JP2018201517A - ヒスチジル−tRNAシンテターゼFcコンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、米国特許法119(e)の下、2013年3月15日に出願された米国仮出願第61/789,011号(これは、その全体が参考として本明細書に援用される)に対する優先権を主張する。
本出願に付随する配列表は、紙コピーの代わりにテキスト形式で提供され、参照により本明細書に組み込まれる。配列表を含むテキストファイルの名称は、ATYR_116_01WO_ST25.txtである。このテキストファイルは、約399KBであり、2014年3月14日に作成し、EFS−Webを介して電子的に提出されている。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
(a)配列番号1〜106、170〜181もしくは185〜191のいずれかに対して少なくとも80%同一のアミノ酸配列または表D1、D3〜D6もしくはD8のいずれかの配列を含むヒスチジル−tRNAシンテターゼ(HRS)ポリペプチド、および(b)前記HRSポリペプチドのC末端、N末端または両方に融合した少なくとも1つのFc領域を含むHRS融合ポリペプチド。
(項目2)
前記HRSポリペプチドが、配列番号1〜106、170〜181もしくは185〜191のいずれかに対して少なくとも90%同一のアミノ酸配列または表D1、D3〜D6もしくはD8のいずれかの配列を含む、項目1に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目3)
前記HRSポリペプチドが、配列番号1〜106、170〜181もしくは185〜191のいずれか1つのアミノ酸配列または表D1、D3〜D6もしくはD8のいずれかの配列を含む、項目1に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目4)
前記HRSポリペプチドが、配列番号1の残基2〜40、2〜45、2〜50、2〜55、2〜60、2〜66または1〜506に対して少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目5)
前記HRSポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸残基2〜40、2〜45、2〜50、2〜55、2〜60、2〜66または1〜506を含む、項目4に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目6)
前記HRSポリペプチドが、配列番号1のアミノ酸残基2〜40、2〜45、2〜50、2〜55、2〜60、2〜66または1〜506から本質的になる、項目5に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目7)
前記HRSポリペプチドが、配列番号1の残基2〜40、2〜45、2〜50、2〜55、2〜60、2〜66または1〜506からなる、項目6に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目8)
前記HRSポリペプチドが、最大約40〜80アミノ酸長であり、配列番号1の残基2〜45を含む、項目1に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目9)
少なくとも1つの内因性システイン残基が、別のアミノ酸で置換されているまたは欠失している、項目1〜8のいずれかに記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目10)
前記少なくとも1つの内因性システイン残基が、Cys174、Cys191、Cys224、Cys235、Cys507およびCys509から選択される、項目9に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目11)
前記少なくとも1つの内因性システイン残基が、Cys224、Cys235、Cys507およびCys509から選択される、項目9に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目12)
全ての内因性の表面曝露されたシステイン残基が、別のアミノ酸で置換されているまたは欠失している、項目1〜8のいずれかに記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目13)
前記HRSポリペプチドが、タンデムに反復している、項目1〜12のいずれかに記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目14)
前記HRSポリペプチドが、表D5中の配列から選択される、項目1〜13のいずれかに記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目15)
前記HRSポリペプチドがWHEPドメインを含む、項目1〜14のいずれか一項に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目16)
前記Fc領域および前記HRSポリペプチドが、ペプチドリンカーによって分離されている、項目1〜15のいずれか一項に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目17)
前記ペプチドリンカーが、約1〜20アミノ酸長、1〜10アミノ酸長または1〜5アミノ酸長である、項目16に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目18)
前記ペプチドリンカーが、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20アミノ酸長である、項目16に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目19)
前記ペプチドリンカーが、Gly残基および/またはSer残基からなる、項目16〜18のいずれか一項に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目20)
前記ペプチドリンカーが、生理学的に安定なリンカーである、項目16〜18のいずれか一項に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目21)
前記ペプチドリンカーが、放出可能なリンカー、任意選択で酵素的に切断可能なリンカーである、項目16〜18のいずれか一項に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目22)
前記ペプチドリンカーが、配列番号200〜260のいずれか1つの配列を含む、項目16〜21のいずれか一項に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目23)
前記Fc領域が、前記HRSポリペプチドのC末端に融合している、項目1〜22のいずれか一項に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目24)
前記Fc領域が、前記HRSポリペプチドのN末端に融合している、項目1〜22のいずれか一項に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目25)
前記Fc領域が、哺乳動物IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4および/またはIgM由来のヒンジ、CH2、CH3および/またはCH4ドメインのうちの1つまたは複数を含む、項目1〜24のいずれか一項に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目26)
前記Fc領域が、IgG1のヒンジ、CH2およびCH3ドメインを含む、項目1〜24のいずれか一項に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目27)
前記Fc領域が、IgG2のヒンジ、CH2およびCH3ドメインを含む、項目1〜24のいずれか一項に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目28)
前記Fc領域が、IgG3のヒンジ、CH2およびCH3ドメインを含む、項目1〜24のいずれか一項に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目29)
前記Fc領域が、IgG2のヒンジ、CH2およびCH3ドメインを含む、項目1〜
24のいずれか一項に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目30)
免疫グロブリンのCH1、CL、VLおよびVH領域を含まない、項目1〜29のいずれか一項に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目31)
前記Fc領域が、配列番号128〜163もしくは339〜342のうちのいずれか1つ、またはそれらのバリアント、または断片、または組合せを含む、前記項目のいずれかに記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目32)
前記ヒンジ領域が配列番号341を含む、前記項目のいずれかに記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目33)
前記Fc領域が、MSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号339)またはSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号340)に対して少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、前記項目のいずれかに記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目34)
前記HRS融合ポリペプチドが、Fc−HRS(2−60)(配列番号337)またはHRS(1−60)−Fc(配列番号338)に対して少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1〜32のいずれかに記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目35)
前記HRS融合ポリペプチドが、Fc−HRS(2−40)(配列番号381)またはHRS(1−40)−Fc(配列番号386)に対して少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1〜32のいずれかに記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目36)
前記HRS融合ポリペプチドが、Fc−HRS(2−45)(配列番号382)またはHRS(1−45)−Fc(配列番号387)に対して少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1〜32のいずれかに記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目37)
前記HRS融合ポリペプチドが、Fc−HRS(2−50)(配列番号383)またはHRS(1−50)−Fc(配列番号388)に対して少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1〜32のいずれかに記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目38)
前記HRS融合ポリペプチドが、Fc−HRS(2−55)(配列番号384)またはHRS(1−55)−Fc(配列番号389)に対して少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1〜32のいずれかに記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目39)
前記HRS−Fc融合ポリペプチドが、Fc−HRS(2−66)(配列番号385)またはHRS(1−66)−Fc(配列番号390)に対して少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1〜32のいずれかに記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目40)
前記HRS−Fc融合ポリペプチドが、Fc−HRS(2−60)HRS(2−60)(配列番号396)に対して少なくとも90%同一のアミノ酸配列を含む、項目1〜32のいずれかに記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目41)
対応する未改変HRSポリペプチドと比較して変更された薬物動態を有する、前記項目のいずれかに記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目42)
前記変更された薬物動態が、増加した血清半減期、増加したバイオアベイラビリティ、曝露および/または減少したクリアランスである、項目41に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目43)
前記曝露が、少なくとも100倍増加する、項目42に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目44)
前記HRS融合ポリペプチドが、マウスにおいて少なくとも30時間の半減期を有する、項目42に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目45)
前記バイオアベイラビリティが、少なくとも約30%増加した皮下バイオアベイラビリティである、項目42に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目46)
対応するHRSポリペプチドと比較して変更された免疫エフェクター活性を有する、前記項目のいずれかに記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目47)
前記免疫エフェクター活性が、補体活性化、補体依存性細胞傷害(CDC)、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)または抗体依存性細胞媒介性食作用(ADCP)のうちの1つまたは複数である、項目36に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目48)
前記Fc領域が、野生型Fc領域と比較して、バリアントFc領域を含む、前記項目のいずれかに記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目49)
前記バリアントFc領域が、配列番号128〜163もしくは341のいずれか1つに対して少なくとも90%同一である配列、または前記配列の組合せを含む、項目48に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目50)
前記バリアントFc領域が、異なる種、異なるIgクラスまたは異なるIgサブクラス由来の1つまたは複数のFc領域のハイブリッドを含む、項目48または49に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目51)
前記バリアントFc領域が、異なる種、異なるIgクラスおよび/または異なるIgサブクラス由来のFc領域の1つまたは複数のヒンジ、CH2、CH3および/またはCH4ドメインのハイブリッドを含む、項目48〜50のいずれか一項に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目52)
前記バリアントFc領域が、対応する野生型Fc領域と比較して改変されたグリコフォームである、項目48〜51のいずれか一項に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目53)
前記バリアントFc領域が、対応する野生型Fc領域と比較して変更された薬物動態を有する、項目48〜52のいずれか一項に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目54)
前記変更された薬物動態が、血清半減期、バイオアベイラビリティおよび/またはクリアランスを含む、項目53に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目55)
前記バリアントFc領域が、対応する野生型Fc領域と比較して変更されたエフェクター活性を有する、項目48〜54のいずれか一項に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目56)
前記エフェクター活性が、補体活性化、補体依存性細胞傷害(CDC)、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)または抗体依存性細胞媒介性食作用(ADCP)のうちの1つまたは複数である、項目55に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目57)
前記バリアントFc領域が、対応する野生型Fc領域と比較して、1つまたは複数のFcγ受容体に対する変更された結合を有する、項目48〜56のいずれか一項に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目58)
前記バリアントFc領域が、対応する野生型Fc領域と比較して、1つまたは複数のFcRn受容体に対する変更された結合を有する、項目48〜56のいずれか一項に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目59)
前記バリアントFc領域が、対応する野生型Fc領域と比較して変更された溶解度を有する、項目48〜58のいずれか一項に記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目60)
生理学的溶液中で実質的にダイマー形態である、前記項目のいずれかに記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目61)
UV円偏光二色性分析を介して決定されるとおり、対応する未改変HRSポリペプチドと実質的に同じ二次構造を有する、前記項目のいずれかに記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目62)
哺乳動物に投与した場合に、対応する未改変HRSポリペプチドよりも少なくとも5倍大きい血漿または血清薬物動態学的AUCプロファイルを有する、前記項目のいずれかに記載のHRS融合ポリペプチド。
(項目63)
配列番号107〜110または337〜338または349〜350または381〜390または396のいずれか1つまたは複数に対して少なくとも80%同一のアミノ酸配列を含む、ヒスチジル−tRNAシンテターゼ(HRS)−Fc融合ポリペプチド。
(項目64)
抗炎症活性を有する、前記項目のいずれかに記載のヒスチジル−tRNAシンテターゼ(HRS)−Fc融合ポリペプチド。
(項目65)
HRS−Fc融合ポリペプチドおよび薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、治療用組成物。
(項目66)
前記ポリペプチドが、少なくとも約95%純粋であり、約5%未満が凝集している、項目65に記載の治療用組成物。
(項目67)
経口、皮下、鼻腔内、肺または非経口投与を介した送達のために製剤化されている、前記項目のいずれかに記載の治療用組成物。
(項目68)
リポソーム、ミセル、エマルションおよび細胞からなる群から選択される送達ビヒクルを含む、前記項目のいずれかに記載の治療用組成物。
(項目69)
a)炎症性疾患もしくは自己免疫性疾患を処置する際、b)自己免疫性疾患もしくは炎症性疾患と任意選択で関連する筋肉もしくは肺の炎症を低減させる際、c)ヒスチジル−tRNAシンテターゼ(HRS)自己抗原に対する寛容を誘導する際、d)HRS自己抗原に対する自己免疫性応答に関与するT細胞のセットもしくはサブセットを排除する際、e)被験体、任意選択で筋肉、肺および/もしくは皮膚組織における組織炎症を低減させる際、f)筋ジストロフィーを処置する際、g)横紋筋融解、筋消耗、悪液質、筋肉炎症もしくは筋肉傷害を処置する際、および/またはh)自己抗体と関連する疾患を処置する際の使用のための、前記項目のいずれかに記載の治療用組成物。
(項目70)
3日間またはそれ超の投薬間隔を使用した場合、約300pMと約1,000nMとの間の、被験体の血漿におけるヒスチジル−tRNAシンテターゼ(HRS)−Fc融合ポリペプチドの平均定常状態濃度を維持する投薬レジメンであって、前記項目のいずれかに記載の治療用組成物またはHRS−Fc融合ポリペプチドを前記被験体に投与するステップを含む、投薬レジメン。
(項目71)
最小有効治療レベルを上回るヒスチジル−tRNAシンテターゼ(HRS)−Fc融合ポリペプチドレベルの維持を必要とする被験体において、最小有効治療レベルを上回るヒスチジル−tRNAシンテターゼ(HRS)−Fc融合ポリペプチドレベルを維持するための方法であって、前記項目のいずれかに記載の治療用組成物またはHRS−Fc融合ポリペプチドを前記被験体に投与するステップを含む、方法。
(項目72)
炎症性または自己免疫性の疾患または状態の処置を必要とする被験体において、炎症性または自己免疫性の疾患または状態を処置するための方法であって、前記項目のいずれかに記載の治療用組成物またはHRS−Fc融合ポリペプチドを前記被験体に投与するステップを含む、方法。
(項目73)
自己免疫性疾患または炎症性疾患と関連する筋肉または肺の炎症の低減を必要とする被験体において、自己免疫性疾患または炎症性疾患と関連する筋肉または肺の炎症を低減させる方法であって、前記項目のいずれかに記載の治療用組成物またはHRS−Fc融合ポリペプチドを前記被験体に投与するステップを含む、方法。
(項目74)
ヒスチジル−tRNAシンテターゼ(HRS)自己抗原に対する寛容の誘導を必要とする被験体において、ヒスチジル−tRNAシンテターゼ(HRS)自己抗原に対する寛容を誘導する方法であって、前記項目のいずれかに記載の治療用組成物またはHRS−Fc融合ポリペプチドを前記被験体に投与するステップを含む、方法。
(項目75)
ヒスチジル−tRNAシンテターゼ(HRS)自己抗原に対する自己免疫性応答に関与するT細胞のセットもしくはサブセットの排除を必要とする被験体において、ヒスチジル−tRNAシンテターゼ(HRS)自己抗原に対する自己免疫性応答に関与するT細胞のセットもしくはサブセットを排除するための方法であって、前記項目のいずれかに記載の治療用組成物またはHRS−Fc融合ポリペプチドを前記被験体に投与するステップを含む、方法。
(項目76)
組織炎症の低減を必要とする被験体において、組織炎症を低減させる方法であって、前記項目のいずれかに記載の治療用組成物またはHRS−Fc融合ポリペプチドを前記被験体に投与するステップを含む、方法。
(項目77)
前記組織が、筋肉、腸、脳、肺および皮膚から選択される、項目76に記載の方法。
(項目78)
筋ジストロフィーの処置を必要とする被験体において、筋ジストロフィーを処置する方法であって、前記項目のいずれかに記載の治療用組成物またはHRS−Fc融合ポリペプチドを前記被験体に投与するステップを含む、方法。
(項目79)
前記筋ジストロフィーが、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、エメリ・ドレフュス型筋ジストロフィー、肢帯筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、眼咽頭筋ジストロフィー、遠位型筋ジストロフィーおよび先天性筋ジストロフィーから選択される、項目78に記載の方法。
(項目80)
横紋筋融解、筋消耗、悪液質、筋肉炎症または筋肉傷害の処置を必要とする被験体において、横紋筋融解、筋消耗、悪液質、筋肉炎症または筋肉傷害を処置する方法であって、前記項目のいずれかに記載の治療用組成物またはHRS−Fc融合ポリペプチドを前記被験体に投与するステップを含む、方法。
(項目81)
前記組成物が、経口、鼻腔内、肺、筋内または非経口投与を介した送達のために製剤化されている、前記項目のいずれかに記載の方法。
(項目82)
前記項目のいずれかに記載のHRS−Fc融合ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、単離されたポリヌクレオチド。
(項目83)
項目82に記載の単離されたポリヌクレオチドを含む、ベクター。
(項目84)
項目83に記載のベクターを含む、宿主細胞。
(項目85)
前記項目のいずれかに記載のヒスチジル−tRNAシンテターゼ(HRS)−Fc融合ポリペプチドを製造するための方法であって、a)E.coli K−12宿主細胞を培養してHRS−Fc融合ポリペプチドを発現させるステップであって、前記宿主細胞は、調節エレメントに作動可能に連結した項目77に記載のポリヌクレオチドを含む、ステップ;およびb)前記宿主細胞から前記HRS−Fc融合ポリペプチドを単離するステップを含む、方法。
(項目86)
前記E.coli K−12株が、W3110およびUT5600から選択される、項目85に記載の方法。
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載される方法および材料と類似または等価な任意の方法および材料が、本発明の実施または試験において使用され得るが、好ましい方法および材料が記載される。本発明の目的のために、以下の用語を以下に定義する。
本発明の実施形態は、野生型HRS配列、天然に存在する配列、天然に存在しない配列ならびに/またはそれらのバリアントおよび断片を含むHRS−Fcコンジュゲートを含む、ヒスチジル−tRNAシンテターゼポリペプチド(「HRSまたはHisRSポリペプチド」)−Fcコンジュゲートに関する。HRS由来ポリペプチドの具体的な例には、変更されたシステイン含量を有するものが含まれる。ヒスチジル−tRNAシンテターゼは、3つの高度に保存された配列モチーフを有する、クラスIIのtRNAシンテターゼファミリーに属する。クラスIおよびIIのtRNAシンテターゼは、2ステップ反応においてその同族tRNAへのアミノ酸の特異的結合を担うと広く認識されている:アミノ酸(AA)は、ATPによって最初に活性化されてAA−AMPを形成し、次いで、tRNAのアクセプター末端に転移される。全長ヒスチジル−tRNAシンテターゼは、典型的に、サイトゾルホモダイマーまたは選択的スプライシングされたミトコンドリア形態のいずれかとして存在する。
Molecular Biology」、John Wiley & Sons Inc、1994年〜1998年、第15章のユニット19.3において見出すことができる。
Park、Calif.、1987年)およびこれらの中で引用される参考文献を参照のこと。目的のタンパク質の生物学的活性に影響を与えないアミノ酸置換を充当するためのガイダンスは、Dayhoffら(1978年)Atlas of Protein Sequence and Structure(Natl. Biomed. Res. Found.、Washington、D.C.)のモデルにおいて見出され得る。
酸性:この残基は、生理学的pHにおけるHイオンの喪失に起因して負の電荷を有し、この残基は、ペプチドが生理学的pHにおいて水性媒体中に存在する場合に、この残基が含まれるペプチドのコンフォメーションにおける表面位置を求めるように、水性溶液によって引きつけられる。酸性側鎖を有するアミノ酸には、グルタミン酸およびアスパラギン酸が含まれる。
proteinsによって例えば開示される、PAM120マトリクスおよびPAM250マトリクスを参照のこと)。しかし、M. O. Dayhoff(編)、Atlas of protein sequence and structure、5巻、345〜358頁、National Biomedical Research Foundation、Washington DCにおける;およびGonnetら(Science、256巻:14430〜1445頁、1992年)による距離の関係性を決定するためのマトリクスは、プロリンを、グリシン、セリン、アラニンおよびスレオニンと同じ群中に含めている。従って、本発明の目的のために、プロリンは、「小さい」アミノ酸として分類される。
Biophys. 40巻:81〜98頁、2011年;および米国特許出願第61/674,639号を参照のこと)。
Biomol Screen. 15巻:1204〜10頁、2010年;Wijnhovenら、Glycoconj J. 25巻:177〜85頁、2008年;ならびにFrowら、Med Res Rev. 24巻:276〜98頁、2004年を参照のこと)、抗炎症活性をプロファイリングおよび最適化するために、容易に使用され得る。例示的なin vivo実験系もまた、添付の実施例中に記載されている。
& Sons Inc.、New York、N.Y.(1997年)を参照のこと。なお他の例には、そのアミド部分(および従って、得られたペプチドのアミド骨格)が、例えば、糖環、ステロイド、ベンゾジアゼピンまたはカルボサイクル(carbo cycle)によって置き換えられたアミノ酸が含まれる。例えば、その全内容が参照により本明細書に組み込まれるBurger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery、編者Manfred E. Wolff、第15章、619〜620頁、John Wiley & Sons Inc.、New York、N.Y.(1995年)を参照のこと。ペプチド、ポリペプチド、ペプチド模倣物およびタンパク質を合成する方法は、当該分野で周知である(例えば、その各々が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第5,420,109号;M. Bodanzsky、 Principles of Peptide Synthesis(第1版および改訂第2版)、Springer−Verlag、New York、N.Y.(1984年および1993年)、第7章を参照;StewartおよびYoung、Solid Phase Peptide Synthesis、(第2版)、Pierce Chemical Co.、Rockford、Ill.(1984年)を参照のこと)。従って、本発明のHRSポリペプチドは、天然に存在するアミノ酸および天然に存在しないアミノ酸ならびにアミノ酸アナログおよび模倣物から構成され得る。
ある特定の実施形態は、HRSポリペプチドまたはHRS−Fc融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドに関する。単独で、またはHRSコード配列と組み合わせて、本明細書に記載されるFc領域のうちの任意の1つまたは複数をコードするポリヌクレオチドもまた含まれる。他の使用のうちで、これらの実施形態は、所望のHRS、Fc領域、またはHRS−Fcポリペプチドもしくはそのバリアントを組換え生成するために、あるいは選択された細胞または被験体においてHRS、Fc領域またはHRS−Fcポリペプチドを発現させるために利用され得る。遺伝子コードの縮重の結果として、本明細書に記載されるHRSポリペプチドHRS−Fc融合タンパク質をコードする多くのヌクレオチド配列が存在することが、当業者に理解される。これらのポリヌクレオチドの一部は、任意のネイティブ遺伝子のヌクレオチド配列に対して最小の相同性を有し得る。それにもかかわらず、コドン使用頻度における差異に起因して変動するポリヌクレオチド、例えば、ヒト、酵母または細菌のコドン選択について最適化されたポリヌクレオチドが、本発明によって具体的に企図される。
Exp. & Purif. 6巻:124頁、1995年)。例示的な野生型およびコドン最適化バージョンの種々のHRSポリペプチドが、以下の表D9中に提供される。
HRS−Fcコンジュゲートポリペプチドは、当該分野に公知の任意の適切な手順によって、例えば、標準的な固相ペプチド合成(Merrifield、J. Am. Chem. Soc. 85巻:2149〜2154頁(1963年))を使用し、または遺伝的に改変された宿主を使用した組換え技術によって、調製され得る。タンパク質合成は、手動技術を使用して、または自動化によって実施され得る。自動化合成は、例えばApplied Biosystems 431A Peptide Synthesizer(Perkin Elmer)を使用して達成され得る。あるいは、種々の断片が、所望の分子を生成するために、別々に化学的に合成され得、化学的方法を使用して組み合わされ得る。
第5章:ユニット5.4、2001年を参照のこと)。昆虫系は、哺乳動物系と類似した翻訳後修飾を提供し得る。
Virol. 36巻:59頁、1977年);ベビーハムスター腎臓細胞(BHK、ATCC CCL 10);マウスセルトリ細胞(TM4、Mather、Biol. Reprod. 23巻:243〜251頁、1980年);サル腎臓細胞(CV1 ATCC CCL 70);アフリカミドリザル腎臓細胞(VERO−76、ATCC CRL−1587);ヒト子宮頸癌腫細胞(HELA、ATCC CCL 2);イヌ腎臓細胞(MDCK、ATCC CCL 34);buffaloラット肝臓細胞(BRL 3A、ATCC CRL 1442);ヒト肺細胞(W138、ATCC CCL 75);ヒト肝臓細胞(Hep G2、HB 8065);マウス乳房腫瘍(MMT 060562、ATCC CCL51);TR1細胞(Matherら、Annals N.Y. Acad. Sci. 383巻:44〜68頁、1982年);MRC 5細胞;FS4細胞;ならびにヒトヘパトーマ株(Hep G2)が含まれる。他の有用な哺乳動物宿主細胞株には、DHFR−CHO細胞(Urlaubら、PNAS USA. 77巻:4216頁、1980年)を含むチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞;ならびに骨髄腫細胞株、例えばNSOおよびSp2/0が含まれる。抗体産生に適切な特定の哺乳動物宿主細胞株の総説については、例えば、YazakiおよびWu、Methods in Molecular Biology、第248巻(B. K.C Lo編、Humana Press、Totowa、N.J.、2003年)、255〜268頁を参照のこと。特定の好ましい哺乳動物細胞発現系には、CHOおよびHEK293細胞ベースの発現系が含まれる。哺乳動物発現系は、当該分野で公知のもののうちで、例えば、T−フラスコ、ローラーボトルもしくは細胞工場中に付着した細胞株を、または例えば、1Lおよび5Lスピナー、5L、14L、40L、100Lおよび200L撹拌タンクバイオリアクタ、もしくは20/50Lおよび100/200L WAVEバイオリアクタ中での懸濁培養を、利用し得る。
上述のように、本発明の実施形態は、1つまたは複数のHRSポリペプチドと共有結合した少なくとも1つのFc領域を含むHRS−Fcコンジュゲートに関する。HRS−Fcコンジュゲートの例には、融合タンパク質および種々の形態の化学的に架橋されたタンパク質が含まれる。任意の数の種由来の野生型配列、ならびにそれらのバリアント、断片、ハイブリッドおよび化学的に改変された形態を含む、広範な種々のFc領域配列が、本発明のHRS−Fcコンジュゲートにおいて使用され得る。これらのHRS−Fcポリペプチドは、本明細書に記載され当該分野で公知のように、ペプチドリンカーおよび化学的リンカーを含む、Fc領域(複数可)をHRSポリペプチド(複数可)から典型的には分離する1つまたは複数のリンカーもまた、(任意選択で)含み得る。これらのHRS−Fcコンジュゲートのいずれかにおいて、HRSポリペプチドのネイティブのN末端もしくはC末端アミノ酸、またはFcドメイン中のネイティブのN末端もしくはC末端アミノ酸が、例えば、発現およびもしくはクローニングを促進するため、または2つのタンパク質間のリンカー配列として機能するために、欠失し得るおよび/または非ネイティブアミノ酸(複数可)で置き換えられ得ることが理解される。
2005/047337を参照のこと。Fc領域グリコフォームの別の例は、Kabatらの番号付け系に従って、Q295位をシステイン残基で置換することによって(例えば、米国特許出願第2010/0080794号を参照のこと)生成され得る。ある特定の実施形態は、Fc領域中の糖タンパク質の約80〜100%がフルクトースを欠く成熟コア炭水化物構造を含む、Fc領域を含み得る(例えば、米国特許出願第2010/0255013号を参照のこと)。一部の実施形態は、例えば、FcγRI、FcγRIaもしくはFcγRIIIaに対する親和性を増加させるためおよび/またはFcγRIIa発現細胞による食作用を改善するために、フコシル化のレベルを低減させるために置換または欠失によって最適化されたFc領域を含み得る(米国特許出願第2010/0249382号および米国特許出願第2007/0148170号を参照のこと)。
ある特定の実施形態では、ペプチドリンカー配列は、各ポリペプチドがその所望の二次構造および三次構造へと折り畳まるのを確実にするのに十分な距離、HRSポリペプチド(複数可)とFc領域(複数可)とを分離するために使用され得る。かかるペプチドリンカー配列は、当該分野で周知の標準的な技術を使用して、融合タンパク質中に組み込まれ得る。
1995年);(GGGGS)n(配列番号203)(Kimら、PNAS. 93巻:1156〜1160頁、1996年);EGKSSGSGSESKVD(配列番号216)(Chaudharyら、PNAS.87巻:1066〜1070頁、1990年);KESGSVSSEQLAQFRSLD(配列番号217)(Birdら、Science.242巻:423〜426頁、1988年)、GGRRGGGS(配列番号218);LRQRDGERP(配列番号219);LRQKDGGGSERP(配列番号220);LRQKd(GGGS)2ERP(配列番号221)が含まれる。具体的な実施形態では、このリンカー配列は、3つのグリシン残基を含む、Gly3リンカー配列を含む。特定の実施形態では、可撓性のリンカーは、DNA結合部位およびペプチド自体の両方をモデル化することが可能なコンピュータープログラムを使用して(DesjarlaisおよびBerg、PNAS.90巻:2256〜2260頁、1993年;およびPNAS.91巻:11099〜11103頁、1994年)、またはファージディスプレイ法によって、合理的に設計され得る。
本発明の実施形態は、Fc領域−ヒスチジル−tRNAシンテターゼ(HRS−Fc)コンジュゲートポリペプチド、ならびにそれらの断片およびバリアントが、in vitroおよびin vivoの両方で、有用な種々の方法で炎症性応答をモジュレートする改善された方法を提供するという発見に関連する。従って、本発明の組成物は、かかる炎症性および/または自己免疫性の疾患、状態および障害を、直接的にまたは間接的にのいずれかで媒介する細胞をモジュレートすることによって、炎症性応答、慢性炎症、急性炎症および免疫性疾患を含む広範な炎症促進性、炎症性および/または自己免疫性の適応症を処置するための免疫調節剤として有用であり得る。免疫調節剤としての本発明の組成物の有用性は、例えば、遊走アッセイ(例えば、白血球またはリンパ球を使用する)、サイトカイン産生アッセイ、または細胞生存度もしくは細胞分化アッセイ(例えば、B細胞、T細胞、単球またはNK細胞を使用する)を含む、いくつかの当該分野で公知の利用可能な技術のいずれかを使用して、モニタリングされ得る。
jaw)、眼瞼下垂(下垂症)、ならびに前腕および腓腹における筋消耗が含まれる。このジストロフィーを有する人は、特に物体が冷たい場合、握りを弛緩させることに困難を有する。筋緊張性ジストロフィーは、心筋に罹患し、不整脈および心ブロック、ならびに消化器系の筋肉を引き起こし、運動障害および便秘症をもたらす。他の身体系が同様に罹患する:筋緊張性ジストロフィーは、白内障、網膜変性、低IQ、前頭部脱毛、皮膚障害、精巣萎縮症、睡眠時無呼吸およびインスリン抵抗性を引き起こし得る。睡眠に対する増加した必要性または熱望は、減少した意欲と同様、一般的である。重度能力障害は、発症の20年以内にこの型のジストロフィーを有するほとんどの人に罹患するが、ほとんどが、高齢期においても車椅子を必要としない。従って、HRS−Fcコンジュゲートは、例えば、他の組織の中で、骨格筋(例えば、大腿四頭筋)および/または心臓組織を含む筋肉組織と関連する炎症を低減させることによって、筋緊張性ジストロフィーを処置するために使用され得る。
本発明の実施形態は、単独で、または1つもしくは複数の治療の他のモダリティと組み合わせてのいずれかで、細胞、被験体または動物への投与のために薬学的に許容される溶液または生理学的に許容される溶液中に製剤化されたHRS−Fcコンジュゲートポリペプチドを含む組成物を含む。所望の場合、本発明の組成物は、他のタンパク質もしくはポリペプチドまたは種々の薬学的に活性な薬剤などの他の薬物と組み合わせて同様に投与され得ることもまた理解される。これもまた組成物中に含まれ得る他の構成要素には事実上制限は存在しないが、ただし、このさらなる薬剤は、達成することが所望される修飾効果または他の効果には、有害に影響を与えない。
Office of Biologics標準によって要求される無菌性、発熱性、ならびに一般的安全性および純度標準を満たすべきである。
Hisタグ化Resokine(アミノ酸1〜60を含むHRS)の生成
コドン最適化および遺伝子合成。
Resokine(HRS(1−60))をコードするDNAを、DNA2.0(Menlo Park、CA)が開発したアルゴリズムを使用して、E.coli発現のためにコドン最適化した。
コドン最適化DNA配列は以下の通りである:
ATGGCAGAACGTGCGGCATTGGAAGAATTGGTTAAACTGCAAGGTGAACGTGTTCGTGGTCTGAAGCAGCAGAAGGCTAGCGCGGAGCTGATCGAAGAAGAGGTGGCCAAACTGCTGAAGCTGAAGGCGCAGCTGGGCCCGGACGAGAGCAAACAAAAGTTCGTCCTGAAAACCCCGAAACACCACCATCACCATCAC(配列番号261) 。
MAERAALEELVKLQGERVRGLKQQKASAELIEEEVAKLLKLKAQLGPDESKQKFVLKTPKHHHHHH(配列番号262) 。
H−N4:1−H(コドン−HRS(1−60)−M1MC−6×His):
ATGTGTGCAGAAAGAGCCGCCCTGGAAGAGTTAGTTAAGTTGCAAGGTGAACGTGTCCGTGGTCTGAAGCAGCAGAAGGCTAGCGCGGAGCTGATCGAAGAAGAGGTGGCCAAACTGCTGAAGCTGAAGGCGCAGCTGGGCCCGGACGAGAGCAAACAAAAGTTCGTCCTGAAAACCCCGAAACACCACCATCACCATCAC(配列番号263) 。
MCAERAALEELVKLQGERVRGLKQQKASAELIEEEVAKLLKLKAQLGPDESKQKFVLKTPKHHHHHH(配列番号264)
H−N4:2−H(コドン−HRS(1−60)−A26C−6×His):
ATGGCAGAACGTGCGGCATTGGAAGAATTGGTTAAACTGCAAGGTGAACGTGTTCGTGGTCTGAAGCAGCAGAAGTGCAGCGCGGAGCTGATCGAAGAAGAGGTGGCCAAACTGCTGAAGCTGAAGGCGCAGCTGGGCCCGGACGAGAGCAAACAAAAGTTCGTCCTGAAAACCCCGAAACACCACCATCACCATCAC(配列番号265) 。
MAERAALEELVKLQGERVRGLKQQKCSAELIEEEVAKLLKLKAQLGPDESKQKFVLKTPKHHHHHH(配列番号266)
H−N4:3−H(コドン−HRS(1−60)−C61−6×His):
ATGGCAGAACGTGCGGCATTGGAAGAATTGGTTAAACTGCAAGGTGAACGTGTTCGTGGTCTGAAGCAGCAGAAGGCTAGCGCGGAGCTGATCGAAGAAGAGGTGGCCAAACTGCTGAAGCTGAAGGCGCAGCTGGGCCCGGACGAGAGCAAACAAAAGTTCGTCCTGAAAACCCCGAAATGCCACCACCATCACCATCAC(配列番号267) 。
MAERAALEELVKLQGERVRGLKQQKASAELIEEEVAKLLKLKAQLGPDESKQKFVLKTPKCHHHHHH(配列番号268) 。
BL21(DE3)コンピテント細胞(Novagen、カタログ番号69450)を、記載されるように、適切なコドン最適化発現構築物で形質転換した。簡潔に述べると、このプラスミド(1μL)を、50μLのコンピテント細胞中に添加した。反応物を混合し、氷上で30分間インキュベートした。この反応は、42℃で30秒間ヒートショックし、その後氷上で2分間寒冷ショックした。次いで、SOC培地(500μL)を添加し、チューブを、37℃、250rpmで1時間インキュベートした。最後に、1アリコートの培養物(50μL)を、カナマイシンプレート(Teknova S9641)上に広げ、37℃で一晩インキュベートした。単一コロニーを選別し、発現のスケールアップに使用した。
M9YE培地を、200mLの無菌M9最小塩5×(BD248510)、無菌精製水中778mLの30g/L酵母抽出物(BD212750)、20mLの無菌化20%グルコース(Sigma G7021)および2mL無菌1.0M MgSO4(Sigma
M7506)を混合することによって調製した。供給溶液は、5%酵母抽出物、50%グルコース、微量元素および2g/L硫酸マグネシウムを含む。硫酸カナマイシン(Invitrogen 15160)を、M9YEおよび供給溶液の両方中100μg/mLの最終濃度になるように添加した。
MFCS/DAソフトウェアを備えた4L発酵槽(Sartorius Biostat
B plus)を、流加発酵に使用した。かき混ぜを、1000rpmに設定した。pH値を、30%水酸化アンモニウム(Sigma 221228)および30%リン酸(Sigma P5811)の添加によって自動的に7.0に制御した。空気を、オイルフリーダイヤフラム空気圧縮機(Cole−Parmer)によって4L/分の流速で提供した。空気を、0.2μm Midisart 2000フィルター(Sartorius 17805)を通過させた。純粋酸素(West Air)を供給して、溶解酸素レベルを70%に自動的に制御した。温度を、Neslab RTE7サーキュレーター(Thermo Scientific)を用いて30℃に制御した。発泡を、antifoam 204(Sigma A8311)の添加によって制御した。発酵槽中のM9YE培地の初期体積は、3Lであった。発酵槽に、30℃および250rpmで一晩増殖させた種培養物150mLを接種した。容器中のグルコースが枯渇した場合、濃縮供給溶液を、0.9mL/分に設定した蠕動ポンプによって容器中に導入した。600nmにおける細胞の光学密度が約30に達した時に、培養物を、0.5mM IPTG(Fisher Scientific BP1755)で誘導した。培養を一晩(約18時間の流加相)行い、6,000×gで1時間の遠心分離によって回収した。細胞ペレットを、精製まで−20℃で貯蔵した。Resokineの発現を、SDS−PAGE上で確認した。
Hisタグ化全長ヒスチジル−tRNAシンテターゼ(HRS)の生成
コドン最適化および遺伝子合成。全長HisRS遺伝子を、E.coli発現のためにコドン最適化し、pET21aベクター中にサブクローニングし、このとき、T7プロモーターを使用して転写を駆動した。さらに、5−アミノ酸リンカーおよび6×Hisタグを、C末端に結合させた。
ATGGCGGAACGTGCCGCACTGGAAGAATTGGTTAAATTACAGGGAGAACGCGTACGTGGTCTTAAACAACAAAAAGCCTCTGCGGAATTGATTGAAGAAGAAGTTGCCAAATTACTGAAACTGAAAGCTCAACTTGGACCCGATGAAAGTAAACAAAAATTTGTGTTGAAAACGCCCAAAGGAACCCGTGATTATAGTCCACGTCAAATGGCCGTTCGTGAAAAAGTGTTCGACGTTATTATTCGCTGTTTTAAACGTCACGGTGCTGAAGTAATCGATACCCCCGTATTTGAATTGAAAGAGACTCTGATGGGCAAATATGGTGAAGATTCTAAACTGATTTATGATTTGAAAGACCAAGGAGGTGAACTGCTGAGCCTGCGCTACGACTTAACTGTGCCTTTTGCCCGTTACTTAGCCATGAATAAaTTaACCAACATCAAACGTTACCATATTGCAAAAGTATATCGCCGCGACAACCCTGCAATGACTCGTGGACGCTATCGCGAATTCTATCAGTGTGATTTTGATATTGCCGGAAATTTCGACCCGATGATCCCGGATGCCGAGTGTTTGAAAATTATGTGTGAAATTCTGAGTTCGTTGCAGATCGGAGACTTTCTTGTAAAAGTTAATGACCGCCGTATTCTGGATGGTATGTTTGCTATTTGCGGTGTTTCTGATTCCAAATTCCGTACAATCTGCTCAAGCGTGGACAAATTGGATAAAGTGTCTTGGGAAGAAGTAAAAAATGAAATGGTGGGAGAAAAAGGCCTGGCTCCAGAAGTAGCAGACCGTATTGGTGACTATGTTCAACAACATGGCGGTGTGTCCTTAGTCGAACAGTTATTACAGGATCCTAAACTGAGCCAAAATAAACAAGCACTTGAAGGACTGGGAGATCTGAAATTACTCTTTGAATATCTGACCTTATTTGGGATTGATGATAAAATTAGCTTTGATCTGAGCTTGGCCCGCGGTCTTGATTATTATACCGGCGTGATTTACGAAGCTGTTCTCTTGCAAACCCCAGCCCAGGCGGGCGAAGAGCCTTTGGGAGTCGGCAGTGTGGCAGCCGGTGGTCGTTATGATGGTTTGGTAGGAATGTTTGACCCTAAAGGCCGTAAAGTACCATGTGTGGGGCTTTCTATCGGTGTCGAACGTATCTTTTCTATTGTTGAACAACGTCTTGAAGCTTTGGAGGAAAAGATCCGTACCACGGAAacCCAAGTCTTAGTTGCaAGTGCCCAAAAAAAACTGTTAGAAGAACGCCTGAAACTCGTATCAGAACTTTGGGACGCCGGCATCAAGGCCGAACTGCTGTATAAAAAGAACCCGAAATTGTTAAACCAACTCCAGTATTGTGAAGAAGCTGGGATCCCACTCGTAGCTATTATTGGTGAGCAAGAATTAAAAGATGGCGTGATTAAACTGCGTTCAGTAACAAGCCGTGAAGAGGTAGATGTACGTCGCGAAGACTTAGTGGAAGAAATTAAACGCCGCACCGGTCAACCGTTATGTATTTGCGCGGCCGCACTCGAGCACCACCACCACCACCACTGA(配列番号269) 。
MAERAALEELVKLQGERVRGLKQQKASAELIEEEVAKLLKLKAQLGPDESKQKFVLKTPKGTRDYSPRQMAVREKVFDVIIRCFKRHGAEVIDTPVFELKETLMGKYGEDSKLIYDLKDQGGELLSLRYDLTVPFARYLAMNKLTNIKRYHIAKVYRRDNPAMTRGRYREFYQCDFDIAGNFDPMIPDAECLKIMCEILSSLQIGDFLVKVNDRRILDGMFAICGVSDSKFRTICSSVDKLDKVSWEEVKNEMVGEKGLAPEVADRIGDYVQQHGGVSLVEQLLQDPKLSQNKQALEGLGDLKLLFEYLTLFGIDDKISFDLSLARGLDYYTGVIYEAVLLQTPAQAGEEPLGVGSVAAGGRYDGLVGMFDPKGRKVPCVGLSIGVERIFSIVEQRLEALEEKIRTTETQVLVASAQKKLLEERLKLVSELWDAGIKAELLYKKNPKLLNQLQYCEEAGIPLVAIIGEQELKDGVIKLRSVTSREEVDVRREDLVEEIKRRTGQPLCICAAALEHHHHHH(配列番号270) 。
凍結細胞ペースト(40g)を、160mL(即ち、4mL/g細胞ペースト)の溶解緩衝液(20mM Tris、400mM NaCl、20mMイミダゾール、14mM
β−ME、pH8.0、4℃)中に再懸濁した。完全EDTA−FREEプロテアーゼ阻害剤錠剤(Roche)を、1錠剤/50mLの比率で懸濁物に添加した。この懸濁物を、氷で冷却しながら、15,000psiでmicrofluidizer(Microfluidics)を2回通過させた。この溶解物を、35,000×gで45分間4℃で遠心分離した。上清を、0.22μm Acropak 200カプセルフィルター(Pall)を通して濾過した。
Q−セファロースカラム上にロードした。所望の生成物を、10カラム体積にわたって、Q結合緩衝液中の0〜1M NaClの直線勾配でカラムから溶出した。精製されたHisRSを濃縮し、PBS(Invitrogen製品番号10010)+1mM DTTへと緩衝液交換し、0.22μm無菌フィルターを通して濾過した。
全長HARS中のシステイン残基の活性部位力価決定
全長HARS中の表面曝露されたシステイン残基の位置および正体を決定するために、精製された組換えタンパク質を、ネイティブ条件下および変性条件下でヨードアセトアミドと共にインキュベートして、任意の表面曝露されたシステイン残基をアルキル化した。
次いで、試料を、限定的タンパク質分解とその後のLC質量分析によって分析して、改変されたシステイン残基の位置および正体を決定した。
変更されたシステイン含量を有する改変されたHRSポリペプチドの創出
全長HRS中の10個の天然に存在するシステイン残基のいずれが代替的な天然に存在するアミノ酸残基へと変異し得るかまたは欠失し得るかを決定するために、プライマーを、各システイン残基を選択的に変異させるように設計した。これを達成するために、以下に基づくプライマーが使用され得る(表E2を参照のこと)。
C末端短縮を有する改変された(Tagなし)HRSポリペプチド(HisRSN8)または(HRS(1−506)の創出
最後の3つのアミノ酸および野生型HisRSとHisタグとの間のリンカーを欠失させるために、プライマーを、QuikChange Lightning Site−Directed Mutagenesis Kit(Agilent、カタログ番号210519)との使用のために設計した。これを達成するために、表E6中に列挙された以下のプライマーを使用する。
抗炎症剤としてのHRS(1−60)(Resokine)の評価
HRS由来ポリペプチドの潜在的な抗炎症特性を評価するために、HRSのアミノ酸1〜60を含む、N末端の天然に存在するスプライスバリアント(「Resokine」)を、大腸炎のTNBS誘導性モデルにおいて試験した。研究を、12マウス/群で雄性BDF−1マウスにおいて実施した;ブデソニドを、5mg/kgで経口で追加した。
スタチン誘導性の筋炎および横紋筋融解の処置についてのHRSポリペプチドの評価
スタチンは、コレステロール合成における律速段階であるメバロネートの合成を阻害するHMG CoAレダクターゼ阻害剤である。スタチン治療は、患者においてコレステロールレベルを低下させることにおいて利益を提供している。しかし、スタチン治療の副作用および合併症には、筋脱力、筋炎および横紋筋融解が含まれる。筋肉ミオパチーは、市場にあるいくつかのスタチンによる合併症であり、患者は、これらの症状のいずれかを示す場合、そのスタチン治療から除外される場合が多い。多くの他のミオパチー、筋ジストロフィーおよび筋肉の炎症性障害と同様に、スタチン誘導性ミオパチーにおける疾患進行は、初回の化学的、遺伝的または肉体的傷害の結果として生じるようであり、損傷筋肉細胞中への免疫細胞浸潤の結果としてますます炎症を起こしていく。
Reagentカタログ番号100−0388、およびBiotiumの20×EvaGreenカタログ番号31000)を、96ウェルプレート中の、3mcLの希釈された予め増幅された/エキソヌクレアーゼ試料に添加した。チップがプライムされた時点で、上で調製した5mcLの試料またはアッセイを、そのチップ上にロードした。次いで、このチップを、チップ中に試料をロードするために、IFCコントローラー中に戻した。次いで、チップのロードが終了した後に、qPCRが、プライマー特異性を決定するための融解曲線と共に、96.96 Dynamic Array for Gene Expressionのためのプリセットプログラムを使用して、Biomark上で実行できた。相対的遺伝子発現を、デルタデルタCt法によって決定した。
(測定−実際)×100%/(実際)
によって計算した。
HRS−Fcポリペプチドの調製
N末端およびC末端Fc−ヒスチジルtRNAシンテターゼ(HRS−Fc)融合タンパク質を、以下のように調製し、精製し、分析した。
ATGTCTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCACGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAAGCAGAGCGTGCGGCGCTGGAGGAGCTGGTGAAACTTCAGGGAGAGCGCGTGCGAGGCCTCAAGCAGCAGAAGGCCAGCGCCGAGCTGATCGAGGAGGAGGTGGCGAAACTCCTGAAACTGAAGGCACAGCTGGGTCCTGATGAAAGCAAACAGAAATTTGTGCTCAAAACCCCCAAG TGA(配列番号335) 。
ATGGCAGAGCGTGCGGCGCTGGAGGAGCTGGTGAAACTTCAGGGAGAGCGCGTGCGAGGCCTCAAGCAGCAGAAGGCCAGCGCCGAGCTGATCGAGGAGGAGGTGGCGAAACTCCTGAAACTGAAGGCACAGCTGGGTCCTGATGAAGCAAACAGAAATTTGTGCTCAAAACCCCCAAGTCTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCACGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGC CTC TCC CTG TCT CCG GGTAAATGA(配列番号336) 。
MSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKAERAALEELVKLQGERVRGLKQQKASAELIEEEVAKLLKLKAQLGPDESKQKFVLKTPK(配列番号337) 。
MAERAALEELVKLQGERVRGLKQQKASAELIEEEVAKLLKLKAQLGPDESKQKFVLKTPKSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(配列番号338) 。
ATGTCTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCACGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAAGCAGAGCGTGCGGCGCTGGAGGAGCTGGTGAAACTTCAGGGAGAGCGCGTGCGAGGCCTCAAGCAGCAGAAGGCCAGCGCCGAGCTGATCGAGGAGGAGGTGGCGAAACTCCTGAAACTGAAGGCACAGCTGGGTCCTGATGAAAGCAAACAGAAATTTGTGCTCAAAACCCCCAAG tga(配列番号347) 。
ATGGCAGAGCGTGCGGCGCTGGAGGAGCTGGTGAAACTTCAGGGAGAGCGCGTGCGAGGCCTCAAGCAGCAGAAGGCCAGCGCCGAGCTGATCGAGGAGGAGGTGGCGAAACTCCTGAAACTGAAGGCACAGCTGGGTCCTGATGAAAGCAAACAGAAATTTGTGCTCAAAACCCCCAAGTCTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCACGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA tga(配列番号348) 。
MSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKAERAALEELVKLQGERVRGLKQQKASAELIEEEVAKLLKLKAQLGPDESKQKFVLKTPK。(配列番号349) 。
MAERAALEELVKLQGERVRGLKQQKASAELIEEEVAKLLKLKAQLGPDESKQKFVLKTPKSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号350) 。
ATGTCTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCACGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAAGCAGAGCGTGCGGCGCTGGAGGAGCTGGTGAAACTTCAGGGAGAGCGCGTGCGAGGCCTCAAGCAGCAGAAGGCCAGCGCCGAGCTGATCGAGGAGGAGGTGGCGAAACTCCTGAAATGA(配列番号371) 。
ATGTCTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCACGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAAGCAGAGCGTGCGGCGCTGGAGGAGCTGGTGAAACTTCAGGGAGAGCGCGTGCGAGGCCTCAAGCAGCAGAAGGCCAGCGCCGAGCTGATCGAGGAGGAGGTGGCGAAACTCCTGAAACTGAAGGCACAGCTGTGA(配列番号372) 。
ATGTCTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCACGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAAGCAGAGCGTGCGGCGCTGGAGGAGCTGGTGAAACTTCAGGGAGAGCGCGTGCGAGGCCTCAAGCAGCAGAAGGCCAGCGCCGAGCTGATCGAGGAGGAGGTGGCGAAACTCCTGAAACTGAAGGCACAGCTGGGTCCTGATGAAAGCTGA(配列番号373) 。
ATGTCTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCACGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAAGCAGAGCGTGCGGCGCTGGAGGAGCTGGTGAAACTTCAGGGAGAGCGCGTGCGAGGCCTCAAGCAGCAGAAGGCCAGCGCCGAGCTGATCGAGGAGGAGGTGGCGAAACTCCTGAAACTGAAGGCACAGCTGGGTCCTGATGAAAGCAAACAGAAATTTGTGTGA(配列番号374) 。
ATGTCTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCACGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAAGCAGAGCGTGCGGCGCTGGAGGAGCTGGTGAAACTTCAGGGAGAGCGCGTGCGAGGCCTCAAGCAGCAGAAGGCCAGCGCCGAGCTGATCGAGGAGGAGGTGGCGAAACTCCTGAAACTGAAGGCACAGCTGGGTCCTGATGAAAGCAAACAGAAATTTGTGCTCAAAACCCCCAAGGGAACCCGTGATTATAGTTGA(配列番号375) 。
ATGGCAGAGCGTGCGGCGCTGGAGGAGCTGGTGAAACTTCAGGGAGAGCGCGTGCGAGGCCTCAAGCAGCAGAAGGCCAGCGCCGAGCTGATCGAGGAGGAGGTGGCGAAACTCCTGAAATCTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCACGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号376) 。
ATGGCAGAGCGTGCGGCGCTGGAGGAGCTGGTGAAACTTCAGGGAGAGCGCGTGCGAGGCCTCAAGCAGCAGAAGGCCAGCGCCGAGCTGATCGAGGAGGAGGTGGCGAAACTCCTGAAACTGAAGGCACAGCTGTCTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCACGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号377) 。
ATGGCAGAGCGTGCGGCGCTGGAGGAGCTGGTGAAACTTCAGGGAGAGCGCGTGCGAGGCCTCAAGCAGCAGAAGGCCAGCGCCGAGCTGATCGAGGAGGAGGTGGCGAAACTCCTGAAACTGAAGGCACAGCTGGGTCCTGATGAAAGCTCTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCACGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号378) 。
ATGGCAGAGCGTGCGGCGCTGGAGGAGCTGGTGAAACTTCAGGGAGAGCGCGTGCGAGGCCTCAAGCAGCAGAAGGCCAGCGCCGAGCTGATCGAGGAGGAGGTGGCGAAACTCCTGAAACTGAAGGCACAGCTGGGTCCTGATGAAAGCAAACAGAAATTTGTGTCTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCACGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号379) 。
ATGGCAGAGCGTGCGGCGCTGGAGGAGCTGGTGAAACTTCAGGGAGAGCGCGTGCGAGGCCTCAAGCAGCAGAAGGCCAGCGCCGAGCTGATCGAGGAGGAGGTGGCGAAACTCCTGAAACTGAAGGCACAGCTGGGTCCTGATGAAAGCAAACAGAAATTTGTGCTCAAAACCCCCAAGGGAACCCGTGATTATAGTTCTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCACGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA(配列番号380) 。
MSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKAERAALEELVKLQGERVRGLKQQKASAELIEEEVAKLLK(配列番号381) 。
MSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKAERAALEELVKLQGERVRGLKQQKASAELIEEEVAKLLKLKAQL(配列番号382) 。
MSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKAERAALEELVKLQGERVRGLKQQKASAELIEEEVAKLLKLKAQLGPDES(配列番号383) 。
MSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKAERAALEELVKLQGERVRGLKQQKASAELIEEEVAKLLKLKAQLGPDESKQKFV(配列番号384) 。
MSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKAERAALEELVKLQGERVRGLKQQKASAELIEEEVAKLLKLKAQLGPDESKQKFVLKTPKGTRDYS(配列番号385) 。
MAERAALEELVKLQGERVRGLKQQKASAELIEEEVAKLLKSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号386) 。
MAERAALEELVKLQGERVRGLKQQKASAELIEEEVAKLLKLKAQLSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号387) 。
MAERAALEELVKLQGERVRGLKQQKASAELIEEEVAKLLKLKAQLGPDESSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号388) 。
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ATGTCTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCACGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAAGCAGAGCGTGCGGCGCTGGAGGAGCTGGTGAAACTTCAGGGAGAGCGCGTGCGAGGCCTCAAGCAGCAGAAGGCCAGCGCCGAGCTGATCGAGGAGGAGGTGGCGAAACTCCTGAAACTGAAGGCACAGCTGGGTCCTGATGAAAGCAAACAGAAATTTGTGCTCAAAACCCCCAAGGCAGAGCGTGCGGCGCTGGAGGAGCTGGTGAAACTTCAGGGAGAGCGCGTGCGAGGCCTCAAGCAGCAGAAGGCCAGCGCCGAGCTGATCGAGGAGGAGGTGGCGAAACTCCTGAAACTGAAGGCACAGCTGGGTCCTGATGAAAGCAAACAGAAATTTGTGCTCAAAACCCCCAAGTGA(配列番号395) 。
MSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKAERAALEELVKLQGERVRGLKQQKASAELIEEEVAKLLKLKAQLGPDESKQKFVLKTPKAERAALEELVKLQGERVRGLKQQKASAELIEEEVAKLLKLKAQLGPDESKQKFVLKTPK(配列番号396) 。
IPTG(Fisher Scientific BP1755)で誘導した。培養物を一晩増殖させたところ(約17時間の誘導)、最終OD600は約120に達した。細胞を、8,000gで30分間の遠心分離によって回収した。上清をデカントし、ペレットを精製まで−20℃で貯蔵した。
MabSelectとその後のサイズ排除クロマトグラフィーとを使用する精製プロセスを使用し、最小精製の開発で有効なロバストプロセスを使用して、複数のFc融合タンパク質を精製した。しかし、プロテインA(MabSelect)およびサイズ排除クロマトグラフィーステップの間の洗剤洗浄の使用は、精製をスケールアップする能力を制限する。スケールアップのための精製プロセスもまた、溶解物綿状沈殿、プロテインAクロマトグラフィー、カチオン交換(CEX)およびセラミックヒドロキシアパタイト(CHT)クロマトグラフィーを使用して、Fc融合タンパク質のために開発した。
TNBS誘導性大腸炎におけるFc融合タンパク質の試験
大腸は、フラスコ様構造、陰窩中に陥入した上皮粘膜によって裏打ちされている。小腸とは異なり、この領域中には絨毛は存在せず、陰窩の上部は、フラットテーブル(flat table)領域上に開口している。陰窩の細胞は、陰窩基部に位置する幹細胞によって生成され、その娘細胞は、迅速に分裂し、優勢な結腸細胞およびムチン産生杯細胞へと分化する(より少数の内分泌細胞およびM細胞もまた生成される)。陰窩のサイズおよび陰窩1つ当たりの杯細胞の数は、おそらくは糞便の通過を補助し、水が糞便から吸収される際の十分な粘膜細胞および幹細胞を提供するために、盲腸から直腸へと大腸に沿って増加する。
Procedures)Act 1986年に従って認証された。
Biosystems ViiA7 PCR機械を使用して、384ウェル形式で、10mcLの反応(2.5mcL cDNA、7.5mcL Pre−Ampマスターミックス)において実施した:95℃で10分間、95℃で15秒間の14サイクルおよび60℃で4分間。予めの増幅ステップの後、エキソヌクレアーゼ(New England
BioLabsカタログ番号M0293L)を添加して、取り込まれていないプライマーを各試料から除去した。このエキソヌクレアーゼ反応もまた、以下のプログラムを用いて、ViiA7 PCR機械において完了させた:37℃で30分間、80℃で15分間。エキソヌクレアーゼ後、RT試料を、さらに1:5希釈した(7mcLエキソヌクレアーゼ試料+18mcL低EDTA緩衝液)。
Reagentカタログ番号100−0388、およびBiotiumの20×EvaGreenカタログ番号31000)を、96ウェルプレート中の、3mcLの希釈された予め増幅された/エキソヌクレアーゼ試料に添加した。チップがプライムされた時点で、上で調製した5mcLの試料またはアッセイを、そのチップ上にロードした。次いで、このチップを、チップ中に試料をロードするために、IFCコントローラー中に戻した。次いで、チップのロードが終了した後に、qPCRが、プライマー特異性を決定するための融解曲線と共に、96.96 Dynamic Array for Gene Expressionのためのプリセットプログラムを使用して、Biomark上で実行できた。相対的遺伝子発現を、複数のハウスキーピング遺伝子を使用して、デルタデルタCt法によって決定した。
存命中パラメーター−全てのTNBSレシピエント群は、大腸炎剤の投与後の最初の24時間にわたって、出発体重の8〜10%の間の、平均体重における急性の減少を実証した;引き続いて、平均体重におけるより緩徐な減少が存在し、全ての群が、研究の最後までに、出発体重の80〜90%の間までの、平均体重における顕著な減退を示した(p≦0.0158)。ビヒクルのみで処置したマウスの体重は、研究4日目までに、出発体重の99.6±1.7%(平均±標準偏差)の最終平均体重で、研究の期間にわたって最小限の変化を示した。TNBS/ビヒクル群は、79.8±1.8%において最低の平均最終体重を有した。一部の群(即ち、TNBS/Fc−HRS(2−60)−皮下群およびTNBS/ブデソニド群)についての最終平均体重は、これらの群における初期罹患率のより高い発生率に起因して、人為的に高かった。最下位の初期罹患率を実証した群のうち、TNBS/Fc−HRS(2−60)−1日1回−静脈内群は、85.6±7.1%の最高の平均最終体重を有したが、これは、TNBS/ビヒクル群から有意には異ならなかった(p>0.05)(データ示さず)。
T細胞集団に対するHRS−Fc融合タンパク質の影響
T細胞集団に対するHRS−Fcコンジュゲートの潜在的な影響をin vivoで評価するために、Fc−HRS(2−60)を、上記と類似した、大腸炎のTNBS誘導性モデルにおいて試験した。研究を、雄性BDF−1マウスにおいて実施した。簡潔に述べると、雄性BDF−1マウス(Jackson Laboratories)を、実験前に最低1週間にわたって順応させ、TNBS投与の16時間前および投薬の13時間前に開始して絶食させた。Fc−HRS(2−60)を、TNBS処置を開始するのと同じ時点で、単一用量、0.5mg/Kg、静脈内で投与した。1群当たり3匹の動物由来の脾細胞を、免疫性集団について分析した。分析のための動物を選択するために、最も重度の疾患スコアを有したマウスおよび最も重症度が低い疾患スコアを有したマウスを排除した(臨床的観察、大便の硬さおよび体重に基づく)。残りの動物から、各処置群由来の3匹の動物を、そのそれぞれの群の平均を示すことに基づいて選別した。
Mouse Treg Flow Kit(Biolegendカタログ番号13680、ロット番号B177852、B177853、B174309、B176365)を使用して、調節性Tマーカー(CD4、CD25およびFOXP3)について染色した。
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- 明細書に記載の発明。
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