JP2018531600A - 遺伝子発現の調節及び脱制御されたタンパク質発現のスクリーニング - Google Patents
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Abstract
【選択図】図7
Description
[0001] 本願は、2015年10月9日出願の英国特許出願番号1517937.7及び2016年8月31日出願の英国特許出願番号1614744.9の利益を請求するものであり、その全体が本明細書に援用される、。
[0025] ある態様では、本明細書に開示するのは、遺伝子の発現の調節を改変することが可能な薬剤をスクリーニングする方法であり、該方法は:機能性の遺伝子発現を制限するナンセンス変異依存RNA分解機構のスイッチエクソン(NSE)を同定し;スプライソソーム成分についてNSEと競合する、NSEの上流又は下流にある1以上のスプライシング調節モチーフを同定し、ここで、前記調節モチーフは、クリプティックスプライス部位又はシュードエクソンを含み;そのスプライシング調節モチーフへワトソン−クリック塩基対合を介してハイブリダイズするように整えられたアンチセンスポリ核酸で1以上のスプライシング調節モチーフを標的とし;そして該遺伝子の成熟RNA転写産物におけるNSEの包含が増加するか又は減少するかを決定することを含む。
援用
[0029] 本明細書において言及されるすべての刊行物、特許、及び特許出願は、それぞれ個別の刊行物、特許、又は特許出願が、具体的かつ個別的に援用されると示されるのと同じ程度で本明細書に援用される。
[0059] ある態様では、本発明で提供するのは、被験者又は被験者の集団について機能性ATMタンパク質欠損への感受性をスクリーニングする方法であって、ここで該スクリーニングは、そのヒトゲノムのNSE(ATMイントロン28内のクリプティック又はナンセンス変異依存RNA分解機構のスイッチエクソン)の3’スプライス部位に対して−3位に位置する非チミン変異体残基rs609261の存在を決定することを含み、ここで非チミン変異体残基rs609261の存在は、該被験者(又は被験者群)が機能性ATMタンパク質欠損を有するか又はそれに感受性であることを示す。
[0071] 本発明の別の側面によれば、本発明のNSEリプレッサー剤を含む組成物が提供される。
[0073] 本発明の別の側面によれば、機能性ATMタンパク質欠損の被験者における治療又は予防のための方法が提供され、該方法は、そのヒトゲノムのNSE(ATMイントロン28内のクリプティックエクソン)の3’スプライス部位に対して−3位に位置する非チミン変異体残基rs609261の存在を同定すること(ここで非チミン変異体残基rs609261の存在は、該被験者が機能性ATMタンパク質欠損を有するか又はそれに感受性であることを示す)と、非チミン変異体残基rs609261をチミン残基に置換するように整えられた薬剤の該被験者への投与を含む。
[0076] 本発明の別の側面によれば、機能性ATMタンパク質欠損の被験者における治療又は予防の方法が提供され、該方法は、そのヒトゲノムのrs4988000でのグアニン変異体残基の存在を同定すること(ここでrs4988000でのグアニン変異体残基の存在は、該被験者が機能性ATMタンパク質欠損を有するか又はそれに感受性であることを示す)と、rs4988000でのグアニン変異体残基をアデニンに置換するように整えられた薬剤の該被験者への投与を含む。
[0083] 本発明の別の側面によれば、NSEの遺伝子スプライシング調節モチーフへ結合するように整えられた薬剤が提供され、ここでスプライシング調節モチーフは、該遺伝子の成熟RNA転写産物内へのNSEの包含を制御する。
[0092] 機能性ATMタンパク質欠損の被験者又はリスク病態の被験者集団における治療又は予防の方法は、機能性ATMタンパク質欠損に関連した病態の治療又は予防の方法であり得る。該病態は、毛細血管拡張性運動失調症;小脳性運動失調症;眼皮膚血管拡張症;がん;免疫不全;細胞の放射線感受性;又は染色体の不安定性のいずれの症状でもよい。がんは、リンパ芽球様白血病、又はリンパ腫を含み得る。1つの態様では、該病態は、毛細血管拡張性運動失調症である。別の態様では、該病態は、がんである。そのがんは、非ホジキンリンパ腫又はホジキンリンパ腫を含み得る。
[0096] 本発明の別の側面によれば、放射線療法のようなDNA傷害剤での細胞傷害性療法へのがん細胞の感受性を増加させるように整えられたNSEアクチベーター剤の投与(ここでNSEアクチベーター剤は、ATMイントロン28内のスプライシング調節モチーフへ結合することによって、ATM成熟RNA転写産物におけるNSEの包含を増加させるように整えられる)と、放射線療法又は化学療法のような細胞傷害性療法で被験者を治療することを含む、被験者におけるがんの治療又は予防の方法が提供される。
[0099] 放射線療法又は化学療法は、該薬剤の投与後であってよい。放射線療法又は化学療法は、該薬剤の投与から1日以上後であってよい。放射線療法又は化学療法は、該薬剤の投与から1週以上後であってよい。
[0101] 本発明の別の側面によれば、放射線療法のようなDNA傷害剤による細胞傷害性療法への細胞の感受性を増加させる方法が提供され、該方法は、ATMイントロン28内のNSE調節モチーフへ結合することによってATM成熟RNA転写産物におけるNSEの包含を増加させるように整えられたNSEアクチベーター剤の投与により、ATMタンパク質発現を低下させることを含む。
[0103] 本発明の別の側面によれば、被験者、細胞、又は組織において機能性ATM発現を増減させる方法が提供され、該方法は、本明細書に記載のNSEアクチベーター剤及び/又はNSEリプレッサー剤を投与することを含む。
[0104] ナンセンス変異依存mRNA分解機構(NMD)は、すべての真核生物に存在する監視経路である。その主たる機能は、未熟な終止コドンを含有するmRNA転写産物を消失させることによって遺伝子発現におけるエラーを抑えることである。NMDは、未熟な終止コドンのある転写産物だけでなく、多くの内因性遺伝子より発現される広範囲のmRNAアイソフォームを標的とするので、NMDが細胞内の定常状態のRNAレベルの微調整と粗調整をともに推進する主要制御因子であることを示唆する。
[0112] NSEリプレッサー剤及び/又はNSEアクチベーター剤は、ポリ核酸ポリマーを含み得る。1つの態様では、NSEリプレッサー剤及び/又はNSEアクチベーター剤は、SSO(スプライススイッチングオリゴヌクレオチド)である。
aacuuaaagguuauaucuc(SSO A2)(配列番号18);
uauaaauacgaauaaaucga(SSO A4)(配列番号19);
caacacgacauaaccaaa(SSO A9)(配列番号21);
aacauuucuauuuaguuaaaagc(SSO A11)(配列番号23);
uuaguauuccuugacuuua(SSO A17)(配列番号26);
gguaugagaacuauagga(SSO A23)(配列番号32);
gguaauaagugucacaaa(SSO A25)(配列番号34);
guaucauacauuagaagg(SSO A26);
gacugguaaauaauaaacauaauuc(SSO B2);
auauauuagagauacaucagcc(SSO B4);
uguggggugaccacagcuu(SSO B11);
uuagagaaucauuuuaaauaagac(SSO AN3);及び
cuguaaaagaaaauaga(PEkr)、又はこれらの組合せ。
aacuuaaagguuauaucuc(SSO A2)(配列番号18);
uauaaauacgaauaaaucga(SSO A4)(配列番号19);
caacacgacauaaccaaa(SSO A9)(配列番号21);
gguaugagaacuauagga(SSO A23)(配列番号32);
gguaauaagugucacaaa(SSO A25)(配列番号34);
guaucauacauuagaagg(SSO A26)(配列番号35);
uguggggugaccacagcuu(SSO B11)(配列番号45);及び
cuguaaaagaaaauaga(PEkr)(配列番号56)、又はこれらの組合せ。
cuucuaugcagccaaccuguagacu(SSO−NSE3)(配列番号53);
accuuuuucuucuaugcagccaac(SSO−NSE5)(配列番号54);
aacauuucuauuuaguuaaaagc(SSO A11)(配列番号23);
uuaguauuccuugacuuua(SSO A17)(配列番号26);
gacugguaaauaauaaacauaauuc(SSO B2)(配列番号37);
auauauuagagauacaucagcc(SSO B4)(配列番号39);及び
uuagagaaucauuuuaaauaagac(SSO AN3)(配列番号51)、又はこれらの組合せ。
[0166] 当業者は、本明細書に記載される2種以上のSSOの組合せを、治療のために提供及び/又は使用してよいことを理解されよう。例えば、2、3、4、5種以上のNSEリプレッサー剤の組合せを提供しても、2、3、4、5種以上のNSEアクチベーター剤の組合せを提供してもよい。
[0170] 本発明の別の側面によれば、ATM脱制御に関連した病態の治療に対する被験者の応答を予測するための、rs609261遺伝子型決定の使用が提供される。
[0172] 1つの態様では、rs609261シトシン残基の存在は、同じ位置での非シトシン残基に比べて、より高いNSE活性化、DNA2本鎖切断シグナル伝達に対するATMのより非効率な応答、より高いがんリスク、及びより低い生存率に関連する。
[0174] 本発明の別の側面によれば、本発明のNSEアクチベーター剤を含む組成物が提供される。
[0176] 該組成物は、ポリ核酸ポリマーに加えて、少なくとも1つの他の生理活性分子を含み得る。この生理活性分子は、薬物又はプロドラッグであり得る。この生理活性分子は、核酸又はアミノ酸を含み得る。この生理活性分子は、低分子(例えば900ダルトン未満の分子)を含み得る。
[0193] PEは、天然のDNA変異体rs4988000(G/A)を含有し、これもNSE認識に影響を及ぼす(図4H)。rs4988000で系統的に変異させたC及びTミニ遺伝子のトランスフェクションは、U2AF35欠失細胞及びモック欠失細胞で、稀なA対立遺伝子がそれぞれのプレmRNAでのNSEの包含を減少させることを明らかにした。したがって、グアニン残基をアデニンで置換すると、NSEの包含を減少させ、機能性ATMタンパク質のレベルを増加させるだろう。
[0199] 1以上のスプライシング調節モチーフの挿入は、成熟RNA転写産物におけるNSEの包含の低下を引き起こす場合がある。1以上のスプライシング調節モチーフの欠失は、成熟RNA転写産物におけるNSEの包含の増加を引き起こす場合がある。
[0209] 該ベクターは、ウイルスベクターを含み得る。ウイルスベクターは、アデノ関連ウイルスベクターを含み得る。該ベクターは、ポリ核酸ポリマーを悪性細胞又は特定の細胞種へ標的指向させるウイルスも含み得る。
[0210] いくつかの事例では、本明細書に記載される組成物及び方法を使用して、遺伝病のような遺伝子疾患又は病態を治療する。本明細書に記載される組成物及び方法を使用して、タンパク質の産生不全を特徴とする遺伝病のような遺伝子疾患又は病態を治療することができる。本明細書に記載される組成物及び方法を使用して、不完全なスプライシングを特徴とする遺伝病のような遺伝子疾患又は病態を治療することができる。
[0216] 該方法は、ある疾患病理が、遺伝子転写産物におけるNSEの包含によって引き起こされるかどうかを治療に先立って決定することを含み得る。
NSE: ATMイントロン28内のナンセンス変異依存RNA分解機構のスイッチエクソン
PE: ATMイントロン28内のNSEの3’に位置する24ヌクレオチドのシュードエクソン
NMD: ナンセンス変異依存RNA分解機構
A−T: 毛細血管拡張性運動失調症
ATM: 毛細血管拡張性運動失調症における欠損遺伝子
SSO: スプライススイッチングオリゴヌクレオチド
DSB: 2本鎖DNAの切断
DDR: DNAの傷害応答
MIR: 哺乳動物散在反復
BPS: 分岐点配列
PPT: ポリピリミジントラクト
IR: イオン化放射線
U2AF: U2核内低分子リボ核タンパク質の補助因子
U2AF35: U2AF1によってコードされる、U2AFの35kDサブユニット
U2AF65: U2AF2によってコードされる、U2AFの65kDサブユニット
snRNA 核内低分子RNA
実施例1
概要
[0220] 表現型の多様性と遺伝子疾患への感受性は、天然のイントロン性変異体によって影響を受けるが、RNA結合タンパク質とそれらの相互作用については、ほとんど不明である。今回、拘束された(detained)ATMイントロン内の1塩基多型がU2核内低分子リボ核タンパク質(U2AF)の補助因子を欠く細胞において機能性を獲得することを示した。ATMイントロン28におけるナンセンス変異依存RNA分解機構のスイッチエクソン(NSE)の抑制には、それぞれのU2AFサブユニットが必要とされた。NSEは、NSE3’スプライス部位に対して−3位に位置するrs609261でのチミンよりもシトシンの存在時により大きな度合いで活性化された。このシトシン対立遺伝子は、白色人種において優性であるが、アジア人の集団において主要な対立遺伝子であるチミンよりも、ATM発現のより効率的なNSE仲介性の阻害をもたらした。NSE活性化は、白血病細胞において脱制御病態にあって、U2AF35残基34でのアミノ酸同一性によって影響を受けた。NSEと下流シュードエクソンの間の競合を利用して、NSEを抑制するか又は活性化してATM発現を調節するスプライススイッチングオリゴヌクレオチド(SSO)を同定した。RNA−Seqを使用して、ATMシグナル伝達経路におけるU2AF制御されるエクソン利用がMRN/ATM−CHEK2−CDC25−cdc2/サイクリンB軸に集中して、U2AFががん関連融合や染色体転座に関与する転写産物のRNAプロセシングを選好的に制御することを示した。これらの結果は、3’スプライス部位制御と2本鎖DNA切断に対するATM依存性応答の間の重要な連関を明らかにし、RNA結合因子への応答におけるイントロン性変異体の機能的柔軟性を例証し、イントロン内のシュードスプライス部位を標的とすることによって遺伝子発現を改変するSSOの多用途性を実証して、がんのリスク及び生存率における人種差を説明する可能性がある。
[0221] 今回、ATM遺伝子(毛細血管拡張性運動失調症、A−T、突然変異型)におけるナンセンス変異依存分解機構(NMD)のスイッチエクソン(NSE)をU2AFが抑制することを示し、成熟転写産物におけるNSEの包含を制御する3’ss認識に関与する他のタンパク質を同定した。この事象がATM発現を制限する程度は、イントロン28の深部にあるNSE 3’ssコンセンサス内に位置する一般的なC/T変異体rs609261に依存する。また同定されるのは、成熟転写産物におけるNSEの包含を制御するイントロン性シスエレメントと、同じイントロン内の競合シュードエクソンを標的とすることによってNSE活性化を調節するスプライススイッチングオリゴヌクレオチド(SSO)である。RNA−Seqを使用して、DNA傷害応答(DDR)経路のU2AF仲介性の制御がATM−CHEK2−CDC25−cdc2/サイクリンB軸に集中していることを次に示して、それが2本鎖DNA切断(DSB)に対する細胞性応答とともに共進化してきたことを示唆した。最後に、がん関連の遺伝子融合と染色体転座における、U2AF制御転写産物の選好的な関与を実証する。
ATMにおけるU2AF抑制クリプティックエクソンの同定
[0222] 最近になって、各U2AFサブユニットの欠失が主として選択的にスプライスされる多数のエクソンの下方及び上方制御をもたらすことが示されてきた。U2AF35が欠失した細胞において全体のRNAプロセシング変化を精査したところ、RefSeqによって注目されないクリプティックな29ヌクレオチドのATMエクソン(NSEと呼称する、図1A)の予期せぬ強い活性化が見出された。このNSE活性化は、各U2AF35アイソフォームを、アイソフォーム特異的な低分子干渉RNA(siRNA)で、そして選択的にスプライスされるU2AF1エクソンAb及び3(それぞれ、アイソフォームのU2AF35bとU2AF35aをコードする)の3’ssを標的とするSSOで個別に欠失させた細胞でも観測された(図1A)。RT−PCRを使用するRNA−Seqデータの検証は、リンパ芽球様細胞株において観測されるレベルに類似して、未処理HEK293細胞内のポリアデニル化転写産物の約10〜20%にNSEが存在していることを示した。このNSEの包含レベルは、約90%のU2AF35が欠失した培養物では約75%まで増加して、約75%のU2AF65が欠失した細胞では約50%まで増加し(図1B)、siRNA用量依存性であって、利用可能なU2AFヘテロ2量体の量と逆相関し(図1C)、NSE抑制への各U2AFサブユニットの必要性と一致した。RNA−Seqデータの精査は、NSEの周囲にあるイントロン配列の保持を明らかにし(図1A)、イントロン28が「拘束」されて、転写後にスプライスされる可能性があることを示唆した。イントロン28の保持レベルは、U2AF35のSSO仲介の欠失にもsiRNA仲介性の欠失にも影響されず(図1A)、この遺伝子内の他のクリプティックエクソンでNSEと同じ程度まで活性化されるものはなかった。従って、NSEは、ATM発現のU2AFによるエクソン中心性の制御において重要な役割を担うものである。
[0223] NSEの周囲にあるゲノム配列の検証は、NSE3’ssに対して−3の位置が多型性である(rs609261,図2A)ことを明らかにし、ここではアフリカ人種とアジア人種でチミン(T)が優勢であるのに対し、白色人種ではシトシン(C)が優勢である(図2A)。この位置での塩基同一性は、普遍的なエクソン認識に重要であって、エクソン包含レベルのCAG>TAG>AAG>GAG階層が正統の3’ssとU2AF35依存性の3’ssの両方にある。NSE利用が対立遺伝子特異的であることを確認するために、この位置にC又はTを含有する2つのレポーター構築体のスプライシングを、ヒト胚性腎(HEK)293細胞への一過性トランスフェクションに続いて検証した(図2B)。未処理細胞と各U2AFサブユニットを個別に欠失させた細胞の両方で、T構築体は、Cレポーターより低いNSEの包含を生じた(図2C)。
[0226] U2AFを欠く細胞におけるNSE活性化を抑制してATM発現を回復させることが可能であるかを検証するために、C対立遺伝子レポーター構築体を、それぞれのNSEスプライス部位を標的とするSSOとともに同時トランスフェクトした(図1A)。SSOをそれぞれのホスホロチオエート連結と2’−O−メチルリボースで修飾して、NSEのPPT、安定したMフォールド予測ステム、及びrs609261を回避するように設計した。外因性転写産物(図3A)と内因性転写産物(図3B)の両方において、各SSOは、NSEの包含を用量依存的なやり方で減少させて、NSE 3’ssを標的とするSSOは、その5’ssを架橋するSSOよりも同じ濃度でより効率的であった。
[0229] 成熟転写産物におけるNSEの包含を制御するイントロン性の制御シスエレメントを同定するために、以前に報告したA−T突然変異IVS28−159A>Gを利用した。この突然変異は、NSE 3’ssを活性化する一方で、その5’ssを抑制して代わりに下流の5’ssを促進して、このmRNAに112ヌクレオチドのクリプティックエクソンを導入することが観測された。このエクソンの内部に観測される最適のBPS/PPTモチーフに先行される強い3’ssコンセンサスがあって、これは、U2AFへ結合して、より小さな24ヌクレオチドのシュードエクソン(PEと呼称される;図4A)を活性化する場合がある。ATMにおける公知のRNA架橋連結/免疫沈降データの検証は、U2AF65がNSEの上流及び下流とPEの上流で結合することを示して、NSE活性化がPE 3’ssとNSE 3’ssで組み立てられる、一部生産的なスプライソソーム間での競合によって制御され得ることを示唆した。この2つの3’ssは、哺乳動物において保存されているが、ヒトイントロンの最小サイズより小さな距離で分離していて、NSEとPEの同時認識を立体的に妨げる(図4A)。この仮説に一致して、Cミニ遺伝子において導入されるPE PPT/3’ssの欠失は、U2AFのPEへの結合の減少を介してNSE抑制を緩和するはずなので、NSEの包含を増加させた(図4B)。この欠失は、NSEとPEを分離するイントロンの保持ももたらして、A−T突然変異IVS28−159A>Gのスプライシングパターンを模倣した。そのイントロンの長さを59ヌクレオチドから79ヌクレオチドへ増加させて、それによってこの2つのシュード3’ss間の不十分な距離によって課せられる立体障害を克服することも、NSEの包含を改善して、イントロン保持を減少させた(図4B)。
[0231] 次に、MIRレポーターを利用して、NSE SSOとPE SSOのエクソン利用とATM発現に対する影響を検証した。図4Dは、NSE 3’ss SSOが、NSEを含有する転写産物を抑制して、PEのあるそれを上方制御したのに対して、PE内のMIRエンハンサーループを標的とするSSOでは、反対の効果が見出されたことを示す。NSEとPEがmRNAにおけるそれらの同時包含には不十分な距離で分離したレポーターでは、同じパターンが観測された(図4E)。これらの結果は、PE及び/又はPEの上流にあるU2AF65結合部位を標的とするSSOには、潜在的にNSEの包含を促進してATM発現を低下させる可能性がある一方で、NSE SSOは反対の効果を有するはずであることを示唆した。このアプローチは、その一方が遺伝子制御にとって決定的である、競合するシュードエクソンのアンチセンスベースの標的化によって、遺伝子発現をいずかの方向で調節する広汎な戦略を提供するだろう。この概念を検証するために、PE 3’ssとPE 5’ssを標的とするSSOについて試験した。それぞれのPE SSOは、外因性転写産物と内因性転写産物の両方でNSEスキッピングを誘導した(図4F)が、PEのわずか上流にあるU2AF65結合部位(即ち、NSE抑制配列(構築体:delPPT/AG,図4B))を標的とするSSO(図4A)がPEの包含を低下させて、MIRレポーターにおいてNSEをわずかに増加させた(図4G)。対照的に、5’方向に延長されたより長いオリゴ(SSO−PEBP,図20)は、何の効果も示さなかった。
[0234] ATMがDDR経路における主要な上位(apical)キナーゼであって、NMDスイッチエクソンがタンパク質相互作用パートナーをコードする遺伝子をしばしば制御するので、現在知られているATM基質とATMシグナル伝達ネットワークの他の構成要素のU2AF35誘導性のRNAプロセシング変化を系統的に特徴付けた。興味深いことに、DDRと細胞周期制御に関与してU2AF35依存性のエクソンを含有する遺伝子がほとんど増えなかった(FDR=0.08)ものの、ATM−CHEK2−CDC25−CDC2/サイクリンB軸の各成分は、RNAプロセシング改変を示した(図5A,図9)。この経路は、DSBのATMシグナル伝達にとって決定的である。
[0240] CHEK2は、PML(前骨髄球性白血病)をリン酸化して、後続の自己リン酸化のためにPMLを必要とするらしい。U2AF35の欠失は、PMLの近位の選択的ポリアデニル化部位の使用を促進して、核内輸送シグナルをコードする最終エクソンを欠く、最も短いPMLアイソフォームの上方制御をもたらした(図14A)。この長いPMLアイソフォームと短いPMLアイソフォームは、異なる機能を有し;例えば、核内PMLアイソフォームは、細胞質のアイソフォームと異なって、IFNγシグナル伝達の正のレギュレーターである。最長のPMLアイソフォームのC末端は、AML1と特異的に相互作用して、AML1仲介性の転写を高め、U2AFの不足がPML−AML1相互作用を妨げる可能性があることを示唆する。PMLはまたPIN1と結合して、この相互作用は、PML分解をリン酸化依存的なやり方で促進する。U2AF欠失は、PIN1 NMDエクソンを増加させ(図11B)、このきわめて豊富なぺプチジル−プロリルイソメラーゼ(これは、リン酸化CDC25が含まれる、多くのリンタンパク質と相互作用して、有糸分裂を制御する)の発現を潜在的に制限する。
[0245] 本明細書に記載される研究は、RNAプロセシングとDDR経路の間で現在知られている関連を有意に拡張する(図5と図9)。ATM発現に決定的な選択的スプライシングに共役したNMDスイッチエクソンを同定して(図1と図3)、がんリスクにおけるその重要性を検討した(図2、図6、及び図15)。このエクソンの成熟転写産物における包含にイントロン性ハプロタイプがいかに影響を及ぼすかということと、3’ss選択に関与するRNA結合タンパク質の細胞レベルに対するそれらの機能依存性についても示した(図2と図4H)。最後に、その制御配列を標的とすることによってこのエクソンの活性化を調節するSSOを同定して、遺伝子発現を改変するための新規なアンチセンス戦略を提唱した。
プラスミド構築体
[0255] 約0.9kbのアンプリコンをU2AF1構築体のXhoI/XbaI部位へクローニングすることによって、ATMミニ遺伝子を製造した。クローニングプライマーを表S1に示す。企図した変化の同一性を確認して、望まれない突然変異を排除するために、全挿入物について配列決定した。PUF60発現ベクターも使用した。hnRNP A1構築体は、Gideon Dreyfuss(ペンシルヴェニア大学)の寛大な贈り物であった。
[0256] 10%(v/vウシ胎仔血清(Life Technologies)を補充したDMEMにおいて、標準条件で細胞培養を維持した。低分子干渉RNA(siRNA)とスプライススイッチングオリゴヌクレオチド(SSO)でのU2AFサブユニットとU2AF35アイソフォームの欠失は、各アイソフォームの欠失レベルを確定する、経時変化実験に従って行った。オリゴ(リボ)ヌクレオチドとsiRNAを表S1に収載する。トランスフェクションは、jetPRIME(Polyplus)を製造業者の推奨法に従って使用して、6ウェルプレート又は12ウェルプレートにおいて行った。細胞は、IRへ曝露して単一ヒットを受けたもの以外は、セカンドヒットから48時間後に採取した。SF3B1欠失のためには、HEK293細胞をsiRNA混合物(S23850、S23852、及びS223598(Life Technologies))へ曝露して、48時間後に採取した。
[0257] DEXSeq(v.1.12.1)を使用して、0.05未満のq値に基づいて、差示的なエクソン利用の解析を実施した。試料セット間の差示的な遺伝子とアイソフォーム発現について、Cufflinks(v.2.1.1)(百万の読取り測定値につきキロベースのエクソンモデルあたりの断片を使用して読取り値を正規化する)で解析した。FDR補正P値(q<0.05)に基づいて、有意に差示的に発現される遺伝子の選択を行った。
[0258] 19の異なる組織由来の全RNA試料を含有する FirstChoice ヒト全RNAサーベイパネルは、Life Technologies より購入した。それぞれの組織試料は、異なるドナーに由来するRNAのプールを含有した。リンパ芽球様細胞株を低温ショックと熱ショックへ曝露した。全RNA試料をモロニーマウス白血病ウイルス逆転写酵素(プロメガ)とランダムヘキサマー又はオリゴ−d(T)プライマーで逆転写した。図20に示すプライマーを使用して、cDNA試料を増幅した。急性骨髄性白血病又は慢性骨髄単球性白血病の無作為選択患者の骨髄試料由来の白血球より抽出した全RNAをランダムヘキサマープライマーで逆転写した。本研究は、国立研究倫理委員会(英国、サウスウェスト)[National Research Ethics Service (UK) Committee South West]によって承認された。
[0259] 1本鎖領域との相互作用を最大化して、Mフォールドによって予測される2次構造を回避するようにSSOを設計した。すべてのSSOを Eurofins より購入し、水に希釈して、それらのアリコートを−80℃で保存した。いずれのトランスフェクションも、jetPRIME(Polyplus)を製造業者の推奨法に従って使用して行った。
[0260] Gulmay Medical(X-Strahl)D3225常用電圧X線システムを室温で0.63Gy/分の線量率で使用して、第1ヒット後48時間、(モック)欠失HEK293細胞をIRへ曝露した。実線量率は、不変メーターによってモニターした。図面の註に示したように、細胞を採取した。
[0261] ATMに対する抗体(D2E2)、ATM−pS1981に対する抗体(D6H9)、CHEK2に対する抗体(D9C6)、及びCHEK2pThr68に対する抗体(C13C1)を Cell Signaling Technology 社より購入した。RBM39抗体を Thermo Fisher Scientific(PA5−31103)より購入した。X−プレスタグ、U2AF35、U2AF65、及びチューブリンを検出する抗体を使用した。SF3B1免疫ブロッティングは、マウスモノクローナル抗SAP155抗体(D138−3,MBL)で実施した。細胞溶解液の調製と免疫ブロッティングを行った。
概要
[0262] ATMは、DNA傷害応答(DDR)経路の決定的なキナーゼをコードする、重要ながん感受性遺伝子である。ATMの不足は、リンパ系腫瘍への高い感受性を明示する稀な遺伝的症候群である、毛細血管拡張性運動失調症(A−T)をもたらす。ATM発現は、スプライソソームによってしっかり制御される、イントロン28内に位置するナンセンス変異依存RNA分解機構(NMD)のスイッチエクソン(NSEと呼称される)によって制限される。成熟転写産物におけるNSEの包含をスプライススイッチングオリゴヌクレオチド(SSO)によって調節することが可能であるが、そのイントロンにおけるそれらの最適な標的は不明であって、リンパ系細胞へのそれらの送達についても検証されていない。今回、NSEのアクチベーター及び阻害剤を同定するためにイントロン28を標的とする効率的なSSOへの体系的な探索を利用した。イントロン性転移因子の断片欠失解析によってこれらのアンチセンス化合物の発見を支援して、離れたアンチセンスAluの除去時のNSE抑制と、長鎖末端リピートトランスポゾン、MER51Aの消失時のNSE活性化を明らかにした。キトサンベースのナノ粒子での胚性細胞とリンパ芽球様細胞へのSSO送達時の効率的なNSE抑制も実証して、がんやA−TにおけるATM発現のNSE仲介性の調節への可能性を開いた。まとめると、これらの結果は、NMDスイッチエクソンを制御することにおける転移因子の重要な役割と遺伝子発現を改変するイントロン性SSOの能力を強調する。
[0263] 真核生物の遺伝子は、正確なタンパク質合成を確実にするために、スプライソソームと呼ばれる、大きくて高度に動的なRNAタンパク質複合体によって除去される必要がある介在配列又はイントロンを含有する。該細胞は、ヒトゲノムの少なくとも4分の1に由来する、前駆体メッセンジャーRNA(プレmRNA)を含有するイントロンの転写を完了するのに過度のエネルギー及び時間を必要として、この課題を達成するには、ノンコーディングRNAと200より多い様々なスプライソソームタンパク質を合成する必要もある。かつては、「利己的(selfish)」又は「ジャンク(junk)」DNAとみなされたが、イントロンは、今日では、遺伝子発現を高め、選択的RNAプロセシング、mRNA輸送、及びRNA監視を制御する、真核生物遺伝子の決定的な機能的成分と認められている。それらは、新たな遺伝子コーディング配列や制御配列とノンコーディングRNA(マイクロRNAと環状RNAが含まれる)の重要な供給源でもある。それらの除去プロセスは、転写、mRNA輸送、及び翻訳と緊密に共役して、ほとんどのヒトイントロンは、プレmRNAより同時転写的に消失されるが、核酸療法への標的としてのそれらの潜在可能性については、解明の端緒に付いたばかりである。
プラスミド構築体
[0268] ATMイントロン28全体と隣接するエクソンを含有するレポーター構築体を、増殖プライマーのATM26及びATM27(表2)を使用して、pCR3.1(インビトロジェン)のHindIII/XbaI部位においてクローニングした。欠失構築体(図16)は、突然変異誘発プライマーでの重複伸長PCRによって入手した(表2)。NSEとエクソン29を含有する約0.9kbのアンプリコンをU2AF1構築体のXhoI/XbaI部位へクローニングすることによって、ハイブリッドATMミニ遺伝子を作製した。プラスミドを大腸菌(DH5α)内で増殖させて、Gene JET Plasmid Miniprep キット(Thermo Scientific)でプラスミドDNAを抽出した。挿入物全体について配列決定して、企図された変化の独自性を確認して、望まれない突然変異を排除した。
[0269] 内因性プレmRNAと外因性プレmRNAの両方でSSOを検証するために、イントロン28において転移因子を回避するようにSSOを設計した。RepeatMasker を使用して、この構築体の配列内にトランスポゾンを確認した。このSSOのGC含量は、少なくとも24%(平均31%)であって、それらの平均長は、約20ヌクレオチドであった。SSOは、ATMイントロン28内の3つのユニーク領域(A、B、及びANと呼ばれる、図17)を包括的に網羅して、ホモポリマートラクトだけを回避した。体外(ex vivo)スクリーニングに十分な安定性を確保するために、SSO(Eurofins)を各リボースで2’−O−メチルによって、そして各末端連結部ではホスホロチオエートによって修飾した。SSOを2重蒸留水で希釈して、Nanodrop(ThermoScientific)を使用して定量した。それらの正規化アリコートを−80℃で保存した。
[0270] PU(無対応確率)値は、短い配列のすべての可能なRNA構造を考慮し、各ヌクレオチド位置でのそれらの比較を可能にすることによって平衡分配関数を使用して、RNA1本鎖性を評価する。PU値が高いほど、RNAモチーフの1本鎖性が高いことを示す。PU値は、先の3つのイントロン領域とそれらの30ヌクレオチドの隣接配列をインプットとして使用して、記載のように計算した。SSO標的の各位置でのPU値を平均して、SSO誘導性のNSE包含レベルと相関付けた。
[0271] 元は Agaricus bisporus より入手した超純粋キトサンに由来するトリメチルキトサンキトサンは、KitoZyme(ベルギー)より提供された。
[0273] 等量(30μL)のSSOとポリマー溶液を混合することによって、ナノ複合体を製造した。簡潔に言えば、SSOを緩衝液A(20mM HEPES,pH7.3,5%(w/v)グルコース)に希釈して1M Na2SO4を補充して、50mMの最終濃度とした。ポリマー溶液とSSO溶液をともに60℃で5分間加熱した後で、ボルテックスを用いて1,000rpmで15秒間混合した。この被検複合体は、先に最適化したように、4級化アミン(N)のリン酸基(P)に対するモル比が20、40、及び80であるように製造されて、20〜80のN/P比に対して110〜130nmの流体力学的径を有した。この複合体を室温で30分間安定化させた後で、血清も抗生物質もない240μLの培養基(DMEM)へ加えた。キトサン含有培養物中のSSOの最終濃度は、300nMであった。トランスフェクションから24時間後、300μLの血清/抗生物質入り培養基を加えた。この細胞を24時間後に採取した。
[0276] NSEの3’ss又は5’ssのいずれかを標的とするSSOは、このエクソンをハプロタイプ依存的なやり方で効率的に抑制する。NSEを活性化する最適なイントロン性SSOの同定を容易にするために、ATMイントロン28全体を含むスプライシングレポーター構築体(図16A)を初めに作製した。この構築体は、HEK293 DNAを鋳型として使用するPCRによって入手した。イントロン28の参照配列(hg19)は、約3,100ヌクレオチドの長さで、平均的なヒトイントロンに類似している。イントロン28の約64%を転移因子が占有し、このイントロンの5’半分の約350ヌクレオチド領域とエクソン性隣接配列を除いて、その中央部分を完全に充たしている(図16A)。プラスミドDNAの配列決定は、追加のトランスポゾンコピーのない、転移因子の同じ組織を明らかにした。それはまた、rs4988000とrs609261でのC対立遺伝子とG対立遺伝子をそれぞれ示し、この構築体がATM mRNAにおけるNSEの包含に最も許容的なハプロタイプを含有することを示した。HEK293細胞へのトランスフェクションの後で全RNAを抽出して、ベクタープライマーPL4(表2)とエクソンプライマーでの増幅に先立って逆転写した(図16A)。スプライス産物の検証は、ほとんどの転写産物がイントロン配列を完全に欠いた(NSE−)のに対し、約36%のmRNAがNSEを含有する(図16B,レーン1)ことを示し、この割合は、先に報告されたハイブリッドレポーターの場合よりやや高かった。
[0283] 本研究は、NMDスイッチエクソンの活性化を促進及び抑制する転移因子の初めての例を示す(図16)。Alu配列それ自体に3’ss又は5’ss活性化又は補助スプライシングモチーフを介してエクソン化する傾向があって、そのことがヒトの病的病態に有意に寄与する。それらはまた、離れた欠失によってエクソン化されて遺伝性疾患を引き起こす可能性があり、それらが遠位イントロン配列の成熟転写産物における包含を促進し得ることを示唆する。このことは、選択的にスプライスされるエクソンに隣接するAluの割合が恒常的にスプライスされるものより高いことによってさらに裏付けられる。これらの離れた効果の正確な機序については理解されていないが、これらのGCリッチ転写産物の2次構造が重要な役割を担う可能性がある。
Claims (161)
- 機能性ATMタンパク質欠損への感受性に関して被験者をスクリーニングする方法であって、
ヒト被験者のゲノムのNSE(ATMイントロン28内のクリプティックエクソン)の3’スプライス部位に対して−3位に位置する非チミン変異体残基rs609261の存在を決定することを含み、
非チミン変異体残基rs609261の存在は、該被験者が機能性ATMタンパク質欠損を有するか又はそれに感受性であることを示す、前記方法。 - 機能性ATMタンパク質欠損に感受性の被験者を治療のために選択する方法であって、
ヒト被験者のゲノムのNSE(ATMイントロン28内のクリプティックエクソン)の3’スプライス部位に対して−3位に位置する非チミン変異体残基rs609261の存在を決定し、ここで、非チミン変異体残基rs609261の存在は、該被験者が機能性ATMタンパク質欠損を有するか又はそれに感受性であることを示し、そして
該被験者を薬剤による治療のために選択し、それにより該被験者における機能性ATMレベルを増加させる、
ことを含む、前記方法。 - 選択された被験者へ薬剤を投与し、それにより該被験者を治療することをさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 薬剤がNSEリプレッサー剤を含む、請求項2又は3に記載の方法。
- 被験者において機能性ATMタンパク質欠損を治療又は予防する方法であって、
ヒト被験者のゲノムのNSE(ATMイントロン28内のクリプティックエクソン)の3’スプライス部位に対して−3位に位置する非チミン変異体残基rs609261の存在を同定し、ここで、非チミン変異体残基rs609261の存在は、該被験者が機能性ATMタンパク質欠損を有するか又はそれに感受性であることを示し、そして
該被験者へ機能性ATMレベルを増加させる薬剤を投与する、
ことを含む、前記方法。 - 機能性ATMタンパク質欠損に関連した病態を治療又は予防する方法であって、
NSEリプレッサー剤を被験者へ投与し、それにより機能性ATMタンパク質レベルを増加させることを含み、
該薬剤は、プレmRNA転写産物のATMイントロン28内のNSEへ結合し、それによりプレmRNA転写産物の成熟RNA転写産物におけるNSEの包含を減少させる、前記方法。 - 成熟RNA転写産物におけるNSEの包含の減少が、機能性ATMタンパク質発現を増加させる、請求項6に記載の方法。
- 機能性ATMタンパク質欠損に関連した病態又は症状の治療又は予防のためである、請求項5〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 病態が、毛細血管拡張性運動失調症、がん、免疫不全、細胞の放射線感受性、又は染色体の不安定性である、請求項8に記載の方法。
- NSEが、tctacaggttggctgcatagaagaaaaagを含む配列を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- NSEリプレッサー剤が:
agTCTACAGGTTGGCTGCATAGAAGAAAAAGgtagag;又は
tcttagTCTACAGGTTGGCTGCATAGAAGAAAAAGgtagag;又は
tctcagTCTACAGGTTGGCTGCATAGAAGAAAAAGgtagag、
を含む配列内でNSEへ結合する、請求項4〜10のいずれか1項に記載の方法。 - NSEリプレッサー剤が、NSE又はNSEのATMイントロン28内の5’若しくは3’スプライス部位へ結合する、請求項4〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 被験者においてATM発現の脱制御に関連した病態を治療又は予防する方法であって、
NSEアクチベーター剤を被験者へ投与することを含み、
NSEアクチベーター剤は、ATMイントロン28内の調節モチーフへ結合することによって、又はATMプレmRNA転写産物のATMイントロン28内のNSEの3’に位置するシュードエクソンの上流にあるU2AF65結合部位へ結合することによって、ATM成熟RNA転写産物におけるNSEの包含を増加させる、前記方法。 - 該被験者においてがんを治療又は予防する方法であって、
NSEアクチベーター剤を被験者へ投与し、ここで、NSEアクチベーター剤は、放射線療法のようなDNA傷害剤による細胞傷害性療法へのがん細胞の感受性を増加させ、そして、ATMイントロン28内の調節モチーフへ結合することによって、又はATMプレmRNA転写産物のATMイントロン28内のNSEの3’に位置するシュードエクソンの上流にあるU2AF65結合部位へ結合することによって、ATM成熟RNA転写産物におけるNSEの包含を増加させ、そして
放射線療法又は化学療法のような細胞傷害性療法で被験者を治療する、
ことを含む、前記方法。 - 放射線療法又は化学療法のようなDNA傷害剤による細胞傷害性療法への細胞の感受性を増加させる方法であって、
NSEアクチベーター剤を投与することによってATMタンパク質発現を低下させることを含み、
NSEアクチベーター剤は、ATMイントロン28内のモチーフへ結合することによって、又はATMプレmRNA転写産物のATMイントロン28内のNSEの3’に位置するシュードエクソンの上流にあるU2AF65結合部位へ結合することによって、ATM成熟RNA転写産物におけるNSEの包含を増加させる、前記方法。 - 成熟RNA転写産物におけるNSEの包含を増加させることが、機能性ATMタンパク質発現の減少を提供する、請求項13〜15のいずれか1項に記載の方法。
- シュードエクソンが、配列tcatcgaatacttttggaaataagを含む、請求項13〜16のいずれか1項に記載の方法。
- ATMイントロン28内の調節モチーフが、スプライソソーム成分に対してNSEと競合する、請求項13〜17のいずれか1項に記載の方法。
- ATMイントロン28内の調節モチーフが、プレmRNA転写産物のATMイントロン28内のNSEの3’に位置する24ヌクレオチドのシュードエクソン(PE)を含む、請求項13〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 被験者、細胞、又は組織において機能性ATM発現を調整する方法であって、本明細書に記載のNSEアクチベーター剤及び/又はNSEリプレッサー剤を投与することを含む、前記方法。
- NSEリプレッサー剤及び/又はNSEアクチベーター剤が、ポリ核酸ポリマーを含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
- NSEリプレッサー剤及び/又はNSEアクチベーター剤が、SSO(スプライススイッチングオリゴヌクレオチド)である、請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法。
- NSEリプレッサー剤及び/又はNSEアクチベーター剤が、NSEリプレッサー剤及び/又はNSEアクチベーター剤を細胞へ送達するのに適した送達ビヒクルと結合している、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- NSEリプレッサー剤が:
配列cuucuaugcagccaaccuguagacuのSSO(SSO−NSE3)若しくはその核酸類似体;又は
配列accuuuuucuucuaugcagccaacのSSO(SSO−NSE5)若しくはその核酸類似体を含むか、及び/又は
NSEリプレッサー剤が:aacauuucuauuuaguuaaaagc(SSO A11);uuaguauuccuugacuuua(SSO A17);gacugguaaauaauaaacauaauuc(SSO B2);auauauuagagauacaucagcc(SSO B4);及び、uuagagaaucauuuuaaauaagac(SSO AN3)、若しくはこれらの組合せを含む群より選択されるいずれか1つのSSOを含むか又はそれから成る、請求項4〜12又は20〜23のいずれか1項に記載の方法。 - NSEアクチベーター剤が、SSO PEkr/PEdelを含むか;及び/又は
NSEアクチベーター剤が:aacuuaaagguuauaucuc(SSO A2);uauaaauacgaauaaaucga(SSO A4);caacacgacauaaccaaa(SSO A9);gguaugagaacuauagga(SSO A23);gguaauaagugucacaaa(SSO A25);guaucauacauuagaagg(SSO A26);及び、uguggggugaccacagcuu(SSO B11)、若しくはこれらの組合せを含む群より選択されるいずれか1つのSSOを含むか又はそれから成る、請求項13〜19のいずれか1項に記載の方法。 - ATM脱制御に関連した病態の治療に対する被験者の応答を予測するための、rs609261及び/又はrs4988000遺伝子型決定の使用。
- 本明細書に記載のNSEリプレッサー剤及び/又はNSEアクチベーター剤を含む、組成物。
- 医薬的に許容される製剤である、請求項27に記載の組成物。
- 被験者において機能性ATMタンパク質欠損を治療又は予防する方法であって、
ヒト被験者のゲノムのNSE(ATMイントロン28内のクリプティックエクソン)の3’スプライス部位に対して−3位に位置する非チミン変異体残基rs609261の存在を同定し、ここで、非チミン変異体残基rs609261の存在は、該被験者が機能性ATMタンパク質欠損を有するか又はそれに感受性であることを示し、そして
非チミン変異体残基rs609261をチミン残基に置換する薬剤を該被験者へ投与する、
ことを含む、前記方法。 - 被験者において機能性ATMタンパク質欠損を治療又は予防する方法であって、ヒト被験者のゲノムのNSE(ATMイントロン28内のクリプティックエクソン)の3’スプライス部位に対して−3位に位置する非チミン変異体残基rs609261をチミン残基に置換することを含む、前記方法。
- 非チミン変異体残基rs609261を置換することが、非チミン変異体残基rs609261をチミン残基に置換するように整えられた薬剤を被験者へ投与することを含む、請求項29又は30に記載の方法。
- 非チミン残基を置換するための薬剤が、ゲノム編集分子である、請求項29〜31のいずれか1項に記載の方法。
- 非チミン残基を置換するための薬剤が、rs609261を標的とするRNA分子と一緒のCRISPR−Cas9又はその機能性同等物である、請求項29〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 被験者において機能性ATMタンパク質欠損を治療又は予防する方法であって、
ヒト被験者のゲノムのrs4988000でのグアニン変異体残基の存在を同定し、ここで、rs4988000でのグアニン変異体残基の存在は、該被験者が機能性ATMタンパク質欠損を有するか又はそれに感受性であることを示し、そして
rs4988000でのグアニン変異体残基をアデニンに置換する薬剤を該被験者へ投与する、
ことを含む、前記方法。 - 被験者において機能性ATMタンパク質欠損を治療又は予防する方法であって、
ヒト被験者のゲノムのrs4988000でのグアニン変異体残基をアデニン残基に置換するか、又はrs4988000でのグアニン変異体残基へSSOを結合させることによってrs4988000でのグアニン変異体残基を遮断する、
ことを含む、前記方法。 - rs4988000でのグアニン変異体残基を置換することが、rs4988000でのグアニン変異体残基をアデニン残基に置換するように整えられた薬剤を被験者へ投与することを含む、請求項34又は35に記載の方法。
- グアニン残基を置換するための薬剤が、ゲノム編集分子である、請求項34〜36のいずれか1項に記載の方法。
- グアニン残基を置換するための薬剤が、rs4988000を標的とするRNA分子と一緒のCRISPR−Cas9又はその機能性同等物である、請求項31〜34のいずれか1項に記載の方法。
- 被験者又は被験者の集団を機能性ATMタンパク質欠損への感受性についてスクリーニングする方法であって、
ヒト被験者のゲノムのrs4988000でのグアニン変異体残基の存在を決定することを含み、
rs4988000でのグアニン変異体残基の存在は、該被験者(又は被験者群)が機能性ATMタンパク質欠損を有するか又はそれに感受性であることを示す、前記方法。 - 機能性ATMタンパク質欠損に感受性である被験者又は被験者の集団を治療又は予防のために選択する方法であって、
ヒト被験者のゲノムのrs4988000でのグアニン変異体残基の存在を決定し、ここで、rs4988000でのグアニン変異体残基の存在は、該被験者が機能性ATMタンパク質欠損を有するか又はそれに感受性であることを示し、そして
該被験者の機能性ATMレベルを増加させる薬剤で治療するために被験者を選択する、
ことを含む、前記方法。 - 被験者において機能性ATMタンパク質欠損を治療又は予防する方法であって、
ヒト被験者のゲノムのrs4988000でのグアニン変異体残基の存在を同定し、ここで、rs4988000でのグアニン変異体残基の存在は、該被験者が機能性ATMタンパク質欠損を有するか又はそれに感受性であることを示し、そして
機能性ATMレベルを増加させる薬剤を該被験者へ投与する、
ことを含む、前記方法。 - CGハプロタイプをTAへ修飾することを組み合わせた、請求項29〜33及び34〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 被験者においてCGハプロタイプを同定すること、及び任意選択的に、請求項1〜42に従って被験者を治療すること又は治療のために被験者を選択することと組み合わせた、請求項1及び36に記載の方法。
- 成熟RNA転写産物におけるNSEの包含の調節を改変する方法であって、
スプライソソーム成分に対してNSEと競合する、NSEの上流又は下流にある1以上のスプライシング調節モチーフを挿入又は欠失させることを含み、
前記1以上のスプライシング調節モチーフは、クリプティックスプライス部位又はシュードエクソンを含む、前記方法。 - 機能性タンパク質をコードする遺伝子の成熟RNA転写産物におけるNSEの包含によって調節される機能性タンパク質の発現の調節を改変する方法であって、
スプライソソーム成分に対してNSEと競合する、NSEの上流又は下流にある1以上のスプライシング調節モチーフを挿入又は欠失させることを含み、
前記1以上のスプライシング調節モチーフは、クリプティックスプライス部位又はシュードエクソンを含む、前記方法。 - 1以上のスプライシング調節モチーフの挿入又は欠失が、ATMイントロン28のゲノムDNA内である、請求項44又は45に記載の方法。
- 1以上のスプライシング調節モチーフの挿入が、成熟RNA転写産物におけるNSEの包含の低下を引き起こす、請求項44〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 1以上のスプライシング調節モチーフの欠失が、成熟RNA転写産物におけるNSEの包含の増加を引き起こす、請求項44〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 1以上のスプライシング調節モチーフの挿入又は欠失が、CRISPR−Cas9のようなゲノム編集技術の使用を含む、請求項44〜48のいずれか1項に記載の方法。
- rs609261変異体及び/又はrs4988000変異体を同定するための、1以上のオリゴヌクレオチドプローブを含むキット。
- 1以上のオリゴヌクレオチドプローブが、rs609261変異体及び/又はrs4988000変異体を含む核酸の領域をPCR増幅する際に使用するためのプライマーである、請求項50に記載のキット。
- NSEアクチベーター剤及び/又はNSEリプレッサー剤をコードする核酸を含むベクター。
- 遺伝子発現の調節を改変可能な薬剤をスクリーニングする方法であって:
機能性遺伝子の発現を制限するナンセンス変異依存RNA分解機構のスイッチエクソン(NSE)を同定し;
スプライソソーム成分に対してNSEと競合する、NSEの上流又は下流にある1以上のスプライシング調節モチーフを同定し、前記1以上のスプライシング調節モチーフは、クリプティックスプライス部位又はシュードエクソンを含み;
該1以上のスプライシング調節モチーフの1つのスプライシング調節モチーフへワトソン−クリック塩基対合を介してハイブリダイズする配列を含むアンチセンスポリ核酸で、1以上のスプライシング調節モチーフを標的とし;そして
該遺伝子の成熟RNA転写産物におけるNSEの包含が増加するか又は減少するかを決定する、
ことを含む、前記方法。 - 遺伝子の発現を調節する方法であって、スプライソソーム成分に対してナンセンス変異依存RNA分解機構のスイッチエクソン(NSE)と競合する、クリプティックスプライス部位又はシュードエクソンのようなスプライシング調節モチーフへ結合する薬剤を提供することを含む、前記方法。
- スプライソソーム成分に対してナンセンス変異依存RNA分解機構のスイッチエクソン(NSE)と競合する、クリプティックスプライス部位又はシュードエクソンのような遺伝子スプライシング調節モチーフへ結合する薬剤であって、
遺伝子スプライシング調節モチーフは、該遺伝子の成熟RNA転写産物内へのNSEの包含を制御する、前記薬剤。 - 本明細書に実質的に記載され、添付の図面を参照してもよい、方法、使用、組成物、ベクター、又は薬剤。
- タンパク質発現を調節する方法であって:
a)単離ポリ核酸ポリマーを被験者の標的細胞へ接触させ;
b)接触されたポリ核酸ポリマーを、予めプロセシングされたmRNA転写産物上の標的モチーフへハイブリダイズさせ、ここで、接触されたポリ核酸ポリマーの標的モチーフへのハイブリダイゼーションは、ナンセンス変異依存RNA分解機構のスイッチエクソン(NSE)の活性化を促進又は抑制し;
c)予めプロセシングされたmRNA転写産物のmRNA転写産物をプロセシングし、ここで、NSEは該mRNA転写産物内に存在するか又は存在せず;そして
d)工程c)のプロセシングされたmRNA転写産物を翻訳し、ここで、NSEの有無はタンパク質発現を調節する、
ことを含む、前記方法。 - タンパク質が、プロセシングされたmRNA転写産物より発現される、請求項57に記載の方法。
- NSEの存在が、タンパク質発現を下方制御する、請求項57に記載の方法。
- NSEの不存在が、タンパク質発現を上方制御する、請求項57に記載の方法。
- ポリ核酸ポリマーが、ATMイントロン28内のモチーフへハイブリダイズする、請求項57に記載の方法。
- モチーフが、スプライソソーム成分に対してNSEと競合するスプライシング調節モチーフである、請求項61に記載の方法。
- スプライシング調節モチーフが、クリプティックスプライス部位又はシュードエクソンを含む、請求項62に記載の方法。
- シュードエクソンが、プレmRNA転写産物のATMイントロン28内のNSEの3’に位置する24ヌクレオチドのシュードエクソンである、請求項63に記載の方法。
- モチーフが、U2AF65結合部位である、請求項62に記載の方法。
- モチーフが、転移因子の内部、転移因子の上流、又は転移因子の下流にあるモチーフである、請求項62に記載の方法。
- 転移因子が、Alu又はMER51である、請求項66に記載の方法。
- 単離ポリ核酸ポリマーが、Alu内の標的モチーフへハイブリダイズする、請求項67に記載の方法。
- 単離ポリ核酸ポリマーが、Aluの上流又は下流にある標的モチーフへハイブリダイズする、請求項67に記載の方法。
- 単離ポリ核酸ポリマーが、MER51の下流にある標的モチーフへハイブリダイズする、請求項67に記載の方法。
- ポリ核酸ポリマーが、長さ約10〜約50ヌクレオチドである、請求項57〜70のいずれか1項に記載の方法。
- 単離ポリ核酸ポリマーが、配列番号18〜52から成る群より選択される配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性がある配列を含む、請求項57〜71のいずれか1項に記載の方法。
- タンパク質発現を調節する方法であって:
a)単離ポリ核酸ポリマーを被験者の標的細胞へ接触させ;
b)接触されたポリ核酸ポリマーを、転移因子内の標的モチーフへハイブリダイズさせ、ここで、接触されたポリ核酸ポリマーの標的モチーフへのハイブリダイゼーションは、ナンセンス変異依存RNA分解機構のスイッチエクソン(NSE)の活性化を促進又は抑制し;
c)予めプロセシングされたmRNA転写産物のmRNA転写産物をプロセシングし、ここで、NSEは該mRNA転写産物内に存在するか又は存在せず;そして
d)工程c)のプロセシングされたmRNA転写産物を翻訳し、ここで、NSEの有無はタンパク質発現を調節する、
ことを含む、前記方法。 - タンパク質発現を調節する方法であって:
a)単離ポリ核酸ポリマーを被験者の標的細胞へ接触させ;
b)接触されたポリ核酸ポリマーを、転移因子の上流又は下流にある標的モチーフへハイブリダイズさせ、ここで、接触されたポリ核酸ポリマーの標的モチーフへのハイブリダイゼーションは、ナンセンス変異依存RNA分解機構のスイッチエクソン(NSE)の活性化を促進又は抑制し;
c)予めプロセシングされたmRNA転写産物のmRNA転写産物をプロセシングし、ここで、NSEは、mRNA転写産物内に存在するか又は存在せず;そして
d)工程c)のプロセシングされたmRNA転写産物を翻訳し、ここで、NSEの有無は、タンパク質発現を調節する、
ことを含む、前記方法。 - タンパク質が、プロセシングされたmRNA転写産物より発現される、請求項73又は74に記載の方法。
- NSEの存在が、タンパク質発現を下方制御する、請求項73又は74に記載の方法。
- NSEの不存在が、タンパク質発現を上方制御する、請求項73又は74に記載の方法。
- 転移因子が、Alu又はMER51である、請求項73又は74に記載の方法。
- 単離ポリ核酸ポリマーが、配列番号18〜52から成る群より選択される配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性がある配列を含む、請求項73又は74に記載の方法。
- ポリ核酸ポリマーが、長さ約10〜約50ヌクレオチドである、請求項73、74、又は79のいずれか1項に記載の方法。
- 単離ポリ核酸ポリマーが、Alu内の標的モチーフへハイブリダイズする、請求項73に記載の方法。
- 単離ポリ核酸ポリマーが、Aluの上流又は下流にある標的モチーフへハイブリダイズする、請求項74に記載の方法。
- 単離ポリ核酸ポリマーが、MER51の下流にある標的モチーフへハイブリダイズする、請求項74に記載の方法。
- NSEの活性化が、エクソンスキッピングをさらに誘導する、請求項73又は74に記載の方法。
- NSEが、イントロン28内に位置している、請求項73、74、又は84のいずれか1項に記載の方法。
- NSEが、ATMタンパク質発現を調節する、請求項73、74、84、又は85のいずれか1項に記載の方法。
- それを必要とする被験者においてATM発現の脱制御に関連した疾患又は病態を治療又は予防する方法であって:
(i)予めプロセシングされたmRNA転写産物と相互作用して、プロセシングされたmRNA転写産物内へのNSEの包含を促進させる、ナンセンス変異依存RNA分解機構のスイッチエクソン(NSE)アクチベーター剤;及び
(ii)医薬的に許容される賦形剤及び/又は送達ビヒクル、
を含む医薬組成物を該被験者へ投与することを含み、
ATM発現の脱制御に関連した疾患又は病態は、該NSEアクチベーター剤の投与によって該被験者において治療又は予防される、前記方法。 - それを必要とする被験者において機能性ATMタンパク質欠損に関連した疾患又は病態を治療又は予防する方法であって:
(i)予めプロセシングされたmRNA転写産物と相互作用して、プロセシングされたmRNA転写産物内のNSEの排除を促進させる、ナンセンス変異依存RNA分解機構のスイッチエクソン(NSE)リプレッサー剤;及び
(ii)医薬的に許容される賦形剤及び/又は送達ビヒクル、
を含む医薬組成物を該被験者へ投与することを含み、
機能性ATMタンパク質欠損に関連した疾患又は病態は、該NSEリプレッサー剤の投与によって該被験者において治療又は予防される、前記方法。 - NSEアクチベーター剤が、単離ポリ核酸ポリマーである、請求項87に記載の方法。
- NSEリプレッサー剤が、単離ポリ核酸ポリマーである、請求項88に記載の方法。
- ポリ核酸ポリマーが、ATMイントロン28内のモチーフへハイブリダイズする、請求項89又は90に記載の方法。
- ポリ核酸ポリマーが、スプライソソーム成分に対してNSEと競合するスプライシング調節モチーフへハイブリダイズする、請求項89に記載の方法。
- スプライシング調節モチーフが、クリプティックスプライス部位又はシュードエクソンを含む、請求項92に記載の方法。
- シュードエクソンが、プレmRNA転写産物のATMイントロン28内のNSEの3’に位置する24ヌクレオチドのシュードエクソンである、請求項93に記載の方法。
- ポリ核酸ポリマーが、U2AF65結合部位へハイブリダイズする、請求項89に記載の方法。
- ポリ核酸ポリマーが、転移因子の内部、転移因子の上流、又は転移因子の下流にあるモチーフへハイブリダイズする、請求項89又は90に記載の方法。
- 転移因子が、Alu又はMER51である、請求項96に記載の方法。
- 単離ポリ核酸ポリマーが、Alu内の標的モチーフへハイブリダイズする、請求項97に記載の方法。
- 単離ポリ核酸ポリマーが、Aluの上流又は下流にある標的モチーフへハイブリダイズする、請求項97に記載の方法。
- 単離ポリ核酸ポリマーが、MER51の下流にある標的モチーフへハイブリダイズする、請求項97に記載の方法。
- ポリ核酸ポリマーが、長さ約10〜約50ヌクレオチドである、請求項89〜100のいずれか1項に記載の方法。
- 単離ポリ核酸ポリマーが、配列番号18〜52から成る群より選択される配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性がある配列を含む、請求項89〜101のいずれか1項に記載の方法。
- 疾患又は病態が、がんである、請求項87に記載の方法。
- それを必要とする被験者において疾患又は病態を治療又は予防する方法であって:
(i)予めプロセシングされたmRNA転写産物と相互作用して、プロセシングされたmRNA転写産物内へのNSEの包含を促進させる、ナンセンス変異依存RNA分解機構のスイッチエクソン(NSE)アクチベーター剤;及び
(ii)医薬的に許容される賦形剤及び/又は送達ビヒクル、
を含む医薬組成物を該被験者へ投与することを含み、
該疾患又は病態は、該NSEアクチベーター剤の投与によって該被験者において治療又は予防される、前記方法。 - それを必要とする被験者において疾患又は病態を治療又は予防する方法であって:
(i)予めプロセシングされたmRNA転写産物と相互作用して、プロセシングされたmRNA転写産物内のNSEの排除を促進させる、ナンセンス変異依存RNA分解機構のスイッチエクソン(NSE)リプレッサー剤;及び
(ii)医薬的に許容される賦形剤及び/又は送達ビヒクル、
を含む医薬組成物を該被験者へ投与することを含み、
該疾患又は病態は、該NSEリプレッサー剤の投与によって該被験者において治療又は予防される、前記方法。 - NSEアクチベーター剤が、単離ポリ核酸ポリマーである、請求項104に記載の方法。
- NSEリプレッサー剤が、単離ポリ核酸ポリマーである、請求項105に記載の方法。
- ポリ核酸ポリマーが、ATMイントロン28内のモチーフへハイブリダイズする、請求項106又は107に記載の方法。
- ポリ核酸ポリマーが、スプライソソーム成分に対してNSEと競合するスプライシング調節モチーフへハイブリダイズする、請求項106に記載の方法。
- スプライシング調節モチーフが、クリプティックスプライス部位又はシュードエクソンを含む、請求項109に記載の方法。
- シュードエクソンが、プレmRNA転写産物のATMイントロン28内のNSEの3’に位置する24ヌクレオチドのシュードエクソンである、請求項110に記載の方法。
- ポリ核酸ポリマーが、U2AF65結合部位へハイブリダイズする、請求項108に記載の方法。
- ポリ核酸ポリマーが、転移因子の内部、転移因子の上流、又は転移因子の下流にあるモチーフへハイブリダイズする、請求項106又は107に記載の方法。
- 転移因子が、Alu又はMER51である、請求項113に記載の方法。
- 単離ポリ核酸ポリマーが、Alu内の標的モチーフへハイブリダイズする、請求項114に記載の方法。
- 単離ポリ核酸ポリマーが、Aluの上流又は下流にある標的モチーフへハイブリダイズする、請求項114に記載の方法。
- 単離ポリ核酸ポリマーが、MER51の下流にある標的モチーフへハイブリダイズする、請求項114に記載の方法。
- ポリ核酸ポリマーが、長さ約10〜約50ヌクレオチドである、請求項104〜117のいずれか1項に記載の方法。
- 単離ポリ核酸ポリマーが、配列番号18〜52から成る群より選択される配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性がある配列を含む、請求項104〜118のいずれか1項に記載の方法。
- 疾患又は病態が、がんである、請求項104に記載の方法。
- 疾患又は病態が、ATM発現の脱制御に関連した疾患又は病態である、請求項104に記載の方法。
- 疾患又は病態が、機能性ATMタンパク質欠損に関連した疾患又は病態である、請求項105に記載の方法。
- ポリ核酸ポリマーが、ヌクレオシド部分、リン酸エステル部分、5’末端、3’末端、又はこれらの組合せにおいて修飾されている、請求項57〜122のいずれか1項に記載の方法。
- ポリ核酸ポリマーが、人工ヌクレオチドを含む、請求項57〜123のいずれか1項に記載の方法。
- 人工ヌクレオチドが、2’−O−メチル、2’−O−メトキシエチル(2’−O−MOE)、2’−O−アミノプロピル、2’−デオキシ、T−デオキシ−2’−フルオロ、2’−O−アミノプロピル(2’−O−AP)、2’−O−ジメチルアミノエチル(2’−O−DMAOE)、2’−O−ジメチルアミノプロピル(2’−O−DMAP)、T−O−ジメチルアミノエチルオキシエチル(2’−O−DMAEOE)、2’−O−N−メチルアセトアミド(2’−O−NMA)、ロック核酸(LNA)、エチレン核酸(ENA)、ペプチド核酸(PNA)、1’,5’−アンヒドロヘキシトール核酸(HNA)、モルホリノ、メチルホスホネートヌクレオチド、チオホスホネートヌクレオチド、及び2’−フルオロN3−P5’−ホスホロアミダイトから成る群より選択される、請求項124に記載の方法。
- 送達ビヒクルが、ナノ粒子ベースの送達ビヒクルを含む、請求項87、88、104、又は105に記載の方法。
- タンパク質発現を調節する方法であって:
a)単離ポリ核酸ポリマーを被験者の標的細胞へ接触させ;
b)接触されたポリ核酸ポリマーを転移因子内の標的モチーフへハイブリダイズさせ、ここで、接触されたポリ核酸ポリマーの標的モチーフへのハイブリダイゼーションは、選択的スプライス部位の活性化を促進又は抑制し;
c)予めプロセシングされたmRNA転写産物のmRNA転写産物をプロセシングし、ここで、該選択的スプライス部位は、mRNA転写産物内に存在するか又は存在せず;そして
d)工程c)のプロセシングされたmRNA転写産物を翻訳し、ここで、該選択的スプライス部位の有無は、タンパク質発現を調節する、
ことを含む、前記方法。 - タンパク質発現を調節する方法であって:
a)単離ポリ核酸ポリマーを被験者の標的細胞へ接触させ;
b)接触されたポリ核酸ポリマーを転移因子の上流又は下流にある標的モチーフへハイブリダイズさせ、ここで、接触されたポリ核酸ポリマーの標的モチーフへのハイブリダイゼーションは、選択的スプライス部位の活性化を促進又は抑制し;
c)予めプロセシングされたmRNA転写産物のmRNA転写産物をプロセシングし、ここで、該選択的スプライス部位は、mRNA転写産物内に存在するか又は存在せず;そして
d)工程c)のプロセシングされたmRNA転写産物を翻訳し、ここで、該選択的スプライス部位の有無は、タンパク質発現を調節する、
ことを含む、前記方法。 - トランスポゾン因子が、予めプロセシングされたmRNA転写産物上にある、請求項127又は128に記載の方法。
- タンパク質発現を調節する方法であって:
a)単離ポリ核酸ポリマーを被験者の標的細胞へ接触させ;
b)接触されたポリ核酸ポリマーを予めプロセシングされたmRNA転写産物上の標的モチーフへハイブリダイズさせ、ここで、接触されたポリ核酸ポリマーの標的モチーフへのハイブリダイゼーションは、選択的スプライス部位の活性化を促進又は抑制し;
c)予めプロセシングされたmRNA転写産物のmRNA転写産物をプロセシングし、ここで、該選択的スプライス部位は、mRNA転写産物内に存在するか又は存在せず;そして
d)工程c)のプロセシングされたmRNA転写産物を翻訳し、ここで、該選択的スプライス部位の有無は、タンパク質発現を調節する、
ことを含む、前記方法。 - タンパク質が、プロセシングされたmRNA転写産物より発現される、請求項130に記載の方法。
- NSEの存在が、タンパク質発現を下方制御する、請求項130に記載の方法。
- NSEの不存在が、タンパク質発現を上方制御する、請求項130に記載の方法。
- ポリ核酸ポリマーが、ATMイントロン28内のモチーフへハイブリダイズする、請求項130に記載の方法。
- モチーフが、スプライソソーム成分に対してNSEと競合するスプライシング調節モチーフである、請求項134に記載の方法。
- スプライシング調節モチーフが、クリプティックスプライス部位又はシュードエクソンを含む、請求項135に記載の方法。
- シュードエクソンが、プレmRNA転写産物のATMイントロン28内のNSEの3’に位置する24ヌクレオチドのシュードエクソンである、請求項136に記載の方法。
- モチーフが、U2AF65結合部位である、請求項134に記載の方法。
- モチーフが、転移因子の内部、転移因子の上流、又は転移因子の下流にあるモチーフである、請求項134に記載の方法。
- 転移因子が、Alu又はMER51である、請求項139に記載の方法。
- 単離ポリ核酸ポリマーが、Alu内の標的モチーフへハイブリダイズする、請求項140に記載の方法。
- 単離ポリ核酸ポリマーが、Aluの上流又は下流にある標的モチーフへハイブリダイズする、請求項140に記載の方法。
- 単離ポリ核酸ポリマーが、MER51の下流にある標的モチーフへハイブリダイズする、請求項140に記載の方法。
- ポリ核酸ポリマーが、長さ約10〜約50ヌクレオチドである、請求項130〜143のいずれか1項に記載の方法。
- 単離ポリ核酸ポリマーが、配列番号18〜52から成る群より選択される配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性がある配列を含む、請求項130〜144のいずれか1項に記載の方法。
- a)予めプロセシングされたmRNA転写産物と相互作用して、プロセシングされたmRNA転写産物内へのNSEの包含を促進する、ナンセンス変異依存RNA分解機構のスイッチエクソン(NSE)アクチベーター剤、又は予めプロセシングされたmRNA転写産物と相互作用して、プロセシングされたmRNA転写産物内のNSEの排除を促進する、ナンセンス変異依存RNA分解機構のスイッチエクソン(NSE)リプレッサー剤;及び
b)医薬的に許容される賦形剤及び/又は送達ビヒクル、
を含む医薬組成物。 - NSEアクチベーター剤が、単離ポリ核酸ポリマーである、請求項146に記載の医薬組成物。
- NSEリプレッサー剤が、単離ポリ核酸ポリマーである、請求項147に記載の医薬組成物。
- ポリ核酸ポリマーが、ATMイントロン28内のモチーフへハイブリダイズする、請求項147又は148に記載の医薬組成物。
- ポリ核酸ポリマーが、スプライソソーム成分に対してNSEと競合するスプライシング調節モチーフへハイブリダイズする、請求項147に記載の医薬組成物。
- スプライシング調節モチーフが、クリプティックスプライス部位又はシュードエクソンを含む、請求項150に記載の医薬組成物。
- シュードエクソンが、プレmRNA転写産物のATMイントロン28内のNSEの3’に位置する24ヌクレオチドのシュードエクソンである、請求項151に記載の医薬組成物。
- ポリ核酸ポリマーが、U2AF65結合部位へハイブリダイズする、請求項150に記載の医薬組成物。
- ポリ核酸ポリマーが、転移因子の内部、転移因子の上流、又は転移因子の下流にあるモチーフへハイブリダイズする、請求項147又は148に記載の医薬組成物。
- 転移因子が、Alu又はMER51である、請求項154に記載の医薬組成物。
- 単離ポリ核酸ポリマーが、Alu内の標的モチーフへハイブリダイズする、請求項154に記載の医薬組成物。
- 単離ポリ核酸ポリマーが、Aluの上流又は下流にある標的モチーフへハイブリダイズする、請求項154に記載の医薬組成物。
- 単離ポリ核酸ポリマーが、MER51の下流にある標的モチーフへハイブリダイズする、請求項154に記載の医薬組成物。
- ポリ核酸ポリマーが、長さ約10〜約50ヌクレオチドである、請求項146〜158のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 単離ポリ核酸ポリマーが、配列番号18〜52から成る群より選択される配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、又は99%の配列同一性がある配列を含む、請求項146〜159のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項146〜160のいずれか1項に記載の医薬組成物を含む細胞。
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