CN116333134A - 抗bcma抗体及其用途 - Google Patents

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CN116333134A CN202211650050.5A CN202211650050A CN116333134A CN 116333134 A CN116333134 A CN 116333134A CN 202211650050 A CN202211650050 A CN 202211650050A CN 116333134 A CN116333134 A CN 116333134A
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徐维丽
张继全
李帅
盛香香
张洁
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Shanghai Junshi Bio Engineering Co ltd
Shanghai Junshi Biosciences Co Ltd
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Shanghai Junshi Bio Engineering Co ltd
Shanghai Junshi Biosciences Co Ltd
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Abstract

本申请提供了能够与BCMA特异性结合的抗体或其抗原结合片段和包含其的药物组合物，还提供了编码本申请的抗体或其抗原结合片段的多核苷酸分子，用于表达本申请的抗体或其抗原结合片段的表达载体和宿主细胞，以及本申请的抗体或其抗原结合片段的用途。

Description

抗BCMA抗体及其用途
本申请要求于2021年12月22日提交中国专利局、申请号为202111578280.0发明名称为“抗BCMA抗体及其用途”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本申请属于生物医药领域，特别是涉及能够与BCMA特异性结合的抗体或其抗原结合片段及其用途。
背景技术
B细胞是淋巴细胞，其在自适应体液免疫和特异性识别抗原的抗体的产生中发挥重要的作用。B细胞的三种亚类是幼稚B细胞、记忆B细胞和浆细胞。在VDJ重组的过程中，其中DNA的两种或三种片段选自基因组文库，并且重组以产生抗体可变结构域的组合阵列，通过其由不同谱系的B细胞编码的可变结构域进一步的改变导致多至109种独特的B细胞谱系，其产生和独特靶向具有特异性的抗体。多种疾病涉及B细胞。B细胞的恶性转化导致癌症，包括一些淋巴瘤，如多发性骨髓瘤和霍奇金氏淋巴瘤。自身免疫性疾病也会涉及到B细胞，包括系统性红斑狼疮(SLE)和IgA肾病。涉及B细胞的癌症和自家免疫性疾病可被认为B细胞功能异常，因此控制这类疾病的可能的策略是使用靶向病理B细胞的抗体。
B细胞成熟抗原BCMA(CD269或TNFRSF17)是肿瘤坏死因子超家族的成员，主要在浆细胞和一部分成熟的B细胞上表达，人BCMA是由184个氨基酸残基组成的III型跨膜蛋白。BCMA能与增殖诱导配体(APRIL)和B细胞激活因子(BAFF)特异性结合，激活NF-κB和MAPK8/JNK信号通路；也能与多种TRAF家族成员结合，促进B细胞在不同发育阶段的存活，参与调节体液免疫、B细胞发育和稳态。
据报道，BCMA高表达于多种肿瘤细胞表面，如多发性骨髓瘤、霍奇金氏淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)，而在造血干细胞和其他正常组织细胞中不表达，因此是癌症靶向性治疗的理想靶点。
尽管目前已有BCMA的抗体药物偶联物(ADC)如贝兰他单抗莫福汀(Belantamabmafodotin，葛兰素史克)用于治疗一些癌症，并且正在测试其他抗癌适应症，但是仍需要开发更多的新型BCMA抗体药物。
发明内容
本申请的目的在于提供一种能够与BCMA特异性结合的抗体(即抗BCMA抗体)或其抗原结合片段，编码本申请的抗体或其抗原结合片段的多核苷酸分子，用于表达本申请的抗体或其抗原结合片段的表达载体和宿主细胞，以及本申请的抗体或其抗原结合片段的用途。
本申请第一方面提供了一种能够与BCMA特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；
其中，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ IDNO:3所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQID NO:19、SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列；
所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26和SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29和SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32和SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38和SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:42所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQID NO:46、SEQ ID NO:47和SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列；
其中，所述SEQ ID NO:1-48中的至少一个可以替换为与其具有1、2或3个氨基酸差异的变体；
优选地，所述与SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列具有1、2或3个氨基酸差异的变体具有如SEQ ID NO:49或SEQ ID NO:50所示的氨基酸序列；
优选地，所述与SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列具有1、2或3个氨基酸差异的变体具有如SEQ ID NO:178所示的氨基酸序列；
优选地，所述与SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列具有1、2或3个氨基酸差异的变体具有如SEQ ID NO:51所示的氨基酸序列；
优选地，所述与SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列具有1、2或3个氨基酸差异的变体具有如SEQ ID NO:52所示的氨基酸序列；
优选地，所述与SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列具有1、2或3个氨基酸差异的变体具有如SEQ ID NO:53所示的氨基酸序列；
优选地，所述与SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列具有1、2或3个氨基酸差异的变体具有如SEQ ID NO:54或SEQ ID NO:179所示的氨基酸序列；
优选地，所述与SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列具有1、2或3个氨基酸差异的变体具有如SEQ ID NO:55所示的氨基酸序列；
优选地，所述与SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列具有1、2或3个氨基酸差异的变体具有如SEQ ID NO:180所示的氨基酸序列；
优选地，所述与SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列具有1、2或3个氨基酸差异的变体具有如SEQ ID NO:56所示的氨基酸序列；
优选地，所述与SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列具有1、2或3个氨基酸差异的变体具有如SEQ ID NO:57所示的氨基酸序列。
在一些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别为：
HCDR1：NYDMA；
HCDR2：SISRX1GDX2X3X4YRDSVX5G，其中，X1为F或S，X2为S或T，X3为F或T，X4为Y或Q或D，X5为K或E；
HCDR3：QDYGYX6WVWFAY，其中，X6为K或D或N；
LCDR1：X7AX8EX9ISNDLX10，其中，X7为R或L，X8为S或N，X9为D或G，X10为V或A；
LCDR2：X11X12SRLX13X14，其中，X11为G或A，X12为T或A，X13为Q或P，X14为D或E或S；
LCDR3：QQX15YKYPFT，其中，X15为T或S；
优选地，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQID NO:6所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:28、SEQ IDNO:29和SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:53和SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32和SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:178所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:179、SEQ ID NO:32和SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:49和SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32和SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:50和SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55和SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列。
在一些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别为：
HCDR1：DFYMN；
HCDR2：FIRNKANX1YTTEYNPSVKG，其中，X1为G或A；
HCDR3：FQHSYYFDY；
LCDR1：KASQDIDDYLS；
LCDR2：DATSLAY；
LCDR3：LQTYSX2PPT，其中，X2为T或S；
优选地，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQID NO:12所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:34、SEQ IDNO:35和SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:180所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列。
在一些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别为：
HCDR1：IYGMY；
HCDR2：WINTETGTPTYATDFKG；
HCDR3：EDX1GYFDY，其中，X1为G或A；
LCDR1：RASQSVTISRYNFMN；
LCDR2：RASNLPS；
LCDR3：QQNRESPRT；
优选地，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14和SEQID NO:15所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:37、SEQ IDNO:38和SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:52所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38和SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列。
在一些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别为：
HCDR1：NYDIS；
HCDR2：GINPGSGGTAYNEKFKD；
HCDR3：WDYGGDYNWFTY；
LCDR1：LASEGISNX1LA，其中，X1为G或A；
LCDR2：AASRLQDX2，其中，X2为E或不存在；
LCDR3：QQNYRYPLT；
优选地，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17和SEQID NO:18所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:40、SEQ IDNO:41和SEQ ID NO:42所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:57和SEQ ID NO:42所示的氨基酸序列。
在一些实施方式中，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:1、SEQ IDNO:2和SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26和SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29和SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:53和SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32和SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:178所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:179、SEQ ID NO:32和SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:49和SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32和SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:50和SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55和SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:180所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38和SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:52所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38和SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:42所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:57和SEQ ID NO:42所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47和SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列。
在一些实施方式中，所述的抗体或其抗原结合片段包含：
与SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:92所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:59所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:93所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:60所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:94所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:61所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:95所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:62所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:96所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:63所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:97所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:64所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:98所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:65所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:99所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:66所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:100所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:67所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:101所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:68所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:102所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:69所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:103所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:70所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:104所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:105所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:72所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:106所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:73所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:107所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:74所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:108所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:75所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:109所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:110所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:111所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:78所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:112所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:79所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:113所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:80所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:114所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:81所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:115所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:116所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:83所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:117所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:84所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:118所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:85所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:119所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:120所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:87所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:121所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:122所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:89所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:123所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:90所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:124所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:91所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:125所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:181所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:182所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:183所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:184所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区。
在一些实施方式中，所述的抗体或其抗原结合片段包含：
氨基酸序列如SEQ ID NO:58所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:92所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:59所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:93所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:60所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:94所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:61所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:95所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:62所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:96所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:63所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:97所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:64所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:98所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:65所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:99所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:66所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:100所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:67所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:101所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:68所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:102所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:69所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:103所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:70所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:104所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:71所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:105所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:72所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:106所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:73所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:107所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:74所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:108所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:75所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:109所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:76所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:110所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:77所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:111所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:78所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:112所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:79所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:113所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:80所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:114所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:81所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:115所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:82所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:116所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:83所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:117所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:84所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:118所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:85所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:119所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:86所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:120所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:87所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:121所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:88所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:122所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:89所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:123所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:90所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:124所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:91所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:125所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:181所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:182所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:183所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:184所示的轻链可变区。
在一些实施方式中，所述的抗体或其抗原结合片段还包含人重链恒定区和人轻链恒定区，所述人重链恒定区选自人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的重链恒定区，优选为人IgG1的重链恒定区；所述人轻链恒定区选自λ轻链或κ轻链的轻链恒定区。
在一些实施方式中，所述的抗体或其抗原结合片段包含：
与SEQ ID NO:126所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:127所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:128所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:129所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:130所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:131所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:132所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:133所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:134所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:135所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:136所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:137所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:138所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:139所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:140所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:141所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:142所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:143所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:144所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:145所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:146所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:147所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:148所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:149所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:150所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:151所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:152所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:153所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:154所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:155所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:156所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:157所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:158所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:159所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:160所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:161所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:162所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:163所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:164所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:165所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:166所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:167所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:168所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:169所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:170所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:171所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:172所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:173所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:174所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:175所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:176所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:177所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链。
在一些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：
氨基酸序列如SEQ ID NO:126所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:127所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:128所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:129所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:130所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:131所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:132所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:133所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:134所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:135所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:136所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:137所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:138所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:139所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:140所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:141所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:142所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:143所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:144所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:145所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:146所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:147所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:148所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:149所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:150所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:151所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:152所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:153所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:154所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:155所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:156所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:157所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:158所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:159所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:160所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:161所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:162所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:163所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:164所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:165所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:166所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:167所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:168所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:169所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:170所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:171所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:172所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:173所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:174所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:175所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:176所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:177所示的轻链。
在一些实施方式中，所述抗体包括单克隆抗体和多特异性抗体的至少一种，所述抗原结合片段包括Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、scFv和sdAb的至少一种。
本申请第二方面提供了一种分离的抗体或其抗原结合片段，其具有以下特性中的至少一种：
(Ⅰ)与本申请第一方面所提供的抗体或其抗原结合片段结合相同的、或者完全重叠或部分重叠的人BCMA蛋白的表位；
(Ⅱ)与本申请第一方面所提供的抗体或其抗原结合片段竞争结合人BCMA蛋白的表位。
本申请第三方面提供了一种多核苷酸分子，其包含编码本申请第一方面提供的抗体或其抗原结合片段，或编码本申请第二方面所提供的分离的抗体或其抗原结合片段的核苷酸序列或其互补序列的至少一种。
本申请第四方面提供了一种表达载体，其包含本申请第三方面提供的多核苷酸分子，优选地，所述表达载体为真核表达载体。
本申请第五方面提供了一种宿主细胞，其包含本申请第三方面提供的多核苷酸分子，或本申请第四方面提供的表达载体，优选地，所述宿主细胞是真核细胞，更优选哺乳动物细胞。
在一些实施方式中，所述宿主细胞用于表达本申请第一方面的抗体或其抗原结合片段或本申请第二方面的分离的抗体或其抗原结合片段。
本申请第六方面提供了一种制备本申请第一方面的抗体或其抗原结合片段或本申请第二方面的分离的抗体或其抗原结合片段的方法，其包括在本申请第五方面所提供的宿主细胞中表达所述的抗体或其抗原结合片段，并从所述宿主细胞回收所表达的抗体或其抗原结合片段。
本申请第七方面提供了一种抗BCMA抗体的药物偶联物(ADC)或其药学上可接受的盐，其包含：
(a)抗体部分，所述抗体部分为本申请第一方面提供的抗体或其抗原结合片段；和
(b)与所述抗体部分偶联的偶联部分，所述偶联部分选自可检测标记物、药物、毒素、细胞因子、放射性核素和酶中的至少一种。
在一些实施方式中，所述的抗体部分与所述的偶联部分通过化学键或接头进行偶联。
本申请第八方面提供了一种药物组合物，其包含本申请第一方面所提供的抗体或其抗原结合片段或本申请第二方面所提供的分离的抗体或其抗原结合片段或本申请第三方面提供的多核苷酸分子或本申请第四方面提供的表达载体或本申请第五方面提供的宿主细胞或本申请第七方面提供的药物偶联物，和药学上可接受的载体或赋形剂。
本申请第九方面提供了本申请第一方面的抗体或其抗原结合片段或本申请第二方面的分离的抗体或其抗原结合片段或本申请第三方面提供的多核苷酸分子或本申请第四方面提供的表达载体或本申请第五方面提供的宿主细胞或本申请第七方面提供的药物偶联物或本申请第八方面提供的药物组合物在制备用于治疗或预防BCMA介导的疾病的药物中的用途。
本申请第十方面提供了本申请第一方面的抗体或其抗原结合片段或本申请第二方面的分离的抗体或其抗原结合片段或本申请第三方面提供的多核苷酸分子或本申请第四方面提供的表达载体或本申请第五方面提供的宿主细胞或本申请第七方面提供的药物偶联物或本申请第八方面提供的药物组合物在治疗或预防BCMA介导的疾病中的用途。
本申请第十一方面提供了一种治疗或预防BCMA介导的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用本申请第一方面所提供的抗体或其抗原结合片段或本申请第二方面所提供的分离的抗体或其抗原结合片段或本申请第三方面提供的多核苷酸分子或本申请第四方面提供的表达载体或本申请第五方面提供的宿主细胞或本申请第七方面提供的药物偶联物或本申请第八方面提供的药物组合物。
在一些实施方式中，所述BCMA介导的疾病为癌症或自身免疫病。
本申请第十二方面提供了一种试剂盒，其包括本申请第一方面所提供的抗体或其抗原结合片段或本申请第二方面所提供的分离的抗体或其抗原结合片段或本申请第三方面提供的多核苷酸分子或本申请第四方面提供的表达载体或本申请第五方面提供的宿主细胞或本申请第七方面提供的药物偶联物或本申请第八方面所提供的药物组合物。
本申请第十三方面提供了一种使用本申请第一方面所提供的抗体或其抗原结合片段或本申请第二方面所提供的分离的抗体或其抗原结合片段检测BCMA的方法，其包括使所述抗体或其抗原结合片段与样品接触，检测所述抗体或其抗原结合片段与BCMA形成的结合物，以及任选地对所述结合物进行定量测定。
本申请提供的能够与BCMA特异性结合的抗体或其抗原结合片段，可以与人BCMA特异性结合，具有高亲和力、优异的ADCC活性以及明显的肿瘤抑制作用，可用于治疗BCMA介导的疾病，例如癌症或自身免疫病。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一种实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，还可以根据这些附图获得其他的实施方式。
图1A至图1G分别显示了本申请实施例2中抗人BCMA嵌合抗体结合人BCMA的活性测试结果。
图2A至图2F分别显示了本申请实施例3中抗人BCMA嵌合抗体阻断BAFF与BCMA的结合测试结果。
图3A至图3I分别显示了本申请实施例5中抗人BCMA抗体的人源化抗体对MM.1S的结合活性测试结果。
图4A至图4C分别显示了本申请实施例7中抗人BCMA嵌合抗体的ADCC活性测试结果(报告基因法)。
图5A至图5E分别显示了本申请实施例7中抗人BCMA嵌合抗体的ADCC活性测试结果(PBMC法)。
图6A至图6H分别显示了本申请实施例7中抗人BCMA抗体的人源化抗体的ADCC活性测试结果(报告基因法)。
具体实施方式
定义
除非另有说明，本申请的实施将采用分子生物学(包括重组技术)、微生物学、细胞生物学、生物化学和免疫学的常规技术，这些都在本领域的技术范围内。
为了可以更容易地理解本申请，某些科技术语具体定义如下。除非本文其它部分另有明确定义，否则本文所用的科技术语都具有本申请所属领域普通技术人员通常理解的含义。关于本领域的定义及术语，专业人员具体可参考Current Protocolsin MolecularBiology(Ausubel)。氨基酸残基的缩写是本领域中所用的指代20个常用L-氨基酸之一的标准3字母和/或1字母代码。本文(包括权利要求书)所用单数形式包括其相应的复数形式，除非文中另有明确规定。
术语“约”在与数字数值联合使用时意为涵盖具有比指定数字数值小5％的下限和比指定数字数值大5％的上限的范围内的数字数值，包括但不限于±5％、±2％、±1％和±0.1％。
术语“和/或”应理解为意指可选项中的任一项或可选项中的任意两项或更多项的组合。
术语“ADCC”或“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”是指细胞介导的反应，其中表达FcγR的非特异性细胞毒性细胞识别靶细胞上的结合抗体并且随后导致所述靶细胞的裂解。
术语“BCMA”是指B细胞成熟抗原。BCMA(也称为TNFRSF17、BCM或CD269)是肿瘤坏死受体(TNFR)家族的成员，并且主要在终末分化的B细胞(例如记忆B细胞和浆细胞)上表达。其配体包括B细胞活化因子(BAFF)和增殖诱导配体(APRIL)。蛋白质BCMA由基因TNFRSF17编码。示例性BCMA序列可获得于Uniprot数据库，登录号为Q02223。
本申请所提供的抗体或其抗原结合部分也可以结合来自除人之外的物种的BCMA，例如食蟹猴BCMA。术语“食蟹猴BCMA”可以指具有Genbank登录号EHH60172.1蟹猴BCMA的完整氨基酸序列的BCMA。
术语“百分比(％)氨基酸序列同一性”或简称“同一性”定义为在将氨基酸序列进行比对(并在必要时导入空位)以获取最大百分比序列同一性，且不将任何保守取代视为序列同一性的一部分之后，候选氨基酸序列中的氨基酸残基与参比氨基酸序列中的相同氨基酸残基的百分比。可使用本领域各种方法进行序列比对以便测定百分比氨基酸序列同一性，例如，使用公众可得到的计算机软件如BLAST、BLAST-2、ALIGN或MEGALIGN(DNASTAR)软件。本领域技术人员可以决定测量比对的适宜参数，包括对所比较的序列全长获得最大比对所需的任何算法。
术语“免疫应答”是指通过例如淋巴细胞、抗原呈递细胞、吞噬细胞、粒细胞和由上述细胞或肝产生的可溶性大分子(包括抗体、细胞因子和补体)的作用，导致从人体选择性损害、破坏或清除侵入的病原体、感染病原体的细胞或组织、癌细胞，或者在自体免疫或病理性炎症的情况下，对正常人细胞或组织的损害、破坏或清除。
术语“信号转导途径”或“信号转导活性”是指通常由蛋白质间相互作用诸如生长因子对受体的结合启动的生化因果关系，所述关系导致信号从细胞的一部分传递至细胞的另一部分。一般地，传递包括引起信号转导的系列反应中的一种或多种蛋白质上的一个或多个酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基的特定磷酸化。倒数第二过程通常包括细胞核事件，从而导致基因表达的变化。
术语“活性”或“生物活性”或术语“生物性质”或“生物特征”在本申请中可互换使用，其包括但不限于表位或抗原亲和力、特异性、在体内或体外中和或拮抗BCMA活性的能力、半抑制浓度(IC50)、抗体的体内稳定性和抗体的免疫原性等。本领域公知的抗体的其它可鉴定的生物性质或特征包括，例如，交叉反应性(如与靶定肽的非人同源物，或与其它蛋白质或组织的交叉反应性)，和保持哺乳动物细胞中蛋白质高水平表达的能力。使用本领域公知的技术观察、测定或评估前面提及的性质或特征，所述技术包括但不局限于酶联免疫吸附(ELISA)、流式细胞分选(FACS)或BIACORE等离子体共振分析、任意的体外或体内中和测定、受体结合测试、细胞因子或生长因子的产生和/或分泌测试、信号转导测试以及不同来源(包括人类、灵长类或任何其它来源)的组织切片的免疫组织化学分析等。
术语“抗体”是指具有所需生物活性的任何形式的抗体。因此，其以最广义使用，具体包括但不限于单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)、人源化抗体、全人抗体、嵌合抗体和骆驼源化单结构域抗体等。已知基本的抗体结构单位包含四聚体，每个四聚体包括两个相同的多肽链对，每各多肽链对具有一条“轻”链(L，约25kDa)和一条“重”链(H，约50-70kDa)。每条链的氨基端部分或片段可包括主要负责抗原识别的约100-110个或更多个氨基酸的可变区。每条链的羧基端部分或片段可限定主要负责效应子功能的恒定区。通常将人轻链归类为κ轻链和λ轻链。此外，通常将人重链归类为μ、δ、γ、α或ε五类，并依据重链的不同将抗体的同种型分别定义为IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。在轻链和重链内，各自的可变区和恒定区通过约12个或更多个氨基酸的“J”区连接，其中重链还包括约10多个氨基酸的“D”区。一般参见Fundamental Immunology第7章(Paul，W.主编，第2版。Raven Press，N.Y.(1989))。
相对于抗体，术语“分离的抗体”表示该抗体基本上不含与其天然状态相关的其他细胞组分，例如核酸、蛋白质、脂质、糖或其它物质例如细胞碎片和生长培养基。可以理解为，所述分离的抗体为基本上纯化的状态，优选所述分离的抗体处于均质状态，所述分离的抗体可以是干燥或水性溶液。通常可以使用分析化学技术，例如聚丙烯酰胺凝胶电泳或高效液相色谱法来测定抗体的纯度和均质性。术语“分离(的)”并非意指完全不存在上述物质或不存在水、缓冲液或盐，除非它们以明显干扰本申请的抗体的实验或治疗应用的量存在。
术语“单克隆抗体”是由高度一致的免疫细胞制成的抗体，这些免疫细胞是单一亲本细胞的所有克隆。单克隆抗体具有单价亲和力，因为它们结合相同的表位(抗体识别抗原的部位)。所述单克隆抗体也可能包括少量天然存在的突变。相比之下，术语“多克隆抗体”结合多个表位，通常由几个不同的浆细胞(分泌抗体的免疫细胞)谱系组成，可以理解为是多种单克隆抗体的混杂物。修饰语“单克隆”不得解释为需要通过任何特定方法产生抗体。
术语“多特异性抗体”意指包含两个或更多个抗原结合结构域，能够结合两个或更多个不同的表位(例如，两个、三个、四个或更多个不同的表位)的抗体。可特异性抗体结合的表位可以在相同或不同的抗原上。多特异性抗体的示例包括结合两个不同表位的“双特异性抗体”。
术语“结合结构域”或“抗原结合结构域”或“抗原结合位点”系指抗体中能够特异地与抗原的一部分或全部结合，并与抗原的一部分或全部互补的区域。当抗原很大时，抗体可能只能结合到抗原的一个特定的部分，该部分被称为表位。结合结构域可包含重链和轻链的可变结构域，即重链可变区VH和轻链可变区VL，其各自包括四个保守框架区(FR)和三个互补决定区(CDR)。CDR在序列上可变化并确定对特定抗原的特异性。
术语“全长”抗体，是指在天然存在时包含四条肽链的免疫球蛋白分子：两条重链(全长约50-70kDa)和两条轻链(全长约25kDa)通过二硫键互相连接。每一条重链由重链可变区(在本文中缩写为VH)和重链恒定区(在本文中缩写为CH)组成。重链恒定区由3个结构域CH1、CH2和CH3组成。每一条轻链由轻链可变区(在本文中缩写为VL)和轻链恒定区(在本文中缩写为CL)组成。轻链恒定区由一个结构域CL组成。VH和VL区可被进一步细分为具有高可变性的互补决定区(CDR)和与互补决定区间隔分布的，具有更高保守性的框架区(FR)。每一个VH或VL从氨基末端至羧基末端的结构域排列顺序为FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。重链和轻链的可变区分别含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可介导抗体对宿主的组织或免疫系统的各种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一组分(C1q)的结合。
术语“重链恒定区”或“CH”在本申请中可互换使用，其包含至少三个重链恒定结构域(CH1、CH2和CH3)。示例性的，人重链恒定区包括γ、δ、α、ε和μ，各重链恒定区对应于抗体同种型。例如，包含γ恒定区的抗体是IgG抗体，包含δ恒定区的抗体是IgD抗体，包含α恒定区的抗体是IgA抗体，包含μ恒定区的抗体是IgM抗体，包含ε恒定区的抗体是IgE抗体。某些同种型可以进一步再分成亚类，例如，IgG抗体包括但不限于IgG1(包含γ1恒定区)、IgG2(包含γ2恒定区)、IgG3(包含γ3恒定区)和IgG4(包含γ4恒定区)；IgA抗体包括但不限于IgA1(包含α1恒定区)和IgA2(包含α2恒定区)；IgM抗体包括但不限于IgM1和IgM2。同种型还可以包括一些修饰形式，所述修饰可以改变Fc功能，例如增强或减弱效应子功能或增强或减弱其对Fc受体的结合。
术语“轻链恒定区”或“CL”在本申请中可互换使用，其包含1个轻链恒定结构域CL。示例性的，根据轻链恒定区的不同，轻链可分为λ和κ两类。
术语抗体的“抗原结合片段”包括抗体的片段或抗体的衍生物，所述“抗原结合片段”对应的抗体可称为亲代抗体。抗体的抗原结合片段通常包含亲代抗体的抗原结合区或可变区的至少一个片段，其保持亲代抗体的至少一些结合特异性。抗原结合片段的实例包括但不限于Fab、Fab'、F(ab')2和单链Fv片段，双抗体，线性抗体，结构域抗体，单链抗体分子，例如scFv；由抗体片段形成的纳米抗体(nanobody)和多特异性抗体等。相同摩尔浓度下，抗原结合片段至少能够保持亲代抗体抗原结合活性的10％，至少20％、50％、70％、80％、90％、95％或100％或更高。此外，抗体的抗原结合片段还可以包括不明显改变其生物活性的保守或非保守氨基酸取代(称为抗体的“保守变体”或“功能保守变体”)。
术语“单链Fv”或“scFv”抗体是指包含抗体的VH和VL结构域的抗体片段，其中，这些结构域存在于单条多肽链中。Fv多肽一般还包含VH和VL结构域之间的多肽接头，其使scFv能够形成用于抗原结合的所需结构。
术语“结构域抗体”是指只含有重链可变区或轻链可变区的免疫功能性免疫球蛋白片段。在某些情况下，两个或更多个VH区与肽接头共价连接形成二价结构域抗体。二价结构域抗体的2个VH区可靶向相同或不同的抗原。
术语“抗原”系指能够被本申请的抗体所结合的分子或分子的一部分。抗原可有一个或多于一个表位。
术语“双抗体”是指具有两个抗原结合部位的小抗体片段，所述片段包含在同一多肽链中，与轻链可变结构域(VL)连接的重链可变结构域(VH)，两个所述片段通过短得不允许在同一链的两个结构域之间配对的接头，迫使该结构域与另一片段中的互补结构域配对并产生两个抗原结合部位。
术语“特异性结合”、“选择性结合”是指抗体与预定的抗原上的表位结合。通常，当使用重组人BCMA或其表位作为分析物并使用抗体作为配体，在仪器中通过表面等离子体共振(SPR)技术测定时，抗体以大约低于10-7M或甚至更小的平衡解离常数(KD)与预定的抗原或其表位结合，并且抗体与预定抗原或其表位结合的亲和力是其与其他非特异性抗原(如BSA等)结合的亲和力的至少两倍。术语“识别抗原”在本申请中可以与术语“特异性结合”互换使用。
术语“表位”是指抗体所结合的抗原区域。表位可以由连续的氨基酸形成或者通过蛋白的三级折叠而并置的非连续氨基酸形成。
“亲和力”或“结合亲和力”指反映结合对子的成员(如抗原和抗体)之间相互作用的固有结合亲和力。亲和力可以通常由平衡解离常数(KD)表示，平衡解离常数是解离速率常数和结合速率常数(分别是kdis和kon)的比值。亲和力可以由本领域已知的常见方法测量，例如可采用ForteBio生物学分子相互作用工作站测定。
术语“不结合”蛋白或细胞是指，不与蛋白或细胞结合，或者不以高亲和力与其结合，即结合蛋白或细胞的KD为1.0×10-6M或更高，更优选1.0×10-5M或更高，更优选1.0×10-4M或更高、1.0×10-3M或更高，更优选1.0×10-2M或更高。
术语“高亲和性”对于IgG抗体而言，是指对于抗原的KD为1.0×10-6M或更低，优选5.0×10-8M或更低，更优选1.0×10-8M或更低、5.0×10-9M或更低，更优选1.0×10-9M或更低。对于其他抗体亚型，“高亲和性”结合可能会变化。例如，IgM亚型的“高亲和性”结合是指KD为10-6M或更低，优选10-7M或更低，更优选10-8M或更低。
术语“核酸”或“多核苷酸”是指脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)及其呈单链或双链形式的聚合物。除非明确地限制，否则术语“核酸”或“多核苷酸”还包括含有已知的天然核苷酸的类似物的核酸，其具有与参照核酸相似的结合性质，并且以与天然存在的核苷酸相似的方式被代谢(参见，属于Kariko等人的美国专利No.8278036，其公开了尿苷被假尿苷替代的mRNA分子，合成所述mRNA分子的方法以及用于在体内递送治疗性蛋白的方法)。除非另有所指，否则特定核酸序列还隐含地包括其保守修饰的变体(例如，简并密码子取代)、等位基因、直系同源物、单核苷酸多态性(SNP)和互补序列以及明确指出的序列。
“构建体”是指任何重组多核苷酸分子(例如质粒、粘粒、病毒、自主复制多核苷酸分子、噬菌体、线性或环状单链或双链DNA或RNA多核苷酸分子)，其可衍生自任何来源，能够与基因组整合或自主复制，其可以以可操作的方式连接一或多个多核苷酸分子。本申请中，构建体通常本申请的多核苷酸分子，其可操作地连接至转录起始调节序列，这些序列会导引本申请的多核苷酸分子在宿主细胞中的转录。可使用异源启动子或内源启动子导引本申请的核酸的表达。
“载体”是指任何重组多核苷酸构建体，该构建体可用于转化的目的(即将异源DNA引入到宿主细胞中)。一种类型的载体为“质粒”，是指环状双链DNA环，可将额外DNA区段连接至该环中。另一类型的载体为病毒载体，其可将额外DNA区段连接至病毒基因组中。某些载体能够在被引入到的宿主细胞(例如，具有细菌复制起点的细菌载体及游离型哺乳动物载体)中自主复制。另一些载体(例如，非游离型哺乳动物载体)在引入到宿主细胞中后，被整合至宿主细胞的基因组中，与宿主基因组一起复制。
本文所用术语“表达载体”是指能够在转化、转染或转导至宿主细胞中时复制及表达目的基因的核酸分子。表达载体通常包含一或多个表型选择标记和复制起点，用于维护载体及在需要的情况下在宿主内进行扩增。
本申请中，除非另有明确规定，用于细胞或受体的“活化”、“刺激”和“处理”可具有相同含义，例如细胞或受体用配体活化、刺激或处理。“配体”包括天然和合成配体，例如细胞因子、细胞因子变体或类似物、突变蛋白以及来源于抗体的结合化合物(如抗体及其结合片段)。“配体”还包括小分子，例如细胞因子的肽模拟物和抗体的肽模拟物。“活化”可指通过内部机制以及外部或环境因素调节的细胞活化。“应答”或“反应”，例如细胞、组织、器官或生物体的应答，包括生化或生理行为的改变，例如生物区室(如组织、细胞、细胞器等)内的部分成分浓度、密度、粘附或迁移、基因表达速率或分化状态的改变，其改变可以与活化、刺激或处理相关。
如本文中所用，术语任何疾病或病症的“治疗”或“医治”在一个实施方式中可以是指改善疾病或病症，例如减缓、阻止或减少疾病的进展，或疾病的临床症状等；在另一个实施方式中，可以是指缓解或改善至少一个身体参数，这些参数可能并不表现出明显的疾病症状的改善；在另一个实施方式中，其可以是指在身体上(例如，可辨别的症状的稳定)、生理上(例如，身体参数的稳定)或在这两方面调节疾病或病症。除非在本文中明确描述，否则用于评估疾病的治疗和/或预防的方法在本领域中通常是已知的。
本申请中，所述“受试者”包括任何的人或非人动物。术语“非人动物”包括所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，诸如非人灵长类动物、绵羊、狗、猫、马、牛、鸡、两栖动物、爬行动物等。
“联合”一种或多种其它治疗剂的施用包括同时施用或共同施用，或任意次序的连续施用。
“治疗有效量”、“治疗有效剂量”和“有效量”是指该剂量下，本申请的抗BCMA抗体或其抗原结合片段单独或与其它治疗药物组合给予细胞、组织或受试者时，能够有效预防或改善至少一种疾病或病况的症状，或预防或改善至少一种疾病或病况的发展。治疗有效剂量还可以指足以导致症状改善(例如治疗、治愈、预防或改善相关医学病况或者提高这类病况的治疗、治愈、预防或改善的速度)的抗体或其抗原结合片段的量。当对个体施用单独给予的活性成分(如抗体或其抗原结合片段)时，治疗有效剂量仅是指该成分；当组合施用时，不论是依次药还是同时给药，治疗有效剂量是均指引起治疗效果的所有活性成分的综合量。治疗剂的有效量将导致诊断标准或参数提高至少10％；通常至少20％；优选至少约30％；更优选至少40％，最优选至少50％。
“癌症”和“癌性”指哺乳动物中特征通常为细胞生长不受调控的生理疾患，此定义中包括良性肿瘤、恶性癌症以及休眠肿瘤或微转移。癌症的例子包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病。此类癌症的更具体例子包括鳞状细胞癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌)、腹膜癌、胃肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、黄疸型肝肿瘤、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、及各种类型的头颈癌，以及B细胞淋巴瘤(如低级/滤泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)、小淋巴细胞性(SL)NHL、中级/滤泡性NHL、中级弥漫性NHL、成免疫细胞性NHL、成淋巴细胞性NHL、小无核裂细胞性NHL、贮积病NHL、套细胞淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤和瓦尔登斯特伦氏(Waldenstrom)巨球蛋白血症)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、毛细胞性白血病、慢性成髓细胞性白血病、移植后淋巴增殖性病症(PTLD)，以及与瘢痣病(phakomatoses)，与脑瘤有关的水肿和梅格斯氏综合征(Meigs)有关的异常血管增殖。
“自身免疫性疾病”与术语“自身免疫病症”互换使用，指患者的一种状态，其特征是患者对其自身细胞、组织和/或器官的免疫反应从而产生的细胞、组织和/或器官损伤。术语“炎症性疾病”与术语“炎症性病症”互换使用，指患者的一种状态，其特征是炎症，优选为慢性炎症。自身免疫病症可能伴随或不伴随炎症。另外，炎症可以是或不是由自身免疫病症引起的。因此，某些疾病可以同时具有自身免疫和炎症的特征。自身免疫病的例子包括但不限于红斑狼疮、IgA肾病和风湿性关节炎。
抗体
本申请第一方面提供了一种能够与BCMA特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；
其中，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ IDNO:3所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQID NO:19、SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列；
所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26和SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29和SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32和SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38和SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:42所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQID NO:46、SEQ ID NO:47和SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列；
其中，所述SEQ ID NO:1-48中的至少一个可以替换为与其具有1、2或3个氨基酸差异的变体；
优选地，所述与SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列具有1、2或3个氨基酸差异的变体具有如SEQ ID NO:49或SEQ ID NO:50所示的氨基酸序列；
优选地，所述与SEQ ID NO:9所示氨基酸序列具有1、2或3个氨基酸差异的变体具有如SEQ ID NO:178所示的氨基酸序列；
优选地，所述与SEQ ID NO:11所示氨基酸序列具有1、2或3个氨基酸差异的变体具有如SEQ ID NO:51所示的氨基酸序列；
优选地，所述与SEQ ID NO:15所示氨基酸序列具有1、2或3个氨基酸差异的变体具有如SEQ ID NO:52所示的氨基酸序列；
优选地，所述与SEQ ID NO:29所示氨基酸序列具有1、2或3个氨基酸差异的变体具有如SEQ ID NO:53所示的氨基酸序列；
优选地，所述与SEQ ID NO:31所示氨基酸序列具有1、2或3个氨基酸差异的变体具有如SEQ ID NO:54或SEQ ID NO:179所示的氨基酸序列；
优选地，所述与SEQ ID NO:32所示氨基酸序列具有1、2或3个氨基酸差异的变体具有如SEQ ID NO:55所示的氨基酸序列；
优选地，所述与SEQ ID NO:36所示氨基酸序列具有1、2或3个氨基酸差异的变体具有如SEQ ID NO:180所示的氨基酸序列；
优选地，所述与SEQ ID NO:40所示氨基酸序列具有1、2或3个氨基酸差异的变体具有如SEQ ID NO:56所示的氨基酸序列；
优选地，所述与SEQ ID NO:41所示氨基酸序列具有1、2或3个氨基酸差异的变体具有如SEQ ID NO:57所示的氨基酸序列。
在一些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别为：
HCDR1：NYDMA；
HCDR2：SISRX1GDX2X3X4YRDSVX5G，其中，X1为F或S，X2为S或T，X3为F或T，X4为Y或Q或D，X5为K或E；
HCDR3：QDYGYX6WVWFAY，其中，X6为K或D或N；
LCDR1：X7AX8EX9ISNDLX10，其中，X7为R或L，X8为S或N，X9为D或G，X10为V或A；
LCDR2：X11X12SRLX13X14，其中，X11为G或A，X12为T或A，X13为Q或P，X14为D或E或S；
LCDR3：QQX15YKYPFT，其中，X15为T或S；
优选地，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQID NO:6所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:28、SEQ IDNO:29和SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:53和SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32和SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:178所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:179、SEQ ID NO:32和SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:49和SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32和SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:50和SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55和SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列。
在一些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别为：
HCDR1：DFYMN；
HCDR2：FIRNKANX1YTTEYNPSVKG，其中，X1为G或A；
HCDR3：FQHSYYFDY；
LCDR1：KASQDIDDYLS；
LCDR2：DATSLAY；
LCDR3：LQTYSX2PPT，其中，X2为T或S；
优选地，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQID NO:12所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:34、SEQ IDNO:35和SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:180所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列。
在一些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别为：
HCDR1：IYGMY；
HCDR2：WINTETGTPTYATDFKG；
HCDR3：EDX1GYFDY，其中，X1为G或A；
LCDR1：RASQSVTISRYNFMN；
LCDR2：RASNLPS；
LCDR3：QQNRESPRT；
优选地，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14和SEQID NO:15所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:37、SEQ IDNO:38和SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:52所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38和SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列。
在一些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3分别为：
HCDR1：NYDIS；
HCDR2：GINPGSGGTAYNEKFKD；
HCDR3：WDYGGDYNWFTY；
LCDR1：LASEGISNX1LA，其中，X1为G或A；
LCDR2：AASRLQD，其中，X2为E或不存在；
LCDR3：QQNYRYPLT；
优选地，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17和SEQID NO:18所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:40、SEQ IDNO:41和SEQ ID NO:42所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:57和SEQ ID NO:42所示的氨基酸序列。
在一些实施方式中，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:1、SEQ IDNO:2和SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26和SEQ ID NO:27所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29和SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:53和SEQ ID NO:30所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32和SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:178所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:179、SEQ ID NO:32和SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:49和SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32和SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:50和SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55和SEQ ID NO:33所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:180所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38和SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:52所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38和SEQ ID NO:39所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:42所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:57和SEQ ID NO:42所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:45所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47和SEQ ID NO:48所示的氨基酸序列。
在一些实施方式中，所述的抗体或其抗原结合片段包含：
与SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:92所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:59所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:93所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:60所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:94所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:61所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:95所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:62所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:96所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:63所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:97所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:64所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:98所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:65所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:99所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:66所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:100所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:67所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:101所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:68所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:102所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:69所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:103所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:70所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:104所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:105所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:72所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:106所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:73所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:107所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:74所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:108所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:75所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:109所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:110所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:111所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:78所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:112所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:79所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:113所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:80所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:114所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:81所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:115所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:116所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:83所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:117所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:84所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:118所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:85所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:119所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:120所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:87所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:121所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:122所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:89所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:123所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:90所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:124所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:91所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:125所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:181所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:182所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:183所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:184所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区。
在一些实施方式中，所述的抗体或其抗原结合片段包含：
氨基酸序列如SEQ ID NO:58所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:92所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:59所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:93所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:60所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:94所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:61所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:95所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:62所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:96所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:63所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:97所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:64所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:98所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:65所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:99所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:66所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:100所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:67所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:101所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:68所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:102所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:69所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:103所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:70所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:104所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:71所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:105所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:72所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:106所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:73所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:107所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:74所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:108所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:75所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:109所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:76所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:110所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:77所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:111所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:78所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:112所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:79所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:113所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:80所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:114所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:81所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:115所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:82所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:116所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:83所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:117所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:84所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:118所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:85所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:119所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:86所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:120所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:87所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:121所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:88所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:122所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:89所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:123所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:90所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:124所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:91所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:125所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:181所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:182所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:183所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:184所示的轻链可变区。
在一些实施方式中，所述的抗体或其抗原结合片段还包含人重链恒定区和人轻链恒定区，所述人重链恒定区选自人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的重链恒定区，优选为人IgG1的重链恒定区；所述人轻链恒定区选自λ轻链或κ轻链的轻链恒定区。
在一些实施方式中，所述的抗体或其抗原结合片段包含：
与SEQ ID NO:126所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:127所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:128所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:129所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:130所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:131所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:132所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:133所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:134所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:135所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:136所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:137所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:138所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:139所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:140所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:141所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:142所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:143所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:144所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:145所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:146所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:147所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:148所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:149所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:150所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:151所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:152所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:153所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:154所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:155所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:156所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:157所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:158所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:159所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:160所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:161所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:162所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:163所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:164所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:165所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:166所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:167所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:168所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:169所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:170所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:171所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:172所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:173所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:174所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:175所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:176所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:177所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链。
在一些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包含：
氨基酸序列如SEQ ID NO:126所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:127所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:128所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:129所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:130所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:131所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:132所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:133所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:134所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:135所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:136所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:137所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:138所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:139所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:140所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:141所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:142所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:143所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:144所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:145所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:146所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:147所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:148所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:149所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:150所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:151所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:152所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:153所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:154所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:155所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:156所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:157所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:158所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:159所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:160所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:161所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:162所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:163所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:164所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:165所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:166所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:167所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:168所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:169所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:170所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:171所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:172所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:173所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:174所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:175所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:176所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:177所示的轻链。在一些实施方式中，所述抗体包括单克隆抗体和多特异性抗体的至少一种，所述抗原结合片段包括Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、scFv和sdAb的至少一种。
本申请第二方面提供了一种分离的抗体或其抗原结合片段，其具有以下特性中的至少一种：
(Ⅰ)与本申请第一方面所提供的抗体或其抗原结合片段结合相同的、或者完全重叠或部分重叠的人BCMA蛋白的表位；
(Ⅱ)与本申请第一方面所提供的抗体或其抗原结合片段竞争结合人BCMA蛋白的表位。
其中，与本申请的抗体或其抗原结合片段结合完全重叠的表位表示该抗体结合的抗原表位包含了本申请的抗体或其抗原结合片段的结合表位；与本申请的抗体或其抗原结合片段结合部分重叠的表位表示该抗体结合的抗原表位的一部分与本申请的抗体或其抗原结合片段的结合表位的一部分相同。
对于抗体的互补决定区CDR的精确氨基酸序列边界，可根据公知方法来定义，例如基于抗体的三维结构和CDR环的拓扑学的Chothia(Chothia等，Nature 342:877-883，1989；Al-Lazikani等，Journal of Molecular Biology，273:927-948，1997)；或者基于抗体序列可变性的Kabat(Kabat等，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第4版，U.S.Department of Health and Human Services，National Institutes of Health，1987)、AbM(University of Bath)、Contact(University College London)以及IMGT(theinternational ImMunoGeneTics database，1999Nucleic Acids Research,27,209-212)；或者基于利用大量晶体结构的近邻传播聚类(affinity propagation clustering)的North CDR定义。本申请中抗体的CDR可以由本领域技术人员根据本领域的任何方案(例如上述任选的定义方法)确定边界。
应该注意的是，基于不同定义方式获得的同一抗体的CDR的边界可能有所差异，即不同定义方式下获得的同一抗体可变区的CDR序列有所不同。因此，当采用本申请定义的具体CDR序列限定抗体时，所述抗体还包括其互补决定区序列包含本申请所述的CDR的序列，只是由于采用了不同的CDR边界定义方式而导致其所声称的CDR边界与本申请所定义的具体CDR边界不同的抗体。
具有不同特异性(即，针对不同的抗原结合位点)的抗体具有不同的CDR。然而，尽管CDR在抗体与抗体之间是不同的，但是CDR内只有有限数量的氨基酸位置直接参与抗原结合，抗体CDR与抗原结合的最小重叠区域也称为用于抗原结合的“最小结合单位”，可使用Kabat、Chothia、AbM、Contact和North方法中的至少两种来确定。最小结合单位可以是CDR的一部分。正如本领域技术人员所明了的，通过抗体的结构和蛋白折叠，可以确定CDR序列其余部分的残基，因此，本申请也考虑任何CDR的变体，例如，在一个CDR的变体中，最小结合单位的氨基酸残基可以保持不变，而根据Kabat或Chothia定义的其余CDR残基可以被保守氨基酸残基替代。
本申请所述的人源化抗体，可以使用本领域已知的方法将鼠源CDR区插入人种系框架区。参见Winter等人的美国专利No.5225539及Queen等人的美国专利No.5530101；5585089；5693762和6180370。
在一些实施方式中，氨基酸差异可以由氨基酸的变化造成，所述变化包括氨基酸缺失、插入或置换。在一些实施方式中，本申请的抗BCMA抗体或其抗原结合片段包括具有已通过氨基酸缺失、插入或置换突变的，但仍与所述抗体或其抗原结合片段(特别地在上述序列中描述的CDR区中)具有至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列的抗体。
在一些实施方式中，可在本文中所提供抗体的Fc区中引入一个或多个氨基酸修饰，以此产生Fc区变体。Fc区变体可包括在一或多个氨基酸位置处存在氨基酸修饰(例如置换)的人Fc区序列(例如人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc区)。
在一些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包括经半胱氨酸工程改造的抗体或其抗原结合片段，例如“硫代MAb”，其中所述抗体或其抗原结合片段的一或多个残基被半胱氨酸残基置换。
在一些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段可进一步经修饰为含有本领域已知且可轻易获得的其他非蛋白质部分，例如水溶性聚合物。所述水溶性聚合物的实例包括但不限于：聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1，3-二烷、聚-1，3，6-三烷、乙烯/马来酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或无规共聚物)、及葡聚糖或聚(N-乙烯基吡咯烷)聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚环氧丙烷/氧化乙烯共聚物、聚氧乙基化多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇、及其混合物。
抗体表达
本申请另一个方面提供了一种多核苷酸分子，其包含编码本申请所提供的抗体或其抗原结合片段的核苷酸序列或其互补序列的至少一种。本申请中的多核苷酸分子包括双链或单链的DNA或RNA。本申请所提供的抗体或其抗原结合片段包括了本申请第一方面的抗体或其抗原结合片段和本申请第二方面的分离的抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方式中，编码本申请的抗体或其抗原结合片段的多核苷酸分子还可以包括存在核苷酸缺失、插入或置换突变的，但仍与本申请的抗体或其抗原结合片段的CDR对应的编码区具有至少约60％、70％、80％、90％、95％或100％同一性的多核苷酸序列。
在又一个方面，本申请提供了一种表达载体，其包含本申请的多核苷酸分子，优选地，所述表达载体为真核表达载体。
在又一个方面，本申请提供了一种宿主细胞，其包含本申请的多核苷酸分子或表达载体；优选地，所述宿主细胞是真核细胞，更优选哺乳动物细胞。
在一些实施方式中，所述宿主细胞用于表达本申请所提供的抗体或其抗原结合片段。
本申请所提供的用于表达本申请的抗体或其抗原结合片段的哺乳动物宿主细胞，包括可获自美国典型培养物保藏中心(ATCC)的多种永生化细胞系。示例性的，可以包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、NS0、SP2/0细胞、HeLa细胞、幼仓鼠肾(BHK)细胞、猴肾细胞(COS)、人肝细胞癌细胞、A549细胞、293T细胞和许多其它细胞系。哺乳动物宿主细胞可以包括人、小鼠、大鼠、狗、猴、猪、山羊、牛、马和仓鼠细胞。本领域技术人员可以通过测定哪种细胞系具有高表达水平来选择特别优选的细胞系。
在又一个方面，本申请提供了一种制备本申请的抗体或其抗原结合片段的方法，包括在本申请所提供的宿主细胞中表达所述抗体或其抗原结合片段，并从所述宿主细胞回收所表达的抗体或其抗原结合片段。
具体地，本申请提供了一种制备本申请的抗体或其抗原结合片段的方法可以包括：
将本申请的多核苷酸分子或表达载体采用公知的方法，例如脂质体转染、电转染、转化等方式导入本申请所述的宿主细胞中；在适合于所述抗体或其抗原结合片段表达的条件下培养所述的宿主细胞，使所述宿主细胞表达所述抗体或其抗原结合片段；采用本领域公知的方法，例如聚丙烯酰胺凝胶电泳，从所述宿主细胞回收所表达的抗体或其抗原结合片段。
需要说明的是，由于采用的表达载体或宿主细胞的不同，本领域技术人员可根据具体情况选择适合于所述抗体或其抗原结合片段表达的条件，本申请在此不做限定。
本申请中的用于表达所述抗体或其抗原结合片段的宿主细胞可以是分离的细胞，也可以是仍存在与宿主体内的细胞，例如可以采用不同细胞系表达所述抗体或其抗原结合片段，或者采用转基因动物表达所述抗体或其抗原结合片段。
由不同细胞系表达或在不同转基因动物中表达的抗体或其抗原结合片段可能具有不同的糖基化修饰。需要说明的是，不论这些抗体的糖基化如何，这些由本申请提供的多核苷酸分子编码的，或包含本申请提供的氨基酸序列的所有抗体均是本申请的组成部分。同样，在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段优选为非岩藻糖基化抗体或其抗原结合片段，发明人发现，非岩藻糖基化抗体或其抗原结合片段在体外和体内比岩藻糖基化的抗体或其抗原结合片段具有更强力的功效，此外，由于这些不同的糖结构都是天然人血清IgG的正常组分，因此其免疫原性并无明显差异。
药物偶联物
在又一方面，本申请提供了一种抗BCMA抗体的药物偶联物(ADC)或其药学上可接受的盐，其包含：
(a)抗体部分，所述抗体部分为本申请第一方面所提供的抗体或其抗原结合片段；和
(b)与所述抗体部分偶联的偶联部分，所述偶联部分选自可检测标记物、药物、毒素、细胞因子、放射性核素和酶中的至少一种。
在一些实施方式中，所述的抗体部分与所述的偶联部分通过化学键或接头进行偶联。
药物组合物或药物制剂
在又一个方面，本申请提供了一种药物组合物(或称为药物制剂、制剂)，其包含本申请所提供的抗体或其抗原结合片段、多核苷酸分子、表达载体、宿主细胞或药物偶联物，和药学上可接受的载体或赋形剂。
应理解，本申请提供的抗体或其药物组合物可以整合制剂中合适的载体、赋形剂和其他试剂以联合给药，从而提供改善的转移、递送、耐受性能等。
本申请中，所述药物组合物中的活性成分以其生物学活性有效的形式存在，并且不包含对所述药物组合物的受试者具有不可接受的毒性的成分。
在本申请的一些实施方式中，可以通过将具有所需纯度的本申请的抗体或其抗原结合片段与一种或多种任选的药用辅料(参见Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版，Osol,A.编辑，1980)混合来制备本申请的药物组合物，优选地，本申请的药物组合物可以是水溶液或冻干制剂的形式。
本申请的药物组合物或制剂还可以包含一种或多种其它活性成分，所述活性成分可以根据特定适应症选择，优选地，所述活性成分不会不利地影响彼此的活性。在一些实施方式中，其它的活性成分可以为化疗剂、免疫检查点抑制剂、生长抑制剂、抗生素或已知的各种抗肿瘤或抗癌剂，所述活性成分可以以对于目的用途有效的量组合存在。
在又一个方面，本申请提供了一种试剂盒，其包括本申请的抗体或其抗原结合片段、多核苷酸分子、表达载体、宿主细胞、药物偶联物或药物组合物。
医药用途
在又一个方面，本申请提供了本申请的抗体或其抗原结合片段、多核苷酸分子、表达载体、宿主细胞、药物偶联物或药物组合物在制备用于治疗或预防BCMA介导的疾病或病症的药物中的用途。
在又一个方面，本申请提供了本申请的抗体或其抗原结合片段、多核苷酸分子、表达载体、宿主细胞、药物偶联物或药物组合物用于治疗或预防BCMA介导的疾病或病症的用途。
在又一个方面，本申请提供了一种治疗或预防BCMA介导的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用本申请所提供的抗体或其抗原结合片段、多核苷酸分子、表达载体、宿主细胞、药物偶联物或药物组合物。
在一些实施方式中，所述BCMA介导的疾病为癌症或自身免疫病。
在一些实施方式中，给药方式包括但不限于口服、静脉内给药、皮下给药、肌内给药、动脉内给药、关节内给药(例如在关节炎关节中给药)、吸入给药、气雾剂递送或肿瘤内给药等。
用于诊断和检测的方法
在又一个方面，本申请提供了一种使用本申请的抗体或其抗原结合片段检测BCMA的方法，包括使所述抗体或其抗原结合片段与样品接触，检测所述抗体或其抗原结合片段与BCMA形成的结合物，以及任选地对所述结合物进行定量测定。术语“检测”用于本申请中时，可以包括定量或定性检测。在一些实施方式中，所述样品是生物样品。在某些实施方式中，生物样品是血、血清或生物来源的其他液体样品。在某些实施方式中，生物样品包含细胞或组织。本申请对检测所述抗体或其抗原结合片段与BCMA形成的结合物的方法不做限定；本申请对所述“对所述结合物进行定量测定”的方法不做限定。
在又一个方面，本申请提供了一种使用本申请的抗体或其抗原结合片段检测BCMA的方法，包括使所述抗体或其抗原结合片段与样品接触，检测所述抗体或其抗原结合片段与BCMA形成的结合物，以及任选地对所述结合物进行定量测定。术语“检测”用于本申请中时，可以包括定量或定性检测。在一些实施方式中，所述样品是生物样品。在某些实施方式中，生物样品是血、血清或生物来源的其他液体样品。在某些实施方式中，生物样品包含细胞或组织。本申请对检测所述抗体或其抗原结合片段与BCMA形成的结合物的方法不做限定；本申请对所述“对所述结合物进行定量测定”的方法不做限定。
为使本申请的目的、技术方案、及优点更加清楚明白，以下参照附图并举实施例，对本申请进一步详细说明。显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。本领域普通技术人员基于本申请中的实施例所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
实施例1：杂交瘤的方法产生抗人BCMA的单克隆抗体
采用重组人BCMA抗原蛋白的胞外区(序列参考Uniprot数据库，编号Q02223)蛋白的三聚体(his标签)对6-8周龄的小鼠(北京维通利华实验动物技术有限公司)和大鼠(北京维通利华实验动物技术有限公司)进行免疫。首次用完全弗氏佐剂按照50微克人重组BCMA蛋白抗原每只小鼠的剂量进行，第2次以及后续的免疫采用不完全弗氏佐剂混合25微克人重组BCMA蛋白抗原每只小鼠的剂量进行。小鼠免疫时间点分别在第0天、第14天、第28天和第49天。
免疫4次后取小鼠尾血并检测血清中BCMA抗体的滴度，选择血清中BCMA抗体滴度最高的小鼠或者大鼠，分离其脾脏细胞，之后与小鼠骨髓瘤细胞SP2/0融合，铺板并在HAT选择培养基中培养10～14天后，选择培养上清跟人BCMA和食蟹猴BCMA结合双阳性的孔进行亚克隆，然后选择亚克隆后保持人BCMA和食蟹猴BCMA结合双阳性的单克隆，用sanger测序法获得抗人BCMA鼠源抗体的可变区序列。抗人BCMA鼠源抗体的轻链和重链可变区及CDR的氨基酸序列如表1所示。
表1：抗人BCMA鼠源抗体的CDR和可变区氨基酸序列(KABAT方案)
Figure BDA0004010072840000361
Figure BDA0004010072840000371
实施例2：抗人BCMA嵌合抗体和BCMA的结合检测实验
将抗人BCMA鼠源单克隆抗体的可变区序列亚克隆到人IgG1/Kappa的骨架上，在HEK293系统中表达并纯化，得到抗人BCMA嵌合抗体BCMA-005、BCMA-011、BCMA-017、BCMA-021、BCMA-027、BCMA-037、BCMA-040、BCMA-050、BCMA-051和BCMA-060。用ELISA的方法检测嵌合抗体对人BCMA(hBCMA)和食蟹猴BCMA(cynoBCMA)的结合活性，检测方法如下。
加入1μg/mL兔抗his抗体(cat#：A01856，金斯瑞)于ELISA板中，4度包被过夜。第二天用PBS*T(PBS(磷酸盐缓冲液)+0.5v/v‰吐温20)洗板3次，加入含有5wt％脱脂奶粉的PBS(磷酸盐缓冲液)，室温封闭1小时。随后PBS*T洗板三次，加入1μg/mL人BCMA-his(cat#：BCA-H522y，acrobiosystems)溶液，室温孵育一小时。随后PBS*T洗板三次，加入梯度稀释的抗人BCMA嵌合抗体溶液(起始浓度20μg/mL，3倍梯度稀释)，室温孵育一小时。随后PBS*T洗板三次，加入1：5000稀释的辣根过氧化物酶标记的山羊抗人IgG抗体(cat#：SAB3701274，sigma)，室温孵育1小时。PBS*T洗板三次，加入TMB(3,3',5,5'-四甲基联苯胺)显色5分钟，并用酶标仪读取OD450nm数值。
Belantamab(贝兰他单抗)为阳性对照抗体，序列来自于INN10797，君实生物自制(参见专利WO2012163805A1和CN103562225B)。
图1A至图1G分别展示了10个抗人BCMA嵌合抗体和hBCMA的结合情况，相应的EC50(半最大效应浓度)值统计在了表2A至表2G中；采用同样的检测方法检测抗人BCMA嵌合抗体和食蟹猴BCMA的结合情况，相应的EC50值统计在了表2A至表2G中。结果显示10个抗人BCMA嵌合抗体与hBCMA和cynoBCMA均有较好的结合活性。
表2A：抗人BCMA嵌合抗体与hBCMA和cynoBCMA的结合活性
Figure BDA0004010072840000372
表2B：抗人BCMA嵌合抗体与hBCMA和cynoBCMA的结合活性
Figure BDA0004010072840000373
表2C：抗人BCMA嵌合抗体与hBCMA和cynoBCMA的结合活性
Figure BDA0004010072840000381
表2D：抗人BCMA嵌合抗体与hBCMA和cynoBCMA的结合活性
Figure BDA0004010072840000382
表2E：抗人BCMA嵌合抗体与hBCMA和cynoBCMA的结合活性
Figure BDA0004010072840000383
表2F：抗人BCMA嵌合抗体与hBCMA和cynoBCMA的结合活性
Figure BDA0004010072840000384
表2G：抗人BCMA嵌合抗体与hBCMA和cynoBCMA的结合活性
Figure BDA0004010072840000385
实施例3：抗人BCMA嵌合抗体与BCMA配体APRIL(增殖诱导配体)和BAFF(B细胞活化因子)竞争性结合实验
采用ELISA方法检测抗人BCMA嵌合抗体与BCMA配体APRIL和BAFF竞争性结合BCMA的活性，检测方法具体描述如下。
加入1μg/mL兔抗his抗体(cat#：A01856，金斯瑞)于ELISA板中，4度包被过夜。第二天用PBS*T洗包被板3次，加入含有5wt％脱脂奶粉的PBS，室温封闭1小时。PBS*T洗板三次，加入1μg/mL人BCMA-his溶液(cat#：BCA-H522y，acrobiosystems)，室温孵育一小时。PBS*T洗板三次，加入梯度稀释的抗人BCMA嵌合抗体溶液(起始浓度20μg/mL，3倍梯度稀释)，室温孵育一小时。PBS*T洗板三次，加入1μg/mL生物素标记的APRIL(cat#：APL-H82F5，acrobiosystems)，室温孵育一小时。PBS*T洗板三次，加入1：1000稀释的辣根过氧化物酶标记的山羊抗生物素抗体(cat#：A4541，sigma)，室温孵育1小时。PBS*T洗板三次，加入TMB显色并用酶标仪读取OD450nm的数值。
Belantamab为阳性对照抗体，序列来自于INN10797，君实生物自制(参见专利WO2012163805A1和CN103562225B)。
10个抗人BCMA嵌合抗体对APRIL结合BCMA的阻断作用相应的IC50(半抑制浓度)值统计在表3A至表3F中；采用同样的检测条件检测10个抗人BCMA嵌合抗体对BAFF(cat#：BAF-H82F3，acrobiosystems)结合BCMA的阻断作用，图2A至图2F分别展示了10个抗人BCMA嵌合抗体阻断BAFF与BCMA结合情况，相应的IC50值统计在表3A至表3F中。结果显示10个抗人BCMA嵌合抗体均能够有效阻断BCMA与配体APRIL和BAFF的结合。
表3A：抗人BCMA嵌合抗体竞争APRIL和BAFF与hBCMA结合的活性
Figure BDA0004010072840000391
表3B：抗人BCMA嵌合抗体竞争APRIL和BAFF与hBCMA结合的活性
Figure BDA0004010072840000392
表3C：抗人BCMA嵌合抗体竞争APRIL和BAFF与hBCMA结合的活性
Figure BDA0004010072840000393
表3D：抗人BCMA嵌合抗体竞争APRIL和BAFF与hBCMA结合的活性
Figure BDA0004010072840000394
表3E：抗人BCMA嵌合抗体竞争APRIL和BAFF与hBCMA结合的活性
Figure BDA0004010072840000395
表3F：抗人BCMA嵌合抗体竞争APRIL和BAFF与hBCMA结合的活性
Figure BDA0004010072840000396
Figure BDA0004010072840000401
实施例4：抗人BCMA嵌合抗体的人源化
选择抗人BCMA嵌合抗体BCMA-005、BCMA-017、BCMA-021、BCMA-027、BCMA-040、BCMA-050、BCMA-051和BCMA-060进行人源化。抗体的人源化所选择的germline(胚系突变)和回复突变的位点如表4所示，CDR序列用下划线标出，重链CDR1前的移植序列(hCDR1前面5个氨基酸)用斜体加粗标记，PTM突变为加粗字体标记，回复突变为斜体标记。抗人BCMA的人源化抗体的序列见表5-1和表5-2。
以BCMA-005的人源化为例说明人源化的方法和步骤。利用MOE软件(分子模拟及药物设计综合软件)进行人源化设计，BCMA-005的重链和轻链的可变区序列导入MOE，并对其进行建模(模板为3U0W)，找出抗体的Framework(框架区)关键性位点，作为回复突变的参考。对人的germline的库进行搜索和对比，基于抗体序列的相似性程度，选择轻链IGKV1-39*01和重链IGHV3-7*01、3-21*01与IGHV3-23*04为模板，将鼠源抗体的CDR(Kabat编号系统)和重链CDR1之前5个氨基酸移植到人的germline上，获得人源化抗体序列。为保持人源化抗体的人源化抗体命名时的前缀hu代表人源化，后面的数字代表人源化抗体的序列号。比如BCMA-005-hu160，BCMA-005-hu178，BCMA-005-hu190，最后的字母代表PTM突变。将人源化抗体序列克隆进人IgG1/kappa的骨架中，在HEK293的表达系统中表达并纯化人源化抗体。
表4：抗人BCMA的人源化抗体可变区序列
Figure BDA0004010072840000402
/>
Figure BDA0004010072840000411
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Figure BDA0004010072840000421
/>
Figure BDA0004010072840000431
/>
Figure BDA0004010072840000441
表5-1：抗人BCMA的人源化抗体的CDR氨基酸序列(KABAT方案)
Figure BDA0004010072840000451
/>
Figure BDA0004010072840000461
表5-2：抗人BCMA的人源化抗体的可变区和全长氨基酸序列
Figure BDA0004010072840000462
实施例5：抗人BCMA抗体的人源化抗体的细胞表面BCMA结合检测
采用FACs方法测定抗人BCMA抗体的人源化抗体与表达人BCMA的MM.1S细胞的结合，具体方法如下。
将生长良好的MM1S细胞1000rpm离心并收获细胞，用FACs溶液(DPBS(杜氏磷酸盐缓冲液)+2v/v％FBS(胎牛血清))将细胞密度调整为50000个每孔。在冰上将梯度稀释好的抗人BCMA抗体的人源化抗体(起始浓度20μg/mL，3倍梯度稀释)与MM.1S细胞孵育60分钟。用预冷的FACs溶液洗涤细胞两次，随后与1：1000稀释的PE(荧光素)标记的抗人IgG二抗(cat#：409304，biolegend)置于冰上孵育半小时。两次洗涤后，重悬，使用赛多利斯
Figure BDA0004010072840000472
iQue3流式细胞仪检测荧光信号。
Belantamab为阳性对照抗体，序列来自于INN10797，君实生物自制(参见专利WO2012163805A1和CN103562225B)。
图3A至图3I分别展示了抗人BCMA抗体的人源化抗体与MM.1S细胞的结合情况，相应的EC50统计在了表6A至表6I中。结果显示，抗人BCMA抗体的人源化抗体均能够以高亲和力结合表达人BCMA的MM.1S细胞，且相当或优于对照抗体。
表6A：抗人BCMA抗体的人源化抗体与MM1S细胞的结合
抗体 EC50(μg/mL)
Belantamab 1.388
BCMA-005-hu160 1.829
BCMA-005-hu178 1.528
BCMA-005-hu190 1.42
表6B：抗人BCMA抗体的人源化抗体与MM.1S细胞的结合
抗体 EC50(μg/mL)
Belantamab 2.682
BCMA-017-hu914DE 1.776
BCMA-017-hu923DE 1.927
BCMA-017-hu937DE 1.503
BCMA-017-hu938DE 2.007
表6C：抗人BCMA抗体的人源化抗体与MM.1S细胞的结合
抗体 EC50(μg/mL)
Belantamab 1.388
BCMA-021-hu145 2.609
BCMA-021-hu147 3.921
BCMA-021-hu151 3.103
表6D：抗人BCMA抗体的人源化抗体与MM.1S细胞的结合
抗体 EC50(μg/mL)
Belantamab 1.089
BCMA-027-hu215 1.176
BCMA-027-hu216 1.61
BCMA-027-hu217 1.576
表6E：抗人BCMA抗体的人源化抗体与MM.1S细胞的结合
Figure BDA0004010072840000471
Figure BDA0004010072840000481
表6F：抗人BCMA抗体的人源化抗体与MM1 S细胞的结合
抗体 EC50(μg/mL)
Belantamab 2.942
BCMA-050-hu506-AE 0.1456
BCMA-050-hu514-AE 0.5479
BCMA-050-hu515-AE 0.867
BCMA-050-hu517-AE 1.063
表6G：抗人BCMA抗体的人源化抗体与MM.1S细胞的结合
抗体 EC50(μg/mL)
Belantamab 1.089
BCMA-051-hu601 1.432
BCMA-051-hu609 0.5023
BCMA-051-hu613 1.482
表6H：抗人BCMA抗体的人源化抗体与MM1 S细胞的结合
抗体 EC50(μg/mL)
Belantamab 1.992
BCMA-051-hu601-FT 0.6569
BCMA-051-hu601 0.6637
表6I：抗人BCMA抗体的人源化抗体与MM.1S细胞的结合
抗体 EC50(μg/mL)
Belantamab 1.089
BCMA-060-hu810 1.347
BCMA-060-hu811 2.37
BCMA-060-hu823 1.746
实施例6：抗人BCMA抗体的人源化抗体的亲和力测定
使用Biacore 8K(Cytiva)仪器检测抗人BCMA抗体的人源化抗体与人BCMA(humanBCMA)及食蟹猴BCMA(Cyno BCMA)蛋白的亲和力。Belantamab为阳性对照抗体，序列来自于INN10797，君实生物自制(参见专利WO2012163805A1和CN103562225B)。测定方法如下。
抗体用1×HBS-EP+(10mM HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)+150mM NaCl+3mM EDTA+0.05％(v/v)表面活性剂P20(吐温20)，pH7.4)稀释成25nM。Human-BCMA-his(cat#：BCA-H522y，acrobiosystems)及Cyno-BCMA-his(cat#：BAR-C52H4，acrobiosystems)从100nM往下2倍稀释设8个浓度梯度与抗人BCMA抗体的人源化抗体结合，于1×HBS-EP+中解离，使用Biacore 8K(Cytiva)测量结合与解离信号，得到缔合速率常数(ka)和解离速率常数(kd)。
使用软件按1:1模型拟合来确定亲和力KD值。表7A和表7B显示所有抗人BCMA人源化抗体与人BCMA及食蟹猴BCMA蛋白均具有较好的亲和力。
表7A：抗人BCMA抗体的人源化抗体与人BCMA蛋白结合亲和力
Figure BDA0004010072840000491
表7B：抗人BCMA抗体的人源化抗体与食蟹猴BCMA蛋白结合亲和力
Figure BDA0004010072840000492
Figure BDA0004010072840000501
实施例7：抗人BCMA抗体的ADCC检测实验
抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediatedcytotoxicity，ADCC)是指抗体的Fab段特异性结合靶细胞的抗原表位，而抗体的Fc段则与杀伤细胞(NK细胞、巨噬细胞等)表面的Fc受体结合，介导杀伤细胞直接杀伤靶细胞，其中NK细胞是发挥ADCC作用的主要效应细胞。基于该原理，本申请采用了两种体外检测ADCC效应的实验体系。一种是Jurkat-ADCC报告基因检测系统，效应细胞为过表达FcγRIIIa和下游荧光报告基因的Jurkat-ADCC细胞，靶细胞分别为三种高表达BCMA的多发性骨髓瘤细胞系NCI-H929、MM.1R以及MM.1S(均购自ATCC细胞库)，通过测定效应细胞的荧光报告基因的表达来反映抗体的ADCC活性。另一种是用人外周血单核细胞(peripheral bloodmononuclear cell，PBMC)为效应细胞，通过测定靶细胞(NCI-H929、MM.1R、MM.1S)的杀伤来反映抗体的ADCC活性。
7.1抗人BCMA嵌合抗体的ADCC效应检测(报告基因法)
按照效靶比2：1，将效应细胞和靶细胞密度分别调整为7.5×106细胞/mL，靶细胞调整为3.75×106细胞/mL。然后将效应细胞和靶细胞按体积1：1混合，向96孔细胞培养板中，加入40μL细胞混合液，其中每孔包括效应细胞150，000个，靶细胞75，000个。配置2倍分析浓度的抗人BCMA嵌合抗体溶液(起始浓度为10μg/mL，5倍浓度稀释，共8个点)，每孔加40μL相应的已配置好的抗体溶液，并于在37℃，5％ CO2(体积分数)条件下培养6小时。之后，取出96孔细胞培养板，室温平衡10～15分钟，然后每孔加入40μL ONE-GLO荧光素酶检测试剂(Promega)，并置于摇床上避光孵育5～10min(转速为350rpm)。最后用多功能酶标仪读板和GraphPad Prism软件进行数据分析处理。
Belantamab为阳性对照抗体，序列来自于INN10797，君实生物自制(参见专利WO2012163805A1和CN103562225B)。
图4A至图4C分别展示了6个抗人BCMA嵌合抗体在分别以NCI-H929、MM.1R以及MM.1S为靶细胞的情况下，在ADCC报告基因方法中检测的结果，其中isotype ctrl为同型对照组。相应EC50值列在了在表8中，结果显示6个抗人BCMA嵌合抗体ADCC活性均优于对照抗体。
表8：嵌合抗体的ADCC效应(报告基因法)
Figure BDA0004010072840000502
7.2抗人BCMA嵌合抗体的ADCC效应检测(PBMC杀伤实验)
为了进一步证实抗体的ADCC活性，本申请利用将PBMC与靶细胞MM.1R同培养，通过分别加入BCMA-017、BCMA-027、BCMA-040以及Belantamab来介导靶细胞的裂解，最后通过检测靶细胞的裂解比例来比较这几个抗人BCMA嵌合抗体的ADCC效应。
首先，将靶细胞MM.1R用终浓度为1μM的Cell Trace Far Red(细胞远红外染料，Thermo Fisher Scientific)进行荧光标记，然后标记好的靶细胞用完全培养基将密度调整为3×105细胞/mL，然后按每孔50μL加入到96孔板中。按照效靶比20：1，加入50μL的PBMC(密度为6×106细胞/mL)到96孔细胞培养板中，将效应细胞和靶细胞轻轻混合。之后加入20μL的抗人BCMA嵌合抗体稀释液，起始终浓度为10μg/mL，5倍倍比稀释，8个浓度梯度。细胞混合培养4小时，用染色缓冲液洗一次后，用含有1μg/mL PI(碘化丙啶)的染色缓冲液重悬细胞，在BD fortessa流式细胞仪上检测。用flowjo分析数据，首先圈门在Cell Trace FarRed阳性的靶细胞群上，之后再看靶细胞群中，有多少比例的细胞为PI+，这个比例即为ADCC靶细胞裂解比例。
Belantamab为阳性对照抗体，序列来自于INN10797，君实生物自制(参见专利WO2012163805A1和CN103562225B)。
图5A至图5E分别显示了来自于5个不同donor(供体)的PBMC介导的靶细胞的杀伤比例，其中isotype ctrl为同型对照组。不同donor来源的PBMC展现出较大的靶细胞杀伤差异，在表9中列出了这3个抗体在不同donor中的EC50值，结果显示抗人BCMA嵌合抗体ADCC活性均优于对照抗体。
表9：抗人BCMA嵌合抗体的ADCC效应(PBMC)
Figure BDA0004010072840000511
7.3抗人BCMA的人源化抗体的ADCC效应检测(报告基因法)
利用ADCC报告基因法进一步检测了抗人BCMA的人源化抗体，包括BCMA-005、BCMA-017、BCMA-021、BCMA-027、BCMA-040、BCMA-050、BCMA-051以及BCMA-060。具体检测方法同7.1抗人BCMA嵌合抗体的ADCC效应检测(报告基因法)，靶细胞为NCI-H929细胞。
Belantamab为阳性对照抗体，序列来自于INN10797，君实生物自制(参见专利WO2012163805A1和CN103562225B)。
图6A至图6H分别展示了不同抗人BCMA的人源化抗体的ADCC活性，其中isotypectrl为同型对照组；相应EC50值见表10A至表10H，结果显示抗人BCMA的人源化抗体ADCC活性相当或优于对照抗体。
表10A：抗人BCMA的人源化抗体的ADCC效应(报告基因法)
Figure BDA0004010072840000512
Figure BDA0004010072840000521
表10B：抗人BCMA的人源化抗体的ADCC效应(报告基因法)
Figure BDA0004010072840000522
表10C：抗人BCMA的人源化抗体的ADCC效应(报告基因法)
Figure BDA0004010072840000523
表10D：抗人BCMA的人源化抗体的ADCC效应(报告基因法)
Figure BDA0004010072840000524
表10E：抗人BCMA的人源化抗体的ADCC效应(报告基因法)
Figure BDA0004010072840000525
表10F：抗人BCMA的人源化抗体的ADCC效应(报告基因法)
Figure BDA0004010072840000531
表10G：抗人BCMA的人源化抗体的ADCC效应(报告基因法)
Figure BDA0004010072840000532
表10H：抗人BCMA的人源化抗体的ADCC效应(报告基因法)
Figure BDA0004010072840000533
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并非用于限定本申请的保护范围。凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本申请的保护范围内。

Claims (17)

1.一种能够与BCMA特异性结合的抗体或其抗原结合片段，其包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；
其中，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ IDNO:6所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ IDNO:19、SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列；
所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26和SEQ IDNO:27所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29和SEQ IDNO:30所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32和SEQ IDNO:33所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35和SEQ IDNO:36所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38和SEQ IDNO:39所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41和SEQ IDNO:42所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ IDNO:43、SEQ ID NO:44和SEQ IDNO:45所示的氨基酸序列，或者分别具有如SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47和SEQ IDNO:48所示的氨基酸序列；
其中，所述SEQ ID NO:1-48中的至少一个可以替换为与其具有1、2或3个氨基酸差异的变体；
优选地，所述与SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列具有1、2或3个氨基酸差异的变体具有如SEQ ID NO:49或SEQ ID NO:50所示的氨基酸序列；
优选地，所述与SEQ ID NO:9所示的氨基酸序列具有1、2或3个氨基酸差异的变体具有如SEQ ID NO:178所示的氨基酸序列；
优选地，所述与SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列具有1、2或3个氨基酸差异的变体具有如SEQ ID NO:51所示的氨基酸序列；
优选地，所述与SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列具有1、2或3个氨基酸差异的变体具有如SEQ ID NO:52所示的氨基酸序列；
优选地，所述与SEQ ID NO:29所示的氨基酸序列具有1、2或3个氨基酸差异的变体具有如SEQ ID NO:53所示的氨基酸序列；
优选地，所述与SEQ ID NO:31所示的氨基酸序列具有1、2或3个氨基酸差异的变体具有如SEQ ID NO:54或SEQ ID NO:179所示的氨基酸序列；
优选地，所述与SEQ ID NO:32所示的氨基酸序列具有1、2或3个氨基酸差异的变体具有如SEQ ID NO:55所示的氨基酸序列；
优选地，所述与SEQ ID NO:36所示的氨基酸序列具有1、2或3个氨基酸差异的变体具有如SEQ ID NO:180所示的氨基酸序列；
优选地，所述与SEQ ID NO:40所示的氨基酸序列具有1、2或3个氨基酸差异的变体具有如SEQ ID NO:56所示的氨基酸序列；
优选地，所述与SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列具有1、2或3个氨基酸差异的变体具有如SEQ ID NO:57所示的氨基酸序列。
2.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中，
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ IDNO:3所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:25、SEQ ID NO:26和SEQ IDNO:27所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ IDNO:6所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:29和SEQ IDNO:30所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ IDNO:6所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:53和SEQ IDNO:30所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8和SEQ IDNO:9所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32和SEQ IDNO:33所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8和SEQ IDNO:178所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:179、SEQ ID NO:32和SEQID NO:33所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:49和SEQ IDNO:9所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32和SEQID NO:33所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:50和SEQ IDNO:9所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:55和SEQID NO:33所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35和SEQID NO:36所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35和SEQID NO:180所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35和SEQID NO:36所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:15所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38和SEQID NO:39所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:52所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38和SEQID NO:39所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41和SEQID NO:42所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:57和SEQID NO:42所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:43、SEQ ID NO:44和SEQID NO:45所示的氨基酸序列；或者
所述HCDR1、HCDR2和HCDR3分别具有如SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3分别具有如SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47和SEQID NO:48所示的氨基酸序列。
3.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其包含：
与SEQ ID NO:58所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:92所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:59所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:93所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:60所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:94所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:61所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:95所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:62所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:96所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:63所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:97所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:64所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:98所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:65所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:99所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:66所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:100所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:67所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:101所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:68所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:102所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:69所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:103所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:70所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:104所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:71所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:105所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:72所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:106所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:73所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:107所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:74所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:108所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:75所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:109所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:76所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:110所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:77所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:111所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:78所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:112所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:79所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:113所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:80所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:114所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:81所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:115所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:82所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:116所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:83所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:117所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:84所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:118所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:85所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:119所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:86所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:120所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:87所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:121所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:88所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:122所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:89所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:123所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:90所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:124所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:91所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:125所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:181所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:182所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或
与SEQ ID NO:183所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区，和与SEQ ID NO:184所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；
优选地，所述的抗体或其抗原结合片段包含：
氨基酸序列如SEQ ID NO:58所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:92所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:59所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:93所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:60所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:94所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:61所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:95所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:62所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:96所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:63所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:97所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:64所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:98所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:65所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:99所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:66所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:100所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:67所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:101所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:68所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:102所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:69所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:103所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:70所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:104所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:71所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:105所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:72所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:106所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:73所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:107所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:74所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:108所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:75所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:109所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:76所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:110所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:77所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:111所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:78所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:112所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:79所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:113所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:80所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:114所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:81所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:115所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:82所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:116所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:83所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:117所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:84所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:118所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:85所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:119所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:86所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:120所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:87所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:121所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:88所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:122所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:89所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:123所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:90所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:124所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:91所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:125所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:181所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:182所示的轻链可变区；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:183所示的重链可变区，和氨基酸序列如SEQ ID NO:184所示的轻链可变区。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其还包含人重链恒定区和人轻链恒定区，所述人重链恒定区选自人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的重链恒定区，优选为人IgG1的重链恒定区；所述人轻链恒定区选自λ轻链或κ轻链的轻链恒定区。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其包含：
与SEQ ID NO:126所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:127所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:128所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:129所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:130所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:131所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:132所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:133所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:134所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:135所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:136所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:137所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:138所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:139所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:140所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:141所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:142所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:143所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:144所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:145所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:146所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:147所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:148所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:149所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:150所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:151所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:152所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:153所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:154所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:155所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:156所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:157所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:158所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:159所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:160所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:161所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:162所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:163所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:164所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:165所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:166所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:167所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:168所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:169所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:170所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:171所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:172所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:173所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:174所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:175所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；或
与SEQ ID NO:176所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链，和与SEQ ID NO:177所示氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链；
优选地，所述抗体或其抗原结合片段包含：
氨基酸序列如SEQ ID NO:126所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:127所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:128所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:129所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:130所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:131所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:132所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:133所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:134所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:135所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:136所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:137所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:138所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:139所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:140所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:141所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:142所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:143所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:144所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:145所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:146所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:147所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:148所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:149所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:150所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:151所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:152所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:153所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:154所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:155所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:156所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:157所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:158所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:159所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:160所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:161所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:162所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:163所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:164所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:165所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:166所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:167所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:168所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:169所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:170所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:171所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:172所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:173所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:174所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:175所示的轻链；或
氨基酸序列如SEQ ID NO:176所示的重链，和氨基酸序列如SEQ ID NO:177所示的轻链。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体包括单克隆抗体和多特异性抗体的至少一种，所述抗原结合片段包括Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、scFv和sdAb的至少一种。
7.一种分离的抗体或其抗原结合片段，其具有以下特性中的至少一种：
(Ⅰ)与权利要求1-6中任一项所述的抗体或其抗原结合片段结合相同的、或者完全重叠或部分重叠的人BCMA蛋白的表位；
(Ⅱ)与权利要求1-6中任一项所述的抗体或其抗原结合片段竞争结合人BCMA蛋白的表位。
8.一种多核苷酸分子，其包含编码权利要求1-6中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或编码权利要求7所述的分离的抗体或其抗原结合片段的核苷酸序列或其互补序列的至少一种。
9.一种表达载体，其包含根据权利要求8所述的多核苷酸分子，优选地，所述表达载体为真核表达载体。
10.一种宿主细胞，其包含根据权利要求8所述的多核苷酸分子，或包含根据权利要求9所述的表达载体，优选地，所述宿主细胞是真核细胞，更优选哺乳动物细胞。
11.根据权利要求10所述的宿主细胞，其用于表达根据权利要求1-6中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或根据权利要求7所述的分离的抗体或其抗原结合片段。
12.一种制备根据权利要求1-6中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，或根据权利要求7所述的分离的抗体或其抗原结合片段的方法，其包括在权利要求10所述的宿主细胞中表达所述的抗体或其抗原结合片段，并从所述宿主细胞回收所表达的抗体或其抗原结合片段。
13.一种抗BCMA抗体的药物偶联物或其药学上可接受的盐，其包含：
(a)抗体部分，所述抗体部分为如权利要求1-6中任一项所述的抗体或其抗原结合片段；和
(b)与所述抗体部分偶联的偶联部分，所述偶联部分选自可检测标记物、药物、毒素、细胞因子、放射性核素和酶中的至少一种。
14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-6中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或根据权利要求7所述的分离的抗体或其抗原结合片段或根据权利要求8所述的多核苷酸分子或根据权利要求9所述的表达载体或根据权利要求10所述的宿主细胞或根据权利要求13所述的药物偶联物，和药学上可接受的载体或赋形剂。
15.根据权利要求1-6中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或根据权利要求7所述的分离的抗体或其抗原结合片段或根据权利要求8所述的多核苷酸分子或根据权利要求9所述的表达载体或根据权利要求10所述的宿主细胞或根据权利要求13所述的药物偶联物或根据权利要求14所述的药物组合物在制备用于治疗或预防BCMA介导的疾病的药物中的用途；优选地，所述BCMA介导的疾病为癌症或自身免疫病。
16.一种试剂盒，其包括根据权利要求1-6中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或根据权利要求7所述的分离的抗体或其抗原结合片或根据权利要求8所述的多核苷酸分子或根据权利要求9所述的表达载体或根据权利要求10所述的宿主细胞或根据权利要求13所述的药物偶联物或根据权利要求14所述的药物组合物。
17.一种使用根据权利要求1-6中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，或根据权利要求7所述的分离的抗体或其抗原结合片段检测BCMA的方法，其包括使所述抗体或其抗原结合片段与样品接触，检测所述抗体或其抗原结合片段与BCMA形成的结合物，以及任选地对所述结合物进行定量测定。
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