互作用し、前記抗体またはそのFabフラグメントは、APRILの生物学的活性を阻害する、単離モノクローナル抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記抗体またはそのFabフラグメントは、3.4〜5.0Å(境界値を含む)の接触距離分解能でのX線結晶構造解析によって定義されるように、配列番号360のヒトBCMAのAla5、Gly6、Gln7、Tyr13、Phe14、Asp15、Ser16、Leu17、Leu18、及びHis19と相互作用する、請求項175に記載の抗体。
- 前記抗体またはそのFabフラグメントは、3.4〜5.0Å(境界値を含む)の接触距離分解能でのX線結晶構造解析によって定義されるように、配列番号360のヒトBCMAのAla5、Gly6、Gln7、Tyr13、Phe14、Asp15、Ser16、Leu17、Leu18、His19、Arg27、Ser30、Thr32、Pro33、Pro34、及びLeu35と相互作用する、請求項175または176に記載の抗体。
- 前記抗体またはそのFabフラグメントは、0〜3.4Å(境界値を含む)の接触距離分解能でのX線結晶構造解析によって定義されるように、配列番号360のヒトBCMAのGln7、Ser16、及びHis19と水素結合を形成し、Arg27に塩架橋を形成する、請求項175〜177に記載の抗体。
- 前記モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトのものである、請求項175〜178に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトIgGである、請求項179に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトIgG1である、請求項180に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトBCMAに対して0.75〜1.11nM±0.1nM(境界値を含む)のKdを有する、請求項175〜181に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 単離モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントであって、前記抗体またはそのFabフラグメントは、配列番号360のヒトBCMAに特異的に結合し、それによって、前記ヒトBMCA上の溶媒接触可能表面積を、0〜3.4Å(境界値を含む)の接触距離分解能でのX線結晶構造解析によって定義されるように、配列番号360のアミノ酸残基Gly6、Tyr13、Phe14、Asp15、Ser16、Leu17、His19、Thr32、Pro34、及びLeu35において50%を上回って変化させ、前記抗体またはそのFabフラグメントは、APRILの生物学的活性を阻害する、単離モノクローナル抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトのものである、請求項183に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトIgGである、請求項184に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記モノクローナル抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトIgG1である、請求項185に記載の抗体またはそのFabフラグメント。
- 前記抗体またはそのFabフラグメントは、ヒトBCMAに対して0.75〜1.11nM±0.1nM(境界値を含む)のKdを有する、請求項183〜186に記載の抗体。
- リンカーをさらに含む、請求項108〜187のいずれかに記載の抗体またはそのフラグメント。
- 薬物または化学療法剤をさらに含む、請求項188に記載の抗体またはそのフラグメント。
- 前記ポリペプチドまたはフラグメントは、6−マレイミドカプロイル、マレイミドプロパノイル、バリン−シトルリン、アラニン−フェニルアラニン、p−アミノベンジルオキシカルボニル、Mal−dPEG4−NHS、N−スクシンイミジル4−(2−ピリジルチオ)ペンタノエート(「SPP」)、N−スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1カルボキシレート(「SMCC」または「MCC」)、及びN−スクシンイミジル(4−ヨード−アセチル)アミノベンゾエート(「SIAB」)からなる群から選択されるリンカーをさらに含む、請求項189に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記リンカーは、N−スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1カルボキシレートである、請求項190に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記抗体またはフラグメントは、チオテパ及びシクロホスファミド(CYTOXAN(商標));スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン;アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ;エチレンイミン及びメチラメラミン(アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスファオラミド、及びトリメチローロメラミンを含む);アセトゲニン(特にブラタシン及びブラタシノン);カンプトテシン(合成類似体トポテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC−1065(そのアゾゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む);クリプトフィシン(特にクリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成類似体KW−2189及びCBI−TMIを含む);エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンジスタチン;ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロマファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン;抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ1及びカリケアマイシンθI、例えばAngew Chem.Intl.Ed.Engl.33:183−186(1994)を参照されたい;ダイネミシン(ダイネミシンAを含む);エスペラミシン;ならびにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団)、アクラノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン;クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン(モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ナイトマイシン(nitomycin)、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート、及び5−フルオロウラシル(5−FU);葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート;プリン類似体、例えば、フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、5−FU;アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補液、例えば、フロリン酸;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;ビスアントレン;エダトラキサート;デフォファミン;デメコルチン;ジアジクオン;エルホミチン;酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン;マイタンシノイド、例えば、マイタンシン、及びアンサマイトシン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特に、T−2毒素、ベラクリンA、ロリジンA、及びアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、パクリタキセル(TAXOL(商標)、Bristol−Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)及びドセタキセル(TAXOTERE(登録商標)Rhone−Poulenc Rorer,Antony,France);クロラムブシル;ゲムシタビン;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金類似体、例えば、シスプラチン、及びカルボプラチン;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP−16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;キセロダ;イバンドロネート;CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオミチン(DMFO);レチノイン酸;カペシタビン;タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性4(5)−イミダゾール、4−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、及びトレミフェン(Fareston);ならびに抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、コルヒチン部位結合剤(Curacin)、コンブレタスタチン(AVE806、コンブレタスタチンA−4プロドラッグ(CA4P)、Oxi−4503)、クリプトフィシン(LY355703)、ディスコデルモリド、ドラスタチン、及び類似体(オーリスタチンPHE、ドラスタチン10、ILX−651、シンプロスタチン1、TZT−1027)、エポチロン(BMS−247550、BMS−310705、EP0906、KOS−862、ZK−EPO)、エリュテロビン、FR182877、ハリコンドリンB(E7389)、ハリミド(NPI−2352及びNPI−2358)、ヘミアステリン(HTI−286)、ラウリマライド、マイタンシノイド(「DM1」、「DM3」、または「DM4」)(ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、huN901−DM1/BB−10901TAP、MLN591DM1、My9−6−DM1、トラスツズマブ−DM1)、PC−SPES、ペロルシドA、レスベラトロール、S−アリルメルカプトシステイン(SAMC)、スポンジスタチン、ビチレブアミド、分子モーターキネシン(SB−715992)、設計されたコルヒチン部位結合剤(A−289099、A−293620/A−318315、ABT−751/E7010、D−24851/D−64131、ZD6126)、他の新規な紡錘体毒(2−メトキシエストラジオール(2−ME2)、ベズイミダゾールカルバメート(ANG 600シリーズ、メベンダゾール)、CP248/CP461、HMN−214、R440、SDX−103、T67/T607)からなる群から選択される、薬物または化学療法剤をさらに含む、請求項188〜191に記載の抗体またはフラグメント。
- 薬物または化学療法剤は、マイタンシノイド(「DM1」、「DM3」、または「DM4」)からなる群から選択される、請求項192に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記薬物または化学療法剤は、DM1である、請求項193に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記抗体またはフラグメントは、抗体/抗体フラグメントに対する薬物の比が1〜10(境界値を含む)である、請求項193または194に記載の抗体またはフラグメント。
- 前記抗体またはフラグメントは、抗体/抗体フラグメントに対する薬物の比が2〜5(境界値を含む)である、請求項195に記載の抗体またはフラグメント。
- 請求項108〜196のいずれかに記載の抗体またはそのフラグメントを含む、組成物。
- 請求項108〜196のいずれかに記載の抗体またはそのフラグメントを含む、医薬組成物。
- 医薬として許容される希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、及び/または保存剤を含む、請求項198に記載の医薬組成物。
- 疾患を治療する方法であって、請求項197〜199のいずれかに記載の組成物の有効量を投与することを含み、前記疾患は、B細胞癌、多発性骨髄腫、悪性形質細胞腫、カーレル病、及び骨髄腫症、形質細胞性白血病、形質細胞腫、B細胞性前リンパ急性白血病、有毛細胞性白血病、B細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、濾胞性リンパ腫(濾胞性非ホジキンリンパ腫型を含む)、バーキットリンパ腫(風土性バーキットリンパ腫、散発性バーキットリンパ腫)、辺縁帯リンパ腫(粘膜関連リンパ組織、MALT/MALTリンパ腫、単球様B細胞リンパ腫、絨毛状リンパ球を伴う脾臓リンパ腫)、マントル細胞リンパ腫、大細胞型リンパ腫(びまん性大細胞、びまん性混合細胞、免疫芽球性リンパ腫、原発性縦隔性B細胞リンパ腫、血管中心性リンパ腫−肺性B細胞)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、骨髄性白血病(顆粒球性、骨髄性、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、亜急性骨髄性白血病、骨髄性肉腫、緑色腫、顆粒球性肉腫、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病)、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、または他のB細胞リンパ腫からなる群から選択される、方法。
- 前記疾患は、B細胞癌、多発性骨髄腫、悪性形質細胞腫、または他のB細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項200に記載の方法。
- 前記疾患は、多発性骨髄腫である、請求項201に記載の方法。
- 化学療法、放射線療法、手術、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、及び幹細胞移植からなる群から選択される、さらなる追加の治療のうちの1つを施すことをさらに含む、請求項200〜202のいずれかに記載の方法。
- 前記追加の治療を前記施すことは、請求項197〜199のいずれかに記載の組成物の前記投与の前に、それと同時に、もしくはそれに続いて、またはそのそれぞれの組み合わせで、行われる、請求項203に記載の方法。
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261734767P | 2012-12-07 | 2012-12-07 | |
US61/734,767 | 2012-12-07 | ||
US201361759702P | 2013-02-01 | 2013-02-01 | |
US61/759,702 | 2013-02-01 | ||
US201361775125P | 2013-03-08 | 2013-03-08 | |
US61/775,125 | 2013-03-08 | ||
US201361890064P | 2013-10-11 | 2013-10-11 | |
US61/890,064 | 2013-10-11 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015545849A Division JP6437922B2 (ja) | 2012-12-07 | 2013-12-05 | Bcma抗原結合タンパク質 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019031510A true JP2019031510A (ja) | 2019-02-28 |
JP2019031510A5 JP2019031510A5 (ja) | 2019-05-16 |
Family
ID=49877030
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015545849A Active JP6437922B2 (ja) | 2012-12-07 | 2013-12-05 | Bcma抗原結合タンパク質 |
JP2018183490A Pending JP2019031510A (ja) | 2012-12-07 | 2018-09-28 | Bcma抗原結合タンパク質 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015545849A Active JP6437922B2 (ja) | 2012-12-07 | 2013-12-05 | Bcma抗原結合タンパク質 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10465009B2 (ja) |
EP (1) | EP2928922B1 (ja) |
JP (2) | JP6437922B2 (ja) |
KR (1) | KR20150093744A (ja) |
CN (1) | CN105143263A (ja) |
AP (1) | AP2015008507A0 (ja) |
AR (1) | AR093867A1 (ja) |
AU (1) | AU2013355172B2 (ja) |
BR (1) | BR112015012933A2 (ja) |
CA (1) | CA2894257C (ja) |
CL (1) | CL2015001507A1 (ja) |
EA (1) | EA201591091A1 (ja) |
HK (1) | HK1212711A1 (ja) |
IL (1) | IL239219A0 (ja) |
MX (1) | MX363320B (ja) |
PE (1) | PE20151146A1 (ja) |
PH (1) | PH12015501284A1 (ja) |
SG (1) | SG11201504248WA (ja) |
TN (1) | TN2015000247A1 (ja) |
TW (1) | TW201425336A (ja) |
UY (1) | UY35173A (ja) |
WO (1) | WO2014089335A2 (ja) |
ZA (1) | ZA201504023B (ja) |
Families Citing this family (99)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI679212B (zh) | 2011-11-15 | 2019-12-11 | 美商安進股份有限公司 | 針對bcma之e3以及cd3的結合分子 |
US9243058B2 (en) * | 2012-12-07 | 2016-01-26 | Amgen, Inc. | BCMA antigen binding proteins |
TW201425336A (zh) * | 2012-12-07 | 2014-07-01 | Amgen Inc | Bcma抗原結合蛋白質 |
WO2014122144A1 (en) | 2013-02-05 | 2014-08-14 | Engmab Ag | BISPECIFIC ANTIBODIES AGAINST CD3ε AND BCMA |
AR095374A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-10-14 | Amgen Res (Munich) Gmbh | Moléculas de unión para bcma y cd3 |
AU2014233385C1 (en) | 2013-03-15 | 2019-09-19 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Biologically active molecules, conjugates thereof, and therapeutic uses |
CA2921412C (en) | 2013-08-26 | 2024-05-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising macrolide diastereomers, methods of their synthesis and therapeutic uses |
US10774343B2 (en) | 2014-04-25 | 2020-09-15 | Bluebird Bio, Inc. | MND promoter chimeric antigen receptors |
JP6663359B2 (ja) | 2014-06-06 | 2020-03-11 | ブルーバード バイオ, インコーポレイテッド | 改善されたt細胞組成物 |
AU2015292590B2 (en) | 2014-07-24 | 2020-01-16 | 2Seventy Bio, Inc. | BCMA chimeric antigen receptors |
EP3029068A1 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-08 | EngMab AG | Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA for use in the treatment of diseases |
SG10201900931XA (en) * | 2014-12-05 | 2019-02-27 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Chimeric antigen receptors targeting b-cell maturation antigen and uses thereof |
AU2015357533B2 (en) | 2014-12-05 | 2021-10-07 | Eureka Therapeutics, Inc. | Antibodies targeting B-cell maturation antigen and methods of use |
LT3230321T (lt) | 2014-12-12 | 2019-12-10 | Bluebird Bio Inc | Bcma chimeriniai antigeno receptoriai |
CA2925329C (en) * | 2015-04-13 | 2024-01-02 | Pfizer Inc. | Anti-bcma antibodies, anti-cd3 antibodies and bi-specific antibodies binding to bcma and cd3 |
EP3757128A1 (en) | 2015-04-13 | 2020-12-30 | Pfizer Inc | Chimeric antigen receptors targeting b-cell maturation antigen |
CA2987857A1 (en) | 2015-06-01 | 2016-12-08 | Medigene Immunotherapies Gmbh | T cell receptor library |
EA201792661A1 (ru) | 2015-06-01 | 2018-05-31 | Медиджин Иммьюнотерапиз Гмбх | Способ получения антител против т-клеточного рецептора |
CN105384825B (zh) | 2015-08-11 | 2018-06-01 | 南京传奇生物科技有限公司 | 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用 |
JP6901493B2 (ja) * | 2015-11-13 | 2021-07-14 | アメリカ合衆国 | 抗bcmaポリペプチド及びタンパク質 |
US11479755B2 (en) | 2015-12-07 | 2022-10-25 | 2Seventy Bio, Inc. | T cell compositions |
DK3394247T3 (da) | 2015-12-23 | 2021-04-12 | Medigene Immunotherapies Gmbh | Ny generering af antigen-specifikke tcr'er |
US9950076B2 (en) | 2016-01-25 | 2018-04-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Maytansinoid derivatives, conjugates thereof, and methods of use |
BR112018016697A2 (pt) * | 2016-02-17 | 2018-12-26 | Seattle Genetics Inc | anticorpo revestido, quimérico ou humanizado, composição farmacêutica, e, método de tratamento. |
KR20220101204A (ko) * | 2016-03-02 | 2022-07-19 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 에리불린-기반 항체-약물 콘주게이트 및 사용 방법 |
CA3016287A1 (en) | 2016-03-04 | 2017-09-08 | Novartis Ag | Cells expressing multiple chimeric antigen receptor (car) molecules and uses therefore |
US10980894B2 (en) | 2016-03-29 | 2021-04-20 | Obi Pharma, Inc. | Antibodies, pharmaceutical compositions and methods |
NZ746700A (en) | 2016-04-01 | 2023-04-28 | Kite Pharma Inc | Bcma binding molecules and methods of use thereof |
KR20220133318A (ko) | 2016-04-15 | 2022-10-04 | 노파르티스 아게 | 선택적 단백질 발현을 위한 조성물 및 방법 |
AU2017252128B2 (en) | 2016-04-22 | 2024-06-06 | Obi Pharma, Inc. | Cancer immunotherapy by immune activation or immune modulation via Globo series antigens |
JP7275446B2 (ja) | 2016-06-06 | 2023-05-18 | シティ・オブ・ホープ | Baff-r抗体及びその使用 |
JP2019527690A (ja) | 2016-07-27 | 2019-10-03 | オービーアイ ファーマ,インコーポレイテッド | 免疫原性/治療用グリカン組成物およびその使用 |
EP3491026A4 (en) | 2016-07-29 | 2020-07-29 | OBI Pharma, Inc. | HUMAN ANTIBODIES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS |
CN110267677A (zh) | 2016-08-01 | 2019-09-20 | 诺华股份有限公司 | 使用与原m2巨噬细胞分子抑制剂组合的嵌合抗原受体治疗癌症 |
CN109843325B (zh) | 2016-09-14 | 2023-10-03 | 特尼奥生物股份有限公司 | Cd3结合抗体 |
KR102633423B1 (ko) | 2016-12-21 | 2024-02-06 | 테네오바이오, 인코포레이티드 | 항-bcma 중쇄-단독 항체 |
CA3050835A1 (en) | 2017-01-23 | 2018-07-26 | Carsgen Therapeutics Co., Ltd. | Bcma-targeting antibody and use thereof |
JP2020507605A (ja) | 2017-02-17 | 2020-03-12 | フレッド ハッチンソン キャンサー リサーチ センター | Bcma関連癌および自己免疫疾患の治療のための併用療法 |
CN108929373A (zh) * | 2017-05-22 | 2018-12-04 | 苏州偶领生物医药有限公司 | 一种共价键修饰哺乳动物atg8 同源物的方法 |
CN117866097A (zh) | 2017-06-20 | 2024-04-12 | 特尼奥生物股份有限公司 | 仅有重链的抗bcma抗体 |
EP3642236A1 (en) * | 2017-06-20 | 2020-04-29 | TeneoOne, Inc. | Anti-bcma heavy chain-only antibodies |
EP3661963A1 (en) * | 2017-08-01 | 2020-06-10 | MedImmune, LLC | Bcma monoclonal antibody-drug conjugate |
JP2020533382A (ja) | 2017-09-14 | 2020-11-19 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 癌の組合せ治療 |
CA3075717A1 (en) | 2017-09-14 | 2019-03-21 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination treatment for cancer |
CA3075716A1 (en) | 2017-09-14 | 2019-03-21 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination treatment for cancer |
BR112020008638A2 (pt) | 2017-11-01 | 2020-10-20 | Juno Therapeutics Inc | receptores de antígenos quiméricos específicos para antígenos de maturação de células b (bcma) |
WO2019089969A2 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen |
CN111447939A (zh) * | 2018-01-30 | 2020-07-24 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 制备偶联物的方法 |
JP6968389B2 (ja) * | 2018-02-01 | 2021-11-17 | 南京馴鹿医療技術有限公司 | Bcmaに結合するキメラ抗原受容体(car)及びその応用 |
CN116041516A (zh) * | 2018-02-01 | 2023-05-02 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 全人源的抗b细胞成熟抗原(bcma)单链抗体及其应用 |
SG11202007495SA (en) | 2018-02-21 | 2020-09-29 | Celgene Corp | Bcma-binding antibodies and uses thereof |
US11993658B2 (en) * | 2018-03-26 | 2024-05-28 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-BCMA antibodies and treatment methods |
WO2019210153A1 (en) | 2018-04-27 | 2019-10-31 | Novartis Ag | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
US20210396739A1 (en) | 2018-05-01 | 2021-12-23 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
WO2019227003A1 (en) | 2018-05-25 | 2019-11-28 | Novartis Ag | Combination therapy with chimeric antigen receptor (car) therapies |
KR20210016390A (ko) | 2018-06-01 | 2021-02-15 | 노파르티스 아게 | Bcma에 대한 결합 분자 및 이의 용도 |
EP3802825A1 (en) | 2018-06-08 | 2021-04-14 | Intellia Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for immunooncology |
CN108794569A (zh) * | 2018-06-27 | 2018-11-13 | 南开大学 | 天然产物Symplostatin4衍生物及其在制备抗癌症干细胞药物中的应用 |
AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
MA53168A (fr) | 2018-07-19 | 2021-05-26 | Regeneron Pharma | Anticorps anti-bcma x anti-cd3 bispécifiques et leurs utilisations |
CN110850067B (zh) * | 2018-08-21 | 2023-08-15 | 上海恒润达生生物科技股份有限公司 | 嵌合抗原受体亲和力检测方法 |
AR116548A1 (es) | 2018-09-28 | 2021-05-19 | Amgen Inc | Anticuerpos contra bcma soluble |
US20220003772A1 (en) | 2018-10-31 | 2022-01-06 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Methods of treating cancer |
KR20210106437A (ko) | 2018-12-20 | 2021-08-30 | 노파르티스 아게 | 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법 및 약학적 조합물 |
CA3123519A1 (en) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Novartis Ag | Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
MX2021009763A (es) | 2019-02-15 | 2021-09-08 | Novartis Ag | Derivados de 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina -2,6-diona y usos de los mismos. |
EP3930852A4 (en) * | 2019-02-26 | 2022-12-28 | Sorrento Therapeutics, Inc. | BCMA-BINDING ANTIGEN-BINDING PROTEINS |
BR112021018627A2 (pt) | 2019-03-21 | 2021-11-23 | Regeneron Pharma | Combinação de inibidores da via de il-4/il-13 e ablação de células plasmáticas para o tratamento de alergia |
AU2020270407A1 (en) * | 2019-05-03 | 2021-12-02 | Celgene Corporation | Anti-BCMA antibody conjugate, compositions comprising the same, and methods of making and using the same |
EP3976100A4 (en) * | 2019-05-31 | 2023-07-12 | Medimmune, LLC | POLYTHERAPY |
CN110172373B (zh) * | 2019-06-14 | 2022-08-05 | 中国农业科学院农产品加工研究所 | 白藜芦醇在花生油中的应用 |
JOP20210323A1 (ar) | 2019-06-14 | 2023-01-30 | Teneobio Inc | ارتباط أجسام مضادة ثقيلة السلسلة ومتعددة النوعية بـ cd22 وcd3 |
MX2022001065A (es) * | 2019-07-30 | 2022-02-14 | Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd | Anticuerpo anti-bcma, fragmento de union al antigeno y uso medico del mismo. |
MX2022001626A (es) | 2019-08-06 | 2022-03-02 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Composiciones biofarmaceuticas y procedimientos conexos. |
JP2023507190A (ja) | 2019-12-20 | 2023-02-21 | ノバルティス アーゲー | 増殖性疾患を治療するための抗TGFβ抗体及びチェックポイント阻害薬の使用 |
WO2021136323A1 (en) * | 2020-01-03 | 2021-07-08 | Salubris (Chengdu) Biotech Co., Ltd. | Antibodies binding bcma and uses thereof |
CN111234020B (zh) * | 2020-01-23 | 2020-10-23 | 和铂医药(苏州)有限公司 | 一种bcma结合蛋白及其制备方法和应用 |
CR20230149A (es) | 2020-04-29 | 2023-05-25 | Teneobio Inc | Anticuerpos de cadena pesada multiespecíficos con regiones constantes de cadena pesada modificadas (divisional exp no 2022-539) |
IL298046A (en) | 2020-05-11 | 2023-01-01 | Janssen Biotech Inc | Treatment methods for multiple myeloma |
CN116096862A (zh) | 2020-06-11 | 2023-05-09 | 诺华股份有限公司 | Zbtb32抑制剂及其用途 |
WO2021260528A1 (en) | 2020-06-23 | 2021-12-30 | Novartis Ag | Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives |
CN111855619B (zh) * | 2020-07-09 | 2023-05-12 | 北京服装学院 | 表面等离子体共振传感芯片及其制备方法、传感设备 |
WO2022029573A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Novartis Ag | Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
KR20220023105A (ko) | 2020-08-20 | 2022-03-02 | 주식회사 케이알이엠에스 | 컨베이어가 구비된 자외선 살균장치 |
CA3210069A1 (en) * | 2021-03-03 | 2022-09-09 | Tong Zhu | Antibody-drug conjugates comprising an anti-bcma antibody |
TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗TGFβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
WO2022221028A1 (en) * | 2021-04-16 | 2022-10-20 | Kite Pharma, Inc. | Taci/bcma dual binding molecules |
AR125490A1 (es) | 2021-04-30 | 2023-07-19 | Celgene Corp | Terapias de combinación que utilizan un anticuerpo anti-bcma conjugado a fármaco (adc) en combinación con un inhibidor de gamma secretasa (gsi) |
EP4347656A1 (en) | 2021-05-28 | 2024-04-10 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Combination therapies for treating cancer |
IL310392A (en) | 2021-08-03 | 2024-03-01 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Biopharmaceutical preparations and a peptide mapping method for stable isotope labeling |
WO2023020474A1 (en) * | 2021-08-16 | 2023-02-23 | Utc Therapeutics (Shanghai) Co., Ltd. | Bcma targetting antibodies and uses thereof in cancer therapies |
WO2023049922A1 (en) * | 2021-09-27 | 2023-03-30 | Xencor, Inc. | B-cell maturation antigen (bcma) binding domain compositions |
WO2023057893A1 (en) | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination therapies for treating cancer |
CN116333134A (zh) * | 2021-12-22 | 2023-06-27 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗bcma抗体及其用途 |
WO2023144702A1 (en) | 2022-01-25 | 2023-08-03 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination therapy for cancer |
WO2023215725A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Fred Hutchinson Cancer Center | Compositions and methods for cellular immunotherapy |
WO2023214325A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors |
WO2024044709A2 (en) * | 2022-08-24 | 2024-02-29 | The Research Foundation For The State University Of New York | Anti-monomethyl auristatin antibodies and antibody fragments |
WO2024121711A1 (en) | 2022-12-05 | 2024-06-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Methods of treatment using b-cell maturation antigen antagonists |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003510366A (ja) * | 1999-10-06 | 2003-03-18 | バイオジェン インコーポレイテッド | Aprilレセプター(bcma)およびその使用 |
JP2003525861A (ja) * | 1999-01-07 | 2003-09-02 | ザイモジェネティクス,インコーポレイティド | 可溶性エフェクターBR43x2およびその使用方法 |
JP2004533997A (ja) * | 2001-02-20 | 2004-11-11 | ザイモジェネティクス,インコーポレイティド | Bcma及びtaciの両者を結合する抗体 |
JP2008525002A (ja) * | 2004-12-23 | 2008-07-17 | ラボラトワール セローノ ソシエテ アノニム | Bcmaポリペプチド及びその使用 |
WO2012066058A1 (en) * | 2010-11-16 | 2012-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Agents and methods for treating diseases that correlate with bcma expression |
JP6437922B2 (ja) * | 2012-12-07 | 2018-12-12 | アムジエン・インコーポレーテツド | Bcma抗原結合タンパク質 |
Family Cites Families (107)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US3691016A (en) | 1970-04-17 | 1972-09-12 | Monsanto Co | Process for the preparation of insoluble enzymes |
CA1023287A (en) | 1972-12-08 | 1977-12-27 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Process for the preparation of carrier-bound proteins |
US3896111A (en) | 1973-02-20 | 1975-07-22 | Research Corp | Ansa macrolides |
US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
US4195128A (en) | 1976-05-03 | 1980-03-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Polymeric carrier bound ligands |
US4330440A (en) | 1977-02-08 | 1982-05-18 | Development Finance Corporation Of New Zealand | Activated matrix and method of activation |
CA1093991A (en) | 1977-02-17 | 1981-01-20 | Hideo Hirohara | Enzyme immobilization with pullulan gel |
US4151042A (en) | 1977-03-31 | 1979-04-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing maytansinol and its derivatives |
US4137230A (en) | 1977-11-14 | 1979-01-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for the production of maytansinoids |
US4229537A (en) | 1978-02-09 | 1980-10-21 | New York University | Preparation of trichloro-s-triazine activated supports for coupling ligands |
US4263428A (en) | 1978-03-24 | 1981-04-21 | The Regents Of The University Of California | Bis-anthracycline nucleic acid function inhibitors and improved method for administering the same |
US4265814A (en) | 1978-03-24 | 1981-05-05 | Takeda Chemical Industries | Matansinol 3-n-hexadecanoate |
US4307016A (en) | 1978-03-24 | 1981-12-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Demethyl maytansinoids |
JPS5562090A (en) | 1978-10-27 | 1980-05-10 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS55164687A (en) | 1979-06-11 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
US4256746A (en) | 1978-11-14 | 1981-03-17 | Takeda Chemical Industries | Dechloromaytansinoids, their pharmaceutical compositions and method of use |
JPS5566585A (en) | 1978-11-14 | 1980-05-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS55102583A (en) | 1979-01-31 | 1980-08-05 | Takeda Chem Ind Ltd | 20-acyloxy-20-demethylmaytansinoid compound |
JPS55162791A (en) | 1979-06-05 | 1980-12-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Antibiotic c-15003pnd and its preparation |
JPS55164685A (en) | 1979-06-08 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS6023084B2 (ja) | 1979-07-11 | 1985-06-05 | 味の素株式会社 | 代用血液 |
US4309428A (en) | 1979-07-30 | 1982-01-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Maytansinoids |
JPS5645483A (en) | 1979-09-19 | 1981-04-25 | Takeda Chem Ind Ltd | C-15003phm and its preparation |
JPS5645485A (en) | 1979-09-21 | 1981-04-25 | Takeda Chem Ind Ltd | Production of c-15003pnd |
EP0028683A1 (en) | 1979-09-21 | 1981-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibiotic C-15003 PHO and production thereof |
US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
WO1982001188A1 (en) | 1980-10-08 | 1982-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same |
US4450254A (en) | 1980-11-03 | 1984-05-22 | Standard Oil Company | Impact improvement of high nitrile resins |
US4315929A (en) | 1981-01-27 | 1982-02-16 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Method of controlling the European corn borer with trewiasine |
US4313946A (en) | 1981-01-27 | 1982-02-02 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora |
IE52535B1 (en) | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
JPS57192389A (en) | 1981-05-20 | 1982-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid |
US4640835A (en) | 1981-10-30 | 1987-02-03 | Nippon Chemiphar Company, Ltd. | Plasminogen activator derivatives |
DE3374837D1 (en) | 1982-02-17 | 1988-01-21 | Ciba Geigy Ag | Lipids in the aqueous phase |
HUT35524A (en) | 1983-08-02 | 1985-07-29 | Hoechst Ag | Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance |
EP0143949B1 (en) | 1983-11-01 | 1988-10-12 | TERUMO KABUSHIKI KAISHA trading as TERUMO CORPORATION | Pharmaceutical composition containing urokinase |
US4496689A (en) | 1983-12-27 | 1985-01-29 | Miles Laboratories, Inc. | Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer |
US4740461A (en) | 1983-12-27 | 1988-04-26 | Genetics Institute, Inc. | Vectors and methods for transformation of eucaryotic cells |
US4751180A (en) | 1985-03-28 | 1988-06-14 | Chiron Corporation | Expression using fused genes providing for protein product |
EP0206448B1 (en) | 1985-06-19 | 1990-11-14 | Ajinomoto Co., Inc. | Hemoglobin combined with a poly(alkylene oxide) |
US4935233A (en) | 1985-12-02 | 1990-06-19 | G. D. Searle And Company | Covalently linked polypeptide cell modulators |
EP0272253A4 (en) | 1986-03-07 | 1990-02-05 | Massachusetts Inst Technology | METHOD FOR IMPROVING GLYCOPROTE INSTABILITY. |
US4791192A (en) | 1986-06-26 | 1988-12-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified protein with polyethyleneglycol |
US4959455A (en) | 1986-07-14 | 1990-09-25 | Genetics Institute, Inc. | Primate hematopoietic growth factors IL-3 and pharmaceutical compositions |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US4912040A (en) | 1986-11-14 | 1990-03-27 | Genetics Institute, Inc. | Eucaryotic expression system |
US5011912A (en) | 1986-12-19 | 1991-04-30 | Immunex Corporation | Hybridoma and monoclonal antibody for use in an immunoaffinity purification system |
US4965195A (en) | 1987-10-26 | 1990-10-23 | Immunex Corp. | Interleukin-7 |
US4968607A (en) | 1987-11-25 | 1990-11-06 | Immunex Corporation | Interleukin-1 receptors |
AU643427B2 (en) | 1988-10-31 | 1993-11-18 | Immunex Corporation | Interleukin-4 receptors |
AU634186B2 (en) | 1988-11-11 | 1993-02-18 | Medical Research Council | Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US6291158B1 (en) | 1989-05-16 | 2001-09-18 | Scripps Research Institute | Method for tapping the immunological repertoire |
US5683888A (en) | 1989-07-22 | 1997-11-04 | University Of Wales College Of Medicine | Modified bioluminescent proteins and their use |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5292658A (en) | 1989-12-29 | 1994-03-08 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. Boyd Graduate Studies Research Center | Cloning and expressions of Renilla luciferase |
US6673986B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-01-06 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
DK0463151T3 (da) | 1990-01-12 | 1996-07-01 | Cell Genesys Inc | Frembringelse af xenogene antistoffer |
AU651596B2 (en) | 1990-06-05 | 1994-07-28 | Immunex Corporation | Type II interleukin-1 receptors |
US6172197B1 (en) | 1991-07-10 | 2001-01-09 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
DK0575319T3 (da) | 1991-03-11 | 2000-07-10 | Univ Georgia Res Found | Kloning og ekspression af Renilla-luciferase |
ES2227512T3 (es) | 1991-12-02 | 2005-04-01 | Medical Research Council | Produccion de anticuerpos contra auto-antigenos a partir de repertorios de segmentos de anticuerpos fijados en un fago. |
DK0563475T3 (da) | 1992-03-25 | 2000-09-18 | Immunogen Inc | Konjugater af cellebindende midler og derivater af CC-1065 |
ES2198414T3 (es) | 1992-10-23 | 2004-02-01 | Immunex Corporation | Procedimientos para preparar proteinas oligomericas solubles. |
JP3720353B2 (ja) | 1992-12-04 | 2005-11-24 | メディカル リサーチ カウンシル | 多価および多重特異性の結合タンパク質、それらの製造および使用 |
AU694745B2 (en) | 1993-09-10 | 1998-07-30 | Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The | Uses of green fluorescent protein |
WO1995021191A1 (en) | 1994-02-04 | 1995-08-10 | William Ward | Bioluminescent indicator based upon the expression of a gene for a modified green-fluorescent protein |
US5777079A (en) | 1994-11-10 | 1998-07-07 | The Regents Of The University Of California | Modified green fluorescent proteins |
US5874304A (en) | 1996-01-18 | 1999-02-23 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Humanized green fluorescent protein genes and methods |
US5804387A (en) | 1996-02-01 | 1998-09-08 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | FACS-optimized mutants of the green fluorescent protein (GFP) |
US5876995A (en) | 1996-02-06 | 1999-03-02 | Bryan; Bruce | Bioluminescent novelty items |
US5925558A (en) | 1996-07-16 | 1999-07-20 | The Regents Of The University Of California | Assays for protein kinases using fluorescent protein substrates |
US5976796A (en) | 1996-10-04 | 1999-11-02 | Loma Linda University | Construction and expression of renilla luciferase and green fluorescent protein fusion genes |
JP4215172B2 (ja) | 1996-12-03 | 2009-01-28 | アムジェン フレモント インク. | 複数のV▲下H▼およびV▲下κ▼領域を含むヒトIg遺伝子座を有するトランスジェニック哺乳動物、ならびにそれから産生される抗体 |
ATE290205T1 (de) | 1996-12-12 | 2005-03-15 | Prolume Ltd | Vorrichtung und verfahren zum nachweis und identifizieren von infektiösen wirkstoffen |
GB9722131D0 (en) | 1997-10-20 | 1997-12-17 | Medical Res Council | Method |
WO1999049019A2 (en) | 1998-03-27 | 1999-09-30 | Prolume, Ltd. | Luciferases, fluorescent proteins, nucleic acids encoding the luciferases and fluorescent proteins and the use thereof in diagnostics |
US20020029391A1 (en) | 1998-04-15 | 2002-03-07 | Claude Geoffrey Davis | Epitope-driven human antibody production and gene expression profiling |
US6833268B1 (en) | 1999-06-10 | 2004-12-21 | Abgenix, Inc. | Transgenic animals for producing specific isotypes of human antibodies via non-cognate switch regions |
NZ517772A (en) | 1999-11-24 | 2004-03-26 | Immunogen Inc | Cytotoxic agents comprising taxanes and their therapeutic use |
US6333410B1 (en) | 2000-08-18 | 2001-12-25 | Immunogen, Inc. | Process for the preparation and purification of thiol-containing maytansinoids |
US6441163B1 (en) | 2001-05-31 | 2002-08-27 | Immunogen, Inc. | Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents |
AU2002319402B2 (en) | 2001-06-28 | 2008-09-11 | Domantis Limited | Dual-specific ligand and its use |
EP2366718A3 (en) | 2002-06-28 | 2012-05-02 | Domantis Limited | Ligand |
AU2003259163B2 (en) | 2002-08-16 | 2008-07-03 | Immunogen, Inc. | Cross-linkers with high reactivity and solubility and their use in the preparation of conjugates for targeted delivery of small molecule drugs |
JP2006523090A (ja) | 2002-12-27 | 2006-10-12 | ドマンティス リミテッド | リガンドに、そしてリガンド受容体に特異的な二重特異性単一ドメイン抗体 |
US7755007B2 (en) | 2003-04-17 | 2010-07-13 | K&H Manufacturing, Inc | Heated pet mat |
ES2533695T3 (es) | 2004-03-02 | 2015-04-14 | Seattle Genetics, Inc. | Anticuerpos cargados parcialmente y métodos para su conjugación |
CN102973947A (zh) | 2004-06-01 | 2013-03-20 | 健泰科生物技术公司 | 抗体-药物偶联物和方法 |
EP1817341A2 (en) | 2004-11-29 | 2007-08-15 | Seattle Genetics, Inc. | Engineered antibodies and immunoconjugates |
US7301019B2 (en) | 2005-01-21 | 2007-11-27 | Immunogen, Inc. | Method for the preparation of maytansinoid esters |
WO2007019232A2 (en) | 2005-08-03 | 2007-02-15 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugate formulations |
CA2617953C (en) | 2005-08-09 | 2013-12-17 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Method of acylating maytansinol with chiral amino acids |
CN101395920A (zh) | 2006-03-01 | 2009-03-25 | 汤姆森特许公司 | 生成媒体包的设备与方法 |
AR067544A1 (es) | 2007-07-16 | 2009-10-14 | Genentech Inc | Anticuerpos anti- cd79b e inmunoconjugados y metodos de uso de los mismos |
SG187517A1 (en) | 2008-01-31 | 2013-02-28 | Genentech Inc | Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
KR20210005318A (ko) | 2008-04-30 | 2021-01-13 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 가교제 및 그 용도 |
MX2011013455A (es) | 2009-07-08 | 2012-02-13 | Amgen Inc | Diseño de moleculas de fc de anticuerpo estables y libres de agregacion a traves del diseño de la interfase del dominio de ch3. |
US20130101599A1 (en) | 2011-04-21 | 2013-04-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bcma-based stratification and therapy for multiple myeloma patients |
EP3415531B1 (en) * | 2011-05-27 | 2023-09-06 | Glaxo Group Limited | Bcma (cd269/tnfrsf17) - binding proteins |
TWI679212B (zh) | 2011-11-15 | 2019-12-11 | 美商安進股份有限公司 | 針對bcma之e3以及cd3的結合分子 |
US9401875B2 (en) | 2012-06-01 | 2016-07-26 | Nippon Telegraph And Telephone Corporation | Packet transfer processing method and packet transfer processing device |
US9243058B2 (en) * | 2012-12-07 | 2016-01-26 | Amgen, Inc. | BCMA antigen binding proteins |
AR095374A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-10-14 | Amgen Res (Munich) Gmbh | Moléculas de unión para bcma y cd3 |
US9209965B2 (en) | 2014-01-14 | 2015-12-08 | Microsemi Semiconductor Ulc | Network interface with clock recovery module on line card |
US9300829B2 (en) | 2014-04-04 | 2016-03-29 | Canon Kabushiki Kaisha | Image reading apparatus and correction method thereof |
-
2013
- 2013-11-29 TW TW102143914A patent/TW201425336A/zh unknown
- 2013-12-05 PE PE2015000746A patent/PE20151146A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-12-05 UY UY0001035173A patent/UY35173A/es unknown
- 2013-12-05 AP AP2015008507A patent/AP2015008507A0/xx unknown
- 2013-12-05 EA EA201591091A patent/EA201591091A1/ru unknown
- 2013-12-05 MX MX2015007170A patent/MX363320B/es unknown
- 2013-12-05 CN CN201380072530.0A patent/CN105143263A/zh active Pending
- 2013-12-05 JP JP2015545849A patent/JP6437922B2/ja active Active
- 2013-12-05 WO PCT/US2013/073382 patent/WO2014089335A2/en active Application Filing
- 2013-12-05 EP EP13811711.4A patent/EP2928922B1/en active Active
- 2013-12-05 BR BR112015012933A patent/BR112015012933A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-12-05 SG SG11201504248WA patent/SG11201504248WA/en unknown
- 2013-12-05 US US14/649,469 patent/US10465009B2/en active Active
- 2013-12-05 AU AU2013355172A patent/AU2013355172B2/en active Active
- 2013-12-05 KR KR1020157017736A patent/KR20150093744A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-12-05 CA CA2894257A patent/CA2894257C/en active Active
- 2013-12-06 AR ARP130104572A patent/AR093867A1/es unknown
-
2015
- 2015-06-04 IL IL239219A patent/IL239219A0/en unknown
- 2015-06-04 ZA ZA2015/04023A patent/ZA201504023B/en unknown
- 2015-06-04 CL CL2015001507A patent/CL2015001507A1/es unknown
- 2015-06-05 PH PH12015501284A patent/PH12015501284A1/en unknown
- 2015-06-05 TN TNP2015000247A patent/TN2015000247A1/fr unknown
-
2016
- 2016-01-20 HK HK16100593.3A patent/HK1212711A1/zh unknown
-
2018
- 2018-09-28 JP JP2018183490A patent/JP2019031510A/ja active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003525861A (ja) * | 1999-01-07 | 2003-09-02 | ザイモジェネティクス,インコーポレイティド | 可溶性エフェクターBR43x2およびその使用方法 |
JP2003510366A (ja) * | 1999-10-06 | 2003-03-18 | バイオジェン インコーポレイテッド | Aprilレセプター(bcma)およびその使用 |
JP2004533997A (ja) * | 2001-02-20 | 2004-11-11 | ザイモジェネティクス,インコーポレイティド | Bcma及びtaciの両者を結合する抗体 |
JP2008525002A (ja) * | 2004-12-23 | 2008-07-17 | ラボラトワール セローノ ソシエテ アノニム | Bcmaポリペプチド及びその使用 |
WO2012066058A1 (en) * | 2010-11-16 | 2012-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Agents and methods for treating diseases that correlate with bcma expression |
JP6437922B2 (ja) * | 2012-12-07 | 2018-12-12 | アムジエン・インコーポレーテツド | Bcma抗原結合タンパク質 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
BELLUCCI, R. ET AL.: ""Graft-versus-tumor response in patients with multiple myeloma is associated with antibody response", BLOOD, vol. 105, no. 10, JPN6017044511, 15 May 2005 (2005-05-15), pages 3945 - 3950, XP002581271, ISSN: 0004136358 * |
RYAN, M.C. ET AL.: ""Antibody targeting of B-cell maturation antigen on malignant plasma cells."", MOL. CANCER THER., vol. 6, no. 11, JPN6017044510, November 2007 (2007-11-01), pages 3009 - 3018, XP002581270, ISSN: 0004136357 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AP2015008507A0 (en) | 2015-06-30 |
TW201425336A (zh) | 2014-07-01 |
US20150344583A1 (en) | 2015-12-03 |
BR112015012933A2 (pt) | 2017-09-12 |
WO2014089335A3 (en) | 2014-08-28 |
MX363320B (es) | 2019-03-20 |
CA2894257A1 (en) | 2014-06-12 |
AU2013355172A2 (en) | 2015-08-06 |
AU2013355172B2 (en) | 2018-09-13 |
PE20151146A1 (es) | 2015-08-21 |
UY35173A (es) | 2014-05-30 |
ZA201504023B (en) | 2016-04-28 |
AR093867A1 (es) | 2015-06-24 |
TN2015000247A1 (en) | 2016-10-03 |
EP2928922B1 (en) | 2020-09-23 |
EA201591091A1 (ru) | 2016-02-29 |
IL239219A0 (en) | 2015-07-30 |
PH12015501284A1 (en) | 2015-08-24 |
CL2015001507A1 (es) | 2015-12-18 |
JP6437922B2 (ja) | 2018-12-12 |
SG11201504248WA (en) | 2015-06-29 |
HK1212711A1 (zh) | 2016-06-17 |
MX2015007170A (es) | 2015-10-12 |
US10465009B2 (en) | 2019-11-05 |
EP2928922A2 (en) | 2015-10-14 |
KR20150093744A (ko) | 2015-08-18 |
CA2894257C (en) | 2022-10-04 |
CN105143263A (zh) | 2015-12-09 |
WO2014089335A2 (en) | 2014-06-12 |
AU2013355172A1 (en) | 2015-06-11 |
JP2016500256A (ja) | 2016-01-12 |
AU2013355172A9 (en) | 2015-08-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6437922B2 (ja) | Bcma抗原結合タンパク質 | |
US10220090B2 (en) | BCMA Antigen binding proteins | |
JP7474817B2 (ja) | オンコスタチンm受容体抗原結合タンパク質 | |
RU2636043C2 (ru) | Анти-vegf/dll4-иммуноглобулины с двойными вариабельными доменами и их применения | |
JP6251678B2 (ja) | Cd27l抗原結合タンパク質 | |
JP2024095814A (ja) | オンコスタチンm受容体抗原結合タンパク質 | |
EA041171B1 (ru) | Антитела к рецептору онкостатина m и их применение |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181026 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181026 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190401 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191029 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200123 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20200714 |