JP2018513172A5 - - Google Patents
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Description
本開示は、このような必要性に対するものであり、さらに他の関連する利点を提供する。
特定の実施形態において、例えば、以下が提供される:
(項目1)
免疫応答を誘導するまたは増強する方法であって、治療有効量のMNK特異的阻害剤を、それを必要とする被験体に投与し、それによって、免疫応答を誘導するまたは増強することを含む、方法。
(項目2)
誘導されるまたは増強される免疫応答を必要とする前記被験体が、免疫耐性と関連する疾患を有する、項目1に記載の方法。
(項目3)
免疫耐性と関連する前記疾患が、がんまたは感染症である、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記がんが、固形腫瘍、メラノーマ、非小細胞肺がん、腎細胞癌、腎臓がん、血液がん、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、結腸がん、直腸がん、胃がん、食道がん、膀胱がん、頭頸部がん、甲状腺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、尿路上皮がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肝細胞がん、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄異形成症候群、脳がん、CNSがん、悪性神経膠腫またはこれらの任意の組合せである、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記感染症が、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症または寄生虫感染症である、項目3に記載の方法。
(項目6)
前記ウイルス感染症が、フラビウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、パピローマウイルス、パラミクソウイルス、レトロウイルス、レンチウイルスまたは水痘帯状疱疹ウイルスによる感染症である、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記ウイルス感染症が、C型肝炎ウイルス(HCV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、A型肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルス、日本脳炎ウイルスまたはヒト免疫不全ウイルス(HIV)による感染症である、項目5に記載の方法。
(項目8)
誘導されるまたは増強される前記免疫応答が、抗原特異的T細胞応答である、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
免疫抑制成分の阻害剤を投与することをさらに含む、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
免疫抑制成分の前記阻害剤が、抗体またはsiRNAである、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記抗体またはsiRNAが、PD−1、PD−L1、PD−L2、LAG3、CTLA4、KIR、CD244、B7−H3、B7−H4、BTLA、HVEM、GAL9、TIM3、A2aRまたはこれらの任意の組合せに対して特異的である、項目10に記載の方法。
(項目12)
PD−1に対して特異的な前記抗体が、ピジリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはこれらの任意の組合せである、項目10に記載の方法。
(項目13)
PD−L1に対して特異的な前記抗体が、MDX−1105、BMS−936559、MEDI4736、MPDL3280A、MSB0010718Cまたはこれらの任意の組合せである、項目10に記載の方法。
(項目14)
CTLA4に対して特異的な前記抗体が、トレメリムマブ、イピリムマブまたは両方である、項目10に記載の方法。
(項目15)
抗がん応答を誘導するまたは増強する治療を投与することをさらに含む、項目1から14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
誘導されたまたは増強された前記抗がん応答が、抗腫瘍応答である、項目15に記載の方法。
(項目17)
抗がん応答を誘導するまたは増強する前記治療が、ワクチン、免疫抑制成分の阻害剤、B−Raf阻害剤、MEK阻害剤、VEGF阻害剤、VEGFR阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、細胞傷害剤、化学療法剤またはこれらの任意の組合せである、項目15または16に記載の方法。
(項目18)
免疫抑制シグナルの阻害剤が、抗体またはsiRNAである、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記抗体またはsiRNAが、PD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA4、LAG3、KIR、CD244、B7−H3、B7−H4、BTLA、HVEM、GAL9、TIM3、A2aRまたはこれらの任意の組合せに対して特異的である、項目18に記載の方法。
(項目20)
PD−1に対して特異的な前記抗体が、ピジリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはこれらの任意の組合せである、項目18に記載の方法。
(項目21)
PD−L1に対して特異的な前記抗体が、MDX−1105、BMS−936559、MEDI4736、MPDL3280A、MSB0010718Cまたはこれらの任意の組合せである、項目18に記載の方法。
(項目22)
CTLA4に対して特異的な前記抗体が、トレメリムマブ、イピリムマブまたは両方である、項目18に記載の方法。
(項目23)
前記化学療法剤が、B−Raf阻害剤、MEK阻害剤、VEGF阻害剤、VEGFR阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗有糸分裂剤またはこれらの任意の組合せである、項目17に記載の方法。
(項目24)
前記化学療法剤が、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセル、ドセタキセルまたはこれらの任意の組合せである、項目17に記載の方法。
(項目25)
前記MNK特異的阻害剤および免疫抑制成分の阻害剤が、同時に、併せて、逐次的にまたはこれらの任意の組合せで投与される、項目9から14のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記MNK特異的阻害剤および抗がん応答を誘導するまたは増強する治療が、同時に、併せて、逐次的にまたはこれらの任意の組合せで投与される、項目15から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記MNK特異的阻害剤が、PD−1、PD−L1およびLAG3の発現を低減させる、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
PD−1およびLAG3の発現が、T細胞で低減する、項目27に記載の方法。
(項目29)
PD−L1の発現が、抗原提示細胞または疾患と関連する細胞で、低減する、項目27に記載の方法。
(項目30)
前記MNK特異的阻害剤が、eIF4Eをリン酸化するMNKの能力を低減させるまたは最小化する、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
免疫抑制シグナル伝達経路を阻害する方法であって、有効量のMNK特異的阻害剤を、調節不全の免疫抑制シグナル伝達経路の緩和を必要とする被験体に投与することを含む、方法。
(項目32)
前記免疫抑制シグナル伝達経路の阻害が、既存の内在性の免疫を促進する、または新規の内在性の免疫を促進する、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記免疫抑制シグナル伝達経路の緩和を必要とする前記被験体が、がんまたは感染症を有する、項目31に記載の方法。
(項目34)
前記免疫抑制シグナル伝達経路が、PD−1および/またはLAG3の免疫抑制シグナル伝達経路である、項目31に記載の方法。
(項目35)
前記がんが、固形腫瘍、メラノーマ、非小細胞肺がん、腎細胞癌、腎臓がん、血液がん、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、結腸がん、直腸がん、胃がん、食道がん、膀胱がん、頭頸部がん、甲状腺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、尿路上皮がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肝細胞がん、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄異形成症候群、脳がん、CNSがん、悪性神経膠腫またはこれらの任意の組合せである、項目33に記載の方法。
(項目36)
前記感染症が、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症または寄生虫感染症である、項目33に記載の方法。
(項目37)
前記ウイルス感染症が、フラビウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、パピローマウイルス、パラミクソウイルス、レトロウイルス、レンチウイルスまたは水痘帯状疱疹ウイルスによる感染症である、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記ウイルス感染症が、C型肝炎ウイルス(HCV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、A型肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルス、日本脳炎ウイルスまたはヒト免疫不全ウイルス(HIV)による感染症である、項目36に記載の方法。
(項目39)
免疫抑制成分の阻害剤を投与することをさらに含む、項目31から38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
免疫抑制成分の前記阻害剤が、抗体またはsiRNAである、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記抗体またはsiRNAが、PD−1、PD−L1、PD−L2、LAG3、CTLA4、KIR、CD244、B7−H3、B7−H4、BTLA、HVEM、GAL9、TIM3、A2aRまたはこれらの任意の組合せに対して特異的である、項目40に記載の方法。
(項目42)
PD−1に対して特異的な前記抗体が、ピジリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはこれらの任意の組合せである、項目40に記載の方法。
(項目43)
PD−L1に対して特異的な前記抗体が、MDX−1105、BMS−936559、MEDI4736、MPDL3280A、MSB0010718Cまたはこれらの任意の組合せである、項目40に記載の方法。
(項目44)
CTLA4に対して特異的な前記抗体が、トレメリムマブ、イピリムマブまたは両方である、項目40に記載の方法。
(項目45)
抗がん応答を誘導するまたは増強する治療を投与することをさらに含む、項目33から35または39から44のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
誘導されたまたは増強された前記抗がん応答が、抗腫瘍応答である、項目45に記載の方法。
(項目47)
抗がん応答を誘導するまたは増強する前記治療が、ワクチン、免疫抑制成分の阻害剤、B−Raf阻害剤、MEK阻害剤、VEGF阻害剤、VEGFR阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、細胞傷害剤、化学療法剤またはこれらの任意の組合せである、項目45または46に記載の方法。
(項目48)
免疫抑制成分の前記阻害剤が、抗体またはsiRNAである、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記抗体またはsiRNAが、PD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA4、LAG3、KIR、CD244、B7−H3、B7−H4、BTLA、HVEM、GAL9、TIM3、A2aRまたはこれらの任意の組合せに対して特異的である、項目48に記載の方法。
(項目50)
PD−1に対して特異的な前記抗体が、ピジリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはこれらの任意の組合せである、項目48に記載の方法。
(項目51)
PD−L1に対して特異的な前記抗体が、MDX−1105、BMS−936559、MEDI4736、MPDL3280A、MSB0010718Cまたはこれらの任意の組合せである、項目48に記載の方法。
(項目52)
CTLA4に対して特異的な前記抗体が、トレメリムマブ、イピリムマブまたは両方である、項目48に記載の方法。
(項目53)
前記化学療法剤が、B−Raf阻害剤、MEK阻害剤、VEGF阻害剤、VEGFR阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗有糸分裂剤またはこれらの任意の組合せである、項目47に記載の方法。
(項目54)
前記化学療法剤が、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセル、ドセタキセルまたはこれらの任意の組合せである、項目47に記載の方法。
(項目55)
前記MNK特異的阻害剤および免疫抑制成分の阻害剤が、同時に、併せて、逐次的にまたはこれらの任意の組合せで投与される、項目39から44のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
前記MNK特異的阻害剤および抗がん応答を誘導するまたは増強する治療が、同時に、併せて、逐次的にまたはこれらの任意の組合せで投与される、項目45から54のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
前記MNK特異的阻害剤が、PD−1、PD−L1およびLAG3の発現を低減させる、項目31から56のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
PD−1およびLAG3の発現が、T細胞で低減する、項目57に記載の方法。
(項目59)
PD−L1の発現が、抗原提示細胞または疾患と関連する細胞で、低減する、項目57に記載の方法。
(項目60)
前記MNK特異的阻害剤が、eIF4Eをリン酸化するMNKの能力を低減させるまたは最小化する、項目31から59のいずれか一項に記載の方法。
(項目61)
PD−1活性、PD−L1活性、LAG3活性またはこれらの任意の組合せを低減させる方法であって、免疫細胞の活性を増加させるため、または免疫細胞のダウンモジュレーションを低減させるために、細胞を有効量のMNK特異的阻害剤と接触させることを含む、方法。
(項目62)
前記MNK特異的阻害剤が、以下の式(I):
[式中、
W 1 およびW 2 は、独立して、O、SもしくはN−OR’(R’は低級アルキルである)であり;
Yは、−N(R 5 )−、−O−、−S−、−C(O)−、−S=O、−S(O) 2 −もしくは−CHR 9 −であり;
R 1 は、水素、低級アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり、ここで、任意の低級アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換され;
nは、1、2もしくは3であり;
R 2 およびR 3 は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキレンであり、ここで、任意のアルキル、アリール、アラアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキレンは、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換され;
または、R 2 およびR 3 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここで、任意のシクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換され;
R 4a およびR 4b は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ヒドロキシアルキレン、シアノ、アルキル、アルコキシ、アシル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルであり;
R 5 は、水素、シアノもしくは低級アルキルであり;
または、R 5 およびR 8 は、それらが結合する原子と一緒になって、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換される、縮合ヘテロシクリルを形成し;
R 6 、R 7 およびR 8 は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり、ここで、任意のアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、アミノ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルは、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換され;
または、R 7 およびR 8 は、それらが結合する原子と一緒になって、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換される、縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;
Jは、−SH、−SR 9 、−S(O)R 9 、−S(O) 2 R 9 、−S(O)NH 2 、−S(O)NR 9 R 9 、−NH 2 、−NR 9 R 9 、−COOH、−C(O)OR 9 、−C(O)R 9 、−C(O)−NH 2 、−C(O)−NR 9 R 9 、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アセチル、アルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、チオアルキル、シアノアルキレン、アルキルアミニル、NH 2 −C(O)−アルキレン、NR 9 R 9 −C(O)−アルキレン、−CHR 9 −C(O)−低級アルキル、−C(O)−低級アルキル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、−CHR 9 −C(O)−シクロアルキル、−C(O)−シクロアルキル、−CHR 9 −C(O)−アリール、−CHR 9 −アリール、−C(O)−アリール、−CHR 9 −C(O)−ヘテロシクロアルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルアミニルもしくはヘテロシクリルであり;
または、同じ炭素原子もしくはヘテロ原子に結合する任意の2個のJ基は、一緒になってオキソを形成してよく;
R 9 は、水素、低級アルキルもしくはOHである]
またはこの立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を有する、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
前記MNK特異的阻害剤が、以下の式(Ia):
[式中、
R 1 は、水素または低級アルキルであり;
nは、1、2または3であり;
R 2 およびR 3 は、独立して、出現する毎に、水素、アルキル、炭素環、炭素環アルキル、複素環または複素環アルキルであり、ここで、このようなアルキル、炭素環、炭素環アルキル、複素環または複素環アルキルは、無置換または1、2もしくは3個のJ基により置換され;
あるいは、R 2 およびR 3 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し、ここで、このようなカルボシクリルまたはヘテロシクリルは、無置換または1、2もしくは3個のJ基により置換され;
R 4 は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルケニルまたはシクロアルキルであり;
R 5 は、水素または低級アルキルであり;
あるいは、R 5 およびR 8 は、それらが結合する原子と一緒になって、無置換または1、2もしくは3個のJ基により置換された縮合複素環を形成し;
R 6 、R 7 およびR 8 は、独立して、出現する毎に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、アミノ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、アルキルアミニルまたはシクロアルキルアミニルであり、このそれぞれのアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、アミノ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、アルキルアミニルまたはシクロアルキルアミニルは、無置換または1、2もしくは3個のJ基により置換され;
あるいは、R 7 およびR 8 は、それらが結合する原子と一緒になって、無置換または1、2もしくは3個のJ基により置換された縮合複素環を形成し;
Jは、ハロゲン、アミノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アミノまたはアミノアルキルであり、あるいは任意の2個のJ基が同じ炭素原子またはヘテロ原子に結合する場合、一緒になってオキソを形成してよい]
またはこの立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を有する、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
MNK特異的阻害剤および免疫抑制成分の阻害剤を含む、組合せ。
(項目65)
免疫抑制成分の前記阻害剤が、抗体またはsiRNAである、項目64に記載の組合せ。
(項目66)
前記抗体またはsiRNAが、PD−1、PD−L1、PD−L2、LAG3、CTLA4、KIR、CD244、B7−H3、B7−H4、BTLA、HVEM、GAL9、TIM3、A2aRまたはこれらの任意の組合せに対して特異的である、項目65に記載の組合せ。
(項目67)
PD−1に対して特異的な前記抗体が、ピジリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはこれらの任意の組合せである、項目65に記載の組合せ。
(項目68)
PD−L1に対して特異的な前記抗体が、MDX−1105、BMS−936559、MEDI4736、MPDL3280A、MSB0010718Cまたはこれらの任意の組合せである、項目65に記載の組合せ。
(項目69)
CTLA4に対して特異的な前記抗体が、トレメリムマブ、イピリムマブまたは両方である、項目65に記載の組合せ。
(項目70)
抗がん応答を誘導するまたは増強する治療をさらに含む、項目64から69のいずれか一項に記載の組合せ。
(項目71)
誘導されたまたは増強された前記抗がん応答が、抗腫瘍応答である、項目70に記載の組合せ。
(項目72)
抗がん応答を誘導するまたは増強する前記治療が、ワクチン、免疫抑制成分のさらなる阻害剤、細胞傷害剤、化学療法剤またはこれらの任意の組合せである、項目70または71に記載の組合せ。
(項目73)
前記化学療法剤が、B−Raf阻害剤、MEK阻害剤、VEGF阻害剤、VEGFR阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗有糸分裂剤またはこれらの任意の組合せである、項目72に記載の組合せ。
(項目74)
前記化学療法剤が、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセル、ドセタキセルまたはこれらの任意の組合せである、項目72に記載の組合せ。
(項目75)
免疫抑制成分の前記さらなる阻害剤が、PD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA4、LAG3、KIR、CD244、B7−H3、B7−H4、BTLA、HVEM、GAL9、TIM3、A2aRまたはこれらの任意の組合せに対して特異的な抗体またはsiRNAである、項目72に記載の組合せ。
(項目76)
PD−1に対して特異的な前記抗体が、ピジリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはこれらの任意の組合せである、項目75に記載の組合せ。
(項目77)
PD−L1に対して特異的な前記抗体が、MDX−1105、BMS−936559、MEDI4736、MPDL3280A、MSB0010718Cまたはこれらの任意の組合せである、項目75に記載の組合せ。
(項目78)
CTLA4に対して特異的な前記抗体が、トレメリムマブ、イピリムマブまたは両方である、項目75に記載の組合せ。
(項目79)
MNK特異的阻害剤、免疫抑制成分の阻害剤および化学療法剤を含む、組合せ。
(項目80)
免疫抑制成分の前記阻害剤が、ピジリズマブ、ニボルマブまたはペムブロリズマブから選択されるPD−1に対して特異的な抗体である、項目79に記載の組合せ。
(項目81)
免疫抑制成分の前記阻害剤が、MDX−1105、BMS−936559、MEDI4736、MPDL3280AまたはMSB0010718Cから選択されるPD−L1に対して特異的な抗体である、項目79または80に記載の組合せ。
(項目82)
免疫抑制成分の前記阻害剤が、トレメリムマブまたはイピリムマブから選択されるCTLA4に対して特異的な抗体である、項目79から81のいずれか一項に記載の組合せ。
(項目83)
前記化学療法剤が、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセル、ドセタキセルまたはこれらの任意の組合せである、項目79から81のいずれか一項に記載の組合せ。
(項目84)
前記化学療法剤が、ダブラフェニブおよびトラメチニブである、項目79から81のいずれか一項に記載の組合せ。
(項目85)
前記MNK特異的阻害剤が、項目62または63の化合物である、項目64から84のいずれか一項に記載の組合せ。
(項目86)
がん抗原または感染性疾患抗原に対して特異的なキメラ抗原受容体を含有するT細胞をさらに含む、項目64から85のいずれか一項に記載の組合せ。
(項目87)
項目64の組合せ、または項目79の組合せを含むキット。
特定の実施形態において、例えば、以下が提供される:
(項目1)
免疫応答を誘導するまたは増強する方法であって、治療有効量のMNK特異的阻害剤を、それを必要とする被験体に投与し、それによって、免疫応答を誘導するまたは増強することを含む、方法。
(項目2)
誘導されるまたは増強される免疫応答を必要とする前記被験体が、免疫耐性と関連する疾患を有する、項目1に記載の方法。
(項目3)
免疫耐性と関連する前記疾患が、がんまたは感染症である、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記がんが、固形腫瘍、メラノーマ、非小細胞肺がん、腎細胞癌、腎臓がん、血液がん、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、結腸がん、直腸がん、胃がん、食道がん、膀胱がん、頭頸部がん、甲状腺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、尿路上皮がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肝細胞がん、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄異形成症候群、脳がん、CNSがん、悪性神経膠腫またはこれらの任意の組合せである、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記感染症が、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症または寄生虫感染症である、項目3に記載の方法。
(項目6)
前記ウイルス感染症が、フラビウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、パピローマウイルス、パラミクソウイルス、レトロウイルス、レンチウイルスまたは水痘帯状疱疹ウイルスによる感染症である、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記ウイルス感染症が、C型肝炎ウイルス(HCV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、A型肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルス、日本脳炎ウイルスまたはヒト免疫不全ウイルス(HIV)による感染症である、項目5に記載の方法。
(項目8)
誘導されるまたは増強される前記免疫応答が、抗原特異的T細胞応答である、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
免疫抑制成分の阻害剤を投与することをさらに含む、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
免疫抑制成分の前記阻害剤が、抗体またはsiRNAである、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記抗体またはsiRNAが、PD−1、PD−L1、PD−L2、LAG3、CTLA4、KIR、CD244、B7−H3、B7−H4、BTLA、HVEM、GAL9、TIM3、A2aRまたはこれらの任意の組合せに対して特異的である、項目10に記載の方法。
(項目12)
PD−1に対して特異的な前記抗体が、ピジリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはこれらの任意の組合せである、項目10に記載の方法。
(項目13)
PD−L1に対して特異的な前記抗体が、MDX−1105、BMS−936559、MEDI4736、MPDL3280A、MSB0010718Cまたはこれらの任意の組合せである、項目10に記載の方法。
(項目14)
CTLA4に対して特異的な前記抗体が、トレメリムマブ、イピリムマブまたは両方である、項目10に記載の方法。
(項目15)
抗がん応答を誘導するまたは増強する治療を投与することをさらに含む、項目1から14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
誘導されたまたは増強された前記抗がん応答が、抗腫瘍応答である、項目15に記載の方法。
(項目17)
抗がん応答を誘導するまたは増強する前記治療が、ワクチン、免疫抑制成分の阻害剤、B−Raf阻害剤、MEK阻害剤、VEGF阻害剤、VEGFR阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、細胞傷害剤、化学療法剤またはこれらの任意の組合せである、項目15または16に記載の方法。
(項目18)
免疫抑制シグナルの阻害剤が、抗体またはsiRNAである、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記抗体またはsiRNAが、PD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA4、LAG3、KIR、CD244、B7−H3、B7−H4、BTLA、HVEM、GAL9、TIM3、A2aRまたはこれらの任意の組合せに対して特異的である、項目18に記載の方法。
(項目20)
PD−1に対して特異的な前記抗体が、ピジリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはこれらの任意の組合せである、項目18に記載の方法。
(項目21)
PD−L1に対して特異的な前記抗体が、MDX−1105、BMS−936559、MEDI4736、MPDL3280A、MSB0010718Cまたはこれらの任意の組合せである、項目18に記載の方法。
(項目22)
CTLA4に対して特異的な前記抗体が、トレメリムマブ、イピリムマブまたは両方である、項目18に記載の方法。
(項目23)
前記化学療法剤が、B−Raf阻害剤、MEK阻害剤、VEGF阻害剤、VEGFR阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗有糸分裂剤またはこれらの任意の組合せである、項目17に記載の方法。
(項目24)
前記化学療法剤が、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセル、ドセタキセルまたはこれらの任意の組合せである、項目17に記載の方法。
(項目25)
前記MNK特異的阻害剤および免疫抑制成分の阻害剤が、同時に、併せて、逐次的にまたはこれらの任意の組合せで投与される、項目9から14のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記MNK特異的阻害剤および抗がん応答を誘導するまたは増強する治療が、同時に、併せて、逐次的にまたはこれらの任意の組合せで投与される、項目15から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記MNK特異的阻害剤が、PD−1、PD−L1およびLAG3の発現を低減させる、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
PD−1およびLAG3の発現が、T細胞で低減する、項目27に記載の方法。
(項目29)
PD−L1の発現が、抗原提示細胞または疾患と関連する細胞で、低減する、項目27に記載の方法。
(項目30)
前記MNK特異的阻害剤が、eIF4Eをリン酸化するMNKの能力を低減させるまたは最小化する、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
免疫抑制シグナル伝達経路を阻害する方法であって、有効量のMNK特異的阻害剤を、調節不全の免疫抑制シグナル伝達経路の緩和を必要とする被験体に投与することを含む、方法。
(項目32)
前記免疫抑制シグナル伝達経路の阻害が、既存の内在性の免疫を促進する、または新規の内在性の免疫を促進する、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記免疫抑制シグナル伝達経路の緩和を必要とする前記被験体が、がんまたは感染症を有する、項目31に記載の方法。
(項目34)
前記免疫抑制シグナル伝達経路が、PD−1および/またはLAG3の免疫抑制シグナル伝達経路である、項目31に記載の方法。
(項目35)
前記がんが、固形腫瘍、メラノーマ、非小細胞肺がん、腎細胞癌、腎臓がん、血液がん、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、結腸がん、直腸がん、胃がん、食道がん、膀胱がん、頭頸部がん、甲状腺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、尿路上皮がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肝細胞がん、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄異形成症候群、脳がん、CNSがん、悪性神経膠腫またはこれらの任意の組合せである、項目33に記載の方法。
(項目36)
前記感染症が、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症または寄生虫感染症である、項目33に記載の方法。
(項目37)
前記ウイルス感染症が、フラビウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、パピローマウイルス、パラミクソウイルス、レトロウイルス、レンチウイルスまたは水痘帯状疱疹ウイルスによる感染症である、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記ウイルス感染症が、C型肝炎ウイルス(HCV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、A型肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルス、日本脳炎ウイルスまたはヒト免疫不全ウイルス(HIV)による感染症である、項目36に記載の方法。
(項目39)
免疫抑制成分の阻害剤を投与することをさらに含む、項目31から38のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
免疫抑制成分の前記阻害剤が、抗体またはsiRNAである、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記抗体またはsiRNAが、PD−1、PD−L1、PD−L2、LAG3、CTLA4、KIR、CD244、B7−H3、B7−H4、BTLA、HVEM、GAL9、TIM3、A2aRまたはこれらの任意の組合せに対して特異的である、項目40に記載の方法。
(項目42)
PD−1に対して特異的な前記抗体が、ピジリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはこれらの任意の組合せである、項目40に記載の方法。
(項目43)
PD−L1に対して特異的な前記抗体が、MDX−1105、BMS−936559、MEDI4736、MPDL3280A、MSB0010718Cまたはこれらの任意の組合せである、項目40に記載の方法。
(項目44)
CTLA4に対して特異的な前記抗体が、トレメリムマブ、イピリムマブまたは両方である、項目40に記載の方法。
(項目45)
抗がん応答を誘導するまたは増強する治療を投与することをさらに含む、項目33から35または39から44のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
誘導されたまたは増強された前記抗がん応答が、抗腫瘍応答である、項目45に記載の方法。
(項目47)
抗がん応答を誘導するまたは増強する前記治療が、ワクチン、免疫抑制成分の阻害剤、B−Raf阻害剤、MEK阻害剤、VEGF阻害剤、VEGFR阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、細胞傷害剤、化学療法剤またはこれらの任意の組合せである、項目45または46に記載の方法。
(項目48)
免疫抑制成分の前記阻害剤が、抗体またはsiRNAである、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記抗体またはsiRNAが、PD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA4、LAG3、KIR、CD244、B7−H3、B7−H4、BTLA、HVEM、GAL9、TIM3、A2aRまたはこれらの任意の組合せに対して特異的である、項目48に記載の方法。
(項目50)
PD−1に対して特異的な前記抗体が、ピジリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはこれらの任意の組合せである、項目48に記載の方法。
(項目51)
PD−L1に対して特異的な前記抗体が、MDX−1105、BMS−936559、MEDI4736、MPDL3280A、MSB0010718Cまたはこれらの任意の組合せである、項目48に記載の方法。
(項目52)
CTLA4に対して特異的な前記抗体が、トレメリムマブ、イピリムマブまたは両方である、項目48に記載の方法。
(項目53)
前記化学療法剤が、B−Raf阻害剤、MEK阻害剤、VEGF阻害剤、VEGFR阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗有糸分裂剤またはこれらの任意の組合せである、項目47に記載の方法。
(項目54)
前記化学療法剤が、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセル、ドセタキセルまたはこれらの任意の組合せである、項目47に記載の方法。
(項目55)
前記MNK特異的阻害剤および免疫抑制成分の阻害剤が、同時に、併せて、逐次的にまたはこれらの任意の組合せで投与される、項目39から44のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
前記MNK特異的阻害剤および抗がん応答を誘導するまたは増強する治療が、同時に、併せて、逐次的にまたはこれらの任意の組合せで投与される、項目45から54のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
前記MNK特異的阻害剤が、PD−1、PD−L1およびLAG3の発現を低減させる、項目31から56のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
PD−1およびLAG3の発現が、T細胞で低減する、項目57に記載の方法。
(項目59)
PD−L1の発現が、抗原提示細胞または疾患と関連する細胞で、低減する、項目57に記載の方法。
(項目60)
前記MNK特異的阻害剤が、eIF4Eをリン酸化するMNKの能力を低減させるまたは最小化する、項目31から59のいずれか一項に記載の方法。
(項目61)
PD−1活性、PD−L1活性、LAG3活性またはこれらの任意の組合せを低減させる方法であって、免疫細胞の活性を増加させるため、または免疫細胞のダウンモジュレーションを低減させるために、細胞を有効量のMNK特異的阻害剤と接触させることを含む、方法。
(項目62)
前記MNK特異的阻害剤が、以下の式(I):
[式中、
W 1 およびW 2 は、独立して、O、SもしくはN−OR’(R’は低級アルキルである)であり;
Yは、−N(R 5 )−、−O−、−S−、−C(O)−、−S=O、−S(O) 2 −もしくは−CHR 9 −であり;
R 1 は、水素、低級アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり、ここで、任意の低級アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換され;
nは、1、2もしくは3であり;
R 2 およびR 3 は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキレンであり、ここで、任意のアルキル、アリール、アラアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキレンは、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換され;
または、R 2 およびR 3 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここで、任意のシクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換され;
R 4a およびR 4b は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ヒドロキシアルキレン、シアノ、アルキル、アルコキシ、アシル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルであり;
R 5 は、水素、シアノもしくは低級アルキルであり;
または、R 5 およびR 8 は、それらが結合する原子と一緒になって、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換される、縮合ヘテロシクリルを形成し;
R 6 、R 7 およびR 8 は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり、ここで、任意のアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、アミノ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルは、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換され;
または、R 7 およびR 8 は、それらが結合する原子と一緒になって、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換される、縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;
Jは、−SH、−SR 9 、−S(O)R 9 、−S(O) 2 R 9 、−S(O)NH 2 、−S(O)NR 9 R 9 、−NH 2 、−NR 9 R 9 、−COOH、−C(O)OR 9 、−C(O)R 9 、−C(O)−NH 2 、−C(O)−NR 9 R 9 、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アセチル、アルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、チオアルキル、シアノアルキレン、アルキルアミニル、NH 2 −C(O)−アルキレン、NR 9 R 9 −C(O)−アルキレン、−CHR 9 −C(O)−低級アルキル、−C(O)−低級アルキル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、−CHR 9 −C(O)−シクロアルキル、−C(O)−シクロアルキル、−CHR 9 −C(O)−アリール、−CHR 9 −アリール、−C(O)−アリール、−CHR 9 −C(O)−ヘテロシクロアルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルアミニルもしくはヘテロシクリルであり;
または、同じ炭素原子もしくはヘテロ原子に結合する任意の2個のJ基は、一緒になってオキソを形成してよく;
R 9 は、水素、低級アルキルもしくはOHである]
またはこの立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を有する、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
前記MNK特異的阻害剤が、以下の式(Ia):
[式中、
R 1 は、水素または低級アルキルであり;
nは、1、2または3であり;
R 2 およびR 3 は、独立して、出現する毎に、水素、アルキル、炭素環、炭素環アルキル、複素環または複素環アルキルであり、ここで、このようなアルキル、炭素環、炭素環アルキル、複素環または複素環アルキルは、無置換または1、2もしくは3個のJ基により置換され;
あるいは、R 2 およびR 3 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し、ここで、このようなカルボシクリルまたはヘテロシクリルは、無置換または1、2もしくは3個のJ基により置換され;
R 4 は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルケニルまたはシクロアルキルであり;
R 5 は、水素または低級アルキルであり;
あるいは、R 5 およびR 8 は、それらが結合する原子と一緒になって、無置換または1、2もしくは3個のJ基により置換された縮合複素環を形成し;
R 6 、R 7 およびR 8 は、独立して、出現する毎に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、アミノ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、アルキルアミニルまたはシクロアルキルアミニルであり、このそれぞれのアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、アミノ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、アルキルアミニルまたはシクロアルキルアミニルは、無置換または1、2もしくは3個のJ基により置換され;
あるいは、R 7 およびR 8 は、それらが結合する原子と一緒になって、無置換または1、2もしくは3個のJ基により置換された縮合複素環を形成し;
Jは、ハロゲン、アミノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アミノまたはアミノアルキルであり、あるいは任意の2個のJ基が同じ炭素原子またはヘテロ原子に結合する場合、一緒になってオキソを形成してよい]
またはこの立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を有する、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目64)
MNK特異的阻害剤および免疫抑制成分の阻害剤を含む、組合せ。
(項目65)
免疫抑制成分の前記阻害剤が、抗体またはsiRNAである、項目64に記載の組合せ。
(項目66)
前記抗体またはsiRNAが、PD−1、PD−L1、PD−L2、LAG3、CTLA4、KIR、CD244、B7−H3、B7−H4、BTLA、HVEM、GAL9、TIM3、A2aRまたはこれらの任意の組合せに対して特異的である、項目65に記載の組合せ。
(項目67)
PD−1に対して特異的な前記抗体が、ピジリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはこれらの任意の組合せである、項目65に記載の組合せ。
(項目68)
PD−L1に対して特異的な前記抗体が、MDX−1105、BMS−936559、MEDI4736、MPDL3280A、MSB0010718Cまたはこれらの任意の組合せである、項目65に記載の組合せ。
(項目69)
CTLA4に対して特異的な前記抗体が、トレメリムマブ、イピリムマブまたは両方である、項目65に記載の組合せ。
(項目70)
抗がん応答を誘導するまたは増強する治療をさらに含む、項目64から69のいずれか一項に記載の組合せ。
(項目71)
誘導されたまたは増強された前記抗がん応答が、抗腫瘍応答である、項目70に記載の組合せ。
(項目72)
抗がん応答を誘導するまたは増強する前記治療が、ワクチン、免疫抑制成分のさらなる阻害剤、細胞傷害剤、化学療法剤またはこれらの任意の組合せである、項目70または71に記載の組合せ。
(項目73)
前記化学療法剤が、B−Raf阻害剤、MEK阻害剤、VEGF阻害剤、VEGFR阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗有糸分裂剤またはこれらの任意の組合せである、項目72に記載の組合せ。
(項目74)
前記化学療法剤が、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセル、ドセタキセルまたはこれらの任意の組合せである、項目72に記載の組合せ。
(項目75)
免疫抑制成分の前記さらなる阻害剤が、PD−1、PD−L1、PD−L2、CTLA4、LAG3、KIR、CD244、B7−H3、B7−H4、BTLA、HVEM、GAL9、TIM3、A2aRまたはこれらの任意の組合せに対して特異的な抗体またはsiRNAである、項目72に記載の組合せ。
(項目76)
PD−1に対して特異的な前記抗体が、ピジリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはこれらの任意の組合せである、項目75に記載の組合せ。
(項目77)
PD−L1に対して特異的な前記抗体が、MDX−1105、BMS−936559、MEDI4736、MPDL3280A、MSB0010718Cまたはこれらの任意の組合せである、項目75に記載の組合せ。
(項目78)
CTLA4に対して特異的な前記抗体が、トレメリムマブ、イピリムマブまたは両方である、項目75に記載の組合せ。
(項目79)
MNK特異的阻害剤、免疫抑制成分の阻害剤および化学療法剤を含む、組合せ。
(項目80)
免疫抑制成分の前記阻害剤が、ピジリズマブ、ニボルマブまたはペムブロリズマブから選択されるPD−1に対して特異的な抗体である、項目79に記載の組合せ。
(項目81)
免疫抑制成分の前記阻害剤が、MDX−1105、BMS−936559、MEDI4736、MPDL3280AまたはMSB0010718Cから選択されるPD−L1に対して特異的な抗体である、項目79または80に記載の組合せ。
(項目82)
免疫抑制成分の前記阻害剤が、トレメリムマブまたはイピリムマブから選択されるCTLA4に対して特異的な抗体である、項目79から81のいずれか一項に記載の組合せ。
(項目83)
前記化学療法剤が、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセル、ドセタキセルまたはこれらの任意の組合せである、項目79から81のいずれか一項に記載の組合せ。
(項目84)
前記化学療法剤が、ダブラフェニブおよびトラメチニブである、項目79から81のいずれか一項に記載の組合せ。
(項目85)
前記MNK特異的阻害剤が、項目62または63の化合物である、項目64から84のいずれか一項に記載の組合せ。
(項目86)
がん抗原または感染性疾患抗原に対して特異的なキメラ抗原受容体を含有するT細胞をさらに含む、項目64から85のいずれか一項に記載の組合せ。
(項目87)
項目64の組合せ、または項目79の組合せを含むキット。
本明細書において使用される場合「組合せ」は、MNK特異的阻害剤および免疫抑制成分の阻害剤を含む組合せを指し、これらのそれぞれは、連続で(逐次的に)、併せてまたは同時に、本明細書に記載のように、投与されてよい。例えば、式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VI、VIIaまたはVIIbのいずれか1つのMNK特異的阻害剤は、(a)ピジリズマブ、ニボルマブもしくはペムブロリズマブなどのPD−1に対して特異的な抗体;(b)MDX−1105、BMS−936559、MEDI4736、MPDL3280AもしくはMSB0010718CなどのPD−L1に対して特異的な抗体;(c)トレメリムマブもしくはイピリムマブなどのCTLA4に対して特異的な抗体;(d)ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセルもしくはドセタキセルなどの化学療法剤;(e)ウレルマブなどの抗CD137(4−1BB)抗体;(f)MDI6469(OX−40アゴニスト)などの抗CD134(OX−40)抗体;(g)レナリドミドもしくはポマリドミド;または(h)これらの任意の組合せと組み合わせることができる。
ある特定の実施形態では、MNK特異的阻害剤と免疫抑制成分の阻害剤の組合せは、さらに化学療法剤を含み、これらのそれぞれは、連続で(逐次的に)、併せてまたは同時に、本明細書に記載のように、投与されてよい。例えば、式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VI、VIIaまたはVIIbのいずれか1つのMNK特異的阻害剤は、(a)ピジリズマブ、ニボルマブもしくはペムブロリズマブなどのPD−1に対して特異的な抗体;(b)MDX−1105、BMS−936559、MEDI4736、MPDL3280AもしくはMSB0010718CなどのPD−L1に対して特異的な抗体;(c)トレメリムマブもしくはイピリムマブなどのCTLA4に対して特異的な抗体;(d)MDI6469(OX−40アゴニスト)などの抗CD134(OX−40)抗体;(e)レナリドミドもしくはポマリドミド;または(f)ウレルマブなどの抗CD137(4−1BB)抗体;およびベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセルまたはドセタキセルなどの化学療法剤と組み合わせることができる。
ある特定の実施形態では、MNK特異的阻害剤および免疫抑制成分の阻害剤を含む組合せは、そのそれぞれが連続して(逐次的に)、併せてまたは同時に投与されてよく、被験体(例えば、ヒト)における疾患(がんまたは感染症など)を処置するために使用される。例えば、がんまたは感染性疾患を処置するために有用な組合せは、(a)ピジリズマブ、ニボルマブもしくはペムブロリズマブなどのPD−1に対して特異的な抗体;(b)MDX−1105、BMS−936559、MEDI4736、MPDL3280AもしくはMSB0010718CなどのPD−L1に対して特異的な抗体;(c)トレメリムマブもしくはイピリムマブなどのCTLA4に対して特異的な抗体;(d)ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセルもしくはドセタキセルなどの化学療法剤;(e)ウレルマブなどの抗CD137(4−1BB)抗体;(f)MDI6469(OX−40アゴニスト)などの抗CD134(OX−40)抗体;(g)レナリドミドもしくはポマリドミド;または(h)これらの任意の組合せと組み合わせた、式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VI、VIIaまたはVIIbのMNK特異的阻害剤のいずれか1つを含む。
任意の上述の実施形態では、処置または免疫モジュレーションの方法は、化学療法剤をさらに含む組合せの使用を含み、組合せのそれぞれの成分は、本明細書に記載のように、連続して(逐次的に)、併せてまたは同時に投与されてよい。例えば、式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VI、VIIaまたはVIIbのMNK特異的阻害剤のいずれか1つは、(a)ピジリズマブ、ニボルマブもしくはペムブロリズマブなどのPD−1に対して特異的な抗体;(b)MDX−1105、BMS−936559、MEDI4736、MPDL3280AもしくはMSB0010718CなどのPD−L1に対して特異的な抗体;(c)トレメリムマブもしくはイピリムマブなどのCTLA4に対して特異的な抗体;(d)MDI6469(OX−40アゴニスト)などの抗CD134(OX−40)抗体;(e)レナリドミドもしくはポマリドミド;または(f)ウレルマブなどの抗CD137(4−1BB)抗体;などの免疫抑制成分の阻害剤、およびベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセル、ドセタキセルなどの化学療法剤と組み合わせることができる。
本明細書において使用される場合、「細胞傷害剤」という用語は、細胞成長を阻害し、細胞増殖を阻害して、細胞死などをもたらす任意の薬剤を指す。ある特定の実施形態では、MNK特異的阻害剤は、アクチノマイシン、ブレオマイシン(belomycin)、プリカマイシン、マイトマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン(pirarubucin)、アクラルビシン、ミトキサントロンまたはこれらの組合せなどの細胞傷害剤と組み合わせて使用される。抗有糸分裂剤または抗微小管剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンまたはこれらの組合せであってよい。さらなる実施形態では、MNK特異的阻害剤は、細胞傷害剤およびPD−1特異的抗体またはその結合断片と組み合わせて使用される。よりさらなる実施形態では、MNK特異的阻害剤は、細胞傷害剤およびPD−L1特異的抗体またはその結合断片と組み合わせて使用される。よりさらなる実施形態では、MNK特異的阻害剤は、細胞傷害剤およびCTLA4特異的抗体もしくはその結合断片または融合タンパク質と組み合わせて使用される。よりさらなる実施形態では、MNK特異的阻害剤は、細胞傷害剤およびLAG3特異的抗体もしくはその結合断片または融合タンパク質と組み合わせて使用される。
化学療法剤は、例えば、以下の群を含む:ピリミジンアナログ(5−フルオロウラシル、フロクスウリジン、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビン)およびプリンアナログ、葉酸アンタゴニストおよび関連する阻害剤(メトトレキセート、ペメトレキセド、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび2−クロロデオキシアデノシン(クラドリビン))などの代謝拮抗剤/抗がん剤;ビンカアルカロイド(ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビン)などの天然物質、タキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、エリブリンおよびナベルビンなどの微小管かく乱物質を含む抗増殖剤/抗有糸分裂剤;エピジポドフィロトキシン(エトポシド、テニポシド);DNA損傷剤(アクチノマイシン、アムサクリン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチルメラミンオキサリプラチン、イホスファミド、メルファラン、メクロレタミン(merchlorehtamine)、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プリカマイシン、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テモゾラミド、テニポシド、トリエチレンチオホスホラミドおよびエトポシド(VP16));DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤(アザシチジン);ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミスラマイシン)およびマイトマイシンなどの抗生物質;酵素(L−アスパラギンを全身的に代謝し、それら自身がアスパラギン合成能を持たない細胞を欠乏させるL−アスパラギナーゼ);抗血小板剤;ナイトロジェンマスタード(メクロレタミン、シクロホスファミドおよびアナログ、メルファラン、クロラムブシル)、エチレンイミンおよびメチルメラミン(ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ)、アルキルスルホネート(ブスルファン)、ニトロソウレア(カルムスチン(BCNU)およびアナログ、ストレプトゾシン)、トリアゼン(ダカルバジン(DTIC))などの抗増殖/抗有糸分裂アルキル化剤;葉酸アナログ(メトトレキセート)などの抗増殖/抗有糸分裂代謝拮抗剤;白金配位錯体(シスプラチン、カルボプラチン)、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、アミノグルテチミド;ホルモン、ホルモンアナログ(エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド)およびアロマターゼ阻害剤(レトロゾール、アナストロゾール);抗凝固剤(ヘパリン、合成ヘパリン塩および他のトロンビン阻害剤);血栓溶解剤(組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼなど)、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ;抗遊走剤;抗分泌剤(ブレベルジン);免疫抑制剤(シクロスポリン、タクロリムス(FK−506)、シロリムス(ラパマイシン)、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル);抗血管新生化合物(TNP470、ゲニステイン、ポマリドミド)およびziv−アフリベルセプトなどの成長因子阻害剤(血管内皮成長因子(VEGF)阻害剤;線維芽細胞成長因子(FGF)阻害剤);アポトーシスタンパク質(IAP)アンタゴニストの阻害剤(ビリナパント);ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤(ボリノスタット、ロミデプシン、チダミド、パノビノスタット、モセチノスタット、アベキシノスタット、ベリノスタット、エンチノスタット、レスミノスタット、ギビノスタット、キシノスタット、SB939);プロテアソーム阻害剤(イキサゾミブ);アンジオテンシン受容体遮断剤;一酸化窒素ドナー;アンチセンスオリゴヌクレオチド;抗体(トラスツズマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、セツキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、アレムツズマブ、アブシキシマブ、アトリズマブ、ダクリズマブ、デノスマブ、エファリズマブ、エロツズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ブレンツキシマブベドチン(brentuximb vedotin));キメラ抗原受容体;細胞周期阻害剤(フラボピリドール、ロスコビチン、ブリオスタチン−1)および分化誘導剤(トレチノイン);mTOR阻害剤;トポイソメラーゼ阻害剤(ドキソルビシン(アドリアマイシン)、アムサクリン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン(CPT−11)およびミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン)、コルチコステロイド(コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン(methylpednisolone)、プレドニゾンおよびプレニゾロン);PARP阻害剤(ニラパリブ、オラパリブ);接着斑キナーゼ(FAK)阻害剤(デファクチニブ(VS−6063)、VS−4718、VS−6062、GSK2256098);成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤(セジラニブ、ガルニセルチブ、ロシレチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、EGF816、AZD4547);c−Met阻害剤(カプマチニブ、INC280);ALK阻害剤(セリチニブ、クリゾチニブ);ミトコンドリア機能障害誘導剤;コレラ毒素、リシン、Pseudomonas外毒素、Bordetella pertussisアデニレートシクラーゼ毒素またはジフテリア毒素およびカスパーゼ活性剤などの毒素;ならびにクロマチンかく乱物質。
Claims (20)
- 免疫応答を誘導するまたは増強するための組合せ物であって、MNK特異的阻害剤および免疫抑制成分の阻害剤を含み、治療有効量の前記組合せ物が、それを必要とする被験体に投与され、それによって、免疫応答が誘導されるまたは増強されることを特徴とし、
前記MNK特異的阻害剤が、以下の式(I):
[式中、
W 1 およびW 2 は、独立して、O、SもしくはN−OR’(R’はC 1 〜C 4 アルキルである)であり;
Yは、−N(R 5 )−、−O−、−S−、−C(O)−、−S=O、−S(O) 2 −もしくは−CHR 9 −であり;
R 1 は、水素、C 1 〜C 4 アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり、ここで、任意のC 1 〜C 4 アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換され;
nは、1、2もしくは3であり;
R 2 およびR 3 は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキレンであり、ここで、任意のアルキル、アリール、アラアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキレンは、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換され;
または、R 2 およびR 3 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここで、任意のシクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換され;
R 4a およびR 4b は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ヒドロキシアルキレン、シアノ、アルキル、アルコキシ、アシル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルであり;
R 5 は、水素、シアノもしくはC 1 〜C 4 アルキルであり;
または、R 5 およびR 8 は、それらが結合する原子と一緒になって、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換される、縮合ヘテロシクリルを形成し;
R 6 、R 7 およびR 8 は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり、ここで、任意のアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、アミノ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルは、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換され;
または、R 7 およびR 8 は、それらが結合する原子と一緒になって、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換される、縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;
Jは、−SH、−SR 9 、−S(O)R 9 、−S(O) 2 R 9 、−S(O)NH 2 、−S(O)NR 9 R 9 、−NH 2 、−NR 9 R 9 、−COOH、−C(O)OR 9 、−C(O)R 9 、−C(O)−NH 2 、−C(O)−NR 9 R 9 、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アセチル、アルキル、C 1 〜C 4 アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、チオアルキル、シアノアルキレン、アルキルアミニル、NH 2 −C(O)−アルキレン、NR 9 R 9 −C(O)−アルキレン、−CHR 9 −C(O)−C 1 〜C 4 アルキル、−C(O)−C 1 〜C 4 アルキル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、−CHR 9 −C(O)−シクロアルキル、−C(O)−シクロアルキル、−CHR 9 −C(O)−アリール、−CHR 9 −アリール、−C(O)−アリール、−CHR 9 −C(O)−ヘテロシクロアルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルアミニルもしくはヘテロシクリルであり;
または、同じ炭素原子もしくはヘテロ原子に結合する任意の2個のJ基は、一緒になってオキソを形成してよく;
R 9 は、水素、C 1 〜C 4 アルキルもしくはOHである]
またはこの立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を有し;
前記免疫抑制成分の阻害剤が、PD−1、PD−L1、PD−L2、LAG3、CTLA4、KIR、CD244、B7−H3、B7−H4、BTLA、HVEM、GAL9、TIM3、A2aRまたはこれらの任意の組合せに対して特異的な抗体またはsiRNAである、組合せ物。 - 誘導されるまたは増強される免疫応答を必要とする前記被験体が、免疫耐性と関連する疾患を有する、請求項1に記載の組合せ物。
- 免疫耐性と関連する前記疾患が、がんまたは感染症である、請求項2に記載の組合せ物。
- 前記がんが、固形腫瘍、メラノーマ、非小細胞肺がん、腎細胞癌、腎臓がん、血液がん、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、結腸がん、直腸がん、胃がん、食道がん、膀胱がん、頭頸部がん、甲状腺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、尿路上皮がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肝細胞がん、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄異形成症候群、脳がん、CNSがん、悪性神経膠腫またはこれらの任意の組合せである、請求項3に記載の組合せ物。
- 前記感染症が、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症または寄生虫感染症である、請求項3に記載の組合せ物。
- 前記ウイルス感染症が、フラビウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、パピローマウイルス、パラミクソウイルス、レトロウイルス、レンチウイルスまたは水痘帯状疱疹ウイルスによる感染症である、請求項5に記載の組合せ物。
- 前記ウイルス感染症が、C型肝炎ウイルス(HCV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、A型肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルス、日本脳炎ウイルスまたはヒト免疫不全ウイルス(HIV)による感染症である、請求項5に記載の組合せ物。
- a)誘導されるまたは増強される前記免疫応答が、抗原特異的T細胞応答である;ならびに/あるいは
b)前記阻害された免疫抑制シグナル伝達経路は、既存の内因性免疫を促進するかまたは新規の内因性免疫を促進する、請求項1から7のいずれか一項に記載の組合せ物。 - a)PD−1に対して特異的な前記抗体が、ピジリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、MK−3475またはこれらの任意の組合せである;
b)PD−L1に対して特異的な前記抗体が、MDX−1105、BMS−936559、MEDI4736、MPDL3280A、MSB0010718Cまたはこれらの任意の組合せである;
c)CTLA4に対して特異的な前記抗体が、トレメリムマブ、イピリムマブまたは両方である、請求項1から8のいずれか一項に記載の組合せ物。 - 前記組合せ物が、抗がん応答または抗腫瘍応答を誘導するまたは増強する治療と組み合わせて投与されることを特徴とし、前記抗がん応答または抗腫瘍応答を誘導するまたは増強する治療が、ワクチン、免疫抑制成分の阻害剤、B−Raf阻害剤、MEK阻害剤、VEGF阻害剤、VEGFR阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、細胞傷害剤、化学療法剤またはこれらの任意の組合せである、請求項1から9のいずれか一項に記載の組合せ物。
- 前記化学療法剤が、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセル、ドセタキセルまたはこれらの任意の組合せである、請求項10に記載の組合せ物。
- 前記MNK特異的阻害剤および前記抗がん応答または抗腫瘍応答を誘導するまたは増強する治療が、同時に、併せて、逐次的にまたはこれらの任意の組合せで投与されることを特徴とする、請求項10または11に記載の組合せ物。
- 前記MNK特異的阻害剤が、
a)PD−1、PD−L1およびLAG3の発現;
b)T細胞中のPD−1およびLAG3の発現;または
c)抗原提示細胞または疾患と関連する細胞中のPD−L1の発現
を低減させる、請求項1から12のいずれか一項に記載の組合せ物。 - 前記MNK特異的阻害剤が、eIF4Eをリン酸化するMNKの能力を低減させるまたは最小化する、請求項1から13のいずれか一項に記載の組合せ物。
- MNK特異的阻害剤、免疫抑制成分の阻害剤、および必要に応じてワクチン、細胞傷害剤、化学療法剤またはこれらの任意の組合せを含む、組合せ物であって、
前記MNK特異的阻害剤が、以下の式(I):
[式中、
W 1 およびW 2 は、独立して、O、SもしくはN−OR’(R’はC 1 〜C 4 アルキルである)であり;
Yは、−N(R 5 )−、−O−、−S−、−C(O)−、−S=O、−S(O) 2 −もしくは−CHR 9 −であり;
R 1 は、水素、C 1 〜C 4 アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルであり、ここで、任意のC 1 〜C 4 アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換され;
nは、1、2もしくは3であり;
R 2 およびR 3 は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキレンであり、ここで、任意のアルキル、アリール、アラアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキレンは、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換され;
または、R 2 およびR 3 は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここで、任意のシクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換され;
R 4a およびR 4b は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ヒドロキシアルキレン、シアノ、アルキル、アルコキシ、アシル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルであり;
R 5 は、水素、シアノもしくはC 1 〜C 4 アルキルであり;
または、R 5 およびR 8 は、それらが結合する原子と一緒になって、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換される、縮合ヘテロシクリルを形成し;
R 6 、R 7 およびR 8 は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり、ここで、任意のアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、アミノ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルは、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換され;
または、R 7 およびR 8 は、それらが結合する原子と一緒になって、1、2もしくは3個のJ基により任意選択で置換される、縮合ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し;
Jは、−SH、−SR 9 、−S(O)R 9 、−S(O) 2 R 9 、−S(O)NH 2 、−S(O)NR 9 R 9 、−NH 2 、−NR 9 R 9 、−COOH、−C(O)OR 9 、−C(O)R 9 、−C(O)−NH 2 、−C(O)−NR 9 R 9 、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アセチル、アルキル、C 1 〜C 4 アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、チオアルキル、シアノアルキレン、アルキルアミニル、NH 2 −C(O)−アルキレン、NR 9 R 9 −C(O)−アルキレン、−CHR 9 −C(O)−C 1 〜C 4 アルキル、−C(O)−C 1 〜C 4 アルキル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、−CHR 9 −C(O)−シクロアルキル、−C(O)−シクロアルキル、−CHR 9 −C(O)−アリール、−CHR 9 −アリール、−C(O)−アリール、−CHR 9 −C(O)−ヘテロシクロアルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルアミニルもしくはヘテロシクリルであり;
または、同じ炭素原子もしくはヘテロ原子に結合する任意の2個のJ基は、一緒になってオキソを形成してよく;
R 9 は、水素、C 1 〜C 4 アルキルもしくはOHである]
またはこの立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を有し;
前記免疫抑制成分の阻害剤は、PD−1、PD−L1、PD−L2、LAG3、CTLA4、KIR、CD244、B7−H3、B7−H4、BTLA、HVEM、GAL9、TIM3、A2aRまたはこれらの任意の組合せに対して特異的である抗体またはsiRNAである、組合せ物。 - a)PD−1に対して特異的な前記抗体が、ピジリズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、MK−3475またはこれらの任意の組合せである;
b)PD−L1に対して特異的な前記抗体が、MDX−1105、BMS−936559、MEDI4736、MPDL3280A、MSB0010718Cまたはこれらの任意の組合せである;
c)CTLA4に対して特異的な前記抗体が、トレメリムマブ、イピリムマブまたは両方である、請求項15に記載の組合せ物。 - 前記化学療法剤が、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセル、ドセタキセルまたはこれらの任意の組合せである、請求項15または16に記載の組合せ物。
- がん抗原または感染性疾患抗原に対して特異的なキメラ抗原受容体を含有するT細胞をさらに含む、請求項15から17のいずれか一項に記載の組合せ物。
- 前記MNK特異的阻害剤が、以下の式(Ia):
R1は、水素またはC 1 〜C 4 アルキルであり;
nは、1、2または3であり;
R2およびR3は、独立して、出現する毎に、水素、アルキル、炭素環、炭素環アルキル、複素環または複素環アルキルであり、ここで、このようなアルキル、炭素環、炭素環アルキル、複素環または複素環アルキルは、無置換または1、2もしくは3個のJ基により置換され;
あるいは、R2およびR3は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し、ここで、このようなカルボシクリルまたはヘテロシクリルは、無置換または1、2もしくは3個のJ基により置換され;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルケニルまたはシクロアルキルであり;
R5は、水素またはC 1 〜C 4 アルキルであり;
あるいは、R5およびR8は、それらが結合する原子と一緒になって、無置換または1、2もしくは3個のJ基により置換された縮合複素環を形成し;
R6、R7およびR8は、独立して、出現する毎に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、アミノ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、アルキルアミニルまたはシクロアルキルアミニルであり、このそれぞれのアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、アミノ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、アルキルアミニルまたはシクロアルキルアミニルは、無置換または1、2もしくは3個のJ基により置換され;
あるいは、R7およびR8は、それらが結合する原子と一緒になって、無置換または1、2もしくは3個のJ基により置換された縮合複素環を形成し;
Jは、ハロゲン、アミノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アミノまたはアミノアルキルであり、あるいは任意の2個のJ基が同じ炭素原子またはヘテロ原子に結合する場合、一緒になってオキソを形成してよい]
またはこの立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩を有する、請求項1から18のいずれか一項に記載の組合せ物。
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