JP2018530342A - エネルギー発生発酵経路を含む遺伝子操作細菌 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本出願は、2015年10月13日出願の米国仮特許出願第62/240,850号の利益を主張し、その全体が本明細書に参照により組み込まれる。
図1及び34〜36は、基質からのアセトン、イソプロパノール、イソブチレン、3−ヒドロキシブチレート(R及びS異性体)、1,3−ブタンジオール、2−ヒドロキシイソブチレート、アジピン酸、1,3−ヘキサンジオール、2−メチル−2−ブタノール、2−ブテン−1−オール、イソバレレート、及びイソアミルアルコールを含む、様々な酸、アルケン、ケトン、アルデヒド、アルコール、及びジオール産物の産生のための代謝経路の図である。太矢印は、Ptb−Bukにより触媒され得るステップを示す。例となる酵素はステップの各々について提供され、酵素経路は図1及び34〜36において詳記されている。しかしながら、追加の適切な酵素が当業者に知られている場合がある。
本発明は、Ptb−Buk酵素系を利用する新たな経路を提供する。天然では、この酵素系は、ブチレート産生クロストリジウムまたはブチリビブリオのような、様々なブチレート産生微生物において見られる。特に、ホスフェートブチリルトランスフェラーゼ(Ptb)(EC2.3.1.19)は、CoA+ブタノイルホスフェートを形成するブタノイル−CoA+ホスフェートの反応を天然に触媒し、ブチレートキナーゼ(Buk)(EC2.7.2.7)は、ブチレート(ブタノエート)及びATPを形成するブタノイルホスフェート及びADPの反応を天然に触媒する。したがって、これらの酵素は共に(Ptb−Buk)、ブタノイル−CoAのブチレートへの変換を天然に触媒し、基質レベルのリン酸化を通して1つのATPを発生させる(図2)。しかしながら、本発明者らは、Ptbが無差別的であり、様々なアシル−CoA及びエノイル−CoAを基質として受け入れることができ、Ptb−Bukが、同時にATPを発生させながら、多数のアシル−CoA及びエノイル−CoAを、それぞれ、それらの対応する酸またはアルケネートに変換するのに使用され得ることを発見した。Ptbは、インビトロで、アセトアセチル−CoAを含む様々なアシル−CoAに対して活性であることが報告されている(Thompson、Appl Environ Microbiol、56:607−613、1990)。アセトアセチルホスフェートがBukの基質となり得ることは以前に示されていない。Bukが広範囲の基質を受け入れることは知られている(Liu、Appl Microbiol Biotechnol、53:545−552、2000)が、活性はインビボで示されていない。
アセトン及びイソプロパノールは、800万トンの合計市場規模及び85〜110億ドルの世界市場価値を有する、重要な工業用溶媒である。加えて、アセトン及びイソプロパノールは、70億ドルの世界市場価値を有するポリメチルメタクリレート(PMMA)、250〜290億ドルの世界市場価値を有するイソブチレン、及び1250億ドルの世界市場価値を有するプロピレンを含む、貴重な下流産物の前駆体である。また、アセトンからジェット燃料までのルートが近年報告されている。現在、工業用アセトン産生は、クメン法の副産物であるので、石油化学的フェノール産生に直結している。アセトン産生の約92体積%は、クメンからのフェノール産生の共産物である。これは環境及び市場の両方に対して顕著な影響を及ぼす。クメン法では、フェノール産生1モル当たり1モルの亜硫酸ナトリウムが蓄積し、深刻な廃棄物管理問題ならびに自然環境及び人の健康への課題を課している。フェノールに対する世界市場の需要は停滞または低下すると予想されるが、アセトンに対する需要は上昇すると予想される。ベンゼンの直接酸化からの代替フェノール産生ルートは開発中であり、もうすぐ商業化することが期待されており、これはアセトン産生の完全な排除をもたらし得る。
イソブチレンは、1500万トンを超える市場規模及び250〜290億ドルの世界市場価値を有する主要な化学ビルディングブロックである。化学における及び燃料添加剤としてのその使用(15Mt/年)を越えて、イソブチレンは、イソオクタン、ガソリン車の高性能ドロップイン燃料に変換してもよい。Global Bioenergiesは、アセトンからのイソブテン(すなわち、イソブチレン)の発酵産生についての特許を出願したが、開示されたルートのいずれもPtb−Bukを伴わない(WO2010/001078、EP2295593、WO2011/076691、van Leeuwen、Appl Microbiol Biotechnol、93:1377−1387、2012)。
3−ヒドロキシブチレート(3−HB)は、βヒドロキシ酸のファミリーにおける4炭素カルボン酸である。3−ヒドロキシブチレートは、脂性肌浄化のための化粧品成分、アンチエイジングクリーム製剤のための中間体、ポリヒドロキシブチレート(PHB)のための中間体、生分解性ポリマー樹脂、及び新規バイオプラスチックのための他のポリヒドロキシ酸とのコモノマーである。また、3−ヒドロキシブチレートは、特に医療移植片のための、生体適合性及び生分解性ナノ複合体において専門用途を有する、C3/C4ケミカル、キラルビルディングブロック、及びファインケミカルのための中間体である。グルコース上で増殖させた組換えE・コリによる(R)−及び(S)−3−ヒドロキシブチレートの産生にもかかわらず、3−ヒドロキシブチレートの産生はガス状基質上で増殖させた微生物からは実証されていない(Tseng、Appl Environ Microbiol、75:3137−3145、2009)。とりわけ、E・コリにおいて以前実証されたシステムは、C・オートエタノゲナムを含むアセトゲンには、アセトゲン中の天然チオエステラーゼの存在によって、そのまま転用可能ではなかった。E・コリも3−HB−CoAに作用することができるチオエステラーゼTesBを有するが、Tsengはバックグラウンド活性が最小限(<0.1g/L)であることを示した。E・コリでは立体的に純粋な異性体の産生が報告されたが、本発明者らは驚くべきことに、異性体の混合物がC・オートエタノゲナムにおいて産生されたことを見出した。この理論に縛られることなく、これは天然イソメラーゼ活性の結果である可能性が高い。これは、最適化された産生のために(S)特異的3−ヒドロキシブチリル−CoAデヒドロゲナーゼ(Hbd)の組み合わせを(R)特異的Ptb−Bukと組み合わせることを可能にする。立体的に純粋な異性体を産生するために、この活性をノックアウトすることができる。まとめると、これは本発明は、E・コリにおける、ならびにPtb−Buk、(R)または(S)特異的3−ヒドロキシブチリル−CoAデヒドロゲナーゼのいずれかの組み合わせ、及び天然クロストリジウム・オートエタノゲナムチオエステラーゼを使用する低産生と比較して、数g/Lの3−HBを産生することを可能にする。
1,3−ブタンジオール(1,3−BDO)は、一般的には食品香料のための溶媒として使用されており、特定のポリウレタン及びポリエステル樹脂において使用されるコモノマーである。より重要なことには、1,3−ブタンジオールは、1,3−ブタジエンに触媒的に変換され得る(Makshina、Chem Soc Rev、43:7917−7953、2014)。ブタジエンは、ゴム、プラスチック、潤滑剤、ラテックス、及び他の製品を製造するのに使用される。今日産生されるブタジエンの多くは、自動車タイヤにおけるゴムに使用されており、ナイロン6,6の製造において使用することができる、アジポニトリルを産生するのに使用することもできる。ブタジエンに対する世界的需要は上昇中である。2011年には、400億ドルと算定される推定1050万トンの需要があった。
2−ヒドロキシイソブチレート(2−HIB)は、多くのタイプのポリマーのためのビルディングブロックとして機能し得る4炭素カルボン酸である。2−ヒドロキシイソブチレートの脱水により、または対応するアミドを通して合成することができるメタクリル酸のメチルエステルは、アクリルガラス、耐久性コーティング、及びインクの製造のためのポリメチルメタクリレート(PMMA)に重合される。この化合物単独で、世界市場は300万トンを超える。他の分岐C4カルボン酸、例えば、2−ヒドロキシイソブチレートのクロロ及びアミノ誘導体、ならびにイソブチレングリコール及びその酸化物も、ポリマーにおいて及び多くの他の用途に使用される。
アジピン酸は最も重要なジカルボン酸であり、推定45億USドルを超える市場を有し、年に約25億kgが産生されている。産生されたアジピン酸の60%超はナイロンの製造のためのモノマー前駆体として使用されており、アジピン酸についての世界市場は2019年までに75億USドルに達すると予想される。現在、アジピン酸は、ほぼ排他的に石油化学的に、例えば、ブタジエンのカルボニル化により産生されている。
本発明は、基質から1,3−ヘキサンジオールまたはその前駆体を産生することができる微生物を提供する(図35)。本発明は、こうした微生物を基質の存在下で培養することにより、1,3−ヘキサンジオールまたはその前駆体を産生する方法をさらに提供する。好ましい実施形態では、微生物は、クロストリジウム・オートエタノゲナム、クロストリジウム・ユングダリイ、またはクロストリジウム・ラグスダレイからなる群から選択される親微生物に由来する。しかしながら、微生物はまた、全く異なる微生物、例えば、エシェリキア・コリに由来してもよい。1,3−ヘキサンジオールの産生のための記載されている酵素経路は、内因性酵素及び、内因性酵素活性が存在しない、または低い場合、外因性酵素を含んでもよい。
本発明は、基質から3−メチル−2−ブタノールまたはその前駆体を産生することができる微生物を提供する(図35)。本発明は、こうした微生物を基質の存在下で培養することにより、3−メチル−2−ブタノールまたはその前駆体を産生する方法をさらに提供する。好ましい実施形態では、微生物は、クロストリジウム・オートエタノゲナム、クロストリジウム・ユングダリイ、またはクロストリジウム・ラグスダレイからなる群から選択される親微生物に由来する。しかしながら、微生物はまた、全く異なる微生物、例えば、エシェリキア・コリに由来してもよい。3−メチル−2−ブタノールの産生のための記載されている酵素経路は、内因性酵素及び、内因性酵素活性が存在しない、または低い場合、外因性酵素を含んでもよい。
本発明は、基質から2−ブテン−1−オールまたはその前駆体を産生することができる微生物を提供する(図35)。本発明は、こうした微生物を基質の存在下で培養することにより、2−ブテン−1−オールまたはその前駆体を産生する方法をさらに提供する。好ましい実施形態では、微生物は、クロストリジウム・オートエタノゲナム、クロストリジウム・ユングダリイ、またはクロストリジウム・ラグスダレイからなる群から選択される親微生物に由来する。しかしながら、微生物はまた、全く異なる微生物、例えば、エシェリキア・コリに由来してもよい。2−ブテン−1−オールの産生のための記載されている酵素経路は、内因性酵素及び、内因性酵素活性が存在しない、または低い場合、外因性酵素を含んでもよい。
本発明は、基質からイソバレレートまたはその前駆体を産生することができる微生物を提供する(図36)。本発明は、こうした微生物を基質の存在下で培養することにより、イソバレレートまたはその前駆体を産生する方法をさらに提供する。好ましい実施形態では、微生物は、クロストリジウム・オートエタノゲナム、クロストリジウム・ユングダリイ、またはクロストリジウム・ラグスダレイからなる群から選択される親微生物に由来する。しかしながら、微生物はまた、全く異なる微生物、例えば、エシェリキア・コリに由来してもよい。イソバレレートの産生のための記載されている酵素経路は、内因性酵素及び、内因性酵素活性が存在しない、または低い場合、外因性酵素を含んでもよい。
本発明は、基質からイソアミルアルコールまたはその前駆体を産生することができる微生物を提供する(図36)。本発明は、こうした微生物を基質の存在下で培養することにより、イソアミルアルコールまたはその前駆体を産生する方法をさらに提供する。好ましい実施形態では、微生物は、クロストリジウム・オートエタノゲナム、クロストリジウム・ユングダリイ、またはクロストリジウム・ラグスダレイからなる群から選択される親微生物に由来する。しかしながら、微生物はまた、全く異なる微生物、例えば、エシェリキア・コリに由来してもよい。イソアミルアルコールの産生のための記載されている酵素経路は、内因性酵素及び、内因性酵素活性が存在しない、または低い場合、外因性酵素を含んでもよい。
本発明は、外因性Ptb−Buk及び外因性または内因性アルデヒド:フェレドキシンオキシドレダクターゼ(AOR)を含む微生物を提供する。こうした微生物は、例えば、ガス状基質から発生したアセチル−CoAから、例えば、1−プロパノール、1−ブタノール、1−ヘキサノール、及び1−オクタノールまたはこれらの前駆体を産生し得る(図32)。本発明は、こうした微生物をガス状基質の存在下で培養することにより、1−プロパノール、1−ブタノール、1−ヘキサノール、及び1−オクタノールまたはこれらの前駆体を産生する方法をさらに提供する。クロストリジウム・オートエタノゲナム、クロストリジウム・ユングダリイ、及びクロストリジウム・ラグスダレイは、天然にAORを含む。しかしながら、AORは、こうした微生物において、外因性Ptb−Bukの発現と組み合わせて過剰発現させてもよい。あるいは、外因性AOR及び外因性Ptb−Bukを、エシェリキア・コリのような、クロストリジウム・オートエタノゲナム、クロストリジウム・ユングダリイ、及びクロストリジウム・ラグスダレイ以外の微生物において発現させてもよい。
図1、34、35、及び36において示されている経路は、前述の産物の前駆体または中間体を産生するように修飾してもよい。特に、前駆体または中間体の産生を得るために、本明細書において記載されている経路のいずれかの部分酵素経路を宿主微生物に挿入してもよい。
「遺伝子修飾」または「遺伝子工学」という用語は、広く微生物のゲノムまたは核酸の操作を指す。同様に、「遺伝子操作」という用語は、操作されたゲノムまたは核酸を含む微生物を指す。遺伝子修飾の方法としては、例えば、非相同遺伝子発現、遺伝子またはプロモーター挿入または欠失、核酸変異、遺伝子発現変化または不活性化、酵素工学、指向性進化、知識ベース設計、ランダム変異導入法、遺伝子シャフリング、及びコドン最適化が挙げられる。
この実施例は、インビボでE・コリにおいてアセトアセチル−CoAをアセトアセテートに変換するPtb−Bukの能力ならびにアセトン、イソプロパノール、3−ヒドロキシブチレート、及びイソブチレンの産生におけるその使用について実証する。
E・コリBL21(DE3)における平均アセトン産生:
この実施例は、インビボでC・オートエタノゲナムにおいてアセトアセチル−CoAをアセトアセテートに変換するPtb−Bukの能力ならびにガス状基質からのアセトン、イソプロパノール、3−ヒドロキシブチレート、及びイソブチレンの産生におけるPtb−Bukの使用について実証する。
この実施例は、(R)−ヒドロキシブチレート、アセトン、イソプロパノール、またはイソブチレンの産生のためのインビボでE・コリにおいて(R)−3−ヒドロキシブチリル−CoAを(R)−3−ヒドロキシブチレートに変換するPtb−Bukの能力ついて実証する。
この実施例は、C・オートエタノゲナムにおける(R)−3−ヒドロキシブチレート及び1,3−ブタンジオールの産生について実証する。これは、2,3−ブタンジオールの非存在下での1,3−ブタンジオールの産生についても実証する。
この実施例は、C・オートエタノゲナムにおける(S)−3−ヒドロキシブチレート及び1,3−ブタンジオールの産生について実証する。
この実施例は、Ptb−Buk系がC・オートエタノゲナムにおいて、アセトアセチル−CoA、3−ヒドロキシブチリル−CoA、及び2−ヒドロキシイソブチリル−CoAを含む多様なアシル−CoAに対して効率的であることを実証する。
この実施例は、同定された天然チオエステラーゼ遺伝子の破壊が、アセトアセチル−CoA、3−ヒドロキシブチリル−CoA、または2−ヒドロキシイソブチリル−CoAのような利用可能なアシル−CoAのプールを増加させることにより、Ptb−Buk及びCoAトランスフェラーゼ系の効率を向上させることを実証する。
この実施例は、Ptb−buk系を有するアセトゲンC・オートエタノゲナムにおいてアセテート産生系を削除することが可能であることを実証する。
この実施例は、アルデヒド:フェレドキシンオキシドレダクターゼ遺伝子aor1の過剰発現による3−ヒドロキシブチレートの1,3−BDOへの変換の向上について実証する。
この実施例は、望ましくない副産物の産生なしでの2−ヒドロキシイソ酪酸の産生を可能にするPtb−Bukの立体特異性について実証する。
この実施例は、3−ヒドロキシイソバレリル−CoA及び3−ヒドロキシイソバレレートのPtb−Buk変換を通したイソブチレンの産生について実証する。
この実施例は、Ptb−Buk多様体の特徴分析方法について説明する。
この実施例は、ゲノムスケールモデリングを使用し、Ptb−Bukを使用して高い非天然産物選択性を達成することができることを実証する。さらに、これはPtb−Bukの使用が、細胞増殖の産物産生との共役を可能にし、安定かつ高収率の発酵株の構築を可能し得ることを示す。
この実施例は、ガス状供給原料からのPtb−Bukを通したアジピン酸の産生について実証する。
この実施例は、Ptb−Buk及びAORを通した2−ブテン−1−オール、3−メチル−2−ブタノール、1,3−ヘキサンジオール(HDO)を含む様々な産物の産生について実証する。
Claims (46)
- 外因性ホスフェートブチリルトランスフェラーゼ(Ptb)及び外因性ブチレートキナーゼ(Buk)(Ptb−Buk)を含む遺伝子操作細菌であって、前記Ptb−Bukが非天然基質に作用し、非天然産物を産生する、細菌。
- 前記Ptb−Bukがブタノイル−CoA及び/またはブタノイルホスフェート以外の基質に作用する、請求項1に記載の細菌。
- 前記Ptb−Bukがブタノイルホスフェートまたはブチレート以外の産物を産生する、請求項1に記載の細菌。
- 前記細菌がブタノールを産生しない、請求項1に記載の細菌。
- 前記細菌が酸、アルケン、ケトン、アルデヒド、アルコール、またはジオールのうちの1つ以上を産生する、請求項1に記載の細菌。
- 前記細菌がアセトンもしくはその前駆体、イソプロパノールもしくはその前駆体、イソブチレンもしくはその前駆体、3−ヒドロキシブチレートもしくはその前駆体、1,3−ブタンジオールもしくはその前駆体、2−ヒドロキシイソブチレートもしくはその前駆体、アジピン酸もしくはその前駆体、1,3−ヘキサンジオールもしくはその前駆体、3−メチル−2−ブタノールもしくはその前駆体、2−ブテン−1−オールもしくはその前駆体、イソバレレートもしくはその前駆体、またはイソアミルアルコールもしくはその前駆体のうちの1つ以上を産生する、請求項1に記載の細菌。
- 前記Ptb−Bukがアセトアセチル−CoAをアセトアセテートに(ステップ2)、3−ヒドロキシイソバレリル−CoAを3−ヒドロキシイソバレレートに(ステップ8)、3−ヒドロキシブチリル−CoAを3−ヒドロキシブチレートに(ステップ14)、2−ヒドロキシイソブチリル−CoAを2−ヒドロキシイソブチレートに(ステップ20)、クロトニル−CoAをクロトネートに(ステップ28)、アセトブチリル−CoAをアセトブチレートに(ステップ33)、またはイソバレリル−CoAをイソバレレートに(ステップ44)変換する、請求項1に記載の細菌。
- 前記細菌が1−プロパノール、1−ヘキサノール、及び1−オクタノールのうちの1つ以上を産生する、請求項1に記載の細菌。
- 前記細菌がC1固定細菌である、請求項1に記載の細菌。
- 前記細菌がクロストリジウム・オートエタノゲナム(Clostridium autoethanogenum)、クロストリジウム・ユングダリイ(Clostridium ljungdahlii)、クロストリジウム・ラグスダレイ(Clostridium ragsdalei)、エシェリキア・コリ(Escherichia coli)、サッカロマイセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)、クロストリジウム・アセトブチリカム(Clostridium acetobutylicum)、クロストリジウム・ベイジェリンクキイ(Clostridium beijerinckii)、クロストリジウム・サッカロブチリカム(Clostridium saccharbutyricum)、クロストリジウム・サッカロペルブチルアセトニカム(Clostridium saccharoperbutylacetonicum)、クロストリジウム・ブチリカム(Clostridium butyricum)、クロストリジウム・ジオリス(Clostridium diolis)、クロストリジウム・クルイベリ(Clostridium kluyveri)、クロストリジウム・パステリアニウム(Clostridium pasterianium)、クロストリジウム・ノビイ(Clostridium novyi)、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)、クロストリジウム・サーモセラム(Clostridium thermocellum)、クロストリジウム・セルロリチカム(Clostridium cellulolyticum)、クロストリジウム・セルロボランス(Clostridium cellulovorans)、クロストリジウム・フィトフェルメンタンス(Clostridium phytofermentans)、ラクトコッカス・ラクチス(Lactococcus lactis)、バチルス・サブチリス(Bacillus subtilis)、バチルス・リケニフォルミス(Bacillus licheniformis)、ザイモモナス・モビリス(Zymomonas mobilis)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、クレブシエラ・ニューモニア(Klebsiella pneumonia)、コリネバクテリウム・グルタミカム(Corynebacterium glutamicum)、トリコデルマ・リーゼイ(Trichoderma reesei)、カプリアビダス・ネカトール(Cupriavidus necator)、シュードモナス・プチダ(Pseudomonas putida)、ラクトバチルス・プランタラム(Lactobacillus plantarum)、及びメチロバクテリウム・エクストルクエンス(Methylobacterium extorquens)からなる群から選択される親細菌に由来する、請求項1に記載の細菌。
- 前記細菌が外因性または内因性アルデヒド:フェレドキシンオキシドレダクターゼ(AOR)をさらに含む、請求項1に記載の細菌。
- 前記細菌がホスホトランスアセチラーゼ(Pta)及びアセテートキナーゼ(Ack)における破壊的変異をさらに含む、請求項1に記載の細菌。
- 前記細菌がチオエステラーゼにおける破壊的変異をさらに含む、請求項1に記載の細菌。
- アセトンまたはその前駆体の産生のための、
(a)アセチル−CoAをアセトアセチル−CoAに変換する酵素(ステップ1)、アセトアセチル−CoAをアセトアセテートに変換する酵素(ステップ2)、及びアセトアセテートをアセトンに変換する酵素(ステップ3)であって、アセトアセチル−CoAをアセトアセテートに変換する前記酵素(ステップ2)がPtb−Bukである、酵素、または
(b)アセチル−CoAをアセトアセチル−CoAに変換する酵素(ステップ1)、アセトアセチル−CoAを3−ヒドロキシブチリル−CoAに変換する酵素(ステップ13)、3−ヒドロキシブチリル−CoAを3−ヒドロキシブチレートに変換する酵素(ステップ14)、3−ヒドロキシブチレートをアセトアセテートに変換する酵素(ステップ15)、及びアセトアセテートをアセトンに変換する酵素(ステップ3)であって、3−ヒドロキシブチリル−CoAを3−ヒドロキシブチレートに変換する前記酵素(ステップ14)がPtb−Bukである、酵素を含む、遺伝子操作細菌。 - 前記細菌がアセトンまたはその前駆体を産生する、請求項14に記載の細菌。
- 前記細菌が第一級:第二級アルコールデヒドロゲナーゼにおける破壊的変異をさらに含む、請求項14に記載の細菌。
- イソプロパノールまたはその前駆体の産生のための、
(a)アセチル−CoAをアセトアセチル−CoAに変換する酵素(ステップ1)、アセトアセチル−CoAをアセトアセテートに変換する酵素(ステップ2)、アセトアセテートをアセトンに変換する酵素(ステップ3)、及びアセトンをイソプロパノールに変換する酵素(ステップ4)であって、アセトアセチル−CoAをアセトアセテートに変換する前記酵素(ステップ2)がPtb−Bukである、酵素、または
(b)アセチル−CoAをアセトアセチル−CoAに変換する酵素(ステップ1)、アセトアセチル−CoAを3−ヒドロキシブチリル−CoAに変換する酵素(ステップ13)、3−ヒドロキシブチリル−CoAを3−ヒドロキシブチレートに変換する酵素(ステップ14)、3−ヒドロキシブチレートをアセトアセテートに変換する酵素(ステップ15)、アセトアセテートをアセトンに変換する酵素(ステップ3)、及びアセトンをイソプロパノールに変換する酵素(ステップ4)であって、3−ヒドロキシブチリル−CoAを3−ヒドロキシブチレートに変換する前記酵素(ステップ14)がPtb−Bukである、酵素を含む、遺伝子操作細菌。 - 前記細菌がイソプロパノールまたはその前駆体を産生する、請求項17に記載の細菌。
- イソブチレンまたはその前駆体の産生のための、
(a)アセチル−CoAをアセトアセチル−CoAに変換する酵素(ステップ1)、アセトアセチル−CoAをアセトアセテートに変換する酵素(ステップ2)、アセトアセテートをアセトンに変換する酵素(ステップ3)、アセトンを3−ヒドロキシイソバレレートに変換する酵素(ステップ5)、及び3−ヒドロキシイソバレレートをイソブチレンに変換する酵素(ステップ6)であって、アセトアセチル−CoAをアセトアセテートに変換する前記酵素(ステップ2)がPtb−Bukである、酵素、または
(b)アセチル−CoAをアセトアセチル−CoAに変換する酵素(ステップ1)、アセトアセチル−CoAをアセトアセテートに変換する酵素(ステップ2)、アセトアセテートをアセトンに変換する酵素(ステップ3)、アセトンを3−ヒドロキシイソバレリル−CoAに変換する酵素(ステップ7)、3−ヒドロキシイソバレリル−CoAを3−ヒドロキシイソバレレートに変換する酵素(ステップ8)、及び3−ヒドロキシイソバレレートをイソブチレンに変換する酵素(ステップ6)であって、アセトアセチル−CoAをアセトアセテートに変換する前記酵素(ステップ2)及び/もしくは3−ヒドロキシイソバレリル−CoAを3−ヒドロキシイソバレレートに変換する前記酵素(ステップ8)がPtb−Bukである、酵素を含む、遺伝子操作細菌。 - 前記細菌がイソブチレンまたはその前駆体を産生する、請求項19に記載の細菌。
- 3−ヒドロキシブチレートまたはその前駆体の産生のための、
(a)アセチル−CoAをアセトアセチル−CoAに変換する酵素(ステップ1)、アセトアセチル−CoAをアセトアセテートに変換する酵素(ステップ2)、及びアセトアセテートを3−ヒドロキシブチレートに変換する酵素(ステップ15)であって、アセトアセチル−CoAをアセトアセテートに変換する前記酵素(ステップ2)がPtb−Bukである、酵素、
(b)アセチル−CoAをアセトアセチル−CoAに変換する酵素(ステップ1)、アセトアセチル−CoAを3−ヒドロキシブチリル−CoAに変換する酵素(ステップ13)、及び3−ヒドロキシブチリル−CoAを3−ヒドロキシブチレートに変換する酵素(ステップ14)であって、3−ヒドロキシブチリル−CoAを3−ヒドロキシブチレートに変換する前記酵素(ステップ14)がPtb−Bukである、酵素、または
(c)アセチル−CoAをアセトアセチル−CoAに変換する酵素(ステップ1)、アセトアセチル−CoAをアセトアセテートに変換する酵素(ステップ2)、及びアセトアセテートを3−ヒドロキシブチレートに変換する酵素(ステップ15)であって、アセトアセチル−CoAをアセトアセテートに変換する前記酵素(ステップ2)がチオエステラーゼである、酵素を含む、遺伝子操作細菌。 - 前記細菌が3−ヒドロキシブチレートまたはその前駆体を産生する、請求項21に記載の細菌。
- 1,3−ブタンジオールまたはその前駆体の産生のための、
(a)アセチル−CoAをアセトアセチル−CoAに変換する酵素(ステップ1)、アセトアセチル−CoAをアセトアセテートに変換する酵素(ステップ2)、アセトアセテートを3−ヒドロキシブチレートに変換する酵素(ステップ15)、3−ヒドロキシブチレートを3−ヒドロキシブチリルアルデヒドに変換する酵素(ステップ16)、及び3−ヒドロキシブチリルアルデヒドを1,3−ブタンジオールに変換する酵素(ステップ17)であって、アセトアセチル−CoAをアセトアセテートに変換する前記酵素(ステップ2)がPtb−Bukである、酵素、
(b)アセチル−CoAをアセトアセチル−CoAに変換する酵素(ステップ1)、アセトアセチル−CoAを3−ヒドロキシブチリル−CoAに変換する酵素(ステップ13)、3−ヒドロキシブチリル−CoAを3−ヒドロキシブチレートに変換する酵素(ステップ14)、3−ヒドロキシブチレートを3−ヒドロキシブチリルアルデヒドに変換する酵素(ステップ16)、及び3−ヒドロキシブチリルアルデヒドを1,3−ブタンジオールに変換する酵素(ステップ17)であって、3−ヒドロキシブチリル−CoAを3−ヒドロキシブチレートに変換する前記酵素(ステップ14)がPtb−Bukである、酵素、または
(c)アセチル−CoAをアセトアセチル−CoAに変換する酵素(ステップ1)、アセトアセチル−CoAを3−ヒドロキシブチリル−CoAに変換する酵素(ステップ13)、3−ヒドロキシブチリル−CoAを3−ヒドロキシブチリルアルデヒドに変換する酵素(ステップ18)、及び3−ヒドロキシブチリルアルデヒドを1,3−ブタンジオールに変換する酵素(ステップ17)を含む、遺伝子操作細菌。 - 前記細菌が1,3−ブタンジオールまたはその前駆体を産生する、請求項23に記載の細菌。
- 2−ヒドロキシイソブチレートまたはその前駆体の産生のための、
(a)アセチル−CoAをアセトアセチル−CoAに変換する酵素(ステップ1)、アセトアセチル−CoAを3−ヒドロキシブチリル−CoAに変換する酵素(ステップ13)、3−ヒドロキシブチリル−CoAを2−ヒドロキシイソブチリル−CoAに変換する酵素(ステップ19)、及び2−ヒドロキシイソブチリル−CoAを2−ヒドロキシイソブチレートに変換する酵素(ステップ20)であって、2−ヒドロキシイソブチリル−CoAを2−ヒドロキシイソブチレートに変換する前記酵素(ステップ20)がPtb−Bukである、酵素を含む、遺伝子操作細菌。 - 前記細菌が2−ヒドロキシイソブチレートまたはその前駆体を産生する、請求項25に記載の細菌。
- アジピン酸またはその前駆体の産生のための、
(a)アセチル−CoAをスクシニル−CoAに変換する酵素(ステップ21)、スクシニル−CoAを3−オキソ−アジピル−CoAに変換する酵素(ステップ22)、3−オキソ−アジピル−CoAを3−ヒドロキシアジピル−CoAに変換する酵素(ステップ23)、3−ヒドロキシアジピル−CoAを2,3−デヒドロアジピル−CoAに変換する酵素(ステップ24)、2,3−デヒドロアジピル−CoAをアジピル−CoAに変換する酵素(ステップ25)、及びアジピル−CoAをアジピン酸に変換する酵素(ステップ26)であって、アジピル−CoAをアジピン酸に変換する前記酵素(ステップ26)がPtb−Bukである、酵素、または
(b)アセチル−CoAを3−オキソ−アジピル−CoAに変換する酵素(ステップ22)、3−オキソ−アジピル−CoAを3−ヒドロキシアジピル−CoAに変換する酵素(ステップ23)、3−ヒドロキシアジピル−CoAを2,3−デヒドロアジピル−CoAに変換する酵素(ステップ24)、2,3−デヒドロアジピル−CoAをアジピル−CoAに変換する酵素(ステップ25)、及びアジピル−CoAをアジピン酸に変換する酵素(ステップ26)であって、アジピル−CoAをアジピン酸に変換する前記酵素(ステップ26)がPtb−Bukである、酵素を含む、遺伝子操作細菌。 - 前記細菌がアジピン酸またはその前駆体を産生する、請求項27に記載の細菌。
- 3−ヒドロキシブチリル−CoAからの1,3−ヘキサンジオールまたはその前駆体の産生のための、
(a)3−ヒドロキシブチリル−CoAをクロトニル−CoAに変換する酵素(ステップ27)、クロトニル−CoAをブチリル−CoAに変換する酵素(ステップ31)、ブチリル−CoAをアセトブチリル−CoAに変換する酵素(ステップ32)、アセトブチリル−CoAを3−ヒドロキシヘキサノイル−CoAに変換する酵素(ステップ36)、3−ヒドロキシヘキサノイル−CoAを3−ヒドロキシヘキサノエートに変換する酵素(ステップ37)、3−ヒドロキシヘキサノエートを1,3−ヘキサアルデヒドに変換する酵素(ステップ38)、及び1,3−ヘキサアルデヒドを1,3−ヘキサンジオールに変換する酵素(ステップ39)を含む、遺伝子操作細菌。 - 前記細菌が1,3−ヘキサンジオールまたはその前駆体を産生する、請求項29に記載の細菌。
- 3−ヒドロキシブチリル−CoAからの3−メチル−2−ブタノールまたはその前駆体の産生のための、
(a)3−ヒドロキシブチリル−CoAをクロトニル−CoAに変換する酵素(ステップ27)、クロトニル−CoAをブチリル−CoAに変換する酵素(ステップ31)、ブチリル−CoAをアセトブチリル−CoAに変換する酵素(ステップ32)、アセトブチリル−CoAをアセトブチレートに変換する酵素(ステップ33)、アセトブチレートをアセチルアセトンに変換する酵素(ステップ34)、及びアセチルアセトンを3−メチル−2−ブタノールに変換する酵素(ステップ35)であって、アセトブチリル−CoAをアセトブチレートに変換する前記酵素(ステップ33)がPtb−Bukである、酵素を含む、遺伝子操作細菌。 - 前記細菌が3−メチル−2−ブタノールまたはその前駆体を産生する、請求項31に記載の細菌。
- 3−ヒドロキシブチリル−CoAからの2−ブテン−1−オールまたはその前駆体の産生のための、
(a)3−ヒドロキシブチリル−CoAをクロトニル−CoAに変換する酵素(ステップ27)、クロトニル−CoAをクロトネートに変換する酵素(ステップ28)、クロトネートをクロトンアルデヒドに変換する酵素(ステップ29)、及びクロトンアルデヒドを2−ブテン−1−オールに変換する酵素(ステップ30)であって、クロトニル−CoAをクロトネートに変換する前記酵素(ステップ28)がPtb−Bukである、酵素を含む、遺伝子操作細菌。 - 前記細菌が3−メチル−2−ブタノールまたはその前駆体を産生する、請求項33に記載の細菌。
- イソバレレートまたはその前駆体の産生のための、
(a)アセチル−CoAをアセトアセチル−CoAに変換する酵素(ステップ1)、アセトアセチル−CoAを3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−CoAに変換する酵素(ステップ40)、3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−CoAを3−ヒドロキシ−3−メチルグルコニル−CoAに変換する酵素(ステップ41)、3−ヒドロキシ−3−メチルグルコニル−CoAを2−メチルクロトニル−CoAに変換する酵素(ステップ42)、2−メチルクロトニル−CoAをイソバレリル−CoAに変換する酵素(ステップ43)、及びイソバレリル−CoAをイソバレレートに変換する酵素(ステップ44)であって、イソバレリル−CoAをイソバレレートに変換する前記酵素(ステップ44)がPtb−Bukである、酵素を含む、遺伝子操作細菌。 - 前記細菌がイソバレレートまたはその前駆体を産生する、請求項35に記載の細菌。
- イソアミルアルコールまたはその前駆体の産生のための、
(a)アセチル−CoAをアセトアセチル−CoAに変換する酵素(ステップ1)、アセトアセチル−CoAを3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−CoAに変換する酵素(ステップ40)、3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−CoAを3−ヒドロキシ−3−メチルグルコニル−CoAに変換する酵素(ステップ41)、3−ヒドロキシ−3−メチルグルコニル−CoAを2−メチルクロトニル−CoAに変換する酵素(ステップ42)、2−メチルクロトニル−CoAをイソバレリル−CoAに変換する酵素(ステップ43)、イソバレリル−CoAをイソバレレートに変換する酵素(ステップ44)、イソバレレートをイソバレルアルデヒドに変換する酵素(ステップ45)、及びイソバレルアルデヒドをイソアミルアルコールに変換する酵素(ステップ46)であって、イソバレリル−CoAをイソバレレートに変換する前記酵素(ステップ44)がPtb−Bukである、酵素、または
(b)アセチル−CoAをアセトアセチル−CoAに変換する酵素(ステップ1)、アセトアセチル−CoAを3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−CoAに変換する酵素(ステップ40)、3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−CoAを3−ヒドロキシ−3−メチルグルコニル−CoAに変換する酵素(ステップ41)、3−ヒドロキシ−3−メチルグルコニル−CoAを2−メチルクロトニル−CoAに変換する酵素(ステップ42)、2−メチルクロトニル−CoAをイソバレリル−CoAに変換する酵素(ステップ43)、イソバレリル−CoAをイソバレルアルデヒドに変換する酵素(ステップ45)、及びイソバレルアルデヒドをイソアミルアルコールに変換する酵素(ステップ46)を含む、遺伝子操作細菌。 - 前記細菌がイソアミルアルコールまたはその前駆体を産生する、請求項37に記載の細菌。
- 前記細菌がC1固定細菌である、請求項1〜38のいずれか一項に記載の細菌。
- 前記細菌がクロストリジウム・オートエタノゲナム、クロストリジウム・ユングダリイ、クロストリジウム・ラグスダレイ、エシェリキア・コリ、サッカロマイセス・セレビシエ、クロストリジウム・アセトブチリカム、クロストリジウム・ベイジェリンクキイ、クロストリジウム・サッカロブチリカム、クロストリジウム・サッカロペルブチルアセトニカム、クロストリジウム・ブチリカム、クロストリジウム・ジオリス、クロストリジウム・クルイベリ、クロストリジウム・パステリアニウム、クロストリジウム・ノビイ、クロストリジウム・ディフィシル、クロストリジウム・サーモセラム、クロストリジウム・セルロリチカム、クロストリジウム・セルロボランス、クロストリジウム・フィトフェルメンタンス、ラクトコッカス・ラクチス、バチルス・サブチリス、バチルス・リケニフォルミス、ザイモモナス・モビリス、クレブシエラ・オキシトカ、クレブシエラ・ニューモニア、コリネバクテリウム・グルタミカム、トリコデルマ・リーゼイ、カプリアビダス・ネカトール、シュードモナス・プチダ、ラクトバチルス・プランタラム、及びメチロバクテリウム・エクストルクエンスからなる群から選択される親細菌に由来する、請求項1〜38のいずれか一項に記載の細菌。
- 請求項1〜40のいずれか一項に記載の細菌を基質の存在下で培養することを含む産物の産生方法であって、これにより前記細菌が前記産物を産生する、方法。
- 前記細菌がアセトンもしくはその前駆体、イソプロパノールもしくはその前駆体、イソブチレンもしくはその前駆体、3−ヒドロキシブチレートもしくはその前駆体、1,3−ブタンジオールもしくはその前駆体、2−ヒドロキシイソブチレートもしくはその前駆体、アジピン酸もしくはその前駆体、1,3−ヘキサンジオールもしくはその前駆体、3−メチル−2−ブタノールもしくはその前駆体、2−ブテン−1−オールもしくはその前駆体、イソバレレートもしくはその前駆体、またはイソアミルアルコールもしくはその前駆体のうちの1つ以上を産生する、請求項41に記載の方法。
- 前記Ptb−Bukがアセトアセチル−CoAをアセトアセテートに(ステップ2)、3−ヒドロキシイソバレリル−CoAを3−ヒドロキシイソバレレートに(ステップ8)、3−ヒドロキシブチリル−CoAを3−ヒドロキシブチレートに(ステップ14)、2−ヒドロキシイソブチリル−CoAを2−ヒドロキシイソブチレートに(ステップ20)、クロトニル−CoAをクロトネートに(ステップ28)、アセトブチリル−CoAをアセトアセテートに(ステップ33)、またはイソバレリル−CoAをイソバレレートに(ステップ44)変換する、請求項41に記載の方法。
- 前記基質がCO、CO2、及びH2のうちの1つ以上を含むガス状基質である、請求項41に記載の方法。
- 前記ガス状基質が合成ガスである、請求項41に記載の方法。
- 前記ガス状基質が産業廃ガスである、請求項41に記載の方法。
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