JP2018104463A - メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤としての３−テトラゾリル−ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤化合物の提供。
【解決手段】式１のメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤化合物：ならびに医薬として許容されるその塩に関する。さらに、患者に対して、治療上有効量の１以上のβ−ラクタム系抗生物質と組み合わせて、そして適宜に１以上のβ−ラクタマーゼ阻害剤化合物と組み合わせて、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、細菌感染の治療方法に関する。

【選択図】なし

Description

本発明は、新規なメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤およびそれらの使用に関する。メタ
ロ−β−ラクタマーゼ阻害剤の好ましい使用は、細菌β−ラクタム系抗生物質抵抗性の低
減のためのものである。

細菌の抗生物質抵抗性は、現代のヘルスケアに対する最も深刻な脅威の一つとなってき
た。抵抗性細菌によって引き起こされる感染が、非常に多くの場合、入院の延長、死亡率
上昇、および治療コスト増加を生じる結果となる。例えば、Ｃｏｈｅｎ， Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ １９９２， ２５７：１０５１−１０５５を参照する。細菌が新たな薬剤に対する抵
抗性を発達させて、迅速にそれらを無効化する驚くべき能力を有することから、新規な抗
生物質の必要性が高まり続けるであろう。例えば、Ｎｅｕ， Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９２
， ２５７：１０６４−１０７３を参照する。抗生物質抵抗性の広がりは、パンデミック
と称されてきた。高まりつつある公衆衛生の脅威に対する解決には、学際的なアプローチ
が必要であろう。例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｎａｔｕｒｅ Ａｍｅｒｉｃａ １９９
９， ５：１４７−１４９を参照する。さらに、Ｂｕｓｈ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒ
ｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ２０１１， ９： ８９４−８
９６； Ｌｅｖｙ ａｎｄ Ｍａｒｓｈａｌｌ， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２
００４， １０： Ｓ１２２−Ｓ１２９； Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ， Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２００３， ３６： Ｓ１１−Ｓ２３；およ
びＲｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓ
ｅａｓｅｓ ２００９， ４９：１１７５−１１８４も参照する。

Ｃｏｈｅｎ， Ｓｃｉｅｎｃｅ 1９９２， ２５７：１０５１−１０５５ Ｎｅｕ， Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９２， ２５７：１０６４−１０７３ Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｎａｔｕｒｅ Ａｍｅｒｉｃａ １９９９， ５：１４７−１４９ Ｂｕｓｈ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ２０１１， ９： ８９４−８９６ Ｌｅｖｙ ａｎｄ Ｍａｒｓｈａｌｌ， Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００４， １０： Ｓ１２２−Ｓ１２９ Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２００３， ３６： Ｓ１１−Ｓ２３ Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２００９， ４９：１１７５−１１８４

目下の危機は、細菌抵抗性の原因である機序を解明するための多様な努力を駆り立てて
いる。ペニシリン類およびセファロスポリン類が広く一般に用いられた結果として、現在
使用されている数多くの抗生物質に共通したβ−ラクタム環の加水分解を触媒する細菌酵
素のファミリーであるβ−ラクタマーゼの発生を生じた。Ｃｏｕｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．
， Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９４，
３１：２９７−３４９を参照する。この細菌β−ラクタマーゼのファミリーはさらに、四
つの下位ファミリー：β−ラクタム系抗生物質の加水分解を触媒する活性部位でセリンを
有するβ−ラクタマーゼを含むＡ、ＣおよびＤファミリー、ならびに亜鉛金属酵素である
β−ラクタマーゼ類を含むＢファミリーにさらに細分される。β−ラクタマーゼ類が介在
する抵抗性は、細菌の抗生物質抵抗性発達の中核にある非常に重要な側面である。Ｄｕｄ
ｌｅｙ， Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ １９９５， １５： ９Ｓ−１４Ｓを参照
する。ストレプトマイセス・クラブリゲルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃｌａｖｕｌ
ｉｇｅｒｕｓ）の代謝産物であるクラブラン酸、および２つの半合成阻害剤、サルバクタ
ムおよびタゾバクタムは、現在入手可能な半合成または天然産物のβ−ラクタマーゼ阻害
剤である。合成β−ラクタマーゼ阻害剤も報告されている。米国特許第５，６９８，５７
７号；同５，５１０，３４３号；同６，４７２，４０６号；Ｈｕｂｓｃｈｗｅｒｌｅｎ
ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ４１：３９６１；およびＬ
ｉｖｅｒｍｏｒｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０：
３３５−３４３を参照する。プール（Ｐｏｏｌｅ）（Ｃｅｌｌ． Ｍｏｌ． Ｌｉｆｅ
Ｓｃｉ． ２００４， ６１：２２００−２２２３）は、β−ラクタム系抗生物質に対す
る細菌病原体の抵抗性および抵抗性克服のためのアプローチについての総覧を提供してい
る。メタロβ−ラクタマーゼ類の阻害剤についての総覧に関しては、Ｆａｓｔ ａｎｄ
Ｓｕｔｔｏｎ， Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ −
Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ２０１３， １８３４（８）：１６
４８−１６５９を参照する。

米国特許出願公開番号ＵＳ２００３/０１９９５４１には、ある種の７−オキソ−６−
ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド類などのある種のアザ二環
式化合物およびそれらの抗細菌剤としての使用が開示されている。ＵＳ２００４/０１５
７８２６には、ある種のジアゼピンカルボキサミドおよびジアゼピンカルボキシレート誘
導体などの複素二環式化合物ならびにそれらの抗細菌剤およびβ−ラクタマーゼ阻害剤と
しての使用が開示されている。国際特許出願公開番号ＷＯ２００８/０３９４２０には、
７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ[３．２．０]ヘプタン−６−スルホキシ−２−カル
ボキサミド類およびそれらのβ−ラクタマーゼ阻害剤としての使用が開示されている。

ツェン（Ｚｈｅｎｇ）ら（ＰＬＯＳ Ｏｎｅ ２０１３， ８（５）， ｅ６２９５５
）は、置換された２，５−ビス−テトラゾリルメチル−チオフェン類およびそれらのβ−
ラクタマーゼ阻害剤としての使用を開示している。中国特許出願公開番号ＣＮ１０３１３
０６８６Ａには、Ν，Ν′−ジアリール−尿素類およびメタロβ−ラクタマーゼ類の阻害
剤としてのそれらの使用が開示されている。中国特許出願公開番号ＣＮ１０３１９１０９
１Ａには、置換されたアリールスルホンアミド類およびメタロβ−ラクタマーゼ類の阻害
剤としてのそれらの使用が開示されている。

米国特許第４，７８６，３１１号；同４，７４６，３５３号；同４，８３８，９２５号
；欧州特許出願公開番号ＥＰ２０４５１３；同ＥＰ２４４１６６；および中国特許出願公
開番号ＣＮ１０９５５４９Ａには、置換された２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベ
ンゼンスルホンアミド類および除草剤としてのそれらの使用が開示されている。

国際特許出願公開番号ＷＯ２０１５/１１２４４１には、メタロβ−ラクタマーゼ阻害
剤としての置換された１Ｈ−および２Ｈ−テトラゾール−５−イルスルホンアミド化合物
が開示されている。

本発明は、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤である置換された１Ｈ−および２Ｈ−テト
ラゾール−５−イルスルホンアミド化合物および関連化合物に関するものである。当該化
合物および医薬として許容される塩は、例えば、細菌感染、特には抗生物質抵抗性細菌感
染の治療のため、β−ラクタム系抗生物質および適宜にセリンβ−ラクタマーゼ阻害剤と
の組み合わせで有用である。詳細には、本発明は、下記式Ｉの化合物または医薬として許
容されるその塩を含み：

式中、
Ｘ^１は、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ^２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｚは、テトラゾリルであり、Ｚは、炭素−炭素結合を介してＸ_１およびＸ_２を有する６
員の核環に連結されており；
Ｒ^Ａは、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＡｒｙＡ１、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＨｅｔＡ１、−（ＣＨ_２）_ｎ
−Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルキル、または−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルケニルであ
り、前記−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルキルおよび−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−Ｃ_６
シクロアルケニルは、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−Ｆ、および、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６ア
ルキル（−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、および−ＯＲ^ａから独立に選択される１個もし
くは２個の置換基で置換されていても良い）から独立に選択される１、２もしくは３個の
置換基で置換されていても良く；
Ｒ^１は、
１）−ＮＨ_２；
２）−Ｆ、−ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ
（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ_２）_１−２ＮＨ_２、−ＮＲ^ａ（ＣＨ_２）_２
−３ＮＨ_２、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｂＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｏ
Ｒ^ａおよび−Ｏ（ＣＨ_２）_２−３ＮＨ_２から独立に選択される１、２、３もしくは４個の
置換基で置換されていても良い、−ＮＲ^ａ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；
３）−Ｆ、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ
^＋Ｒ^ａＲ^ｂＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＲ^ａおよび−Ｏ（ＣＨ_２）_２−３
ＮＨ_２から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い、−ＮＲ
^ａＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；
４）−ＮＲ^ａ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルであって、前記Ｃ_３−Ｃ_６シ
クロアルキルは−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＮＨ_２で置換されていても良い；
５）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１もしくは２個の追加のヘテロ原子環
原子を有する窒素連結４から６員単環式複素環アルキル、または、Ｎ、ＯおよびＳから選
択される０、１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子環原子を有する窒素連結６から１０
員二環式複素環アルキルであって、ここで、前記二環式環は、架橋、縮合またはスピロ環
状であることができ、ここで、前記４から６員単環式複素環アルキルおよび前記６から１
０員二環式複素環アルキルは、−Ｆ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、オキソ、−（ＣＨ_２）_１−２ＯＨ、
−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＣＨ_３、およびＣ_１−Ｃ_６アルキルから独立に選択される１か
ら３個の置換基で置換されていても良く、そしてここで、環硫黄原子は１個もしくは２個
のオキソで置換されていても良い；
６）−ＮＲ^ａ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_ｎ−ＡｒｙＢ１であって、前記Ｃ_１−Ｃ_３ア
ルキルは、−ＮＨ_２で置換されていても良い；および
７）−ＮＲ^ａ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_ｎ−ＨｅｔＢ１
であり；
ＡｒｙＡ１は、
１）、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子環
原子を有する５から６員単環式環であって、該基は：
ａ）ハロゲン、
ｂ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
ｃ）−ＣＮ、
ｄ）−ＣＨ_２ＯＨ、
ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、
ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２−４ＮＨ_２（−ＮＲ^ａＲ^ｂおよび−（ＣＨ_２）_ｎ
ＯＲ^ａから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い）、
ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、
ｈ）−（ＣＨ_２）_ｐＮＨＲ^ａ（−ＮＲ^ａＲ^ｂまたは−ＯＲ^ａから独立に選択される
１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い）、
ｉ）−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^ａＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、
ｊ）−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（−ＮＲ^ａＲ^ｂまたは−ＯＲ^ａから独立
に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い）、
ｋ）−ＮＲ^ａＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
ｌ）−ＮＲ^ａＳＯ_２−シクロプロピル、
ｍ）−ＯＲ^ａ、
ｎ）オキソ、
ｏ）−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル（−ＮＲ^ａＲ^ｂまたは−ＯＲ^ａから独立に選択される
１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い）、
ｐ）−ＳＯ_２Ｒ^ａ、
ｑ）−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、
ｒ）−ＳＯ_２ＮＨ−シクロプロピル、
ｓ）−ＡｒｙＡ２、
ｔ）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＡｒｙＡ２、
ｕ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＨｅｔＡ２、および
ｖ）−ＨｅｔＡ２、
から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い；
および
２）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環原子を有す
る８から１０員二環式環であり、ここで、Ｓ原子は１個もしくは２個のオキソ置換基を有
していても良く、Ｎ原子はＮ−オキサイドの形態であっても良く、そしてここで、当該環
は：
ａ）ハロゲン；
ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｆおよび−ＯＲ^ａから独立に選択され
る１から３個の置換基で置換されていても良い）；
ｃ）−（ＣＨ_２）_ｎＣＦ_３；
ｄ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２；
ｅ）−ＣＮ；
ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３；
ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ；
ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ；
ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２；
ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ；
ｋ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ；
ｌ）−ＮＨＣＨ_２ＳＯ_３Ｈ；
ｍ）−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２；
ｎ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；
ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２；
ｐ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ；
ｑ）−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３；
ｒ）−ＯＲ^ａ；
ｓ）オキソ；
ｔ）−ＳＯ_２Ｒ^ａ；
ｕ）−ＣＨ_２−フェニル−ＯＣＨ_３；および
ｖ）−ＨｅｔＡ２；
から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い；
から選択される芳香環系であり；
ＨｅｔＡ１は、ジヒドロチオピラニルまたはテトラヒドロピラニルであり；
ＡｒｙＡ２は、Ｎ、四級塩としてのＮ、およびＳから独立に選択される１、２もしくは
３個のヘテロ原子環原子または４個のＮ環原子を有する、５から６員芳香族単環式環であ
って、該基は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アル
キル、および、−ＮＲ^ａＲ^ｂおよび−ＯＲ^ａから独立に選択される１個もしくは２個の置
換基で置換されていても良い−（ＣＨ_２）_ｐＮＨＲ^ａ、で置換されていても良く；
ＨｅｔＡ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環原
子を有する４から６員飽和単環式環であり、ここで、前記Ｓは２個のオキソ基で置換され
ていても良く、そしてここで、当該環はＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、およびオ
キソから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
ＡｒｙＢ１は、
１）−ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２および−ＯＣＨ_３から選
択される１個の置換基で置換されていても良い、０、１、２もしくは３個のＮ環原子を有
する５から６員単環式芳香環；または
２）２個のＮ環原子を有する９員二環式環
から選択される芳香環であり；
ＨｅｔＢ１は、
１）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環原子を有す
る４から６員飽和単環式環であって、ここで、Ｎ環原子は四級アミンの形態であっても良
く、前記Ｓは２個のオキソ基で置換されており、そしてここで、当該環は−Ｆ、Ｃ_１−Ｃ
_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｋＮＲ^ａ
Ｒ^ｂ、−ＯＲ^ａ、およびオキソから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換さ
れていても良い；または
２）ＮおよびＯから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環原子を有し、−
ＯＨまたは−ＮＨ_２で置換されていても良い６から１０員二環式環であって、ここで、当
該二環式環は架橋または縮合している、
から選択される飽和環であり；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立にＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
ｋは、０、１、２、３、または４であり；
各ｎは、独立に０または１であり；そして
各ｐは、独立に０、１、２、または３である。

式Ｉの化合物は、メタロ−β−ラクタマーゼを阻害し、そしてメタロ−β−ラクタマー
ゼの存在の結果として通常はβ−ラクタム系抗生物質に対し抵抗性である微生物に対し、
β−ラクタム系抗生物質（例えば、イミペネム、セフタジジム、セフトロザンおよびピペ
ラシリン）の抗細菌効果を相乗する。本発明の化合物は、メタロ−β−ラクタマーゼに対
し有効であり、イミペネム、セフタジジム、セフトロザンまたはピペラシリンなどのβ−
ラクタム系抗生物質とのそれらの組合せは、メタロ−β−ラクタマーゼ産生微生物によっ
て引き起こされる細菌感染の有効な治療を提供することができる。従って、ある種の実施
形態において、本発明は、シュードモナス属種（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．）お
よびクレブシレラ属種（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｓｐｐ．）などのメタロ−β−ラクタマ
ーゼ産生細菌に対する使用に適した、β−ラクタム系抗生物質および適宜に追加のβ−ラ
クタマーゼ阻害剤と組み合わせて式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物を含む組成物を提供す
る。一部の実施形態において、前記追加の１以上のβ−ラクタマーゼ阻害剤は、セリン（
クラスＡ、ＣおよびＤ）β−ラクタマーゼ阻害剤である。本発明はまた、式Ｉ、ＩＡもし
くはＩＢの化合物または医薬として許容されるその塩と医薬として許容される担体とを含
む組成物も包含する。本発明はさらに、処置を必要とする患者への式Ｉ、ＩＡもしくはＩ
Ｂの化合物または医薬として許容されるその塩の投与、または式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの
化合物またはそれの塩および医薬として許容される担体を含む医薬組成物の投与によって
、細菌感染を治療する方法および細菌増殖を阻害する方法を含む。

本発明の実施形態、下位実施形態、態様および特徴は、以下の明細書、実施例および添
付の特許請求の範囲にさらに記載されるか、またはそれらから明らかとなるであろう。

上記のように、本発明は、細菌感染の治療のためのβ−ラクタム系抗生物質および適宜
にクラスＡ、Ｃおよび／またはＤβ−ラクタマーゼ阻害剤との併用に好適なメタロ−ラク
タマーゼ阻害剤である式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物を含む。

本発明は一部において、中核環の６位でのスルホンアミドとしての硫黄連結基の存在に
基づくものである。この位置に硫黄が存在することで、連結基が炭素である場合と比較し
て酵素効力が向上し、さらには、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）細菌株への
浸透の困難さに対する活性が改善する。その改善されたシュードモナス活性は、スルホン
アミド連結基の結果としての細胞からの排出減少が原因である可能性が高い。

本明細書に記載の本発明の化合物の各種実施形態のそれぞれにおいて、式Ｉ、ＩＡおよ
びＩＢのものおよびそれらの各種実施形態などの各変形形態は、別段の断りがない限り、
他の変形形態とは独立に選択される。

本発明は、式Ｉ、ＩＡおよびＩＢのものおよびそれらの各種実施形態などの本明細書に
記載の本発明の化合物の各種実施形態および実施例の化合物のそれぞれにおいて、別段の
断りがない限り、例えば、前記化合物の溶媒和物、水和物、立体異性体および互変異体、
ならびに医薬として許容されるその塩などの化合物の全ての形態を包含する。さらに、本
明細書に記載の実施例において、本発明の化合物は、塩の形で描くことができる。そのよ
うな場合、理解すべき点として、本発明の化合物は、そのような塩の遊離酸型もしくは遊
離塩基型、および前記遊離酸型または遊離塩基型の医薬として許容される塩を含むもので
ある。さらに、テトラゾールなどの酸性基およびアミンなどの塩基性基が同じ化合物内に
存在する場合、本明細書において、これらの化合物は、便宜上、遊離酸型および塩基型と
して描くことができるが、理解すべき点として、これらは、テトラゾールが負電荷を有し
、アミンが正電荷を有する両性イオン型で選択的に描くこともでき、それらも本発明の化
合物として含まれる。

式（Ｉ）の化合物：
１態様において、本発明は、式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を含み：

式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｚ、Ｒ^ＡおよびＲ^１は本明細書において式（Ｉ）の化合物について
定義の通りであり（すなわち、「課題を解決するための手段」で定義の通り）；当該化合
物は細菌感染の治療のための使用に好適であり得る。

本発明の第１の実施形態（実施形態Ｅ１）は、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｚ、Ｒ^ＡおよびＲ^１が「課
題を解決するための手段」における式（Ｉ）で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬
として許容されるその塩である。

第２の実施形態（実施形態Ｅ２）は、Ｘ_１がＣＨであり、他の全ての可変要素が実施形
態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。

第３の実施形態（実施形態Ｅ３）は、Ｘ_１がＮであり、他の全ての可変要素が実施形態
Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。

第４の実施形態（実施形態Ｅ４）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されてお
り、Ｘ_２がＣＨであり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化
合物または医薬として許容されるその塩である。

第５の実施形態（実施形態Ｅ５）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されてお
り、Ｘ_２がＮであり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合
物または医薬として許容されるその塩である。

第６の実施形態（実施形態Ｅ６）は、式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩
である。Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしく
はＥ５で定義されており、Ｒ^Ａが−（ＣＨ_２）_ｎ−ＡｒｙＡ１であり、他の全ての可変要
素が実施形態Ｅ１で定義の通りである。
第７の実施形態（実施形態Ｅ７）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されてお
り、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^Ａが−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｈｅｔ
Ａ１であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または
医薬として許容されるその塩である。

第８の実施形態（実施形態Ｅ８）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されてお
り、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^Ａが−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−
Ｃ_６シクロアルキルであり、前記−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルキルが−ＮＨ_２
、−ＯＨ、−Ｆ、および、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（−Ｆ、−ＣＦ_３、−Ｎ
Ｒ^ａＲ^ｂ、および−ＯＲ^ａから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されて
いても良い）から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く
、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として
許容されるその塩である。

実施形態Ｅ８の１下位実施形態において、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルキル
は置換されていない。実施形態Ｅ８の別の下位実施形態において、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４
−Ｃ_６シクロアルキルは１個の置換基で置換されている。実施形態Ｅ８の別の下位実施形
態において、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルキルは２個の置換基で置換されてい
る。実施形態Ｅ８の別の下位実施形態において、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−Ｃ_６シクロアル
キルは３個の置換基で置換されている。

実施形態Ｅ８の別の下位実施形態において、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルキ
ルは少なくとも一つのＮＨ_２で置換されている。

実施形態Ｅ８のさらに別の下位実施形態において、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−Ｃ_６シクロ
アルキルは少なくとも一つの−ＯＨで置換されている。

実施形態Ｅ８のさらに別の下位実施形態において、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−Ｃ_６シクロ
アルキルは少なくとも一つの−Ｆで置換されている。

実施形態Ｅ８の１下位実施形態において、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルキル
は、少なくとも一つの−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＮＲ^ａ
Ｒ^ｂ、および−ＯＲ^ａから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていて
も良い。）で置換されている。

第９の実施形態（実施形態Ｅ９）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されてお
り、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^Ａが−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−
Ｃ_６シクロアルケニルであり、ここで、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルケニルは
、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−Ｆ、および、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（−Ｆ、−Ｃ
Ｆ_３、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、および−ＯＲ^ａから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で
置換されていても良い。）から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換され
ていても良く、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物また
は医薬として許容されるその塩である。

実施形態Ｅ９の１下位実施形態において、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルケニ
ルは置換されていない。実施形態Ｅ９、の別の下位実施形態において−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ
_４−Ｃ_６シクロアルケニルは１個の置換基で置換されている。実施形態Ｅ９の別の下位実
施形態において、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルケニルは２個の置換基で置換さ
れている。実施形態Ｅ９の別の下位実施形態において、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−Ｃ_６シク
ロアルケニルは３個の置換基で置換されている。

実施形態Ｅ９の別の下位実施形態において、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルケ
ニルは少なくとも一つのＮＨ_２で置換されている。

実施形態Ｅ９のさらに別の下位実施形態において、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−Ｃ_６シクロ
アルケニルは少なくとも一つの−ＯＨで置換されている。

実施形態Ｅ９のさらに別の下位実施形態において、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−Ｃ_６シクロ
アルケニルは少なくとも一つの−Ｆで置換されている。

実施形態Ｅ９の１下位実施形態において、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルケニ
ルは、少なくとも一つの−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＮＲ
^ａＲ^ｂ、および−ＯＲ^ａから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されてい
ても良い）で置換されている。

第１０の実施形態（実施形態Ｅ１０）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義され
ており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^ＡがＡｒｙＡ１であり、
他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許
容されるその塩である。

第１１の実施形態（実施形態Ｅ１１）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義され
ており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^ＡがＣ_４−Ｃ_６シクロア
ルキル（−ＮＨ_２またはＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_１−３ＮＨ_２で置換されていても良い）
であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬
として許容されるその塩である。

第１２の実施形態（実施形態Ｅ１２）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義され
ており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^ＡがＣ_４−Ｃ_６シクロア
ルケニル（−ＮＨ_２またはＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_１−３ＮＨ_２で置換されていても良い
）であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医
薬として許容されるその塩である。

第１３の実施形態（実施形態Ｅ１３）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義され
ており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^ＡがＨｅｔＡ１であり、
他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許
容されるその塩である。

第１４の実施形態（実施形態Ｅ１４）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義され
ており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^Ａが、

からなる群から選択され；
Ｒ^Ｄが、Ｆ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２、−Ｎ
ＨＲ^ａまたは−（ＣＨ_２）_ｘＮＨＲ^ａであり、各ｘが独立に０、１、または２であり、ｎ
が０または１であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合
物または医薬として許容されるその塩である。

第１５の実施形態（実施形態Ｅ１５）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義され
ており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^Ａが

であり；
Ｒ^Ｄが、Ｆ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２、−Ｎ
ＨＲ^ａまたは−（ＣＨ_２）_ｘＮＨＲ^ａであり、各ｘが独立に０、１、または２であり、他
の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容
されるその塩である。

第１６の実施形態（実施形態Ｅ１６）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義され
ており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４またはＥ５で定義されており、Ｒ^Ａが

であり；
Ｒ^Ｄが、Ｆ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２、−Ｎ
ＨＲ^ａまたは−（ＣＨ_２）_ｘＮＨＲ^ａであり、各ｘが独立に０、１または２であり、他の
全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容さ
れるその塩である。

第１７の実施形態（実施形態Ｅ１７）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義され
ており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^Ａが

であり；
Ｒ^Ｄが、−Ｆ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２、−
ＮＨＲ^ａまたは−（ＣＨ_２）_ｘＮＨＲ^ａであり、ｘが０、１、または２であり、ｎが０ま
たは１であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物また
は医薬として許容されるその塩である。

第１８の実施形態（実施形態Ｅ１８）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義され
ており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^Ａが

であり；
Ｒ^Ｄが、Ｆ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２、−Ｎ
ＨＲ^ａまたは−（ＣＨ_２）_ｘＮＨＲ^ａであり、ｘが０、１、または２であり、ｎが０また
は１であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または
医薬として許容されるその塩である。

実施形態Ｅ１７およびＥ１８の下位実施形態において、ｎは０である。

実施形態Ｅ１７およびＥ１８の他の下位実施形態において、少なくとも一つのＲ^ＤがＮ
Ｈ_２である。実施形態Ｅ１７およびＥ１８の他の下位実施形態において、少なくとも一つ
のＲ^Ｄが−（ＣＨ_２）_ｘＮＨＲ^ａである。実施形態Ｅ１７およびＥ１８のさらに別の下位
実施形態において、少なくとも一つのＲ^Ｄがメチルである。実施形態Ｅ１７およびＥ１８
のさらに別の下位実施形態において、少なくとも一つのＲ^Ｄが−ＣＨ_２ＮＨ_２である。実
施形態Ｅ１７およびＥ１８のさらに別の下位実施形態において、少なくとも一つのＲ^Ｄが
−Ｆである。実施形態Ｅ１７およびＥ１８のさらに別の下位実施形態において、少なくと
も一つのＲ^Ｄが−ＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２である。実施形態Ｅ１７および
Ｅ１８の他の下位実施形態において、少なくとも一つのＲ^Ｄが−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであ
る。

第１９の実施形態（実施形態Ｅ１９）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義され
ており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^Ａが

であり；
Ｒ^Ｄが、Ｆ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２、−Ｎ
ＨＲ^ａまたは−（ＣＨ_２）_ｘＮＨＲ^ａであり、各ｘが独立に０、１、または２であり、他
の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容
されるその塩である。

第２０の実施形態（実施形態Ｅ２０）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義され
ており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^Ａが

であり；
Ｒ^Ｄが、Ｆ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２、−Ｎ
ＨＲ^ａまたは−（ＣＨ_２）_ｘＮＨＲ^ａであり、各ｘが独立に０、１、または２であり、他
の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容
されるその塩である。

第２１の実施形態（実施形態Ｅ２１）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義され
ており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^Ａが

であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬
として許容されるその塩である。

第２２の実施形態（実施形態Ｅ２２）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義され
ており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^Ａが、Ｎ、ＯおよびＳか
ら独立に選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子環原子を有する５から６員芳香
族単環式環であり、該基は、ハロゲン、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２−４ＮＨ_２（−ＮＲ^ａＲ^ｂおよび−
（ＣＨ_２）_ｎＯＲ^ａから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても
良い）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｐＮＨＲ^ａ（−ＮＲ^ａＲ^ｂまたは−ＯＲ^ａから
独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い）、−（ＣＨ_２）_ｐ
ＮＲ^ａＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（−ＮＲ^ａＲ^ｂまたは
−ＯＲ^ａから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い）、−
ＮＲ^ａＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＲ^ａＳＯ_２−シクロプロピル、−ＯＲ^ａ、オキ
ソ、−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル（−ＮＲ^ａＲ^ｂまたは−ＯＲ^ａから独立に選択される１個も
しくは２個の置換基で置換されていても良い）；−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−
ＳＯ_２ＮＨ−シクロプロピル、−ＡｒｙＡ２、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＡｒｙＡ２、−Ｃ（
Ｏ）ＮＲ^ａＨｅｔＡ２および−ＨｅｔＡ２から独立に選択される１、２もしくは３個の置
換基で置換されていても良く、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式
Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。

第２３の実施形態（実施形態Ｅ２３）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義され
ており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^ＡがＮ、ＯおよびＳから
選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環原子を有する８から１０員二環式芳香環
系であり、ここで、Ｓ原子は１個もしくは２個のオキソ置換基を有していても良く、そし
て、Ｎ原子はＮ−オキサイドの形態であっても良く、そしてここで、当該環が、ハロゲン
；−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｆおよび−ＯＲ^ａから独立に選択される１から３個の置換基で置換さ
れていても良いＣ_１−Ｃ_６アルキル；−（ＣＨ_２）_ｎＣＦ_３；−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２；−
ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ；
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ；−ＮＲ^ａＲ^ｂ；−Ｎ
ＨＣＨ_２ＳＯ_３Ｈ；−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６
アルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ；−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３；−ＯＲ
^ａ；オキソ；−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＣＨ_２−フェニル−ＯＣＨ_３；および−ＨｅｔＡ２から独
立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；他の全ての可変要素
が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩であ
る。

第２４の実施形態（実施形態Ｅ２４）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義され
ており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^Ａがジヒドロチオピラニ
ルであり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医
薬として許容されるその塩である。

第２５の実施形態（実施形態Ｅ２５）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義され
ており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^Ａがテトラヒドロピラニ
ルであり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医
薬として許容されるその塩である。

第２６の実施形態（実施形態Ｅ２６）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義され
ており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^Ａが実施形態Ｅ６からＥ
２５のいずれかで定義されており、Ｒ^１がＮＨ_２であり、他の全ての可変要素が実施形態
Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。

第２７の実施形態（実施形態Ｅ２７）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義され
ており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^Ａが実施形態Ｅ６からＥ
２５のいずれかで定義されており、Ｒ^１が−ＮＲ^ａ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（−Ｆ、−ＣＦ
_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−
Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ_２）_１−２ＮＨ_２、−ＮＲ^ａ（ＣＨ_２）_２−３ＮＨ_２、−ＮＲ^ａ
Ｒ^ｂ、−Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｂＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＲ^ａ、および−Ｏ（Ｃ
Ｈ_２）_２−３ＮＨ_２から独立に選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されて
いても良い）であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合
物または医薬として許容されるその塩である。

第２８の実施形態（実施形態Ｅ２８）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義され
ており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^Ａが実施形態Ｅ６からＥ
２５のいずれかで定義されており、Ｒ^１が−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（−Ｆ、
−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｂＣＨ
_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＲ^ａ、および−Ｏ（ＣＨ_２）_２−３ＮＨ_２から独
立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い）であり、他の全ての
可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるそ
の塩である。

第２９の実施形態（実施形態Ｅ２９）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義され
ており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^Ａが実施形態Ｅ６からＥ
２５のいずれかで定義されており、Ｒ^１が−ＮＲ^ａ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアル
キルであり、前記Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルが−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＮＨ_２で置換されて
いても良く、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または
医薬として許容されるその塩である。

第３０の実施形態（実施形態Ｅ３０）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義され
ており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^Ａが実施形態Ｅ６からＥ
２５のいずれかで定義されており、Ｒ^１が、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１
もしくは２個の追加のヘテロ原子環原子を有する、窒素連結４から６員単環式複素環アル
キル、または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２もしくは３個の追加のヘテロ原
子環原子を有する、窒素連結６から１０員二環式複素環アルキルであり、ここで、前記二
環式環は、架橋、縮合もしくはスピロ環状であることができ、ここで、前記４から６員単
環式複素環アルキルおよび前記６から１０員二環式複素環アルキルは、−Ｆ、−ＮＲ^ａＲ
^ｂ、オキソ、−（ＣＨ_２）_１−２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＣＨ_３、およびＣ_１−
Ｃ_６アルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く、環硫黄
原子が１個もしくは２個のオキソで置換されていても良く、他の全ての可変要素が実施形
態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。

第３１の実施形態（実施形態Ｅ３１）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義され
ており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^Ａが実施形態Ｅ６からＥ
２５のいずれかで定義されており、Ｒ^１が−ＮＲ^ａ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_ｎ−Ａｒｙ
Ｂ１であり、前記Ｃ_１−Ｃ_３アルキルは−ＮＨ_２で置換されていても良く、他の全ての可
変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその
塩である。

Ｅ３１の下位実施形態において、Ｒ^ａはＨであり、ＡｒｙＢ１は、０、１、２もしくは
３個のＮ環原子を有する５から６員単環式芳香環であり、該基は、−ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６
アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２および−ＯＣＨ_３から選択される１個の置換基で置換さ
れていても良い。

実施形態Ｅ３１のさらに別の下位実施形態において、Ｒ^ａはＨであり、ＡｒｙＢ１は、
２個のＮ環原子を有する９員二環式芳香環系である。

第３２の実施形態（実施形態Ｅ３２）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義され
ており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^Ａが実施形態Ｅ６からＥ
２５のいずれかで定義されており、Ｒ^１が−ＮＲ^ａ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_ｎ−Ｈｅｔ
Ｂ１であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または
医薬として許容されるその塩である。

実施形態Ｅ３２の下位実施形態において、Ｒ^ａはＨであり、ＨｅｔＢ１は、Ｎ、Ｏおよ
びＳから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環原子を有する４から６員飽和単
環式環であり、ここで、Ｎ環原子は四級アミンの形態であっても良く、ここで、前記Ｓは
、２個のオキソ基で置換されており、そしてここで、前記環は、−Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキ
ル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｋＮＲ^ａＲ^ｂ、−
ＯＲ^ａ、およびオキソから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていて
も良い。

実施形態Ｅ３２の別の下位実施形態において、Ｒ^ａはＨであり、ＨｅｔＢ１は、Ｎおよ
びＯから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環原子を有する６から１０員飽和
二環式環であり、該基は−ＯＨまたは−ＮＨ_２で置換されていても良く、ここで、前記二
環式環は架橋されているか縮合している。

実施形態Ｅ３２の別の下位実施形態において、Ｒ^ａはＨであり、ＨｅｔＢ１は

であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである。

第３３の実施形態（実施形態Ｅ３３）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義され
ており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^Ａが実施形態Ｅ６からＥ
２５のいずれかで定義されており、Ｒ^１が−ＮＨ−ＨｅｔＢ１（ＮＨ_２で置換されていて
も良い）であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物ま
たは医薬として許容されるその塩である。

第３４の実施形態（実施形態Ｅ３４）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義され
ており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^Ａが実施形態Ｅ６からＥ
２５のいずれかで定義されており、Ｒ^１がＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルＮＨ_２であり、該基
は、−ＣＨ_３、−ＯＨまたは−ＮＨ_２で置換されていても良く、他の全ての可変要素が実
施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。

第３５の実施形態（実施形態Ｅ３５）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義され
ており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^Ａが実施形態Ｅ６からＥ
２５のいずれかで定義されており、Ｒ^１がＮＨ−ＨｅｔＢ１であり、ここで、ＨｅｔＢ１
は、ＮおよびＯから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環原子を有する４から
６員飽和単環式環であり、該基は−ＮＨ_２で置換されていても良く、他の全ての可変要素
が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩であ
る。

第３６の実施形態（実施形態Ｅ３６）は、式Ｉの化合物または医薬として許容されるそ
の塩である。Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義されており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４も
しくはＥ５で定義されており、Ｒ^Ａが実施形態Ｅ６からＥ２５のいずれかで定義されてお
り、Ｒ^１が−ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義
の通りである。
第３７の実施形態（実施形態Ｅ３７）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義され
ており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^Ａが実施形態Ｅ６からＥ
２５のいずれかで定義されており、Ｒ^１が−ＮＨＣＨ（ＣＨ_２ＮＨ_２）ＣＨ_２ＮＨ_２であ
り、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬とし
て許容されるその塩である。

第３８の実施形態（実施形態Ｅ３８）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義され
ており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^Ａが実施形態Ｅ６からＥ
２５のいずれかで定義されており、Ｒ^１が−ＮＨＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＮＨ_２であり
、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として
許容されるその塩である。

第３９の実施形態（実施形態Ｅ３９）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義され
ており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^Ａが実施形態Ｅ６からＥ
２５のいずれかで定義されており、Ｒ^１が−ＮＨＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_２ＮＨ_２であ
り、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬とし
て許容されるその塩である。

第４０の実施形態（実施形態Ｅ４０）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義され
ており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^Ａが実施形態Ｅ６からＥ
２５のいずれかで定義されており、Ｒ^１が−ＮＨＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ_２ＮＨ_２であり
、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として
許容されるその塩である。

第４１の実施形態（実施形態Ｅ４１）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義され
ており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^Ａが実施形態Ｅ６からＥ
２５のいずれかで定義されており、Ｒ^１が−ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＮＨ_２であり、他
の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容
されるその塩である。

第４２の実施形態（実施形態Ｅ４２）は、Ｘ_１が実施形態Ｅ２もしくはＥ３で定義され
ており、Ｘ_２が実施形態Ｅ４もしくはＥ５で定義されており、Ｒ^Ａが実施形態Ｅ６からＥ
２５のいずれかで定義されており、Ｒ^１が、−ＮＨ_２、−ＮＨ−ＨｅｔＢ１飽和二環式環
（−ＮＨ_２で置換されていても良い）または−ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_３アルキルＮＨ_２（−ＣＨ
_３、−ＯＨまたは−ＮＨ_２で置換されていても良い）であり、他の全ての可変要素が実施
形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。

第４３の実施形態（実施形態Ｅ４３）は、下記式ＩＡを有する化合物または医薬として
許容されるその塩であり：

式中、
Ｒ^Ａは、ＡｒｙＡ１、Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルキル、またはＣ_４−Ｃ_６シクロアルケニル
であり、ここで、前記Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_４−Ｃ_６シクロアルケニルは、
−ＮＨ_２またはＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_１−３ＮＨ_２で置換されていても良く；
ＡｒｙＡ１は、
１）ＮおよびＳから独立に選択される０、１もしくは２個のヘテロ原子環原子を有す
る５から６員単環式環であって、該基は；
ａ）Ｆ、
ｂ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
ｃ）−ＣＮ、
ｄ）−ＣＨ_２ＯＨ、
ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、
ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２−４ＮＨ_２、
ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、
ｈ）−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ^ａ、
ｉ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、
ｊ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、
ｋ）−ＮＲ^ａＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
ｌ）−ＮＨＳＯ_２−シクロプロピル、
ｍ）−ＯＲ^ａ、
ｎ）−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、
ｏ）−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、
ｐ）−ＳＯ_２ＮＨ−シクロプロピル、
ｑ）−ＡｒｙＡ２、
ｒ）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＡｒｙＡ２、
ｓ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＨｅｔＡ２、および
ｔ）−ＨｅｔＡ２
から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い、
および
２）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環原子を有す
る８から１０員二環式環であって、ここで、Ｓ原子は１個もしくは２個のオキソ置換基で
置換されていても良く、Ｎ原子はＮ−オキサイドの形態であっても良く、そしてここで、
前記環は、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＦ_３
、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−Ｃ（
Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−（ＣＨ_２
）_０−２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒ^ａ、−ＮＨＣＨ_２ＳＯ_３Ｈ、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＯＲ^ａ、オキソ、−ＣＨ_２−フェ
ニル−ＯＣＨ_３、および−ＨｅｔＡ２から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で
置換されていても良い、
から選択される芳香環系であり；
他の全ての可変要素は実施形態Ｅ１で定義されている。

第４４の実施形態（実施形態Ｅ４４）は、下記式ＩＢを有する化合物または医薬として
許容されるその塩であり：

式中、
ＡｒｙＡ１は、
１）Ｆ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２−４アルキル−ＮＨ_２、または−
ＮＨＲ^ａから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換され、０または１個のＮ
環原子を有する５から６員単環式環；または
２）ＮおよびＳから選択される２個のヘテロ原子環原子を有する９員二環式環であっ
て、当該環は、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、および−（ＣＨ_２）_ｘＮＲ^ａＲ^ｂから独立に選
択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い、
から選択される芳香環系であり；
Ｒ^１は、
１）−ＮＨ_２；
２）−ＮＲ^ａ−Ｃ_１−６アルキルであって、該基は、１個もしくは２個のＦ置換基で
置換されていても良く、そして、−ＣＦ_３、−ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２；−Ｃ（Ｏ
）ＮＲ^ａＲ^ｂ；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−ＮＲ^ａ（ＣＨ_２）_２−３ＮＨ_２、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ
^＋Ｒ^ａＲ^ｂＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＲ^ａ、および−Ｏ（ＣＨ_２）_２−
３ＮＨ_２から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い；
３）−ＮＲ^ａ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルであって、前記Ｃ_３−Ｃ_６シ
クロアルキルは−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＮＨ_２で置換されていても良い；
４）−ＮＲ^ａ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_ｎ−ＡｒｙＢ１；および
５）−ＮＲ^ａ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_ｎ−ＨｅｔＢ１
であり；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；ｘは０、１または２であり、他の全ての
可変要素は実施形態Ｅ１で定義されている。

第４５の実施形態（実施形態Ｅ４５）は、下記式（ＩＢ）を有する化合物、または医薬
として許容されるその塩であり；

式中、
ＡｒｙＡ１は、
１）Ｆ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２−４アルキル−ＮＨ_２、または−
ＮＨＲ^ａから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された、０または１個の
Ｎ環原子を有する５から６員単環式環；または
２）ＮおよびＳから選択される２個のヘテロ原子環原子を有する９員二環式環であっ
て、当該環は、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、および−（ＣＨ_２）_０−２ＮＲ^ａＲ^ｂから独立
に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い、
から選択される芳香環系であり；
Ｒ^１は、
１）−ＮＨ_２；
２）−ＮＲ^ａ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであって、１個もしくは２個のＦ置換基で置換さ
れていても良く、そして、−ＣＦ_３、−ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ
^ａＲ^ｂ；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｂＣＨ_３、−ＯＲ^ａ、および−Ｏ
（ＣＨ_２）_１−２ＮＨ_２から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されてい
ても良い；
３）−ＮＲ^ａ（ＣＨ_２）_０−１−Ｃ_３−６シクロアルキルであって、前記Ｃ_３−６シ
クロアルキルは−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＮＨ_２で置換されていても良い；
４）−ＮＲ^ａ−Ｃ_０−３アルキル−ＡｒｙＢ１；および
５）−ＮＲ^ａ−Ｃ_０―３アルキル−ＨｅｔＢ１
であり；
ＨｅｔＢ１は、
１）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環原子を有す
る４から６員飽和単環式環であって、前記Ｓは２個のオキソ基で置換されており、そして
ここで、前記環は、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ^ａ
Ｒ^ｂ、−ＯＨ、Ｃ_１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、およびオキソから独立に選択さ
れる１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い；または
２）−ＯＨまたは−ＮＨ_２で置換されていても良い、ＮおよびＯから独立に選択され
る１もしくは２個のヘテロ原子環原子を有する６から８員二環式環であって、前記二環式
環は架橋または縮合している、
であり；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、Ｈまたは−ＣＨ_３であり、他の全ての可変要素は実施形態Ｅ１で提
供の通りである。

本発明の第４６の実施形態（実施形態Ｅ４６）は、（１）本明細書の実施例で１から５
００の番号を付されたいずれかの化合物の構造を有する化合物、（２）塩として描かれる
本明細書で１から５００の番号を付されたいずれかの化合物の遊離酸または遊離塩基型（
塩基性アミン基が存在する場合）、（３）塩基性アミン基を含む１から５００のいずれか
化合物の両性イオン型であって、ここで、テトラゾールは負電荷を有し、前記アミン基は
正電荷を有する、または、（４）（１）、（２）および／または（３）に記載の化合物の
医薬として許容される塩である。

本発明の第４７の実施形態（実施形態Ｅ４７）は、下記構造を有する化合物または医薬
として許容されるその塩である。

本発明の別の実施形態は、以下を包含する：
（ａ）有効量の上記で定義の式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物または医薬として許容さ
れるその塩、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。

（ｂ）有効量のβ−ラクタム系抗生物質、および、場合により有効量のクラスＡ β−
ラクタマーゼ阻害剤、クラスＣ β−ラクタマーゼ阻害剤、および／またはクラスＤ β
−ラクタマーゼ阻害剤である化合物をさらに含む、（ａ）の医薬組成物。

（ｃ）前記β−ラクタム系抗生物質が、イミペネム、エルタペネム、メロペネム、ドリ
ペネム、ビアペネム、パニペネム、チカルシリン、アンピシリン、アモキシリン、カルベ
ニシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メズロシリン、チカルシリン、セフォペラゾン
、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフィピム（ｃｅｆｉｐｉｍｅ）、セフトロザン
およびセフタジジムからなる群から選択され、ならびにクラスＡ、ＣおよびＤ β−ラク
タマーゼ阻害剤がレレバクタム、アビバクタム、バボルバクタム、タゾバクタム、スルバ
クタム、クラブラン酸もしくはＣＢ−６１８からなる群から選択される（ｂ）の医薬組成
物。

（ｄ）β−ラクタム系抗生物質がイミペネムである（ｂ）の医薬組成物。

（ｅ）β−ラクタム系抗生物質がセフタジジムである（ｂ）の医薬組成物。

（ｆ）β−ラクタム系抗生物質がセフトロザンである（ｂ）の医薬組成物。

（ｇ）β−ラクタム系抗生物質がピペラシリンである（ｂ）の医薬組成物。

（ｈ）クラスＡ β−ラクタマーゼ阻害剤、クラスＣ β−ラクタマーゼ阻害剤、およ
び／またはクラスＤ β−ラクタマーゼ阻害剤である化合物をさらに含む、（ａ）の医薬
組成物。

（ｉ）前記β−ラクタマーゼ阻害剤化合物がレレバクタムである（ｂ）から（ｈ）のい
ずれかの医薬組成物。

（ｊ）前記β−ラクタマーゼ阻害剤化合物がタゾバクタムである（ｂ）から（ｈ）のい
ずれかの医薬組成物。

（ｋ）有効量のβ−ラクタム系抗生物質、腎デヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）阻害剤、
ならびに適宜にクラスＡ、ＣおよびＤ β−ラクタマーゼ阻害剤をさらに含む、（ａ）の
医薬組成物。

（ｌ）前記β−ラクタム系抗生物質がイミペネムであり、前記ＤＨＰ阻害剤がシラスタ
チンまたは医薬として許容されるその塩であり、前記クラスＡ、ＣおよびＤ β−ラクタ
マーゼ阻害剤がレレバクタムである（ｋ）の医薬組成物。

（ｍ）有効量の上記で定義の式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩、β−ラ
クタム系抗生物質、および適宜にクラスＡ、Ｃおよび／またはＤ β−ラクタマーゼ阻害
剤の組み合わせ。

（ｎ）前記β−ラクタム系抗生物質が、イミペネム、エルタペネム、メロペネム、ドリ
ペネム、ビアペネム、パニペネム、チカルシリン、アンピシリン、アモキシリン、カルベ
ニシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メズロシリン、チカルシリン、セフォペラゾン
、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフィピム（ｃｅｆｉｐｉｍｅ）、セフトロザン
、およびセフタジジムからなる群から選択される、（ｊ）の組み合わせ。

（ｏ）前記β−ラクタム系抗生物質が、シリスタチン（ｃｉｌｌｉｓｔａｔｉｎ）と組
み合わせても良いイミペネムであり、前記クラスＡ、Ｃ、Ｄ β−ラクタマーゼ阻害剤が
レレバクタムである、（ｎ）の組み合わせ。

（ｐ）前記β−ラクタム系抗生物質がセフタジジムであり、前記クラスＡ、Ｃ、Ｄ β
−ラクタマーゼ阻害剤がアビバクタムである、（ｎ）の組み合わせ。

（ｑ）前記β−ラクタム系抗生物質がセフトロザンであり、前記クラスＡ、Ｃ、Ｄ β
−ラクタマーゼ阻害剤がアビバクタムまたはレレバクタムである、（ｎ）の組み合わせ。

（ｒ）前記β−ラクタム系抗生物質がピペラシリンである（ｎ）の組み合わせ。

（ｓ）有効量の上記で定義の式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物または医薬として許容さ
れるその塩、およびクラスＡ、Ｃおよび／またはＤ β−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わ
せ。

（ｔ）有効量の上記で定義の式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物または医薬として許容さ
れるその塩、β−ラクタム系抗生物質、ＤＨＰ阻害剤、および適宜にクラスＡ、Ｃおよび
／またはＤ β−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせ。

（ｕ）前記β−ラクタム系抗生物質がイミペネムであり、前記ＤＨＰ阻害剤がシラスタ
チンまたは医薬として許容されるその塩であり、前記クラスＡ、ＣおよびＤ β−ラクタ
マーゼ阻害剤がレレバクタムである（ｔ）の組み合わせ。

（ｖ）処置を必要とする対象者に対して、有効量のβ−ラクタム系抗生物質と組み合わ
せて、および適宜にクラスＡ、ＣおよびＤ β−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて、治
療上有効量の上記で定義の式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物または医薬として許容される
その塩を投与することを含む、細菌感染の治療方法。

（ｗ）処置を必要とする対象者に対して、有効量のβ−ラクタム系抗生物質およびＤＵ
Ｐ阻害剤と組み合わせて、および適宜にクラスＡ、ＣおよびＤβ−ラクタマーゼ阻害剤と
組み合わせて、治療上有効量の上記で定義の式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物、または医
薬として許容されるその塩を投与することを含む、細菌感染の治療方法。

（ｘ）処置を必要とする対象者に対して、治療上有効量の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（
ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）もしくは（ｌ）の組成
物を投与することを含む、細菌感染の治療方法。

（ｙ）処置を必要とする対象者に対して、治療上有効量の（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（
ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）もしくは（ｕ）の組み合わせを投与することを含
む、細菌感染の治療方法。

（ｚ）前記細菌感染が、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属種、クレブシエ
ラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）属種、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属種
、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属種、モルガネラ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ）
属種、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）属種、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）
属種またはアシネトバクター（Ａｃｉｎｔｅｔｏｂａｃｔｏｒ）属種によるものである、
（ｖ）、（ｗ）、（ｘ）、（ｙ）もしくは（ｚ）に記載の細菌感染の治療方法。

本発明はさらに、（ｉ）β−ラクタマーゼ活性の阻害または細菌感染の治療で使用され
る、（ｉｉ）そのための医薬として使用される、または（ｉｉｉ）そのための医薬の調製
（または製造）で使用される、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物または医薬として許容さ
れるその塩を含む。これらの使用においては、本発明の化合物は、１以上のβ−ラクタム
系抗生物質と併用しても良く、さらにはクラスＡ、Ｃ、および／またはＤ セリンβ−ラ
クタマーゼ阻害剤および／または１以上のＤＵＰ阻害剤と併用することができる。

本発明の更なる実施形態には、使用される本発明の化合物が、上記の実施形態、下位実
施形態、群または下位群のうちの一つ化合物である、上記の（ａ）から（ｚ）に示した、
医薬組成物、組合せおよび方法、及び上記の段落において示した使用などがある。これら
の実施形態においては、前記化合物は、医薬として許容される塩の形態で使用してもよい
。さらに、当該化合物は、静脈投与もしくは経口投与による投与後に活性親化合物を放出
するプロドラッグの形態で使用しても良い。

上記で提供の化合物および塩の実施形態において理解すべき点として、各実施形態は、
組み合わせが安定な化合物もしくは塩を提供し、実施形態の説明と一致する程度に、１以
上の他の実施形態と組み合わせることができる。さらに理解すべき点として、上記の（ａ
）から（ｚ）として提供される組成物および方法の実施形態は、化合物および／または塩
の全ての実施形態（実施形態の組み合わせからの結果としてのそのような実施形態を含む
）を含むものと理解される。

本発明の追加の実施形態には、使用される本発明の化合物またはそれの塩が実質的に純
粋である、上記の段落において示した医薬組成物、組合せ、方法、および使用のそれぞれ
が含まれる。式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物またはそれの塩および医薬として許容され
る担体および適宜の１以上の賦形剤を含む医薬組成物に関して、「実質的に純粋」という
用語は、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物またはそれの塩自体についてのもの、すなわち
、組成物中の有効成分の純度であることは明らかである。

定義および略称：
「β−ラクタマーゼ阻害剤」という用語は、β−ラクタマーゼ類からの酵素活性を阻害
することができる化合物を指す。本明細書で使用される場合、β−ラクタマーゼ活性の阻
害は、クラスＡ、Ｂ、Ｃ、および／またはＤ β−ラクタマーゼの活性を阻害することを
意味する。抗微生物使用の場合、好ましくは約１００μｇ/ｍＬ以下、または約５０μｇ/
ｍＬ以下、または約２５μｇ/ｍＬ以下で、５０%阻害濃度での阻害が達成される。「クラ
スＡ」、「クラスＢ」、「クラスＣ」および「クラスＤ」β−ラクタマーゼという用語は
、当業者には理解され、Ｓ． Ｇ． Ｗａｌｅｙ， β−ｌａｃｔａｍａｓｅ： ｍｅｃ
ｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ， ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ β
−Ｌａｃｔａｍｓ， Ｍ． Ｉ． Ｐａｇｅ， Ｅｄ．； Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈ
ａｌｌ， Ｌｏｎｄｏｎ， （１９９２） １９８−２２８に記載されている。

「メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤」という用語は、メタロ−β−ラクタマーゼ活性を
阻害することができる化合物を指す。本明細書で使用される場合、メタロ−β−ラクタマ
ーゼ活性の阻害は、クラスＢメタロ−β−ラクタマーゼの活性を阻害することを意味する
。抗微生物使用の場合、好ましくは約１００μｇ/ｍＬ以下、または約５０μｇ/ｍＬ以下
、または約２５μｇ/ｍＬ以下で、５０%阻害濃度での阻害が達成される。

「メタロ−β−ラクタマーゼ」という用語は、β−ラクタム系抗生物質を失活させるこ
とができる金属タンパク質を指す。β−ラクタマーゼは、β−ラクタム系抗生物質のβ−
ラクタム環の加水分解を触媒する酵素であることができる。本発明において特に好ましい
ものは、微生物メタロ−β−ラクタマーゼ類である。メタロ−β−ラクタマーゼは、例え
ば、亜鉛メタロ−β−ラクタマーゼであることができる。

対象のβ−ラクタマーゼ類には、例えばＳ． Ｇ． Ｗａｌｅｙ， β−ｌａｃｔａｍ
ａｓｅ： ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ， ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ ｏｆ β−Ｌａｃｔａｍｓ， Ｍ． Ｉ． Ｐａｇｅ， Ｅｄ．； Ｃｈａｐｍ
ａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ， Ｌｏｎｄｏｎ， （１９９２） １９８−２２８に開示され
ているものなどがある。本発明で特に興味深いβ−ラクタマーゼには、大腸菌（Ｅｓｃｈ
ｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）（ニューデリーメタロ−ｂ−ラクタマーゼ、ＮＤＭなど）、
セラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）（ＩＭＰなど）、
クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）属種（ヴェローナインテグロンコードメタロ−β
−ラクタマーゼ、ＶＩＭなど））およびシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属種
（ヴェローナインテグロンコードメタロ−β−ラクタマーゼ、ＶＩＭなど））のメタロ−
β−ラクタマーゼなどがある。ここで興味深い別のメタロ−ラクタマーゼには、ＳＰＭ型
、ＧＦＭ型、ＳＩＭ型、ＫＨＭ型、ＡＦＭ型、ＤＩＭ型、ＳＭＢ型、ＴＭＢ型およびＦＩ
Ｍ型酵素などがある。

「抗生物質」という用語は、微生物の生存度を低下させるか、微生物の成長もしくは増
殖を阻害する化合物または組成物を指す。「成長もしくは増殖を阻害する」という表現は
、世代時間（すなわち、細菌細胞が分裂し、個体数が倍加するのに要する時間）を少なく
とも約２倍高めることを意味する。好ましい抗生物質は、少なくとも約１０倍以上（例え
ば、合計の細胞死として、少なくとも約１００倍または無制限に）、世代時間を高めるこ
とができるものである。本開示で使用されるように、抗生物質はさらに、抗微生物剤、静
菌剤または殺細菌剤を含むものである。本発明に関して使用するのに好適な抗生物質の例
には、ペニシリン類、セファロスポリン類およびカルバペネム類などがある。

「β−ラクタム系抗生物質」という用語は、β−ラクタム官能性を含む抗生物質特性を
有する化合物を指す。本発明に関して有用なβ−ラクタム系抗生物質の例には、ペニシリ
ン類、セファロスポリン類、ペネム類、カルバペネム類およびモノバクタム類などがある
が、これらに限定されるものではない。

物質もしくは組成物の量（例えば、ｋｇ、リットル、または当量）、または物性の値、
または工程段階を特徴付けるパラメータの値（例えば、工程段階を行う温度）などを変え
る場合、「約」という用語は、例えば、物質もしくは組成物の製造、同定および／または
使用に関与する代表的な測定、取り扱いおよびサンプリング手順によって；これら手順で
の不慮の誤りによって；組成物の製造もしくは使用または手順実施に用いられる成分の製
造、入手源もしくは純度における相違などによって、生じ得る数値的量における変動を指
す。ある種の実施形態において、「約」は、適切な単位の±０．１、０．２、０．３、０
．４、０．５、１．０、２．０、３．０、４．０、または５．０の変動を意味することが
できる。ある種の実施形態において、「約」は、±１％、２％、３％、４％、５％、１０
％または２０％の変動を意味し得る。

本発明の別の実施形態は、化合物またはそれの塩が実質的に純粋な形態である最初に定
義のまたは前述の実施形態、下位実施形態、態様、群または下位群のいずれかで定義の式
Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物または医薬として許容されるその塩である。本明細書で使
用される場合、「実質的に純粋な」は、好適には少なくとも約６０重量％、代表的には少
なくとも約７０重量％、好ましくは少なくとも約８０重量％、より好ましくは少なくとも
約９０重量％（例えば、約９０重量％から約９９重量％）、さらにより好ましくは少なく
とも約９５重量％（例えば、約９５重量％から約９９重量％または約９８重量％から１０
０重量％）、最も好ましくは少なくとも約９９重量％（例えば、１００重量％）の式Ｉ、
ＩＡもしくはＩＢの化合物もしくはそれの塩を含む生成物（例えば、当該化合物もしくは
塩を与える反応混合物から単離される生成物）が当該化合物または塩からなることを意味
する。当該化合物および塩の純度のレベルは、薄層クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、
高速液体クロマトグラフィーおよび／または質量分析などの標準的な分析方法を用いて測
定することができる。複数の分析方法を用い、それらの方法が測定される純度のレベルに
実験的に大きい差を生じる場合、最も高い純度レベルを提供する方法が優先される。１０
０％純度の化合物または塩は、標準的な分析方法によって測定される検出可能な不純物を
含まないものである。

１以上の不斉中心を有し、立体異性体の混合物として生じる本発明の化合物に関しては
、他の形で明瞭に描かれていない限り、実質的に純粋な化合物は、立体異性体の実質的に
純粋な混合物、または実質的に純粋な個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーで
あることができる。本発明は、式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物の全ての立体異性体型を包
含するものである。具体的な立体化学が示されていない限り、本発明は、これら化合物の
そのような全ての異性体型を包含するものである。式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物に存在
する不斉中心は、全てが互いに独立に、（Ｒ）配置または（Ｓ）配置を有することができ
る。キラル炭素への結合が本発明の構造式中で直線として描かれている場合、キラル炭素
の（Ｒ）配置および（Ｓ）配置の両方、従って、両方のエナンチオマーおよびそれらの混
合物がその式に包含されることは理解される。同様に、キラル炭素についてのキラル指定
なしに化合物名が記載されている場合、キラル炭素の（Ｒ）配置および（Ｓ）配置の両方
、従って、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物がその名称に
よって包含されることが理解される。具体的な立体異性体またはそれの混合物の製造は実
施例にあり、その場合に、そのような立体異性体または混合物が得られたが、それは、全
ての立体異性体およびそれの混合物が本発明の範囲に含まれることを全く制限するもので
はない。

本発明は、全ての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマーおよび２以上の立体異
性体の混合物、例えばあらゆる比率でのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー
の混合物を含む。従って、エナンチオマーは、左旋性対掌体としておよび右旋性対掌体と
しての両方のエナンチオマー的に純粋な形で、ラセミ体の形で、およびあらゆる比率での
二つのエナンチオマーの混合物の形で本発明の主題である。シス／トランス異性の場合、
本発明はシス型およびトランス型の両方ならびに全ての比率でのこれらの型の混合物を含
む。個々の立体異性体の製造は、所望に応じて、一般的方法による混合物の分離によって
、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によって、合成のための立体化学的に均一な出
発材料の使用によって、または立体選択的合成によって行うことができる。適宜に、立体
異性体の分離前に、誘導体化を行うことができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉ、
ＩＡおよびＩＢの化合物の合成時の中間段階で行うことができ、又は、それを最終ラセミ
生成物で行うことができる。絶対立体化学は、必要に応じて、既知の立体配置の立体中心
を含む試薬で誘導体化される結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶構造解析によっ
て決定することができる。そのようなラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマー
のような特定の異性体、塩、溶媒和物（水和物など）または溶媒和塩が示されていなけれ
ば、本発明は、そのような全ての異性体、ならびにそのようなラセミ体、エナンチオマー
、ジアステレオマーおよびそれらの混合物の塩、溶媒和物（水和物など）および溶媒和塩
を含む。

「アルキル」は、炭素鎖について別段の定義がない限り、直鎖もしくは分岐またはそれ
らの組み合わせであることができる飽和炭素鎖を意味する。アルコキシおよびアルカノイ
ルなどの接頭語「アルク」を有する他の基も、炭素鎖について別段の定義がない限り、直
鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる。アルキル基の例には、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。

「アミノアルキル」は、末端（−ＮＨ_２）もしくは内部（−ＮＨ−）であることができ
る１個のアミノ基で置換されている、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせである
ことができる飽和炭素鎖を意味する。

「ヒドロキシアルキル」は、１個のヒドロキシル（−ＯＨ）基で置換されている直鎖も
しくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる飽和炭素鎖を意味する。

「ジアミノアルキル」は、２個のアミノ（−ＮＨ_２）基で置換されている直鎖もしくは
分岐またはそれらの組み合わせであることができる飽和炭素鎖を意味する。

「ジヒドロキシアルキル」は、２個のヒドロキシル（−ＯＨ）基で置換されている直鎖
もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる飽和炭素鎖を意味する。

「ヒドロキシアミノアルキル」は、１個のヒドロキシル（−ＯＨ）基および１個のアミ
ノ（−ＮＨ_２）基で置換されている直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであるこ
とができる飽和炭素鎖を意味する。

「アルケニル」は、別段の定義がない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含
み、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。
アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプ
テニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがある。

「芳香環系」は、環のうちの少なくとも一つが芳香族である、５から１４個の環原子を
含む単環式、二環式または三環式芳香環または環系を意味する。その用語は、アリール基
に縮合した炭素環を説明するのに用いることができる。例えば、５から７員のシクロアル
キルが、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子環原子を含む５
から６員のヘテロアリールに２個の隣接する環原子を介して縮合していることができる。
他の例では、ヘテロ単環式環は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１、２も
しくは３個のヘテロ原子を含む５から６員のヘテロアリールに２個の環原子を介して縮合
している。１以上のＮ原子を含むヘテロ単環式環の場合、そのＮは四級アミンの形態であ
ることができる。ある種の実施形態において、Ｎ環原子はＮ−オキサイドの形態であるこ
とができる。

「アリール」は、環のうちの少なくとも一つが芳香族である、５から１４個の炭素原子
を含む単環式、二環式または三環式炭素環式芳香環または環系を意味する。アリールの例
には、フェニルおよびナフチルなどがある。本発明の１実施形態において、アリールはフ
ェニルである。

「シクロアルキル」は、指定数の炭素原子を有する飽和単環式、二環式または架橋炭素
環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフ
チルなどがある。本発明の１実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロパン、シ
クロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンから選択される。

「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含む非芳香族単環式または二環
式炭素環を意味する。シクロアルケニルの例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどがある
。

「シクロヘテロアルキル」または「複素環アルキル」は、３から約１１個の環原子を含
み、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含み、環原子の残り
のものが炭素原子である飽和もしくは部分不飽和非芳香族単環式、二環式（スピロ環式を
含む）または架橋炭素環もしくは環系を意味する。複素環アルキルの窒素原子もしくは硫
黄原子は、酸化されて相当するＮ−オキサイド、Ｓ−オキサイドまたはＳ−ジオキサイド
となっていても良い。別段の言及がない限り、複素環アルキル基は、環炭素もしくは環窒
素原子を介して連結されていることができる。前記シクロヘテロアルキル環は、環炭素お
よび／または環窒素上で置換されていても良い。１実施形態において、複素環アルキル基
は単環式であり、約３から約７個の環原子を有する（「３から７員単環式複素環アルキル
」基）。別の実施形態において、複素環アルキル基は単環式であり、約４から約７個の環
原子を有する（「４から７員単環式複素環アルキル」基）。他の実施形態において、複素
環アルキル基は二環式であり、７から１０個の環原子、８から１０個の環原子、または９
もしくは１０個の環原子を有する（「９または１０員二環式複素環アルキル」基）。さら
に別の実施形態において、複素環アルキル基は単環式であり、５または６個の環原子を有
する。１実施形態において、複素環アルキル基は単環式である。別の実施形態において、
複素環アルキル基は二環式である。その環系では、隣接する酸素および／または硫黄原子
は存在しない。シクロヘテロアルキルの例には、テトラヒドロフラン、ピペラジン、ピペ
リジン、モルホリン、オキセタン、テトラヒドロピラン、インドリニル、イソインドリニ
ル、アザビシクロオクタン、ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン、および２，３，３
ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フランなどがある。環もしくは環系
が１以上のＮ原子を含む場合、Ｎは四級アミンの形態であることができる。

本明細書で使用される場合、「窒素連結複素環アルキル」は、Ｘ_１およびＸ_２を含む６
員中核環に連結されたＳＯ_２連結基への硫黄−窒素結合を介して化合物の残りの部分に連
結されている窒素含有複素環アルキルを指す。例えば、下記の本発明の化合物は、窒素連
結複素環アルキルを含む。

窒素連結複素環アルキルは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１もしくは２個
の追加のヘテロ原子環原子を含むことができる４から６員単環式環、または、Ｎ、Ｏおよ
びＳから選択される０、１、２または３個の追加のヘテロ原子環原子を有する７から１０
員二環式環であることができる。二環式窒素連結複素環アルキルは、架橋、縮合もしくは
スピロ環状であることができる。窒素連結複素環アルキルは、本明細書で定義の１から３
個の置換基で置換されていても良い。

「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子含有環の少なくとも一つが芳香族である、５から１
４個の炭素原子を含み、Ｎ、Ｓ（ＳＯおよびＳＯ_２を含む）およびＯから選択される少な
くとも１個の環ヘテロ原子を含む単環式、二環式または三環式環または環系を意味する。
１以上の環が飽和しており、１以上のＮ原子を含むヘテロアリール環系の場合、そのＮは
四級アミンの形態であることができる。ヘテロアリールの例には、ピロリル、イソオキサ
ゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チ
アジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、ト
リアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、
ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（Ｓ−オキサイドおよびジオキシドを含む）、ベン
ゾトリアゾリル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、
キナゾリニル、ジベンゾフラニルなどがある。二環式ヘテロアリール環の例には、下記の
ものなどがある。

「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。

「オキソ」は、二重結合によって別の原子に連結された酸素原子を意味し、「＝Ｏ」と
表すことができる。

化合物中にアミンが存在する場合、そのＮ原子は、本明細書においてさらに説明されて
いるように１以上の適切な別の置換基を有する四級アミンの形態であっても良い。

いずれかの環原子が、「置換されていても良い」と記載されているか、指定の形態、例
えば、オキソ基で置換されたＳ、またはＮ−オキサイドの形態でのＮである場合、それは
、オキソ基で置換されていないか又はＮ−オキサイドの形態でない場合に、いずれかの環
原子が他の列記されている適宜の置換基で置換されていることを排除するものではない。

いずれかの構成または式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢにおいて、いずれかの可変要素（例えば
、ｎ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂなど）が複数回現れる場合、その出現ごとの定義は、全ての他の出現ご
との定義から独立である。また、置換基および／または可変要素の組み合わせは、かかる
組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ可能である。

本明細書で使用される波線

は、分子の残りの部分への結合点を示す。環系内に引かれた線、例えば：

は、その結合が、置換可能な環原子のいずれかに結合していることができることを示して
いる。

本明細書の開示全般で使用される標準的命名法のもとで、明示した側鎖の末端部分を最
後に記載し、その前に、隣接の官能基を結合点に向かって記載する。

本発明の化合物を選択するに際し、種々の置換基、即ち、Ｒ^１、Ｒ^Ａなどは、化学構造
の接続可能性と安定性についての周知の原則に従って選択されるべきであることは当業者
には明らかであろう。

「置換された」という用語は、命名した置換基により多様な度合いで置換されているこ
とを意味するものとする。多様な置換基部分が開示または特許請求されている場合、置換
された化合物は、独立して１以上の開示または特許請求された置換基部分により、単一で
または複数で置換され得る。独立して置換されたとは、（２以上の）置換基が同一または
異なり得ることを意味する。

式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物において、原子はそれらの天然同位体の豊富さを示す
場合があるか、１以上の原子を、同じ原子番号を持つが原子質量または質量数が自然界で
主に認められる原子質量または質量数とは異なる特定の同位体が人工的に豊富とすること
ができる。本発明は、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物の全ての好適な同位体形態を包含
するものとする。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型としては、プロチウム（^１Ｈ）お
よび重水素（^２ＨまたはＤ）が挙げられる。プロチウムは、自然界で見られる支配的な水
素同位体である。重水素豊富とすることで、イン・ビボ半減期の延長または必要用量の低
減を含む、ある種の治療上の利点が得られることがあり、又は、生体サンプルの特性決定
用の標準物として有用な化合物を提供することができる。式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの範囲
内の同位体豊富化合物は、当業者に周知の従来の技術または本明細書における図式および
実施例に記載されたものに類似のプロセスにより、適切な同位体豊富試薬および／または
中間体を用い、過度の実験を行わずに製造することができる。

特定の文脈で明瞭に反する内容が記載されていない限り、本明細書に記載の各種環およ
び環系の可変要素もしくは置換基は、いずれも、結合が化学的に許容され、安定な化合物
が生じる場合に、任意の環原子（即ち、任意の炭素原子または任意のヘテロ原子）で化合
物の残りの部分に結合することができる。

反する内容が明瞭に記載されていない限り、本明細書に挙げられている全ての範囲は包
括的である。例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含んでいると記載されているヘテロ
芳香環は、当該環が１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含むことができることを
意味する。さらにまた、本明細書中で挙げられている範囲がその範囲内の下位範囲の全て
をその範囲内に包含するということも理解すべきである。従って、例えば、「１から４個
のヘテロ原子」を含むと記載されている複素環は、その態様として、２から４個のヘテロ
原子を含む複素環、３もしくは４個のヘテロ原子を含む複素環、１から３個のヘテロ原子
を含む複素環、２もしくは３個のヘテロ原子を含む複素環、１もしくは２個のヘテロ原子
を含む複素環、１個のヘテロ原子を含む複素環、２個のヘテロ原子を含む複素環、３個の
ヘテロ原子を含む複素環および４個のヘテロ原子を含む複素環を包含するものである。同
様に、鎖、例えばアルキル鎖とともに用いられる場合のＣ_１−Ｃ_６は、その鎖が１、２、
３、４、５または６個の炭素原子を含み得ることを意味する。それはまた、Ｃ_１−Ｃ_５、
Ｃ_１−Ｃ_４、Ｃ_１−Ｃ_３、Ｃ_１−Ｃ_２、Ｃ_２−Ｃ_６、Ｃ_３−Ｃ_６、Ｃ_４−Ｃ_６、Ｃ_５−Ｃ
_６、および全ての他の可能な組み合わせを含む、それに含まれる全ての範囲を含むもので
ある。

「安定な」化合物は、製造および単離が可能で、かつ、当該化合物を本明細書中に記載
されている目的（例えば、対象者への治療的投与）で使用することを可能とするのに充分
な期間にわたってその構造および特性が本質的に変化しないでいるかまたは本質的に変化
しない状態に置くことが可能な化合物である。本発明の化合物は、式Ｉ、ＩＡおよびＩＢ
によって包含される安定な化合物に限定される。

「化合物」という用語は、その化合物およびある種の実施形態において、安定である範
囲で、それの水和物または溶媒和物を指す。水和物は水と複合体化した化合物であり、溶
媒和物は有機溶媒と複合体化した化合物である。

上記で示したように、本発明の化合物は、医薬として許容される塩の形態で投与するこ
とができる。当業者であれば、本発明の化合物が塩を形成し得る場合はわかるであろう。
「医薬として許容される塩」という用語は、親化合物に類似の有効性を保有し、生物学的
または他の点で望ましくないものではない（例えば、その受容者にとって毒性でなく、他
の点でも有害でない）塩（両性イオンを含む内部塩を含む）を指す。従って、本発明の１
実施形態は、本発明の化合物の医薬として許容される塩を提供する。本明細書で使用され
る「塩」という用語は、次のもの：無機および／または有機酸で形成される酸性塩、なら
びに無機および／または有機塩基で形成される塩基性塩のいずれかを指すものである。本
発明の化合物の塩は、当業者に公知の方法によって、例えば、塩が沈殿するような媒体な
どの媒体中、または水系媒体中、次に凍結乾燥することで、ある量、例えば当量の酸もし
くは塩基と本発明の化合物を反応させ形成することができる。

酸付加塩の例には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル
酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン
酸塩（「メシレート」）、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プ
ロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエ
ンスルホン酸塩（トシレートとも称される）などがある。さらに、塩基性医薬化合物から
の医薬的に有用な塩の形成に好適であると一般に考えられる酸については、例えばＰ．
Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ， Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． （編者） Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉ
ｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ． （２００２） Ｚｕｒｉｃｈ： Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．
Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ （１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ． Ｇｏｕｌｄ， Ｉｎｔｅｒｎａ
ｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ （１９８６） ３３ ２０１
−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉ
ｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ （Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ
Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．、ウェブサイトで
）に記載されている。これらの開示内容は、それに対する参照によって本明細書に組み込
まれる。

塩基性塩の例には、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのア
ルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘ
キシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩
、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などがある。塩基性窒素含有基は、低
級アルキルハライド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、
硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハライド（例
えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、アラルキルハライ
ド（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）およびその他などの薬剤で四級化すること
ができる。

そのような酸塩および塩基塩はいずれも、本発明の範囲内においては医薬として許容さ
れる塩であることが意図され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明に関しては相当する化
合物の遊離型と等価であると見なされる。

さらに、本発明の化合物が塩基性部分、例えば脂肪族１級、２級、３級もしくは環状ア
ミン、芳香族もしくはヘテロアリールアミン、ピリジンもしくはイミダゾール（これらに
限定されるものではない）、および、酸性部分、例えばテトラゾールもしくはカルボン酸
（これらに限定されるものではない）の両方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形
成される場合があり、それは本明細書で使用される「塩」という用語に含まれる。本発明
のある種の化合物は、同一化合物内にアニオン性中心およびカチオン性中心の両方を有し
、正味中性電荷を有する両性イオン型で存在することができることが理解される。そのよ
うな両性イオンは、本発明の範囲に包含される。

式Ｉ、ＩＡ、およびＩＢの化合物は、１以上の二重結合移動を伴う水素の結合箇所が異
なる急速に相互変換する互変異体として存在することができる。個々の互変異体ならびに
それの混合物は本発明によって包含される。互変異体型間の比率は、条件に応じて変動す
る。当業者には公知であるように、そのような化合物は異なった形で描かれ、命名され得
る。例えば、下記で描いた次の構造は、本発明の例示的化合物を描くことができる異なる
方法を示している。

式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物の全ての可能な互変異体型が、本発明の範囲に含まれる
ものと理解され、それらの混合物もそうである。本発明の各例示化合物および実施形態の
１種類の前記互変異体型のみが明細書および添付の特許請求の範囲で描かれ得るが、その
ような描写は、本発明の範囲に含まれる前記化合物の全ての互変異体型に言及しているこ
とが理解される。

上記のように、本発明は、本発明の式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物、適宜に１以上の
他の活性成分（例えば、β−ラクタム系抗生物質）、および医薬として許容される担体を
含む医薬組成物を含む。担体の特徴は、投与経路によって決まるものである。「医薬とし
て許容される」は、医薬組成物の成分が互いに適合性でなければならず、有効成分の有効
性を障害せず、その被投与者に有害（例えば、有毒）ではないことを意味する。従って、
本発明による組成物は、阻害剤に加えて、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化
剤、および当業界で公知の他の材料を含むことができる。

やはり上記のように、本発明は、処置を必要とする対象者に対して、β−ラクタム系抗
生物質および適宜のＤＵＰ阻害剤と組み合わせて、治療上有効量の式Ｉ、ＩＡもしくはＩ
Ｂの化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、細菌感染の治療方
法を含む。本明細書で使用される場合の「対象者」（あるいは、「患者」）という用語は
、処置を必要とする動物、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、または非ヒト動物、例えば
家畜動物および飼育動物、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウサギ、ネコ、イヌ
（これらに限定されるものではない）および他の哺乳動物を指す。特定の実施形態におい
て、対象者はヒトである。特定の実施形態において、対象者は治療、観察または実験の対
象となっているものである。式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物に関して、「投与」という
用語およびそれの変形形態（例えば、化合物を「投与する」）は、治療を必要としている
個体に、その化合物または医薬として許容されるその塩を与えることを意味する。化合物
またはそれの塩が１種以上の他の活性剤（例えば、カルバペネム抗生物質もしくはＤＵＰ
阻害剤またはその両方）と組み合わせて提供されるとき、「投与」およびその変形形態は
、それぞれ、当該化合物もしくはそれの塩と他の作用剤を同時にまたは異なる時点で提供
することを含むものと理解される。ある組み合わせの薬剤が同時に投与されるとき、それ
らは単一の組成物として一緒に投与することができ、またはそれらは個別に投与すること
もできる。活性薬剤の「組み合わせ」が、全ての活性薬剤を含む単一の組成物であるか、
それぞれ１以上の活性薬剤を含む複数の組成物であることができることは理解される。２
種類の活性薬剤の場合、組み合わせは、両方の薬剤を含む単一の組成物、またはそれぞれ
それら薬剤の一方を含む２個の別個の組成物のいずれかであることができ；３種類の活性
薬剤の場合、組み合わせは、３種類全ての薬剤を含む単一の組成物、それぞれそれら薬剤
のうちの一つを含む３個の別個の組成物、または２個の組成物であって、一方が２種類の
薬剤を含み、他方が第３の薬剤を含むものであることができる等である。

本発明の組成物および組み合わせは、好適には有効量で投与される。β−ラクタマーゼ
阻害剤（ＤＨＰ阻害剤を含む）とともに用いられる場合、「有効量」という用語は、β−
ラクタマーゼを阻害することで、細胞、組織、系、動物もしくはヒトにおいて求められる
応答を引き起こすのに十分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）を意味する。
１実施形態において、有効量は、β−ラクタム系抗生物質と組み合わせて、治療される疾
患もしくは症状の兆候を緩和する（例えば、細菌感染および／または細菌薬抵抗性関連の
症状の治癒）ための「治療上有効量」である。別の実施形態において、有効量は、予防さ
れる疾患もしくは症状の兆候の予防のための「予防上有効量」である。活性化合物（即ち
、有効成分）が塩として投与される場合、有効成分の量についての言及は、その化合物の
遊離酸または遊離塩基形態についての言及である。β−ラクタム系抗生物質の「有効量」
は、治療される疾患もしくは症状の兆候を緩和（例えば、細菌感染および／または細菌薬
抵抗性関連の症状の治癒）するのに十分な量である。

本発明の組成物の投与は、好ましくは、非経口、経口、舌下、経皮、局所、経鼻、気管
内、眼内または直腸投与であり、組成物は好適には、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ, ２１^ｓｔ
ｅｄｉｔｉｏｎ, ２００６の３９、４１、４２、４４および４５章に記載の製剤の調製
および投与方法など、当業界で公知の製剤方法を用いて、特定経路による投与用に製剤さ
れる。１実施形態において、本発明の化合物は、病院環境で静脈投与される。別の実施形
態では、投与は、錠剤またはカプセルなどの形態で経口投与である。全身投与される場合
、治療組成物は例えば、好適には少なくとも約１μｇ／ｍＬの阻害剤血中レベルを得るの
に十分な用量で投与され、追加の実施形態では、少なくとも約１０μｇ／ｍＬ、少なくと
も約２５μｇ／ｍＬである。局所投与の場合、それよりかなり低い濃度が有効となり得る
ものであり、かなり高い濃度が耐容され得るものである。

本発明の化合物の静脈投与は、粉末形態の化合物を許容される溶媒で再生することで行
うことができる。好適な溶媒には、例えば、生理食塩水（例えば、０．９％塩化ナトリウ
ム注射液）および無菌水（例えば、注射用無菌水、メチルパラベンおよびプロピルパラベ
ンを含む注射用静菌水、または０．９％ベンジルアルコールを含む注射用静菌水）などが
ある。前記粉末形態の化合物は、化合物のγ線照射または化合物の溶液の凍結乾燥によっ
て得ることができ、その後、その粉末を、再生するまで室温または室温以下で保存するこ
とができる（例えば、密閉バイアル中）。再生されたＩＶ溶液中の化合物濃度は、例えば
、約０．１ｍｇ／ｍＬから約２０ｍｇ／ｍＬの範囲であることができる。

本発明はまた、細菌増殖を阻害するための方法であって、阻害有効量の式Ｉの化合物を
、細菌細胞培養物に、または細菌感染した細胞培養物、組織、または生体に投与すること
を含む方法も包含する。本発明の追加の実施形態は、ちょうど記載した細菌増殖阻害法を
包含し、ここで、それに使用される本発明の化合物は、上記記載の実施形態、下位実施形
態、または群の一つである。当該化合物は、これらの実施形態において、医薬として許容
される塩の形態で使用されてもよい。その方法は、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物をイ
ン・ビトロの実験用細胞培養物に投与して、β−ラクタム抵抗性細菌の増殖を防止するこ
とを含むことができる。この方法は、別法として、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物を、
ヒトを含めた動物に投与して、β−ラクタム抵抗性細菌の増殖をイン・ビボで防止するこ
とを含むことができる。これらの場合、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物は、典型的には
β−ラクタム系抗生物質と同時投与される。

本発明の化合物を、β−ラクタム系抗生物質と組み合わせて用いて、β−ラクタム系抗
生物質に抵抗性の細菌による細菌増殖または感染症を、治療、予防、または阻害すること
ができる。詳細には、細菌は、β−ラクタム系抗生物質に対し高度に抵抗性のメタロ−β
−ラクタマーゼ陽性株であることができる。「わずかに抵抗性」および「高度に抵抗性」
という用語は、当業者には充分に理解されている（例えば、Ｐａｙｎｅ ｅｔ ａｌ．，
Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，
３８：７６７−７７２（１９９４）；Ｈａｎａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒ
ｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ３０：１１．２０−
１１．２６（１９９５）参照）。本発明の目的では、イミペネムに対し高度に抵抗性であ
る細菌株は、これに対するイミペネムのＭＩＣが＞１６μｇ／ｍＬのものであり、かつイ
ミペネムに対しわずかに抵抗性である細菌株は、これに対するイミペネムのＭＩＣが＞４
μｇ／ｍＬのものである。

本発明の化合物は、抗生物質と組合せて、当該抗生物質の抗菌スペクトル内に包含され
る感染症に加えて、クラスＢ−β−ラクタマーゼ産生株によって引き起こされる感染症の
治療に使用することができる。クラスＢ−β−ラクタマーゼ産生細菌の例は、シュードモ
ナス・アエルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモ
ナス・プチダ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａ）、エンテロバクター・クロアカ
エ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌ
ｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉ
ｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、セラチア
・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、エンテロバクター・アエ
ロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・アス
ブリアエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｓｂｕｒｉａｅ）、シトロバクター・フレウン
ディイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒ
ｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、モルガネラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ
ｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔ
ｇｅｒｉ）およびアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍ
ａｎｎｉｉ）である。

一般に、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物を、カルバペネム、ペニシリン、セファロス
ポリン、もしくは他のβ−ラクタム系抗生物質、またはそれらのプロドラッグと混合して
もしくは一緒に使用することが有利である。当該化合物のクラスＢ−β−ラクタマーゼ阻
害特性から、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物を１種以上のβ−ラクタム系抗生物質と組
み合わせて使用することが有利である。式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物は、クラスＡ、
ＣおよびＤのβ−ラクタマーゼ阻害剤と併用して、β−ラクタム感受性をさらに制限する
ことも有利である。すでに示したように、式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物およびβ−ラ
クタム系抗生物質は、別々に（同時にもしくは異なる時間に）、または双方の活性成分を
含有する単一の組成物の形態で投与することができる。

カルバペネム、ペニシリン、セファロスポリン、および、本発明における使用に適した
他のβ−ラクタム系抗生物質は、クラスＢ−β−ラクタマーゼに対し不安定性を示すもの
、または別の形でクラスＢ−βラクタマーゼに感受性であることが知られているものの両
方を包含する。

式Ｉ、ＩＡもしくはＩＢの化合物をカルバペネム系抗生物質と組み合わせる場合、デヒ
ドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）阻害剤もまた組み合わせることができる。多くのカルバペネ
ムは、ＤＨＰとして知られる腎臓の酵素による攻撃に対し感受性である。この攻撃または
分解が、カルバペネム系抗生物質の有効性を低下させることがある。ＤＨＰの阻害剤、お
よびそれをカルバペネムと一緒に使用することは、例えば、米国特許第４５３９２０８号
、同４６１６０３８号、同４８８０７９３号、および同５０７１８４３号に開示されてい
る。好ましいＤＨＰ阻害剤は、７−（L−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２
−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸、またはその医
薬として許容される塩である。

本発明の化合物と同時投与するのに適したカルバペネムは、イミペネム、エルタペネム
、メロペネム、ビアペネム、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［３Ｓ，５Ｓ］−５−（３−カ
ルボキシフェニル−カルバモイル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−
２−エン−２−カルボン酸、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−（２−（（（カルバモイ
ルメチル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−エチル（
１，８−ナフトスルタム）メチル）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メチル
カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート塩化物、ＢＭＳ１８１１３９（［４Ｒ−［
４α，５β，６β（Ｒ^＊）］］−４−［２−［（アミノイミノメチル）アミノ］エチル］
−３−［（２−シアノエチル）チオ］−６−（１−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸）、ＢＯ２７２７（［
４Ｒ−３［３Ｓ^＊，５Ｓ^＊，（Ｒ^＊）］，４α，５β，６β（Ｒ^＊）］］−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−３−［［５−（１−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロピル］−
３−ピロリジニル］チオ］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］
−ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸一塩酸塩）、Ｅ１０１０（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
６−［１（Ｒ）−ヒドロキシメチル］−２−［２（Ｓ）−［１（Ｒ）−ヒドロキシ−１−
［ピロリジン−３（Ｒ）−イル］メチル］ピロリジン−４（Ｓ）−イルスルファニル］−
１−メチル−１−カルバ−２−ペネム−３−カルボン酸塩酸塩）、およびＳ４６６１（（
１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（スルファモイルアミノメチル）ピロ
リジン−３−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸）、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−メチル−２−｛７−［
４−（アミノカルボニルメチル）−１，４−ジアゾニアビシクロ（２．２．２）オクタン
−１−イル］−メチル−フルオレン−９−オン−３−イル｝−６−（１Ｒ−ヒドロキシエ
チル）−カルバペン−２−エム−３−カルボキシラート塩化物を包含する。

本発明の化合物との同時投与に適したペニシリンは、ベンジルペニシリン、フェノキシ
メチルペニシリン、カルベニシリン、アジドシリン、プロピシリン、アンピシリン、アモ
キシシリン、エピシリン、チカルシリン、シクラシリン、ピルベニシリン、アズロシリン
、メズロシリン、スルベニシリン、ピペラシリン、および他の既知のペニシリンを包含す
る。ペニシリンは、そのプロドラッグの形態；例えば、インビボの加水分解可能なエステ
ルとして、例えば、アンピシリン、ベンジルペニシリン、およびアモキシシリンの、アセ
トキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシ−エチル、およ
びフタリジルエステル；６−α−アミノアセタミド側鎖を含有するペニシリンのアルデヒ
ドまたはケトン付加体として（例えば、ヘタシリン、メタンピシリン、およびアモキシシ
リンの類似の誘導体）；および、カルベニシリンおよびチカルシリンのエステルとして（
例えば、フェニルおよびインダニルα−エステル）で使用してもよい。

本発明の化合物との同時投与に適したセファロスポリンは、セファトリジン、セファロ
リジン、セファロチン、セファゾリン、セファレキシン、セファセトリル、セファピリン
、セファマンドールナファート、セフラジン、４−ヒドロキシセファレキシン、セファロ
グリシン、セフォペラゾン、セフスロジン、セフトロザン、セフタジジム、セフロキシム
、セフメタゾール、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフィピム（ｃｅｆｉｐｉｍｅ
）および他の既知のセファロスポリンを包含し、これらは全て、そのプロドラッグの形態
で使用してよい。

ペニシリンおよびセファロスポリン以外の、本発明の化合物と同時投与してもよいβ−
ラクタム系抗生物質には、アズトレオナム、ラタモキセフ（モキサラクタム）、および他
の既知のβ−ラクタム系抗生物質、例えば、イミペネム、エルタペネム、メロペネム、ま
たは（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−カルボキシフェニルカル
バモイル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−
メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン
酸のようなカルバペネムを包含し、これらは全てそのプロドラッグの形態で使用してよい
。

一つの実施形態においては、本発明の化合物と同時投与される抗生物質は、イミペネム
、エルタペネム、メロペネム、および（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５
−（３−カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−３−イルチオ］−６−（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸からなる群より選択される。

別の実施形態においては、本発明の化合物と同時投与される抗生物質は、アンピシリン
、アモキシシリン、カルベニシリン、ピペラシリン、アズロシリン、メズロシリン、およ
びチカルシリンからなるペニシリン群より選択される。かかるペニシリンは、適宜に、そ
の医薬として許容される塩、例えば、ナトリウム塩の形態で使用することができる。アン
ピシリンまたはアモキシシリンは、あるいは、両性イオン型（一般に、アンピシリン三水
和物またはアモキシシリン三水和物）の微粒子の形態で用いて、注射用または注入用の懸
濁液に使用することができる。本実施形態の１態様においては、本発明の化合物と同時投
与されるペニシリンは、アモキシシリンであり、任意で、そのナトリウム塩または三水和
物の形態であってよい。

別の実施形態においては、本発明の化合物と同時投与される抗生物質は、セフォタキシ
ム、セフトリアキソン、セフィピム（ｃｅｆｉｐｉｍｅ）およびセフタジジムからなる、
セファロスポリン群より選択され、これらは、その医薬として許容される塩、例えばその
ナトリウム塩の形態で使用してもよい。

本発明のある種の実施形態において、β−ラクタム系抗生物質に加えてセリンβ−ラク
タマーゼ阻害剤（クラスＡ、Ｃ、Ｄ−β−ラクタマーゼを阻害することができる）と組み
合わせた本発明の化合物である。セリンβ−ラクタマーゼ阻害剤には、アビバクタム、バ
ボルラクタム、レレバクタム、タゾバクタム、およびクラブラン酸などがあるが、これら
に限定されるものではない。

β−ラクタム系抗生物質および適宜にβ−ラクタマーゼ阻害剤と同時投与する場合、本
発明の化合物と抗生物質との組合せは、相乗効果を与えることができる。用語「相乗効果
」および「相乗作用」は、２種以上の薬剤が同時投与されたとき生じる効果が、化合物が
個別に投与された場合に生じる効果を基に予測されたものよりも大きいことを示す。理論
に縛られることを望むものではないが、本発明の化合物は、β−ラクタム系抗生物質の分
解を防止し、それによりその効力を増強しかつ相乗効果を生み出す、β−ラクタマーゼ阻
害剤であると考えられる。

本明細書で使用される略称には、次のものなどがある。Ａｃ＝アセチル＝ＣＨ_３Ｃ（＝
Ｏ）；ＡｃＯＨ＝酢酸；ＡＣＮ＝ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ａｑ＝水系；ＢＨ３ＤＭＳ
＝ボランジメチルスルフィド；ＢＩＮＡＰ＝（２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）
−１，１′−ビナフチル）；ＢＬＩ＝β−ラクタマーゼ阻害剤；Ｂｎ＝ベンジル；ＢＯＣ
（またはＢｏｃ）＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｂｏｃ無水物＝Ｂｏｃ_２Ｏ＝ジ
−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート；ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒第３世代＝［（２−ジ
シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル
−１，１′−ビフェニル）−２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム
（ＩＩ）メタンスルホネート；ＢＰＢＤ＝Ｎ，Ｎ′−｛ビス（ピリジン−２−イル）ベン
ジリデン｝ブタン−１，４−ジアミン；ＣＢＺ（またはＣｂｚ）＝カルボベンゾキシ（あ
るいは、ベンジルオキシカルボニル）；ＣＨ_３ＣＮ＝アセトニトリル；セライト＝珪藻土
；ｃｏｎｃ．＝濃；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＩＡＤ＝ジ
イソプロピルアゾジカルボキシレート；ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウ
ム；ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチ
ルアミン（またはヒューニッヒ塩基）；ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ＝４−
ジメチルアミノピリジンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＥ＝１，２−ジメ
トキシエタン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシ
ド；ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド；ＥＡ＝ＡｃＯＥｔ＝ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチ
ル；ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｅｔ＝
エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＨＡＴＵ＝（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド・ヘキサフル
オロホスフェート）；ｈｅｘ＝ヘキサン；ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾト
リアゾール；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ｈまたはｈｒまたはｈｒｓ＝時間
；ｉ−Ｐｒ＝イソプロピルアルコール；ＫＯＡｃ＝酢酸カリウム；ＬＣＭＳ＝ＬＣ−ＭＳ
＝液体クロマトグラフィー／質量分析；ＬＤＡ＝リチウムジ−イソプロピルアミド；ｍＣ
ＰＢＡ＝メタ−クロロ過安息香酸；Ｍｅ＝メチル；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＯＨ
＝メタノール；ＭＩＣ＝最小阻害濃度；ｍｉｎまたはｍｉｎｓ＝分；ＭＰＬＣ＝中圧液体
クロマトグラフィー；Ｍｓ＝メタンスルホニル；ＭｓＣｌ＝メタンスルホニルクロライド
；ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム；ＮＣＳ＝Ｎ−クロロコハク酸イミド；ＮＩＳ＝Ｎ
−ヨードコハク酸イミド；ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；
ＰＣｙ３ＰｄＧ２＝第２世代ＰＣｙ_３プレ触媒＝クロロ［（トリシクロヘキシルホスフィ
ン）−２−（２′−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２
＝［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
；ＰＥ＝Ｐｅｔ．エーテル＝石油エーテル；Ｐｈ＝フェニル；ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベン
ジル；ＰＰｈ_３プレ触媒第２世代＝第２ＰＰｈ_３プレ触媒＝クロロ（トリフェニルホスフ
ィン）［２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）；ｐｒｅｐ
−ＨＰＬＣ＝分取ＨＰＬＣ；ＲＢＦ＝丸底フラスコ；ＲＰＬＣ＝逆相液体クロマトグラフ
ィー；ＲＴ＝ｒｏｏｍ ｔｅｍｐ．＝室温；ＳＦＣ＝超臨界液体クロマトグラフィー；Ｓ
Ｍ＝原料；ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム；ｔＢｕＸＰｈｏｓプレ触媒第３
世代＝［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル
−１，１′−ビフェニル）−２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム
（ＩＩ）メタンスルホネート；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＴＭＳ＝トリメチルシ
ラン；ＴＭＳＮ_３＝アジドトリメチルシラン；ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−２ＧまたはＸＰＨＯＳ
Ｐｄ Ｇ２プレ触媒またはＸｐｈｏｓプレ触媒第２世代＝クロロ（２−ジシクロヘキシ
ルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（
２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、Ｘ−Ｐｈｏｓアミノビフ
ェニルパラジウムクロライドプレ触媒。

本発明の化合物は、下記の反応図式および実施例、またはそれらの変法に従い、容易に
入手可能な原料、試薬および従来の合成手順を用いて容易に製造することができる。これ
らの反応においては、公知の変形形態を用いることも可能である。本発明の化合物の他の
製造方法は、下記の反応図式および実施例を考慮すれば当業者には容易に明らかになろう
。

図式Ｉ：

本発明のスルホンアミド化合物ＩＤは、一般図式Ｉに従って製造することができる。そ
の図式によれば、ブロマイド中間体ＩａおよびＩｂを、ブロモ位置で、塩基（炭酸セシウ
ムなど）の存在下に２（トリメチルシリル）エタンチオールと選択的に反応させて、スル
フィド２ａおよび２ｂを得ることができる。例えばメタ−クロロ過安息香酸を用いること
による酸化によって、スルホン３ａおよび３ｂを得る。フッ化テトラブチルアンモニウム
（ＴＢＡＦ）で処理することで、相当するスルフィン酸４ａおよび４ｂを得る。そのスル
フィン酸を、多様な方法で、例えばＮ−クロロコハク酸イミドで処理することで、相当す
るスルホニルクロライドに変換することができる。トリエチルアミンなどの塩基の存在下
で、得られたスルホニルクロライド５ａおよび５ｂをアミンで処理することで、スルホン
アミド６ａおよび６ｂを得る。

あるいは、スルフィン酸４ａおよび４ｂを、アミン反応物の存在下にＮ−クロロコハク
酸イミドと反応させることで、ワンポットで直接スルホンアミド６ａおよび６ｂに変換す
ることができる。例えばパラジウム触媒を用いる、アルキル、アリール、ヘテロアリール
またはビニルボロン酸、ボロン酸エステル、有機スタンナン、有機銅または有機亜鉛試薬
による金属介在カップリングによって、中間体７ａおよび７ｂを得る。適宜にアニソール
またはトリエチルシランなどのカルボカチオン捕捉剤の存在下、ＴＦＡを用いるなどの酸
性条件下で最終ＰＭＢ保護基除去を行って、標的化合物ＩＤを得ることができる。

図式ＩＩ：

あるいは、スルホンアミド化合物ＩＤを図式ＩＩに従って製造することができる。その
図式によれば、ヨード中間体３ａおよび３ｂについて、例えばパラジウム触媒を用いる、
アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはビニルボロン酸、ボロン酸エステル、有機ス
タンナン、有機銅または有機亜鉛試薬による金属介在カップリングを行って、中間体８ａ
および８ｂを得る。Ｒ′が活性ＮＨ基を含む場合、これらは、Ｂｏｃ無水物および４−ジ
メチルアミノピリジンなどの塩基を用いて、ｔｅｒｔ−ブトキシカーバメートとして保護
して９ａおよび９ｂを得ても良い。トリメチルシリルエタンスルホンの相当するスルホニ
ルクロライドへの変換を２段階で行って（図式Ｉに記載のように）、１１ａおよび１１ｂ
を得ることができる。次に、スルホニルクロライドのアミンとのカップリングを塩基（ト
リメチルアミンなど）の存在下に行って、１２ａおよび１２ｂを得ることができる。適宜
にアニソールまたはトリエチルシランなどのカルボカチオン捕捉剤の存在下、ＴＦＡを用
いるなどの酸性条件下で最終ＰＭＢ保護基除去を行って、標的化合物ＩＤを得る。やはり
、中間体１２ａおよび１２ｂが酸に弱い保護基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）を
含む場合、ＰＭＢ基の最終的な酸性除去で、その保護基の同時除去が起こる。これは１段
階で行うことができるか、室温でのＴＦＡによる処理によってｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルなどの基を除去し、次にＴＦＡおよびアニソールまたはチオアニソールとともに加熱
することでＰＭＢ基を除去することで段階的に行うことができる。

図式ＩＩＩ：

中間体ＩａおよびＩｂは、図式ＩＩＩに従って製造することができる。その図式によれ
ば、市販のアリールフルオリド１３を、ＬＤＡによる処理と次にドライアイスによる処理
によって、カルボン酸１４に変換することができる。カルボン酸官能基を、当業界で公知
の多くの方法で相当するニトリル１５に変換することができる。一つのアプローチでは、
例えばオキサリルクロライドを用いて酸塩化物に変換し、次に水酸化アンモニウムによる
処理によってカルボキサミドを得て、最後に例えばトリクロロ−１，３，５−トリアジン
を用いて脱水してニトリル１５を得る。ベンジルメルカプタンおよび水素化ナトリウムな
どの塩基を用いるフルオリドの求核芳香族置換によって、スルフィド１６を得る。１６に
存在するニトリルを、いくつかの方法のうちの一つを用いて、例えばトリメチルシリルア
ジドおよび酸化ジブチルスズによる処理によってテトラゾール１７に変換することができ
る。いくつかの方法で、例えば、酢酸中Ｎ−クロロコハク酸イミドで処理することで、ベ
ンジルスルフィドのスルホニルクロライドへの変換を行うことができる。次に、水酸化ア
ンモニウムによる処理によって、スルホンアミド１８を得る。炭酸カリウムなどの塩基、
および触媒としてのＮａＩおよび塩化テトラブチルアンモニウムの存在下に過剰のパラ−
メトキシベンジルクロライドで処理することで、テトラゾールおよびスルホンアミドの同
時保護による位置異性体混合物ＩａおよびＩｂの提供を行うことができる。典型的には、
ＩａおよびＩｂは位置異性体の混合物として用いられるが、その異性体は、分離しても良
く、同様に個別に用いることができる。下記の実施例において、理解すべき点として、位
置異性体の混合物または個々の位置異性体は互換的に用いることができる（場合により、
簡潔性を期して、一つの異性体のみを示している。）。

参考例１
６−ブロモ−３−ヨード−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ベンゼンスルホンアミドおよび６−ブロモ−３−ヨード−２−（２−（４−
メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド

段階Ａ：３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨード安息香酸
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した２０００ｍＬ三頸丸底フラスコに、（ｉ−
Ｐｒ）_２ＮＨ（４０．４ｇ、４００．００ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＴＨＦ（４００ｍ
Ｌ）中溶液を入れた。次に、撹拌しながらｎ−ブチルリチウム（１４６ｍＬ、１．１０当
量）を−２０℃で３０分かけて滴下した。それに、撹拌しながら−７８℃で１−ブロモ−
２−フルオロ−４−ヨードベンゼン（１００ｇ、３３２．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）
のＴＨＦ（６００ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた溶液を−７８℃で９０分間撹拌した
。反応混合物をドライアイス１．５リットルに投入した。得られた混合物を減圧下に濃縮
した。残留物を水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ）２０００ｍＬで希釈し、次にエーテル８
００ｍＬで２回洗浄した。その水溶液をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ２に調節し、酢酸エチル８
００ｍＬで３回抽出した。有機層を合わせ、水５００ｍＬで３回洗浄し、脱水し、減圧下
に濃縮して、標題化合物を得た。

段階Ｂ：３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードベンゾイルクロライド
３０００ｍＬ丸底フラスコに、３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨード安息香酸（２３
５ｇ、６８１．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）および塩化チオニル（１１７５ｍＬ）を入
れた。得られた溶液を油浴中８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下
に濃縮し、標題化合物を得た。

段階Ｃ：３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードベンズアミド
１００００ｍＬ四頸丸底フラスコに、ＮＨ_４ＯＨ（８４０ｇ）のＴＨＦ（２０００ｍＬ
）中溶液を入れ、次に０℃で撹拌しながら、３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードベン
ゾイルクロライド（２２３ｇ、６１４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２４６０ｍＬ
）中溶液を滴下した。得られた溶液を室温で６０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下
に濃縮した。固体を濾過によって回収して、標題化合物を得た。

段階Ｄ：３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリル
１００００ｍＬ四頸丸底フラスコに、３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードベンズア
ミド（２２３ｇ、６４８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４
４６０ｍＬ）中溶液、トリクロロ−１，３，５−トリアジン（８４０ｇ、４．５６ｍｏｌ
、７．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を重炭酸ナ
トリウム水溶液１０リットルに投入した。固体を濾過によって回収して、標題化合物を得
た。

段階Ｅ：２−（ベンジルスルファニル）−３−ブロモ−６−ヨードベンゾニトリル
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した５０００ｍＬ四頸丸底フラスコに、水素化
ナトリウム（１４．８ｇ、６１７ｍｍｏｌ、１．２０当量）の１，４−ジオキサン（１０
００ｍＬ）中溶液を入れた。０℃で撹拌しながら、２０分かけてフェニルメタンチオール
（３８．１ｇ、３０６．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン（１００ｍ
Ｌ）中溶液を滴下した。これに、０℃で撹拌しながら３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨ
ードベンゾニトリル（１００ｇ、３０６．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオ
キサン（４００ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた溶液を室温で６０分間、６０℃でさら
に６０分間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ）７５０ｍＬを加えることで反応停止した。得られた
溶液を水３リットルで希釈し、次に酢酸エチル１リットルで３回抽出した。有機層を合わ
せ、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、酢酸エチル／石油エ
ーテル（１：４）で溶離して、標題化合物を得た。

段階Ｆ：５−［２−（ベンジルスルファニル）−３−ブロモ−６−ヨードフェニル］−
１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール
３０００ｍＬ四頸丸底フラスコに、２−（ベンジルスルファニル）−３−ブロモ−６−
ヨードベンゾニトリル（５４．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（７５
０ｍＬ）中溶液、ＴＭＳＮ_３（４３．４ｇ、３．００当量）および酸化ジブチルスズ（６
．３ｇ、０．２０当量）を入れた。得られた溶液を油浴中１０５℃で４８時間撹拌した。
反応混合物を冷却して室温とした。得られた溶液を水酸化ナトリウム水溶液３リットルで
希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層をＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ３に調節し、酢酸エチル１
リットルで２回抽出した。有機層を合わせ、水１リットルで２回洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。

段階Ｇ：５−［２−（ベンジルスルファニル）−３−ブロモ−６−ヨードフェニル］−
１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾールおよび
５−［２−（ベンジルスルファニル）−３−ブロモ−６−ヨードフェニル］−２−［（４
−メトキシフェニル）メチル］−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した３０００ｍＬ三頸丸底フラスコに、５−［
２−（ベンジルスルファニル）−３−ブロモ−６−ヨードフェニル］−１Ｈ−１，２，３
，４−テトラゾール（８４．４ｇ、１７８ｍｍｏｌ、１．００当量）のクロロホルム（７
００ｍＬ）中溶液、炭酸カリウム（４９．０ｇ、３５５ｍｍｏｌ、２．００当量）の水（
５２０ｍＬ）中溶液、および塩化テトラブチルアンモニウム（１０．２ｇ、０．２０当量
）を入れた。その後、１５℃で撹拌しながら、パラ−メトキシベンジルクロライド（４２
．２ｇ、１．５０当量）を滴下した。得られた溶液を油浴中５０℃で１８０分間撹拌した
。反応混合物を冷却して室温とした。得られた溶液を水２００ｍＬで希釈し、次にＤＣＭ
２００ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムに付し、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離し
て、標題化合物を二つの異性体の混合物として得た。

段階Ｈ：６−ブロモ−３−ヨード−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドおよび６−ブロモ−３−ヨー
ド−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−
１−スルホニルクロライド
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した２０００ｍＬ四頸丸底フラスコに、５−［
２−（ベンジルスルファニル）−３−ブロモ−６−ヨードフェニル］−１−［（４−メト
キシフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾールおよび５−［２−（ベン
ジルスルファニル）−３−ブロモ−６−ヨードフェニル］−２−［（４−メトキシフェニ
ル）メチル］−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（５０．０ｇ、８４．３ｍｍｏｌ、
１．００当量、６０％）、ＤＣＭ（７５０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１２．７ｇ、２１１ｍｍｏ
ｌ、２．５０当量）、および水（３．８ｇ、２．５当量）の混合物を入れた。ＳＯ_２Ｃｌ
_２（２８．３ｇ、２．５０当量）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で
６０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を異性体混合物とし
て得た。

段階Ｉ：６−ブロモ−３−ヨード−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドおよび６−ブロモ−３−ヨード−２−（２
−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した２０００ｍＬ四頸丸底フラスコに、６−ブ
ロモ−３−ヨード−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ベンゼン−１−スルホニルクロライドおよび６−ブロモ−３−ヨード−２−（２−（
４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１−スルホニルク
ロライド（異性体混合物、５０．０ｇ、５２．７ｍｍｏｌ、１．００当量、６０％）のＴ
ＨＦ（３００ｍＬ）中溶液およびＮＨ_４ＯＨ（２００ｍＬ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶
液を入れた。得られた溶液を室温で６０分間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル１５０
ｍＬで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した
。粗生成物を、次の条件下でのフラッシュ分取ＨＰＬＣ：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移
動相、３０分以内でＨ_２Ｏ：ＭｅＣＮ＝２５から上昇させてＨ_２Ｏ：ＭｅＣＮ＝５５；検
出器、ＵＶ２１０ｎｍで精製して、標題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、
３００ＭＨｚ、ｐｐｍ）：δ３．７２７−３．７４８（３Ｈ、ｄ）、５．００１−５．０
６８（０．７８Ｈ、ｍ）、５．４２８−５．４７７（０．７５Ｈ、ｍ）、５．９４１（０
．５Ｈ、ｍ）、６．８２３−６．９５８（２Ｈ、ｍ）、７．１４８−７．３６３（２Ｈ、
ｍ）、７．７３２−７．８６４（１．６Ｈ、ｍ）、７．９９３−８．１１７（３Ｈ、ｍ）
。

参考例２
６−ブロモ−３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（１−（４−
メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドおよび６
−ブロモ−３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メト
キシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド

段階Ａ：３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨード安息香酸
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した５０００ｍＬ四頸丸底フラスコに、ビス（
プロパン−２−イル）アミン（１２１．２ｇ、１．２０ｍｏｌ、１．２０当量）およびＴ
ＨＦ（１０００ｍＬ）を入れた。その次に、撹拌下、−７８℃で２０分間かけて、ｎ−ブ
チルリチウム（４４０ｍＬ、２．５Ｍヘキサン中溶液、１．１０ｍｏｌ、１．１０当量）
を滴下した。６０分後、攪拌下、−７８℃で３０分間かけて、１−ブロモ−２−フルオロ
−４−ヨードベンゼン（３００ｇ、９９７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２０００
ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた溶液を、液体窒素浴において−７８℃で２時間撹拌し
た。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。ドライアイス５０００ｇに投入する
ことで、反応を停止した。２時間撹拌後、得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を
４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３０００ｍＬに溶かした。得られた溶液をエーテル１０００
ｍＬで２回抽出した。水溶液のｐＨ値を塩化水素水溶液（１Ｍ）で２から３に調節した。
得られた溶液を酢酸エチル１０００ｍＬで４回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリ
ウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ヘキサンからの再結晶によって精製して
、標題化合物を得た。

段階Ｂ：３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードベンゾイルクロライド
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した５０００ｍＬ三頸丸底フラスコに、３−ブ
ロモ−２−フルオロ−６−ヨード安息香酸（２７３ｇ、７９１．５ｍｍｏｌ、１．００当
量）、ＴＨＦ（２７３０ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７．３ｍＬ）
を入れた。その次に、撹拌下、２０℃で２０分間かけて、オキサリルクロライド（１１０
．９ｇ、８７３．７ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴下した。得られた溶液を室温で１時間
撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下に濃
縮して、標題化合物を得た。

段階Ｃ：３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードベンズアミド
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した５０００ｍＬ四頸丸底フラスコに、ＮＨ_４
ΟＨ（１２００ｇ）を入れた。その次に、撹拌下、０℃で３０分間かけて３−ブロモ−２
−フルオロ−６−ヨードベンゾイルクロライド（２８０ｇ、７７１ｍｍｏｌ、１．００当
量）のＴＨＦ（２８００ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した
。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下に濃縮した。
固体を濾過によって回収し、Ｈ_２Ｏで洗浄して、標題化合物を得た。

段階Ｄ：３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリル
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した１００００ｍＬ四頸丸底フラスコに、３−
ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードベンズアミド（２７０ｇ、７８５．１ｍｍｏｌ、１．
００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５４００ｍＬ）を入れた。その次に、０℃
でトリクロロ−１，３，５−トリアジン（１０１４ｇ、５．５０ｍｏｌ、７．００当量）
を少量ずつ加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによって
モニタリングした。飽和重炭酸ナトリウム水溶液１５０００ｍＬを加えることで反応停止
した。固体を濾過によって回収して、標題化合物を得た。

段階Ｅ：２−（ベンジルスルファニル）−３−ブロモ−６−ヨードベンゾニトリル
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した５０００ｍＬ四頸丸底フラスコに、水素化
ナトリウム（３４ｇ、６０％鉱油中分散品、８５０ｍｍｏｌ、１．２０当量）および１，
４−ジオキサン（７００ｍＬ）を入れた。その次に、撹拌下、１０℃で１５分間かけて、
フェニルメタンチオール（８８．７ｇ、７１４．２ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，４−
ジオキサン（９５０ｍＬ）中溶液を滴下した。３０分後、この反応混合物に、１０℃で撹
拌下、３−ブロモ−２−フルオロ−６−ヨードベンゾニトリル（２３０ｇ、７０５．７ｍ
ｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン（１８００ｍＬ）中溶液を滴下した。得ら
れた溶液を室温で２時間撹拌した。水／氷５０００ｍＬに投入することで、反応を停止し
た。得られた溶液を酢酸エチル１０００ｍＬで５回抽出し、有機層を合わせた。有機層を
水１０００ｍＬで２回および飽和重炭酸ナトリウム溶液１０００ｍＬで２回およびブライ
ン１０００ｍＬで２回洗浄した。得られた混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下
に濃縮した。粗生成物を、エーテルからの再結晶によって精製して、標題化合物を得た。

段階Ｆ：５−［２−（ベンジルスルファニル）−３−ブロモ−６−ヨードフェニル］−
１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール
２０００ｍＬ四頸丸底フラスコに、２−（ベンジルスルファニル）−３−ブロモ−６−
ヨードベンゾニトリル（６６ｇ、１５３．５ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（６６
０ｍＬ）、アジドトリメチルシラン（４４．２ｇ、３８３．６ｍｍｏｌ、２．５０当量）
、およびジブチルスタンナノン（７．７ｇ、３０．９３ｍｍｏｌ、０．２０当量）を入れ
た。得られた溶液を油浴中１０５℃で４８時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモ
ニタリングした。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液
としてテトラヒドロフラン：ＰＥ（１００：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、標題化合物を得た。

段階Ｇ：６−ブロモ−３−ヨード−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−
イル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した２０００ｍＬ四頸丸底フラスコに、５−［
２−（ベンジルスルファニル）−３−ブロモ−６−ヨードフェニル］−１Ｈ−１，２，３
，４−テトラゾール（１００ｇ、２１１．４ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸（１０００
ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を入れた。その次に、ＮＣＳの添加時に生じる発熱を抑制
するために氷／水浴を用い、内部温度を約２０から３０℃に維持しながら、ＮＣＳ（７０
．７ｇ、５２９．５ｍｍｏｌ、２．５０当量）を少量ずつ加えた。得られた溶液を、発熱
的であるＮＣＳ添加後に温度を維持する上で必要に応じて氷／水浴を用いて室温で２時間
撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下に濃
縮し、ＥｔＯＡｃ ２０００ｍＬで希釈した。得られた混合物を水１０００ｍＬで２回お
よびブライン１０００ｍＬで２回洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧
下に濃縮し、標題化合物を得た。

段階Ｈ：６−ブロモ−３−ヨード−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−
イル）ベンゼン−１−スルホンアミド
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した３０００ｍＬ四頸丸底フラスコに、ＮＨ_４
ΟＨ（１１８０ｍＬ）およびＴＨＦ（２９０ｍＬ）を入れた。その次に、０℃で撹拌しな
がら６−ブロモ−３−ヨード−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）
ベンゼン−１−スルホニルクロライド（１１８ｇ、２６２．５ｍｍｏｌ、１．００当量）
のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた溶液を、氷／塩浴で０から２５℃で
２時間撹拌した（ゆっくり昇温して室温）。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングし
た。得られた混合物を減圧下に濃縮し、エーテル５００ｍＬで希釈した。３０分間撹拌後
、固体を濾過によって回収して、標題化合物を得た。

段階Ｉ：６−ブロモ−３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］
−２−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾー
ル−５−イル］ベンゼン−１−スルホンアミドおよび６−ブロモ−３−ヨード−Ｎ，Ｎ−
ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−［２−［（４−メトキシフェニル）メチ
ル］−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］ベンゼン−１−スルホンアミド
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した３０００ｍＬ四頸丸底フラスコに、６−ブ
ロモ−３−ヨード−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−
１−スルホンアミド（１０５ｇ、２４４．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、クロロホルム（
１０５０ｍＬ）、炭酸カリウム（１６８．９ｇ、１．２２ｍｏｌ、５．００当量）、水（
５２５ｍＬ）、ＮａＩ（１１ｇ、７３．４ｍｍｏｌ、０．３０当量）、塩化テトラブチル
アンモニウム（２０．４ｇ、７３．４ｍｍｏｌ、０．３０当量）、および１−（クロロメ
チル）−４−メトキシベンゼン（２３０ｇ、１．４７ｍｏｌ、６．００当量）を入れた。
得られた溶液を油浴中５０℃で終夜撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリング
した。反応混合物を冷却して室温とした。得られた溶液をＤＣＭ １０００ｍＬで２回抽
出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物
を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、ｐｐｍ）：δ７．９５６−７．９
２８（ｍ、０．５Ｈ）、７．８５２−７．８２４（ｍ、１Ｈ）、７．６５６−７．６１２
（ｍ、１．５Ｈ）、７．３２３−７．２８２（ｍ、１．５Ｈ）、７．１９５−７．２２４
（ｍ、２Ｈ）、６．９４４−６．９０８（ｍ、６Ｈ）、６．８２２−６．７６０（ｍ、９
Ｈ）、５．７９１（ｍ、１Ｈ）、５．５７０−５．５２１（ｍ、１Ｈ）、５．１４９−５
．１００（ｍ、１Ｈ）、４．７６９−４．７１８（ｍ、２Ｈ）、４．２３２−４．２２１
（ｍ、２Ｈ）、３．９００−３．８４８（ｍ、２Ｈ）、３．７８９−３．７４２（ｍ、１
４Ｈ）。

下記の実験手順において、参考例２の化合物は、４−メトキシルベンジルテトラゾール
位置異性体の混合物として用いることができる。あるいは、その二つの位置異性体を分離
することができ、それぞれ同じ形で下記に記載のように用いることができる。下記の一部
の参考例および実施例において、両方の位置異性体が明白に使用されるが、他の場合では
、簡潔を期して、一方のみの位置異性体を示す。理解すべき点として、これらの場合で、
代表的には位置異性体の混合物を使用した。

参考例３
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベン
ジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）
スルホニル）ベンゼンスルホンアミドおよび３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベ
ンジル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６
−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド

段階Ａ：３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メト
キシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（２−（トリメチルシリル）エ
チルチオ）ベンゼンスルホンアミドおよび３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベン
ジル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−
（（２−（トリメチルシリル）エチル）チオ）ベンゼンスルホンアミド
市販の（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ注文番号３６４６８１から）、公知の（
Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９９４， ７２（
２）， ３２５；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０
０５, ７０（１４）, ５６１１）２−（トリメチルシリル）エタンチオール（２１．２
４ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（７．５９ｇ、６０％鉱油中分散品、１９０ｍｍｏｌ
）のＤＭＦ（３５０ｍＬ）中混合物に加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した
。その後、６−ブロモ−３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］
−２−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾー
ル−５−イル］ベンゼン−１−スルホンアミドおよび６−ブロモ−３−ヨード−Ｎ，Ｎ−
ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−［２−［（４−メトキシフェニル）メチ
ル］−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル］ベンゼン−１−スルホンアミド
（５０ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下に室
温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応をモニタリングし、水（５００ｍＬ）で反応
停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬで２回）。有機層を合わ
せ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：８４４。

段階Ｂ：３−ヨード−Ｎ,Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メト
キシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（２−（トリメチルシリル）エ
チルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドおよび３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキ
シベンジル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
ｍ−ＣＰＢＡ（６５４ｇ、３７９ｍｍｏｌ）を、０℃で３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４
−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−６−（２−（トリメチルシリル）エチルチオ）ベンゼンスルホンアミドおよび
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（１−（４−メトキシベンジ
ル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）チ
オ）ベンゼンスルホンアミド（１６０ｇ、１９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０００ｍＬ）中
溶液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下に室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳによって
反応をモニタリングした。得られた混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液（１５０ｍＬ）で反
応停止し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（１リットル）および水（１リットル）で洗浄した。有
機層を回収し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／２）
を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。ＬＣ
ＭＳ（ＥＳＩ）の計算値：Ｃ_３６Ｈ_４２ＩＮ_５Ｏ_７Ｓ_２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］^＋：８７６、実測
値：８７６；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．６２（ｄ、Ｊ＝８．７
Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０−７．８８（ｍ、１Ｈ
）、７．６９−７．６８（ｍ、０．５Ｈ）、７．５６−７．５３（ｍ、０．５Ｈ）、７．
２７−７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．９１−６．７９（ｍ、１２Ｈ）、５．４４−５．３９
（ｍ、１Ｈ）、５．２０−５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．５８−４．５３（ｍ、２Ｈ）、３
．９８−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．６６（ｍ、９Ｈ）、２．５０−２．４８
（ｍ、２Ｈ）、１．１９−１．０３（ｍ、１Ｈ）、０．８３−０．８２（ｍ、１Ｈ）、０
．０１（ｓ、９Ｈ）。

参考例４
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
および２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３
−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィ
ン酸

３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベン
ジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）
スルホニル）ベンゼンスルホンアミドおよび３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベ
ンジル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６
−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２．０
ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｍＬ）中溶液に、０℃でフッ化テトラブチルアン
モニウム（５．０２ｍＬ、１．０Ｍ ＴＨＦ中溶液、５．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。反
応混合物を室温でＮ_２下に３０分間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、飽
和ＫＨＳＯ_４水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して、粗生成物を固体
として得た。粗取得物を、本発明の化合物を製造するのに直接用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ
］^＋：７７６。

参考例５
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホニルク
ロライドおよび２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨ
ード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン
スルホニルクロライド

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（Ｎ、Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）ベンゼンスルフィン酸（８００ｍｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）を冷却して０℃とした。Ｔ
ＨＦ（２ｍＬ）中の１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（２７５ｍｇ、２．０６３ｍ
ｍｏｌ）を５分間かけて加えた。混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈
し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮して、粗生成
物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：８１０。

参考例６
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−（クロロスルホニル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）カーバメート

段階Ａ：３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メト
キシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）
エチル）チオ）ベンゼンスルホンアミド
６−ブロモ−３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−
メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１０ｇ
、１２．６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．２４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）および２−（
トリメチルシリル）エタンチオール（６．０８ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０
０ｍＬ）中懸濁液を、室温で終夜撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、ブラインで洗浄
した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、粗３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メ
トキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）チオ）ベンゼンスルホンアミドを得て
、それを次の段階で直接用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：８４４．６３。

段階Ｂ：３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メト
キシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）
エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
粗３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベ
ンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル
）チオ）ベンゼンスルホンアミド（１０．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍ
Ｌ）に溶かし、冷却して０℃とした。ｍ−ＣＰＢＡ（１０．９２ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）
を少量ずつ加えた。混合物を終夜撹拌した。沈殿をセライト層で濾過し、濾液をＤＣＭ（
１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機層を脱水し、濃
縮した。残留物をＩＳＣＯ （１２０ｇ、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に５
０％ヘキサン）によって精製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：８７６．４９。

段階Ｃ：３−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−
メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミ
ド
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベン
ジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）
スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（９ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）、（２−アミノベン
ゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）ボロン酸（３．９９ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ）、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１８７ｇ、１．０２８ｍｍｏｌ
）および炭酸ナトリウム（３．２７ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（７５ｍＬ）お
よび水（２５ｍＬ）中懸濁液を脱気し、８０℃で３時間加熱した。混合物をＡｃＯＥｔで
希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。粗取得物をＩ
ＳＣＯ （２２０ｇ、０％から５０％、次に５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製
した。ＬＣＭＳ：８９８．７４。

段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チア
ゾール−２−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カーバメート
３−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシ
ベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（７ｇ
、７．７９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．９５ｇ、２７．３ｍ
ｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．８０ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中混合
物に、ＤＭＡＰ（０．９５２ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹
拌し、エーテルで希釈し、ＫＨＳＯ_４、飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を
ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗取得物をＩＳＣＯ （１２０ｇ、０％から３０％、次
に３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：１０９８．５
６。

段階Ｅ：２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−
（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４
−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベン
ゼンスルフィン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（
（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−
２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カーバメート（６．９ｇ、６．２８ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、室温でＮ_２下、０．５時間にわたりフッ化テトラ
ブチルアンモニウム（２５．１ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）とともに撹拌した。混合物をＡ
ｃＯＥｔで希釈し、ＫＨＳＯ_４飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗
取得物をＩＳＣＯ （０％から５０％、次に５０％ＥｔＯＨ−ＥｔＯＡｃ（１：３）／ヘ
キサン）によって精製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：９９８．５１。

段階Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−（クロロスルホニル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ
−テトラゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）カーバメート
酢酸ナトリウム（０．７８９ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５５１ｍＬ、９．６
２ｍｍｏｌ）および２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４
−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミド）ベンゾ［ｄ］チアゾ
ール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ベンゼンスルフィン酸（３．２ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中混合
物を、冷却して０℃とした。ＮＣＳ固体（０．８５６ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、Ｅｔ_２Ｏで希釈し、ＫＨＳＯ_４およびブラインで洗
浄し、次にＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗取得物をＩＳＣＯ（０％から３０％ＥｔＯ
Ａｃ、次に３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：１０
３２．６７。単離物は、少量のモノＢｏｃ化合物を含んでいた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：９
３２．５７。

参考例７
２−アミノ−７−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルボロン酸

段階Ａ：Ｎ−（（２−ブロモ−５−メチルフェニル）カルバモチオイル）ベンズアミド
安息香酸シアン酸チオ無水物（８．８ｇ、５４ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）中
溶液に環境温度で、２−ブロモ−５−メチルベンゼンアミン（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）を
加え、８０℃で１時間撹拌した。反応溶液を冷却し、濾過した。濾液をＥＡで洗浄し、脱
水して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］^＋３４９；^１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ１２．５４（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、
１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３−７
．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。

段階Ｂ：１−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）チオ尿素
Ｎ−（（２−ブロモ−５−メチルフェニル）カルバモチオイル）ベンズアミド（５ｇ、
１４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（５．６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）および
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ
）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（８０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１０ｍＬで３
回）およびブライン（１０ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し
た。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ
＋１］^＋２４５；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ９．２０（ｓ、１
Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）
、７．５３（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３
Ｈ）。

段階Ｃ：４−ブロモ−７−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
氷浴中、１−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）チオ尿素（３．１ｇ、１３ｍｍｏｌ
）のクロロホルム（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、クロロホルム（５０ｍＬ）中のＢｒ_２
（４．２０ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を滴下し、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧
下に濃縮し、ＥＡで洗浄した（３０ｍＬで３回）。混合物を濾過し、そしてフィルターケ
ーキを乾燥させて、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］^＋２
４３；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）：δ７．８１（ｓ、２Ｈ）、７．
３４（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．
３０（ｓ、３Ｈ）。

段階Ｄ：（２−アミノ−７−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）ボロン酸
４−ブロモ−７−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２．０ｇ、８．３ｍｍ
ｏｌ）、５，５，５′，５′−テトラメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボリ
ナン）（２．７９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３ＰｄＧ２（０．９７２ｇ、１．６４
５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．４２２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキ
サン（４０ｍＬ）中溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、固
体をＥＡ（３００ｍＬ）に溶かした。溶液を水（１５％ＮａＯＨ）で洗浄し、水層を２Ｍ
ＨＣｌでｐＨ３に調節し、次にＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機層を無水硫
酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得
た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］^＋２０９；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ_６、３００
ＭＨｚ）：δ７．８４（ｓ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８
（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。

参考例８
２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イルボロン酸

段階Ａ：４−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン
２−アミノ−３−ブロモフェノール（５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）およびシアン酸ブロマ
イド（１．６７３ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０
ｍＬ）中混合物を、環境温度で４時間撹拌した。得られた混合物を炭酸水素ナトリウム水
溶液（５００ｍＬ）で反応停止し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍ
Ｌで３回）。合わせた有機層を水（１０ｍＬで３回）およびブライン（１０ｍＬで３回）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合
物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］^＋２１３；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−Ｄ_６、４００ＭＨｚ）：７．７０（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１
Ｈ）、７．３０（ｓ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−６．８９（ｍ、１Ｈ）。

段階Ｂ：２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イルボロン酸
４−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（１．００ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）
、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．６８６ｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）、ビス
（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（１．０６０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）および酢酸
カリウム（０．９２１ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中溶液
を、窒素下に８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、次の
条件：カラム、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％Ｔ
ＦＡ）およびアセトニトリル（勾配時間：７分Ｂ％：１０％−２０％））；検出器、ＵＶ
２２０および２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減
圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋１］^＋１７
９。

参考例９
（２−アミノキノリン−８−イル）ボロン酸

８−ブロモキノリン−２−アミン（５００ｍｇ、２．２４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐ
ｆ）Ｃｌ_２（３２８ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１３
８ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４４０ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の１
，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液を、窒素下に８０℃で２時間撹拌した。反応混合物
を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムＣ１８で溶離を行
うアセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ含有）（１５／８５）によって精製した。収集
した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ
）［Ｍ＋Ｈ］^＋：１８９；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．３２（ｄ
、Ｊ９．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０−８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．０
Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝Ｈｚ、１Ｈ
）。

参考例１０
２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イルボロン酸

４−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（市販、２０００ｍｇ、８．７３ｍｍ
ｏｌ）およびビスピナコラトジボロン（６６５１ｍｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウ
ム（２５７０ｍｇ、２６．２ｍｍｏｌ）およびＰＣｙ３ＰｄＧ２（５１６ｍｇ、０．８７
３ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（８０ｍＬ）中混合物を脱気し、８０℃で４８時間加熱し
た。混合物を濃縮し、残留物を塩酸（２Ｎ、１００ｍＬ）に溶かした。水層を酢酸エチル
（６０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残留物をメタノール（５０ｍＬ）に溶かした。固体を
濾過し、濾液を濃縮して、固体を得て、それを直接用いた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：１９５
．１２。

示したアリールブロマイド原料から、２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イルボ
ロン酸（参考例１０）について記載のものと類似の方法で、直下の表中の参考例１１から
１２を製造した。

参考例１３
（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸

５，５，５′，５′−テトラメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）
（５．５９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４．８６ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）、およ
び市販であり（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから、注文番号ＡＲＫ３７９２８８
５５２）公知の（ＰＣＴ国際出願ＷＯ２０１５１７７３６７）４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ
［ｄ］イミダゾール−２−アミン（３．５０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサ
ン（８２ｍＬ）中混合物をＮ_２で脱気し、クロロ（トリフェニルホスフィン）［２−（２
′−アミノ−１，１−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（９４５ｍｇ、１．６５ｍｍｏ
ｌ）を加えた。得られた混合物をＮ_２下に８０℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後
、反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗った。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を
、０％から１００％ＭｅＣＮ／水（酸添加物なし）で溶離を行う逆相カラムクロマトグラ
フィー（ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ １５０ｇ ＨＰ Ｃ１８カラム）
によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１７８．３８。

参考例１４
２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルボロン酸

段階Ａ：３−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミン
１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）のＮＨ
_２ＣＨ_３／ＴＨＦ（２Ｍ、１００ｍＬ）中溶液を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を
減圧下に濃縮して、３−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミンを得た。ＬＣＭ
Ｓ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］^＋：２３１、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：７．
２１−７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、
Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）。

段階Ｂ：３−ブロモ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン
ＨＣｌ（１２Ｍ）を、３−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンアミン（１０．１
ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびＺｎ末（１４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ
）中の撹拌溶液に室温で滴下し、環境温度で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液
を減圧下に濃縮して３−ブロモ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミンを得た。ＬＣ
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］^＋：２０１、^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：６．
７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７
（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、２．７
０（ｓ、３Ｈ）。

段階Ｃ：４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン
３−ブロモ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（３．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）お
よびＢｒＣＮ（１．６８ｇ、１６ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液を、環境
温度で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に投入し、濾過した。フィル
ターケーキを脱水して、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２
−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］^＋：２２６、^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、
４００ＭＨｚ）：７．１４−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．８３−６．７９（ｍ、１Ｈ）、
６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）。

段階Ｄ：２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルボロン
酸
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（３．５ｇ、
１５．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およ
び酢酸カリウム（４．５ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中
混合物を、窒素下に８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、粗生成物
を得た。生成物を、次の条件：カラム、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ；移
動相：水（０．０５％ＴＦＡ）およびアセトニトリル（勾配時間：７分Ｂ％：１０％−２
０％）；検出器、ＵＶ２２０および２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集
した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾール−４−イルボロン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］^＋：１９２。

参考例１５
（２−アミノ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸

２００ｍＬ ＲＢＦに、３−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（５ｇ
、２４．３９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中溶液を入れ、次にシアン酸ブロマ
イド（５．１７ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。
反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、次にカラムクロマトグラフィー（ＩＳ
ＣＯ、８０ｇ、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、４−ブロモ−６−フル
オロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（４．２ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）
を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：２３０．０８。中間体を脱水エタノール５０ｍＬに溶
かし、次に５，５，５′，５′−テトラメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボ
リナン）（７．８６ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．４１ｇ、３４．８ｍｍ
ｏｌ）、ＰＣｙ３ＰｄＧ２（２．０５４ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）および脱水エタノール（
５０ｍＬ）を加えた。混合物を２０分間脱気し、次に８０℃で１８時間加熱した。反応混
合物を１．０Ｍ ＨＣｌで約ｐＨ４の酸性とし、次にＥｔＯＡｃで洗浄した。粗生成物を
Ｃ１８カラムでクロマトグラフィー精製して、所望の生成物（２−アミノ−６−フルオロ
−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）
^＋：１９６．０７。

参考例１６Ａおよび１６Ｂ

ラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カ
ルボキシレートを、ＳＦＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ５０×２５０ｍｍ、ＵＶ検出：２１０ｎｍ
、溶媒：２５％ＥｔＯＨ（０．２％ＤＩＰＡ含有）／ＣＯ_２、流量２３０ｇ ＣＯ_２／分
１２０バール）によって個々のエナンチオマーＡおよびＢに分離した。二つの純粋なエナ
ンチオマーについて絶対立体化学は確認しなかった。両方のエナンチオマーは、メタロ−
β−ラクタマーゼ阻害剤の製造に有用であった。

参考例１７Ａおよび１７Ｂ

市販のラセミ体ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン−２−カルボキシレートを、ＳＦＣ（カラム：ＡＤ−Ｈ５０×２５０ｍｍ、ＵＶ検出：
２１０ｎｍ、溶媒：１５％ＥｔＯＨ（０．２％ＤＩＰＡ含有）／ＣＯ_２、流量２３０ｇ
ＣＯ_２／分１２０バール）によって個々のエナンチオマーＡおよびＢに分離した。二つの
純粋なエナンチオマーについて絶対立体化学は確認しなかった。両方のエナンチオマーは
、メタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤の製造に有用であった。

参考例１８
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−
３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフ
ィン酸

段階Ａ：３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−
ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンス
ルホンアミド
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベン
ジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）
スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（５．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、（２−アミノ−
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（２．０２ｇ、１１．４２ｍｍｏ
ｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１．８２ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド・ジクロロメタン錯体（
０．６９９ｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）混
合物を、Ｎ_２で５分間脱気した。得られた混合物を９０℃で６時間加熱した。反応混合物
を濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）
、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（４５分以内で０から１００％）で溶
離を行うシリカゲル２２０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体を得
た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：８８１。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［
ｄ］イミダゾール−２−イル）カーバメート
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イ
ル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−
２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニ
ル）ベンゼンスルホンアミド（６．２２ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）に、室温で、ＢＯＣ−無
水物（１．６９ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．４６ｍＬ、１７．６５ｍｍｏｌ）
およびＤＭＡＰ（０．８６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し
、エーテルで希釈し、ＫＨＳＯ_４水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４
で脱水し、濃縮した。粗生成物を、０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシ
リカゲル２２０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な生成物を得た
。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：９８１。

段階Ｃ：２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−
（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−
イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼ
ンスルフィン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（
（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミ
ダゾール−２−イル）カーバメート（４．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）
中の撹拌溶液に、室温でＴＢＡＦ（１０．１ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物
を室温で４５分間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＫＨＳＯ_４水溶液で洗浄
し（６０ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮して、濃縮後に粗生成物を固体として
得た。粗取得物を次の段階に直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：８８１。

参考例１９
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（２−（４−メトキシ
ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸

段階Ａ：３−（２−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（
（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベン
ジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）
スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（参考例３；２．６９ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ
−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
ピリジン−２−イル）アセトアミド（１．６１０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３
（０．９７７ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
セン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（０．３７６ｇ、０．４６１
ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）の入った１００ｍＬ丸底フラ
スコに室温で加え、混合物を８０℃で終夜撹拌した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄
し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機
層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧下で留
去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離を行うシリカゲル４０ｇでのカラム
クロマトグラフィーによって精製して、濃縮後に生成物を泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ
［Ｍ＋Ｈ］＋：８４２。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）ピリジン−２−イ
ル）カーバメート
原料３−（２−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）
−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２
−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１．０２ｇ、１
．２１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で、Ｂｏｃ−無水物（０
．３１ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１４８ｇ、１．２１１ｍｍｏｌ）
を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出
した（５０ｍＬで２回）。残留物を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離を行うシリカゲル
２４ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、濃縮後に泡状物を得た。ＬＣ／
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９４２。

段階Ｃ：２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−
（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（２−（４−
メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（
（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）ピリジン−２−イル）カー
バメート（０．９２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）中溶液を、室温でＮ_２下
に３０分間にわたりＴＢＡＦ（２．１５３ｍＬ、２．１５３ｍｍｏｌ）とともに撹拌した
。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、飽和ＫＨＳＯ_４水溶液で洗浄し（５０ｍＬで３回）、Ｍ
ｇＳＯ_４で脱水し、濃縮して、粗生成物を固体として得た。粗取得物を次の段階に直接用
いた。

参考例２０
段階Ａ：（Ｓ）−メチル３−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ
）プロパノエート
（Ｓ）−３−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（
６ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に、０℃でＳＯＣｌ_２（９．１
９ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を
水（３００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（３００ｍＬで３回）。合わせた有機層
をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧
下に濃縮して、粗生成物（Ｓ）−メチル３−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボ
ニル）アミノ）プロパノエートを固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で
直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２５３。

段階Ｂ：（Ｓ）−メチル−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート
（Ｓ）−メチル−３−アミノ−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロ
パノエート（４．０ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃で
（Ｂｏｃ）_２Ｏ（６．４ｍＬ、２７．７０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．７ｍＬ、５５．
４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（２０
０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライ
ンで洗浄し（２００ｍＬで２回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下
に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、７０％ＥＡ
／ＰＥで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（Ｓ）−メチ
ル−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ）プロパノエートを油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３５
３。

段階Ｃ：（Ｓ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジ
イル）ジカーバメート
（Ｓ）−メチル−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（４．３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（４５ｍＬ）中溶液に、０℃でＬｉＢＨ_４（０．８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を加えた
。混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ
）で反応停止し、ＥＡで抽出した（３００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（３
００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。
残留物を、６０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精
製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（Ｓ）−ベンジル−ｔｅ
ｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメートを油状物とし
て得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３２５。

段階Ｄ：（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネート
（Ｓ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）ジ
カーバメート（４．０ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、０℃で
ＭｓＣｌ（１．９ｍＬ、２４．６６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．２ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ
）およびＤＭＡＰ（０．３０１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１時
間撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で反応停止し、次にＥＡで抽出した（３
００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ
_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を６０％ＥＡ／ＰＥで溶離する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わ
せ、減圧下に濃縮して、（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３
−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネートを固体とし
て得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：４０３。

段階Ｅ：（Ｓ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１，３−ジオキソイソインドリ
ン−２−イル）プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート
（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネート（３．８ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に、室温でカリウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−
イド（３．５ｇ、１８．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。得
られた混合物を水（２００ｍＬ）で反応停止し、次にＥＡで抽出した（２００ｍＬで３回
）。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾
過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を６０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃
縮して、（Ｓ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−
２−イル）プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメートを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ
＋１］^＋：４５４。

段階Ｆ：（Ｒ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロパン−１，２−ジイル
）ジカーバメート
（Ｓ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−
イル）プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート（３．０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）のＥ
ｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、室温でＮ_２Ｈ_４・Ｈ_２Ｏ（８０％、０．９９ｇ、１９．８
５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を放冷して室
温とした。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で反応停止し、次にＥＡで抽出した（２０
０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２
ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、３０％ＥＡ／ＰＥで溶
離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分
画を合わせ、減圧下に濃縮して、（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロパ
ン−１，２−ジイル）ジカーバメートを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３２
４。

参考例２１
（Ｒ）−ベンジル（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバメート塩
酸塩

原料（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）
ジカーバメート（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、
ＨＣｌ（４ｍＬ、１．２５Ｍジオキサン中溶液、５．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室
温で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。生成物をそのまま用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ
］＋：２２５。

参考例２２
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート

ＲＢＦ中、（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジ
イル）ジカーバメート（１．０５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液
に、室温でＮ_２下、Ｐｄ−Ｃ（１０重量％、０．６８９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、
１気圧で（風船圧）終夜水素化した。反応混合物をセライト層で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗
浄した（５０ｍＬで３回）。濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物をそのまま用いた。ＬＣ
／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９１。

参考例２３
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート

エポキシド（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（オキシラン−２−イルメチル）カーバメート（
２．０ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、室温で水酸化アン
モニウム（２０ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、減圧下に
濃縮した。残留物をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かし、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮
した。粗生成物を０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲル（４０ｇ）で
クロマトグラフィー精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９１。

参考例２４
（３−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ボロン
酸

３−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（１．０
ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で酢
酸カリウム（１．２３２ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）およびＰＣｙ３ＰｄＧ２（０．３７１
ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−
２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．１２４ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を
加え、混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、水（１００ｍ
Ｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。残留物を、アセトニトリル
／水、４５分以内で０％から１００％溶離を行うシリカゲル２４０ｇのＣ１８で逆相カラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、濃縮後に所望の生成物を固体として得た。ＬＣ
／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０５。

参考例２５
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４，Ｓ）−３−アミノ−４−（（（ベンジルオキシ）カルボ
ニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）
アミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カル
ボキシレート（１０００ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２．４ｍＬ）および
水（１２．４ｍＬ）中溶液に、０℃で炭酸ナトリウム（６２９ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）
およびＣｂｚ−Ｃｌ（０．８４７ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２
時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、
脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィー（溶離液として０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得
た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３３７．３８。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）
アミノ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）
−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１２００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ
）のＤＣＭ（１７．８ｍＬ）中溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．７９６ｍＬ、５．
７１ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．４４５ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液
を室温で２時間撹拌した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィー（４０ｇ金カラム、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離液として）によって精製して
、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４１５．３８。

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−アジド−４−（（（ベンジルオキシ）
カルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）
−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１４７０ｍ
ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７．７ｍＬ）中溶液に、室温でアジ化ナトリウム（
９２２ｍｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で４時間撹拌した。Ｅｔ
ＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水およびブライン
で洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ
］^＋：３６２．４４。

段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（（（ベンジルオキシ）
カルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニ
ル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１２００ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（１５．１ｍＬ）および水（１．５１ｍＬ）中溶液に、室温でトリフェニルホスフ
ィン（１０４５ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で終夜撹拌した。減
圧下に濃縮した後、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液とし
て０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ
＋Ｈ］^＋：３３６．３６。

参考例２６
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニ
ル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート

（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カル
ボキシレートを用い、上記中間体（参考例２５）と同様にして、標題化合物を製造した。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３３６．４２。

参考例２７
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４−イル）ボロン酸

５，５，５′，５′−テトラメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）
（１０２７ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４４６ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）
、および４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（３００ｍｇ、１
．５１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（７．６ｍＬ）中混合物を窒素で脱気し、クロロ（トリ
フェニルホスフィン）［２−（２′−アミノ−１，１′ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ
）（１３０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素によってさらに
脱気し、８０℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物をセライトで濾過し
、ＥｔＯＡｃで洗った。濾液を濃縮し、残留物を０−１００％ＭｅＣＮ／水（酸添加物な
し）で溶離を行う逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を
得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：１６４．０５。

参考例２８
ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルボロン酸

４−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾールを用い、参考例２７と同様に
して、標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：１６５．２０。

参考例２９
（Ｒ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロパン−１，２−ジイル）ジカー
バメート

段階Ａ：（Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（イソブチル炭酸）無水物
（Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ）プロパン酸（２０ｇ、５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）
中の撹拌溶液に、０℃でイソブチルカルボノクロリデート（９．６０ｇ、７１ｍｍｏｌ）
および４−メチルモルホリン（７．２０ｇ、７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃
で６時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、（Ｓ）−３−（（
（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ）プロパン酸（イソブチル炭酸）無水物を油状物として得た。粗生成物を、それ以上
精製せずに次の段階で直接用いた。

段階Ｂ：（Ｓ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイ
ル）ジカーバメート
（Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ）プロパン酸（イソブチル炭酸）無水物（１５ｇ、３４ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＮａＢＨ_４（５．０ｇ、１３６ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）
で反応停止し、次にＥＡで抽出した（８００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５００
ｍＬで３回）およびブライン（５００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し
、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よって精製し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減
圧下に濃縮して、（Ｓ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２
−ジイル）ジカーバメートを油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）の計算値：Ｃ_１６Ｈ
_２４Ｎ_２Ｏ_５［Ｍ＋１］^＋：３２５、実測値：３２５。

段階Ｃ：（Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネート
（Ｓ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）ジカ
ーバメート（８．２０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃
でＴＥＡ（１０．４ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（２．３８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ
）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）で反応
停止し、ＥＡで抽出した（８００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５００ｍＬで３回
）およびブライン（５００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した
。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製
し、および５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下
に濃縮して、（Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２（（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネートを油状物として得た。Ｌ
ＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４０３。

段階Ｄ：（Ｓ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１，３−ジオキソイソインドリ
ン−２−イル）プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート
（Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネート（２．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ
）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、カリウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−イド
（１．３８ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。得られ
た混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わ
せた有機層を水（１００ｍＬで３回）およびブライン（１００ｍＬで３回）で洗浄し、無
水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、（Ｓ）−ベンジル−ｔｅ
ｒｔ−ブチル（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン−１，２−
ジイル）ジカーバメートを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４５４。

段階Ｅ：（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロパン−１，２−ジイル）
ジカーバメート
（Ｓ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イ
ル）プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート（１．８０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のＥ
ｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ_２Ｈ_４・Ｈ_２Ｏ（８０％、５ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を
加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止
し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１００ｍＬで３回）お
よびブライン（１００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾
液を減圧下に濃縮した。残留物を、１０％ＭｅＯＨおよび１％ＮＨ_３水溶液／ＤＣＭで溶
離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画
を合わせ、減圧下に濃縮して、（Ｒ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロパ
ン−１，２−ジイル）ジカーバメートを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］：３２３
。

参考例３０
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノプロパン−１，３−ジイル）ジカーバメート

段階Ａ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ジカーバ
メート
１，３−ジアミノプロパン−２−オール（１０．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（
１６．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中溶液に、室温
で（Ｂｏｃ）_２Ｏ（６４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し
た。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３００ｍＬで２回）で抽出した
。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残
留物を、３０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製
した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２
−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ジカーバメートを油状物として得た。ＬＣ／Ｍ
Ｓ［Ｍ＋１］^＋：２９１。

段階Ｂ：２，２，１２，１２−テトラメチル−４，１０−ジオキソ−３，１１−ジオキ
サ−５，９−ジアザトリデカン−７−イルメタンスルホネート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル）ジカーバメート（
２０．０ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、０℃でＭｓＣｌ（８
．１ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を窒素下に室温で５時間撹拌した。得ら
れた混合物をＥＡ（４００ｍＬ）で希釈し、次に水（２００ｍＬで３回）およびブライン
（１５０ｍＬで３回）で洗浄した。回収した有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し
た。濾液を減圧下に濃縮して、２，２，１２，１２−テトラメチル−４，１０−ジオキソ
−３，１１−ジオキサ−５，９−ジアザトリデカン−７−イルメタンスルホネートを油状
物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］
^＋：３６９。

段階Ｃ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）
プロパン−１，３−ジイル）ジカーバメート
２，２，１２，１２−テトラメチル−４，１０−ジオキソ−３，１１−ジオキサ−５，
９−ジアザトリデカン−７−イルメタンスルホネート（２０．０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液に、室温でカリウム１，３−ジオキソイソインドリン−２
−イド（１０．０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に８０℃で１６
時間撹拌した。得られた混合物を水（３００ｍＬ）で反応停止した。水層をＥＡで抽出し
（１００ｍＬで３回）、次に合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍＬで３回）、
無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン−１，３−ジイル）ジカ
ーバメートを固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣ／
ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４２０。

段階Ｄ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノプロパン−１，３−ジイル）ジカーバメー
ト
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパン
−１、３−ジイル）ジカーバメート（１４．０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０
０ｍＬ）中溶液に、室温でＮ_２Ｈ_４・Ｈ_２Ｏ（８０％、６．７ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を加
えた。反応液を昇温させて８０℃とした。反応混合物を窒素下に８０℃で４時間撹拌した
。得られた混合物を冷却して室温とした。混合物を濾過した。フィルターケーキをＥｔＯ
Ｈで洗浄した（５０ｍＬで２回）。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥＡ／ＰＥ（１：
２）で再結晶して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノプロパン−１，３−ジイル）ジカ
ーバメートを固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２９０。

参考例３１
（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメー
ト

段階Ａ：（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）
ジカーバメート
（Ｓ）−メチル２，３−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエ
ート（市販されているか、ＷＯ２００６０７６７０６に記載の方法に従って製造、１．５
ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、５℃で窒素下、ＬｉＡｌＨ_４（
０．２７ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合物を窒素下に５℃で２時間
撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（３０ｍＬで
３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱
水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、３０％ＥＡ／ＰＥで溶離を行うシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ
、減圧下に濃縮して、（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２
−ジイル）ジカーバメートを液体として得た。ＬＣ／ＭＳ／［Ｍ＋１］^＋：２９１。

段階Ｂ：（Ｓ）−２，３−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル
メタンスルホネート
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）ジカーバ
メート（０．８ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．８４ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）
のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、０℃でＭｓＣｌ（０．４７ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し
、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで
３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、（Ｓ）−２，
３−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネートを固
体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１
］^＋：３６９。

段階Ｃ：（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２
−イル）プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート
（Ｓ）−２，３−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンス
ルホネート（１．１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、室温でカリ
ウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−イド（０．８３ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を加
えた。次に、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とした。得
られた混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わ
せた有機層を水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎ
ａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、３０％ＥＡ／ＰＥ
で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む
分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１
］^＋：４２０。

段階Ｄ：（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロパン−１，２−ジイル）ジカ
ーバメート
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）
プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート（０．５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ
（５ｍＬ）中溶液に、室温でＮ_２Ｈ_４・Ｈ_２Ｏ（８０％、０．１２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ
）を加えた。反応液を昇温させて８０℃とした。反応混合物を窒素下に８０℃で４時間撹
拌した。得られた混合物を冷却して室温とした。混合物を濾過した。フィルターケーキを
ＥｔＯＨで洗浄した（５０ｍＬで２回）。濾液を減圧下に濃縮して、（Ｒ）−ジ−ｔｅｒ
ｔ−ブチル（３−アミノプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメートを固体として得て、
それをそれ以上精製せずに次の段階に直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２９０。

参考例３２
（Ｓ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロパン−１，２−ジイル）ジカー
バメート

段階Ａ：（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネート
（Ｒ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）ジ
カーバメート（２ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＥＡ
（２．６ｍＬ、１８．５０ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（０．９６ｍＬ、１２．３３ｍｍｏｌ）
およびＤＭＡＰ（０．１５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌
した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで
３回）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し
、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗生成物を油状物として得て、それをそれ以上精
製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４０３。

段階Ｂ：（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−（１，３−ジオキソイソインドリン
−２−イル）プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート
（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ）プロピルメタンスルホネート（３．０ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、室温でカリウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−
イド（２．７６ｇ、１４．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した
。得られた混合物を放冷して室温とし、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（２
００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ
_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによって精製し、６０％ＥＡ／ＰＥで溶離して、所望の化合物を固体として得た
。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４５４。

段階Ｃ：（Ｓ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロパン−１，２−ジイル）
ジカーバメート
（Ｒ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−
イル）プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート（３．０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）のＥ
ｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、室温でＮ_２Ｈ_４・Ｈ_２Ｏ（８０％、０．９９ｇ、１９．８
５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を放冷して室
温とした。得られた反応液を水（２００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（２００ｍ
Ｌで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ
_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、３０％ＥＡ／ＰＥで溶離す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−ベンジル−ｔｅｒｔ
−ブチル（３−アミノプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメートを固体として得た。Ｌ
Ｃ／ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３２４。

参考例３３
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキ
シレート

段階Ａ：（Ｒ）−１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１，２，４−
トリカルボキシレート
（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１，２−ジカルボキシレート（
２．００ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．４２ｍＬ、２４．５７ｍｍｏｌ）の
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（２．２８ｍＬ、９．８３ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）
で希釈し、ＥＡで抽出した（７０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１
５０ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残
留物を、５０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製
した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の生成物を油状物とし
て得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３４５。

段階Ｂ：（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４
−ジカルボキシレート
（Ｒ）−１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１，２，４−トリカル
ボキシレート（２．００ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で
、ＬｉＡｌＨ_４（０．４４ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時
間撹拌した。得られた混合物をＮａＯＨ（１Ｍ、５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出し
た（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（７０ｍＬで３回）、無水Ｎ
ａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製し、４０％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成物を含む分
画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の生成物を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１
］^＋：３１７。

段階Ｃ：（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２
−イル）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカル
ボキシレート（１．００ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．８３ｇ
、３．１６ｍｍｏｌ）およびイソインドリン−１，３−ジオン（０．４７ｇ、３．１６ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＡＤ（０．６２ｍＬ、３．１６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（
５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライ
ンで洗浄し（７０ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に
濃縮した。残留物を、４０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー
によって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の化合物
を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４４６。

段階Ｄ：（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピペラジン−１，４−ジ
カルボキシレート
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）
メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（１．３０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、室温で、Ｎ_２Ｈ_４・Ｈ_２Ｏ（８０％、０．５８ｇ、１４
．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濾
過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗
浄し（８０ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し
て、標題化合物を油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３１６。

参考例３４
（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキ
シレート

段階Ａ：（Ｓ）−１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ピペラジン−１，２，
４−トリカルボキシレート
（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ピペラジン−１，２−ジカルボキシレー
ト（２．０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．２８ｍＬ、１６．３７ｍｍｏｌ）
のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で（Ｂｏｃ）_２Ｏ（２．８５ｍＬ、１２．２８ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ
）で反応停止し、ＥＡで抽出した（７０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄
し（１５０ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し
た。残留物を、５０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の生成物を油状
物として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３４５。

段階Ｂ：（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，
４−ジカルボキシレート
（Ｓ）−１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ピペラジン−１，２，４−トリ
カルボキシレート（１．５０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０
℃でＬｉＡｌＨ_４（０．３３ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時
間撹拌した。得られた混合物をＮａＯＨ（１Ｍ、４０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出し
た（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（７０ｍＬで３回）、無水Ｎ
ａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、４０％ＥＡ／ＰＥ
で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む
分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ヒドロキシメ
チル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレートを油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋
１］^＋：３１７。

段階Ｃ：（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−
２−イル）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカ
ルボキシレート（１．１０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．８２
ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）およびイソインドリン−１，３−ジオン（１．０２ｇ、６．９５
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＡＤ（１．３５ｍＬ、６．９５ｍ
ｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に室温で１６時間
撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（３０ｍＬで
３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（７０ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱
水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、４０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、
減圧下に濃縮して、所望の化合物を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ／［Ｍ＋１］^＋：４４
６。

段階Ｄ：（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（アミノメチル）ピペラジン−１，４−
ジカルボキシレート
（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル
）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（１．２０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）
のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、室温でＮ_２Ｈ_４・Ｈ_２Ｏ（０．２６ｇ、８．０８ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却して室温とした。
得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物をＥＡ（１００ｍＬ）で
希釈し、ブラインで洗浄し（８０ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。
濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を油状物として得て、それをそれ以上精製せずに
次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３１６。

参考例３５
（Ｓ）−ベンジル（３−アミノブチル）カーバメート２，２，２−トリフルオロアセテ
ート

段階Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシブタン−２−イル）カーバメート
（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（５．０ｇ、２４
．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃でＢＦ_３・ＴＨＦ（４９ｍＬ、４
９ｍｍｏｌ、１Ｍ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を
水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水
（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し
、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
によって精製し、２５％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧
下に濃縮して、所望の生成物を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１９０。

段階Ｂ：（Ｓ）−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチルメタンスルホネ
ート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシブタン−２−イル）カーバメート（２．５
ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．５ｍＬ、３９．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（
５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＭｓＣｌ（１．５ｍＬ、１９．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。
反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ブ
ラインで洗浄し（３０ｍＬで３回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に
濃縮して、所望の生成物を油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接
用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２６８。

段階Ｃ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イ
ル）ブタン−２−イル）カーバメート
（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチルメタンスルホネート
（３．０ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、室温でカリウム１，
３−ジオキソイソインドリン−２−イド（３．０ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反
応混合物を５０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止し、
ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３
回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２０％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成
物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ
［Ｍ＋１］^＋：３１９。

段階Ｄ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノブタン−２−イル）カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタ
ン−２−イル）カーバメート（２．７ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中
溶液に、Ｎ_２Ｈ_４・Ｈ_２Ｏ（８０％、０．８５ｇ、１６．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応
混合物を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して
、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノブタン−２−イル）カーバメートを油状物とし
て得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１
８９。

段階Ｅ：（Ｓ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチルブタン−１，３−ジイルジカーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノブタン−２−イル）カーバメート（１．４ｇ、
７．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、室温でＴＥＡ（１．５ｇ、１４．８
７ｍｍｏｌ）およびＣｂｚＣｌ（１．５ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を
室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥＡ（１００
ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（３０ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾
過した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を油状物として得て、それをそれ以上精
製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３２３。

段階Ｆ：（Ｓ）−ベンジル（３−アミノブチル）カーバメート２，２，２−トリフルオ
ロアセテート
（Ｓ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチルブタン−１，３−ジイルジカーバメート（１ｇ、３
．１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（８ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を
減圧下に濃縮して、（Ｓ）−ベンジル（３−アミノブチル）カーバメート２，２，２−ト
リフルオロアセテートを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用
いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１−ＴＦＡ］^＋：２２３。

参考例３６
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメー
ト

段階Ａ：（Ｒ）−２，３−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル
メタンスルホネート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジ
イル）（Ｒ）−ジカーバメート（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１０， ５３（８）
， ３１９８−３２１３；１．０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０ｇ、１０
．３４ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＭｓＣｌ（０．５９ｇ、５．１６）を加えた。反応混合物
を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し
、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで３回）およびブ
ライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧
下に濃縮して、所望の化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３６９。

段階Ｂ：（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２
−イル）プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート
（Ｒ）−２，３−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピルメタンス
ルホネート（１．４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、室温でカリ
ウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−イド（１．４１ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を加
えた。次に、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で反
応停止し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで３回）
およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾
液を減圧下に濃縮した。残留物を、３０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、
所望の化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４２０。

段階Ｃ：（ _^ Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロパン−１，２−ジイル）ジ
カーバメート
（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）
プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート（１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ
（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ_２Ｈ_４・Ｈ_２Ｏ（８０％、０．３６ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を
加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮
して、所望の化合物を固体として得て、それを用いて、それ以上精製せずに本発明の化合
物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２９０。

参考例３７
（Ｒ）−ベンジル（２−アミノブチル）カーバメート塩酸塩

段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）カー
バメート
ＴＥＡ（１３．７ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（１５．８ｇ、７２．２ｍｍ
ｏｌ）を、（Ｒ）−２−アミノブタンアミド塩酸塩（５．０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）のＭ
ｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物
を水（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機
層をＨＣｌ水溶液で洗浄し（１Ｍ、５０ｍＬで２回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過
した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の化合物を固体として得て、それを、それ以上精製
せずに次の段階で用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２０３。

段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノブタン−２−イル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）カーバメート
（５．０ｇ、２４．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＢＨ_３
・ＤＭＳ（９．３９ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を窒素で３回脱気した。反
応混合物を窒素下に室温で１２時間撹拌した。得られた混合物をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、
１５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブ
ラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減
圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１８９。

段階Ｃ：（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチルブタン−１，２−ジイルジカーバメート
ベンジルカルボノクロリデート（８．１６ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０
ｍＬ、７１．７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノブタン−２−イル
）カーバメート（４．５０ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に加え
た。混合物を、窒素下に室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で反
応停止し、ＥＡで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１００ｍＬで３
回）およびブライン（２００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し
た。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
精製し、２０％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮
して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３２３。

段階Ｄ：（Ｒ）−ベンジル（２−アミノブチル）カーバメート塩酸塩
（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチルブタン−１，２−ジイルジカーバメート（１．０ｇ
、３．１０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１Ｍジオキサン中溶液）（１０ｍＬ）中溶液を、室温で
１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、粗（Ｒ）−ベンジル（２−アミノ
ブチル）カーバメート塩酸塩を固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直
接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１−ＨＣｌ］^＋：２２３。

参考例３８
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）エチル）カーバ
メート

段階Ａ：ベンジル（Ｓ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）
エチル）ピロリジン−３−イル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カーバメート（４．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）およ
びＮａ_２ＣＯ_３（２．９ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−ベンジルピロリジン−３−イル
カーバメート（３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物
を室温で１０時間撹拌した。次に、混合物を水（６０ｍＬ）に投入した。水層をＥＡで抽
出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、無
水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それ
をそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３６４。

段階Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）エチル
）カーバメート
ベンジル（Ｓ）−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）
ピロリジン−３−イル）カーバメート（４．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ
）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０％Ｐｄ、２ｇ）を加えた。混合物を水素で３回脱
気した。次に、混合物を室温で水素下に１６時間撹拌した。得られた混合物をセライトで
濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、
減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１−１００］^＋：１３０。

参考例３９
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）エチル）カーバ
メート

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）
アミノ）ピロリジン−１−イル）エチル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カーバメート（４．４８ｇ、１９．９８ｍｍｏ
ｌ）を、（Ｒ）−ベンジルピロリジン−３−イルカーバメート（２．２ｇ、９．９９ｍｍ
ｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４．１４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中混合
物に加えた。反応混合物を窒素下に室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ
）で希釈し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し
（１００ｍＬで２回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した
。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１０％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の化合物
を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３６４。

段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）エチル
）カーバメート
Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０％Ｐｄ、０．３０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブ
チル（Ｒ）−（２−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−１
−イル）エチル）カーバメート（２．９６ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ
）中溶液に加えた。反応混合物を水素で３回脱気し、水素下に（約１．５気圧）室温で６
時間撹拌した。得られた溶液を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した（１００
ｍＬで３回）。濾液を減圧下に濃縮して、所望の化合物を油状物として得て、それをそれ
以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２３０。

参考例４０
（Ｒ）−ベンジル（３−アミノブチル）カーバメート塩酸塩

段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシブタン−２−イル）カーバメート
ＢＦ_３・ＴＨＦ（８４ｍＬ、８４．０ｍｍｏｌ、１Ｍ）を、０℃で（Ｒ）−３−（（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（８．５ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（１０ｍＬ）中溶液に滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物
を水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を
水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で
脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製し、３０％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、
減圧下に濃縮して、所望の化合物を油状物として得た。

ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１−５６］^＋：１３４。

段階Ｂ：（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチルメタンスル
ホネート
ＴＥＡ（７．０ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（２．７ｍＬ、３４．９ｍｍｏ
ｌ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシブタン−２−イル）カーバメート（
４．４ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。反応混合
物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥＡ（３００
ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（２００ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、
濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、１０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下
に濃縮して、（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチルメタンス
ルホネートを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２６８。

段階Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イ
ル）ブタン−２−イル）カーバメート
カリウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−イド（５．７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）
を、（Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチルメタンスルホネー
ト（５．５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を６０
℃で２時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（２００ｍＬで３回）。
合わせた有機分画をブラインで洗浄し（２００ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し
、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の化合物を固体として得て、それをそれ以上
精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３１９。

段階Ｄ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノブタン−２−イル）カーバメート
Ｎ_２Ｈ_４・Ｈ_２Ｏ（１．４４ｇ、２８．３０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタン−２−イル）カーバメート
（４．５ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を８０
℃で１時間撹拌し、次に放冷して室温とした。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下に
濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノブタン−２−イル）カーバメートを油
状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］
^＋：１８９。

段階Ｅ：（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチルブタン−１，３−ジイルジカーバメート
ＴＥＡ（４．４ｍＬ、３１．９０ｍｍｏｌ）およびＣｂｚＣｌ（１．７ｍＬ、１２．２
０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノブタン−２−イル）カーバメー
ト（２．０ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶液
に０℃で５分間かけて加えた。反応液を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を水（
１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（３０
ｍＬで３回）、飽和水溶液ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬで３回）およびブライン（３０ｍＬで
３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、（Ｒ
）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチルブタン−１，３−ジイルジカーバメートを固体として得て
、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。

段階Ｆ：（Ｒ）−ベンジル（３−アミノブチル）カーバメート塩酸塩
（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチルブタン−１，３−ジイルジカーバメート（１．０ｇ
、３．１０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（１ｍＬ、
１２Ｍ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮
して、（Ｒ）−ベンジル（３−アミノブチル）カーバメート塩酸塩を油状物として得て、
それをそれ以上精製せずに最終化合物の製造で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１−ＨＣｌ］^＋：
２２３。

参考例４１および４２

（Ｒ）−および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノ−３−（アミノメチル）ピロリ
ジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレー
ト（２．０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａ
ｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２００７， １７， １１８１−１１８４
に記載の詳細に従うことで製造）を、次の条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ
、２×２５ｃｍ；移動相Ａ：ＣＯ_２（７０％）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（２ｍｍｏｌ／Ｌ
ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）：３０％；流量：４０ｍＬ／分；検出器：２１０ｎｍ；保持時間：Ｒ
Ｔ_１：２．２７分；ＲＴ_２：３．３０分；温度：２５℃でのキラル分取ＨＰＬＣによって
分離した。先に溶出するエナンチオマー４１（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−
（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを、２．２７分で油状物として得た
。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）の計算値：Ｃ_１０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋１］^＋：２１６、実測値：
２１６。後で溶出するエナンチオマー４２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−（
アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを、３．３０分で油状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_１０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋１］^＋の計算値：２１６、実測値：２１
６。

参考例４３
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（オキシラン−２−イルメチル）カーバメート（１．５０
ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で２５％ＮＨ_３・Ｈ
_２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮して（Ｓ）−
ｔｅｒｔ−ブチル−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カーバメートを固体として
得て、それをそれ以上精製せずに本発明の最終化合物を製造するのに用いた。ＬＣＭＳ［
Ｍ＋１］^＋：１９１。

参考例４４
（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノ−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル
）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）
アミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
Ｃｂｚ−Ｃｌ（１０．１２ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）を、０℃で（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒ
ｔ−ブチル３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ
、４９．４０ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（６．２９ｇ、５９．３０ｍｍｏｌ）の１，
４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中混合物に滴下した。反応混合物
を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に室温で１時間撹拌した。得られた溶液をＥ
Ａで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１００ｍ
Ｌで２回）およびブライン（１００ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、
濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、
減圧下に濃縮して、所望の化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋２３］^＋：３５９。

段階Ｂ：（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル
）アミノ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＭｓＣｌ（１０．９ｇ、９５ｍｍｏｌ）を、０℃でｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−
３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カ
ルボキシレート（１６．０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３．２ｍＬ、９５ｍ
ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に滴下した。反応混合物を窒素下に室温で１時間
撹拌した。得られた溶液を水（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ
で３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４
で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、３２％ＥＡ／ＰＥで溶離する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わ
せ、減圧下に濃縮して、（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（（ベンジルオキシ
）カルボニル）アミノ）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボ
キシレートを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋２３］^＋：４３７。

段階Ｃ：（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−（（（ベンジルオキシ）
カルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＮａＮ_３（１２．８ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を、室温で（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（メチルスルホニル）オ
キシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２０．５ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
２００ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を窒素下に１００℃で３時間撹拌した。得られ
た溶液を水（２００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせ
た有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し
た。濾液を減圧下に濃縮して、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アジド−４−（
（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートを油状物
として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋２３］^＋
：３８４。

段階Ｄ：（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（（（ベンジルオキシ）
カルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アジド−４−（（（ベンジルオキシ）カルボ
ニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１７．８ｇ、４９．３０ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中溶液に、室温でトリフェニルホスフィン
（１５．５ｇ、５９．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下に６０℃で１６時間撹拌
した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ
、減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋２３］^＋：３５８
。

参考例４５
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバ
メート

Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０％Ｐｄ、０．４６ｇ）を、室温で（Ｓ）−ベンジル−ｔｅｒ
ｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート（２．１０ｇ、
６．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を水素で３回脱
気した。反応混合物を、室温で水素下に（１．５気圧）１２時間撹拌した。得られた混合
物を濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した（２０ｍＬで３回）。濾液を減圧
下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４５％
ＭｅＯＨおよび５％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ／ＤＣＭで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わ
せ、減圧下に濃縮して、メチル−２−アミノ−３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベン
ジル）スルファモイル）−４′−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ）エチル）スルファモイル）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３−カルボキシレートを固体として得
た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１９１。

参考例４６
（Ｓ）−ベンジル（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート２，２，２−
トリフルオロアセテート

（Ｓ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）ジ
カーバメート（１．２０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、
０℃でＴＦＡ（３．３ｍＬ）を加えた。反応溶液を０℃で２時間撹拌した。溶液を減圧下
に濃縮して、（Ｓ）−ベンジル（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート２
，２，２−トリフルオロアセテートを固体として得て、それをそれ以上精製せずに本発明
の最終化合物を製造するのに直接用いた。：ＬＣＭＳ［Ｍ＋１−ＴＦＡ］^＋：２２５。

参考例４７
（Ｒ）−ベンジル（２−アミノプロピル）カーバメート２，２，２−トリフルオロアセ
テート

段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）カ
ーバメート
（Ｒ）−２−アミノプロパンアミド塩酸塩（１００ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ
（１０００ｍＬ）中懸濁液に、０℃でＴＥＡ（２４４ｇ、２．４１ｍｏｌ）および（Ｂｏ
ｃ）_２Ｏ（２６３ｇ、１．２０ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。
得られた混合物を水（１リットル）で希釈し、ＥＡで抽出した（１．５リットルで３回）
。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２リットルで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し
、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋
１］^＋：１８９。

段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノプロパン−２−イル）カーバメート
ＢＨ_３−ＤＭＳ（１２８ｍＬ、１．２８ｍｏｌ、１０Ｍ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチ
ル（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）カーバメート（１２０ｇ、０．６４ｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中懸濁液に０℃で加えた。反応混合物を４５℃で４時間撹
拌した。得られた混合物をＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、１．０リットル）で反応停止し、
ＥＡで抽出した（１リットルで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１．５リッ
トルで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、（Ｒ）
−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノプロパン−２−イル）カーバメートを油状物として得て
、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１７５。

段階Ｃ：（Ｒ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチルプロパン−１，２−ジイルジカーバメー
ト
ＴＥＡ（７．２０ｍＬ、５１．７０ｍｍｏｌ）およびＣｂｚ−Ｃｌ（５．８７ｇ、３４
．４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノプロパン−２−イル）カーバ
メート（３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を
室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、２０％ＥＡ／Ｐ
Ｅを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む
分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（Ｒ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチルプロパン−１，
２−ジイルジカーバメートを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３０９。

段階Ｄ：（Ｒ）−ベンジル（２−アミノプロピル）カーバメート２，２，２−トリフル
オロアセテート
（Ｒ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル−プロパン−１，２−ジイルジカーバメート（１
．１０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１５．０ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ
（１５．０ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して
、標題化合物を油状物として得て、それをそれ以上精製せずに本発明の最終化合物を製造
するのに用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ−ＴＦＡ＋１］^＋：２０９。

参考例４８
（Ｒ）−ベンジル（２−アミノブチル）カーバメート塩酸塩

段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）カー
バメート
（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１５．８ｇ、７２．２０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３．７ｍＬ、９
８．００ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−アミノブタンアミド塩酸塩（５．０ｇ、３６．１０
ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。得
られた混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）
。合わせた有機層をＨＣｌで洗浄し（１Ｍ、５０ｍＬで２回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、
濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を固体として得て、それをそれ以上精
製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２０３。

段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノブタン−２−イル）カーバメート
ＢＨ_３・Ｍｅ_２Ｓ（９．３９ｇ、１２４．０ｍｍｏｌ、１０Ｍ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ
−ブチル（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）カーバメート（５．０ｇ、２４．
７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に０℃で滴下した。反応混合物を室温で１２時
間撹拌した。得られた反応混合物をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１５０ｍＬ）で反応停止し、
ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで
２回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、（Ｒ）−ｔｅ
ｒｔ−ブチル（１−アミノブタン−２−イル）カーバメートを固体として得て、それをそ
れ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１８９。

段階Ｃ：（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチルブタン−１，２−ジイルジカーバメート
ＣｂｚＣｌ（８．１６ｇ、４７．８０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．２６ｇ、７１．７
０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノブタン−２−イル）カーバメー
ト（４．５ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室
温で３時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（
５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬで２回）、無水Ｎａ_２
ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、２０％ＥＡ／ＰＥで溶
離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画
を合わせ、減圧下に濃縮して、（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチルブタン−１，２−ジイ
ルジカーバメートを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３２３。

段階Ｄ：（Ｒ）−ベンジル（２−アミノブチル）カーバメート塩酸塩
（Ｒ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチルブタン−１，２−ジイルジカーバメート（１．０
ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１Ｍジオキサン中溶液）（１０ｍＬ）中溶液を室温で
２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。Ｌ
ＣＭＳ［Ｍ＋１−ＨＣｌ］^＋：２２３。

参考例４９
（Ｓ）−ベンジル（２−アミノブチル）カーバメート塩酸塩

段階Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）カー
バメート
（Ｓ）−２−アミノブタンアミド塩酸塩（１０ｇ、６５．５０ｍｍｏｌ）を用い、参考
例４８段階Ａに記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２
０３。

段階Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノブタン−２−イル）カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−１−オキソブタン−２−イル）カーバメート
（３ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ）を用い、参考例４８段階Ｂに記載の方法に従って、標題化
合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１８９。

段階Ｃ：（Ｓ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチルブタン−１，２−ジイルジカーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノブタン−２−イル）カーバメート（１．０ｇ、
５．３１ｍｍｏｌ）を用い、参考例４８段階Ｃに記載の方法に従って、標題化合物を製造
した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３２３。

段階Ｄ：（Ｓ）−ベンジル（２−アミノブチル）カーバメート塩酸塩
（Ｓ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチルブタン−１，２−ジイルジカーバメート（１ｇ、３
．１０ｍｍｏｌ）を用い、参考例４８段階Ｄに記載の方法に従って、標題化合物を製造し
た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１−ＨＣｌ］^＋：２２３。

参考例５０
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート

段階Ａ：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル
）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボ
キシレート
ＴＥＡ（１．０２ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１．７６ｇ、８．
０７ｍｍｏｌ）を、氷浴中、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノ−４−（（
（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（参考例４
４、２．３ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（１５ｍ
Ｌ）中の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１
００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和
Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１００ｍＬで２回）、ブライン（１００ｍＬで２回）で洗浄し、無
水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それ
をそれ以上精製せずに直接次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４３６。

段階Ｂ：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０％Ｐｄ、０．３５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ，４Ｓ
）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．２０ｇ
、４．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に室温で加えた。反応混合物を水素
で３回脱気した。反応混合物を室温で水素下に（１．５気圧）１６時間撹拌した。得られ
た混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３
−アミノ−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキ
シレートを固体として得て、それを用いて、それ以上精製せずに本発明の化合物を製造し
た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３０２。

参考例５１
（２−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸

段階Ａ：４−ブロモ−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
ベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（１３．５０ｇ、５３．５０ｍｍｏ
ｌ）を、３−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（１０．０ｇ、５３．５０ｍｍｏｌ）の
ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に室温で加えた。反応溶液を、室温で４時間撹拌した
。得られた混合物を水（３００ｍＬ）に投入し、固体を沈殿させた。得られた混合物を濾
過した。フィルターケーキを水で洗浄し（５０ｍＬで３回）、真空乾燥して、所望の生成
物を固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋
１］^＋：３１５。

段階Ｂ：４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニトリル
４−ブロモ−２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１０．０
０ｇ、３１．８０ｍｍｏｌ）を、液体ＮＨ_３溶液（２０ｍＬ）に−７８℃で加えた。混合
物を−７８℃で２０分間撹拌した。反応混合物を昇温させて室温とした。アンモニアを留
去した後、残留物をＥＡ（３００ｍＬ）に溶かした。有機層をブラインで洗浄し（２００
ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物
を、３０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した
。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ
］イミダゾール−２−カルボニトリルを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２２２
、２２４。

段階Ｃ：４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド
３０％Ｈ_２Ｏ_２（０．３ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．６３ｇ、１１．
２６ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボニトリル
（０．５０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に
加えた。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残
留物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の生成物を固体と
して得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２４０、２４２。

段階Ｄ：（２−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸
ＫＯＡｃ（１．２３ｇ、１，２，５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．５１
ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および５，５，５′，５′−テトラメチル−２，２′−ビ（１，
３，２−ジオキサボリナン）（２．１２ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−１Ｈ−
ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキサミド（０．７５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の１
，４−ジオキサン（６ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を窒素で３回脱気し、窒素下に８０
℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、次の条件：カラ
ム：Ｃ１８；移動相：ＡＣＮ／水（０．５％ＴＦＡ）；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３０
分以内で５％−３０％ＡＣＮ／水；保持時間：２０分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍを用いる
ＲＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（２
−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸を固体として得
た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２０６。

参考例５２
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イル）
エチル）カーバメート

段階Ａ：４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
亜硝酸ナトリウム（１．７ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を、３−ブロモベンゼン−１，２−
ジアミン（２．３ｇ、１，２，５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）および水（４ｍＬ）
中溶液に０℃で数回に分けて加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合
物を水（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有
機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。
濾液を減圧下に濃縮して、４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
を固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１
］^＋：１９８、２００。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３−ト
リアゾール−２−イル）エチル）カーバメート
Ｎａ_２ＣＯ_３（２．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，
２，３］トリアゾール（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチ
ル）カーバメート（３．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に０℃で加え
た。反応混合物を室温で５時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、
ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（８０ｍＬで
３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を１５
％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の
生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、所望の生成物を固体として得た。ＬＣＭ
Ｓ［Ｍ＋１］^＋：３４１、３４３。

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−２−イ
ル）エチル）カーバメート
４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２
−ジオキサボロラン）（４．４７ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．８６ｇ、８
．７９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２付加物ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．４８ｇ、０．
５９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２
，３］トリアゾール−２−イル）エチル）カーバメート（１．０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）
の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に室温で加えた。混合物を窒素で３回脱気し、
８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製し、２０％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成物を
含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１
，２，３］トリアゾール−２−イル）エチル）カーバメートを油状物として得た。ＬＣＭ
Ｓ［Ｍ＋１］^＋：３８９。

参考例５３
２−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルボロン酸

段階Ａ：４−メチルベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール
ＳＯＣｌ_２（１８ｍＬ、２４６ｍｍｏｌ）を、３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン
（１０．０ｇ、８２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４５．６ｍＬ、３２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ
（２００ｍＬ）中溶液に非常にゆっくり滴下した。反応混合物を４時間還流した。得られ
た混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水（７００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（
２００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（２００ｍＬで２回）、ブライン（２００ｍＬ
で２回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１％ＥＡ／ＰＥで溶離した
。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、４−メチルベンゾ［ｃ］［１，
２，５］チアジアゾールを油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１５１。

段階Ｂ：４−ブロモ−７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール
Ｂｒ_２（７．６ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を、４−メチルベンゾ［ｃ］［１，２，５］チ
アジアゾール（１１ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）の４８％水性ＨＢｒ（１２０ｍＬ、１．０６
ｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水
（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水
（２００ｍＬで２回）およびブライン（２００ｍＬで２回）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で
脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、所望の生成物を固体として得て、それを、
それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２２９、２３１。

段階Ｃ：３−ブロモ−６−メチルベンゼン−１，２−ジアミン
ＮａＢＨ_４（１．３ｇ、３４．９０ｍｍｏｌ）および塩化コバルト（ＩＩ）・６水和物
（０．４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２，５
］チアジアゾール（４．０ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中溶液に０
℃で加えた。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を冷却して室温とし
、濾過して固体を除去した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）に溶か
した。水層をＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで３回
）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。
濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、２０％ＥＡ／ＰＥで溶離を行うシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮し
て、３−ブロモ−６−メチルベンゼン−１，２−ジアミンを油状物として得た。ＬＣＭＳ
［Ｍ＋１］^＋：２０１、２０３。

段階Ｄ：４−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン
ＢｒＣＮ（１．０５ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−６−メチルベンゼン−１
，２−ジアミン（２．００ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に０℃
で加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液
（５０ｍＬ）に投入した。固体を沈殿させ、濾過した。フィルターケーキを真空乾燥して
、所望の生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１
］^＋：２２６、２２８。

段階Ｅ：２−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルボロン
酸
５，５，５′，５′−テトラメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）
（４．５０ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）、第２世代ＰＰｈ_３プレ触媒（０．６９ｇ、１．１
９ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２．３ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−７−メ
チル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１．８０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）
の１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中溶液に室温で加えた。反応混合物を窒素で３回脱気
した。反応混合物を窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮
した。残留物を次の条件：カラム：Ｃ１８；移動相：ＡＣＮ／水（０．５％ＴＦＡ）；流
量：６０ｍＬ／分；勾配：３０分以内に５％−３０％ＡＣＮ／水；保持時間：２０分；検
出器：２５４ｎｍを用いるＲＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を減圧下
に濃縮して、標題化合物酸を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１ １９２。

参考例５４
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カーバメート

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル）カーバメート
２−ブロモ−１−（３−ブロモフェニル）エタノン（３ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−カルバミミドイルカーバメート（３
．５ｇ、２１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られ
た混合物を水で希釈し（６０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機
層をブラインで洗浄し（３０ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液
を減圧下に濃縮した。残留物を１５％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、ｔｅ
ｒｔ−ブチル（４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カーバメ
ートを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３３８、３４０。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カーバメ
ート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カ
ーバメート（１．５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に
、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２
−ジオキサボロラン）（２．３ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２付加物
ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．３ｇ、１３．３１ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に８０℃で１
６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。Ｌ
ＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３８６。

参考例５５
（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ボロン酸

ＫＯＡｃ（１．５ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）、第２世代ＸＰｈｏｓプレ触媒（１．２ｇ
、１．５２ｍｍｏｌ）および４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−
２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．６ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を、
６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の１
，４−ジオキサン（４ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を窒素で３回脱気した。反応混
合物を窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し
、ＮａＯＨ水溶液で抽出した（２Ｎ、１００ｍＬで２回）。合わせた水溶液層を減圧下に
濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１０、１００ｍＬ）中で２０分間撹拌した。
得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。［Ｍ
＋１］^＋：１６３。

参考例５６
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベ
ンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン

段階Ａ：Ｎ−（（３−ブロモフェニル）カルバモチオイル）ベンズアミド
３−ブロモアニリン（３．５０ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）を、ベンゾイルイソチオシア
ネート（５．８１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）中溶液に７０℃で滴下
した。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を氷水（１００ｍＬ）に投入
し、１０分間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し（１０ｍＬ）、真空乾燥
して、所望の生成物を固体として得て、それを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３３５、３３７。

段階Ｂ：１−（３−ブロモフェニル）チオ尿素
Ｎ−（（３−ブロモフェニル）カルバモチオイル）ベンズアミド（１０．０ｇ、２９．
８ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（１０．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中溶液に
８０℃で加えた。反応混合物を窒素下に８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＨＣ
ｌ氷水溶液（６Ｍ、３０ｍＬ）に投入し、１０分間撹拌した。２５％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏでｐ
Ｈ値を１０に調節した。固体を沈殿させ、濾過した。フィルターケーキを水（１０ｍＬ）
で洗浄し、真空乾燥した。粗固体を５０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、
１−（３−ブロモフェニル）チオ尿素を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋２３１、
２３３。

段階Ｃ：５−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
臭素（０．８６ｍＬ、１６．７９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１７．５ｍＬ）中溶液を、０
℃で１−（３−ブロモフェニル）チオ尿素（４．００ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ
（３５０ｍＬ）中溶液に滴下した。反応混合物を窒素下に室温で１８時間撹拌した。得ら
れた混合物を濾過した。フィルターケーキをＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、
粗生成物を得た。粗生成物を次の条件：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ分取Ｃ１８
ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１３ｎｍ、相Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ、相Ｂ
：ＭｅＯＨ；流量：２０；注入容量：２００μＬ；勾配：３０−１００％Ｂ；保持時間：
２８分（先のピーク）での分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合
わせ、減圧下に濃縮して、５−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンを固体として
得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２２９、２３１。

段階Ｄ：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
ＫＯＡｃ（５．２７ｇ、５３．７０ｍｍｏｌ）および第２世代ＰＣｙ_３プレ触媒（２．
１１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を、５−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（４．
１０ｇ、１７．９０ｍｍｏｌ）および４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタ
メチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（９．０９ｇ、３５．８０ｍｍ
ｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に室温で加えた。反応混合物を窒素下
に８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を５０％ＥＡ／
ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を
含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１
］^＋：２７７。

参考例５７
２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール

段階Ａ：４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
ヨードメタン（２．８７ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）を、室温で４−ブロモ−２Ｈ−ベン
ゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（４．０ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリ
ウム（５．５８ｇ、４０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中混合物に２分間で加え
た。反応混合物を窒素下に室温で１６時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによって精製し、７％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成物
を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］
［１，２，３］トリアゾールを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２１２、２１４
。

段階Ｂ：２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２
−ジオキサボロラン）（１．７２ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．６７ｇ、１６
．９８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２付加物ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．４６ｇ、０．
５７ｍｍｏｌ）を、室温で４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］
トリアゾール（１．２０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）中溶
液に加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に８０℃で１６時間撹拌
した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによって精製し、１０％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減
圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２６０。

参考例５８
３−オキソシクロヘキサ−１−エンイルボロン酸

段階Ａ：３−オキソシクロヘキサ−１−エンイル−トリフルオロメタンスルホネート
ＴＥＡ（９．０３ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）およびＴｆ_２Ｏ（１５．１ｇ、５３．６ｍｍ
ｏｌ）を、窒素下に−７８℃でシクロヘキサン−１，３−ジオン（５．００ｇ、４４．６
ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に１０分間で加えた。反応混合物を−７８℃で１
時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、Ｄ
ＣＭで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過
した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製して、１０％Ｅ
Ａ／ＰＥで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、３−オキソ
シクロヘキサ−１−エンイル−トリフルオロメタンスルホネートを油状物として得た。Ｌ
ＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２４５。

段階Ｂ：３−オキソシクロヘキサ−１−エンイルボロン酸
４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２
−ジオキサボロラン）（１５．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８．８０ｇ、９０ｍｍ
ｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２付加物ＣＨ_２Ｃ１_２（２．５０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を
、室温で３−オキソシクロヘキサ−１−エンイル−トリフルオロメタンスルホネート（７
．３０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に加えた。反応混
合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に８０℃で２時間撹拌した。得られた混
合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液で抽出した（２Ｍ、５０ｍＬで３回
）。合わせた水層を減圧下に濃縮した。残留物を、次の条件：カラム：Ｃ１８；移動相：
ＡＣＮ／水（１％ＴＦＡ）；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３０分以内で１０％−４０％Ａ
ＣＮ／水；保持時間：２３分；検出器：２５４ｎｍを用いるＲＰＬＣによって精製した。
所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、３−オキソシクロヘキサ−１−エ
ンイルボロン酸を油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１４１。

参考例５９
２−（（２−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）フェニル）アミノ）チアゾール−４−イル）メチル）イソインドリン−１
，３−ジオン

段階Ａ：２−（（２−（（３−ブロモフェニル）アミノ）チアゾール−４−イル）メチ
ル）イソインドリン−１，３−ジオン
１−（３−ブロモフェニル）チオ尿素（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍＬ
）中の撹拌溶液に、室温で１，３−ジブロモプロパン−２−オン（２．２ｇ、１０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を放冷して室温と
した。イソインドリン−１，３−ジオン（２．２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ
_３（２．８ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を、室温で反応溶液に加えた。反応混合物を室温で３
日間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ
で３回）。合わせた有機層を水（１００ｍＬで３回）およびブライン（１００ｍＬで３回
）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、７０％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所
望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、２−（（２−（（３−ブロモフェニ
ル）アミノ）チアゾール−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを固体と
して得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４１４、４１６。

段階Ｂ：２−（（２−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）チアゾール−４−イル）メチル）イソインド
リン−１，３−ジオン
４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２
−ジオキサボロラン）（２．５ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．４ｇ、１４．５
ｍｍｏｌ）および第２世代ＰＰｈ_３プレ触媒（０．５７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、２−
（（２−（（３−ブロモフェニル）アミノ）チアゾール−４−イル）メチル）イソインド
リン−１，３−ジオン（２．０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ
）中の撹拌溶液に室温で加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を８０℃で１
６時間窒素下に撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、ＥＡで抽出した
（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を、水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍ
Ｌで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５０％ＥＡ／ＰＥで溶離
した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（（２−（（３−（４，４
，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ
）チアゾール−４−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを固体として得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４６２。

参考例６０
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルボロン酸

段階Ａ：３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）ピリジン−２−アミン
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２．１０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン−２−ア
ミン（２．００ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−
オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５．８７ｇ、２３．１
２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３．４０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を、トリシクロヘキシル
ホスフィン（１．１０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液
に室温で加えた。混合物を窒素で３回脱気し、９５℃で１６時間撹拌した。得られた混合
物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それを、それ以上精製せずに
次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１３９。

段階Ｂ：イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルボロン酸
２−クロロアセトアルデヒド（１３．７ｇ、６８．２０ｍｍｏｌ）を、３−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミ
ン（１．００ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に室温で加えた。反
応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥ
Ａ（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液で抽出した（１Ｎ、３０ｍＬで３回）。合わせ
た水層を減圧下に濃縮して標題化合物を固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の
段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１６３。

参考例６１
ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−
イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）カーバメート

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−アミノ−３−ブロモフェニル）アミノ）−２
−オキソエチル）カーバメート
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（９４ｇ、５３５ｍｍｏｌ）、
ＨＡＴＵ（６１０ｇ、１．６ｍｏｌ）およびＴＥＡ（２２３ｍＬ、１．６ｍｏｌ）を、３
−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（１００ｇ、５３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１リット
ル）中溶液に室温で加えた。反応混合物を窒素で３回脱気し、室温で終夜撹拌した。得ら
れた混合物を水で希釈し（５００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（６００ｍＬで３回）。合わせ
た有機層を水（５００ｍＬで３回）およびブライン（５００ｍＬで３回）で洗浄し、無水
Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、６０％ＥＡ／Ｐ
Ｅで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含
む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−アミノ−３−ブロ
モフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）カーバメートを固体として得て、それをそれ
以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３４４、３４６。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イ
ル）メチル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−アミノ−３−ブロモフェニル）アミノ）−２−オキソ
エチル）カーバメート（１８０ｇ、５２３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）中溶液を
、６０℃で０．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥＡ／Ｐ
Ｅ（５０：１、２００ｍＬ）から結晶化させた。固体を濾過によって回収し、真空乾燥し
て、ｔｅｒｔ−ブチル（（４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メ
チル）カーバメートを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：３２６、３２８。

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナ
ン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（（４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチ
ル）カーバメート（７０．０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３５０ｍＬ）
中溶液に、クロロ（トリフェニルホスフィン）［２−（２′−アミノ−１，１−ビフェニ
ル）］パラジウム（ＩＩ）（２４．６ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）、５，５，５′，５′−テ
トラメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（７２．７ｇ、３２２ｍｍ
ｏｌ）およびＫＯＡｃ（６３．２ｇ、６４４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を窒
素で３回脱気し、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（５００ｍＬ
）、ＥＡで抽出した（４００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（８００ｍＬで３回）お
よびブライン（５００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾
液を減圧下に濃縮した。残留物を、６０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、
ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イ
ル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）カーバメートを得た。ＬＣ
ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３６０。

参考例６２
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）
エチル）カーバメート

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）エチ
ル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメート（３．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）およ
びＮａ_２ＣＯ_３（２．９ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロ
ベンゼン（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室
温で５時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（２００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（１
５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１５０ｍＬで３回）、ブライン（１５０ｍＬで
３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、ｔｅ
ｒｔ−ブチル（２−（（３−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）エチル）カーバメー
トを油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１
］^＋：３６０、３６２（１：１）。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−アミノ−３−ブロモフェニル）アミノ）エチ
ル）カーバメート
Ｚｎ末（５．９ｇ、８４．０ｍｍｏｌ）を、数回に分けてｔｅｒｔ−ブチル（２−（（
３−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）エチル）カーバメート（５．５ｇ、１４．０
ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌおよびＭｅＯＨ（１：４、３０ｍＬ）中溶液にゆっくり加えた。反
応混合物を５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮し
て、粗Ｎ１−（２−アミノエチル）−３−ブロモベンゼン−１，２−ジアミンを油状物と
して得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。粗Ｎ１−（２−アミノエチ
ル）−３−ブロモベンゼン−１，２−ジアミンのＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃で、
（Ｂｏｃ）_２Ｏ（４．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．８ｇ、２８ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（１００ｍＬ
）、ＤＣＭで抽出した（２５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（２５０ｍＬで３回）
およびブライン（１００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。
濾液を減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−アミノ−３−ブロモフェニル
）アミノ）エチル）カーバメートを固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階
で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１−１００］^＋：２３０、２３２。

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］ト
リアゾール−１−イル）エチル）カーバメート
ＮａＮＯ_２（１．９ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−アミ
ノ−３−ブロモフェニル）アミノ）エチル）カーバメート（５．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ
）のＡｃＯＨおよびＨ_２Ｏ（１：３、１５ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。反応混合物を室
温で１時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（２
００ｍＬで３回）。合わせた有機分画をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、無水Ｎ
ａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、１０％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成物を含む
分画を合わせ、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ
［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）エチル）カーバメートを固体として得た
。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３４１、３４３。

段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１
−イル）エチル）カーバメート
４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２
−ジオキサボロラン）（４．５ｇ、１７．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２付加
物ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．８ｇ、８．７０ｍ
ｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］
トリアゾール−１−イル）エチル）カーバメート（１．０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の１，
４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を窒素で３回脱気し、８０℃で１６
時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、３０％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成物を含む分画
を合わせ、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４，４，５，５−テトラ
メチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３
］トリアゾール−１−イル）エチル）カーバメートを油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋
１］^＋：３８９。

参考例６３
（２−（（２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）エチル）カーバメート

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）エチ
ル）カーバメート
４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）のＮＭ
Ｐ（３５ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温でＣｓ_２ＣＯ_３（２２．２ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）
およびｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメート（８．７４ｇ、５４．５ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を
水で希釈し（２００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水
（２００ｍＬで３回）およびブライン（２００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４
で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって精製し、３０％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ
、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）ア
ミノ）エチル）カーバメートを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３６０、３６２
。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）エチル）カーバメー
ト
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）エチル）カー
バメート（３．０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の撹拌溶
液に、室温でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．２２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、４，４，４′
，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロ
ラン）（４．２３ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２．４５ｇ、２５．００ｍ
ｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に８０℃で１６時
間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで
３回）。合わせた有機層を水（１００ｍＬで３回）およびブライン（１００ｍＬで３回）
で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、
３０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所
望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−ニ
トロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）フェニル）アミノ）エチル）カーバメートを油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋
：４０８。

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）エチル）カーバメー
ト
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）エチル）カーバメート（３ｇ
、７．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、室温で窒素下、Ｐｄ／Ｃ（１０
重量％、０．３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素で３回脱気した。反応混
合物を、水素下に（１．５気圧）室温で１６時間撹拌した。固体を濾過によって除去した
。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得て、それを用いてそれ以上精製
せずに本発明の化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３７８。

参考例６４
（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）ボロン酸

４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２
−ジオキサボロラン）（４．４３ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．８４ｇ、２
８．９０ｍｍｏｌ）および第２世代ＰＣｙ_３プレ触媒（１．０３ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）
を、市販の４−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ
）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に室温で加えた。反応混合物を窒素で３回脱
気し、窒素下に９０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）
、ＥＡで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（３００ｍＬで３回）およ
びブライン（３００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液
を減圧下に濃縮した。残留物を、次の条件：カラム：Ｃ１８カラムクロマトグラフィー；
流量：６０ｍＬ／分；勾配：２０分で２５％−３０％ＡＣＮ／水（０．５％ＴＦＡ含有）
；検出器：２５４ｎｍを用いるＲＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合
わせ、減圧下に濃縮して、（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）ボロン酸を
固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１９５。

参考例６５
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）カーバ
メート

段階Ａ：２−（３−ブロモフェニル）−２−オキソエチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）グリシネート
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（１．２６ｇ、７．２０ｍｍｏ
ｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、室温でＣｓ_２ＣＯ_３（１．１７ｇ、３．６０ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮して、セシ
ウム塩を得た。２−ブロモ−１−（３−ブロモフェニル）エタノン（１．９８ｇ、７．２
０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液にセシウム塩を加えた。反応混合物を室温で２
時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（１００ｍ
Ｌで３回）。合わせた有機層を水（１００ｍＬで３回）およびブライン（１００ｍＬで３
回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物
を、２６％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した
。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［
Ｍ＋１］^＋：３７２、３７４。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２
−イル）メチル）カーバメート
２−（３−ブロモフェニル）−２−オキソエチル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グ
リシネート（２ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、酢酸アンモニ
ウム（４．１４ｇ、５３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹
拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を
ＮａＨＣＯ_３水溶液（５重量／体積％）（３０ｍＬで３回）およびブライン（３０ｍＬで
３回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮
した。残留物を、４０％ＥＡ／ＰＥで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得
た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３５２、３５４。

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル
）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）
メチル）カーバメート（１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中
溶液に、室温で４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ
（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．４４ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、第２世代ＰＣｙ
_３プレ触媒（０．５０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．８４ｇ、８．５２ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に８０℃で１
６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（１００
ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１００ｍＬで３回）およびブライン（１００ｍＬで
３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留
物を、４０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェ
ニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）カーバメートを固体として得た。ＬＣ
ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４００。

参考例６６
（２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸

段階Ａ：７−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン
市販の７−ブロモ−２−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．５０ｇ、２．
１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、メタンアミン（２Ｍ ＴＨＦ中溶液、５
．４０ｍＬ、１０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８０℃で２４時間撹拌した。得
られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物を、２％ＭｅＯＨ／ＥＡで溶離するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に
濃縮して、７−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミンを固
体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：２２６、２２８。

段階Ｂ：（２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロ
ン酸
７−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（０．３０ｇ
、１．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中溶液に、第２世代ＰＰｈ_３プレ触媒（７
６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、５，５，５′，５′−テトラメチル−２，２′−ビ（１，
３，２−ジオキサボリナン）（０．４５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．３
９ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒
素下に８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を、次の条件：カラ
ム：Ｃ１８；移動相：水（０．５％ＴＦＡ）／ＡＣＮ；勾配：２５分で５％−３０％ＡＣ
Ｎ／水；保持時間：１８分；流量：６０ｍＬ／分；検出器：２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ
を用いるＲＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮し
て、（２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸を
固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１９２。

参考例６７
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモ
イル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）フェニル）スルホンアミド）エチル）カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（２−
（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−
（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホン
アミド）エチル）カーバメート

２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
および２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３
−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィ
ン酸（３ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３８．７ｍＬ）中溶液に、０℃で窒素下にｔ
ｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメート（１．２３９ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）
、トリエチルアミン（１．０７８ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）、およびＮＣＳ（１．０３３
ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）をその順で加えた。混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。反応
混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭ
ｇＳＯ_４で脱水し、溶媒留去し、粗生成物を０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を
行うシリカゲルカラムによって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９
３４．５３。

参考例６８
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅ
ｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモ
イル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート

２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１−スルホ
ニルクロライドおよび２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−
４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベ
ンゼン−１−スルホニルクロライド（０．４６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍ
Ｌ）中の混合物溶液に、環境温度で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１
−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃に３０分
間維持した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥＡで希釈し（２０ｍＬで３回）、ブ
ラインで洗浄し（２０ｍＬで３回）、脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留
物について、酢酸エチル／石油エーテル（１：５０から１：１）を用いるシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーを行って、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋９６０；^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、
８．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．８３−
６．６９（ｍ、１０Ｈ）、５．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．５５−５．５０（ｍ、０．５
Ｈ）、５．２４−５．１９（ｍ、０．５Ｈ）、４．５８−４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．０
５−３．８１（ｍ、５Ｈ）、３．８５（ｓ、９Ｈ）、３．４８−３．３５（ｍ、４Ｈ）、
２．０２−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。

参考例６９
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロピル）カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブ
チル（Ｒ）−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）
−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
フェニル）スルホンアミド）プロピル）カーバメート

２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
および２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３
−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィ
ン酸（１．０ｇ、１．２８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で窒素下に
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノプロピル）カーバメート（０．３３７ｇ、１．９
３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２６１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、およびＮＣＳ
（０．３４４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をその順で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹
拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液１０ｍＬで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４
で脱水し、濃縮し、粗生成物を、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：
９４８．４８。

参考例７０
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）
−４−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード
−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ス
ルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ
）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（
４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベン
ジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−
カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニ
ル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートを用い、参考例６７と同様にして、標題
化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：１１０９．８０。

参考例７１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）
−４−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード
−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ス
ルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ
）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（
４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベン
ジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−
カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニ
ル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートを用い、参考例６７と同様にして、標題
化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：１１０９．８。

下記の表の参考例６８（別途製造）および７２から８４は、２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−
メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル
）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（二つのテトラゾール−ＰＭ
Ｂ位置異性体の混合物として）および相当するアミン（本明細書に記載の方法に従って製
造されたものか、商業的入手先から入手可能であった）を用い、参考例６７について記載
の方法と同様の方法で同様に製造した。簡潔を期してＰＭＢ保護テトラゾールの単一位置
異性体を示しているが、理解すべき点として、ここで記載の中間体は、実際には両方の可
能な位置異性体ＰＭＢ置換されたテトラゾールの混合物である。

参考例８６
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロピル）カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブ
チル（Ｓ）−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）
−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
フェニル）スルホンアミド）プロピル）カーバメート

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−アミノプロピル）カーバメートを用い、参考例６９と
同じ方法で標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９４８．４５。

参考例８７
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート

（Ｓ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）ジカ
ーバメート（１．５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／
Ｃ（０．３２５ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、約０．３１ＭＰａ（４５
ｐｓｉ）のＨ_２で４時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ １０
ｍＬに溶かし、再度濃縮し、所望の生成物を粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：
１９１．２２。

参考例８８
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメートお
よびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）
スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）カーバメートを用
い、参考例６９と同じ方法で標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９６４．
５８。

参考例８９
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジ
ン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−（Ｎ，
Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メ
トキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−２−
（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート

市販のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）ピロ
リジン−１−カルボキシレートを用い、参考例６９と同じ方法で標題化合物を製造した。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９９０．３１。

参考例９０
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（６−（（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（２−（４−メトキシ
ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸

段階Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）ピリジン−２−イ
ル）カーバメート
原料３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシ
ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチ
ル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ、２．２８３ｍｍｏｌ）のジオキサ
ン（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）ボロン酸（０．７０７ｇ、２．９７ｍｍｏ
ｌ）および炭酸ナトリウム（０．７２６ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）
Ｃｌ_２（０．３７３ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間脱気し、次に９０
℃で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ
で２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮し
た。残留物を、３０分でＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、０−４０％で溶離を行うシリカゲル
１２０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を泡状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９４２。

段階Ｂ．２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（６−
（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（２−（４−
メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（
（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）ピリジン−２−イル）カー
バメート（１．７６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中溶液を、ＴＢＡＦ（
４．１１ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）とともに室温でＮ_２下に３０分間撹拌した。混合物を
ＥｔＯＡｃで希釈し、ＫＨＳＯ_４水溶液で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮し
て、生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：８４２。

参考例９１
３′−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（Ｎ，Ｎ−
ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）
−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−スルフィン酸

段階Ａ．（３−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル
）ボロン酸
原料３−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（１
．０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温
で酢酸カリウム（１．２３２ｇ、１，２，５５ｍｍｏｌ）およびＰＣｙ３ＰｄＧ２（０．
３７１ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメ
チル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．１２４ｇ、８．３７ｍｍｏ
ｌ）を加え、混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、水で希
釈し（１００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。残留物を４５分で０
−１００％アセトニトリル／水で溶離を行うシリカゲル２４０ｇＣ１８での逆相ＬＣカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋
：２０５。

段階Ｂ．３′−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ
−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）−［１，
１′−ビフェニル］−３−スルホンアミド
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベン
ジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）
スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、１．１４２ｍｍｏｌ）、（３−（５−
アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ボロン酸（０．４１９
ｇ、２．０５５ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．３６３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）および１
，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジ
クロロメタン錯体（０．１４０ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）およ
び水（２ｍＬ）中混合物を、Ｎ_２で５分間脱気した。得られた混合物を９５℃で１６時間
撹拌した。この反応液を濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで２回）、有機層を脱
水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物を、４５分でＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、Ｂ＝０
−１００％で溶離を行うシリカゲル４０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９０９。

段階Ｃ．３′−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベ
ンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−スルフィ
ン酸
原料３′−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）−［１，１′
−ビフェニル］−３−スルホンアミド（８５５ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の
撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で４
５分間撹拌した。混合物をＫＨＳＯ_４（飽和、４０ｍＬで３回）で希釈し、ＥｔＯＡｃで
抽出した（４０ｍＬで３回）。有機層を濃縮して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ
］＋：８０９。

参考例９２
ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロパン−１，２−ジイル）（Ｓ）−ジカーバ
メート

（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）ジカ
ーバメートを用い、（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロパン−１，２−
ジイル）ジカーバメート（参考例２０）と同様にして、この中間体を製造した。ＬＣ／Ｍ
Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３２４．４２。

参考例９３
ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロパン−１，２−ジイル）（Ｒ）−ジカー
バメートおよびベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシ
ベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ
−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロパン−１，２−ジイル）（
Ｒ）−ジカーバメート

ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロパン−１，２−ジイル）（Ｓ）−ジカーバ
メートを用い、参考例６９と同様にして、標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］
^＋：１０９７．９８。

参考例９４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カ
ルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４
−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジ
ル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−４−ヒドロキシピ
ロリジン−１−カルボキシレート

市販のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１
−カルボキシレートを用い、参考例６９と同様にして、標題化合物を製造した。ＬＣ／Ｍ
Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９７６．３０。

参考例９５
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カ
ルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４
−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジ
ル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−４−ヒドロキシピ
ロリジン−１−カルボキシレート

市販のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１
−カルボキシレートを用い、参考例６９と同様にして、標題化合物を製造した。ＬＣ／Ｍ
Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９７６．４４。

参考例９６
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモ
イル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）フェニル）スルホンアミド）プロピル）カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３
−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３
−（２−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホ
ンアミド）プロピル）カーバメート

ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カーバメートを用い、参考例６９と同様にし
て標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９４８．４５。

参考例９７
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロパン−２−イル）カーバメートおよびｔ
ｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルフ
ァモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロパン−２−イル）カーバメート

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−アミノプロパン−２−イル）カーバメートを用い、参
考例６９と同様にして標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９４８．４９。

参考例９８
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロパン−２−イル）カーバメートおよびｔ
ｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルフ
ァモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロパン−２−イル）カーバメート

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−アミノプロパン−２−イル）カーバメートを用い、参
考例６９と同様にして標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９４８．３７。

参考例９９
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベン
ジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニル）スルフィニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３
Ｒ，４Ｒ）−３−（（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）
−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
フェニル）スルフィニル）アミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）
ピロリジン−１−カルボキシレート

市販のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−ベンジルピロリジン−３
−イル）カーバメートを用い、参考例６９と同様にして標題化合物を製造した。ＬＣ／Ｍ
Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋：１０６５．７７。

参考例１００
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（（１，３−ジオキソイソインド
リン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）
アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン
−１−カルボキシレート（２．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）およ
び水（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で炭酸ナトリウム（１．１７６ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ
）およびＣｂｚ−Ｃｌ（１．５８４ｍＬ、１１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温
で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄
し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、０−１００％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して
標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ−５６］^＋：２９５．２８。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）
アミノ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピロリジン−
１−カルボキシレート
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）
−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．６７ｇ、７．６２
ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（２．６０ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）およびイソインドリン−１，３
−ジオン（１．３４５ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、０℃でＤ
ＥＡＤ（２．０６２ｍＬ、９．９１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応は３０分以内に完了した
。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行
うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、所望の生成物（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−
ブチル４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（１，３−ジオキソイ
ソインドリン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣ−Ｍ
Ｓ：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４８０．２９。

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（（１，３−ジオキソイ
ソインドリン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）
−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カル
ボキシレート（３．０ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液にＰｄ／
Ｃ（０．４４ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ
）のＨ_２で８時間撹拌した。セライト層で濾過することで触媒を除去した。濾液を濃縮し
、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、
所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３４６．４１。

参考例１０１
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベン
ジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニル）スルフィニル）アミノ）−２−（（１，３−ジオキソ
イソインドリン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ
−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル）スルフィニル）アミノ）−２−（（１，３−ジオキソイソインド
リン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（（１，３−ジオキソイソインド
リン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用い、参考例６９と同様
にしてこの中間体を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：１１２０．０７。

参考例１０２
（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）ボロン酸

段階Ａ：Ｎ−（４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセト
アミド
２−ブロモ−１−（３−ブロモフェニル）エタノン（３０００ｍｇ、１０．７９ｍｍｏ
ｌ）を、ＤＭＦ（８９９５μＬ）中、室温で４８時間にわたりＮ−カルバミミドイルアセ
トアミド（３２７４ｍｇ、３２．４ｍｍｏｌ）とともに撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡ
ｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、濃縮し
、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶
離を行う）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８０．１
、２８２．１。

段階Ｂ：４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン
Ｎ−（４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトアミド（
１．２ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ／ジオキサン（４
Ｎ、８ｍＬ）および水（８ｍＬ）を加えた。封管中で、混合物を１００℃で１時間加熱し
た。ＬＣ−ＭＳは、アシル基が除去されていることを示した。その反応液を冷却し、濃縮
して溶媒を除去した。得られた残留物をＭｅＯＨに溶かし、カラムクロマトグラフィー（
１００％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）からヘキサンで溶離を行
う）によって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３８．１、２４０
．１。

段階Ｃ：（３−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）ボロン酸
４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（５６１ｍｇ、２．３
５６ｍｍｏｌ）、５，５，５′，５′−テトラメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオ
キサボリナン）（１３３１ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｈ_３ＰＰｄＧ２（２０２ｍｇ、
０．３５３ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（９２５ｍｇ、９．４３ｍｍｏｌ）をバイア
ルに入れ、ジオキサン（３９２７μＬ）を加えた。反応液を２０分間脱気し、次に９０℃
で１時間加熱した。次に、反応液を冷却して室温とし、濾過した。濾液を濃縮し、残留物
を０−６０％ＣＨ_３ＣＮ／水で溶離を行う逆相Ｃ１８カラムで精製した。回収分画を合わ
せ、凍結乾燥した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０４．２。

参考例１０３
（３−（２−アミノ−５−（エトキシカルボニル）チアゾール−４−イル）フェニル）
ボロン酸

段階Ａ：エチル２−ブロモ−３−（３−ブロモフェニル）−３−オキプロパノエート
エチル３−（３−ブロモフェニル）−３−オキソプロパノエート（３．７２ｇ、１３．
７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５．４ｍＬ）に溶かし、１−ブロモピロリジン−２，５−ジ
オン（２．９３ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温でＮ_２下に６時間
撹拌した。反応混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間で分配した。有機層を分
離し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行
う）によって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５１．２。

段階Ｂ：エチル２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）チアゾール−５−カルボキシ
レート
エチル２−ブロモ−３−（３−ブロモフェニル）−３−オキソプロパノエート（３．２
６ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．７２３ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を、エタ
ノール（７４．５ｍＬ）中７５℃で１時間加熱した。ＬＣ−ＭＳによって、所望の生成物
の形成が示された。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭと水との間で分配した。有機層を分離し
、ブラインで洗浄し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．
２、３２９．２。

段階Ｃ：（３−（２−アミノ−５−（エトキシカルボニル）チアゾール−４−イル）フ
ェニル）ボロン酸
エチル２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）チアゾール−５−カルボキシレート（
２５０ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）、５，５，５′，５′−テトラメチル−２，２′−ビ
（１，３，２−ジオキサボリナン）（４３１ｍｇ、１．９１０ｍｍｏｌ）、Ｐｈ_３ＰＰｄ
Ｇ２（６５．６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（３００ｍｇ、３．０
６ｍｍｏｌ）を、反応バイアルに入れた。ジオキサン（５４５８μＬ）を加えた。反応混
合物を脱気し、９０°で１時間４５分にわたり加熱した。反応混合物を冷却して室温とし
、生成物を次の段階に粗生成物として用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９３．２。

参考例１０４
（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ）メチル）チアゾール−４−イル）フェニル）ボロン酸

段階Ａ：エチル４−（３−ブロモフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレート
エチル２−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）チアゾール−５−カルボキシレート（
段階Ｂ、中間体１０３）（２ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０．６ｍＬ）中に懸濁
させた。ＤＭＡＰ（０．０７５ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を加え、次にＢＯＣ無水物（３
．１２ｍＬ、１３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ_２下に室温で１時間撹拌した。
ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことがわかった。反応液をＥｔＯＡｃと水との間で分
配した。有機層を分離し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサ
ンから２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［
Ｍ＋Ｈ］＋：４２７．３、４２９．３。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−ブロモフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）
チアゾール−２−イル）カーバメート
エチル４−（３−ブロモフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
）チアゾール−５−カルボキシレート（１．１７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２１
．０６ｍＬ）中に懸濁させ、冷却して−７８℃とした。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（８．２１ｍＬ、
８．２１ｍｍｏｌ）（１．０Ｍトルエン中溶液）をＮ_２下に滴下した。混合物を１２時間
で室温まで昇温させた。ＬＣ−ＭＳにより、原料の約１／３が残っていることが明らかに
なった。反応液を冷却して−７８℃とし、追加のＤＩＢＡＬ １．５当量（４ｍＬ、１．
０Ｍトルエン中溶液）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に冷却浴を外
し、反応混合物を昇温させて室温とした。ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで反応停止した。得
られた混合物をセライトとともに撹拌し、濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄
した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから４０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３
８５．３、３８７．３。

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（アジドメチル）−４−（３−ブロモフェニル）チア
ゾール−２−イル）カーバメート
ＤＣＭ（１．１７Ｅ＋０４μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−ブロモフェニル）
−５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）カーバメート（４５０ｍｇ、１．１
６８ｍｍｏｌ）をＤＩＥＡ（３０６μＬ、１．７５２ｍｍｏｌ）で処理し、冷却して−７
８℃とした。Ｍｓ−Ｃｌ（１０９μＬ、１．４０２ｍｍｏｌ）をＮ_２下に加えた。−７８
℃で５分間撹拌した後、反応混合物を昇温させて室温とし、室温で１時間撹拌した。反応
混合物を濃縮し、ＤＭＦ（４ｍＬ）に再溶解させた。アジ化ナトリウム（２２８ｍｇ、３
．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２０分間加熱し、室温で１２時間撹拌を続
けた。ＬＣ−ＭＳによって、大半の原料が生成物に変換されたことが示された。反応液を
ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、濃縮した。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（１００％ヘキサンから４５％、次に８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０．２、４１２．
２。

段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（３−ブロモフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ）チアゾール−５−イル）メチル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（アジドメチル）−４−（３−ブロモフェニル）チアゾール−
２−イル）カーバメート（１９５ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５８４μＬ）
に溶かした。トリフェニルホスフィン（２４９ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）および水（１
ｍＬ）を加えた。混合物をＮ_２下に６０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって、所
望の質量が示された。ＢＯＣ無水物（２２１μＬ、０．９５１ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ
ＨＣＯ_３水溶液１ｍＬを加えた。反応液をＮ_２下に室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳに
よって、所望の生成物の生成が示された。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した
。有機層を分離し、濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキ
サンから１００％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１））によって精製して、標題化合物を得
た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８４．４、４８６．４。

段階Ｅ：（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）チアゾール−４−イル）フェニル）ボロン
酸
ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（３−ブロモフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ）チアゾール−５−イル）メチル）カーバメート（１４８ｍｇ、０．３０
６ｍｍｏｌ）、５，５，５′，５′−テトラメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキ
サボリナン）（１７３ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）、Ｐｈ_３ＰＰｄＧ２（２６．２ｍｇ、
０．０４６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１２０ｍｇ、１．２２２ｍｍｏｌ）を反応
バイアルに入れた。ジオキサン（２１８２μＬ）を加えた。反応液を脱気し、９０°で４
５分間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、次の反応で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［
Ｍ＋Ｈ］＋：４５０．５。

参考例１０５
（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（２−（（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）チアゾール−４−イル）
フェニル）ボロン酸

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−ブロモフェニル）−５−（（（２−（（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）カ
ーバメート
ＤＣＭ（８３０６μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−ブロモフェニル）−５−（
ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）カーバメート（段階Ｂ参考例１０４）（３２
０ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）を冷却して−７８℃とし、トリエチルアミン（１０９ｍｇ
、１．０８０ｍｍｏｌ）で処理し、Ｍｓ−Ｃｌ（７８μＬ、０．９９７ｍｍｏｌ）をＮ_２
下に加えた。−７８℃で２０分間撹拌後、反応混合物を昇温させて室温とした。ｔｅｒｔ
−ブチル（２−アミノエチル）カーバメート（２６６ｍｇ、１．６６１ｍｍｏｌ）を加え
た。反応液を室温で１５分間撹拌後、ＬＣ−ＭＳによって所望の質量が示され、主要生成
物は反応性中間体であった。過剰量のｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメー
トを加えた。反応混合物を室温でＮ_２下に４０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留
物をカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に
よって２回精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５２７．４、５２９
．４。

段階Ｂ：（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（（２−
（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）チアゾール−４
−イル）フェニル）ボロン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−ブロモフェニル）−５−（（（２−（（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）チアゾール−２−イル）カーバメー
ト（１３５ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、５，５，５′，５′−テトラメチル−２，２′
−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（１４５ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）、Ｐｈ_３Ｐ
ＰｄＧ２（２１．９７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１００ｍｇ、
１．０２４ｍｍｏｌ）を、反応バイアルに入れた。ジオキサン（１８２８μＬ）を加えた
。反応混合物を脱気し、９０°で４５分間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、次
の反応で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９３．５。

参考例１０６
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（
２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）−２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
およびｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモ
イル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−
（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）−２−（ビス（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレ
ート

段階Ａ：３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−
ビス（４−メトキシベンジル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンス
ルホンアミドおよび３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベ
ンゼンスルホンアミド
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（１−（４−メトキシベン
ジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）
スルホニル）ベンゼンスルホンアミドおよび３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベ
ンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６
−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２．０
ｇ、２．２８３ｍｍｏｌ）、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル
）ボロン酸（０．８０８ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．２５１
ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．７２６ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の
ジオキサン（３０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中懸濁液を脱気し、１００℃で２時間加熱し
た。混合物をＥｔＯＡｃ ２０ｍＬで希釈し、セライト層で濾過した。有機層を脱水し（
ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。粗取得物を、０−２０％メタノール／ＤＣＭで溶離を行うシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ［
Ｍ＋Ｈ］^＋：８８１．５３。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルフ
ァモイル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）−２−（ビス（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキ
シレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）−２−（ビス（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カル
ボキシレート
３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４
−メトキシベンジル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンア
ミドおよび３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−
ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンス
ルホンアミド（１．４ｇ、１．５８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ
−ジメチルピリジン−４−アミン（０．５８２ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジカーボネート（１．０４０ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混
合物を室温で３０分間撹拌した。ＮＭＲでは、所望の生成物への変換が示された。揮発分
を除去し、残留物を０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマト
グラフィーで精製して、所望の生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋：１１８１．８７。

参考例１０７
２−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）フェニル）アミノ）チアゾール−４−カルボキシレート

段階Ａ：メチル２−（（３−ブロモフェニル）アミノ）チアゾール−４−カルボキシレ
ート
メチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（３．９６ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ）の
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、室温で１−（３−ブロモフェニル）チオ尿素（４．６
ｇ、１９．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を
減圧下に濃縮し、残留物をＥＡ（２００ｍＬ）に溶かした。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水
溶液（２００ｍＬで３回）、ブライン（２００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４
で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、５０％ＥＡ／ＰＥで溶離する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わ
せ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３１３、３１５。

段階Ｂ：メチル２−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）フェニル）アミノ）チアゾール−４−カルボキシレート
メチル２−（（３−ブロモフェニル）アミノ）チアゾール−４−カルボキシレート（２
ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、室温で４，４，４
′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボ
ロラン）（３．２４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．８８ｇ、１９．２ｍｍ
ｏｌ）および第２世代ＰＣｙ_３プレ触媒（０．７５ｇ、１．２７８ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を窒素で３回脱気し、窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で
希釈し（５０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５０ｍ
Ｌで３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾
過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、７５％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に
濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３６１。

参考例１０８
（２−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−イル）フェニル）アミノ）チアゾール−４−イル）メタノール

段階Ａ：２−（（３−ブロモフェニル）アミノ）チアゾール−４−カルボン酸
メチル２−（（３−ブロモフェニル）アミノ）チアゾール−４−カルボキシレート（４
．５ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液
に、室温でＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、２８．７ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時
間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去した。残った水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に調節し
、固体を沈殿させた。固体を濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し（１０ｍＬで２回
）、オーブンで乾燥させて標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２９９、３０１（
１：１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．８０（ｓ、１Ｈ）
、１０．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０４−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ
）、７．５９−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１
６−７．１１（ｍ、１Ｈ）。

段階Ｂ：（２−（（３−ブロモフェニル）アミノ）チアゾール−４−イル）メタノール
２−（（３−ブロモフェニル）アミノ）チアゾール−４−カルボン酸（１．２ｇ、４．
０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液を、窒素で３回脱気した。次に、ＢＨ
_３・ＴＨＦ（２０．０６ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ中溶液）を反応混合物に０℃で滴下した。得
られた混合物を昇温させて室温とし、窒素下に１６時間撹拌した。得られた混合物を氷水
（１００ｍＬ）によって反応停止した。ＮａＯＨ水溶液（８ｍＬ、１Ｎ）を混合物に加え
、２時間撹拌した。得られた混合物をＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有
機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。
濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：２８５、２８７（
１：１）。

段階Ｃ：（２−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）フェニル）アミノ）チアゾール−４−イル）メタノール
（２−（（３−ブロモフェニル）アミノ）チアゾール−４−イル）メタノール（０．９
ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中溶液に、４，４，４′，４′
，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）
（１．６ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．９３ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）およ
び第２世代ＰＰｈ_３プレ触媒（０．３４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得ら
れた混合物を窒素で３回脱気し、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈
し（５０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで
３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。
濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、７５％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して
、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３３３。

参考例１０９
Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン

段階Ａ：２，２−ジエトキシ−Ｎ−（イミノメチレン）エタンアミン
２，２−ジエトキシエタンアミン（２．５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（２０ｍ
Ｌ）およびヘキサン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でシアン酸ブロマイド（２．０ｇ
、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物
を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減
圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１５９；^１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ４．５９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７−３．
７０（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．１５（ｍ、２Ｈ）
、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。

段階Ｂ：１−（３−ブロモフェニル）−３−（２，２−ジエトキシエチル）グアニジン
３−ブロモアニリン（１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中溶液に、室
温で２，２−ジエトキシ−Ｎ−（イミノメチレン）エタンアミン（１．８ｇ、１１．６３
ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（１．６ｍＬ）中溶液およびメタンスルホン酸（１．１ｇ、１１．
６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減
圧下に濃縮し、標題化合物を得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。Ｌ
ＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３３０、３３２。

段階Ｃ：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン
１−（３−ブロモフェニル）−３−（２，２−ジエトキシエチル）グアニジン（０．８
ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（２ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）に溶かした。反応溶
液を室温で２時間撹拌した。次に、ＮａＯＨ水溶液（２５％）を、沈殿が生成するまで加
えた（ｐＨ＝１４）。混合物を３０分間撹拌した。得られた混合物をＮａＯＨ水溶液（３
０ｍＬ、０．５Ｍ）に投入し、ＤＣＭで抽出し（２０ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で
脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒ
ｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４
ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：８０ｍＬ／分；勾配：３０分で０％Ｂから３０％
Ｂ；検出器：ＵＣ２５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生
成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋
：２３８、２４０。

段階Ｄ：Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（０．６ｇ、２．５２
ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中溶液に、４，４，４′，４′，５，５，
５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．３ｇ
、５．０４ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３パラジウム（ＩＩ）ビフェニル−２−アミンクロライド
（０．３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．０５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）
を加えた。反応混合物を窒素で３回脱気し、窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得られ
た混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、５０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮
して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２８６。

参考例１１０
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４
−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベン
ゼンスルフィン酸

３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベン
ジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）
スルホニル）ベンゼンスルホンアミドおよびｔｅｒｔ−ブチル（（４−（５，５−ジメチ
ル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２
−イル）メチル）カーバメート（参考例６１）から出発して、２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−
メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（参考例９０）について記載のものと同様にして
、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：８９５。

実施例１
４−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：５−ヨード−Ｎ ^１ ，Ｎ ^１ −ビス（４−メトキシベンジル）−６−（２−（４−
メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンア
ミドおよび５−ヨード−Ｎ ^１ ，Ｎ ^１ −ビス（４−メトキシベンジル）−６−（１−（４−
メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンア
ミド
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホニルク
ロライドおよび２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨ
ード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン
スルホニルクロライド（上記の合成、４００ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０
ｍＬ）中溶液に、環境温度で水酸化アンモニウム（７８ｍｇ、２．２２２ｍｍｏｌ）を加
えた。反応液を室温で３０分間維持した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、ＤＣＭ
／メタノール（１０：１）を用いるシリカゲルカラムに付し、生成物をｐ−メトキシベン
ジルテトラゾールでの位置異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋ｈｒ−１５］^＋：
７９１。

段階Ｂ：５−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ ^１ ，Ｎ
^１ −ビス（４−メトキシベンジル）−６−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミドおよび５−（２−アミノ−１
Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ ^１ ，Ｎ ^１ −ビス（４−メトキシベンジル
）−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−
１，２−ジスルホンアミド
５−ヨード−Ｎ^１，Ｎ^１−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（２−（４−メトキシ
ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミドおよ
び５−ヨード−Ｎ^１，Ｎ^１−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（１−（４−メトキシ
ベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（２
００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）（
５：１）中溶液に、環境温度で（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イ
ル）ボロン酸（９０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８０ｍｇ、０．７５
９ｍｍｏｌ）および第２世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（３９．８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）
を加えた。フラスコを窒素で３回脱気した。次に、混合物を窒素雰囲気下に８０℃で１６
時間撹拌した。固体を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、減圧下に
濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／メタノール（１０：１）を用いるシリカゲルカラムに付し
、生成物をＰＭＢ保護テトラゾール位置異性体の混合物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］
^＋：７９６。

段階Ｃ：４−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
５−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ^１，Ｎ^１−ビス
（４−メトキシベンジル）−６−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（１００ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）
を、環境温度でトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶かした。反応液を８０℃で１時間維持し
た。得られた混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、条件（カラム：Ｘ
Ｂｒｉｄｇｅ ＲＰ Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５μＭ；移動相Ａ：水／１０ｍＭ
ＮＨ_４ＨＣＯ_３、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で１０−３５％
Ｂ；２５４ｎｍ；保持時間：５．８９分）を用いる分取ＨＰＬＣに付し、最終生成物を得
た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４３６；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：
δ８．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７
．６２−７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．１１−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｔ、Ｊ＝
８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。

５−ヨード−Ｎ^１，Ｎ^１−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（２−（４−メトキシ
ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（段
階Ａ、または相当するＮ−メチルスルホンアミド、４−ヨード−Ｎ^２，Ｎ^２−ビス（４−
メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−Ｎ^１−メチルベンゼン−１，２−ジスルホンアミド、同様の方法で製造）を原料
とし、本明細書に記載の方法に従って製造されるか市販されているボロン酸もしくはボロ
ン酸エステルとのカップリングにより、実施例１に記載の方法と同様にして、下記の表中
の実施例２から７を製造した。

実施例８
４−（３，４−ジスルファモイル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）
−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸

段階Ａ：２′，３′−ジアミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−
（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（２−（トリメチ
ルシリル）エチル）スルホニル）−［１，１′−ビフェニル］−３−スルホンアミド
５０ｍＬＲＢＦに、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（１．５００ｍＬ）中の３
−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼ
ン−１，２−ジアミン（０．８０２ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス
（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホ
ンアミド（上記の合成、２．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．５２８
ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．７２６ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を
入れた。反応混合物を窒素で３回脱気し、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を
酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、水で洗浄した（２５０ｍＬ）。次に、有機層を減圧
下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いてシリカゲルカラ
ムに付して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：８５６；^１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ、ｄ−ＤＭＳＯ）：δ８．５７−８．５４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２
−７．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−６．７３（ｍ、１３Ｈ）、６．５
２−６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．２３−６．１０（ｍ、１Ｈ）、４．７９−４．４５（ｍ
、２Ｈ）、４．３０−４．１１（ｍ、２Ｈ）、４．０８−３．８８（ｍ、４Ｈ）、３．７
２４（ｓ、１２Ｈ）、１．０９−０．８０（ｍ、２Ｈ）、０．０２９（ｓ、９Ｈ）。

段階Ｂ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル
）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ
［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニ
ル）ベンゼンスルホンアミド
ＲＢＦに、酢酸（６ｍＬ）中の２′，３′−ジアミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベ
ンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４
−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）−［１，１′−ビフェニル］−３
−スルホンアミド（１．１ｇ、１．２８５ｍｍｏｌ）およびベンジル２，２，２−トリク
ロロアセトイミデート（０．３２４ｇ、１．２８５ｍｍｏｌ）を入れた。次に、混合物を
室温で６時間撹拌した。次に、混合物を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［
Ｍ＋Ｈ］^＋：９８２、９８４，９８５（３：４：２）。

段階Ｃ：メチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）
−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（２
−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ
ール−２−カルボキシレート
５０ｍＬ ＲＢＦに、メタノール（０．５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベン
ジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−
（２−（トリクロロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−（（
２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、
０．５０８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１６２ｍｇ、１．５２５ｍｍｏｌ）を入れ
た。混合物を８０℃で終夜撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル（２０
０ｍＬ）で抽出し、水中の塩化水素（１ｍｏｌ）で洗浄した（１００ｍＬで５回）。有機
層を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２／１）を用いてシリカ
ゲルカラムに付して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９２４；^１Ｈ ＮＭＲ（
３００ＭＨｚ、ｄ−ＤＭＳＯ）：δ８．７０−８．５８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、
８．１４−８．１１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．４０（ｍ、３Ｈ）、
７．１０−６．７９（ｍ、１２Ｈ）、５．６６（ｓ、１Ｈ）、５．０７−４．５１（ｍ、
２Ｈ）、４．０９−３．８７（ｍ、７Ｈ）、３．７３（ｓ、９Ｈ）、３．２１−２．９０
（ｍ、２Ｈ）、１．０９−０．８１（ｍ、２Ｈ）、０．０３（ｓ、９Ｈ）。

段階Ｄ：２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−
（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（２−（メトキシカ
ルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ベンゼンスルフィン酸
メチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（２−（トリ
メチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２
−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、
フッ化テトラブチルアンモニウム（１．６２３ｍＬ、１．６２３ｍｍｏｌ）を加えた。混
合物を室温で２時間撹拌し、次に酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、水で洗浄した（５０
ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで２時間脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：８２４。

段階Ｅ：メチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）
−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−スルフ
ァモイルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキシレート
５０ｍＬ ＲＢＦに、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−４−（２−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−
イル）ベンゼンスルフィン酸（３００ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）および１−クロロピロ
リジン−２，５−ジオン（７２．９ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温
で２時間撹拌し、アンモニア（０．３５０ｍＬ、０．６９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られ
た混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、水で洗浄した（５０
ｍＬ）。有機層を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を
用いてシリカゲルカラムに付して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７９；^１
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ−ＤＭＳＯ）：δ８．７０−８．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ、１Ｈ）、８．１２−８．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．４０（
ｍ、３Ｈ）、７．１０−６．６５（ｍ、１２Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、４．１２−３
．９８（ｍ、２Ｈ）、３．９７−３．８０（ｍ、５Ｈ）、３．８０−３．５９（ｍ、９Ｈ
）。

段階Ｆ：メチル４−（３，４−ジスルファモイル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキシレート
５０ｍＬ ＲＢＦに、メチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキシレ
ート（９０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を入れた。混
合物を６０℃で２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を炭酸ナトリウム（５０ｍｇ）
でｐＨ調節した。次にそれを、メタノール／ＤＣＭ（メタノールの％：２５分で５％から
６０％）を用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物
を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４６５。

段階Ｇ：４−（３，４−ジスルファモイル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フ
ェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸
メチル４−（３，４−ジスルファモイル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０８
４ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１３．３８ｍｇ、０
．３３４ｍｍｏｌ）の水溶液（水０．５００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌
し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化水素（メタノール中、３ｍｏｌ、０．１５ｍＬ）で
ｐＨ調節した。混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、プレＨＰＬＣ（条件：
カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μＭ、１９×１
５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流量
：２０ｍＬ／分；勾配：８分で８％Ｂから３５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）によって精製
して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３４６；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、
ｄ−ＤＭＳＯ）：δ８．５９−８．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７−８．
０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、２Ｈ）、７．５１−７．４９（ｄ、
Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、２Ｈ）、７．２０−７．１５（ｔ、Ｊ＝８．１
Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５−６．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例９
Ｎ^１−（２−アミノエチル）−４−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−（２Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルフ
ァモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニルスルホンアミド）エチルカーバメート
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホニルク
ロライドおよび２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨ
ード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン
スルホニルクロライド（上記の合成、１．４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ
）中溶液に、撹拌しながら室温で、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメート
（０．５５４ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５２５ｇ、５．１８
ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。反応混合物
を冷却して環境温度とし、水で希釈し（２０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで
３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで脱水し
、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、生成物を油状物として得た。残留物を、ＥｔＯＡ
ｃ／石油エーテル（２／１）で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィー２０ｇに
よって精製して、標題化合物を得た（保護テトラゾール位置異性体の混合物として）。Ｌ
ＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９３４。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルフ
ァモイル）−４−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジ
ル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）エチルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニルスルホンアミド）エチル）カーバメート（２００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ
）のジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら室温で、Ｎａ_２Ｃ
Ｏ_３（９１ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−インダゾール−７−イル）ボロン酸（
６９．４ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４９．５ｍｇ、０
．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回脱気した。得られた混合物を昇温
させて８０℃とし、３時間撹拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、水で希釈し（
５ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄
し（５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、油状
物を得た。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２／１）で溶離するシリカゲルカラム
クロマトグラフィー１２ｇによって精製して、標題化合物をＰＭＢテトラゾール位置異性
体の混合物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９２４。

段階Ｃ：Ｎ ^１ −（２−アミノエチル）−４−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−
（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−
２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）エチル）カーバメート（１２
０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら室温でＴＦＡ
（０．１００ｍＬ、１．２９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を昇温させて室温とし
、１時間撹拌した。残留物を濃縮して、Ｎ^１−（２−アミノエチル）−４−（１Ｈ−イン
ダゾール−７−イル）−Ｎ^２−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベ
ンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミドを油状
物として得た。Ｎ^１−（２−アミノエチル）−４−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−
Ｎ^２−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（８０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏ
ｌ）のＴＦＡ（０．８７６ｍＬ、１１．３７ｍｍｏｌ）中溶液を室温で撹拌した。得られ
た溶液を昇温させて８０℃とし、２時間撹拌した。生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒ
ｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ
；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流量：１５ｍ
Ｌ／分；勾配：８分で１０％Ｂから３５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによ
って精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ
［Ｍ＋Ｈ］^＋：４６４；１ＨＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．２３（ｄ、Ｊ＝８
．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．８９（ｍ、６
Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）
、３．１６−３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．０５−３．０１（ｍ、２Ｈ）。

ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）フェニルスルホンアミド）エチルカーバメートおよび本明細書に記載の方法に従って製
造されるか商業入手源から入手可能なボロン酸もしくはボロン酸エステルを原料として、
実施例１０から１２を実施例９に記載のものと同様の方法で製造した。

実施例１３
４−（４−（Ｎ−（２−アミノエチル）スルファモイル）−３−スルファモイル−２−
（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−カルボン
酸

段階Ａ：エチル４−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（１２．０ｍＬ）中のエチル２−クロロ−２−オキソアセテート（
１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）に、室温で、２−アミノ−３−ブロモフェノール（１．０ｇ
、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１５０℃でマイクロ波下に１時間撹拌し、冷却
し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離を行うシリカゲ
ルクロマトグラフィーによって精製した。合わせた有機分画を減圧下に濃縮して、標題化
合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２７０／２７２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ_３）δ７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、４．６０−４．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．３７（ｍ、３Ｈ）。

段階Ｂ：（２−（エトキシカルボニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）ボロン
酸
４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２
−ジオキサボロラン）（１．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、エチル４−ブロモベンゾ［ｄ］オ
キサゾール−２−カルボキシレート（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄ
ｐｐｆ）（０．５４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の
撹拌混合物に、室温でＡｒ条件下、酢酸カリウム（０．３６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え
た。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、ＬＣＭＳによってモニタリングして生成物を見
つけた。反応混合物を水（２５．０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（３０ｍＬで３
回）。生成物を、次の条件：カラム、Ｃ−１８、１２０ｇ、移動相：水（０．０５％ＴＦ
Ａ）およびアセトニトリル；検出器、ＵＶ２１０および２５４ｎｍを用いる分取ＭＰＬＣ
によって精製した。合わせた有機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ
［Ｍ＋１］^＋：２３６．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２７（ｂ
ｒｓ、２Ｈ），７．９５（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．０
Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９−４．４１（ｍ、２
Ｈ）、１．４１−１．３５（ｍ、１Ｈ）。

段階Ｃ：エチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）
−４−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルファモイ
ル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル
）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニルスルホンアミド）エチル）カーバメート（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）
、（２−（エトキシカルボニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）ボロン酸（１０
０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）
のジオキサン（１０．０ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温でＡｒ条件下に、Ｎａ_２ＣＯ_３（
６８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１３時間撹拌した。反応
混合物を水（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有
機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬで２回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。
濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（３／１）で溶離を行うシリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製した。合わせた有機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を
得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：９９７；１ＨＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４
５（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７
０−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．０５−６．９１（ｍ
、４Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、３Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ
、２Ｈ）、６．６７−６．４６（ｍ、１Ｈ）、５．４３−５．４０（ｍ、１Ｈ）、５．１
０−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．２０（ｍ
、２Ｈ）、４．１５−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｂｒｓ、９Ｈ）、３．４０−３
．１０（ｍ、３Ｈ）、１．４７（ｂｒｓ、９Ｈ）、１．３８−１．２４（ｍ、３Ｈ）。

段階Ｄ：エチル４−（４−（Ｎ−（２−アミノエチル）スルファモイル）−３−スルフ
ァモイル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
−２−カルボキシレート
エチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（
Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルファモイル）−２
−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ
［ｄ］オキサゾール−２−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２
Ｃｌ_２（２．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（２．０ｍＬ）を滴下した。反応溶
液を室温で１時間撹拌し、濃縮して、エチル４−（４−（Ｎ−（２−アミノエチル）スル
ファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサ
ゾール−２−カルボキシレート２００ｍｇ（粗）を油状物として得た。エチル４−（４−
（Ｎ−（２−アミノエチル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−
２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−カルボキシレート（１６０ｍｇ、粗）の０
℃の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。反応溶液を８０℃で２時間撹拌し、濃
縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ^＋］^＋：５３７。

段階Ｅ：４−（４−（Ｎ−（２−アミノエチル）スルファモイル）−３−スルファモイ
ル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−
カルボン酸
エチル４−（４−（Ｎ−（２−アミノエチル）スルファモイル）−３−スルファモイル
−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−カ
ルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の撹拌
溶液に、０℃で、ＮａＯＨ（５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で
３時間撹拌し、ＨＣｌ（約１Ｍ水溶液）でｐＨ＝６．０に調節した。生成物を次の条件：
カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ＮＨ_４Ｈ
ＣＯ_３）およびアセトニトリル（３４％アセトニトリルで８分間保持、１００％で２分間
保持、２分で３４％まで低下）；検出器、ＵＶ２２０および２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣ
によって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＬＣＭ
Ｓ［Ｍ＋１］^＋：５０９；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２８−
８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ
＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ
＝７．２Ｈｚ、１Ｈ），３．２５−３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．９６−２．９２（ｍ、２
Ｈ）。

実施例１４から８４
スルホンアミド実施例１４から８４のパラレルな製造の一般手順

必要な市販または公知のアミン（０．１３ｍｍｏｌ）をそれぞれ入れた一組のバイアル
に、スルホニルクロライドの溶液（４５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、次にＥｔ_３
Ｎ（０．０１８ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、混合物
を室温で５時間撹拌した。反応混合物にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１
．５時間撹拌した。その後、トルエン（１ｍＬ）を各バイアルに加え、混合物を減圧下に
濃縮した。各バイアルにＴＦＡ（１．０ｍＬ）およびアニソール（０．０１９ｍＬ、０．
１７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、反応混合物を、撹拌下、４５分間
で８０℃まで加熱した。その後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗残留物をＤＭＳＯ（
１．０ｍＬ）に溶かし、濾過した。粗生成物を、質量−分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｓ
ｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ、最初に８−１０％から最後に
２１−３６％のＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）の範囲の勾配を使用
、２５ｍＬ／分、８−１２分運転時間］によって精製して、実施例１４から８４を得た。

実施例８５から１２７
スルホンアミド実施例８５から１２７のパラレル製造の一般手順

必要なアミン（市販、公知、または本明細書に記載の方法に従って製造、０．１３ｍｍ
ｏｌ）がそれぞれ入った一組のバイアルに、スルホニルクロライドの溶液（４５ｍｇ、０
．０４４ｍｍｏｌ）を加え、次にＥｔ_３Ｎ（０．０１８ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え
た。バイアルにキャップを施し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物にＴＦＡ（
０．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。その後、トルエン（１ｍＬ）
を各バイアルに加え、混合物を減圧下に濃縮した。各バイアルにＴＦＡ（１．０ｍＬ）お
よびアニソール（０．０１９ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを
施し、反応混合物を、撹拌下、４５分間で８０℃まで加熱した。その後、反応混合物を減
圧下に濃縮した。粗残留物をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶かし、濾過した。粗生成物を、
質量−分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１
００ｍｍ、最初８％から最終３０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）
の勾配範囲を使用、２５ｍＬ／分、運転時間８分］によって精製した。単離生成物をそれ
ぞれＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、イオン交換カートリッジ［Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｏｎｄ
Ｅｌｕｔ ＳＣＸ（２ｇ）］に付した。ＴＦＡを、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）によってカラ
ムから溶出させた。次に、ＮＨ_３のＭｅＯＨ中溶液（７Ｎ、２０ｍＬ）を用いて生成物を
溶出させた。この分画を減圧下に濃縮した。残留物を１：１ＭｅＣＮ：蒸留水（２ｍＬ）
に溶かした。これらの分画を冷凍し、終夜凍結乾燥させて、実施例８５から１２７を得た
。

実施例１２８
メチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル
）−２−スルファモイル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンア
ミド）ピロリジン−２−カルボキシレート

（４Ｒ）−４−（｛［４−（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）−２
−スルファモイル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］スルホニル｝アミ
ノ）−Ｄ−プロリン（ＴＦＡ塩）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、イオン交換カートリッ
ジ［Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＣＸ（２ｇ）］に付した。ＴＦＡを、Ｍｅ
ＯＨ（２０ｍＬ）によってカラムから溶出した。次に、生成物を、ＮＨ_３のＭｅＯＨ中の
溶液（７Ｎ、２０ｍＬ）を用いて溶出した。この分画を減圧下に濃縮した。残留物を１：
１ＭｅＣＮ：蒸留水（２ｍＬ）に溶かした。これらの分画を冷凍し、終夜凍結乾燥した。
粗生成物を質量−ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、５μｍ、１
９×１００ｍｍ、最初１０％から最終４０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％
ＴＦＡ）の勾配範囲使用、２５ｍＬ／分、運転時間１２分］によって精製して、標題化合
物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］^＋５７９．９。

実施例１２９から１４１

実施例１２９から１４１のパラレル製造の一般手順：それぞれ必要なボロン酸／エステ
ル（市販、公知または本明細書に記載の方法に従って製造、０．３１ｍｍｏｌ）を入れた
一組のバイアルに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２−ＣＨ_２Ｃｌ_２（８．５ｍｇ、０．０１０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、窒素雰囲気下にグローブボックスに移し
た。各バイアルにヨウ化物（１００ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）
中溶液を加えた。各バイアルにＮａ_２ＣＯ_３の溶液（１Ｍ、０．１５６ｍＬ、０．３１３
ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、８０℃に予熱した加熱ブロックに入れ
た。反応混合物をその温度で終夜撹拌した。混合物をグローブボックスから出し、放冷し
て室温とした。各バイアルに水（２ｍＬ）と次にＤＣＭ（２ｍＬ）を加えた。混合物を、
一組のフリットバレルフィルターに移し、有機層を一組のバイアル中に流し込ませた。

各混合物に、追加のＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。有機層を再度バイアル中に流し込むこ
とで抽出液を合わせた。次に、反応混合物を減圧下に濃縮した。反応混合物をＤＭＳＯ（
１．０ｍＬ）に溶かし、濾過した。粗中間体を、質量−分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｘ
Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ、最初５０−５５％から８０−
９０％ＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）／水（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）の勾配範囲、２５ｍ
Ｌ／分、運転時間８分］によって精製して、必要な中間体を得た。その中間体の入った一
組のバイアルにＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。その後、
混合物を減圧下に濃縮した。各バイアルにＴＦＡ（１．０ｍＬ）およびアニソール（０．
０５５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、反応混合物を、
撹拌下、１時間で８０℃まで加熱した。その後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗残留
物をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶かし、濾過した。粗生成物を、質量−分取ＨＰＬＣ［Ｗ
ａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ、最初５−８％
から最後１５−３５％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）の範囲の勾配
範囲使用、２５ｍＬ／分、運転時間８分］によって精製して、実施例１２９から１４１を
得た。

実施例１４２
３−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−６−（ピペラジン−１−イル
スルホニル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド

段階Ａ：ベンジル４−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミド）ベンゾ［ｄ
］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート（１．１４ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）、お
よびｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモ
イル）−４−（クロロスルホニル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）カーバメート（１．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中
溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＫＨＳ
Ｏ_４水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋
１］：１２１６．７１。

段階Ｂ：３−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−６−（ピペラジン−
１−イルスルホニル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
粗ベンジル４−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−
４−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミド）ベンゾ［ｄ］チア
ゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレートをＤＣＭ（１０ｍＬ）
に溶かし、ＴＦＡ（３ｍＬ）および数滴のアニソールとともに室温で２時間撹拌した。混
合物を濃縮し、残留物を、８０℃でＴＦＡ ２ｍＬ中で４０分間加熱した。ＴＦＡを除去
し、粗取得物をＲＰ−ＨＰＬＣ（７−４２％ＡＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ含有））によっ
て精製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：５２２．２８。

次の実施例１４３から１５４を、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−
メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（クロロスルホニル）−２−（２−（４−メ
トキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カーバメートおよび相当するアミンから
実施例１４２について上記で記載の代表的手順に従って製造した。そのアミンは、ＴＦＡ
による最終脱保護条件下に同様に除去される、それらのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカ
ーバメートとして保護しても良い。カルボキシレートが存在し、そして、ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステルとして保護される場合もそれが当てはまる。

実施例１５５
４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベン
ゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：５−ヨード−Ｎ ^１ ，Ｎ ^１ −ビス（４−メトキシベンジル）−６−（２−（４−
メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンア
ミド
Ｎ_２下に、ＴＢＡＦ（９．１３ｍＬ、９．１３ｍｍｏｌ）を、３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビ
ス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスル
ホンアミド（２．０ｇ、２．２８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に加えた。混
合物をＮ_２下に室温で１時間撹拌した。酢酸ナトリウム（１．８７３ｇ、２２．８３ｍｍ
ｏｌ）の水溶液（水１０ｍＬ）を加え、次に固体（アミノオキシ）スルホン酸（２．５８
ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ_２下に室温で３日間撹拌した。
原料の３０％を消費した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、脱水し
（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。粗取得物をＩＳＣＯ（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）によって精製して、５−ヨード−Ｎ^１，Ｎ^１−ビス（４−メトキシベンジル）−６−
（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−
ジスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：７９１．５７。

段階Ｂ：５−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ ^１ ，Ｎ ^１ −ビス（４−メトキシベ
ンジル）−６−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベン
ゼン−１，２−ジスルホンアミド
５−ヨード−Ｎ^１，Ｎ^１−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（２−（４−メトキシ
ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（０
．１ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、（６−アミノピリジン−３−イル）ボロン酸（０．０３
５ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（０．０１５ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０４０ｇ、０．３７
９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ_２下に８０
℃で１７時間加熱した。混合物をセライト層で濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯ
Ａｃ（３０ｍＬ）に溶かし、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。粗取
得物を、次の脱保護に直接用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：７５７．８０。

段階Ｃ：４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
５−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ^１，Ｎ^１−ビス（４−メトキシベンジル）
−６−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１
，２−ジスルホンアミド（０．０８ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ ２ｍＬ中にて
８０℃で４０分間加熱した。ＴＦＡを減圧下に溶媒留去し、粗取得物を逆相ＨＰＬＣ（２
％から３０％アセトニトリル水溶液（０．０５％ＴＦＡ含有））によって精製した。ＬＣ
ＭＳ［Ｍ＋１］：３９７．２３。

実施例１５６
３−（２−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−６−（ピ
ペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスル
ホンアミド

ベンジル４−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４
−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミド）ベンゾ［ｄ］チアゾ
ール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１８５ｇ、０．１
１６）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ ３ｍＬおよびアニソール数滴とともに室
温で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。上記で得られた残留物およびメタンスルホニル
クロライド（０．０１８ｍＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物に
、水素化ナトリウム（４．６４ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室
温で１時間撹拌し、水で反応停止し、エーテルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで
洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗取得物を、ＴＦＡ ５ｍＬ中８０℃で４０分
間加熱した。ＴＦＡを減圧下に溶媒留去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（１０−７５％水／Ａ
ｃＣＮ（０．１％ＴＦＡ含有））で精製した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］：６００．２８。

実施例１５７
３−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−（ピペラジン
−１−イルスルホニル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミ
ド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１−スルホ
ニルクロライド（１．８ｇ、２．２２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３４ｍＬ）中溶液に、環境
温度でｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．８２８ｇ、４．４４ｍ
ｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．６１９ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温
で３０分間維持した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥＡ（３００ｍＬ）で希釈し
、ブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した
。残留物について、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９６０；^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：８．１５−８．１
３（ｍ、１Ｈ）、７．９１−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．０３−６．９５（ｍ、６Ｈ）、
６．８９−６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．８１−４．７１（ｍ、４Ｈ）、４．５４−４．４
５（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．０９（ｍ、４Ｈ）、３．８８−３．７７（ｍ、９Ｈ）、
３．６１−３．４５（ｍ、８Ｈ）、１．４６−１．４５（ｍ、９Ｈ）。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル−７−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−
（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニ
ル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２０
８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．２ｍＬ）／水（０．３００ｍＬ）（４：１）中溶液に、
環境温度で（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）ボロン酸（１１
．０６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（６６．３ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ
）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（７２．２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコ
を窒素で３回脱気した。次に、混合物を窒素雰囲気下に８０℃で１６時間撹拌した。反応
混合物を水（５ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせ
た有機層を水（１５ｍＬで１回）およびブライン（１５ｍＬで１回））で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物について、ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２／ＭｅＯＨ（１：１０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題
化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９６５。

段階Ｃ：３−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−（ピ
ペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスル
ホンアミド
１０ｍＬ二頸ＲＢＦに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［
ｄ］イミダゾール−７−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファ
モイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニル）スルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２０７ｍｍｏ
ｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中溶液を０℃で加え、混合物を室温で１
時間撹拌した。反応溶液を濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を、撹拌し、冷却し
たＴＦＡ（４ｍＬ）に加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で留去
した。生成物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ ＲＰ１８、１９×１５０ｍｍ、
５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流量：２０
ｍＬ／分；勾配：１０分で５７％Ｂから９２％Ｂ；検出：ＵＶ２５４ｎｍでの分取ＨＰＬ
Ｃによって精製した。収集した分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［
Ｍ−Ｈ］^＋：５０３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．０９（ｄ、Ｊ＝
１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、
６．９４−６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．５７６．５３（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｂｒｓ、
２Ｈ）、６．１２−６．１１（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．１６
−３．１３（ｍ、４Ｈ）。

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例１５７、段階Ａ
）および本明細書に記載の方法に従って製造されたか市販されている適切なボロン酸もし
くはボロン酸エステルから出発して、３−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル−４−イル）−６−（ピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１５７）について記載のものと同様の方法
で、下記の表中の実施例を製造した。

実施例１６１
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ^１−（（Ｒ）−
ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジ
スルホンアミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートお
よびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
および２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３
−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィ
ン酸位置異性体（参考例４、０．４５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶
液に、０℃で窒素下、ＮＣＳ（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶
液を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。得られた混合物に、室温で（Ｒ）
−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．４８
ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温
で０．５時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、
ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１）で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＬＣ
ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９６０。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）
スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３
−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ
−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル
）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カル
ボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅ
ｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモ
イル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート位置異性体（０．
２０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中
溶液に、室温で、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸
（９２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（６６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンで３回
脱気した。反応混合物をアルゴン下に８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を冷却し
て室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１０）で溶離を行う
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わ
せ、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９６５。

段階Ｃ：４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ ^１ −（
（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１
，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−
（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホン
アミド）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（４
−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（
４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ
−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレ
ート位置異性体（１００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中溶液を、室温で
０．５時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物を、減圧下にアニソール
と共留去した（１０ｍＬで３回）。残留物をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶かし、反応混合物を８
０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を冷却して室温とし、水（５０ｍＬ）に投入した。
水層をＥｔＯＡｃで洗浄した（３０ｍＬで２回）。水層を減圧下に濃縮した。残留物を、
次の条件：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、１９
×１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流
量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから３３％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ
を用いる分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃
縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５０５；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．２０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝
８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｔ、Ｊ＝７．
８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、
４．１３−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．１５−２．０
４（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．８５（ｍ、１Ｈ）。

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（段階Ａ、ま
たは相当するエナンチオマーピロリジン、同様にして製造）および本明細書に記載の方法
に従って製造されたか市販されている適切なボロン酸もしくはボロン酸エステルを原料と
して、（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１
−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２
−ジスルホンアミド（実施例１６１）について記載のものと同様の方法で、下記表中の実
施例を製造した。

実施例１６５
４−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン
−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファ
モイル）−２′−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
４′−スルファモイル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−４
−イル）カーバメート
原料５−ヨード−Ｎ^１，Ｎ^１−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（２−（４−メト
キシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
および５−ヨード−Ｎ^１，Ｎ^１−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（１−（４−メト
キシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
位置異性体（実施例１、段階Ａ；１００ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のジオキサン中の撹
拌溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）カーバメート（８
２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２６．８ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ
）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７．５ｍｇ、０
．０１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ_２で１０分間脱気し、８０℃で終夜撹拌した。反
応液を冷却して室温とした後、反応混合物をセライトで濾過した。その液体を減圧下に濃
縮した。残留物をシリカゲル（１２ｇ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、
ＥｔＯＥｔ／ヘキサンで溶離して、所望の生成物を得た。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−４−スルファモイルフェニル）シクロヘキシル）カーバメート
原料ｔｅｒｔ−ブチル（３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−２′−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４′
−スルファモイル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−４−イ
ル）カーバメート（１７６ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）およびＭ
ｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で酸化白金（ＩＶ）（４６．５ｍｇ、０．２
０５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を減圧によって脱気し、室温で２時間水素化した（小さい
風船使用）。反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮し、残留物をＥｔ
ＯＡｃ／イソヘキサンで溶離を行うシリカゲル１２ｇでのカラムクロマトグラフィーによ
って精製し、固体として得た。

段階Ｃ：４−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
原料ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファ
モイル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４
−スルファモイルフェニル）シクロヘキシル）カーバメート（１６０ｍｇ、０．１８６ｍ
ｍｏｌ）のＤＣＭ中の撹拌溶液に、室温でＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９．４７ｍｍｏｌ）お
よびアニソール（１ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。
混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）およびトルエン（５ｍＬ）に再溶解さ
せた。混合物を再度濃縮し、この手順をさらに２回繰り返した。残留物を高真空下に３時
間置き、そのまま次の段階に用いた。

段階Ｄ：４−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）およびアニソール（１ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）
を、原料４−（４−アミノシクロヘキシル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミドに室温で加え、混合
物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水＋０．
１％ＴＦＡで溶離を行う分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）によって精製して、標題化合物を
得た。ＬＣＭＳ：４０２．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。

実施例１６６および１６７
（Ｓ）−５−（６−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−
（Ｎ−（１，１−ジメチルピロリジン−１−イウム−３−イル）スルファモイル）−２−
スルファモイルフェニル）テトラゾール−２−イドおよび（Ｓ）−５−（６−（２−アミ
ノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（Ｎ−（１，１−
ジメチルピロリジン−１−イウム−３−イル）スルファモイル）−２−スルファモイルフ
ェニル）テトラゾール−２−イド

段階Ａ：（Ｓ）−３−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−
イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−
（Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル）フェニル）スルホンアミド）−１，１
−ジメチルピロリジン−１−イウム２，２，２−トリフルオロアセテートおよび（Ｓ）−
３−（（４−（２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）
−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（Ｎ−
（４−メトキシベンジル）スルファモイル）フェニル）スルホンアミド）−１，１−ジメ
チルピロリジン−１−イウム
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミ
ド）ピロリジン−１−カルボキシレート（実施例１６１製造手順に従って、実施例１６２
段階Ｂの合成から；１．９９ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．３ｍＬ）およびア
ニソール（１．１３ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）中混合物に、ＴＦＡ（２３．５ｇ、２０６
ｍｍｏｌ）を加え、溶液に窒素気流を吹き込みながら、氷浴中で冷却した。添加完了した
時点で、混合物を１時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中、得
られた粗取得物（０．４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、ＣＨ_３Ｉ（１１４ｍｇ、０．８ｍｍ
ｏｌ）を加え、次にＣｓ_２ＣＯ_３（１７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３
０分間撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、得られた濾液を減圧下に溶媒除去して、
生成物の混合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：７７３．５５および７８７．５７。

段階Ｂ：（Ｓ）−５−（６−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イ
ル）−３−（Ｎ−（１，１−ジメチルピロリジン−１−イウム−３−イル）スルファモイ
ル）−２−スルファモイルフェニル）テトラゾール−２−イドおよび（Ｓ）−５−（６−
（２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（Ｎ−
（１，１−ジメチルピロリジン−１−イウム−３−イル）スルファモイル）−２−スルフ
ァモイルフェニル）テトラゾール−２−イド
段階Ａ（上記）で得られた生成物を、８０℃においてＴＦＡで処理し、粗反応生成物を
アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）／水（０．１％ＴＦＡ含有）の勾配を用いる逆相
ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５３３．４お
よび５４７．３６。

実施例１６８
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ^１−（（３Ｓ，
４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−
ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）−ベンゼン
スルホンアミド
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベン
ジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）
スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ、２．２８３ｍｍｏｌ）、（２−アミノ
−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（０．８０８ｇ、４．５７ｍｍ
ｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム
（ＩＩ）（０．２５１ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．７２６ｇ、
６．８５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中懸濁液を脱気し、１
２０℃で２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を
脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（ＩＳＣＯ、８０ｇカラム、
０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってクロマトグラフィー精製して、所望の生成物を得
た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：８８１．５３。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルフ
ァモイル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレ
ート
スズキカップリング生成物３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−
イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）
−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホ
ニル）−ベンゼンスルホンアミド（１．４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．００
ｍＬ）中溶液に、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．５８２ｇ、４．
７７ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．０４ｇ、４．７７ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留
物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（ＩＳＣＯ ８０ｇ、０−１００％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：１１８１．８７。

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルフ
ァモイル）−４−（Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４
−ヒドロキシピロリジン−３−イル）スルファモイル）−２−（１−（４−メトキシベン
ジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
トリ−Ｂｏｃ中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）−２−（
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カ
ルボキシレート（０．２ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃
でＮ_２下、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ中溶液、０．３７２ｍＬ
、０．３７２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ ２０ｍＬで
希釈し、飽和ＫＨＳＯ_４水溶液５ｍＬ、ブライン５ｍＬの順で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ
_４）、濃縮した。残留物をＤＣＭ ２０ｍＬに溶かし、冷却して０℃とし、その反応混合
物に、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−
カルボキシレート（０．０３４ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−
４−アミン（０．０２１ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）および１−クロロピロリジン−２，５
−ジオン（０．０４５ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した
。揮発分を減圧下に除去した後、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（Ｉ
ＳＣＯ、４０ｇ、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ）^＋：１２８１．５０。

段階Ｄ：４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ ^１ −（
（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−４−（Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロ
キシピロリジン−３−イル）スルファモイル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、３．
７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００μＬ）中溶液を、減圧下に濃縮した。残留物を０℃でア
ニソール（４００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１０００ｍｇ、８．７７ｍｍｏ
ｌ）に溶かした。室温で０．５時間撹拌後、揮発分を減圧下に除去した。残留物をＴＦＡ
２ｍＬに溶かし、８０℃で１．０時間撹拌した。揮発分を除去後、残留物をＤＭＳＯ
４ｍＬに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって直接精製して（３−６０％アセトニトリル／水）
、生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋２Ｈ）^２＋：２６１．２８。

市販、公知もしくは本明細書に記載の方法によって製造されるピロリジン誘導体を用い
、実施例１６８について上述の一般手順に従って、下記の実施例１６９から１７７を製造
した。留意すべき点として、全てのアミン部分が、典型的にはｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル基で保護され、その保護基はＴＦＡおよびアニソールによる最終ＰＭＢ脱保護段階下
で同時に除去される。別法として、Ｂｏｃ保護されたアミンを、室温でＴＦＡによる処理
によって脱保護し、次に本明細書に記載のように加熱することでＰＭＢ基を脱保護するこ
とができる。

実施例１７８
（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ^１−（
ピペリジン−３−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンジスルホンア
ミド

段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル
）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベン
ジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）
スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、１．１４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０
ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ_２下、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ中
溶液、２．５１ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯ
Ａｃ ２０ｍＬで希釈し、飽和ＫＨＳＯ_４水溶液５ｍＬ、ブライン５ｍＬの順で洗浄し、
脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物をＤＣＭ ２０ｍＬに溶かし、冷却して０℃と
した。反応混合物に（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレ
ート（０．３４３ｇ、１．７１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミ
ン（０．２０９ｇ、１．７１３ｍｍｏｌ）を加え、次に１−クロロピロリジン−２，５−
ジオン（０．３０５ｇ、２．２８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。
揮発分を減圧下に除去した後、残留物をシリカゲル（ＩＳＣＯ、４０ｇ、０−２０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン）でクロマトグラフィー精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（
Ｍ＋Ｈ）^＋：９７４．５３。

段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミ
ダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）
−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスル
ホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルフ
ァモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（９３５ｍｇ、
０．９６０ｍｍｏｌ）、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボ
ロン酸（３４０ｍｇ、１．９２０ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ
）フェロセン］ジクロロＰｄ（ＩＩ）（０．１５７ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）および炭酸
ナトリウム（０．３０５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０．００ｍＬ）および
水（２ｍＬ）中懸濁液を脱気し、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで
希釈し、次にブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。粗取得物
を、シリカゲルによってクロマトグラフィー精製して（ＩＳＣＯ、４０ｇカラム、０−２
０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：９７９．７３
。

段階Ｃ：（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−
Ｎ１−（ピペリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１
，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミ
ド）−ピペリジン−１−カルボキシレート（５２０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ
（２００μＬ）中溶液を減圧下に濃縮した。残留物を、０℃でアニソール（４００ｍｇ、
３．７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１０００ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）に溶かした。室温で
０．５時間撹拌後、揮発分を減圧下に除去した。残留物をＴＦＡ ２ｍＬに溶かし、８０
℃で１．０時間撹拌した。揮発分を除去後、残留物をＤＭＳＯ ４ｍＬに溶かし、逆相Ｈ
ＰＬＣによって直接精製して（３−６０％アセトニトリル／水）、生成物を得た。ＬＣ／
ＭＳ（Ｍ＋２Ｈ）^２＋：２６０．２０。

市販、公知もしくは本明細書に記載の方法によって製造されるアミンを用い、実施例１
７８について上述の一般手順に従って、下記の実施例１７９から１８１を製造した。（２
−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸または（２−アミノ−
６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸をスズキカップリ
ング反応に用いた。留意すべき点として、全てのアミン部分が代表的には、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル基で保護され、その保護基はＴＦＡおよびアニソールによる最終ＰＭＢ
脱保護段階で同時に除去される。別法として、Ｂｏｃ保護されたアミンを、室温でＴＦＡ
による処理によって脱保護し、次に本明細書に記載のように加熱することでＰＭＢ基を脱
保護することができる。

実施例１８２
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ^１−（３−アミ
ノプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンア
ミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル−（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−フェニルスルホンアミド）プロピル）カーバメート
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１−スルホ
ニルクロライド（１．５０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、室温
でｔｅｒｔ−ブチル３−アミノプロピルカーバメート（０．５２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）
を加えた。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌し、次に減圧下に濃縮した。残留物を水
で希釈し（５０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を
ブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下
に濃縮した。残留物について、酢酸エチル／石油エーテル（１：５０から１：１）を用い
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ
［Ｍ＋１］^＋９４８；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５７−８．
５２（ｍ、１Ｈ）、８．１２−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２１（ｍ、２Ｈ）
、６．９９−６．８１（ｍ、１０Ｈ）、５．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４５−５．０９
（ｍ、１Ｈ）、４．９５−４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．２９−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３
．９６−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．７９（ｍ、９Ｈ）、２．９５−２．９１
（ｍ、４Ｈ）、１．６１−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−
（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンア
ミド）プロピル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニルスルホンアミド）プロピル）カーバメート（０．３０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ
）、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（０．１４ｇ
、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．１０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐ
Ｐｈ_３）_４（７３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（
０．５ｍＬ）中溶液を、アルゴン下に８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を水で希
釈し（５０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（７０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライ
ンで洗浄し（７０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し
た。残留物を、メタノール／ＤＣＭ（１／１０）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフ
ィーによって精製した。合わせた有機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として
得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋９５３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ
１０．８２（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝
８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−６．８０（ｍ、１２Ｈ）、６．７７−６．７５（ｍ、２
Ｈ）、６．４５−６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、２Ｈ）、５．７６（ｂｒｓ、１
Ｈ）、５．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７０−４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．１０−４．０
８（ｍ、４Ｈ）、３．７３（ｓ、６Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．０２−２．９８（
ｍ、４Ｈ）、１．６３−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。

段階Ｃ：４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（
３−アミノプロピル）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（１−（４−
メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンア
ミド
ｔｅｒｔ−ブチル−（３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４
−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−スルファモイル）−３−（１
−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド
）プロピル）カーバメート（０．１６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中混合
物を、２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体と
して得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋７３３。

段階Ｄ：４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（
３−アミノプロピル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジス
ルホンアミド
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（３−アミ
ノプロピル）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（１−（４−メトキシ
ベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（０
．１０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中混合物を、８０℃で１時間撹拌した
。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１
８、１９×１５０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水（０．０５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、８
分で５％−４０％；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ、ＲＴ：５．５分］によって精製した。収集
した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１
］^＋４９３；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４９（ｄ、Ｊ＝８．
１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、
１Ｈ）、３．１６−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１
．８８−１．８３（ｍ、２Ｈ）。

実施例１８３
４−（２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ^１
−（３−アミノプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−
ジスルホンアミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ
］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモ
イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ルスルホンアミド）プロピル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニルスルホンアミド）プロピル）カーバメート（１００ｍｇ、０．１０６ｍｍｏ
ｌ）、（２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン
酸（６０．５ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２４．３８ｍｇ、０．
０２１ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２２．３６ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の１，４
−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中溶液を、アルゴン下に８０℃で２時間
撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。残留物を、メタノール／Ｄ
ＣＭ（１０／９０）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。合わせ
た有機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：
９６７；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）。

段階Ｂ：４−（２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル
）−Ｎ１−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホン
アミド
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−
３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホ
ンアミド）プロピル）カーバメート（７０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１
ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を、環境温度で２時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋
：９６７。

段階Ｃ：４−（２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル
）−Ｎ１−（３−アミノプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−
１，２−ジスルホンアミド
４−（２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１
−（３−アミノプロピル）−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキ
シベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（
４０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）中溶液を、８０
℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。生成物を、次の
条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９×１５０ｍｍ ５
μＭ １３ｎｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；
流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で３％Ｂから３０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍでの分取Ｈ
ＰＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体
として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５０７；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００Ｍ
Ｈｚ）：８．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ
）、７．７０−７．２０（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５
０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝８．
０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．
８６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０−１．７６（ｍ、２Ｈ）。

実施例１８４
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（（Ｓ）−
２−アミノプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジス
ルホンアミド

段階Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）カ
ーバメート
２５０ｍＬ ＲＢＦ中、トリエチルアミン（１２．１８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）
−２−アミノプロパンアミド塩酸塩（５．００ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０
ｍＬ）中の撹拌混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３．１４ｇ、６０．
２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し（
１００ｍＬ）、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗
浄し（５０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル／石油
エーテル（１／２０）で溶離して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋
：１８９．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）
、６．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．
８５（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

段階Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノプロパン−２−イル）カーバメート
２５０ ＲＢＦ中、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−１−オキソプロパン−２
−イル）カーバメート（６．５０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の撹
拌混合物に、室温で、ボラン（６ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を７
０℃で４時間撹拌した後、それを冷却して室温とし、水／氷（１００ｍＬ）で反応停止し
、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（４
０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残
留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、標題化合物を油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：１
７５。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：４．９７（ｓ、１Ｈ）、３．４
６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．
２８（ｓ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：１８９。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭ
ＳＯ−ｄ_６）：７．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、
Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８−３．８１（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｄ、Ｊ＝３．３
Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、３Ｈ）。

段階Ｃ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン−２−イル）カーバメート
５０ｍＬＲＢＦ中、２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−
４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベ
ンゼンスルフィン酸および２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）ベンゼンスルフィン酸位置異性体（参考例４；０．４５ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温で、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（
０．１５ｇ、１．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、（
Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノプロパン−２−イル）カーバメート（０．１５ｇ、
０．８７０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、次に水で希
釈し（５０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラ
インで洗浄し（２０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧
下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ
＋Ｈ］^＋：９４８。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．２３−８．１２（
ｍ、６Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ、４Ｈ）、６．９６−６．８６（ｍ、４Ｈ）、５．
８０（ｓ、２Ｈ）、４．１０−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．７９（ｓ、９Ｈ）、３．７０
−３．６８（ｍ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、３Ｈ
）。

段階Ｄ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルス
ルホンアミド）プロパン−２−イル）カーバメート
５０三頸ＲＢＦ中、炭酸ナトリウム（０．１０ｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔ
ｅｒｔ−ブチル１−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−
４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フ
ェニルスルホンアミド）プロパン−２−イルカーバメート（０．３０ｇ、０．３１６ｍｍ
ｏｌ）、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（０．１
１２ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（（１：１）４／１）（１２ｍＬ）中の
撹拌混合物に、室温で、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロ
ロパラジウム（ＩＩ）（４６．２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を
窒素下に８０℃で２時間撹拌した。固体を濾去した。濾液を濃縮した。残留物を、酢酸エ
チル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９５３。^１Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ８．３２−（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（
ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．２９−７．２２（
ｍ、６Ｈ）、６．８７−６．６４（ｍ、４Ｈ）、５．７５−５．１２（ｍ、２Ｈ）、４．
７３−４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．２１−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．７３（
ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、９Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、０
．８５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。

段階Ｅ：４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（
（Ｓ）−２−アミノプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，
２−ジスルホンアミド
５０ｍＬ ＲＢＦ中、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）フェニルスルホンアミド）プロパン−２−イル）カーバメート（８０．００ｍｇ、０．
０８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温で、２，２，２−トリフル
オロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、次に減圧下に濃縮し
て残留物（粗）を得て、それを下記の条件：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ、１９×１５０
ｍｍ；移動相：相Ａ：１０ｍｍｏｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、相Ｂ：１０分間ＭｅＣＮ、
８０％から８５％を１１分で保持）；検出器、ＵＶ２２０および２５４ｎｍを用いる分取
ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して標題化合物を得た
。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９３。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：８．３
８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（
ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４−６．６９（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝７
．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．０３（ｍ、１Ｈ）
、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例１８５
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−
２−アミノプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジス
ルホンアミド

段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）カ
ーバメート
２５０ｍＬ ＲＢＦ中、トリエチルアミン（１６．２５ｇ、１６１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）
−２−アミノプロパンアミド塩酸塩のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の撹拌混合物に、ジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３５．０ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混
合物を室温で終夜撹拌した後、それを水で希釈し（１００ｍＬ）、ＤＣＭで抽出した（１
００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、無水硫酸ナ
トリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エ
ーテル（１／２０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、
標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：１８９。^１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．
７４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９−３．８４（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、
９Ｈ）、１．１８（ｄ、７＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノプロパン−２−イル）カーバメート
５００ｍＬ ＲＢＦ中、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−１−オキソプロパン
−２−イル）カーバメート（１５．００ｇ、８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の
撹拌混合物に、室温でボラン（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物
を７０℃で４時間撹拌した後、それを冷却して室温とし、水酸化ナトリウム（１Ｎ）で反
応停止し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗
浄し（４０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮
した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］
^＋：１７５。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：３．８８−３．７９（ｍ
、２Ｈ）、２．６６−２．６２（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．１６（ｄ、７
＝５．７Ｈｚ、３Ｈ）。

段階Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン−２−イル）カーバメート
５０ｍＬ ＲＢＦ中、２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）
−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ベンゼンスルフィン酸（５００ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹
拌混合物に、室温で１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（１７２ｍｇ、１．２８９ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−
アミノプロパン−２−イルカーバメート（０．１７ｇ、１．２８９ｍｍｏｌ）を、室温で
反応混合物に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し（５０
ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄
し（６０ｍＬで１回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し
た。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離を行うシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋
：９４８。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．４２−８．２４（ｍ、４Ｈ
）、７．３３−７．２６（ｍ、４Ｈ）、６．９６−６．８６（ｍ、６Ｈ）、５．８０（ｓ
、２Ｈ）、４．１０−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．７９（ｓ、９Ｈ）、３．７０−３．６
８（ｍ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、３Ｈ）。

段階Ｄ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルス
ルホンアミド）プロパン−２−イル）カーバメート
５０ｍＬ三頸ＲＢＦ中、炭酸ナトリウム（０．１０ｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）
−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニルスルホンアミド）プロパン−２−イル）カーバメート（０．４０ｇ、０．４
２２ｍｍｏｌ、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（
０．１１ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（４／１）（４ｍＬ）中の撹拌混合
物に、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６．６０ｍｇ
、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に８０℃で２時間撹拌した。固体
を濾去した。濾液を濃縮した。残留物を、メタノール／ＤＣＭ（１／１０）で溶離を行う
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）
、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３２
−７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．９４−６．９０（ｍ、４Ｈ）、６．８２−６．７５（ｍ、
６Ｈ）、５．７５−５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．７３−４．６８（ｍ、２Ｈ）、４．２１
−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、９Ｈ）、３
．７３（ｓ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｓ、６Ｈ）。

段階Ｅ：（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−
Ｎ１−（２−アミノプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，
２−ジスルホンアミド
５０ｍＬ ＲＢＦ中、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）フェニルスルホンアミド）プロパン−２−イル）カーバメート（０．１６ｇ、０．１６
８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温で、２，２，２−トリフルオロ
酢酸（５ｍＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、
それを減圧下に濃縮して残留物を得た。次に、残留物にＣＦ_３ＣＯＯＨ ３ｍＬを加え、
得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮
した。残留物を、次の条件：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤカラム
１９×１５０ｍｍ ５μＭ １０ｎｍ；移動相Ａ：５０ｍｍｏｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有
水；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で５％Ｂから２８％Ｂ；２５
４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、
標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９３。^１Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：８．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝
８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．１０（ｂｒｓ、４Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．８
Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０−６．４５（ｍ、１Ｈ）、６．１１−６．００（ｍ、３Ｈ）、３
．３６−３．３２（ｍ、１２Ｈ）、３．０９−３．０３（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ
＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例１８６
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ^１−（（Ｓ）−
１−アミノプロパン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１
，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：ベンジルｔｅｒｔ−ブチルプロパン−１，２−ジイル（Ｓ）−ジカーバメート
１００ｍＬ ＲＢＦ中、トリエチルアミン（１．１６ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）および
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−アミノプロパン−２−イル）カーバメート（１．００ｇ
、５．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温でベンジルカルボノ
クロリデート（２．９４ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時
間撹拌した。反応混合物を水で希釈し（５０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで
３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２５ｍＬで２回）、無水硫酸ナトリウムで
脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１
／１０）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物
を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３０９。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ_３）：７．２９−７．２１（ｍ、５Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．６３−４．５
５（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．１８（ｍ、１Ｈ）、
１．３５（ｓ、８Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。

段階Ｂ：（Ｓ）−ベンジル（２−アミノプロピル）カーバメート２，２，２−トリフル
オロアセテート
５０ｍＬＲＢＦ中、ベンジルｔｅｒｔ−ブチルプロパン−１，２−ジイル（Ｓ）−ジカ
ーバメート（０．５０ｇ、１．６２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の撹拌混合物に、
室温で２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、１．６２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［
Ｍ＋Ｈ］^＋：２０９。

段階Ｃ：ベンジル（Ｓ）−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロピル）カーバメート
５０ｍＬＲＢＦ中、２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−
４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベ
ンゼンスルフィン酸（０．４５ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌
混合物に、室温で１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（０．１５ｇ、１．１６０ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリエチルアミン（Ｔｒｉｅｔｈ
ｙｍｉｎｅ）（２ｍＬ）、（Ｓ）−ベンジル（２−アミノプロピル）カーバメート２，２
，２−トリフルオロアセテート（０．１５ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を、反応混合物に室
温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、それを水で希釈し（５０ｍＬ）、酢酸エ
チルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬで
２回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、
酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９８２；^１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．４０−７．９１（ｍ、７Ｈ）、７．３４−
７．２８（ｍ、６Ｈ）、６．９８−６．７１（ｍ、６Ｈ）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、５．
１９−５．１２（ｍ、２Ｈ）、４．２１−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．８９（
ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、９Ｈ）、３．６８−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．
２８（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。

段階Ｄ：ベンジル（Ｓ）−２−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンア
ミド）プロピルカーバメート
５０三頸ＲＢＦ中、炭酸ナトリウム（２３．７５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、ベンジ
ル（Ｓ）−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−
４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フ
ェニル）スルホンアミド）プロピル）カーバメート（０．２２ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）
、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（３９．７０ｍ
ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（４／１）（１２ｍＬ）中の撹拌混合物に、
室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５９ｇ、０．２
２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に８０℃で２時間撹拌した。固体を濾去し
た。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、メタノール／ＤＣＭ（１／２０）で溶離するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。Ｌ
ＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９８７；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．２６
（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７
．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ、５Ｈ）、６．９４−６．９０（ｍ、５Ｈ
）、６．８２−６．７５（ｍ、６Ｈ）、５．７５−５．１２（ｍ、２Ｈ）、５．５６−５
．４１（ｍ、２Ｈ）、５．２１−４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．２１−４．１３（ｍ、２Ｈ
）、３．９４−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、９Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、
１．２４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

段階Ｅ：（Ｓ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−
Ｎ−（１−アミノプロパン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼ
ン−１，２−ジスルホンアミド
５０ｍＬＲＢＦ中、ベンジル（Ｓ）−２−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルス
ルホンアミド）プロピルカーバメート（０．１４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３
ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温で水酸化パラジウム／炭素（４９．８０ｍｇ、０．０７１
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水素下（２気圧）、室温で終夜撹拌した。固体を濾
去し、濾液を減圧下に濃縮して残留物を得た。残留物に２，２，２−トリフルオロ酢酸（
２ｍＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で撹拌した。１時間撹拌
した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ
Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０
ｍｍｏｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水_、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１５
分で０％Ｂから１５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集
した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ
］^＋：４９３．^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：８．４１（ｄ、Ｊ＝８．１
Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ
、１Ｈ）、６．７６−６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．４３−６．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６
９−３．６４（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．７８（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．
９Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例１８７
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ^１−（（Ｒ）−
１−アミノプロパン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１
，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチルプロパン−１，２−ジイルジカーバメート
１００ｍＬ ＲＢＦ中、トリエチルアミン（５．２３ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）
−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノプロパン−２−イルカーバメート（４．００ｇ、２２．０
０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温でベンジルカルボノクロリデ
ート（５．８７ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、
水で希釈し（５０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を
ブラインで洗浄し（２５ｍＬで２回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を
減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭ
Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３０９。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：７．４１−
７１５（ｍ、５Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、４．６３−４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６
９−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．１８（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、８Ｈ）、
１．０６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。

段階Ｂ：（Ｒ）−ベンジル（２−アミノプロピル）カーバメート２，２，２−トリフル
オロアセテート
５０ｍＬ ＲＢＦ中、（Ｒ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチルプロパン−１，２−ジイルジ
カーバメート（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温
で２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し
、次にそれを減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：
２０９。

段階Ｃ：ベンジル（Ｒ）−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロピル）カーバメート
５０ｍＬ ＲＢＦ中、２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）
−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ベンゼンスルフィン酸（０．４５ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹
拌混合物に、室温で１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（０．１５ｇ、１．１６０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリエチルアミン（２ｍＬ）、
（Ｒ）−ベンジル（２−アミノプロピル）カーバメート２，２，２−トリフルオロアセテ
ート（０．１５ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を、室温で反応混合物に加えた。反応混合物を
室温で終夜撹拌し、水で希釈し（５０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回
）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水
し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５
）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体
として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９８２；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３
）：δ８．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、４Ｈ）
、７．４８−７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．
８５（ｍ、４Ｈ）、６．７６−６．７４（ｍ、４Ｈ）、５．８１（ｓ、２Ｈ）、５．２１
−５．１２（ｍ、２Ｈ）、４．２１−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．８９（ｍ、
１Ｈ）、３．６８−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、９Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝
６．６Ｈｚ、３Ｈ）。

段階Ｄ：ベンジル（Ｒ）−（２−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ
ール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３
−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホ
ンアミド）プロピル）カーバメート
５０ｍＬ 三頸ＲＢＦ中、炭酸ナトリウム（２３．７５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、
ベンジル（Ｒ）−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル）スルホンアミド）プロピル）カーバメート（０．２２ｇ、０．２２４ｍｍ
ｏｌ）、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（３９．
７０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（４／１）（１２ｍＬ）中の撹拌混合
物に、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５ｇ、０
．２２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に８０℃で２時間撹拌した後、固体を
濾去した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、メタノール／ＤＣＭ（１／２０）で溶離
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得
た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９８７。

段階Ｅ：（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−
Ｎ−（１−アミノプロパン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼ
ン−１，２−ジスルホンアミド
５０ｍＬ ＲＢＦ中、ベンジル（Ｒ）−（２−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［
ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファ
モイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニル）スルホンアミド）プロピル）カーバメート（０．１６ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温で濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。反応混
合物を８０℃で終夜撹拌し、減圧下に濃縮して残留物を得た。残留物を、次の条件：カラ
ム、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μＭ、１９×
１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量
：２０ｍＬ／分；勾配：１５分で０％Ｂから１５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍでの分取ＨＰ
ＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体と
して得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９３。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）
：８．４２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７
．００（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６−６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．５０−６
．４２（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．７１（ｍ、２Ｈ）、２．９９−２．８３（ｍ、２Ｈ
）、１．１９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例１８８
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−
４−イル）−２−スルファモイル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスル
ホンアミド）プロパンアミド

段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メ
トキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）
−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−１−オキソプロパン−２
−イル）カーバメート
（Ｒ）−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−
ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（２
−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−
（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１−スルホニル
クロライドおよび（Ｒ）−３−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
）プロパン酸；３００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌを原料として実施例１８９、段階Ａに記
載のものと同様の方法で製造）、アンモニア塩酸塩（６５．６ｍｇ、１．２２７ｍｍｏｌ
）、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１０７ｍＬ、０
．６１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、環境温度で３時間撹拌した。反応混
合物を水（３０ｍＬ）で反応停止し、水で希釈し（７０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（
５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１０ｍＬで３回）およびブライン（１０ｍＬで
３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標
題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９７７。

段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）フェニルスルホンアミド）−１−オキソプロパン−２−イル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベ
ンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−
テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−１−オキソプロパン−２−イル）
カーバメート（３００ｍｇ、粗）、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４
−イル）ボロン酸（３６．２ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（２３７
ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２１．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中溶液を、８０℃で２時間撹拌し
た。反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。残留物を、メタノール／ＤＣＭ（１
０／９０）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。合わせた有機分
画を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９８２。

段階Ｃ：（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ
ール−４−イル）−２−スルファモイル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェ
ニルスルホンアミド）−プロパンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ
］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモ
イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ルスルホンアミド）−１−オキソプロパン−２−イル）カーバメート（２００ｍｇ、粗）
およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＣ（１０ｍＬ）中溶液を、環境温度で
２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、粗（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−（
２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシ
ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）フェニルスルホンアミド）プロパンアミド１５０ｍｇを油状物として得た
。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：７６２。この油状物をＴＦＡ ２０ｍＬに加え、得られた溶液
を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、次の条件：カラ
ム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ１３０ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９×１５０ｍ
ｍ ５μｍ １３ｎｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌのＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：Ａ
ＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で３％Ｂから２５％Ｂ；２５４ｎｍでの分取ＨＰ
ＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体と
して得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５２２。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６／Ｄ_２Ｏ、４
００ＭＨｚ）：８．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ
、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９−６．５５（ｍ、１Ｈ）、
６．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．３５−
３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．１６（ｍ、１Ｈ）。

実施例１８９
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−
４−イル）−２−スルファモイル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスル
ホンアミド）プロパンアミド

段階Ａ：（Ｓ）−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）フェニルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパ
ン酸
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１−スルホ
ニルクロライド（１．５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノ−２−（（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１．１４ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）および
ＴＥＡ（０．７７ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を、環境温度で
３０分間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で反応停止し、水で希釈し（３０ｍＬ）
、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（３０ｍＬで２回）および
ブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を
減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、メタノール／
ＤＣＭ（１／１０）で溶離した。合わせた有機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を固
体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９７８；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
_３）：δ８．２７−８．１６（ｍ、２Ｈ）、６．９４−６．６５（ｍ、１２Ｈ）、５．８
５−５．６５（ｍ、２Ｈ）、５．６０−５．４８（ｍ、１Ｈ）、４．５−３．５（ｍ、１
５Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。

段階Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メ
トキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）
−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−１−オキソプロパン−２
−イル）カーバメート
（Ｓ）−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−
ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（３
００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、アンモニア塩酸塩（６５．６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）
、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６１
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、環境温度で３時間撹拌した。反応混合物を水
（３０ｍＬ）で反応停止し、水で希釈し（７０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ
で３回）。合わせた有機層を水（３０ｍＬで２回）およびブライン（３０ｍＬで２回）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物
を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９７７；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ_３）：δ８．３２−８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．００−６．７４（ｍ、１２Ｈ）、５
．８５−５．７５（ｍ、２Ｈ）、５．６０−５．５０（ｍ、１Ｈ）、４．５−３．５（ｍ
、１５Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。

段階Ｃ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）フェニルスルホンアミド）−１−オキソプロパン−２−イル）カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベ
ンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−
テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−１−オキソプロパン−２−イル）
カーバメート（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾール−４−イル）ボロン酸（３６．２ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ_３
Ｐ）_４（２３７ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２１．７０ｍｇ、０．
２０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中溶液を、８
０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、メタノール／ＤＣＭ（
１０／９０）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。合わせた有
機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：９８２
。

段階Ｄ：（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ
ール−４−イル）−２−スルファモイル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ルスルホンアミド）プロパンアミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ
］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモ
イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ルスルホンアミド）−１−オキソプロパン−２−イル）カーバメート（１６０ｍｇ、０．
１６３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶
液を、環境温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を油状物
として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：７６２。

（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４
−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２
−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル）フェニルスルホンアミド）プロパン
アミド（１２０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）中溶
液を、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。生成物
を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ１３０ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラ
ム１９×１５０ｍｍ ５μＭ １３ｎｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有
水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で３％Ｂから２５％Ｂ；２５４
ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標
題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９７７；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝
８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ
＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｂｒｓ、１
Ｈ）、６．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．
３６−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．１３（ｍ、１Ｈ）。

実施例１９０
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−
２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼ
ン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）
カーバメート
（Ｒ）−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−
ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ルスルホンアミド）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（８
００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびイソブチルカルボノクロリデート（２２３ｍｇ、１
．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＴＥＡ（２４８ｍｇ、
ＴＨＦ ０．２ｍＬ中）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に０℃でＮａ
ＢＨ_４（９３ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し
た後、それを減圧下に濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィーによって精製した。合わせた有機分画を減圧下に濃縮して、
標題化合物を泡状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９６４。

段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルス
ルホンアミド）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバメ
ート（２１０ｍｇ、粗）、および（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−
イル）ボロン酸（８３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（７４．２ｍｇ、０
．７０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）中の撹拌混合
物に、室温でＡｒ条件下、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（２７．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を
加えた。得られた混合物を２回脱気した後、それを８０℃で１２時間加熱した。得られた
混合物を冷却して室温とし、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／
ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋
１］^＋：９６９。

段階Ｃ：（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−
Ｎ１−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−３
−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２
−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−
（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンア
ミド）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバメート（１５０ｍｇ、粗）のＤＣＭ
（１．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（１．０ｍＬ）を滴下した。反応溶液を室
温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮して、粗（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ
］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ２−
（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド１１０ｍｇを泡状物として得た。ＬＣ
ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：７４９。この泡状物にＴＦＡ ２．０ｍＬを室温で加えた。得られた
溶液を８０℃で２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、次の条件：カラム、Ｘｂ
ｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）およ
びアセトニトリル（３０％アセトニトリルを８分間保持、１００％を２分間保持、２分で
３０％まで低下）；検出器、ＵＶ２２０および２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製
した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭ
Ｓ［Ｍ＋１］^＋：５０９．^１Ｈ ＮＭＲ（ＭＤＯＤ、４００ＭＨｚ）：７．６２（ｄ、Ｊ
＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝７
．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．００−５．９０（ｍ、１Ｈ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、
１Ｈ）、２．７８−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３０
−２．２０（ｍ、１Ｈ）。

実施例１９１
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ^１−（（Ｓ）−
２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼ
ン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｓ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイ
ル）ジカーバメート
（Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ）プロパン酸（５．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびイソブチル
カルボノクロリデート（２．４２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の
撹拌溶液に、０℃でＴＥＡ（４．１ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を室温で１時間撹拌
し、次に冷却して０℃とし、ＮａＢＨ_４（１．１２ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を加えた。得
られた混合物を室温で２時間撹拌した後、それを氷／水（１００ｍＬ）で反応停止し、水
で希釈し（５０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（８０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン
で洗浄し（５０ｍＬで２回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に
濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１）で溶離するシリカゲルクロマトグラ
フィーによって精製した。合わせた有機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を泡状物と
して得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３２５。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）
：δ７．６７（ｍ、５Ｈ）、５．５３−５．３３（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｂｒｓ、１Ｈ
）、４．０４−３．７８（ｍ、５Ｈ）、３．７９−３．５３（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｂ
ｒｓ、９Ｈ）、１．３８−１．１６（ｍ、１Ｈ）。

段階Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル
）カーバメート
Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．４６ｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の撹拌混合物に、（Ｓ）
−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル）ジカーバメー
ト（２．１ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を環境温度で加えた。得られた混合物を窒素で３回脱
気し、水素下に（１．５気圧）環境温度で１２時間撹拌した。混合物を濾過した。フィル
ターケーキをメタノールで洗浄した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を減圧下に濃縮
した。残留物を、ＤＣＭ／メタノール（４／３）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィ
ーによって精製した。合わせた有機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を泡状物として
得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１９１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ
５．７６−５．２３（ｍ、３Ｈ）、４．０２−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．６
３（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．１７（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｂｒｓ、９Ｈ）。

段階Ｃ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）
カーバメート
バッチごとに、２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−
ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼ
ンスルフィン酸（６００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の撹拌溶液
に、０℃で１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（２０７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を
加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミ
ノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバメート（２９４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ
）を加え、次にトリエチルアミン（２３５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。
得られた混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、メタノール／ＤＣ
Ｍ（１／５０）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。合わせた有
機分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を泡状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９
６３。

段階Ｄ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルス
ルホンアミド）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバメ
ート（６１０ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）および（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミ
ダゾール−４−イル）ボロン酸（２２４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（
２０１ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）／水（１．０ｍＬ
）中の撹拌混合物に、室温でＡｒ条件下、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７３．１ｍｇ、０．０６
ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１２時間加熱し、冷却して室温とし、濾
過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によっ
て精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９６９。

段階Ｅ：（Ｓ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−
Ｎ ^１ −（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）−ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−
（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンア
ミド）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバメート（３００ｍｇ、粗）のＤＣＭ
（２．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（２．０ｍＬ）を滴下した。反応溶液を室
温で２時間撹拌し、濃縮して、粗（Ｓ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール−４−イル）−Ｎ１−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ^２−（４−メ
トキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミドを泡状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：
７４９。

この泡状物にＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を８０℃で２時間加熱した
。得られた混合物を冷却して室温とした後、それを減圧下に濃縮した。残留物を、次の条
件：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ＮＨ
_４ＨＣＯ_３）およびアセトニトリル（３４％アセトニトリルを８分間保持、１００％を２
分間保持、２分間で３４％まで低下）；検出器、ＵＶ２２０および２５４ｎｍでの分取Ｈ
ＰＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体
として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５０９。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ
）：δ８．４５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）
、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６
．４９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ
、１Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ、３Ｈ）。

実施例１９２
４−（３，４−ジスルファモイル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）
ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキシイミドアミド

段階Ａ：５−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ビス（
４−メトキシベンジル）−６−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
アルゴンの不活性雰囲気でパージ及び維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、５−ヨード−
Ｎ１，Ｎ１−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（２−（４−メトキシベンジル）−２
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（１ｇ、１．０１ｍ
ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．１６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およ
び（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）ボロン酸（０．３９３ｇ、２．０２
４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を入れた。その次に、環境温度で炭酸ナト
リウム（０．３２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の水溶液（水１．５ｍＬ）を加えた。得られた
混合物をアルゴン下に８０℃で１６時間撹拌した後、それを冷却して２０℃とし、水（５
０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブ
ラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を
減圧下に溶媒留去し、残留物をＥＡ／ＤＣＭ（２／３）で溶離するシリカゲルクロマトグ
ラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：８１
３．０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、２Ｈ）、７．５３
−７．５１（ｍ、３Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、５Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝
８．８Ｈｚ、５Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｂｒ、１Ｈ）
、６．４８（ｂｒ、１Ｈ）、５．６７（ｓ、２Ｈ）、４．０４−３．９６（ｍ、４Ｈ）、
３．７３（ｓ、６Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）。

段階Ｂ：５−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ビス（
４−メトキシベンジル）−６−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
アルゴンの不活性雰囲気でパージ及び維持した２５ｍＬ丸底フラスコに、亜硝酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（８１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および銅（ＩＩ）ブロマイド（０．１３ｇ、
０．５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液を入れた。その次に、アセトニト
リル（５ｍＬ）中の５−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ１，Ｎ１
−ビス（４−メトキシベンジル）−６−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（０．４０ｇ、０．４９ｍｍｏ
ｌ）を０℃で加えた。得られた混合物をアルゴン下に０℃で１６時間撹拌し、次に水（３
０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン
で洗浄し（７０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に
溶媒留去し、残留物をＥＡ／ＰＥ（２／３）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに
よって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：８７８；^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８
８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（
ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、７Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、５Ｈ）、６．７１（ｄ、
Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．９９（ｓ、２Ｈ）、５．４７−０５．４５（ｍ、２Ｈ）、
４．３１−４．０５（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）。

段階Ｃ：５−（２−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ビス（
４−メトキシベンジル）−６−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
アルゴンの不活性雰囲気でパージ及び維持した２５ｍＬ丸底フラスコに、５−（２−ブ
ロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ビス（４−メトキシベンジル）
−６−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１
，２−ジスルホンアミド（０．４０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（０
．１０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中溶液を入れた。得られた混合物を
アルゴン下に１００℃で６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した
（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（７０ｍＬで３回）、無水硫酸
ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物をＥＡ／ＰＥ（２／
３）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体とし
て得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：８２３．０；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３
）δ８．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、
７．６８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−６．９５（ｍ、８Ｈ）、６．８２−
６．６８（ｍ、５Ｈ）、６．５７−６．５５（ｍ、１Ｈ）、５．９９−５．９４（ｍ、２
Ｈ）、５．４１（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３１−４．０５（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｓ、６
Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）。

段階Ｄ：４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−
（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−スルファモイ
ルフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキシイミドアミド
アルゴンの不活性雰囲気でパージ及び維持した２５ｍＬ丸底フラスコに、５−（２−シ
アノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ１，Ｎ１−ビス（４−メトキシベンジル）
−６−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１
，２−ジスルホンアミド（０．１５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）および
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液を入れた。その次に、環境温度でナトリウムメタノレート（
０．０２ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴン下に２０℃で０
．５時間撹拌し、次に環境温度でＮＨ_４Ｃｌ（０．９８ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた
。得られた混合物をアルゴン下に４０℃で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）で反応停止
し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００
ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去し、残
留物をＥＡ／ＰＥ（５／１）で溶離する分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を固体
として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：８４０；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３
）δ８．７４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、
７．６９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−６．８８（ｍ、９Ｈ）、６．７９−
６．７６（ｍ、５Ｈ）、６．７０−６．６７（ｍ、２Ｈ）、６．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、
５．３９（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．８５−４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．２３（ｍ
、３Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．７３−３．６５（ｍ、２
Ｈ）。

段階Ｅ：４−（３，４−ジスルファモイル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フ
ェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキシイミドアミド
２５ｍＬ丸底フラスコに、４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルフ
ァモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
４−スルファモイルフェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルボキシイミドアミド（
０．８０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）中溶液を入れた。得られた混合物を
８０℃で１時間撹拌した。溶媒留去し、残留物を次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｂ
ＥＨ１３０ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム １９×１５０ｍｍ ５μＭ １３ｎｍ；
移動相Ａ：１０ｍｍｏｌのＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流量：２０ｍＬ
／分；勾配：８分で５％Ｂから１５％Ｂ；ＲＴ：５．０分；２５４／２２０ｎｍでの分取
ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固
体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４８０．０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭ
ＳＯ−ｄ_６）δ９．４７（ｂｒ、３Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．
２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２
（ｂｒ、２Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｂｒ、２Ｈ）、７
．０７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例１９３
４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−ピロリジン−
３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミ
ド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−
４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２
−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミ
ド）ピロリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍ
ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、撹拌し
ながら室温でＮａ_２ＣＯ_３（１４８ｍｇ、１．３９６ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］
イミダゾール−４−イル）ボロン酸（１４１ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄ
ｐｐｆ）Ｃｌ_２（５１．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を昇温
させて８０℃とし、終夜撹拌した。反応混合物を冷却して環境温度とした後、それを水で
希釈し（１５ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラ
インで洗浄し（３０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮
した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／２）で溶離するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー２０ｇによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋
Ｈ］^＋：９５０。

段階Ｂ：（Ｒ）−４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ ^１ −（ピロ
リジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスル
ホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル
）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−
メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロ
リジン−１−カルボキシレートのＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら室温で、ＴＦ
Ａ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌し、次に減圧
下に濃縮して油状物を得た。その油状物に、撹拌しながら室温でＴＦＡ（５ｍＬ）を加え
た。得られた溶液を昇温させて８０℃とし、１時間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮し、残
留物を次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å
、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌのＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移
動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから３０％Ｂ；２５４ｎｍで
の分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合
物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９０；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ
ＭＳＯ）：δ９．７６（ｓ、１Ｈ）、８．５８−５．５５（ｍ、１Ｈ）、８．１２−８．
０９（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４１（ｍ、１Ｈ）
、６．９９（ｓ、１Ｈ）、４．１６−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．１４（ｍ、
４Ｈ）、２．２１−１．９４（ｍ、２Ｈ）。

実施例１９４
（Ｒ）−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ^１−（ピロリジン−３−イル）−
３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２
−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキ
シベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−
１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルフ
ァモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、
０．２６０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．７ｍＬ）／水（０．３ｍＬ）中溶液に、環境温
度で５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
ピリジン−２−アミン（１４３ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（８３ｍｇ、
０．７８１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（５７．２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏ
ｌ）を加えた。フラスコを窒素で３回脱気した。窒素雰囲気下に１３０℃で０．５時間に
わたり、マイクロ波照射によって反応混合物に照射を行った。反応混合物を水（２０ｍＬ
）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１５
ｍＬで３回）およびブライン（１５ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し
、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１：１０）
を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体とし
て得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９２６。

段階Ｂ：（Ｒ）−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ ^１ −（ピロリジン−３−
イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（Ｎ，
Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジ
ル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カル
ボキシレート（１４０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、０℃で
撹拌しながらＴＦＡ（１．００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を昇温させて室温とし、１
時間撹拌した。反応溶液を濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残留物に、ＴＦＡ（４ｍＬ
）を加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で留去した。生成物を、次
の条件：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μＭ
、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：Ｍｅ
ＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから３５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍでの
分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物
を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−Ｈ］^＋：４６４。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｍｅ
ＯＤ）：δ８．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−８．００（ｍ、１Ｈ）、
７．７４−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１−
６．８１（ｍ、１Ｈ）、４．２９−４．２３（ｍ、１Ｈ），３．４５−３．４０（ｍ、２
Ｈ）、３．３３−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０３−
１．９８（ｍ、１Ｈ）。

実施例１９５
（Ｓ）−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ^１−（ピロリジン−３−イル）−
３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２
−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキ
シベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−
１−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルフ
ァモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（参考例７２、
２ｇ、２．０８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（９ｍＬ）／水（３ｍＬ）中溶液に、環境温度
で５−（４，４，５、５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピ
リジン−２−アミン（０．９１７ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．６６３ｇ
、６．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．３０５ｇ、０．４１７ｍｍｏ
ｌ）を加えた。フラスコを排気し、窒素で３回充填し戻した。反応混合物を窒素雰囲気下
に８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで
抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１００ｍＬで３回）およびブライ
ン（１００ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧
下に濃縮した。残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１：１０）を用いるシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９
２６。

段階Ｂ：（Ｓ）−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イ
ル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（Ｎ、
Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジ
ル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カル
ボキシレート（１５０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、０℃で
撹拌しながらＴＦＡ（１．００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を昇温させて室温とし、１
時間撹拌した。反応溶液を濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残留物に、ＴＦＡ（４ｍＬ
）を加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で留去した。生成物を、次
の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ１３０ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１
９×１５０ｍｍ ５μＭ １３ｎｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、
移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で３％Ｂから２０％Ｂ；２５４ｎ
ｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題
化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−Ｈ］^＋：４６４。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．２０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．７４（
ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、６．６８−６．６７（ｍ、１Ｈ）
、６．１５−６．１３（ｍ、１Ｈ）、５．９９−５．９６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０８−
４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ、２
Ｈ）、２．０８−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．８０（ｍ、１Ｈ）。

実施例１９６
Ｎ^１−（２−アミノエチル）−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（Ｎ，
Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジ
ル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）エチルカーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルフ
ァモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、
０．２６０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．７ｍＬ）／水（０．３００ｍＬ）中溶液に、環
境温度で５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）ピリジン−２−アミン（１１５ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（８３ｍ
ｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３８．１ｍｇ、０．０５２ｍ
ｍｏｌ）を加えた。フラスコを排気し、窒素で３回充填し戻した。反応混合物を、窒素雰
囲気下に８０℃で３時間マイクロ波照射によって照射した。反応混合物を水（５０ｍＬ）
で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１５ｍ
Ｌで３回）およびブライン（１５ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、
濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物について、ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１
０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、標題化合物を固体として得
た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９００。

段階Ｂ：Ｎ ^１ −（２−アミノエチル）−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−
（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（Ｎ、Ｎ−ビ
ス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−
２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）エチル）カーバメート（１５
０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、０℃で撹拌しながらＴＦＡ
（１．００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。反応
溶液を濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残留物にＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、混合物を８
０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で留去した。生成物を、次の条件：カラム：Ｘ
Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０
ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流量：２
０ｍＬ／分；勾配：８分で３％Ｂから２０％Ｂ；２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精
製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣ
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４４０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．１
８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−
７．５２（ｍ、１Ｈ）、６．７１−６．６８（ｍ、１Ｈ）、６．１５−６．１３（ｍ、１
Ｈ）、５．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．２０−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．９
３（ｍ、２Ｈ）。

実施例１９７
４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ^１−（（Ｓ）−ピロリジン−
３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミ
ド

段階Ａ：１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸
４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）のジオキ
サン（１０ｍＬ）中の撹拌混合物に、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタ
メチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５．１６ｇ、２０．３０ｍｍ
ｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．４８５ｇ、２．０３０ｍｍｏｌ）および酢酸カリ
ウム（２．９９ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ_２で３回脱気した。反応混合
物を８０℃で終夜撹拌した。得られた混合物を冷却して室温とし、酢酸エチル（５０ｍＬ
）で希釈し、ブラインで洗浄し（３０ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し
た。溶媒を減圧下で留去した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨで溶離を行うシリカゲルク
ロマトグラフィーでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物
として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：１６３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−
ｄ_６）：δ９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．０７−８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．９１−７．８
９（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．４９（ｍ、１Ｈ）。

段階Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４
−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−
（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）
ピロリジン−１−カルボキシレート
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（１５２ｍｇ、０．９３８ｍ
ｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の撹拌混合物に、（Ｓ）−
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）
−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．３１３
ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４５．７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびＮａ
_２ＣＯ_３（９９ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２で３回脱気し、
８０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ブライ
ンで洗浄し（２０ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で留
去した。残留物を、ＥＡ／ＰＥ（３０−９０％）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフ
ィーでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。Ｌ
ＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９５０。

段階Ｃ：（Ｓ）−４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（ピロ
リジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスル
ホンアミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）
−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メ
トキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジ
ン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）お
よびＴＦＡ（１ｍＬ）に０℃で加え、溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で
留去した。残留物に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応
溶液を減圧下で留去した。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｏ
ＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍ
ｏｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で
５％Ｂから３０％Ｂ；２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を減
圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９０；^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．７１（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ
＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．７７（
ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．９７−６．９４（ｍ、１Ｈ）、４．
１７−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．１１（
ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ、１Ｈ）。

実施例１９８
Ｎ^１−（３−アミノプロピル）−４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）
−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メ
トキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（０．５５５ｇ、３．４３ｍ
ｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の撹拌混合物に、３−ヨー
ド−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル
）ベンゼンスルホンアミド（１ｇ、１．１４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０
．１６７ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（０．３６３ｇ、３．４３ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を排気し、Ｎ_２で３回充填し戻し、８０℃で６時間撹拌した。混合
物を冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（２０ｍＬで３回）、
脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残留物を、ＥＡ／ＰＥ（３
０−９０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を
固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：８６６。

段階Ｂ：４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（
４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベ
ンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６
−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（６５０
ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌混合物に、０℃でＴＢＡＦ（
１Ｍ ＴＨＦ中溶液）（３．００ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を
０℃で１時間撹拌した後、それを酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＫＨＳＯ_４水溶
液で洗浄し（３０ｍＬで５回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に
溶媒留去して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに直接次の段階に用いた。ＬＣ
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：７６６。

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル
）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−
メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピ
ル）カーバメート
４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メト
キシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（２２０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（２０ｍＬ）中の撹拌混合物に、０℃でｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カーバ
メート（１５０ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１６０ｍＬ、１．１４
９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で５分間撹拌し、次にＮＣＳ（７７ｍｇ、
０．５７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１６時間撹拌した後、それを酢
酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（３０ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ
_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去し、残留物をＥＡ／ＰＥ（０−８０％）
で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得
た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９３８。

段階Ｄ：Ｎ ^１ −（３−アミノプロピル）−４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４
−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベ
ンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピルカーバメ
ート（２２０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）
に０℃で加え、溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で留去した。残留物に、
ＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で留去し
た。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム
、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３
含有水、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから３０％Ｂ；
２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を減圧下に濃縮して標題化
合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７８；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．７５（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、
８．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．４１−
７．３７（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．９３（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．１１（ｍ、２
Ｈ）、２．７９−２．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．８０（ｍ、２Ｈ）。

実施例１９９
Ｎ^１−（２−アミノエチル）−４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−
３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル
）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−
メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）エチル
）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニルスルホンアミド）エチル）カーバメート（３００ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ
）のジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら室温でＮａ_２ＣＯ
_３、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃ
ｌ_２を加えた。得られた混合物を昇温させて８０℃とし、終夜撹拌した。反応混合物を冷
却して環境温度とし、水で希釈し（１０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回
）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水
し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、残留物を得た。残留物を、酢酸エチル／石油エ
ーテル（１／１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー２０ｇによって精製し
て、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９２４。

段階Ｂ：Ｎ ^１ −（２−アミノエチル）−４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−
イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−
（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシ
ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）エチル）カーバ
メートのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら室温でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた
。得られた溶液を室温で１時間撹拌した後、それを減圧下に濃縮して、油状物を得た。そ
の油状物に、撹拌しながら室温でＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を昇温させて
８０℃とし、１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮して、残留物を得た。残留物
を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ１３０ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラ
ム １９×１５０ｍｍ ５μＭ １３ｎｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含
有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で３％Ｂから２５％Ｂ；２５
４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮して、
標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４６４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）
、８．１０−８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４
（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２４（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．４１
（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．２０（ｍ、１Ｈ）。

実施例２００
Ｎ^１−（（１ｒ，３ｒ）−３−アミノシクロブチル）−４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミ
ダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジス
ルホンアミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，３ｒ）−３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−
３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホ
ンアミド）シクロブチル）カーバメート
４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メト
キシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中
の０℃に冷却した撹拌混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロ
ブチル）カーバメート（１０７ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１６０
ｍＬ、１．１４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で５分間撹拌した。得られた反応混合
物に、ＮＣＳ（７７ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１６時間撹拌し
た。混合物を冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し（３０ｍＬで
３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で留去した。残留物を、Ｅ
Ａ／ＰＥ（０−８０％）で溶離を行うシリカゲルＩｓｏｌｕｔｅ Ｆｌａｓｈ Ｓｉ；１
０ｇプレパックでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体とし
て得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９５０。

段階Ｂ：Ｎ ^１ −（（１ｒ，３ｒ）−３−アミノシクロブチル）−４−（１Ｈ−ベンゾ［
ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，
２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−
４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２
−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド
）シクロブチル）カーバメート（２３０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ
）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に０℃で加え、溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧
下で留去した。残留物にＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。反
応溶液を減圧下で留去した。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ１
３０ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム １９×１５０ｍｍ ５μＭ １３ｎｍ；移動相
Ａ：１０ｍｍｏｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；
勾配：８分で３％Ｂから２３％Ｂ；２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集
した分画を減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４
９０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．６５（
ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、
Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．２
Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５−４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．８３（ｍ、１Ｈ）、２
．５９−２．４７（ｍ、４Ｈ）。

実施例２０１
（Ｓ）−Ｎ^１−（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２−アミ
ノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼ
ン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）カーバメ
ート
（Ｓ）−２−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（
８８８ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６７Ｅ＋０４μＬ）中溶液に、ＢＨ_３・
ＴＨＦ溶液（１３ｍＬ、１３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１時
間撹拌し、冷却して室温とした。反応液を、ＭｅＯＨ滴下によって反応停止し、混合物を
セライトで撹拌し、次に濾過した。濾液を濃縮乾固させた。残留物をＭｅＯＨに再溶解さ
せ、Ａｇｉｌｅｎｔ ｓｃｘイオン交換カートリッジに通した。カートリッジをアンモニ
アＭｅＯＨ溶液で洗浄した。溶離液を濃縮して油状物を得て、それをＣＨ_３ＣＮ／水から
凍結乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）カー
バメートを得た。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベン
ジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバ
メートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベ
ンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−
テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）カー
バメート
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（
１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
および２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３
−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィ
ン酸（４．２５ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５４．８ｍＬ）に溶かし、冷却して０
℃とした。ＮＣＳ（１．４６４ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）を固体として加えた。混合物を
０℃で１時間維持した。反応混合物を次の段階に直接用いた。上記反応混合物１８ｍＬに
、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート（３
８１ｍｇ、２．００２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６９９μＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加
えた。混合物をＮ_２下に室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに再溶
解させ、カラムクロマトグラフィー（０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し
て標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９６４．５。

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−
（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホン
アミド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２
−（（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４
−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−
テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）カー
バメート
（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）ボロン酸（１２７ｍｇ、０．６５６
ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベン
ジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメ
ートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベン
ジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバ
メート（５２７ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１１６ｍｇ、１．０９４
ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４０．０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を反応バイ
アルに入れた。ジオキサン（４１０１μＬ）および水（１３６７μＬ）を加えた。反応混
合物を脱気し、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（０−１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ
−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９８６．７。

段階Ｄ：（Ｓ）−Ｎ１−（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（
２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−
イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（１−（
４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）
−３−ヒドロキシプロピル）カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（（４
−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキ
シベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート
から、４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ^１−（（Ｒ
）−ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２
−ジスルホンアミド（実施例１６１、段階Ｃ）の合成と同様にして、（Ｓ）−Ｎ１−（１
−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾ
ール−４−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホ
ンアミドを製造した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５２６．４。

実施例２０２
（Ｒ）−Ｎ^１−（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２−アミ
ノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼ
ン−１，２−ジスルホンアミド

（Ｒ）−２−アミノ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸を
用いることで、（Ｓ）−Ｎ^１−（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４
−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（実施例２０１）と同様にして、（Ｒ）−Ｎ
^１−（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２−アミノベンゾ［ｄ
］チアゾール−４−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−
ジスルホンアミドを製造した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５２６．４。

実施例２０３
４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ^１−（２−（２−アミノエ
トキシ）エチル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホ
ンアミド

ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−アミノエトキシ）エチル）カーバメートを用いることで
実施例８５から１２７と同様にして標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５
４０。

実施例２０４
２−アミノ−Ｎ−（２−アミノエチル）−４′−（Ｎ−（２−アミノエチル）スルファ
モイル）−５′−スルファモイル−６′−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−３−カルボキサミド

段階Ａ：メチル２−アミノ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）ベンゾエート
メチル２−アミノ−３−ブロモベンゾエート（１５ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）のジオキサ
ン（１５０ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら室温で第２世代ＰＣｙ_３触媒（１１．５５ｇ、
１９．５６ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，
２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３３．１ｇ、１３０ｍｍｏｌ）および酢酸
カリウム（１９．２０ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を排気し、窒素で３回充填
し戻し、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して環境温度とし、水で希釈し（
２００ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン
で洗浄し（５００ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下
に濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／２０）で溶離するシリカゲルカラム
クロマトグラフィー１２０ｇによって精製して、標題化合物を油状物として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．９７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．
７９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８−６．５３（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、
３Ｈ）、１．３４（ｓ、１２Ｈ）。

段階Ｂ：メチル２−アミノ−５′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファ
モイル）−４′−（Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）スルフ
ァモイル）−６′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−３−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニルスルホンアミド）エチル）カーバメート（８５０ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ
）のジオキサン（２０ｍＬ）および水（７ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら室温でＰｄ（Ｐ
Ｐｈ_３）_４（２１０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、メチル２−アミノ−３−（４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（７５７
ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２８９ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加え
た。得られた混合物を昇温させて８０℃とし、終夜撹拌した。反応混合物を冷却して環境
温度とし、水で希釈し（５０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせ
た有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過
した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精
製し、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離して、標題化合物を固体として得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９５７。

段階Ｃ：２−アミノ−５′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−４′−（Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）スルファモイ
ル）−６′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−３−カルボン酸
メチル２−アミノ−３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）
−４′−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルファモ
イル）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［
１，１′−ビフェニル］−３−カルボキシレート（６００ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（３．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら室温で水酸化
ナトリウムを加えた。得られた溶液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応溶液のｐ
Ｈ値を塩酸（２０％）で４に調節した。混合物を濾過し、濾液を水で洗浄して粗標題化合
物を固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の反応で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］
^＋：９４３。

段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（｛［（４−（２−アミノ−３−［（２−｛［（
ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）カルバモイル］フェニル｝−２−｛
ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝−３−［（２Ｅ，４Ｅ）−１
１−メトキシ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１）
，２，４，８（１２），９−ペンタエン−３−イル］フェニル）−｛３｝−オキシダン］
スルフィニル｝アミノ）エチル］カーバメート
２−アミノ−３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４′
−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルファモイル）
−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１
′−ビフェニル］−３−カルボン酸（５００ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３
０２ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメ
ート（３４０ｍｇ、２．１２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、０℃で撹拌しな
がらＤＩＥＡ（０．１３９ｍＬ、０．７９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を窒素で
３回脱気し、昇温させて０℃とし、４時間撹拌した。反応溶液を冷却して環境温度とし、
水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブ
ラインで洗浄し（２０ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減
圧下に濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（１／１）で溶離するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：
１０８５。

段階Ｅ：２−アミノ−Ｎ−（２−アミノエチル）−４′−（Ｎ−（２−アミノエチル）
スルファモイル）−３′−スルファモイル−２′−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
［１，１′−ビフェニル］−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（｛［（４−（２−アミノ−３−［（２−｛［（ｔｅｒｔ
−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）カルバモイル］フェニル｝−２−｛ビス［（
４−メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝−３−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メト
キシ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４
，８（１２），９−ペンタエン−３−イル］フェニル）−｛３｝−オキシダン］スルフィ
ニル｝アミノ）エチル］カーバメート（３００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５
ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を昇温
させて室温とし、１時間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮した。残留物に、撹拌しながら室
温でＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を昇温させて８０℃とし、１時間撹拌した
。溶液を減圧下に濃縮して、残留物を得た。生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇ
ｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム１９×２５０ｍｍ １０μＭ；移動相Ａ：１０ｍｍ
ｏｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で
５％Ｂから３０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した
分画を合わせ、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５２５；^１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、
７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．
０７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９−６．９７（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．
６９（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．１８（ｍ、２Ｈ）
。

実施例２０５
３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−（（（３Ｒ，
４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−（２Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−（２−（４−メトキシベ
ンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル−２−イル）カーバメート
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−
３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフ
ィン酸（３００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の０℃に冷却した撹拌
溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（
３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロピペリジン−３−イル）カーバメート（１４９ｍｇ、０．６
８１ｍｍｏｌ）および１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（９１ｍｇ、０．６８１ｍ
ｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し（３０ｍＬ）、
ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機分画をブラインで洗浄し、脱水し（
ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧下で留去した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１０９７。

段階Ｂ：３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−（（
（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−
（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メト
キシベンジル）スルファモイル）−４−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル）−２−（２
−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ベン
ゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）カーバメート（２２２ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）に
、室温で、アニソール（０．２ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２８．
３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を
トルエンおよびＭｅＯＨに再溶解させ、再度濃縮した。残留物を高真空下で４時間置き、
室温でアニソール（０．２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）に再溶解させ、８０℃で２時間
撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ
で溶離を行う分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）によって精製して、終夜凍結乾燥後に、標
題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３７。

実施例２０６
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（モルホリ
ン−３−イルメチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジス
ルホンアミド

２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−
３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフ
ィン酸および市販のｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボキシ
レートから出発し、３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル
）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドについて記載のもの
と同様にして、標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３５。

実施例２０７
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（アゼチジ
ン−２−イルメチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジス
ルホンアミド

２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４（２−（（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３
−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィ
ン酸および市販のｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレ
ートから出発して、３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−
６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル）スルホニル
）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドについて記載のもの
と同様にして、標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０５。

実施例２０８
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−
４−イル）−２−スルファモイル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ス
ルホニル）ブタンアミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）カーバ
メート
原料２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル
）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンス
ルフィン酸（１．０２ｇ、１．１５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、
０℃でトリエチルアミン（０．３５１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）およびアンモニア（０．４
９６ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を加え、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（０．３
４０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水で希
釈し（３０ｍＬ）、ＤＣＭで抽出した（２５ｍＬで２回）。残留物を、３０分で０から４
０％ヘプタン／エタノールで溶離を行うシリカゲル２４ｇでのカラムクロマトグラフィー
によって精製して、濃縮後に所望の生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
８９６。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−（Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブ
タノイル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）カーバメート
（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（５０ｍｇ、０．
２４６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温でＮ１−（（
エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（
１４１ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３０
．１ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を冷
却して室温とした。ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル
）カーバメート（１１０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を反応液に加え、１５分間撹拌して
から、脱水ＴＨＦ中のＤＢＵを加えた。反応液を終夜撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）
で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで２回）。残留物を、３０分で０％
から１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離を行うシリカゲル１２ｇでのカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、濃縮後に所望の生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［
Ｍ＋Ｈ］＋：１０８１。

段階Ｃ：（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール−４−イル）−２−スルファモイル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニル）スルホニル）ブタンアミド
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（
４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（Ｎ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ）ブタノイル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル
）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２
−イル）カーバメート（１１２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）に、室温で、アニソール（０
．２ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物を２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をトルエンおよびＭｅＯＨに再溶
解させ、再度濃縮した。残留物を高真空に４時間置き、室温でアニソール（０．２ｍＬ）
およびＴＦＡ（２ｍＬ）に再溶解させ、８０℃で２時間撹拌した。残留物をアセトニトリ
ル／水＋０．１％ＮＨ_４ＯＨで溶離を行う分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）によって精製
して、終夜凍結乾燥後に標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２１
。

実施例２０９
（Ｒ）−４−（２−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ^１−（ピロリジン−３−イル）−
３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジ
ン−３−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（２−（４−メトキシ
ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸、（２０２ｍｇ、０
．２４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＴＥＡ（０．１００ｍＬ
、０．７２０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−１−ｂｏｃ−３−アミノピロリジン（０
．１２２ｍＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物
を水で希釈し（４０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。残留物を、ヘプ
タン／エタノールで溶離を行うシリカゲル１２ｇでのカラムクロマトグラフィーによって
精製して、濃縮後、所望の生成物を泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１０２
６。

段階Ｂ：（Ｒ）−４−（２−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−
イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（
４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（
２２０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）に、室温で、アニソール（０．２ｍＬ、１．８３ｍｍ
ｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し
た。反応混合物を濃縮した。残留物をトルエンおよびＭｅＯＨに再溶解させ、再度濃縮し
た。残留物を室温でアニソール（０．２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）に再溶解させ、８
０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水＋０．１
％ＮＨ_４ＯＨで溶離を行う分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）によって精製して、終夜凍結
乾燥後に標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６６。

上記の方法に従って製造した２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモ
イル）−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）
−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスル
フィン酸および本明細書に記載の方法で製造されたもしくは商業的入手源から入手可能な
指定の右側保護されたアミンを用い、（Ｒ）−４−（２−アミノピリジン−３−イル）−
Ｎ^１−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１
，２−ジスルホンアミド（実施例２０９）について記載の方法と同様の方法で、下記の表
中の実施例２１０から２１６を製造した。

実施例２１７
Ｎ^１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−４−（６−アミノピリジン
−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンア
ミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル
）エチル）スルファモイル）−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモ
イル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ル）ピリジン−２−イル）カーバメート
原料２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（６−（（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（２−（４−メト
キシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（３０８ｍｇ、
０．３６６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２中の撹拌溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．１
５ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミン（８
１ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４４．７ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を
加えた。１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（１０７ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）を
加え、混合物を０℃で４５分間撹拌した。混合物を水で希釈し（４０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ
で抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ
_４）、減圧下に濃縮した。残留物を、４０分で０％から６０％のヘプタン／エタノールで
溶離を行うシリカゲル１２ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合
物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９５１。

段階Ｂ：Ｎ１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−４−（６−アミノ
ピリジン−３−イル）−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベ
ンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル
）スルファモイル）−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−
２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピリ
ジン−２−イル）カーバメート（８９ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍ
Ｌ）中の撹拌溶液に、室温で１，４−ジメトキシベンゼン（１２９ｍｇ、０．９３６ｍｍ
ｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌し
た。混合物を濃縮した。残留物を、そのまま次の段階に用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋
：７３１。

段階Ｃ：Ｎ１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−４−（６−アミノ
ピリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジス
ルホンアミド
Ｎ１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−４−（６−アミノピリジン
−３−イル）−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）
−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（６８．４ｍｇ
、０．０９４ｍｍｏｌ）中の撹拌溶液に、室温で１，４−ジメトキシベンゼン（１１１ｍ
ｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を
７０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水＋０．０５
％ＮＨ_３で溶離を行う分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）によって精製して、標題化合物を
得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１。

実施例２１８
Ｎ^１−（２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−４−（６−アミノピリジン
−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンア
ミド

２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（６−（（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−（２−（４−メトキシ
ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸から、Ｎ^１−（２−
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−
３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミドについて記
載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。相当する右側アミン、２−（１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル）エタン−１−アミンは、商業的入手先から入手可能であった。ＬＣ
／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１。

実施例２１９
（Ｒ）−４−（５−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−
３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（４−（５−アミノピリジン−３−イル）−
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メト
キシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジ
ン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルフ
ァモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（５８８ｍｇ、
０．６１３ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（３３７ｍｇ、１．５３１ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２
ＣＯ_３（１９５ｍｇ、１．８３８ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（１００ｍｇ、０
．１２３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）中混合物を、Ｎ_２で
１０分間脱気した。得られた混合物を９５℃で１６時間加熱した。この反応液を濾過し、
ＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで２回）、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残
留物を、２５分で０％から５０％のヘプタン／エタノールで溶離を行うシリカゲル１２ｇ
でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣ／
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９２６。

段階Ｂ．（Ｒ）−４−（５−アミノピリジン−３−イル）−３−（２−（４−メトキシ
ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）ベンゼ
ン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−アミノピリジン−３−イル）−２−（Ｎ，
Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジ
ル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カル
ボキシレート（３７７ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の撹拌溶
液に、室温でアニソール（０．３ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３ｍＬ、３８
．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を濃縮し、そのまま用
いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８５。

段階Ｃ．（Ｒ）−４−（５−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−
イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−４−（５−アミノピリジン−３−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル
）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，
２−ジスルホンアミド（２３８ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ中の撹拌溶液に、室
温でアニソール（０．３ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（４ｍＬ、０．４０６ｍ
ｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で９０分間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、ア
セトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ_３、０−３０％で溶離を行う分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ
−１８）によって精製して、終夜凍結乾燥後に標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ
［Ｍ＋Ｈ］＋：４６６。

実施例２２０
（Ｒ）−４−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ１−（ピロリ
ジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホ
ンアミド

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルフ
ァモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートから、（Ｒ）−
４−（５−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミドについて記載の方法と
同様の方法で、標題化合物を製造した。相当する左側ボロン酸、（２−（ピペラジン−１
−イル）ピリジン−３−イル）ボロン酸は商業的入手先から入手可能であった。ＬＣ／Ｍ
Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３５。

実施例２２１
（Ｒ）−Ｎ１−（１−アミノプロパン−２−イル）−４−（５−アミノピリジン−３−
イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（（４−（５−アミノピリジン−３−イル）
−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メ
トキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロピ
ル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピル）カーバメート（参考例６９、３１５ｍ
ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（１４６ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）、Ｎ
ａ_２ＣＯ_３（１０６ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（５４．３ｍｇ、
０．０６６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の入った１００
ｍＬ ＲＢＦに室温で加え、混合物を９０℃で終夜撹拌した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡ
ｃで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機分画をブラインで
洗浄し（６０ｍＬ）、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧下で留去した。残留物
を、３０分でヘプタン／エタノール０％から５０％で溶離を行うシリカゲル１２ｇでのカ
ラムクロマトグラフィーによって精製して、濃縮後に生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ
］＋：９１４。

段階Ｂ．（Ｒ）−Ｎ１−（１−アミノプロパン−２−イル）−４−（５−アミノピリジ
ン−３−イル）−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル
）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
原料（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−アミノピリジン−３−イル）−２−
（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシ
ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピル）カー
バメート（２４０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の撹拌溶液に
、室温でアニソール（０．２ｍＬ、１．８３１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６．
０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、そのまま次の段
階で用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６９４。

段階Ｃ．（Ｒ）−Ｎ１−（１−アミノプロパン−２−イル）−４−（５−アミノピリジ
ン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホン
アミド
（Ｒ）−Ｎ１−（１−アミノプロパン−２−イル）−４−（５−アミノピリジン−３−
イル）−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（１８２ｍｇ、０．２
６３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２中の撹拌溶液に、室温でアニソール（０．２ｍＬ、１．８
３１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時
間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ_３ の
１０分で０％から３０％、で溶離を行う分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）によって精製し
て、生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４。

実施例２２２
（Ｓ）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（３−アミノピリジン
−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンア
ミド

段階Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（３−（（４−（３−アミノピリジン−４−イル）
−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メ
トキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−２−
ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（参考
例７５、３６０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍ
Ｌ）中の撹拌溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ヒドラジンカルボ
キシレート（２５０ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１１９ｍｇ、１
．１２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６１．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ
）を加え、混合物を１０分間脱気し、９０℃で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し（５０
ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し
、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物を、３０分で０％から９０％のヘプ
タン／エタノール溶離を行うシリカゲル１２ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精
製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９３０。

段階Ｂ．（Ｓ）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（３−アミノ
ピリジン−４−イル）−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベ
ンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（３−（（４−（３−アミノピリジン−４−イル）−２−（
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベ
ンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−２−ヒドロキ
シプロピル）カーバメート（２４０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ
）中の撹拌溶液に、室温で１，４−ジメトキシベンゼン（３２２ｍｇ、２．３３０ｍｍｏ
ｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で９０分間撹拌し
た。混合物を減圧下に濃縮した。残留物をそのまま次の段階で用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋
Ｈ］＋：７１０。

段階Ｃ．（Ｓ）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（３−アミノ
ピリジン−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジス
ルホンアミド
（Ｓ）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（３−アミノピリジン
−４−イル）−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）
−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（１６５ｍｇ、
０．２３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で１，４−ジメトキシベンゼン（３２１ｍｇ、
２．３２３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０
℃で９０分間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、１０分で０％から３０％のアセト
ニトリル／水＋０．０５％ＮＨ_３、で溶離を行う分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）によって
精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７０。

実施例２２３
（Ｓ）−４−（４−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１−（２，３−ジアミノプロピル
）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ．ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベン
ジル）スルファモイル）−４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリ
ジン−３−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル）スルホンアミド）プロパン−１，２−ジイル）（Ｓ）−ジカーバメート
（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３−イル）ボロン酸（
１３０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−（２
−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−
（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）
プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート（３００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、Ｎａ
_２ＣＯ_３（８７ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４４．７
ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）に、室温でジオキサン（２．４ｍＬ）および水（０．６ｍＬ
）を加え、混合物を１０分間脱気し、９０℃で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し（５０
ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し
、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物を、３０分で０％から３０％のヘプ
タン／エタノール溶離を行うシリカゲル１２ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精
製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１１６３。

段階Ｂ．（Ｓ）−４−（４−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１−（２，３−ジアミノ
プロピル）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベ
ンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−３
−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニル）スルホンアミド）プロパン−１，２−ジイル）（Ｓ）−ジカーバメート（１４０ｍ
ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で１，４−ジ
メトキシベンゼン（１６６ｍｇ、１．２０３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０
ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を濃縮し、そのまま用いた
。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：８２９。

段階Ｃ．（Ｓ）−４−（４−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１−（２，３−ジアミノ
プロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミ
ド
原料（Ｓ）−４−（４−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１−（２，３−ジアミノプロ
ピル）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジ
ル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（１００ｍ
ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）中の撹拌溶液に、室温で１，４−ジメトキシベンゼン（１６７
ｍｇ、１．２０６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．５ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を加え、混
合物を８０℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を、１１分で０％から２５％の
アセトニトリル／水＋０．０５％ＮＨ_３で溶離を行う分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）によ
って精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９。

実施例２２４
Ｎ^４−（２−アミノエチル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３′−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３，４−ジスル
ホンアミド

段階Ａ：（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ボロン酸
３−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．０ｇ、４．４６
ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で酢酸カリウム（１．３１４
ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）およびＰＣｙ３ＰｄＧ２（０．３９５ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ
）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，
２−ジオキサボロラン）（２．２６７ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で
終夜撹拌した。混合物をセライト層で濾過し、水で希釈し（１００ｍＬ）、酢酸エチルで
抽出した（１００ｍＬで３回）。残留物を、４５分で０％から５０％のアセトニトリル／
水で溶離を行うシリカゲル８６ｇＣ１８での逆相カラムクロマトグラフィーによって精製
して、濃縮後に生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９０。

段階Ｂ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル
）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３′−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−
イル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）−［１，１′−ビフェ
ニル］−３−スルホンアミド
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベン
ジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）
スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ、２．２８３ｍｍｏｌ）、（３−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ボロン酸（０．７７７ｇ、４．１１
ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．７２６ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（
ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯
体（０．２８０ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）
中混合物を、Ｎ_２で５分間脱気した。得られた混合物を９５℃で１６時間加熱した。反応
混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層を脱水し
（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物を、４５分で０％から１００％のＥｔＯＡｃ／イソヘ
キサンで溶離を行うシリカゲル１２０ｇでのカラムクロマトグラフィーによって精製して
、標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：８９３。

段階Ｃ：３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−
（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３′−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−３−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−スルフィン酸
原料Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−
２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３′−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル
）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）−［１，１′−ビフェニル
］−３−スルホンアミド（２９２ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の撹
拌溶液に、室温でＴＢＡＦ（０．７１９ｍＬ、０．７１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室
温で４５分間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）で希釈し、ＫＨＳＯ_４水溶液で
洗浄し（３０ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
７９３。

段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）−３′−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−［１，１′−ビフェニル］
）−４−スルホンアミド）エチル）カーバメート
３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メ
トキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３′−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−スルフィン酸（２４８ｍｇ、０
．３１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でｔｅｒｔ−ブチル（２−
アミノエチル）カーバメート（１００ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１
３１ｍＬ、０．９３８ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（９２ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物を０℃で４５分間撹拌し、水で希釈し（５０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出した（
５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物を、４５
分で０％から６０％のヘプタン／エタノールで溶離を行うシリカゲル１２ｇでのカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ
］＋：９５１。

段階Ｅ：Ｎ４−（２−アミノエチル）−Ｎ３−（４−メトキシベンジル）−２−（２−
（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３′−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−３−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３，４−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３′−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イル
スルホンアミド）エチル）カーバメート（２４０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（
２ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温でアニソール（０．２７６ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）およ
びＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応
混合物を濃縮した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：７３１。

段階Ｆ：Ｎ４−（２−アミノエチル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３′
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３，４
−ジスルホンアミド
アニソール（０．３ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏ
ｌ）を、室温でＮ^４−（２−アミノエチル）−Ｎ^３−（４−メトキシベンジル）−２−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３′−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３，４−ジスルホンア
ミド（１８４ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）に加え、混合物を８０℃で９０分間撹拌した。
反応混合物を濃縮した。残留物を、３％から４０％のアセトニトリル／水＋０．０５％Ｎ
Ｈ_３で溶離を行う分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）カラムによって精製して、終夜凍結乾燥
後に標題化合物を固体とした。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１。

本明細書に記載の方法に従って製造される３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル
）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−３′−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−［１，１′−ビフェニ
ル］−４−スルフィン酸（実施例２２４、段階Ｃ）または３′−（５−アミノ−１Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）−［１，１′−ビフェニル］−４−スルフィン酸から出発して、Ｎ^４−（２−アミノエ
チル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３′−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−３−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３，４−ジスルホンアミドについて記載
の方法と同様の方法で、下記の表中の実施例２２５から２３１を製造した。示した右側保
護アミンは本明細書に記載の方法に従って製造したか、商業的入手先から入手可能であっ
た。

実施例２３２
（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ^１−（
１−メチルピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−
１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｒ）−４−ヨード−Ｎ ^２ ，Ｎ ^２ −ビス（４−メトキシベンジル）−３−（２
−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ ^１ −（１−メチルピ
ロリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミドおよび（Ｒ）−４−ヨード−
Ｎ ^２ ，Ｎ ^２ −ビス（４−メトキシベンジル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ ^１ −（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼン−
１，２−ジスルホンアミド
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
および２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３
−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィ
ン酸（３ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３８．７ｍＬ）中溶液に、０℃で窒素下に、
（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−アミン（Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒから市販）（０．７
７５ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０７８ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）
およびＮＣＳ（１．０３３ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）をその順で加えた。混合物を同じ温度
で３０分間撹拌し、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈
し、ＮａＨＣＯ_３溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、溶媒留
去し、粗生成物を、０％から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：８７４．
５０。

段階Ｂ：（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−
Ｎ ^２ ，Ｎ ^２ −ビス（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ ^１ −（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼン−
１，２−ジスルホンアミドおよび（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール−４−イル）−Ｎ ^２ ，Ｎ ^２ −ビス（４−メトキシベンジル）−３−（１−（４−メ
トキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ ^１ −（１−メチルピロリジン−
３−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
フラスコに、（Ｒ）−４−ヨード−Ｎ^２，Ｎ^２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−
（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ^１−（１−メチ
ルピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミドおよび（Ｒ）−４−ヨー
ド−Ｎ^２，Ｎ^２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ^１−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼ
ン−１，２−ジスルホンアミド（２．２ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、（２−アミノ−１Ｈ−
ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（０．８９１ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、
Ｎａ_２ＣＯ_３（０．８０１ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．
１８４ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを密閉し、脱気し、ジオキサン（２
１ｍＬ）および水（４．２ｍＬ）を充填した。得られた混合物を８０℃で終夜加熱した。
反応混合物をセライトで濾過してパラジウムを除去した。濾液を濃縮し、移動相として（
０から１０）％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：８７９．５８。

段階Ｃ：（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−
Ｎ ^１ −（１−メチルピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベ
ンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ^２，Ｎ
^２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−Ｎ^１−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−
ジスルホンアミドおよび（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−
４−イル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（１−（４−メトキシベ
ンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ^１−（１−メチルピロリジン−３−イル
）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（
２．８４ｍＬ）中溶液に、室温でＴＦＡ（２．１９ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を加えた。
得られた混合物を８０℃で１．０時間撹拌した。揮発分を除去後、残留物を逆相ＨＰＬＣ
（溶離液として３％から４０％ＭｅＣＮ／水、添加剤として０．１％ＴＦＡ）によって精
製してＴＦＡ塩を得た。そのＴＦＡ塩をＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理して、標題化合物をＨＣ
ｌ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１９．４７。

実施例２３３
（Ｒ）−３−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−
２−スルファモイル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド
）−１，１−ジメチルピロリジン−１−イウムクロライド

段階Ａ：（Ｒ）−３−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−
イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（
４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）
−１，１−ジメチルピロリジン−１−イウムおよび（Ｒ）−３−（（４−（２−アミノ−
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベン
ジル）スルファモイル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニル）スルホンアミド）−１，１−ジメチルピロリジン−１−イウムクロ
ライド
（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ^２，Ｎ
^２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−Ｎ^１−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンゼン−１，２−
ジスルホンアミドおよび（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−
４−イル）−Ｎ^２，Ｎ^２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（１−（４−メトキシベ
ンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ^１−（１−メチルピロリジン−３−イル
）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（実施例２３２、段階Ｂ；２５０ｍｇ、０．２８
４ｍｍｏｌ）のアセトン（２．８４ｍＬ）中溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１１８ｍｇ、０．８５
３ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．０２１ｍＬ、０．３４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた
混合物を室温で９０分間撹拌した。濾過および濃縮後に、残留物を１０％から１００％ア
セトニトリル／水（調整剤として０．０５％ＴＦＡ）を用いるＲＰ−ＨＰＬＣで精製して
、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ］^＋：８９３．７５。

段階Ｂ：（Ｒ）−３−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−
イル）−２−スルファモイル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホ
ンアミド）−１，１−ジメチルピロリジン−１−イウム
最終化合物を過剰のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．２５Ｍ）で処理し、次に濃縮した以外は、
（Ｒ）−３−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２
−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキ
シベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−１，１−
ジメチルピロリジン−１−イウムトリフルオロアセテートおよび（Ｒ）−３−（（４−（
２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−
メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−１，１−ジメチルピロリジン−１
−イウムトリフルオロアセテートから出発して、実施例２３２段階Ｃの方法と同様の方法
で標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ］^＋：５３３．２４。

実施例２３４
（Ｒ）−４−（２−アミノ−６−ヨード−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル
）−Ｎ^１−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン
−１，２−ジスルホンアミド

（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ^１−（
ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジ
スルホンアミド（２００ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）のトリフ酸（１．７６ｍＬ、１９．
８２ｍｍｏｌ）中溶液に、０℃でＮＩＳ（１３４ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。イオン交換カートリッジを用いてトリフ酸を除去
して粗取得物を得て、それからＨＰＬＣ精製を行った。揮発分を除去後、残留物を逆相Ｈ
ＰＬＣ（溶離液として３％から５０％ＭｅＣＮ／水、添加剤として０．１％ＮＨ_４ＯＨ）
によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：６３１．１６。

実施例２３５
（Ｒ）−４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−Ｎ^１−
（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−
ジスルホンアミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］
トリアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル
）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−
３−（（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２−（Ｎ
，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（１−（４−メトキシベン
ジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−
カルボキシレート
フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベ
ンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレー
トおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル
）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０
．４ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４
−イル）ボロン酸（０．１２２ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．１３３ｇ
、１，２，５０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０３０ｇ、０．０４２ｍ
ｍｏｌ）を入れた。バイアルを密閉し、脱気し、ジオキサン（３．４７ｍＬ）および水（
０．６９５ｍＬ）を充填した。得られた混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物をセ
ライトで濾過してパラジウムを除去した。濾液を濃縮し、移動相として（０−１０）％Ｍ
ｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化
合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９５１．７０。

段階Ｂ：（Ｒ）−４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４−イル）
−Ｎ ^１ −（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−
１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３
−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホ
ンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（
４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビ
ス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキ
シレート（２８０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．９ｍＬ）中溶液に、０℃で
アニソール（０．３２ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．２７ｍＬ、２９．４
ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で３０分間進行させた。揮発分を除去後、残留物をＳＣ
Ｘイオン交換カラム（サンプルを付し、ＭｅＯＨで洗い、７Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨで生成
物を洗う）で処理して遊離アミンを得た。残留物をＴＦＡ（２．２７ｍＬ、２９．４ｍｍ
ｏｌ）に溶かした。得られた混合物を８０℃で１．０時間撹拌した。揮発分を除去後、残
留物を逆相ＨＰＬＣ（溶離液として３％から４０％ＡＣＮ／水、添加剤として０．１％Ｔ
ＦＡ）によって精製して、ＴＦＡ塩を得た。そのＴＦＡ塩をＨＣｌ／ＭｅＯＨで２回処理
して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９１．３１。

相当するボロン酸またはボロン酸エステル（市販または本明細書に記載の方法に従って
製造）および本明細書に記載の方法に従って製造した指定のアリールヨージドから出発し
て、実施例２３５について記載の方法と同様にして、下記表中の下記の実施例２３６から
２４３を製造した。アミン上の保護基は、パラ−メトキシベンジル（ｂｅｎｚｙ）保護基
のついての最終脱保護条件下で同時に除去した。

実施例２４４
（Ｓ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ１−メ
チル−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼ
ン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベン
ジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボ
キシレート
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（
１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
（６．０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＮＣＳ（２．０ｇ、１
５．４７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を窒素下に室温で１時間撹拌した。反応混合
物に、室温で窒素下、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−
カルボキシレート（１．０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２５ｇ、２．５０
ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下に室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過
した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、３８％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃
縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９７４。

段階Ｂ：（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］
イミダゾール−７−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メ
チルフェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（０．５０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．５０
ｍＬ）中の撹拌溶液に、窒素下に室温で、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル−７−イル）ボロン酸（０．２７ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、第２世代ＸＰｈｏｓプレ触
媒（８１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（０．１６ｇ、１．５４ｍｍｏｌ
）を加えた。撹拌した混合物を、室温にて窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に８
０℃で１６時間撹拌した。冷却して室温とした後、得られた混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で
希釈し、水で洗浄した（８０ｍＬで３回）。分離した有機層をブラインで洗浄し（８０ｍ
Ｌで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を
、４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ
［Ｍ＋１］^＋：９７９。

段階Ｃ：（Ｓ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−
Ｎ１−メチル−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ
ール−７−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３
−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルフェ
ニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２３ｇ、０．２４ｍｍｏ
ｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮
した。残留物を、アニソールと共留去し（３ｍＬで３回）、それ以上精製せずに次の段階
で用いた。粗生成物をＴＦＡ（４ｍＬ）に溶かし、８０℃で１時間撹拌した。得られた溶
液を減圧下に濃縮した。残留物を、次の条件：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×
１５０ｍｍ；移動相：ＡＣＮ／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、８分で５％−
３５％；検出器：ＵＶ２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含
む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５１９
；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）：δ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．
３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ、１Ｈ）、６．５３−６．４９（ｍ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）
、４．６９−４．６４（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．
０５（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．１１−２．０３（ｍ、２Ｈ）。

実施例２４５
３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−スルフ
ァモイル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−１，１−
ジメチルアゼチジン−１−イウム炭酸水素塩

段階Ａ：４−ヨード−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−
メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ１−（１−メチルアゼチジン
−３−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
１−メチルアゼチジン−３−アミン（０．３２ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０
ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で窒素下、２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（１．３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０
．７０ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１５分間撹拌し、次に０℃でＮ
ＣＳ（０．４５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下に０℃で１．５時間撹
拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、ブ
ラインで洗浄した（１００ｍＬで３回）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した
。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、５０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮し
て、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：８６０。

段階Ｂ：４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ２，Ｎ
２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−Ｎ１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンゼン−１，２−
ジスルホンアミド
４−ヨード−Ｎ２，Ｎ２−ビス（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシ
ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ１−（１−メチルアゼチジン−３−イ
ル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（１．１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジ
オキサン（７ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、室温で、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ
［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（０．３４ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２Ｃ
Ｏ_３（０．４１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１５ｇ、０．１
３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に８０℃で１
６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（１００
ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１００ｍＬで３回）およびブライン（１００ｍＬで
３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留
物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。Ｌ
ＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：８６５。

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（１−メチルアゼチ
ジン−３−イル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニル）−２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ビス
（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−Ｎ１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホ
ンアミド（０．６７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３４ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ
）およびＤＭＡＰ（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｂｏ
ｃ_２Ｏ（０．８５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した
。得られた混合物を水（５０ｍＬ）に投入した。水層をＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回
）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し
た。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合
物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１２６
５。

段階Ｄ：３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−
（２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
フェニルスルホンアミド）−１，１−ジメチルアゼチジン−１−イウム
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３
−イル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル）−２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ
−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（０．９０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン（０．１５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および
Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．７０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹
拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）に投入した。水層をＥＡで抽出した（１００ｍ
Ｌで３回）。合わせた有機層を水（１００ｍＬで３回）およびブライン（１００ｍＬで３
回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して標題化合
物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ］^＋：１２７
９。

段階Ｅ：３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２
−スルファモイル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−
１，１−ジメチルアゼチジン−１−イウム炭酸水素塩
３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（
ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル
スルホンアミド）−１，１−ジメチルアゼチジン−１−イウム（０．７ｇ、０．５５ｍｍ
ｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、
粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ Ｒ
Ｐ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ
_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから３
０％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍ；保持時間：６．１２分での分取ＨＰＬＣによ
って精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た
。ＬＣＭＳ［Ｍ−ＨＣＯ_３ ⁻］^＋：５１９；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ
_６）：δ１０．７６（ｓ、１Ｈ）、８．２７−８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．１６−８．０
２（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｂｒｓ、３Ｈ）、６．９２−６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．４
４−６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．２１（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．０４−５．８４（ｍ、１Ｈ
）、４．７５−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．３９（ｍ、４Ｈ）、３．１７（ｓ
、３Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）。

実施例２４６
（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（
１−（２−アミノエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｒ）−４−ヨード−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メ
トキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）
ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（４．０ｇ、
４．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（８ｍＬ）を加
えた。溶液を昇温させて室温とし、０．５時間撹拌した。反応溶液のｐＨ値を７％ＮａＨ
ＣＯ_３水溶液で８に調節し、ＤＣＭで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層を
ブラインで洗浄し（４００ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を
減圧下に濃縮した。残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して
、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：７４０。

段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（４−ヨード−３−（２−（４−メト
キシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（Ｎ−（４−メトキシベンジル
）スルファモイル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）エチル）カーバメ
ート
（Ｒ）−４−ヨード−Ｎ２−（４−メトキシベンジル）−３−（２−（４−メトキシベ
ンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）ベンゼン
−１，２−ジスルホンアミド（１．７０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル
（２−オキソエチル）カーバメート（０．７３ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０
ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．９５ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物を窒素で３回脱気した。混合物を窒素下に室温で１時間撹拌した。得られた混
合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（４０ｍＬで３
回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱
水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、６０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、
減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：８８３。

段階Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［
ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−２−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル）フェニルスル
ホンアミド）ピロリジン−１−イル）エチル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベン
ジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルフ
ァモイル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）エチル）カーバメート（０
．４０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶
液に、室温で、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（
０．２０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．１４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およ
びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２付加物ＣＨ_２Ｃｌ_２（７４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた
。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得ら
れた混合物を水で希釈し（５０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有
機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾
液を減圧下に濃縮した。残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮
して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：８８８。

段階Ｄ：（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−
Ｎ１−（１−（２−アミノエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミ
ダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−２−（Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル）フェニルスルホンアミ
ド）ピロリジン−１−イル）エチル）カーバメート（０．１０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を
用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を得て、粗生成物を得
た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ Ｏ
ＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３
含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから２５％Ｂ；２
５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合
わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５４８；^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７
．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｂｒｓ、３Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝
７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｂｒｓ、２Ｈ
）、６．１０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．９４（ｍ、１Ｈ）、２．８
８−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．５８（ｍ
、４Ｈ）、２．３８−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．７
２−１．６６（ｍ、１Ｈ）。

実施例２４７
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ−１−（１−ア
ミノ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）−３−（２Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：ベンジル（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−
イル）カーバメート
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（２５．０ｇ、２
０６ｍｍｏｌ）のＥＡ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の高撹拌の混合物に、０
℃でＮａＨＣＯ_３（５２．０ｇ、６１９ｍｍｏｌ）およびＣｂｚ−Ｃｌ（５９ｍＬ、４１
３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に室温で４時間撹拌した。得られた混合物を
ＥＡ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬで３回）およびブライン（１５０ｍＬで３
回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化
合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２５
６。

段階Ｂ：ベンジル（５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサ
ン−５−イル）カーバメート
ベンジル（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）カ
ーバメート（３５．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、０℃で４
−メチルベンゼンスルホン酸（４．７ｇ、２７．４１ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキ
シプロパン（２８．６ｇ、２７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に室温で１６
時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、水（２５０ｍＬで３回）
およびブライン（３００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。
濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、１５％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して
、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２９６。

段階Ｃ：（５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２，２−ジメチル−１
，３−ジオキサン−５−イル）メチルメタンスルホネート
ベンジル（５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−
イル）カーバメート（１４．０ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に
、０℃でＴＥＡ（２０ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（７．４ｍＬ、９５ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を、窒素下に室温で４時間撹拌した。得られた混合物を水（３
００ｍＬで３回）およびブライン（３００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱
水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せず
に次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３７４。

段階Ｄ：ベンジル（５−（アミノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−
５−イル）カーバメート
（５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキサン−５−イル）メチルメタンスルホネート（１３．０ｇ、３４．８０ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（１７０ｍＬ）中溶液に、カリウム１，３−ジオキソイソインドリン−２−イド（
１２．９ｇ、６９．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に６５℃で１６時間撹
拌した。得られた混合物をＥＡ（４００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を水（３００
ｍＬで３回）およびブライン（３００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し
、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をヒドラジン水和物（８０％、１００ｍＬ
）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の溶液に溶かした。反応混合物を窒素下に８０℃で３時
間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬで３回）お
よびブライン（３００ｍＬで３回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾
過した。濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階
で用いた。［Ｍ＋１］^＋：２９５。

段階Ｅ：ベンジル−Ｎ−［５−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メ
チル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル］カーバメート
ベンジル（５−（アミノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル
）カーバメート（１０．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に、０
℃でＴＥＡ（４．８ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２０（７．４ｇ、３４．０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に室温で１６時間撹拌した。得られた混合物をＤ
ＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、水（２５０ｍＬで３回）およびブライン（２５０ｍＬで３
回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し
た。残留物を、２０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによっ
て精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３９５。

段階Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−アミノ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−
５−イル）メチル）カーバメート
ベンジル−Ｎ−［５−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル］カーバメート（２．６ｇ、６．５９
ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０重量％、０．９
３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素下に室温で７２時間撹拌した。得
られた混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、３３％ＥＡ／ＰＥで溶離
するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わ
せ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１ ２６１。

段階Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５
−イル）メチル）カーバメート
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
（１．７３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃で１０分間かけ
て、ｔｅｒｔ−ブチル（（５−アミノ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イ
ル）メチル）カーバメート（１．２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．９ｍＬ、
６．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。次に、ＮＣＳ（０．６０ｇ
、４．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下に０℃で１．５時間撹拌した。得られた混
合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥＡ（３００ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで
洗浄し（２００ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃
縮した。残留物を、２５％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得
た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０３４。

段階Ｈ：ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ
ール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３
−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホン
アミド）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモ
イル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）フェニルスルホンアミド）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）
メチル）カーバメート（１．２４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および（２−アミノ−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（０．５３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を用い
、実施例２４６段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物
を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０３９。

段階Ｉ：４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ−１−
（１−アミノ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）−３−
（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４
−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−
（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）
−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル）カーバメート（０．５０
ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って、標題
化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ
Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ
：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；
勾配：９分で３％Ｂから２５％Ｂ；検出器：２５４および２１０ｎｍでの分取ＨＰＬＣに
よって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得
た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５３９；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：
δ８．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７
．４９（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．
５１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、２Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝７．７
Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５７−３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．１９
（ｓ、２Ｈ）。

実施例２４８
（３Ｒ）−３−｛［４−（２−アミノ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−イル）
−２−スルファモイル−３−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ベンゼ
ン］スルホンアミド｝−１−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン−１−イウム
；メタンペルオキソエート

段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシ
ベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ
−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）エチル）
カーバメート
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（
１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
（２．５０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、室温で窒素下にＮＣ
Ｓ（０．８６ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。得られた
溶液に、０℃で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）エ
チル）カーバメート（１．４８ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．３５ｍＬ、９
．６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で窒素下に１時間撹拌した。得られた
溶液をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３で洗浄した（５０ｍＬで２回）。
有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、７
０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望
の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１
］^＋：１００３。

段階Ｂ：（３Ｒ）−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニルスルホンアミド）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
）エチル）−１−メチルピロリジン−１−イウムヨージド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル
）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）エチル）カーバメ
ート（１．２０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン
（０．６８ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で窒素下に３時間撹拌し
た。得られた溶液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次
の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ−１＋Ｈ］^＋：１０１７。

段階Ｃ：（３Ｒ）−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−
イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（
４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−
１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１−メチルピロリジ
ン−１−イウムヨージド
（３Ｒ）−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４
−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニルスルホンアミド）−１−｛２−｛｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル
）−１−メチルピロリジン−１−イウムヨージド（１．６０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の１
，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、室温で、（２−アミノ−１
Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（０．６２ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）
、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．３２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（０．４４
ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回脱気し、８０℃で窒素下に４
時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈した（５０ｍＬ）。水層をＥＡで抽出した（５
０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで２回）、無水Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上
精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ−Ｉ＋Ｈ］^＋：１０２２。

段階Ｄ：（３Ｒ）−３−（｛［４−（２−アミノ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−
４−イル）−２−スルファモイル−３−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イ
ル）ベンゼン］スルホンアミド｝−１−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン−
１−イウム；メタンペルオキソエート
（３Ｒ）−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メト
キシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−１−（２
−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１−メチルピロリジン−１−
イウムヨージド（１．４０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて
記載の方法に従って、標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：
カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Å、１０μｍ、１９
ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ
；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから２５％Ｂ；検出器：２５４および２２０
ｎｍ；保持時間：６．７２分での分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分
画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−ＨＣＯ_３ ⁻］^＋：５
６２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＣｌ）：δ６．５９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ
）、６．０８−５．９６（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１
０−５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．６５（ｄ
、Ｊ＝７．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．５３（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３−
１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．６１（ｍ、５Ｈ）、１．５８−１．５５（ｍ、２
Ｈ）、１．３２−１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．１９−１．１７（ｍ、２Ｈ）、０．７２−
０．６５（ｍ、１Ｈ）、０．５０−０．２７（ｍ、１Ｈ）。

実施例２４９
（３Ｓ）−３−｛［４−（２−アミノ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−イル）
−２−スルファモイル−３−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ベンゼ
ン］スルホンアミド｝−１−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン−１−イウム
メタンペルオキソエート

段階Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシ
ベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ
−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）エチル）
カーバメート
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（
１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
（２．００ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、室温で窒素下にＮＣ
Ｓ（０．６９ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。得られた
溶液に、０℃で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）エ
チル）カーバメート（１．１８ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１０ｍＬ、７
．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で窒素下に１時間撹拌した。得られた混合物を
ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３で洗浄した（５０ｍＬで２回）。有機層
を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、７０％Ｅ
Ａ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成
物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：
１００３．
段階Ｂ：（３Ｓ）−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニルスルホンアミド）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
）エチル）−１−メチルピロリジン−１−イウムヨージド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル
）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）エチル）カーバメ
ート（１．２０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン
（０．６８ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回脱気した。反応混
合物を室温で窒素下に３時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮して、標題化合物を
得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ−１＋Ｈ］^＋：１０１
７。

段階Ｃ：（３Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−
イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（
４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−
１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１−メチルピロリジ
ン−１−イウムヨージド
（３Ｓ）−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４
−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニルスルホンアミド）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル
）−１−メチルピロリジン−１−イウムヨージド（１．５０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の１
，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、室温で（２−アミノ−１Ｈ
−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（０．５８ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．３０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（０．４２ｇ
、３．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回脱気し、８０℃で窒素下に４時
間撹拌した。得られた混合物を水で希釈した（５０ｍＬ）。水層をＥＡで抽出した（５０
ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱
水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せず
に次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ］^＋：１０２２。

段階Ｄ：（３Ｓ）−３−｛［４−（２−アミノ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４
−イル）−２−スルファモイル−３−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル
）ベンゼン］スルホンアミド｝−１−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン−１
−イウムメタンペルオキソエート
（３Ｓ）−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メト
キシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−１−（２
−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１−メチルピロリジン−１−
イウムヨージド（１．００ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて
記載の方法に従って、標題化合物を製造して、粗生成物を得た。その粗生成物を、次の条
件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム １００Å、１０μｍ
、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相
Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２分で５％Ｂから５％Ｂ；検出器：２５４およ
び２２０ｎｍ；保持時間：６．７２分での分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物
を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−ＨＣＯ_３ ⁻
］^＋：５６２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＣｌ）：δ６．６０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、１Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、
１Ｈ）、５．１３−５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）
、４．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．５５−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．
１２−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．６１（ｍ、５Ｈ）、１．５８−１．５５（
ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．１９−１．１５（ｍ、２Ｈ）、０．
７２−０．６５（ｍ、１Ｈ）、０．５０−０．２７（ｍ、１Ｈ）。

実施例２５０
（Ｓ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（
（３−アミノピロリジン−３−イル）メチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−
ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンス
ルホンアミド
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベン
ジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）
スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）および（２−アミ
ノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（１．６２ｇ、９．１３ｍｍ
ｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して
、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：８８１。

段階Ｂ：４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ
，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベン
ジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４
−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンア
ミド（１．３０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＴ
ＢＡＦ（１．５４ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌した。
得られた溶液をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＫＨＳＯ_４水溶液で洗浄した（１００
ｍＬで５回）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して
、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：７８１。

段階Ｃ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノ−３−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−
ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）
スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニルスルホンアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビ
ス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−
２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（０．５０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、氷浴中、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−
３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２８ｇ、１．２８ｍｍｏ
ｌ）およびＴＥＡ（０．２７ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を窒素下
に３回脱気し、１５分間撹拌した。ＮＣＳ（０．１７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を反応溶液
にゆっくり加えた。混合物を１５℃で窒素下に２時間撹拌した。得られた混合物を水で希
釈し（１００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン
で洗浄し（１００ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に
濃縮した。残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化
合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９９４。

段階Ｄ：（Ｓ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−
Ｎ１−（（３−アミノピロリジン−３−イル）メチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノ−３−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［
ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファ
モイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニルスルホンアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４０ｇ、０．４
０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造
して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｏ
ＢＤ Ｐｒｅｐカラム １００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍ
ｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：７
分で５％Ｂから３０％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精
製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ
ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５３４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８
．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３
２（ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ
）、６．８４−６．８１（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３
．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５８−２．５５（ｍ、１Ｈ
）、２．４３−２．４０（ｍ、１Ｈ）。

実施例２５１
（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（
（３−アミノピロリジン−３−イル）メチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノ−３−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−
ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）
スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニルスルホンアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボ
キシレート（０．２１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２５０段階Ｃについて記載
の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋
１］９９４。

段階Ｂ：（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−
Ｎ１−（（３−アミノピロリジン−３−イル）メチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノ−３−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［
ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファ
モイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニルスルホンアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用い、実施例２４４
段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して粗生成物を得た。粗生成物を
、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム １００Å、
１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水
、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから３０％Ｂ；検出器：
２５４および２２０ｎｍ；保持時間：５．８１分での分取ＨＰＬＣによって精製した。所
望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋
１］^＋：５３４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．７２（ｄ
、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、
Ｊ＝７．２Ｈｚ、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８
２（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．７０（ｍ、１Ｈ）、
３．６３−３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５８−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．４
０（ｍ、１Ｈ）。

２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（
１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
および本明細書に記載の方法に従って製造されたか商業的入手先から入手可能であった相
当するボロン酸もしくはボロン酸エステルおよび保護アミン（典型的にはＢｏｃ保護）か
ら出発して、実施例２４４について記載の方法と同様の方法で、下記の表中の実施例２５
２から２６８を製造した。

実施例２６９
２−アミノ−Ｎ−（４′−（Ｎ−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）スルファモイル）
−３′−スルファモイル−２′−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４，５，６−
テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−３−イル）アセトアミド

段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−５′−オキソ−２′，３′，４′，５′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェ
ニル］−４−イルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、
５．２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、室
温でＮａ_２ＣＯ_３（２．７６ｇ、２６．００ｍｍｏｌ）、３−オキソシクロヘキサ−１−
エンイルボロン酸（４．６３ｇ、３３．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）４（１．
２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気し、窒素下に８０℃で６
時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（１５０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（２００ｍ
Ｌで３回）。合わせた有機層を水（５００ｍＬで３回）およびブライン（５００ｍＬで３
回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物
を、７０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した
。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［
Ｍ＋１］^＋：９２８。

段階Ｂ：（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベン
ジル）スルファモイル）−５′−ヒドロキシ−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２′，３′，４′，５′−テトラヒドロ−［１，１−ビ
フェニル］−４−イル−スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−５′−オキソ−２′，３′，４′，５′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−
４−イル−スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．８０ｇ、４．０９
ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＢＨ_４（０．９３ｇ、２４．６
０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に室温で１６時間撹拌した。得られた混合物
を水（１５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機
層を水（３００ｍＬで３回）およびブライン（３００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２
ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、５０％ＥＡ／ＰＥで溶
離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画
を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９３０。

段階Ｃ：（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５′−アジド−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−
メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−２′，３′，４′，５′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェ
ニル］−４−イル−スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−５′−ヒドロキシ−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−２′，３′，４′，５′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニ
ル］−４−イルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．６０ｇ、２．
８０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（３．８０ｇ、２５．２０ｍｍ
ｏｌ）およびＤＰＰＡ（４．６０ｇ、１６．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素
下に室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽
出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（２００ｍＬで３回）およびブライン
（２００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に
濃縮した。残留物を、２０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー
によって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を
得た。［Ｍ＋１］^＋：９５５。

段階Ｄ：（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５′−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４
−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−２′，３′，４′，５′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフ
ェニル］−４−イル−スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５′−アジド−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシ
ベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−２′，３′，４′，５′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−
４−イル−スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、２．０９ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、室温で、トリフェニルホスフ
ィン（０．７２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．１８ｇ、３．１ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（１００ｍ
Ｌ）、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（２００ｍＬで３回）
およびブライン（２００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。
濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、２０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して
、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９２９。

段階Ｅ：（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベン
ジル）スルファモイル）−５′−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ア
セトアミド）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−２′，３′，４′，５′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホ
ンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５′−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキ
シベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−２′，３′，４′，５′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］
−４−イル−スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ、１．６
１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、室温で、ＴＥＡ（０．７０ｍＬ、４．８４
ｍｍｏｌ）、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（０．２８ｇ、１．
６１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．８０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物
を窒素で３回脱気し、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（１００ｍ
Ｌ）、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（２００ｍＬで３回）
およびブライン（２００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。
濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、６０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して
、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０８６。

段階Ｆ：２−アミノ−Ｎ−（４′−（Ｎ−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）スルファ
モイル）−３′−スルファモイル−２′−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４，
５，６−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−３−イル）アセトアミド
（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−５′−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセトアミ
ド）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２′，
３′，４′，５′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド
）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．４０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を用い、実施例
２４４段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して粗生成物を得た。粗生
成物を、次の条件：カラム：Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１３０Å、５μｍ、３０ｍｍ×５０
ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：
５０ｍＬ／分；勾配：５分で５％Ｂから１７％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍでの
分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、
標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５２６；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ
_３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．５１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．
２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６−５．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．１６（ｍ、２Ｈ）、
３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．４０−３．３８（ｍ、４Ｈ）、２．２２−２．２０（ｍ、１
Ｈ）、２．０５−１．９２（ｍ、３Ｈ）、１．７３−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５７−
１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．３９（ｍ、１Ｈ）。

実施例２７０
２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）ス
ルファモイル）−３−スルファモイル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル
）シクロヘキシル）アセトアミド

段階Ａ：２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ）−３−（４−（Ｎ−（（Ｒ）−ピロリジン−３−
イル）スルファモイル）−３−スルファモイル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
フェニル）シクロヘキシル）アセトアミド
２−アミノ−Ｎ−（４′−（Ｎ−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）スルファモイル）
−３′−スルファモイル−２′−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，４，５，６−
テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−３−イル）アセトアミド（０．３０ｇ、０．
５７ｍｍｏｌ））のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中懸濁液に、ＰｔＯ_２（３８．９ｍｇ、０．１
７ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２．５０ｍＬ）を加えた。混合物を水素下に（２０気圧）
、４５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残
留物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ１３０ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢ
Ｄカラム１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１３ｎｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ
_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で０％Ｂから４％
Ｂ、６分で４％Ｂから１５％；検出器：２５４および２２０ｎｍを用いる分取ＨＰＬＣに
よって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得
た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５２８；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ＋ＤＣｌ
）：δ８．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）
、４．１８−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．
３１（ｍ、５Ｈ）、２．２９−２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．６０（ｍ、６Ｈ）
、１．６０−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．１０（ｍ、２Ｈ）。

実施例２７１
（Ｒ）−４−（４−（Ｎ−（ピロリジン−３−イル）スルファモイル）−３−スルファ
モイル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール−２−カルボキサミド

段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−（２−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４
−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ
、０．５２ｍｍｏｌ）および（２−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４
−イル）ボロン酸（０．２１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃについ
て記載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］
^＋：９９３。

段階Ｂ：（Ｒ）−４−（４−（Ｎ−（ピロリジン−３−イル）スルファモイル）−３−
スルファモイル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ
］イミダゾール−２−カルボキサミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−（２−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）
−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスル
ホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用
い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して粗生成物を
得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカ
ラム １９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水
、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから２２％Ｂ；検出器：
２５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を
合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５３３；^１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、
７．９９（ｂｒｓ、３Ｈ）、７．７８−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３５（ｍ
、１Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４−６．４２（ｍ、１Ｈ）、
４．１３−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．１
２（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．８７（ｍ、１Ｈ）。

実施例２７２
４−（２−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イ
ル）−Ｎ１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２′，３′−ジアミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビ
ス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−
２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド
）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルフ
ァモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．８０ｇ、
１．８８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、室
温で、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）ベンゼン−１，２−ジアミン（１．７６ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．
５６ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．４３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ
）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。窒素下、１００℃で０．５時間、反応混合物
をマイクロ波照射によって照射した。得られた混合物を水で希釈し（２００ｍＬ）、ＥＡ
で抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（２００ｍＬで３回）およびブラ
イン（２００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧
下に濃縮した。残留物を、５０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合
物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９４０。

段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２′−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−
メトキシベンジル）スルファモイル）−３′−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ）プロパンアミド）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イル−スルホンアミド）ピロ
リジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２′，３′−ジアミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メ
トキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イル−スルホンアミド）ピロリ
ジン−１−カルボキシレート（０．５５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の
撹拌溶液に、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（０
．１３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴ
Ｕ（０．４５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合
物を室温で窒素下に５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥＡ
（５０ｍＬ）に溶かし、ブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水
し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、８０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減
圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１１１１。

段階Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−（２−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メ
トキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジ
ン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２′−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベ
ンジル）スルファモイル）−３′−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ）プロパンアミド）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）ピロリジン−１−
カルボキシレート（０．４５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）中溶液を６０
℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそ
れ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０９３。

段階Ｄ：４−（２−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
−４−イル）−Ｎ ^１ −（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−（２−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）
エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベ
ンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−
カルボキシレート（０．３５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについ
て記載の方法に従って、標題化合物を製造して粗生成物を得た。粗生成物を次の条件：カ
ラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１
５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流
量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で１０％Ｂから２５％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎ
ｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮
して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−１］⁻：５３１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、ＣＤ_３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ
＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４８（ｍ、１
Ｈ）、７．１７−７．１５（ｍ、１Ｈ）、５．１８−５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．３４−
４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．３７−２．３４（ｍ、１
Ｈ）、１．９７−１．９５（ｍ、４Ｈ）。

実施例２７３
４−（２−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イ
ル）−Ｎ１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２′−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−
メトキシベンジル）スルファモイル）−３′−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ）プロパンアミド）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）ピロリ
ジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２′，３′−ジアミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−
メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イル−スルホンアミド）ピロ
リジン−１−カルボキシレート（０．５５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中
の撹拌溶液に、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（
０．１１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＨＡ
ＴＵ（０．４５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混
合物を室温で窒素下に５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥ
Ａ（５０ｍＬ）に溶かし、ブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱
水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、８０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、
減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１１１１。

段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル
）スルファモイル）−４−（２−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メト
キシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン
−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２′−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベ
ンジル）スルファモイル）−３′−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ）プロパンアミド）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）ピロリジン−１−
カルボキシレート（０．４８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）中溶液を、６
０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それ
をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０９３。

段階Ｃ：４−（２−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
−４−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−（２−（（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）
エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベ
ンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−
カルボキシレート（０．３８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについ
て記載の方法に従って標題化合物を製造して粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カ
ラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１
５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流
量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で１０％Ｂから２５％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎ
ｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮
して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５３３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、ＣＤ_３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．７２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ
＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４８（ｍ、１
Ｈ）、７．１７−７．１５（ｍ、１Ｈ）、５．１８−５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．３４−
４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．３７−２．３４（ｍ、１
Ｈ）、１．９７−１．９５（ｍ、４Ｈ）。

実施例２７４
（Ｒ）−４−（２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）
−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−
１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３′，４′−ジアミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビ
ス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−
２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド
）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ
、１．５６ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．５５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）
、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．５０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃについて
記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９４０。

段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３′−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−
メトキシベンジル）スルファモイル）−４′−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）アミノ）アセトアミド）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）ピロリジン−１−
カルボキシレート
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（０．２２ｇ、１．２３ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、室温で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３′，４
′−ジアミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェ
ニル］−４−イル−スルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．４９ｍＬ
、１．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０
．２３ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物
を窒素下に室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、ＥＡで
抽出した（８０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、無水
Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、７０％ＥＡ／Ｐ
Ｅで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含
む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０９
７。

段階Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチ
ル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジ
ル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カル
ボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３′−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベ
ンジル）スルファモイル）−４′−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）
アセトアミド）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシ
レート（０．５５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、５５℃で２
時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し（５０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３
回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾
過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによっ
て精製し、７０％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃
縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０７９。

段階Ｄ：（Ｒ）−４−（２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５
−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベ
ンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルフ
ァモイル）−４−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１Ｈ
−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ
−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレー
ト（０．３８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を
加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下にアニソールと共留
去した（５ｍＬで３回）。粗生成物をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶かした。溶液を８０℃で１
時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して乾固させ、ＥＡ（３０ｍＬ）に溶かし
、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ、３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた水溶液層を減圧下に
濃縮乾固させた。残留物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ
Ｃ１８カラム ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４Ｈ
ＣＯ_３＋０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：３０ｍＬ／分；勾配：６
分で５％Ｂから２５％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍを用いる分取ＨＰＬＣによっ
て精製した。分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］
^＋：５１９；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６＋ＤＣｌ）：δ８．５０（ｄ
、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ
＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．５
Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．０８−４．０６（ｍ、１Ｈ）、
３．３６−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．１３−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．１４−１．９
６（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．８２（ｍ、１Ｈ）。

実施例２７５
（Ｒ）−４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−Ｎ^１−（
ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジ
スルホンアミド

段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール
−５−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミ
ド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（４．１０ｇ
、４．２７ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２．３６ｇ、８．５４ｍ
ｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造し
た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９８２。

段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミ
ド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イ
ル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロ
リジン−１−カルボキシレート（３．３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４０ｍＬ）中
溶液に、ＣｕＢｒ_２（０．９０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（０．５５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で窒素下に２
時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（８０
ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで２回）、無水Ｎａ_２ＳＯ
_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、４０％ＥＡ／ＰＥで溶離す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合
わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０４５、１０４
７（１：１）。

段階Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−（２−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミ
ド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−（２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロ
リジン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）
中溶液に、室温でｔ−ＢｕＸＰｈｏｓパラジウム（ＩＩ）ビフェニル−２−アミンメシレ
ート（０．４６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）_２（０．５１ｇ、４．３０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回脱気し、窒素下に５５℃で１６時間撹拌した
。得られた混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（８０ｍ
Ｌで３回）。合わせた有機層を飽和ＦｅＳＯ_４水溶液（５０ｍＬで３回）およびブライン
（５０ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃
縮した。残留物を、４０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得
た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９９２。

段階Ｄ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］
チアゾール−５−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルス
ルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−（２−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−（２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロ
リジン−１−カルボキシレート（０．８５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ
）およびＥＡ（５ｍＬ）中溶液に、室温でＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０％Ｐｄ、０．１２ｇ
、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、濃ＨＣｌ ４滴を加えた。反応混合物を水素で３
回脱気し、水素下に（３０気圧）２５℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を濾過した。
フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層を減圧下に
濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［
Ｍ＋１］^＋：９９６。

段階Ｅ：（Ｒ）−４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−
Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１
，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾー
ル−５−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−
（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンア
ミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．７０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を用い、実
施例２７４段階Ｄについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、粗生成物を得た
。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ａｍｉｄｅ ＯＢＤカラ
ム １９×１５０ｍｍ、５μｍ １３ｎｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含
有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で９０％Ｂから６５％Ｂ；検
出器：２５４および２２０ｎｍ；保持時間：６．４３分を用いる分取ＨＰＬＣによって精
製した。分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：
５３６；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．２７（ｄ、Ｊ＝８．３
Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、６．８
８（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｂｒｓ、３Ｈ）、４．１３
（ｓ、２Ｈ）、４．０９−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３
．１４−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．８１
（ｍ、１Ｈ）。

実施例２７６
（Ｒ）−４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ１−（
ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジ
スルホンアミド

段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−
４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２
−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド
）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、
３．１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中溶液に、室
温で、（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）ボロン酸（１．５２ｇ、７．８
１ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．９９ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）
_４（０．７２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合
物を窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（７０ｍＬ）で反応停止し
、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ
で３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、
５０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所
望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋
１］^＋：９８２。

段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミ
ド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロ
リジン−１−カルボキシレート（２．３０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）
中溶液に、０℃で臭化銅（ＩＩ）（０．６３ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（０．３９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を窒素下に室温で
２時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（５０
ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ
_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、４０％ＥＡ／ＰＥで溶離す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合
わせ、減圧下に濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−
メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−
イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートを固体標題化合物として得た。Ｌ
ＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０４５、１０４７。

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−（２−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロ
リジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロ
リジン−１−カルボキシレート（１．８０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）
中溶液に、室温でシアノ銅（０．４６ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で
３回脱気した。反応混合物を窒素下に１００℃で４時間撹拌した。得られた混合物を飽和
Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。
合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、
濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、５０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下
に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９９２。

段階Ｄ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］
チアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルス
ルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−（２−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキ
シベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−
１−カルボキシレート（０．７０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＥＡ（５ｍＬ）および濃ＨＣ
ｌ（２滴）中溶液に、室温でＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０重量％、０．１４ｇ、０．２０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。混合物を水素で３回脱気した。反応混合物を水素下に（２０気圧）２
５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を
、８０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ
＋１］^＋：９９６。

段階Ｅ：（Ｒ）−４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−
Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１
，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−
（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンア
ミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を用い、実
施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。
粗生成物を、次の条件：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１
５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：Ａ
ＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから２５％Ｂ；検出器：２５４および２
２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下
に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５３６；^１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）：δ８．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８
９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（
ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５−４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）
、３．３５−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．
０６（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．８６（ｍ、１Ｈ）。

実施例２７７
（Ｒ）−４−（６−アミノピリジン−２−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）−
３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（２−（４−メト
キシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン
−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルフ
ァモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、
０．５２ｍｍｏｌ）および（６−ブロモピリジン−２−イル）ボロン酸（０．２１ｇ、１
．０４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物
を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９８９、９９１（１：１）。

段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジ
ン−２−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルフ
ァモイル）−４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジ
ル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カル
ボキシレート（０．３０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液
に、室温でｔｅｒｔ−ブチルカーバメート（０．０７ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔ
ｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．０６ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（０．１９
ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に
８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出し
た（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍ
Ｌで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。
残留物を、５０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精
製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチ
ル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（６−（
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−２−イル）−３−（２−（４−メ
トキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジ
ン−１−カルボキシレートを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０２６。

段階Ｃ：（Ｒ）−４−（６−アミノピリジン−２−イル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−
イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−２−
イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ
）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生
成物を得た。粗生成物を、次の条件：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラ
ム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、
移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で０％Ｂから５％Ｂ；検出器：２５
４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わ
せ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４６６；^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．
９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｂｒｓ、３Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝８
．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｂｒｓ、２Ｈ）
、５．５０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９−４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．２７
−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．００（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．８５（ｍ、
１Ｈ）、１．７９−１．７１（ｍ、１Ｈ）。

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルフ
ァモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび本明細書
に記載の方法に従って製造されたか商業的入手先から入手可能な相当するボロン酸もしく
はボロン酸エステルから出発して、実施例２７７についての記載の方法と同様の方法で、
下記の表中の実施例２７８から２９１を製造した。そのボロン酸またはボロン酸エステル
中間体がＢｏｃ保護アミンを有する場合、Ｂｏｃ基は、実施例２４４段階Ｃについて記載
のＰＭＢ基の最終ＴＦＡ脱保護時に除去された。

実施例２９２
（Ｓ）−４−（４−（Ｎ−（ピロリジン−３−イル）スルファモイル）−３−スルファ
モイル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール−２−カルボキサミド

段階Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル
）スルファモイル）−４−（２−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−
イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．６０ｇ
、０．６３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、室
温で（２−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（０．
２６ｇ、１，２，５ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）および
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱
気した。反応混合物を窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し
（５０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで３
回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した
。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、３％ＭｅＯＨ／ＥＡで溶離するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮
して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９９３。

段階Ｂ：（Ｓ）−４−（４−（Ｎ−（ピロリジン−３−イル）スルファモイル）−３−
スルファモイル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ
］イミダゾール−２−カルボキサミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−（２−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）
−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスル
ホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用
い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、粗生成物
を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ
カラム １９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有
水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから２５％Ｂ；検出器
：２５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画
を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５３３；^１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）
、８．０３（ｂｒｓ、３Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、
Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝
７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．２０（ｍ、２Ｈ
）、３．１５−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．１９−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１
．８９（ｍ、１Ｈ）。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルフ
ァモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−
５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび本明細書
に記載の方法に従って製造されたか商業的入手先から入手可能な相当するボロン酸または
ボロン酸エステルから出発して、実施例２９２について記載の方法と同様の方法で、下記
の表中の実施例２９３から２９５を製造した。

実施例２９６
（Ｓ）−Ｎ^１−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］
イミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−
ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−
４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２
−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド
）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバメ
ート（１．１ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イ
ル）ボロン酸（０．３７ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃについて記
載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ
＋１］^＋：９５４。

段階Ｂ：（Ｓ）−Ｎ１−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−４−（１Ｈ−ベン
ゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−
１，２−ジスルホンアミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル
）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−
メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−
ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバメート（０．６４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を用い
、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得
た。粗生成物をＴＦＡ（４ｍＬ）に溶かした。溶液を８０℃で１時間撹拌した。得られた
溶液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、
１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：Ａ
ＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で３０％Ｂから７０％Ｂ；検出器：２５４およ
び２２０ｎｍ；保持時間：８．２５分での分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物
を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４
９４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．２５（ｄ、Ｊ＝１１．２
Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．
７７（ｂｒｓ、３Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝
１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、１Ｈ
）、３．６４−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．２０（ｍ、３Ｈ）。

実施例２９７
（Ｓ）−Ｎ^１−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−４−（６−アミノピリジン
−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンア
ミド

段階Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）−
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メト
キシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒド
ロキシプロパン−２−イル）カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバメ
ート（０．８０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．４６ｇ、２．０８ｍｍ
ｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサ
ン（１０ｍＬ）中混合物に、室温でＮａ_２ＣＯ_３（０．２７ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の水
溶液（水２．５ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気し、８０℃で１２時間撹拌した
。得られた混合物を放冷して室温とし、水で希釈し（１５０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（１
００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ
_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＥＡで溶
離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ
ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９３０。

段階Ｂ：（Ｓ）−Ｎ１−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−４−（６−アミノ
ピリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジス
ルホンアミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（Ｎ
，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベン
ジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプ
ロパン−２−イル）カーバメート（０．６１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４
４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物
を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム １００Å
、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３
）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で２％Ｂから２０％Ｂ；検出
器：２５４および２２０ｎｍ；保持時間：８．３分での分取ＨＰＬＣによって精製した。
所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ
＋１］^＋：４７０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．１８（ｄ、
Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ
）、７．４９（ｂｒｓ、３Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｄ
、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３
．５９−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．０１（ｍ、３Ｈ）。

実施例２９８
（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（
３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベン
ゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルス
ルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（１．
０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の撹拌
溶液に、室温で、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸
（０．３７ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．３３ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）お
よびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３
回脱気した。反応混合物を窒素下に８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を水で希
釈し（５０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬ
で３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過
した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下
に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９６９。

段階Ｂ：（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−
Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）−ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−
（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンア
ミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（０．５５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を用
い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を
得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカ
ラム１９×２５０ｍｍ １０μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水
、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから３５％Ｂ；検出器：
２５４および２２０ｎｍ；保持時間：６．８分での分取ＨＰＬＣによって精製して所望の
生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋
：５０９；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．６４（ｄ、Ｊ＝
８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝７．２
Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．１６（ｍ、３Ｈ）、２
．９８−２．８０（ｍ、１Ｈ）。

実施例２９９
（Ｒ）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（アミノメチル
）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛［４−（３−｛ビス［（４−メトキシフェニル）メ
チル］スルファモイル｝−４−｛［（２Ｒ）−３｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル
］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］スルファモイル｝−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１
−メトキシ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），
２，４，８（１２），９−ペンタエン−３−イル］フェニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジ
アゾール−２−イル］メチル｝カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（０．
７０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（４−（５，５−ジメチル−１，
３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）
メチル）カーバメート（０．５３ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃに
ついて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０８３。

段階Ｂ：（Ｒ）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（アミ
ノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛［４−（３−｛ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］ス
ルファモイル｝−４−｛［（２Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミ
ノ｝−２−ヒドロキシプロピル］スルファモイル｝−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メト
キシ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４
，８（１２），９−ペンタエン−３−イル］フェニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾー
ル−２−イル］メチル｝カーバメート（０．６０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を用い、実施例
２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生
成物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ；移動相：Ａ
ＣＮ／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、７分で５％から３０％；検出器：ＵＶ
２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧
下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５２３；^１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）：δ８．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．
９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４
（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ
、２Ｈ）、３．９０−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０
９−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．７１（ｍ
、１Ｈ）。

実施例３００
（Ｒ）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（アミノメチル
）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼ
ン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール
−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミ
ド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（２
．０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）ボ
ロン酸（１．０１ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃについて記載の方
法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９８６。

段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミ
ド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２
−ヒドロキシプロピル）カーバメート（１．３７ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を用い、実施例
２７５段階Ｂについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０４９、１０５１（１：１）。

段階Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−（２−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミ
ド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２
−ヒドロキシプロピル）カーバメート（０．８６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を用い、実施例
２７５段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］
^＋：９９６。

段階Ｄ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］
チアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルス
ルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−（２−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２
−ヒドロキシプロピル）カーバメート（０．６０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＥＡ（４ｍＬ
）およびＭｅＯＨ（８ｍＬ）中溶液に、室温でＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０％Ｐｄ、０．４
０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、濃ＨＣｌ ４滴を加えた。反応混合物を水素
で３回脱気し、２５℃で水素下に（約３０気圧）１６時間撹拌した。得られた混合物を濾
過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を減
圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭ
Ｓ［Ｍ＋１］^＋：１０００。

段階Ｅ：（Ｒ）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（アミ
ノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−
（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンア
ミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（０．５５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を用
い、実施例２７４段階Ｄについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を
得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカ
ラム、３０×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水
、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で５％Ｂから２５％Ｂ；検出器
：２５４ｎｍを用いる分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ
、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５４０；^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９
３−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、
Ｊ＝７．６Ｈｚ、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｂｒｓ、３Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ
）、３．８４−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．０６−３
．０１（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．６９（ｍ、１Ｈ
）。

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメートおよび
本明細書に記載の方法に従って製造したか商業的入手先から入手可能であった相当するボ
ロン酸またはボロン酸エステルから出発して、実施例２９８について記載のものと同様に
して、下記の表中の実施例３０１から３０３を製造した。

実施例３０４
（Ｓ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（
３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベン
ゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルス
ルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（１．
００ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例２９８段階Ａについて記載の方法に従って、
標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９６９。

段階Ｂ：（Ｓ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−
Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）−ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−
（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンア
ミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメートを用い、実施例２４４段階Ｃについて記
載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラ
ム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム １９×２５０ｍｍ １０μｍ
；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５
ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから３５％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍでの分取
ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題
化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５０９；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３Ｏ
Ｄ＋ＤＣｌ）：δ８．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１−７．９７（ｍ、１
Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．１２（ｍ
、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−３．９２（ｍ、１Ｈ）、
３．３１−３．１６（ｍ、３Ｈ）、２．９８−２．８２（ｍ、１Ｈ）。

実施例３０５
（Ｓ）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（アミノメチル
）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛［４−（３−｛ビス［（４−メトキシフェニル）メ
チル］スルファモイル｝−４−｛［（２Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニ
ル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］スルファモイル｝−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−１
１−メトキシ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１）
，２，４，８（１２），９−ペンタエン−３−イル］フェニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾ
ジアゾール−２−イル］メチル｝カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（０．
５６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（４−（５，５−ジメチル−１，
３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）
メチル）カーバメート（０．５２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃに
ついて記載の方法に従って標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０８３。

段階Ｂ：（Ｓ）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（アミ
ノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛［４−（３−｛ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］ス
ルファモイル｝−４−｛［（２Ｓ）−３−｛［｛ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミ
ノ｝−２−ヒドロキシプロピル］スルファモイル｝−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メト
キシ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４
，８（１２），９−ペンタエン−３−イル］フェニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾー
ル−２−イル］メチル｝カーバメート（０．５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を用い、実施例２
４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成
物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ；移動相：ＡＣ
Ｎ／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、７分で５％から３０％；検出器：ＵＶ２
５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下
に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５２３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）：δ８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９
２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（
ｔ、７＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、７＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、
２Ｈ）、３．８２−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．０６
−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．６８（ｍ、
１Ｈ）。

実施例３０６
（Ｓ）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（アミノメチル
）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼ
ン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール
−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミ
ド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（２．
００ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）ボ
ロン酸（１．０１ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃについて記載の方
法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９８６。

段階Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミ
ド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２
−ヒドロキシプロピル）カーバメート（１．５０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を用い、実施例
２７５段階Ｂについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０４９、１０５１（１：１）。

段階Ｃ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−（２−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミ
ド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２
−ヒドロキシプロピル）カーバメート（０．９８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を用い、実施例
２７５段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９９６。

段階Ｄ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］
チアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルス
ルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−（２−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２
−ヒドロキシプロピル）カーバメート（０．６０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＥＡ（４ｍＬ
）およびＭｅＯＨ（８ｍＬ）中溶液に、室温でＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０％Ｐｄ、０．４
０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、濃ＨＣｌ ４滴を加えた。反応混合物を水素
で３回脱気し、水素下に（約３０気圧）２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾
過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を減
圧下に濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−（アミノメチル）ベンゾ
［ｄ］チアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファ
モイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメートを固体として得て、それ
をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０００。

段階Ｅ：（Ｓ）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（アミ
ノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−
（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンア
ミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（０．５８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を用
い、実施例２７４段階Ｄについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を
得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカ
ラム １００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ
_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で３％Ｂから
３０％Ｂ；検出器：２５４ｎｍを用いる分取ＨＰＬＣによって精製した。分画を合わせ、
減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５４０；^１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４
−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ
＝７．４Ｈｚ、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１−５．４５（ｂｒｓ、５Ｈ）、４．０４（
ｓ、２Ｈ）、３．８４−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．
０８−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．７１（
ｍ、１Ｈ）。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメートおよび
本明細書に記載の方法に従って製造されたか商業的入手先から入手可能な相当するボロン
酸もしくはボロン酸エステルから出発して、実施例２９９について記載の方法と同様の方
法で、下記の表中の実施例３０７から３０９を製造した。

実施例３１０
（Ｓ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（
ピペラジン−２−イルメチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，
２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ
］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモ
イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ルスルホンアミド）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル
）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキ
シレート（１．００ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾール−４−イル）ボロン酸（０．４１ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４
６段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：
１０９４。

段階Ｂ：（Ｓ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−
Ｎ１−（ピペラジン−２−イルメチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼ
ン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミ
ダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）
−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスル
ホンアミド）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（０．７０ｇ、０．６４
ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造し
て、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ
１８ ＯＢＤカラム １９×２５０ｍｍ １０μｍ；移動相Ａ：５ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４
ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから２５
％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成
物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：
５３４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．１７（ｄ、Ｊ＝８．４
Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｂｒｓ、３Ｈ）、６
．９０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１
５（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３−３．１６（ｍ
、１Ｈ）、３．０６−２．８９（ｍ、５Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、
２．６９−２．５３（ｍ、１Ｈ）。

実施例３１１
（Ｓ）−４−（２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）
−Ｎ−（ピペラジン−２−イルメチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼ
ン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（２Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキ
シベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（１−（４−メトキ
シベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）メチル）ピペ
ラジン−１，４−ジカルボキシレート
（２Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボ
キシレート（０．５０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（４−（５，５
−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ
ール−２−イル）メチル）カーバメート（０．６６ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用い、実施
例２４６段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１
］^＋：１２０８。

段階Ｂ：（Ｓ）−４−（２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４
−イル）−Ｎ１−（ピペラジン−２−イルメチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（２Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチ
ル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（１−（４−メトキシベンジ
ル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）メチル）ピペラジン−
１，４−ジカルボキシレート（０．３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階
Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次
の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム １９×２５０ｍ
ｍ、１０μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ
；流量：２０ｍＬ／分；勾配：７分で３％Ｂから２５％Ｂ；検出器：２５４および２２０
ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃
縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５４８；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．２２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝
８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝７．
９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．
２２−２．８０（ｍ、５Ｈ）、２．７１−２．６７（ｍ、２Ｈ）；２．５５−２．５１（
ｍ、２Ｈ）。

（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）
スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニルスルホンアミド）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシ
レートおよび本明細書に記載の方法に従って製造されたか商業的入手先から入手可能な相
当するボロン酸もしくはボロン酸エステルから出発して、実施例３１０について記載の方
法と同様の方法で、下記の表中の実施例３１２から３１３を製造した。

実施例３１４
（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（
ピペラジン−２−イルメチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，
２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ
］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモ
イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ルスルホンアミド）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル
）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキ
シレート（１．００ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾール−４−イル）ボロン酸（０．３３ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４
６段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１
０９４。

段階Ｂ：（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−
Ｎ１−（ピペラジン−２−イルメチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼ
ン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミ
ダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）
−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスル
ホンアミド）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（０．６０ｇ、０．５５
ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造し
て、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ
１８ ＯＢＤカラム １９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：５ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４
ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから２５
％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成
物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：
５３４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．１７（ｄ、Ｊ＝８．４
Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｂｒｓ、３Ｈ）、６
．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１
５（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９−３．０９（ｍ
、１Ｈ）、３．０６−３．０３（ｍ、３Ｈ）、２．９８−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．７
６−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．５４（ｍ、１Ｈ）。

（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）
スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニルスルホンアミド）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシ
レートおよび本明細書に記載の方法に従って製造されたか商業的入手先から入手可能な相
当するボロン酸もしくはボロン酸エステルから出発して、実施例３１４について記載の方
法と同様の方法で、下記表中の実施例３１５から３１６を製造した。

実施例３１７
（Ｒ）−Ｎ１−（１−アミノプロパン−２−イル）−４−（２−アミノピリジン−４−イ
ル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｒ）−ベンジル（２−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（Ｎ
，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベン
ジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピル）カーバメ
ート
（Ｒ）−ベンジル２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）フェニルスルホンアミド）プロピル）カーバメート（０．７０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）
および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）ピリジン−２−アミン（０．３９ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃ
について記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９４８。

段階Ｂ：（Ｒ）−Ｎ１−（１−アミノプロパン−２−イル）−４−（２−アミノピリジ
ン−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホン
アミド
（Ｒ）−ベンジル（２−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビ
ス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−
２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピル）カーバメート（０
．４０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）中溶液を、８０℃で３時間撹拌した。
得られた溶液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ
Ｐｒｅｐ Ｃ１８、１９ｍｍ×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｎ
Ｈ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分で５％Ｂから
２０％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の
生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］
^＋：４５４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．７４（ｄ、Ｊ
＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝６
．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１．６Ｈ
ｚ、１Ｈ）、３．９２−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．
０５−３．００（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例３１８
（Ｒ）−Ｎ１−（１−アミノプロパン−２−イル）−４−（６−アミノピリジン−２−
イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｒ）−ベンジル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（２−（４−メトキシベン
ジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピル）カーバメ
ート
（Ｒ）−ベンジル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニルスルホンアミド）プロピル）カーバメート（０．６５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ
）および（６−ブロモピリジン−２−イル）ボロン酸（０．１３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）
を用い、実施例２４６段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造した。ＬＣＭ
Ｓ［Ｍ＋１］^＋：１０１１、１０１３。

段階Ｂ：（Ｒ）−ベンジル（２−（４−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−（Ｎ
，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベン
ジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピル）カーバメ
ート
（Ｒ）−ベンジル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−
２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピル）カーバメート（０
．２０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、室温で、２，
２，２−トリフルオロアセトアミド（０．０８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）
（１４．１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ
）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１３．０７ｍｇ、０．１５ｍ
ｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に８０℃で４時間
撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで
３回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗
浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、１０
％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ
＋１］^＋：９４８。

段階Ｃ：（Ｒ）−Ｎ１−（１−アミノプロパン−２−イル）−４−（６−アミノピリジ
ン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホン
アミド
（Ｒ）−ベンジル（２−（４−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビ
ス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−
２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピル）カーバメート（０
．１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）中溶液を、８０℃で２時間撹拌した。
得られた溶液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ
Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム １９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏ
ｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：７分で
５％Ｂから２５％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍ；保持時間：５．５１分での分取
ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題
化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４５４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ
−ｄ_６）：δ８．２６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、
１Ｈ）、７．１９（ｂｒｓ、３Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５
（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝７．６
Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１−３．５１（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．８３（ｍ、２Ｈ）、１
．０５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例３１９
Ｎ^１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−３−イル）−４−（２−アミノキノ
リン−８−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホ
ンアミド

段階Ａ：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキ
シベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−４−（２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）キノリン−８−イル
）フェニルスルホンアミド）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリ
ジン−１−カルボキシレート
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およ
び（２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）キノリン−８−イル）ボロン酸（０．１５
ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃについて記載の方法に従って標題化
合物を製造して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１２１１。

段階Ｂ：Ｎ ^１ −（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−３−イル）−４−（２−ア
ミノキノリン−８−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−
ジスルホンアミド
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−４−（２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）キノリン−８−イル）フェニ
ルスルホンアミド）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１
−カルボキシレート（０．２９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃにつ
いて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件
：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍ
ｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２
０ｍＬ／分；勾配：７分で７％Ｂから３０％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍでの分
取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標
題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５３１；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳ
Ｏ−ｄ_６）：δ８．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ
、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１
Ｈ）、６．８４−６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．７５−６．７２（ｍ、２Ｈ）、６．３２（
ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８６−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．２３（ｍ、４Ｈ）、
２．９０−２．８３（ｍ、１Ｈ）。

実施例３２０
Ｎ１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−３−イル）−４−（１Ｈ−ピロロ［
３，２−ｂ］ピリジン−６−イル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１
，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（３Ｒ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキ
シベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニルス
ルホンアミド）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カ
ルボキシレート
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．８０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およ
び（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ボロン酸（０．２７ｇ、１．６４
ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造し
て、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０６５。

段階Ｂ：Ｎ１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−３−イル）−４−（１Ｈ−
ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベ
ンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニルスルホンア
ミド）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシ
レート（０．４９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）で、実施例２７４段階Ｄについて記載の方法に
従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｓｕｎ
ｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１０μｍ、１９×２５０ｍｍ；移動相Ａ：
１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾
配：９分で６％Ｂから２２％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍで精製した。所望の生
成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋
：５０５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．４２（ｓ、１Ｈ）
、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．５８
（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５−６
．４１（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．３７（ｍ、１Ｈ
）、３．２３−３．０７（ｍ、３Ｈ）、２．７９−２．７４（ｍ、１Ｈ）。

実施例３２１
Ｎ^１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−３−イル）−４−（２−アミノチア
ゾール−５−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスル
ホンアミド

段階Ａ：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（２−アミノチアゾール−５
−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−
（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）
−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．８０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およ
びｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）チアゾール−２−イル）カーバメート（０．３６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ
）を用い、実施例２４６段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、標題
化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１１４７。

段階Ｂ：Ｎ１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−３−イル）−４−（２−ア
ミノチアゾール−５−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２
−ジスルホンアミド
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（２−アミノチアゾール−５−イル）
−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メ
トキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−４−（
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．５
６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２７４段階Ｄについて記載の方法に従って、標
題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇ
ｅ Ｐｒｅｐ Ａｍｉｄｅ ＯＢＤカラム １９×１５０ｍｍ、５μｍ １３ｎｍ；移動
相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／
分；勾配：１０分で９０％Ｂから６０％Ｂ；検出器：２５４ｎｍで精製した。分画を合わ
せ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４８７；^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６＋ＤＣｌ）：δ８．１３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ
）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、３．６８−３．６
０（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．０９（ｍ、３Ｈ）、
２．８０−２．７６（ｍ、１Ｈ）。

実施例３２２
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（（３Ｓ，
４Ｒ）−４−アミノピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベ
ンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［
ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファ
モイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニルスルホンアミド）−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−
１−カルボキシレート
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）
−４−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−
３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホ
ンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（９．５０ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）の１，
４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中溶液に、（２−アミノ−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（３．７９ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ
_２ＣＯ_３（２．７２ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．９８ｇ、１
．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回脱気し、窒素下に８０℃で４時間撹
拌した。得られた混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３
回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱
水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、８０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、
減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１１１４。

段階Ｂ：４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルス
ルホンアミド）−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カ
ルボキシレート（５．８０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）で、実施例２７４段階Ｄについて記載
の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム
：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４Ｈ
ＣＯ_３含有水；移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１００ｍＬ／分；勾配：５分で５％Ｂから５％
Ｂ、１５分で５％Ｂから２０％Ｂ；検出器：２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製し
た。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ
［Ｍ＋１］^＋：５２０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．２０（
ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ
、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．
１３（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．０３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｑ、Ｊ＝５
．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｑ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０−３．２１（ｍ、
３Ｈ）、２．９４−２．８２（ｍ、１Ｈ）。

実施例３２３
４−（２−（（Ｓ）−１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミ
ダゾール−４−イル）−Ｎ１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノピロリジン−３−イル）−
３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル
）アミノ）−４−（２′，３′−ジアミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル
）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボ
キシレート
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ
）−４−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード
−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスル
ホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の１，
４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、室温で３−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミ
ン（１．６７ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．５７ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）
およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．４２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で
３回脱気した。反応混合物を、窒素下に１００℃で０．５時間にわたりマイクロ波照射に
よって照射した。得られた混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（１００
ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１００ｍＬで３回）およびブライン（１００ｍＬで
３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留
物を、５０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ
（［Ｍ＋１］^＋：１０８９。

段階Ｂ：（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２′−アミノ−３′−（（Ｒ）−３
−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミ
ド）−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−
４−イルスルホンアミド）−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジ
ン−１−カルボキシレート
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ
）−４−（２′，３′−ジアミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルフ
ァモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレー
ト（０．７５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で、（Ｒ
）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパ
ン酸（０．２２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、
ＴＥＡ（０．２９ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回脱気した
。反応混合物を窒素下に５０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（１００
ｍＬ）、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１００ｍＬで３回
）およびブライン（１００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した
。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、５０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮し
て、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋：１３６６。

段階Ｃ：（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（２−（（Ｓ）−２−（ベン
ジルオキシ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１Ｈ−ベン
ゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
フェニルスルホンアミド）−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジ
ン−１−カルボキシレート
（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２′−アミノ−３′−（（Ｒ）−３−（ベ
ンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパンアミド）−
３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メト
キシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イ
ルスルホンアミド）−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−１
−カルボキシレート（０．７０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（８ｍＬ）中溶液を、
６０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−３−（４−（２−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル
）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−
メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−４−
（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートを固体
として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１３
４８。

段階Ｄ：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノ−４−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス
（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ
ール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ
）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルス
ルホンアミド）−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン−１−カ
ルボキシレート（０．５５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）中溶液に、室温
でＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０％Ｐｄ、０．８ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を
水素で３回脱気した。混合物を水素下に室温で３日間撹拌した。得られた混合物を濾過し
た。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１１２４。

段階Ｅ：４−（２−（（Ｓ）−１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［
ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノピロリジン−３−
イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノ−４−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メ
トキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４
−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、０．２７ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗
生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ
１８ ＯＢＤカラム １９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ
_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１６分で１％Ｂから
２３％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍ；保持時間：１４．０分での分取ＨＰＬＣに
よって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、４−（２−（（
Ｓ）−１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イ
ル）−Ｎ１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミドを固体として得た。ＬＣＭＳ
［Ｍ＋１］^＋：５６４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．７
９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（
ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、４．６１
（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、３Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、
３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）。

（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）
−４−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−
３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホ
ンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび本明細書に記載の方法に従って製造
されたか商業的入手先から入手可能な相当するボロン酸もしくはボロン酸エステルから出
発して、実施例３２３について記載の方法と同様の方法で、下記表中の実施例３２４から
３２８を製造した。

実施例３２９
４−（２−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１
−（２−アミノエチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジ
スルホンアミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（２−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ
］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモ
イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ルスルホンアミド）エチル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニルスルホンアミド）エチル）カーバメート（０．９ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、（２−アミノ−７−メチル
−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（０．３３ｇ、１．７３ｍｍｏ
ｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．３１
ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物をマイ
クロ波照射によって１００℃で５０分間照射した。得られた混合物を水で希釈し（３０ｍ
Ｌ）、ＥＡで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（３０ｍＬで３回）およ
びブライン（３０ｍＬで３回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧
下に濃縮した。残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、ｔ
ｅｒｔ−ブチル（２−（４−（２−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−
（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンア
ミド）エチル）カーバメートを固体として得た。［Ｍ＋１］^＋：９５３。

段階Ｂ：４−（２−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル
）−Ｎ１−（２−アミノエチル）−３−（ ^" ２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−
１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（２−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−
３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホ
ンアミド）エチル）カーバメート（０．５０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４
４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物
を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム １９×２
５０ｍｍ １０μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：
ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから２５％Ｂ；検出器：２５４および
２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧
下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４９３；^１Ｈ ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）：δ８．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．
８０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３
（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｔ
、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。

実施例３３０
（Ｓ）−４−（２−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミ
ダゾール−４−イル）−Ｎ１−（２−アミノエチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（２−アミノ−３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４
−メトキシベンジル）スルファモイル）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−４′−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル
）−［１，１′−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロ
パン−２−イル）カーバメート
２′，３′−ジアミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メ
トキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（２−（トリメチルシリル
）エチル）スルホニル）−［１，１′−ビフェニル］−３−スルホンアミド（２．０ｇ、
２．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（０．５３ｇ、２．５７ｍｍ
ｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．７８ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．９８ｍＬ、７．０１
ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。混合物を室温で窒素下に５時間撹拌
した。得られた混合物を水で希釈し（２００ｍＬ）、ＤＣＭで抽出した（２００ｍＬで３
回）。合わせた有機層を水（２００ｍＬで３回）およびブライン（２００ｍＬで３回）で
洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、５
０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望
の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１
］^＋：１０４３。

段階Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシ
ベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）−１
Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（２−アミノ−３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシ
ベンジル）スルファモイル）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−４′−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）−［１，
１′−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−
イル）カーバメート（２．０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ中溶液を、６０℃で３０
分間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精
製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０２５。

段階Ｃ：２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−
（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシエチル）
−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）
−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル
）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシエチル）カーバメート（１．５０
ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（１．９
０ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥＡ（１００ｍ
Ｌ）で希釈し、飽和ＫＨＳＯ_４水溶液で洗浄し（１００ｍＬで５回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４
で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せ
ずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９２５。

段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−｛３−｛ビス［（４−メトキ
シフェニル）メチル］スルファモイル｝−４−［（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カル
ボニル］アミノ｝エチル）スルファモイル］−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メトキシ−
２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４，８（
１２），９−ペンタエン−３−イル］フェニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２
−イル］−２−ヒドロキシエチル］カーバメート
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（Ｓ）
−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−
ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（０．５０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に、０℃でｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメート（０．１７ｇ、１
．１０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２２ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた
。混合物を窒素で３回脱気した。次に、ＮＣＳ（０．１５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を混合
物に加えた。混合物を窒素下に０℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃
縮した。残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶かし、ブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、無
水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、７５％ＥＡ／
ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を
含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０
８３。

段階Ｅ：（Ｓ）−４−（２−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［
ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（２−アミノエチル）−３−（２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−｛３−｛ビス［（４−メトキシフェニ
ル）メチル］スルファモイル｝−４−［（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］
アミノ｝エチル）スルファモイル］−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メトキシ−２，４，
５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４，８（１２），
９−ペンタエン−３−イル］フェニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］
−２−ヒドロキシエチル］カーバメート（０．５０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を用い、実施
例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗
生成物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５
μｍ、１９×２５０ｍｍ；移動相Ａ：含有水１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３、移動相
Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で５％Ｂから２５％Ｂ；検出器：２５４
および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ
、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５２３；^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．６９−８．６７（ｍ、１Ｈ）、８．１５
−８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．８３−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．４４（ｍ、
１Ｈ）、７．３３−７．１４（ｍ、１Ｈ）、４．９０−４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．２１
−４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝
６．０Ｈｚ、２Ｈ）。

実施例３３１
（Ｒ）−４−（２−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミ
ダゾール−４−イル）−Ｎ１−（２−アミノエチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［２−アミノ−３−（３−｛ビス
［（４−メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝−４−［（２−｛［（ｔｅｒｔ−
ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）スルファモイル］−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−１
１−メトキシ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１）
，２，４，８（１２），９−ペンタエン−３−イル］フェニル）フェニル］カルバモイル
｝−２−（ベンジルオキシ）エチル］カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２′，３′−ジアミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシ
ベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）エチル）カーバ
メートおよび（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）アミノ）プロパン酸を用い、実施例２７４段階Ｄについて記載の方法に従って、標題化
合物を製造して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１１９１。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−１−［４−（
３−｛ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝−４−［（２−｛［（
ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）スルファモイル］−２−［（２Ｅ，
４Ｅ）−１１−メトキシ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−
１（１１），２，４，８（１２），９−ペンタエン−３−イル］フェニル）−１Ｈ−１，
３−ベンゾジアゾール−２−イル］エチル］カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛［２−アミノ−３−（３−｛ビス［（４−
メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝−４−［（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ
）カルボニル］アミノ｝エチル）スルファモイル］−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メト
キシ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４
，８（１２），９−ペンタエン−３−イル］フェニル）フェニル］カルバモイル｝−２−
（ベンジルオキシ）エチル］カーバメートを用い、実施例３２３段階Ｃについて記載の方
法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１１７
３。

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［４−（３−｛ビス［（４−メトキ
シフェニル）メチル］スルファモイル｝−４−［（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カル
ボニル］アミノ｝エチル）スルファモイル］−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メトキシ−
２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４，８（
１２），９−ペンタエン−３−イル］フェニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２
−イル］−２−ヒドロキシエチル］カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−１−［４−（３−｛ビ
ス［（４−メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝−４−［（２−｛［（ｔｅｒｔ
−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）スルファモイル］−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−
１１−メトキシ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１
），２，４，８（１２），９−ペンタエン−３−イル］フェニル）−１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イル］エチル］カーバメートを用い、実施例３２３段階Ｄについて記
載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：
１０８３。

段階Ｄ：（Ｒ）−４−（２−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［
ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（２−アミノエチル）−３−（２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［４−（３−｛ビス［（４−メトキシフェニ
ル）メチル］スルファモイル｝−４−［（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］
アミノ｝エチル）スルファモイル］−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メトキシ−２，４，
５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４，８（１２），
９−ペンタエン−３−イル］フェニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］
−２−ヒドロキシエチル］カーバメートを用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法
に従って標題化合物を製造して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５２３；^１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．６９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、
１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ
）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、
４．９０−４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ
＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）。

実施例３３２
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−４′−（Ｎ−（
２−アミノエチル）スルファモイル）−３′−スルファモイル−２′−（２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３−カルボキサミド

段階Ａ：メチル−２−アミノ−３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルフ
ァモイル）−４′−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）
スルファモイル）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−［１，１′−ビフェニル］−３−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニルスルホンアミド）エチル）カーバメート（０．８５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）
の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中溶液に、室温でＰｄ（ＰＰｈ
_３）_４（０．２１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、メチル２−アミノ−３−（４，４，５，５−
テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（０．７６ｇ、
２．７３ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２０１２， ２２：３３２７−３３３１に記載の詳細に従う
ことで製造）およびＮａ_２ＣＯ_３（０．２９ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合
物を窒素で３回脱気した。得られた混合物を８０℃に昇温させ、窒素下に１６時間撹拌し
た。得られた混合物を水で希釈し（５０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合
わせた有機層を水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水
Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、５０％ＥＡ／Ｐ
Ｅで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含
む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、メチル−２−アミノ−３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−
メトキシベンジル）スルファモイル）−４′−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ）エチル）スルファモイル）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−
２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３−カルボキシレートを
固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９５７。

段階Ｂ：２−アミノ−３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−４′−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルファ
モイル）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
［１，１′−ビフェニル］−３−カルボン酸
メチル−２−アミノ−３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−４′−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルファ
モイル）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
［１，１′−ビフェニル］−３−カルボキシレート（０．６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温でＮａＯＨ（０．４０ｇ
、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１６時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（２０
％）で４に調節した。混合物を濾過した。濾液を水で洗浄して、２−アミノ−３′−（Ｎ
，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４′−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルファモイル）−２′−（２−（４−メト
キシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３−カ
ルボン酸を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９４３。

段階Ｃ：ベンジル−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛［２−アミノ−３−（３−｛ビス［（４−
メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝−４−［（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ
）カルボニル］アミノ｝エチル）スルファモイル］−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メト
キシ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４
，８（１２），９−ペンタエン−３−イル］フェニル）フェニル］ホルムアミド｝−３−
ヒドロキシプロパン−２−イル］カーバメート
２−アミノ−３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４′
−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルファモイル）
−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１
′−ビフェニル］−３−カルボン酸（０．４８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ
）中溶液に、撹拌下、０℃で、（Ｒ）−ベンジル（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン
−２−イル）カーバメート（０．２３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３９ｇ、
１．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物を窒素で３回脱気した。得られた混合物を室温に昇温させ、室温で３時間撹拌した。
得られた混合物を水で希釈し（５０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせ
た有機層を水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ
_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、６７％ＥＡ／ＰＥで
溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分
画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１１４９。

段階Ｄ：（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−４′−
（Ｎ−（２−アミノエチル）スルファモイル）−３′−スルファモイル−２′−（２Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３−カルボキサミド
ベンジルＮ−［（２Ｒ）−１−｛［２−アミノ−３−（３−｛ビス［（４−メトキシフ
ェニル）メチル］スルファモイル｝−４−［（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニ
ル］アミノ｝エチル）スルファモイル］−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メトキシ−２，
４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４，８（１２
），９−ペンタエン−３−イル］フェニル）フェニル］ホルムアミド｝−３−ヒドロキシ
プロパン−２−イル］カーバメート（０．２９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２
４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成
物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム １００
Å、１０μｍ、１９×２５０ｍｍ；０℃移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含
有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で３％Ｂから３％Ｂ；検出器
：２５４および２２０ｎｍ；保持時間：５．６分での分取ＨＰＬＣによって精製した。所
望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋
１］^＋：５５５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．６３（ｄ
、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、
Ｊ＝７．６Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．００（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｄ
ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、６．
０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．４８（ｍ、１Ｈ）、
３．４３−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。

実施例３３３
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−４′−（Ｎ−（
２−アミノエチル）スルファモイル）−３′−スルファモイル−２′−（２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３−カルボキサミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−１−｛［２−アミノ−３−（３−｛ビス［
（４−メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝−４−［（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブ
トキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）スルファモイル］−２−｛２−［（４−メトキシ
フェニル）メチル］−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル｝フェニル）フェ
ニル］ホルムアミド｝−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバ
メートを用い、実施例３３２段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して
、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１１１５。

段階Ｂ：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−４′−
（Ｎ−（２−アミノエチル）スルファモイル）−３′−スルファモイル−２′−（２Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−１−｛［２−アミノ−３−（３−｛ビス［（４−メ
トキシフェニル）メチル］スルファモイル｝−４−［（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）
カルボニル］アミノ｝エチル）スルファモイル］−２−｛２−［（４−メトキシフェニル
）メチル］−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル｝フェニル）フェニル］ホ
ルムアミド｝−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］カーバメートを用い、実施例２４４
段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ
［Ｍ＋１］^＋：５５５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．６
５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４−
７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．１３（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．８１（ｍ、１
Ｈ）、３．７４−３．６６（ｍ、３Ｈ）、３．５３−３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．１９−
３．１８（ｍ、２Ｈ）。

実施例３３４
Ｎ−（２−アミノエチル）−４′−（Ｎ−（２−アミノエチル）スルファモイル）−３
′−スルファモイル−２′−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニ
ル］−３−カルボキサミド

段階Ａ：メチル−３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−
４′−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルファモイ
ル）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１
，１′−ビフェニル］−３−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニルスルホンアミド）エチル）カーバメート（０．６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（７ｍＬ）中溶液に、室温でＰｄ（ＰＰｈ_３）
_４（０．１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン
酸（０．３５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ， ２００６，
８：３０５−３０７に記載の詳細に従うことで製造）およびＮａ_２ＣＯ_３（０．２０ｇ、
１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に８０
℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（２００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（
２００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（２００ｍＬで３回）およびブライン（２００
ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した
。残留物を、５０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。Ｌ
ＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９４２。

段階Ｂ：３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４′−（
Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルファモイル）−２
′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−
ビフェニル］−３−カルボン酸
メチル３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４′−（Ｎ
−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルファモイル）−２′
−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビ
フェニル］−３−カルボキシレート（０．５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）
およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温でＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ）（５ｍＬ、５
．００ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。反応溶液のｐＨ値をＨＣｌ
水溶液（２０％）で４に調節した。得られた混合物を濾過した。フィルターケーキを水で
洗浄し、乾燥機で乾燥させて標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９２８。

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（｛［（２−｛ビス［（４−メトキシフェニル
）メチル］スルファモイル｝−４−｛３−［（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニ
ル］アミノ｝エチル）カルバモイル］フェニル｝−３−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メトキ
シ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４，
８（１２），９−ペンタエン−３−イル］フェニル）−１｛３｝−オキシダン］スルフィ
ニル｝アミノ）エチル］カーバメート
３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４′−（Ｎ−（２
−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルファモイル）−２′−（２
−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニ
ル］−３−カルボン酸（０．２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１２ｇ、０．３
２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメート（０．１４ｇ、
０．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ
、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回脱気した。溶液を窒素下に０℃
で４時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し（５０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（５０ｍＬ
で３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で
脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、４５％ＥＡ／ＰＥで溶離するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ
、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０７０。

段階Ｄ：Ｎ−（２−アミノエチル）−４′−（Ｎ−（２−アミノエチル）スルファモイ
ル）−３′−スルファモイル−２′−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−
ビフェニル］−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（｛［（２−｛ビス［（４−メトキシフェニル）メチル
］スルファモイル｝−４−｛３−［（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミ
ノ｝エチル）カルバモイル］フェニル｝−３−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メトキシ−２，
４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４，８（１２
），９−ペンタエン−３−イル］フェニル）−１｛３｝−オキシダン］スルフィニル｝ア
ミノ）エチル］カーバメート（０．２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階
Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次
の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μ
ｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流
量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから３０％Ｂ；検出器：２５４ｎｍでの分取ＨＰ
ＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、Ｎ−（２
−アミノエチル）−４′−（Ｎ−（２−アミノエチル）スルファモイル）−３′−スルフ
ァモイル−２′−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３−
カルボキサミドを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５１０；^１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７
（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．６８
（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１９（ｍ、１Ｈ）、３
．６７−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．１２
（ｍ、４Ｈ）。

実施例３３５
（Ｒ）−Ｎ１−（２−アミノエチル）−４−（２−（１，２−ジアミノエチル）−１Ｈ
−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベン
ゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２′，３′−ジアミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−
メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）エチル
）カーバメート
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベ
ンゼン−１，２−ジアミン（２．５１ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ、ＷＯ２００６／００５９
１５に記載の方法に従って製造されたか市販されている）の１，４−ジオキサン（２５ｍ
Ｌ）および水（１２ｍＬ）中溶液に、室温で、Ｎａ_２ＣＯ_３（１．７０ｇ、１６．０６ｍ
ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）エチル）カーバメート（５．００ｇ、５．３５ｍ
ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．６２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物を窒素で３回脱気し、窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希
釈し（２００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（２５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５０
０ｍＬで３回）およびブライン（５００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水
し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、６５％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減
圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９１４。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−［（４−｛２−アミノ−３−［（２Ｒ）−２，
３−ビス（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝）プロパンアミド］フェニ
ル｝−２−｛ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝−３−［（２Ｅ
，４Ｅ）−１１−メトキシ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ
−１（１１），２，４，８（１２），９−ペンタエン−３−イル］ベンゼン）スルホンア
ミド］エチル｝カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２′，３′−ジアミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシ
ベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イル−スルホンアミド）エチル）カー
バメート（１．１０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃、１０
分間で、（Ｒ）−２，３−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸
（０．５５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）およびＨＡ
ＴＵ（１．６０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気し、窒素下に
０℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留
物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬで３回）およびブライン（４０ｍＬ）で
洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮
した。残留物を、５０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
って精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た
。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１２００。

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｒ）−２−［４−（３−｛ビス［（４−メトキシ
フェニル）メチル］スルファモイル｝−４−［（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボ
ニル］アミノ｝エチル）スルファモイル］−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メトキシ−２
，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４，８（１
２），９−ペンタエン−３−イル］フェニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−
イル］−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル］カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−［（４−｛２−アミノ−３−［（２Ｒ）−２，３−ビス
（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝）プロパンアミド］フェニル｝−２
−｛ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝−３−［（２Ｅ，４Ｅ）
−１１−メトキシ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１
１），２，４，８（１２），９−ペンタエン−３−イル］ベンゼン）スルホンアミド］エ
チル｝カーバメート（１．１０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を
６０℃で０．５時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して標題化合物を得て、それをそれ以
上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１１８２。

段階Ｄ：（Ｒ）−Ｎ１−（２−アミノエチル）−４−（２−（１，２−ジアミノエチル
）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｒ）−２−［４−（３−｛ビス［（４−メトキシフェニル
）メチル］スルファモイル｝−４−［（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ア
ミノ｝エチル）スルファモイル］−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メトキシ−２，４，５
，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４，８（１２），９
−ペンタエン−３−イル］フェニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］−
２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル］カーバメート（１．００
ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。得られ
た溶液を減圧下に濃縮した。残留物を、減圧下にアニソール（８ｍＬで３回）と共留去し
、それ以上精製せずに次の段階で用いた。粗生成物をＴＦＡ（１０ｍＬ）に加えた。溶液
を８０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮し、それ以上精製せずに次の段
階で用いた。粗生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶かした。混合物に
、ＮａＯＨ（０．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した
。得られた溶液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ
ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：
１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾
配：８分で３％Ｂから２０％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによ
って精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た
。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５２２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ＋ＤＣｌ）
：δ８．５８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、
７．６２−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ
＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６−４．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．６４（ｍ、１
Ｈ）、３．５４−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１８−
３．１２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）。

実施例３３６
（Ｓ）−Ｎ１−（２−アミノエチル）−４−（２−（１，２−ジアミノエチル）−１Ｈ
−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベン
ゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−［（４−｛２−アミノ−３−［（２Ｓ）−２，
３−ビス（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝）プロパンアミド］フェニ
ル｝−２−｛ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝−３−［（２Ｅ
，４Ｅ）−１１−メトキシ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ
−１（１１），２，４，８（１２），９−ペンタエン−３−イル］ベンゼン）スルホンア
ミド］エチル｝カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２′，３′−ジアミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシ
ベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）エチル）カーバ
メート（１．００ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃、１０分
間で、（Ｓ）−２，３−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（
０．５０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．４５ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）およびＨ
ＡＴＵ（１．４５ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気し、窒素下
に０℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残
留物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（６０ｍＬで３回）およびブライン（
４０ｍＬで３回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減
圧下に濃縮した。残留物を、５０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化
合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１２００。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（３−｛ビス［（４−メトキ
シフェニル）メチル］スルファモイル｝−４−［（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カル
ボニル］アミノ｝エチル）スルファモイル］−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メトキシ−
２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４，８（
１２），９−ペンタエン−３−イル］フェニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２
−イル］−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル］カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−［（４−｛２−アミノ−３−［（２Ｓ）−２，３−ビス
（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝）プロパンアミド］フェニル｝−２
−｛ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝−３−［（２Ｅ，４Ｅ）
−１１−メトキシ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１
１），２，４，８（１２），９−ペンタエン−３−イル］ベンゼン）スルホンアミド］エ
チル｝カーバメート（１．００ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を
、６０℃で０．５時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して粗標題化合物を得て、それをそ
れ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１１８２。

段階Ｃ：（Ｓ）−Ｎ１−（２−アミノエチル）−４−（２−（１，２−ジアミノエチル
）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（３−｛ビス［（４−メトキシフェニ
ル）メチル］スルファモイル｝−４−［（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］
アミノ｝エチル）スルファモイル］−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メトキシ−２，４，
５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４，８（１２），
９−ペンタエン−３−イル］フェニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］
−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル］カーバメート（０．９
０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。得ら
れた溶液を減圧下に濃縮した。残留物を、減圧下にアニソールと共留去し（８ｍＬで３回
）、それ以上精製せずに次の段階で直接用いた。粗生成物をＴＦＡ（１０ｍＬ）加えた。
溶液を８０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮し、それ以上精製せずに次
の段階で直接用いた。粗生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶かした。
混合物に、ＮａＯＨ（４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間
撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉ
ｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動
相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／
分；勾配：８分で３％Ｂから２０％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬ
Ｃによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物
を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５２２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ＋Ｄ
Ｃｌ）：δ８．５７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１
Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）
、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２−４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６４
−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．１８（ｍ、
３Ｈ）。

実施例３３７
Ｎ１−（２−アミノエチル）−４−（２−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］
イミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−
ジスルホンアミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−アミノ−３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキ
シベンジル）スルファモイル）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−４′−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）−［１
，１′−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）カーバメート
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸を用い、実施例３３１段
階Ａについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ
［Ｍ＋１］^＋：１０２７。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル
）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エチル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−アミノ−３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−４′−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）−［１，１′−
ビフェニル］−３−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）カーバメートを用い、実施例
３３１段階Ｂについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を固体と
して得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１００９。

段階Ｃ：２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−
（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミ
ダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ベンゼンスルフィン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルフ
ァモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ
］イミダゾール−２−イル）エチル）カーバメートを用い、実施例３３１段階Ｃについて
記載の方法に従って、標題化合物を製造して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［
Ｍ＋１］^＋：９０９。

段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−［４−（３−｛ビス［（４−メトキシフェニル
）メチル］スルファモイル｝−４−［（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ア
ミノ｝エチル）スルファモイル］−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メトキシ−２，４，５
，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４，８（１２），９
−ペンタエン−３−イル］フェニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］エ
チル｝カーバメート
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（２−（
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ベンゼンスルフィン酸を用い、実施例３３１段階Ｄについて記載の方法に従って標題化合
物を製造して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０６７。

段階Ｅ：Ｎ１−（２−アミノエチル）−４−（２−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ベン
ゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−
１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−［４−（３−｛ビス［（４−メトキシフェニル）メチル
］スルファモイル｝−４−［（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エ
チル）スルファモイル］−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メトキシ−２，４，５，６−テ
トラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４，８（１２），９−ペンタ
エン−３−イル］フェニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］エチル｝カ
ーバメートを用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造し
て、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５０７；^１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１
（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ
、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７−３．６
２（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．４３（ｍ、２Ｈ）、
３．２０−３．１６（ｍ、２Ｈ）。

実施例３３８
５′−アミノ−Ｎ４−（２−アミノエチル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−２′，３′，４′，５′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−３，４−ジスル
ホンアミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−５′−オキソ−２′，３′，４′，５′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−
４−イルスルホンアミド）エチル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニルスルホンアミド）エチル）カーバメート（３．００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）
の１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）および水（８ｍＬ）中溶液に、室温で、（３−オキソ
シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ボロン酸（１．８０ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ
ａ_２ＣＯ_３（１．０２ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．７４ｇ、
０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を、窒素下に８
０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（５０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（
５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで
３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留
物を、５０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３
−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキ
シベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５′−オキソ−２′，３′，４′，５
′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）エチル）カー
バメートを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９０２。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−５′−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２−（２
−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２′，３′，４′，５
′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）エチル）カー
バメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５′−
オキソ−２′，３′，４′，５′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−４−イル
スルホンアミド）エチル）カーバメート（２．５０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２
０ｍＬ）中溶液に、室温で、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．
６８ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４（４０ｍＬ）を加えた。反応混合物
を８０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却して室温とした。ＮａＢＨ_４（０．
４２ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。得られた混合物を
水（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層
を水（１００ｍＬで３回）およびブライン（１００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を３０％ＥＡ／ＰＥで溶離す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合
わせ、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシ
ベンジル）スルファモイル）−５′−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミ
ド）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２′，
３′，４′，５′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド
）エチル）カーバメートを油状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１００７。

段階Ｃ：５′−アミノ−Ｎ４−（２−アミノエチル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−２′，３′，４′，５′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−３，４
−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−５′−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２−（２−（４−
メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２′，３′，４′，５′−テト
ラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）エチル）カーバメート
（１．１５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、飽
和ＨＣｌのジオキサン中溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌し
た。得られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物を、減圧下にアニソールと共留去し（３ｍ
Ｌで３回）、それ以上精製せずに次の段階で直接用いた。粗生成物にＴＦＡ（１０ｍＬ）
を加えた。溶液を８０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。粗生成物
を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム １９×２
５０ｍｍ １０μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：
ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから３５％Ｂ；検出器：２５４および
２２０ｎｍ；保持時間：６．５１分での分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を
含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、５′−アミノ−Ｎ４−（２−アミノエチル）−２
−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２′，３′，４′，５′−テトラヒドロ−［１，
１′−ビフェニル］−３，４−ジスルホンアミドを固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］
^＋：４４３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ＋ＤＣｌ）：δ６．４２（ｄ、Ｊ＝８
．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝２．５
Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７（ｓ、１Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２
１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、−０．３８−−０．１４（ｍ、６Ｈ）。

実施例３３９および３４０
（Ｒ）−５′−アミノ−Ｎ４−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−２−（２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−２′，３′，４′，５′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニ
ル］−３，４−ジスルホンアミドおよび（Ｓ）−５′−アミノ−Ｎ４−（（Ｒ）−ピロリ
ジン−３−イル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２′，３′，４′，５′−
テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−３，４−ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−５′−オキソ−２′，３′，４′，５′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェ
ニル］−４−イルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ
、１．０４ｍｍｏｌ）を用い、実施例３３８段階Ａについて記載の方法に従って標題化合
物を製造して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９２８。

段階Ｂ：（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベン
ジル）スルファモイル）−５′−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）
−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２′，３′
，４′，５′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）ピ
ロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−５′−オキソ−２′，３′，４′，５′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−
４−イルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．６０ｇ、０．６５ｍ
ｍｏｌ）を用い、実施例３３８段階Ｂについて記載の方法に従って標題化合物を製造して
、標題化合物を泡状物として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０３３。

段階Ｃ：（Ｒ）−５′−アミノ−Ｎ４−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−２−（２
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２′，３′，４′，５′−テトラヒドロ−［１，１′−
ビフェニル］−３，４−ジスルホンアミドおよび（Ｓ）−５′−アミノ−Ｎ４−（（Ｒ）
−ピロリジン−３−イル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２′，３′，４′
，５′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−３，４−ジスルホンアミド
（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−５′−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２′，３′，４′，
５′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）ピロリジン
−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を用い、実施例３３８段階Ｃ
について記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗異性体を得た。異性体を、次の条
件：カラム：Ｘ ＢｒｉｄｇｅＣ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム １００Å、１０μｍ、
１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ
：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１２分で２％Ｂから１８％Ｂ；２５４ｎｍ／２２
０ｎｍ；保持時間６．５０分および６．８０分；温度：２５℃での分取ＨＰＬＣによって
分離した。先に溶出する（Ｒ）−５′−アミノ−Ｎ４−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル
）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２′，３′，４′，５′−テトラヒドロ−
［１，１′−ビフェニル］−３，４−ジスルホンアミドのエナンチオマーを得た：ＬＣＭ
Ｓ［Ｍ＋１］^＋：４６９；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ＋ＤＣｌ）：δ５．９１
（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｄ
、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．６５−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｂｒｓ、１
Ｈ）、０．９６−０．７２（ｍ、４Ｈ）、−０．３４−−０．３９（ｍ、１Ｈ）、−０．
４１−−０．４３（ｍ、４Ｈ）、−０．８０−−１．２０（ｍ、３Ｈ）。後で溶出する（
Ｓ）−５′−アミノ−Ｎ４−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−２−（２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−２′，３′，４′，５′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］
−３，４−ジスルホンアミドのエナンチオマーを得た：ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４６９；
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ＋ＤＣｌ）：δ５．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１
Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ
）、１．６７−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、０．９５−０．９１
（ｍ、２Ｈ）、０．９０−０．７２（ｍ、２Ｈ）、−０．３４−−０．４１（ｍ、１Ｈ）
、−０．４９−−０．５９（ｍ、２Ｈ）、−０．６１−−１．３０（ｍ、５Ｈ）。

実施例３４１
４′−（Ｎ−（２−アミノエチル）スルファモイル）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−
３′−スルファモイル−２′−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェ
ニル］−３−カルボキサミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−［（２−｛ビス［（４−メトキシフェニル）メ
チル］スルファモイル｝−４−｛３−［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］
アミノ｝プロピル）カルバモイル］フェニル｝−３−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メトキシ
−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４，８
（１２），９−ペンタエン−３−イル］ベンゼン）スルホンアミド］エチル｝カーバメー
ト
３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４′−（Ｎ−（２
−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルファモイル）−２′−（２
−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニ
ル］−３−カルボン酸（０．２０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶
液に、０℃でｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カーバメート（０．１５ｇ、０．
８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０６
ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回脱気した。混合物を窒素下
に室温で４時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（５０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（
５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで
３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留
物を、５０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ
［Ｍ＋１］^＋：１０８４。

段階Ｂ：４′−（Ｎ−（２−アミノエチル）スルファモイル）−Ｎ−（３−アミノプロ
ピル）−３′−スルファモイル−２′−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′
−ビフェニル］−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−［（２−｛ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］ス
ルファモイル｝−４−｛３−［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝
プロピル）カルバモイル］フェニル｝−３−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メトキシ−２，４
，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４，８（１２）
，９−ペンタエン−３−イル］ベンゼン）スルホンアミド］エチル｝カーバメート（０．
１５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標
題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃ
ｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：
０．０５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分
で５％Ｂから３５％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍ；保持時間：６．７８分での分
取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標
題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５２４。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３
ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．６０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．１
Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７
．４３−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．４７
（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３
．０８−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．０９−１．９３（ｍ、２Ｈ）。

実施例３４２
４−（（３Ｓ）−３−アミノシクロヘキシル）−Ｎ１−（２−アミノエチル）−３−（
２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：４−（（３Ｓ）−３−アミノシクロヘキシル）−Ｎ１−（２−アミノエチル）
−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
５′−アミノ−Ｎ４−（２−アミノエチル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−２′，３′，４′，５′−テトラヒドロ−［１，１′−ビフェニル］−３，４−ジスル
ホンアミド（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６
ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＰｔＯ_２（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物
を水素で３回脱気し、４５℃で水素下に（２０気圧）１８時間撹拌した。得られた溶液を
濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ
Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム １９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍ
ｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分
で５％Ｂから３５％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製
した。所望の生成物を含む分画を合わせ減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ
［Ｍ−１］⁻：４４３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ＋ＤＣｌ）：δ６．４１（
ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、
１Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ
）、０．１０（ｓ、１Ｈ）、−０．０８（ｓ、２Ｈ）、−０．２５（ｓ、２Ｈ）、−０．
３７（ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、３Ｈ）、−０．６０（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例３４３
Ｎ^１−（２−アミノエチル）−４−（２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミ
ダゾール−４−イル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスル
ホンアミド

段階Ａ：２′，３′−ジアミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−
（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（２−（トリメチ
ルシリル）エチル）スルホニル）−［１，１′−ビフェニル］−３−スルホンアミド
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベ
ンゼン−１，２−ジアミン（２．７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）お
よび水（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温でＮａ_２ＣＯ_３（１．８ｇ、１７．１３ｍｍｏ
ｌ）、３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシ
ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチ
ル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（５．００ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ
（ＰＰｈ_３）_４（１．９８ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気し
た。反応混合物を窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（２
００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（２００ｍＬで
３回）およびブライン（２００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過
した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、５０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃
縮し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：８５６。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−アミノ−３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキ
シベンジル）スルファモイル）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−４′−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）−［１
，１′−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カーバメート
２′，３′−ジアミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メ
トキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（２−（トリメチルシリル
）エチル）スルホニル）−［１，１′−ビフェニル］−３−スルホンアミド（２．００ｇ
、２．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃で撹拌しながら２−（（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（０．８２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ
（１．３３ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．８３ｍＬ、１０．５０ｍｍｏｌ
）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に０℃で４時間撹拌した
。得られた混合物を水で希釈し（５０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わ
せた有機層を水（２０ｍＬで３回）およびブライン（２０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎ
ａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、７５％ＥＡ／ＰＥ
で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む
分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０１３
。

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ
［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）カーバメート
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）に、室温で撹拌下、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−アミノ−３
′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２′−（２−（４−メ
トキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４′−（（２−（トリメチルシリ
ル）エチル）スルホニル）−［１，１′−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−２−オキ
ソエチル）カーバメート（２．４ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃
で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、７０％ＥＡ／ＰＥ
で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む
分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９９５。

段階Ｄ：２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−
（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ
ール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ベンゼンスルフィン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモ
イル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−
（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾール−２−イル）メチル）カーバメート（１．２０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＢＡＦ（１Ｍ ＴＨＦ中溶液）（４．８４ｍＬ、４．
８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水で希
釈し（５０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＫＨＳＯ_４（
飽和、３０ｍＬで５回）およびブライン（２０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４
で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せ
ずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：８９５。

段階Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛［４−（３−｛ビス［（４−メトキシフェニル）メ
チル］スルファモイル｝−４−［（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ
｝エチル）スルファモイル］−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メトキシ−２，４，５，６
−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４，８（１２），９−ペ
ンタエン−３−イル］フェニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］メチル
｝カーバメート
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４
−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベン
ゼンスルフィン酸（０．５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃
で撹拌下、ＮＣＳ（０．１２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２４ｍＬ、１．６８
ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメート（９０ｍｇ、０．
５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に室温で４
時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（５０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで
３回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗
浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、９０
％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の
生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］
^＋：１０５３。

段階Ｆ：Ｎ１−（２−アミノエチル）−４−（２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［
ｄ］イミダゾール−４−イル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２
−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛［４−（３−｛ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］ス
ルファモイル｝−４−［（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル
）スルファモイル］−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メトキシ−２，４，５，６−テトラ
アザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４，８（１２），９−ペンタエン
−３−イル］フェニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］メチル｝カーバ
メート（０．３７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方
法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ
ＢｒｉｄｇｅＣ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム、１００Å、５μｍ、１９ｍｍ×２５０
ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ
／分；勾配：８分で５％Ｂから３０％Ｂ；検出器：２５４ｎｍ；保持時間：６．８２分で
の分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して
、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４９３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ
Ｄ_３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８
．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．４８（ｍ、１Ｈ）
、７．１８−７．１６（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、３．４６−３．４４（ｍ、
２Ｈ）、３．３０−３．１９（ｍ、２Ｈ）。

実施例３４４
４′−（Ｎ−（２−アミノエチル）スルファモイル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒ
ドロキシピロリジン−３−イル）−３′−スルファモイル−２′−（２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３−カルボキサミド

段階Ａ：（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メト
キシベンジル）スルファモイル）−４′−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ）エチル）スルファモイル）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３−イルカルボキサミド）−
４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カル
ボキシレートを用い、実施例３４１段階Ａについて記載の方法に従って標題化合物を製造
して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１１１２。

段階Ｂ：４′−（Ｎ−（２−アミノエチル）スルファモイル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）
−４−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−３′−スルファモイル−２′−（２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３−カルボキサミド
（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベン
ジル）スルファモイル）−４′−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ）エチル）スルファモイル）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３−イルカルボキサミド）−４−ヒド
ロキシピロリジン−１−カルボキシレートを用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方
法に従って標題化合物を製造して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋
：５５２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．５８（ｄ、Ｊ＝
１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝
８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、
７．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８−４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．７８−
３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．４０−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．３１（ｓ、１
Ｈ）、３．１６−３．１３（ｍ、２Ｈ）。

実施例３４５
Ｎ^１−（２−アミノエチル）−４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−
４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミ
ド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）エチ
ル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニルスルホンアミド）エチル）カーバメート（３．０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中溶液に、室温で、（２−アミノベ
ンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）ボロン酸（１．５６ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２
ＣＯ_３（１．０２ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．７４ｇ、０．
６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に８０℃で
１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（７０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（５０ｍ
Ｌで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ
_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、５０％ＥＡ／ＰＥで溶離す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合
わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９５６。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）エチ
ル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−２
−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキ
シベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）エチル）カー
バメート（２．０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびＣｕ_２Ｂｒ（０．５６ｇ、２．５１ｍｍ
ｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５ｇ、
３．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を窒素下に室温で２時間撹拌した。得られた
混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有
機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾
液を減圧下に濃縮した。残留物を、４０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、
標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０１９、１０２１（１：１）。

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−（２−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）エチ
ル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキ
シベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）エチル）カー
バメート（１．２０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）中溶液に、室温でシア
ノ銅（０．３２ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混
合物を窒素下に１００℃で４時間撹拌した。得られた混合物をＮａ_２ＣＯ_３水溶液（１０
０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン
で洗浄し（１００ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に
濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５０％ＥＡ
／ＰＥで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を
得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９６６。

段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−
（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンア
ミド）エチル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−（２−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキ
シベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）エチル）カー
バメート（０．５５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＥＡ（５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２滴）中
溶液に、室温でＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０重量％、０．１１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加
えた。混合物を水素で３回脱気した。反応混合物を、水素下に（２０気圧）２５℃で１６
時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、８０％Ｅ
Ａ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成
物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：
９７０。

段階Ｅ：Ｎ１−（２−アミノエチル）−４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チア
ゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスル
ホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−
イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（
４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）エ
チル）カーバメート（０．２０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃにつ
いて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。その粗生成物を、次の
条件：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ
；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０
ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから２５％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍでの分取
ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題
化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５１０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ
−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）：δ８．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｔ、Ｊ＝６．
３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８
（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。

実施例３４６
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４′−（Ｎ−（２−アミノエ
チル）スルファモイル）−３′−スルファモイル−２′−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−［１，１′−ビフェニル］−３−カルボキサミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−［（２−｛ビス［（４−メトキシフェニル）メ
チル］スルファモイル｝−４−（３−｛［（２Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カ
ルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］カルバモイル｝フェニル）−３−［（４
Ｅ）−１１−メトキシ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１
（１１），２，４，８（１２），９−ペンタエン−３−イル］ベンゼン）スルホンアミド
］エチル｝カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カーバメートを用
い、実施例３４１段階Ａについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、標題化合物
を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１１００。

段階Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４′−（Ｎ−（２−
アミノエチル）スルファモイル）−３′−スルファモイル−２′−（２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−［（２−｛ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］ス
ルファモイル｝−４−（３−｛［（２Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル
］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］カルバモイル｝フェニル）−３−［（４Ｅ）−１
１−メトキシ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１）
，２，４，８（１２），９−ペンタエン−３−イル］ベンゼン）スルホンアミド］エチル
｝カーバメートを用い、実施例３４１段階Ｂについて記載の方法に従って標題化合物を製
造して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５４０；^１Ｈ ＮＭＲ（
３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．６１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．
９９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．
６３（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ、１Ｈ）
、４．０５−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．
４１（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．０８（ｍ、３Ｈ）、２．９１−２．８５（ｍ、１Ｈ）
。

実施例３４７
（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４′−（Ｎ−（２−アミノエ
チル）スルファモイル）−３′−スルファモイル−２′−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−［１，１′−ビフェニル］−３−カルボキサミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−［（２−｛ビス［（４−メトキシフェニル）メ
チル］スルファモイル｝−４−（３−｛［（２Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カ
ルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］カルバモイル｝フェニル）−３−［（２
Ｅ，４Ｅ）−１１−メトキシ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデ
カ−１（１１），２，４，８（１２），９−ペンタエン−３−イル］ベンゼン）スルホン
アミド］エチル｝カーバメート
３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４′−（Ｎ−（２
−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルファモイル）−２′−（２
−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニ
ル］−３−カルボン酸（０．２５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（０．
２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｄ
ＩＥＡ（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を窒素下に５０
℃で３時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（５０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（５０
ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで２回）、無水Ｎａ_２ＳＯ
_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、６０％ＥＡ／ＰＥで溶離す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合
わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１１０
０。

段階Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４′−（Ｎ−（２−
アミノエチル）スルファモイル）−３′−スルファモイル−２′−（２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−［（２−｛ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］ス
ルファモイル｝−４−（３−｛［（２Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル
］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］カルバモイル｝フェニル）−３−［（２Ｅ，４Ｅ
）−１１−メトキシ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（
１１），２，４，８（１２），９−ペンタエン−３−イル］ベンゼン）スルホンアミド］
エチル｝カーバメート（０．２７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃに
ついて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条
件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム １９×１５０ｍｍ、５
μｍ；移動相Ａ：水（５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：
２０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから２５％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍでの
分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、
標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５４０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭ
ＳＯ−ｄ_６）：δ８．４１−８．３９（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１
Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）
、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝
７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．８９−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３
．３２−３．２８（ｍ、３Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１−２
．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．５８（ｍ、２Ｈ）。

実施例３４８
Ｎ^１−（２−アミノエチル）−４−（１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］
イミダゾール−６−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−
ジスルホンアミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４′−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキ
シベンジル）スルファモイル）−３′−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ）エチル）アミノ）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−［１，１′−ビフェニル］）−４−スルホンアミド）エチル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモ
イル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）フェニル）スルホンアミド）エチル）カーバメート（２ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温で、Ｐｄ（
ＰＰｈ_３）_４（０．５０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−アミ
ノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
フェニル）アミノ）エチル）カーバメート（２．０２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）およびＮａ
_２ＣＯ_３（０．６８ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反
応混合物を窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（１００ｍ
Ｌ）、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１００ｍＬで３回）お
よびブライン（１００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾
液を減圧下に濃縮した。残留物を、８０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、
標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０５７。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−４−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル
）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル
）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）エチル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４′−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−３′−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エ
チル）アミノ）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）−［１，１′−ビフェニル］）−４−スルホンアミド）エチル）カーバメート（０．７
ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリメチル（５ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）中の撹拌
混合物に、ＡｃＯＨ数滴を室温で加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。得られ
た混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
精製して、６５％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃
縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０６７。

段階Ｃ：Ｎ ^１ −（２−アミノエチル）−４−（１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ベン
ゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−
１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモ
イル）−４−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１Ｈ
−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ
−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）エチル）カーバメート（０．５
ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化
合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ
Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム １００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相
Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分
；勾配：１０分で１％Ｂから３％Ｂ；検出器：２５４および２１０ｎｍ；保持時間：６．
３１分での分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に
濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５０７；^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤ_３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈ
ｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７
７（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９
０−４．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．４４（ｍ
、２Ｈ）、３．１７−３．１３（ｍ、２Ｈ）。

ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニルスルホンアミド）エチル）カーバメートおよび本明細書に記載の方法に従っ
て製造されたか商業的入手先から入手可能な相当するボロン酸もしくはボロン酸エステル
から出発して、実施例３２９について記載の方法と同様の方法で下記表中の実施例３４９
から３６１を製造した。

実施例３６２
（Ｒ）−Ｎ１−（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２−アミ
ノピリジン−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジ
スルホンアミド

段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メト
キシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒド
ロキシプロピル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート（１．
０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５、５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．４６ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を
用い、実施例２４６段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ
［Ｍ＋１］^＋：９３０。

段階Ｂ：（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−ス
ルファモイル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピ
ル２，２，２−トリフルオロアセテート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（Ｎ
，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベン
ジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプ
ロピル）カーバメート（０．３９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃに
ついて記載の方法に従って標題化合物を製造して、（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−（２
−アミノピリジン−４−イル）−２−スルファモイル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）フェニルスルホンアミド）プロピル２，２，２−トリフルオロアセテートの粗生成
物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：８０６。

段階Ｃ：（Ｒ）−Ｎ１−（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（
２−アミノピリジン−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１
，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−スルファモ
イル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピル２，２
，２−トリフルオロアセテート（０．１５ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ
）中溶液に、０℃でＮａＯＨ（４２．４ｍｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）の水溶液（水３ｍＬ
）を加えた。混合物を窒素下に室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮し
た。残留物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカ
ラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水
、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で２％Ｂから１９％Ｂ；検出器：
２５４ｎｍ；保持時間：６．６７分での分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を
含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４７
０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ＋ＤＣｌ）δ８．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、
１Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６−３
．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．３１（ｍ、１Ｈ
）、３．１１−３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．０１−２．８９（ｍ、１Ｈ）。

実施例３６３
（Ｒ）−Ｎ１−（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２−（ア
ミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール
−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミ
ド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート（２．
８０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）および２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イルボロン
酸（１．６０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃについて記載の方法に
従って標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９８６。

段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミ
ド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート（０．６５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の１，
４−ジオキサン中溶液
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）および臭化銅（ＩＩ）（０
．３６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５ｍＬ）中懸濁液に、０℃で、（Ｒ）−ｔｅ
ｒｔ−ブチル（２−（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−２−（Ｎ
，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベン
ジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプ
ロピル）カーバメート（１．３０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下
に室温で４時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、ＥＡで抽出した
（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（２００ｍＬで３回）およびブライン（２０
０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し
た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５０％ＥＡ／ＰＥ
で溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０４９、１０５１（１：１）。

段階Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−（２−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミ
ド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３
−ヒドロキシプロピル）カーバメート（０．６５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオ
キサン（６．０ｍＬ）中溶液に、室温で、Ｚｎ（ＣＮ）_２（０．２２ｇ、１．８６ｍｍｏ
ｌ）、第３世代ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓプレ触媒（９８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に５５℃で１６時間撹拌した。得られ
た混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
精製して、５０％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃
縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９９６。

段階Ｄ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］
チアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルス
ルホンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−（２−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３
−ヒドロキシプロピル）カーバメート（０．２０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２
．５ｍＬ）およびＥＡ（２．５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０重量％、２８
．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素で３回脱気した。反応混合物を水
素下に室温で４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留
物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、９１％ＥＡ／ＭｅＯＨで
溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。Ｌ
ＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０００。

段階Ｅ：（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾ
ール−４−イル）−２−スルファモイル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ルスルホンアミド）プロピル２，２，２−トリフルオロアセテート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−
（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンア
ミド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート（０．１０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を用
い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、（Ｒ）−
３−アミノ−２−（４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−
２−スルファモイル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）
プロピル２，２，２−トリフルオロアセテートの粗生成物を固体として得た。ＬＣＭＳ［
Ｍ＋１］^＋：６３６。

段階Ｆ：（Ｒ）−Ｎ１−（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（
２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４
−イル）−２−スルファモイル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホ
ンアミド）プロピル２，２，２−トリフルオロアセテート（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ
）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＯＨ（１９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の水
（１ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧
下に濃縮した。残留物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅ
ｐカラム １００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ
ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で４％Ｂか
ら２３％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望
の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１
］^＋：５４０；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６＋ＤＣｌ）：δ８．２４（
ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７
．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３
．２０−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．７２
（ｍ、１Ｈ）。

実施例３６４
（Ｒ）−Ｎ^１−（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（６−アミ
ノピリジン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジ
スルホンアミド

段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（２−（４−メト
キシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒド
ロキシプロピル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート（１．
５０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．８９ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）
を用い、実施例２４６段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造した。ＬＣＭ
Ｓ［Ｍ＋１］^＋：９９３、９９５（１：１）。

段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−４−（６−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ピリジン−２−イル）
フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（２−（４−メトキシベン
ジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプ
ロピル）カーバメート（０．７２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ
）中溶液に、室温で２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．４１ｇ、３．６２ｍｍ
ｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（６３．９ｍｇ、０．７２ｍｍ
ｏｌ）、ＣｕＩ（６９．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（０．２３ｇ、
２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回脱気し、１２０℃で１．５時間マ
イクロ波照射による照射を行った。得られた混合物を水で希釈し（５０ｍＬ）、ＥＡで抽
出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１００ｍＬで３回）およびブライン（
１００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃
縮した。残留物を、６０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得
た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０２６。

段階Ｃ：（Ｒ）−Ｎ１−（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（
６−アミノピリジン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１
，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−４−（６−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ピリジン−２−イル）フェニル
スルホンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート（０．２３ｇ、０．２２ｍｍ
ｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃
縮した。残留物を、減圧下にアニソール（５ｍＬで３回）と共留去し、それ以上精製せず
に次の段階で用いた。ＴＦＡ（２ｍＬ）を粗生成物に加えた。溶液を８０℃で１時間撹拌
した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、混合物に
、ＮａＯＨ（２ｍＬ、２Ｍ）を加えた。反応混合物を窒素で３回脱気し、室温で２時間撹
拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉ
ｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム １００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ
；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０
ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから２５％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍでの分取
ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題
化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４７０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３Ｏ
Ｄ＋ＤＣｌ）δ８．４６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ
、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１
Ｈ）、６．０１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．
５７−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。

実施例３６５
（Ｒ）−Ｎ１−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−４−（６−アミノピリジン
−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンア
ミド

段階Ａ：（Ｒ）−ベンジル（１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（Ｎ
，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベン
ジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプ
ロパン−２−イル）カーバメート
（Ｒ）−ベンジル（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カーバメート（０
．８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．４４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＰ
ｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）
中混合物に、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の水（２．５ｍＬ）中溶液を
室温で加えた。混合物を窒素で３回脱気し、窒素下に８０℃で１２時間撹拌した。得られ
た混合物を放冷して室温とし、水で希釈し（１５０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ
で３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水
し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＥＡで溶離するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ
＋１］^＋：９６４。

段階Ｂ：（Ｒ）−Ｎ１−（２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−４−（６−アミノ
ピリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジス
ルホンアミド
（Ｒ）−ベンジル（１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビ
ス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−
２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロパン−
２−イル）カーバメート（０．５４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）中溶液を
、８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を放冷して室温とした。残留物をＨＣｌ（３
０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）に溶かした。水層をＥＡで抽出し（１０ｍＬ）、減圧下に濃縮し
た。残留物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム
１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４Ｈ
ＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で３％Ｂから２０％
Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を
得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４７０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）
：δ８．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、
７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．１５（ｂｒｓ、３Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝６．
０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｂｒｓ、２Ｈ）、
５．２９−５．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５９−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３
．１５（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．０２（ｍ、１Ｈ）。

実施例３６６
（Ｓ）−４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ^１−（（３−アミ
ノピロリジン−３−イル）メチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−
１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：３−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−
メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミ
ド
（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）ボロン酸（２．９９ｇ、１５．４１
ｍｍｏｌ）を用い、実施例２５０段階Ａについて記載の方法に従って、標題化合物を製造
して、所望の化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：８９８。

段階Ｂ：４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス
（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
３−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシ
ベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（３．
０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２５０段階Ｂについて記載の方法に従って、標
題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：７９８。

段階Ｃ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノ−３−（（４−（２−アミノベンゾ［
ｄ］チアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモ
イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ルスルホンアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メ
トキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（０．５０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を用い、
実施例２５０段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ
＋１］^＋：１０１１。

段階Ｄ：（Ｓ）−４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ１−（（
３−アミノピロリジン−３−イル）メチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベ
ンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノ−３−（（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チア
ゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−
３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホ
ンアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ
）を用い、実施例２５０段階Ｄについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、所望
の化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５５１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＣＤ_３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、
８．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１．０Ｈｚ
、１Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．１６（ｍ、１Ｈ）、３．８
６−３．５５（ｍ、６Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）。

実施例３６７
（Ｒ）−４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ１−（（３−アミ
ノピロリジン−３−イル）メチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−
１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノ−３−（（４−（２−アミノベンゾ［
ｄ］チアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモ
イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ルスルホンアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メ
トキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（５００ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）および
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキ
シレート（２０２ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２５０段階Ｃについて記載
の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］^＋：１０１１。

段階Ｂ：（Ｒ）−４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ１−（（
３−アミノピロリジン−３−イル）メチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベ
ンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−（（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３
−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホン
アミド）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）
を用い、実施例２５０段階Ｄについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、所望の
化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５５１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、ＣＤ_３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８
．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１．０Ｈｚ、
１Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８１
（ｄｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３
．６８−３．５３（ｍ、４Ｈ）、２．６５−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．３８
（ｍ、１Ｈ）。

実施例３６８
（Ｓ）−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１−（（３−アミノピロリジン−
３−イル）メチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスル
ホンアミド

段階Ａ：３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（
（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピ
リジン−２−アミン（２．８３ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２５０段階Ａに
ついて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：８４２。

段階Ｂ：４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシ
ベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２
−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（
トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２．４ｇ、２．８５
ｍｍｏｌ）を用い、実施例２５０段階Ｂについて記載の方法に従って、標題化合物を製造
した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：７４２。

段階Ｃ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノ−３−（（４−（６−アミノピリジン
−３−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミ
ド）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル
）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ベンゼンスルフィン酸（０．４０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を用い、実施例２５０段
階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、所望の化合物を固体として得
た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９５５。

段階Ｄ：（Ｓ）−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１−（（３−アミノピロ
リジン−３−イル）メチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２
−ジスルホンアミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノ−３−（（４−（６−アミノピリジン−３−イ
ル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）メチ
ル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を用い、実施
例２５０段階Ｄについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１
］^＋：４９５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．６９（ｄ、
Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝
２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２
（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（
ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、４Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）。

実施例３６９
（Ｒ）−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１−（（３−アミノピロリジン−
３−イル）メチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスル
ホンアミド

段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−（（４−（６−アミノピリジン−
３−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２
−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド
）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル
）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ベンゼンスルフィン酸（０．４０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ
−ブチル３−アミノ−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１
７ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２５０段階Ｃについて記載の方法に従って、標
題化合物を製造して、所望の化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９５５。

段階Ｂ：（Ｒ）−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１−（（３−アミノピロ
リジン−３−イル）メチル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２
−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノ−３−（（４−（６−アミノピリジン−３−イ
ル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）メチ
ル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を用い、実施
例２５０段階Ｄについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１
］^＋：４９５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．６９（ｄ、
Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．７０
（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、
Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１
Ｈ）、３．６４−３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．３５（
ｍ、１Ｈ）。

実施例３７０
（Ｓ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（
２，３−ジアミノプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２
−ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｓ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベン
ゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
フェニルスルホンアミド）プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート
（Ｓ）−ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベン
ジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン−１，２−ジイル）ジカーバ
メート（１．０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）および水（３ｍ
Ｌ）中溶液に、室温で、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボ
ロン酸（０．３２ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２９ｇ、２．７３ｍｍｏ
ｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒
素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を
水で希釈し（１００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水
（１００ｍＬで３回）およびブライン（１００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４
で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによって精製し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離した。所望の生成物を含む分画
を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１１０２。

段階Ｂ：（Ｓ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−
Ｎ１−（２，３−ジアミノプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン
−１，２−ジスルホンアミド
（Ｓ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルス
ルホンアミド）プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート（０．６８ｇ、０．６２ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３
時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢ
ｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム １００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０
ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：
２０ｍＬ／分；勾配：１２分で５％Ｂから５％Ｂ；検出器：２５４ｎｍ；保持時間：６．
５４分での分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に
濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５０８；^１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）：δ８．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６
−７．８１（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２−６．５３
（ｍ、１Ｈ）、６．１３−６．０７（ｍ、１Ｈ）、３．１４−２．８０（ｍ、４Ｈ）、２
．５４−２．５３（ｍ、１Ｈ）。

実施例３７１
（Ｓ）−４−（２−アミノキノリン−８−イル）−Ｎ１−（２，３−ジアミノプロピル
）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−アミノキノリン−８−イル
）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−
メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパ
ン−１，２−ジイル）ジカーバメート
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）
スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート
（０．８０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および（２−アミノキノリン−８−イル）ボロン酸（
０．３５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃについて記載の方法に従っ
て標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０７９。

段階Ｂ：（Ｓ）−４−（２−アミノキノリン−８−イル）−Ｎ１−（２，３−ジアミノ
プロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミ
ド
ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中、（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−アミノキ
ノリン−８−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−
３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホ
ンアミド）プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート（０．１７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ
）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。粗
生成物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム １
９×２５０ｍｍ １０μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動
相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから３０％Ｂ；２５４／２２０
ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃
縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５１９；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．１０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝
８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝７
．９Ｈｚ、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ
、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７−６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．３９−６．２７（ｍ
、２Ｈ）、５．８５（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．１２−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．６６−２
．５１（ｍ、２Ｈ）。

（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）
スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート
または（Ｓ）−ベンジルｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベ
ンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−
テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン−１，２−ジイル）ジカー
バメートおよび本明細書に記載の方法に従って製造されたか商業的入手先から入手可能な
相当するボロン酸もしくはボロン酸エステルから出発して、実施例３７１について記載の
方法と同様の方法で、下記表中の実施例３７２から３７４を製造した。

実施例３７５
（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（
２，３−ジアミノプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２
−ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ
］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモ
イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ルスルホンアミド）プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート
（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）
スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート
（１．０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２．５ｍ
Ｌ）中溶液に、室温で、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボ
ロン酸（０．５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２９ｇ、２．８１ｍｍｏｌ
）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素
で３回脱気した。得られた混合物を窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物
を水で希釈し（１００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を
ブラインで洗浄し（１００ｍＬで１回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を
減圧下に濃縮した。残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＥＡで溶離するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、
標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０６８。

段階Ｂ：（Ｒ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−
Ｎ１−（２．３−ジアミノプロピル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン
−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−
３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホ
ンアミド）プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート（０．８０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ
）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生
成物を得た。粗生成物をＴＦＡ（４ｍＬ）に加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。
得られた混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ
Ｐｒｅｐ Ｔ３ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：５０ｍｍｏ
ｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５分で
０％Ｂから５％Ｂ；２５４ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む
分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（［Ｍ＋１］^＋：５０８
；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．１７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、
１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ
）、６．４４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｂｒｓ、３Ｈ）、６．０２（ｄ
、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９−２．８３（ｍ、４Ｈ）、２．６５−２．６１（ｍ
、１Ｈ）。

（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）
スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン−１，２−ジイル）ジカーバメート
および本明細書に記載の方法に従って製造されたか商業的入手先から入手可能な相当する
ボロン酸もしくはボロン酸エステルから出発して、実施例３７５について記載の方法と同
様の方法で、下記表中の実施例３７６から３７８を製造した。

実施例３７９
（Ｓ）−Ｎ^１−（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２−（ア
ミノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（（４−（４−（Ｎ−（１−（（（ベンジルオキシ
）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）スルファモイル）−３−
（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシ
ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ
ール−２−イル）メチル）カーバメート
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４
−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベン
ゼンスルフィン酸（０．６０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の撹拌溶液に
、０℃で、（Ｓ）−ベンジル（３−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロアセト
アミド）プロピル）カーバメート（０．４３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．
３７ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を０
℃で１０分間撹拌した。次に、ＮＣＳ（０．２４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物
を窒素下に０℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥ
Ａ（１００ｍＬ）に溶かし、ブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４
で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、４０％ＥＡ／ＰＥで溶離する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わ
せ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１１１７。

段階Ｂ：（Ｓ）−Ｎ ^１ −（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（
２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（（４−（４−（Ｎ−（１−（（（ベンジルオキシ）カルボ
ニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）スルファモイル）−３−（Ｎ，Ｎ
−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル
）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２
−イル）メチル）カーバメート（０．３５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４
段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を
、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム １００Å、
１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有
水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で３％Ｂから１５％Ｂ；検出器
：２５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画
を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１５２３；^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３＋ＤＣｌ）：δ７．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１
Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５−６．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、５．８３−５．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８−５．５６（
ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、２Ｈ）、２．５５−２．５３（ｍ、１Ｈ）
、２．３４−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．
９４（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．８５（ｍ、１Ｈ）。

実施例３８０
（Ｓ）−Ｎ１−（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２−アミ
ノピリジン−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジ
スルホンアミド

段階Ａ：（Ｓ）−ベンジル（２−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（Ｎ
，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベン
ジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプ
ロピル）カーバメート
（Ｓ）−ベンジル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート（１．０ｇ、１
．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、室温で
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリ
ジン−２−アミン（０．４１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．３２ｇ、３．０
１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混
合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得られた
混合物を水で希釈し（５０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層
を水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＣＯ_３
で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶
離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画
を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９６４。

段階Ｂ：（Ｓ）−Ｎ１−（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（
２−アミノピリジン−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１
，２−ジスルホンアミド
（Ｓ）−ベンジル（２−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビ
ス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−
２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）
カーバメート（０．５０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）中溶液を、８０℃で
２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ
Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ
；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０
ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから３５％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍでの分取
ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題
化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４７０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３Ｏ
Ｄ＋ＤＣｌ）：δ８．４７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、
１Ｈ）、６．１５（ｄｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４−３．７１（
ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．
１８−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．０３（ｍ、１Ｈ）。

実施例３８１
（Ｓ）−Ｎ１−（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２−（ア
ミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｓ）−ベンジル（２−（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３
−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｓ）−ベンジル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート（１．７ｇ、１
．７０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中溶液に、
（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）ボロン酸（０．６６ｇ、３．４１ｍｍ
ｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）付加物ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）
およびＮａ_２ＣＯ_３（０．５４ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱
気した。反応混合物を窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し
（５０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで３
回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した
。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、８０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮し
て、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０２０。

段階Ｂ：（Ｓ）−ベンジル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３
−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｓ）−ベンジル（２−（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−２
−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキ
シベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロ
キシプロピル）カーバメート（０．９０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を用い、実施例２７５段
階Ｂについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０
８３、１０８５（１：１）。

段階Ｃ：（Ｓ）−ベンジル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−（２−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３
−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｓ）−ベンジル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキ
シベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロ
キシプロピル）カーバメート（０．６０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および第３世代ｔ−Ｂｕ
ＸＰｈｏｓプレ触媒（０．０９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ジ
シアノ亜鉛（０．１３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。
反応混合物を、窒素下に５５℃で６時間にわたりマイクロ波照射によって照射した。得ら
れた混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせ
た有機層を水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ
_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、５０％ＥＡ／ＰＥで
溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分
画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０３０。

段階Ｄ：（Ｓ）−ベンジル（２−（４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−
（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンア
ミド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｓ）−ベンジル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−（２−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキ
シベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロ
キシプロピル）カーバメート（０．２０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）
中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０％Ｐｄ、１．４８ｍｇ、９．７１μｍｏｌ）を加え
た。混合物を水素で３回脱気し、水素下に（３０気圧）室温で６時間撹拌した。得られた
混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに
次の段階に直接用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９００。

段階Ｅ：（Ｓ）−Ｎ１−（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（
２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（５）−ベンジル（２−（４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−
イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（
４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−
３−ヒドロキシプロピル）カーバメート（０．１４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４
ｍＬ）中溶液を、６０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。粗生成物
を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム １９×２
５０ｍｍ １０μｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：
ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で３％Ｂから２１％Ｂ；検出器：２５４および
２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧
下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５４０；^１Ｈ ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７
．８２（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝７．
６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．８２−３．３９（ｍ、３Ｈ）、２．９６−
２．７９（ｍ、２Ｈ）。

実施例３８２
（Ｓ）−Ｎ１−（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（６−アミ
ノピリジン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジ
スルホンアミド

段階Ａ：（Ｓ）−ベンジル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（２−（４−メトキシベン
ジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプ
ロピル）カーバメート
（Ｓ）−ベンジル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメート（１．５０ｇ、
１．５０ｍｍｏｌ）および（６−ブロモピリジン−２−イル）ボロン酸（０．６１ｇ、３
．０１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４６段階Ｃについて記載の方法に従って、標題化合物
を製造して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０２７、１０２９。

段階Ｂ：ベンジル（（２Ｓ）−２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（２−（４−メトキシベ
ンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）カーバメート
（Ｓ）−ベンジル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−
２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）
カーバメート（１．１０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、室温で
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．１８ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）および４−メチルベ
ンゼンスルホン酸（３７ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回
脱気し、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、ＥＡ（２００ｍＬ）
で希釈した。有機層を水（１５０ｍＬで３回）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した
。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、
６０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所
望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋
１］^＋：１１１１，１１１３（１：１）。

段階Ｃ：ベンジル（（２Ｓ）−２−（４−（６−アミノピリジン−２−イル）−２−（
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベ
ンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）カーバメート
ベンジル（（２Ｓ）−２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモ
イル）−４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）
−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）カーバメート（０．６０ｇ、０．５４０ｍ
ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、室温で２，２，２−トリフルオロ
アセトアミド（０．６１ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１０ｇ、０．５４ｍｍｏ
ｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．８８ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタ
ン−１，２−ジアミン（９５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱
気し、１００℃で３時間にわたりマイクロ波照射によって照射した。得られた反応混合物
を減圧下に濃縮し、ＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１００ｍＬで３回）お
よびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した
。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、８０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮し
て、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０４８。

段階Ｄ：（Ｓ）−Ｎ１−（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（
６−アミノピリジン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１
，２−ジスルホンアミド
ベンジル（（２Ｓ）−２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモ
イル）−４−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）
−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−３−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）プロピル）カーバメート（０．４０ｇ、０．３６０ｍ
ｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造した
。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム
１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４Ｈ
ＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：７分で５％Ｂから２５％
Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍ；保持時間：４．７５分での分取ＨＰＬＣによって
精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。Ｌ
ＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４７０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ＋ＤＣｌ）δ８
．４６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１
５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（
ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．４０（
ｍ、２Ｈ）、３．１４−２．９７（ｍ、２Ｈ）。

実施例３８３
（Ｒ）−４−（２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）
−Ｎ１−（１−アミノプロパン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベ
ンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：ベンジル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−［（２−｛ビス［（４−メトキシフェニル）
メチル］スルファモイル｝−４−［２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミ
ノ｝メチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−イル］−３−［（２Ｅ，４Ｅ）−
１１−メトキシ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１
），２，４，８（１２），９−ペンタエン−３−イル］ベンゼン）スルホンアミド］プロ
ピル］カーバメート
４−（２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（Ｎ−（４−メ
トキシベンジル）スルファモイル）ベンゼンスルフィン酸（０．６０ｇ、０．８９ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で、（Ｒ）−ベンジル２−アミノプロピル
カーバメート（０．２８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３６ｍＬ、２．６７
ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し
た。次に、ＮＣＳ（０．２４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素下に０℃で
１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥＡ（１００ｍＬ）
に溶かし、次にブラインで洗浄した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２
ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって精製し、７０％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成物を含む分画
を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１１０１。

段階Ｂ：（Ｒ）−４−（２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４
−イル）−Ｎ１−（１−アミノプロパン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ベンジル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−［（２−｛ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］
スルファモイル｝−４−［２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチ
ル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−イル］−３−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メ
トキシ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，
４，８（１２），９−ペンタエン−３−イル］ベンゼン）スルホンアミド］プロピル］カ
ーバメート（０．３０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４４段階Ｃについて記載
の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム
：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍ
ｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２
０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから５％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍ；保持時
間：５．４分での分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減
圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５０７。^１Ｈ ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９
２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−
７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５−６．７２（ｍ、１Ｈ）、３．９７（
ｓ、２Ｈ）、３．９５−３．９２（ｍ、１Ｈ）、２．９９−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．
９２−２．８６（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例３８４
（Ｒ）−Ｎ１−（１−アミノプロパン−２−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リジン−８−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスル
ホンアミド

段階Ａ：（Ｒ）−ベンジル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−３−（２−（４−
メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピ
ル）カーバメート
（Ｒ）−ベンジル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニルスルホンアミド）プロピル）カーバメート（０．７５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ
）の１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中溶液に、室温でイミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルボロン酸（０．２５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ
ａ_２ＣＯ_３（０．２４ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２付加物ＣＨ
_２Ｃｌ_２（０．１３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反
応混合物を、窒素下に１３０℃で１時間にわたりマイクロ波照射によって照射した。得ら
れた混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせ
た有機層を水（２００ｍＬで３回）およびブライン（２００ｍＬで３回）で洗浄し、無水
Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、ＥＡで溶離する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わ
せ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９７２。

段階Ｂ：（Ｒ）−Ｎ１−（１−アミノプロパン−２−イル）−４−（イミダゾ［１，２
−ａ］ピリジン−８−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２
−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ベンジル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−３−（２−（４−メトキシ
ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロピル）カー
バメート（０．３０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中溶液を、窒素下に１時
間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物を、減圧下にアニソールと共留去
した（３ｍＬで３回）。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ
Ａｍｉｄｅ ＯＢＤカラム １９×１５０ｍｍ、５μｍ、１３ｎｍ；移動相Ａ：１０ｍｍ
ｏＬ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で９
０％Ｂから８０％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍ；保持時間：６．１５分での分取
ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題
化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４７８；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３Ｏ
Ｄ＋ＤＣｌ）δ８．４０（ｄ、７＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、７＝５．４Ｈｚ
、１Ｈ）、８．０５（ｄ、７＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７．９１（ｍ、１Ｈ）、
７．６１−７．５８（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．７９（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．６
９（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄ、７＝１３．２Ｈｚ、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６−
２．９１（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、７＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例３８５
４−（２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−
（１，３−ジアミノプロパン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベン
ゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２′，３′−ジアミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（
４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）プ
ロパン−１，３−ジイル）ジカーバメート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファ
モイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５
−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン−１，３−ジイル）ジカーバメート（４．０
０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶
液に、室温でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．８７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジ
アミン（２．２０ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１．２０ｇ、１１．３ｍ
ｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気し、窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得
られた混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（２００ｍＬで３回）。
合わせた有機層を水（４００ｍＬで３回）およびブライン（４００ｍＬで３回）で洗浄し
、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、６０％Ｅ
Ａ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成
物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：
１０４３。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（｛４−［２−アミノ−３−（２−｛［（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝アセトアミド）フェニル］−２−｛ビス［（４−
メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝−３−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メトキシ
−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４，８
（１２），９−ペンタエン−３−イル］ベンゼン｝スルホンアミド）−３−｛［（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル］カーバメート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２′，３′−ジアミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メト
キシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）プロパン−
１，３−ジイル）ジカーバメート（１．０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）
中溶液に、室温で２−｛｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（０．１７ｇ、
０．９６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４０
ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回脱気し、室温で終夜撹拌し
た。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３
回）。合わせた有機層を水（２００ｍＬで３回）およびブライン（２００ｍＬで３回）で
洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残
留物を、６０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製
した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭ
Ｓ［Ｍ＋１］^＋：１２００。

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［４−（４−｛［１，３−ビス（｛［（ｔｅｒｔ−ブ
トキシ）カルボニル］アミノ｝）プロパン−２−イル］スルファモイル｝−２−［（２Ｅ
，４Ｅ）−１１−メトキシ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ
−１（１１），２，４，８（１２），９−ペンタエン−３−イル］−３−｛［（４−メト
キシフェニル）メトキシ］（｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝）スルフィ
ニル｝フェニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］メチル｝カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（｛４−［２−アミノ−３−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）カルボニル］アミノ｝アセトアミド）フェニル］−２−｛ビス［（４−メトキシフ
ェニル）メチル］スルファモイル｝−３−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メトキシ−２，４，
５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４，８（１２），
９−ペンタエン−３−イル］ベンゼン｝スルホンアミド）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキ
シ）カルボニル］アミノ｝プロピル］カーバメート（０．８９ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の
ＡｃＯＨ（８ｍＬ）中溶液を、６０℃で０．５時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して粗
生成物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１
１８２。

段階Ｄ：４−（２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）
−Ｎ１−（１．３−ジアミノプロパン−２−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛［４−（４−｛［１，３−ビス（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ
）カルボニル］アミノ｝）プロパン−２−イル］スルファモイル｝−３−｛ビス［（４−
メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メトキシ
−２，４、５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４，８
（１２），９−ペンタエン−３−イル］フェニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−
２−イル］メチル｝カーバメート（０．８５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４
４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造した。粗生成物を、次の条件：カ
ラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ_１８ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム １００Å、１０μｍ、１９ｍ
ｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣ
Ｎ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：６分で５％Ｂから１７．５％Ｂ；検出器：２５４および
２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧
下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５２２；^１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．４９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１
（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｔ
、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２
Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３−２．７５（ｍ、４Ｈ）。

実施例３８６
Ｎ１−（１，３−ジアミノプロパン−２−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ジン−８−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホ
ンアミド

段階Ａ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）
スルファモイル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−３−（２−（
４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プ
ロパン−１，３−ジイル）ジカーバメート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファ
モイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン−１，３−ジイル）ジカーバメート（０．７
０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に
、室温でイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルボロン酸（０．１１ｇ、０．６６ｍ
ｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ
_２（０．１１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合
物を、窒素下に１３０℃で１．５時間にわたりマイクロ波照射によって照射した。得られ
た混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた
有機層を水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄した。有機層を
無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、８０％ＥＡ
／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物
を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１
０５４。

段階Ｂ：Ｎ１−（１，３−ジアミノプロパン−２−イル）−４−（イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−８−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−
ジスルホンアミド
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファ
モイル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−３−（２−（４−メト
キシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン−
１，３−ジイル）ジカーバメート（０．２４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用い、実施例２４
４段階Ｃについて記載の方法に従って標題化合物を製造した。粗生成物を、次の条件：カ
ラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム １９×２５０ｍｍ、１０μ
ｍ；移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３含有水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２
０ｍＬ／分；勾配：１０分で３％Ｂから３３％Ｂ；検出器：２５４および２２０ｎｍでの
分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、
標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４９３；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭ
ＳＯ−ｄ_６＋ＤＣｌ）：δ８．８８−８．８４（ｍ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝８．１
Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９−８．１２（ｍ、２Ｈ
）、７．４１−７．２７（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３
．０９（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２．９０（ｍ、２Ｈ）。

実施例３８７から３９２
スルホンアミド実施例３８７から３９２のパラレル製造の一般手順：

それぞれ必要な市販もしくは公知のアミン（０．１３ｍｍｏｌ）を入れた一組のバイア
ルに、スルホニルクロライドの溶液（４５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）と次にＥｔ_３Ｎ（
０．０１８ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、混合物を室
温で５時間撹拌した。反応混合物にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１．５
時間撹拌した。その後、トルエン（１ｍＬ）を各バイアルに加え、混合物を減圧下に濃縮
した。各バイアルにＴＦＡ（１．０ｍＬ）およびアニソール（０．０１９ｍＬ、０．１７
ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップを施し、反応混合物を、撹拌下、４５分間で８
０℃まで加熱し、その後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗残留物をＤＭＳＯ（１．０
ｍＬ）に溶かし、濾過した。粗生成物を、質量−分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆ
ｉｒｅ Ｃ１８カラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ、最初８−１０％から最後２１−３６
％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／水（０．１％ＴＦＡ）の勾配範囲使用、２５ｍＬ／分、
運転時間８から１２分］によって精製して、実施例３８７から３９２を得た。

実施例３９３
（Ｒ）−Ｎ^１−（１−アミノプロパン−２−イル）−４−（６−アミノピリジン−３−イ
ル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（（４−（６−アミノピリジン−３−イル）
−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（１−（４−メ
トキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロピ
ル）カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（（４−（６−アミノピリジン
−３−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンア
ミド）プロピル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロピル）カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブ
チル（Ｒ）−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）
−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
フェニル）スルホンアミド）プロピル）カーバメート（４ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、５−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
−２−アミン（１．８５７ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．３４２ｇ、１
２．６６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．６８９ｇ、０．８４４ｍｍｏｌ
）、ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を入れたフラスコを密閉し、脱気した。
得られた混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物をセライトで濾過してパラジウムを
除去した。濾液を濃縮し、移動相として（０−１０）％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋
Ｈ］^＋：９１４．８０。

段階Ｂ：（Ｒ）−Ｎ ^１ −（１−アミノプロパン−２−イル）−４−（６−アミノピリジ
ン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホン
アミド
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（（４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（１−（４−メトキシベ
ンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロピル）カー
バメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（（４−（６−アミノピリジン−３−イ
ル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プ
ロピル）カーバメート（３．５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、０
℃でアニソール（２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１０ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）
を加えた。反応液を０℃で３０分間撹拌した。揮発分を除去した後、残留物をＳＣＸイオ
ン交換カラムで処理して（サンプルを付し、ＭｅＯＨで洗い、７Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ
を用いて生成物を洗い出す）、遊離アミンを得た。残留物をＴＦＡ（１０ｇ、８７．７ｍ
ｍｏｌ）に溶かした。得られた混合物を８０℃で１．０時間撹拌した。揮発分を除去後、
残留物を逆相ＨＰＬＣ（溶離液として０％から３０％ＡＣＮ／水、添加剤として０．０５
％水酸化アンモニウム）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］
^＋：４５４．３０。

本明細書に記載の方法に従って製造されたか商業的入手先から入手可能な相当するボロ
ン酸またはボロン酸エステルおよびアリールヨージドから出発して、実施例３９３につい
て記載の方法と同様の方法で、下記表中の下記の実施例を製造した。

実施例４２５
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ^１−（（３Ｒ，
５Ｓ）−５−（アミノメチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベン
ゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
フェニル）スルフィニル）アミノ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イ
ル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）
−４−（（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（１−（４−メトキシベ
ンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルフィニル）アミノ）−２−（
（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレ
ート
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル
）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリ
ン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅ
ｒｔ−ブチル４−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４
−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニルスルホンアミド）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）
ピロリジン−１−カルボキシレート（参考例１０１、１４００ｍｇ、１，２，５１ｍｍｏ
ｌ）、炭酸ナトリウム（３９８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ
［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（３３２ｍｇ、１．８７７ｍｍｏｌ）およびＰ
ｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２０４ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）お
よび水（２．５ｍＬ）中懸濁液を、１００℃で１７時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで
希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。粗取得物を、
０％から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精
製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ：１１２４．９。

段階Ｂ：３−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−６−（（
（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）スルフィニル
）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］
イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル
）スルフィニル）アミノ）−２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチ
ル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（
（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−
ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）
−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルフィニル）アミノ）−２−（（１，３
−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２
００ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（１７．
１８ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間で６０℃に加熱した。溶
媒を減圧下に除去した。残留物をメタノール５ｍＬに溶かし、１０ｍＬ Ａｇｉｌｅｎｔ
ＢＥ−ＳＣＸイオン交換樹脂カラムで濾過し、７Ｎアンモニア／メタノールで洗浄した
。濾液を濃縮し、ＴＦＡ（５ｍＬ）に溶かし、１時間で８０℃に加熱した。ＬＣ−ＭＳに
よって、脱保護が完了していることが示された。反応混合物を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎによ
って精製して（３％から６０％アセトニトリル／水（０．１％アンモニア含有））、標題
化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５３４．３７。

実施例４２６
（Ｓ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ^１−（
１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］
イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル
）スルホンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（
Ｓ）−（２−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２
−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキ
シベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−３−ヒド
ロキシプロピル）カーバメート
（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）ボロン酸（４４５ｍｇ、
２．５１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メ
トキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル）
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−３−ヒドロキシプロピ
ル）カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−
メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル
）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−３−ヒドロキシプロ
ピル）カーバメート（参考例８８；１０１０ｍｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウ
ム（２２２ｍｇ、２．０９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１５３ｍｇ、０．２
１０ｍｍｏｌ）を反応バイアルに入れた。ジオキサン（７８５９μＬ）および水（２６２
０μＬ）を加えた。反応液を脱気し、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物をカラムク
ロマトグラフィーによって精製して（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）から
ヘキサン）、標題化合物（二つのテトラゾール位置異性体の混合物）を得た。ＬＣ／ＭＳ
［Ｍ＋Ｈ］＋：９６９．８。

段階Ｂ：（Ｓ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−
Ｎ ^１ −（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ
ール−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３
−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホ
ンアミド）−３−ヒドロキシプロピル）カーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（
２−（（４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−（Ｎ，
Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジ
ル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−３−ヒドロキシプ
ロピル）カーバメート（２８３ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（
１／１、２ｍＬ）中、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、トルエンと３回共留去し
た。残留物をＴＦＡに再溶解させ、８０℃で１時間加熱し、次に冷却して室温とし、濃縮
した。残留物をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶かし、Ｇｉｌｓｏｎ（３−４５％ＣＨ_３ＣＮ／水
（０．０５％ＴＦＡ含有））によって精製した。正しい分画を合わせ、濃縮し、ＣＨ_３Ｃ
Ｎに再溶解させ、１．２５Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ ３００μＬを加えた。混合物を室温で
１時間撹拌し、水を加えた。生成物を凍結乾燥して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ
＋Ｈ］＋：５０９．３。

本明細書に記載の方法に従って製造されたか商業的入手先から入手可能であった相当す
るボロン酸もしくはボロン酸エステルおよび相当するヨードアリールスルホンアミドから
出発して、（Ｓ）−４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−
Ｎ^１−（１−アミノ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（直前に記載）について記載の方法と
同様の方法で、下記表中の実施例を製造した。

実施例４３７
４−（２−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ
^１−（１，３−ジアミノプロパン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル
）スルファモイル）−４−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（１−（４−メトキ
シベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロパン−
１，３−ジイル）ジカーバメートおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−
ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−クロロピリジン−４−イル
）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）
スルホンアミド）プロパン−１，３−ジイル）ジカーバメート
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０３ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２９
９ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、（２−クロロピリジン−４−イル）ボロン酸（２４４ｍｇ
、１．５５２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−
メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（４−メトキシベンジル
）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン−１，３−ジイ
ル）ジカーバメートおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メ
トキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）
−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロパン−１，３−ジイ
ル）ジカーバメート（１５００ｍｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）を反応バイアルに入れた。ジ
オキサン（１０ｍＬ）および水（３．５ｍＬ）を加えた。反応液を脱気し、８０℃で４時
間加熱した。反応液をカラムクロマトグラフィー（０−６０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に
よって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１０４８．９。

段階Ｂ：３−（トリブチルスタンニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（１．２７ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を無
水ＴＨＦ（３２．１ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。イソプロピルマグネシウ
ムクロライド（３．５３ｍＬ、７．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を−７８
℃で１０分間撹拌し、トリブチルクロロスタンナン（２．４２２ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）
を加えた。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、昇温させて室温とした。反応混合物をカ
ラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから９０％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）
／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１０．
４。

段階Ｃ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル
）スルファモイル）−４−（２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリ
ジン−４−イル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル）スルホンアミド）プロパン−１，３−ジイル）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２
−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−４−イル）−３−（２−
（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド
）プロパン−１，３−ジイル）ジカーバメート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メト
キシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３
−イル）ピリジン−４−イル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プロパン−１，３−ジイル）およびジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−４−（２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−４−イル）
−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ス
ルホンアミド）プロパン−１，３−ジイル）ジカーバメート（０．８９９ｇ、０．８５７
ｍｍｏｌ）を、３−（トリブチルスタンニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（０．
２５ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）に加え、次にパラジウムテトラキス（０．０７１ｇ、０．
０６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、９０℃で３時間加熱した。反応液をカ
ラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから９０％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（（３／１
）／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１１３
２．１。

段階Ｄ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−（２−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−イル）ピリジン−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
）フェニル）スルホンアミド）プロパン−１，３−ジイル）ジカーバメートおよびジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル（２−（（４−（２−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピ
リジン−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−
３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スル
ホンアミド）プロパン−１，３−ジイル）ジカーバメート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファ
モイル）−４−（２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−４−
イル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ルスルホンアミド）プロパン−１，３−ジイル）ジカーバメートおよびジ−ｔｅｒｔ−ブ
チル（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−４−イル）−３−（２
−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミ
ド）プロパン−１，３−ジイル）ジカーバメート（８９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をＥ
ｔＯＨ（１ｍＬ）に溶かした。ヒドラジン（２４．６９μＬ、０．７８７ｍｍｏｌ）およ
び水（２５μＬ）を加えた。混合物を８０℃で３０分間加熱した。粗反応混合物を濃縮し
、次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１０９６．１。

段階Ｅ：４−（２−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イ
ル）−Ｎ ^１ −（１，３−ジアミノプロパン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（２−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル）ピリジン−４−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−３−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル
スルホンアミド）プロパン−１，３−ジイル）ジカーバメートおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル（２−（（４−（２−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−
イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（
４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）
プロパン−１，３−ジイル）ジカーバメート（８６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を、室温
で０．５時間にわたり、ＤＣＭ／ＴＦＡ（２ｍＬ／１ｍＬ）中で撹拌した。反応混合物を
濃縮し、トルエンで３回共留去した。残留物を、ニート状のＴＦＡ（２ｍＬ）中、８０℃
で４５分間加熱した。反応液を濃縮し、残留物をＧｉｌｓｏｎ（２−３０％）ＣＨ_３ＣＮ
／水（０．１％ＴＦＡ含有））で精製し、正しい分画を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ（２−３０
％ＣＨ_３ＣＮ／水（０．１％ＮＨ_４ＯＨ含有））によって再度精製することで遊離塩基化
した。正しい分画を濃縮し、凍結乾燥して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋
：５３５．７。

実施例４３８
４−（６−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ
^１−（１，３−ジアミノプロパン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

（６−クロロピリジン−２−イル）ボロン酸およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−
（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１−（
４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プ
ロパン−１，３−ジイル）ジカーバメートおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）プ
ロパン−１，３−ジイル）ジカーバメートから出発して、４−（２−（２−アミノ−１Ｈ
−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ^１−（１，３−ジアミノプロパン
−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンア
ミド（実施例４３７）の合成と同様にして標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］
＋：５３５．４。

実施例４３９
（Ｒ）−４−（６−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イ
ル）−Ｎ^１−（ピロリジン−３−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼ
ン−１，２−ジスルホンアミド

（６−クロロピリジン−２−イル）ボロン酸およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１
−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミ
ド）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピ
ロリジン−１−カルボキシレートから出発して、４−（２−（２−アミノ−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ^１−（１，３−ジアミノプロパン−２−イ
ル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミドの合
成と同様にして、標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３２．５。

実施例４４０
（Ｒ）−４−（２−（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−４−イ
ル）−Ｎ^１−（ピロリジン−３−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼ
ン−１，２−ジスルホンアミド

（２−クロロピリジン−４−イル）ボロン酸およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（１
−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミ
ド）ピロリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピ
ロリジン−１−カルボキシレートから出発して、４−（２−（２−アミノ−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ^１−（１，３−ジアミノプロパン−２−イ
ル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド（実
施例１２）の合成と同様にして、標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３
２．２。

実施例４４１
４−（２−（（Ｓ）−２−アミノプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−
イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：２′，３′−ジアミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−
（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（２−（トリメチ
ルシリル）エチル）スルホニル）−［１，１′−ビフェニル］−３−スルホンアミド
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベン
ジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）
スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（８ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）、２−ニトロ−３−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（
７．２４ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
０）（１．０５５ｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．９０ｇ、２７．
４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中懸濁液を脱気し、８０
℃で１７時間加熱した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗
浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、３′−アミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベ
ンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２
′−ニトロ−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）−［１，１′−ビ
フェニル］−３−スルホンアミドおよび２′，３′−ジアミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メト
キシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）−［１，１′−ビフェニル
］−３−スルホンアミドの約１：１混合物を得て、それをＩＳＣＯ カラム（２２０ｇ、
０−３０％、３０％、３０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって分離した。ＬＣ／
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：８５６および８８６。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（４−（（２−アミノ−３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４
−メトキシベンジル）スルファモイル）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−４′−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル
）−［１，１′−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）カ
ーバメート
２′，３′−ジアミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メ
トキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（２−（トリメチルシリル
）エチル）スルホニル）−［１，１′−ビフェニル］−３−スルホンアミド（１．５ｇ、
１．７５２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタ
ン酸（０．５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．３８１ｇ、２，４５２ｍｍｏｌ
）を、ＤＣＭ ５０ｍＬの入った１００ｍＬフラスコに加え、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン
−４−アミン（０．３２１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）は１分間撹拌してから加えた。その溶
液を室温で２時間撹拌した。次に、反応溶液をＫＨＳＯ_４で洗浄し、硫酸マグネシウムで
脱水した。溶媒を除去して固体を得て、それを次の段階に供した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］
＋：１０４２。

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシ
ベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）−
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−２−イル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（４−（（２−アミノ−３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキ
シベンジル）スルファモイル）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−４′−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）−［１
，１′−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）カーバメー
ト（１．７５２ｇ、１．８２４ｍｍｏｌ）を酢酸（４０ｍＬ）に溶かし、６０℃で２時間
撹拌した。溶媒を除去し、粗取得物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するカラムクロマト
グラフィーによって精製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１０２４。

段階Ｄ：２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−
（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ
［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル
）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロパン−２−イル）カーバメート（１．４３ｇ、
１．３９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ４０ｍＬに溶かし、それに１Ｍ ＴＢＡＦ（７ｍＬ、７
ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応液をＫＨＳＯ_４で洗浄し、酢酸エチルで抽出
し、脱水した（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を除去して固体を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９
２４。

段階Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−（２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２−（４−
メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロ
リジン−１−カルボキシレート
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（Ｓ）
−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ベンゼンスルフィン酸（０．２ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（０．１２１ｇ、０．６５０ｍｍ
ｏｌ）、ＴＥＡ（０．０９１ｍＬ、０．６５０ｍｍｏｌ）、およびＮＣＳ（０．０８７ｇ
、０．６５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １５ｍＬの入った５０ｍＬフラスコに加え、室温で３
０分間撹拌した。反応混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液とともに３０分間撹拌し、エーテル
で希釈した。有機層を分離し、ＫＨＳＯ_４水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮し
て固体を得て、それを次の段階で用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１１０８。

段階Ｆ：４−（２−（（Ｓ）−２−アミノプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾー
ル−４−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−（２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）
プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−３−（２−（４−メトキシ
ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）ピロリジン−
１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ １０ｍＬに溶かし
、それにアニソール３滴を加えた。その後、ＴＦＡ ２ｍＬを加え、溶液として室温で２
時間撹拌した。溶媒を除去し、トルエンを加え、溶媒を減圧下に再度除去した。ＴＦＡ
５ｍＬを加え、反応液を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去して、粗生成物をスラッジ
として得て、それをＨＰＬＣ ＲＰ ＨＰＬＣ Ｇｉｌｓｏｎ（３−３７％水／アセトニ
トリル（０．０５％ＮＨ_４ＯＨ含有））によって精製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２
７４（ジカチオン）。

原料として指定のカルボン酸を用い、４−（２−（（Ｓ）−２−アミノプロピル）−１
Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ１−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）
−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミドについて
上述の手順を用いて、下記表中の化合物を合成した。

実施例４４７
２−アミノ−Ｎ−（２−アミノエチル）−４′−（Ｎ−（２−アミノエチル）スルファ
モイル）−５−クロロ−３′−スルファモイル−２′−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）−［１，１′−ビフェニル］−３−カルボキサミド

段階Ａ：メチル２−アミノ−３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファ
モイル）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
４′−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）−［１，１′−ビフェニル］
−３−カルボキシレート
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベン
ジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）
スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（７ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）、メチル２−アミノ−
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベン
ゾエート（６．６４ｇ、２３．９８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）（０．９２４ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．５
４ｇ、２３．９８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中懸濁液
を脱気し、８０℃で１７時間加熱した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈した。有機層をブライ
ンで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯ カラム（２２０ｇ
、ヘキサン中０−３０％、３０％、３０％−１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。Ｌ
Ｃ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：８９９．５３。

段階Ｂ：２−アミノ−３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４′−
（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）−［１，１′−ビフェニル］−３−
カルボン酸
メチル２−アミノ−３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）
−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４′−（
（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）−［１，１′−ビフェニル］−３−カ
ルボキシレート（１．８ｇ、２．００２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．００ｍＬ）およびＭ
ｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら室温でＬｉＯＨ（１０．０１ｍＬ、２０．０
２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。混合物をＥ
ｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、ＫＨＳＯ_４水溶液およびブラインで
洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。粗取得物を、直接次の段階で用いた。ＬＣ／
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：８８５．５２。

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−アミノ−３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシ
ベンジル）スルファモイル）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−４′−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）−［１，
１′−ビフェニル］−３−カルボキサミド）エチル）カーバメート
Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジア
ミン塩酸塩（０．６５０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（
４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４′−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニ
ル）−［１，１′−ビフェニル］−３−カルボン酸（１．５ｇ、１．６９５ｍｍｏｌ）お
よびｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメート（０．５４３ｇ、３．３９ｍｍ
ｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（
０．２０７ｇ、１．６９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、エーテル
（８０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ＫＨＳＯ_４水溶液およびブラインで洗浄し、
脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。粗取得物を、次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ
＋Ｈ］＋：１０２７．７３。

段階Ｄ：２′−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−３′−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）カルバモイル
）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１
′−ビフェニル］−４−スルフィン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−アミノ−３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル
）スルファモイル）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−４′−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）−［１，１′−ビ
フェニル］−３−イルカルボキサミド）エチル）カーバメート（１．７３ｇ、１．６８４
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を、室温で、Ｎ_２下、フッ化テトラブチルアンモ
ニウム（６．７４ｍＬ、６．７４ｍｍｏｌ）とともに０．５時間撹拌した。混合物をＡｃ
ＯＥｔで希釈した。有機層を分離し、ＫＨＳＯ_４水溶液で２回およびブラインで洗浄し、
ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗取得物を、次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋
Ｈ］＋：９２７．５９。

段階Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−アミノ−３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシ
ベンジル）スルファモイル）−４′−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ）エチル）スルファモイル）−５−クロロ−２′−（２−（４−メトキシベンジル
）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３−カルボキサミド
）エチル）カーバメート
２′−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３′
−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）カルバモイル）−２−
（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフ
ェニル］−４−スルフィン酸（０．８ｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２
−アミノエチル）カーバメート（０．４１５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルア
ミン（０．３６１ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で窒素
下にＮＣＳ（０．３４６ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を同じ温度で３０分間
撹拌した。反応混合物をエーテル（６０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、１Ｍ Ｎａ
_２ＣＯ_３、ＫＨＳＯ_４水溶液およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した
。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１０８５．７５。残留物を、カラムクロマトグラフィー（８
０ｇＩＳＣＯ、ヘキサン中０−４０％、４０％、次に４０−１００％ＥｔＯＡｃ）によっ
て精製した。精製した化合物は、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１１１９．７９を示した。過
剰のＮＣＳを、カラムで、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−アミノ−３′−（Ｎ，Ｎ−ビス
（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４′−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ）エチル）スルファモイル）−２′−（２−（４−メトキシベンジ
ル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３−カルボキサミ
ド）エチル）カーバメートと反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−アミノ−３′−
（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４′−（Ｎ−（２−（（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルファモイル）−５−クロロ−２′−
（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフ
ェニル］−３−カルボキサミド）エチル）カーバメートを形成した。

段階Ｆ：２−アミノ−Ｎ−（２−アミノエチル）−４′−（Ｎ−（２−アミノエチル）
スルファモイル）−５−クロロ−３′−スルファモイル−２′−（２Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−アミノ−３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル
）スルファモイル）−４′−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）
エチル）スルファモイル）−５−クロロ−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３−カルボキサミド）エチル
）カーバメート（０．４１ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、ア
ニソール０．２ｍＬの存在下、３時間にわたりＴＦＡ ５ｍＬとともに撹拌した。揮発分
を減圧下に除去した。残留物をイオン交換カラムで分離した（最初にメタノールで洗浄し
、次に７Ｎ ＮＨ_３／メタノールで洗浄して、所望の生成物を収集）。そのイオン交換カ
ラムからの化合物を、封管中、ＴＦＡ（１０ｍＬ）中にて９０℃で６０分間加熱した。Ｔ
ＦＡを除去し、粗取得物を、Ｇｉｌｓｏｎによって精製して（水中５−４７％ＡｃＣＮ（
０．０５％ＴＦＡ含有））、２−アミノ−Ｎ−（２−アミノエチル）−４′−（Ｎ−（２
−アミノエチル）スルファモイル）−５−クロロ−３′−スルファモイル−２′−（２Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３−カルボキサミドおよびＮ
１−（２−アミノエチル）−４−（３−（２−アミノエチル）−６−クロロ−４−オキソ
−２−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−イル）−３−（２Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミドの混合物を得た。その
溶液を濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（１：１ＤＣＭ：７Ｎ ＮＨ_３／メタノール）に
よって分離した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５９．３８および６３７．４３。

実施例４４８
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ^１−（（１Ｒ，
２Ｒ）−２−アミノシクロプロピル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン
−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルフ
ァモイル）−４−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ）シクロプロピル）アミノ）スルホニル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−
ブチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（（
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）
アミノ）スルホニル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）フェニル）−２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（（
２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）−２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
およびｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモ
イル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−
（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）−２−（ビス（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレ
ート（０．２ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ_２下、
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．３７２ｍＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）（１．０Ｍ
ＴＨＦ中溶液）を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃ １０ｍＬで希釈し、ブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。残留物をＤＣＭ ２０ｍＬに溶かし、次にｔｅｒｔ
−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロプロピル）カーバメート（０．０４４ｇ、
０．２５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３４ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，
Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（４．１４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および１−ク
ロロピロリジン−２，５−ジオン（０．０４５ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）の順で加えた。
反応混合物を濃縮し、０−１０％メタノール／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルでクロマト
グラフィー精製して、標題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］^＋：１２５１．５６。

段階Ｂ：４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ ^１ −（
（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロプロピル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−４−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シク
ロプロピル）アミノ）スルホニル）−２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニル）−２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４
−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（（（（１Ｒ
，２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）アミノ）
スルホニル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
フェニル）−２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ
］イミダゾール−１−カルボキシレート（９８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０
．５ｍＬ）中溶液に、０℃でアニソール（８５ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ
（８９３ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。揮
発分を除去後、残留物をＳＣＸイオン交換カラム（サンプルを付し、ＭｅＯＨで洗い、７
Ｎアンモニア／ＭｅＯＨで生成物を洗い出す）で処理して、遊離アミンを得た。残留物を
ＴＦＡ（８９３ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ）に溶かした。得られた混合物を８０℃で０．５
時間撹拌した。揮発分を除去した後、残留物を逆相ＨＰＬＣ（溶離液として０−３０％Ａ
ＣＮ／水、添加剤として０．０５％水酸化アンモニウム）によって精製して、所望の生成
物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９１．３７。

実施例４４９
４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ^１−（２−アミ
ノエチル）−Ｎ^１−メチル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−
ジスルホンアミド

ｔｅｒｔ−ブチル（２−（メチルアミノ）エチル）カーバメートから出発して実施例４
４８と同様にして、この化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９３．３８。

実施例４５０
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（２−アミノエチル）−５−クロロ−４′−（Ｎ−（ピロリ
ジン−３−イル）スルファモイル）−３′−スルファモイル−２′−（２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３−カルボキサミド

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートを用い、実施
例４４７についての同じ手順に従って、この化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋
：５８６。

実施例４５１
４−アミノ−Ｎ−（２−アミノエチル）−４′−（Ｎ−（２−アミノエチル）スルファ
モイル）−３′−スルファモイル−２′−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１
′−ビフェニル］−３−カルボキサミド

段階Ａ：メチル４−アミノ−３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファ
モイル）−４′−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ス
ルファモイル）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−［１，１′−ビフェニル］−３−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモ
イル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）フェニル）スルホンアミド）エチル）カーバメート（１ｇ、１．０７１ｍｍｏｌ）
、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２５ｇ、０．０２１
ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３４ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびメチル２−アミノ
−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベ
ンゾエート（０．８９１ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を、撹拌バーおよび還流冷却管を取り付
けた５０ｍＬフラスコに加えた。次に、フラスコを窒素下とし、溶媒を加えた。反応液を
８０℃で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで脱水し、溶媒を除去してスラッジを得て、それをカラム（ヘキサン中の酢酸エ
チル ０−３０、保持３０−１００％）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／Ｍ
Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：９５８。

段階Ｂ：４−アミノ−３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−４′−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルファ
モイル）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
［１，１′−ビフェニル］−３−カルボン酸
メチル４−アミノ−３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）
−４′−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルファモ
イル）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［
１，１′−ビフェニル］−３−カルボキシレート（１ｇ、１．０２５ｍｍｏｌ）をメタノ
ールおよびジオキサンに溶かし、１Ｍ ＬｉＯＨ（５．２２ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）を
加え、７０℃で終夜撹拌した。溶液を２Ｍ ＨＣｌで酸性とし、有機溶媒を減圧下に除去
した。次に、有機層を酢酸エチルで抽出し、脱水し、溶媒を除去して固体を得た。ＬＣ／
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９４３。

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４′−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキ
シベンジル）スルファモイル）−３′−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ）エチル）カルバモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−スルホンアミド）エチル）カーバメ
ート
４−アミノ−３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４′
−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）スルファモイル）
−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１
′−ビフェニル］−３−カルボン酸（０．１３ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブ
チル（２−アミノエチル）カーバメート（０．０５５ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ
−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０２５ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エ
チルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．０５
３ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ ２０ｍＬを入れた５０ｍＬフラスコに加え、た
だし、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンは撹拌１分後に加えた。溶液を室温で２時
間撹拌した。次に、反応溶液をＫＨＳＯ_４で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒
を減圧下に除去して生成物を得て、それを次の段階に供した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
１０８６。

段階Ｄ：４−アミノ−Ｎ−（２−アミノエチル）−４′−（Ｎ−（２−アミノエチル）
スルファモイル）−３′−スルファモイル−２′−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
［１，１′−ビフェニル］−３−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４′−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−３′−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エ
チル）カルバモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−［１，１′−ビフェニル］）−４−スルホンアミド）エチル）カーバメート（
０．１５ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ １０ｍＬに溶かし、それにアニソール３滴
を加えた。その後、ＴＦＡ ２ｍＬを加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し
、トルエンを加え、溶媒を再度除去した。ＴＦＡ ５ｍＬを加え、反応液を８０℃で１時
間撹拌した。溶媒を除去して粗生成物をスラッジとして得て、それをＲＰ ＨＰＬＣ Ｇ
ｉｌｓｏｎ（３−３７％水／アセトニトリル（０．０５％ＮＨ_４ＯＨ含有））によって精
製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６３（ジカチオン）。

実施例４５２
２−アミノ−Ｎ−（４′−（Ｎ−（２−アミノエチル）スルファモイル）−３′−スル
ファモイル−２′−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−２
−イル）アセトアミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２′−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキ
シベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−スルホンアミド）エチル）カーバメ
ート
炭酸ナトリウム（０．１７ｇ、１．６０６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−
（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（
４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）エ
チル）カーバメート（０．５０ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、（２−アミノフェニル）ボロ
ン酸（０．２２０ｇ、１．６０６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）（０．００６９ｇ、０．００５４ｍｍｏｌ）を、撹拌バーおよび還
流冷却管を取り付けた５０ｍＬフラスコに加えた。次に、フラスコを窒素下とし、溶媒を
加えた。反応液を８０℃で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を除去してスラッジを得て、それをカラム（ヘ
キサン中酢酸エチル ０−３０、保持３０−１００％）によって精製して、純粋な生成物
を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：８９９。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−２′−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセトアミ
ド）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，
１′−ビフェニル］−４−スルホンアミド）エチル）カーバメート
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（０．１４６ｇ、０．８３４ｍ
ｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，
３−ジアミン（０．１３ｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル（２−（２
′−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２
−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニ
ル］−４−イルスルホンアミド）エチル）カーバメート（０．２５ｇ、０．２７８ｍｍｏ
ｌ）を、ＤＣＭ ２５ｍＬを入れた５０ｍＬフラスコに加え、ただし、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ピリジン−４−アミン（０．０５１ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）は撹拌１分後に加えた。溶
液を室温で週末にかけて撹拌した。反応溶液をＫＨＳＯ_４で洗浄し、硫酸マグネシウムで
脱水した。溶媒を除去して液体を得て、それをカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、純粋な生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１０５６。

段階Ｃ：２−アミノ−Ｎ−（４′−（Ｎ−（２−アミノエチル）スルファモイル）−３
′−スルファモイル−２′−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニ
ル］−２−イル）アセトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモ
イル）−２′−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセトアミド）−２
−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビ
フェニル］）−４−スルホンアミド）エチル）カーバメート（０．２０６ｇ、０．１９５
ｍｍｏｌ）をＤＣＭ １０ｍＬに溶かし、それにアニソール３滴を加えた。その後、ＴＦ
Ａ ２ｍＬを加え、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、トルエンを加え、溶媒
を再度除去した。ＴＦＡ ５ｍＬを加え、反応液を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去
して粗生成物をスラッジとして得て、それをＲＰ ＨＰＬＣ Ｇｉｌｓｏｎ（３−３７％
水／アセトニトリル（０．０５％ＮＨ_４ＯＨ含有））によって精製して、固体を得た。Ｌ
Ｃ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４８（ジカチオン）。

実施例４５３
（Ｓ）−２，３−ジアミノ−Ｎ−（４′−（Ｎ−（２−アミノエチル）スルファモイル
）−３′−スルファモイル−２′−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビ
フェニル］−３−イル）プロパンアミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３′−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキ
シベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−スルホンアミド）エチル）カーバメ
ート
炭酸ナトリウム（０．３４ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）エチ
ル）カーバメート（１ｇ、１．０７１ｍｍｏｌ）、（３−アミノフェニル）ボロン酸（０
．４４０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）（０．０１２ｇ、０．０１０７ｍｍｏｌ）を、撹拌バーおよび還流冷却管を取
り付けた１００ｍＬフラスコに加えた。フラスコを窒素下とし、溶媒を加えた。反応液を
８０℃で５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マ
グネシウムで脱水し、溶媒を除去して泡状物を得て、それをカラム（ヘキサン中酢酸エチ
ル ０−３０、保持３０−１００％）によって精製して、固体を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋
Ｈ］＋：８９９。

段階Ｂ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４′−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
）エチル）スルファモイル）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−３−オキソプロパ
ン−１，２−ジイル）（Ｓ）−ジカーバメート
（Ｓ）−２，３−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（０．
１６９ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−
ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（０．０８０ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）およびｔｅ
ｒｔ−ブチル（２−（３′−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）エチル）カーバメート（０．２
ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ ２５ｍＬを入れた５０ｍＬフラスコに加え、ただ
しＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０４１ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）は撹拌
１分後に加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。次に、反応溶液をＫＨＳＯ_４で洗浄し、
硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を除去して油状物を得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
１１８６。

段階Ｃ：（Ｓ）−２，３−ジアミノ−Ｎ−（４′−（Ｎ−（２−アミノエチル）スルフ
ァモイル）−３′−スルファモイル−２′−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，
１′−ビフェニル］−３−イル）プロパンアミド
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４′−（Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル
）スルファモイル）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−３−オキソプロパン−１，
２−ジイル）（Ｓ）−ジカーバメート（０．２６３ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ
１０ｍＬに溶かし、それにアニソール３滴を加えた。その後、ＴＦＡ ２ｍＬを加え、溶
液を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、トルエンを加え、溶媒を再度除去した。ＴＦ
Ａ ５ｍＬを加え、反応液を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去して粗生成物をスラッ
ジとして得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６３および２９１。生成物を、ＲＰ ＨＰＬ
Ｃ Ｇｉｌｓｏｎ（３−３７％水／アセトニトリル（０．０５％ＮＨ_４ＯＨ含有））によ
って精製して、生成物を固体として得た。

上記の手順および指定のカルボン酸を用いて、下記の表中の化合物を合成した。

実施例４５５
Ｎ１−（２−アミノエチル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イ
ル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．５ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）
，４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２
−ジオキサボロラン）（５．３９ｇ、２１．２２ｍｍｏｌ），ＰＣｙ３ ＰｄＧ２（０．
８３５ｇ、１．４１５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．０８２ｇ、２１．２２ｍｍｏ
ｌ）のジオキサン（１５０ｍＬ）中混合物を脱気し、８０℃で１７時間加熱した。混合物
を濾過し、濾液に水１００ｍＬおよびエーテル（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し
、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６０（ジカチオン）。

段階Ｂ：Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル
）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホン
アミド
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１．７７５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、３−ヨー
ド−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル
）ベンゼンスルホンアミド（３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）（０．３９６ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム
（１．０８９ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）および水（２
５．００ｍＬ）中懸濁液を脱気し、８０℃で１７時間加熱した。混合物をＡｃＯＥｔで希
釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。粗取得
物を、カラム（８０ｇ、ヘキサン中０−３０％ＥｔＡＯｃ、次に３０％ＥｔＯＡｃおよび
３０−１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：８１１．８５
。

段階Ｃ：２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−
（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（１，２，３，４−
テトラヒドロキノリン−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル
）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（
２．３ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液を、室温でＮ_２下にフ
ッ化テトラブチルアンモニウム（７．８３ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ）とともに０．５時間
撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、ＫＨＳＯ_４水溶液およびブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗取得物を、次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ
］＋：７８１。

段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）フェニル）スルホンアミ
ド）エチル）カーバメート
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メ
トキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（０．２ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、お
よびｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメート（０．１２３ｇ、０．７６８ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、室温でＮＣＳ（０．１０３ｇ、０．７６８ｍｍ
ｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液ととも
に３０分間撹拌し、エーテル６０ｍＬで希釈した。有機層を分離し、ＫＨＳＯ_４水溶液お
よびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９３
９．９４。

段階Ｅ：Ｎ１−（２−アミノエチル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
−５−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンア
ミド
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−（
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）フェニルスルホンアミド）エチル）
カーバメート（０．２１ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした。溶
液をＴＦＡ（１０ｍＬ）およびアニソール２滴とともに室温で２時間撹拌し、濃縮した。
残留物を、ＴＦＡ １０ｍＬ中、８０℃で４０分間加熱した。ＴＦＡを除去し、粗取得物
をＧｉｌｓｏｎ（５−４２％ＡｃＣＮ／水（０．０５％ＮＨ_４ＯＨ含有））によって精製
した。溶液を濃縮した。生成物を真空乾燥した（約０．６９ｈＰａ（０．０１０ｐｓｉ）
）。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９．３３。

実施例４５６
Ｎ１−（２−アミノエチル）−４−（２−（（２−アミノエチル）アミノ）ピリジン−
４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミ
ド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）エチル
）カーバメート
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロピリジン（３．４６ｇ、１９．６
６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメート（３．１５ｇ、１９
．６６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（８．１５ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）を８０℃で終夜撹
拌した。過剰の炭酸塩を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。混合物を水で希釈し（６０ｍＬ
）、エーテル（１００ｍＬ）で抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水
し、濃縮した。粗取得物を、カラム（１２０ｇＩＳＣＯ、ヘキサン中、０−３０、３０、
３０−１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５．２０
、３７３．２５。

段階Ｂ：（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ
）ピリジン−４−イル）ボロン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）エチル）カーバ
メート（４．５１５ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５
′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１０．８８ｇ、４
２．８ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３ ＰｄＧ２（１．６８６ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）および酢酸
カリウム（４．２０ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中混合物を脱気
し、８０℃で１７時間加熱した。混合物を濾過し、濾液に、飽和ＫＨＳＯ_４水溶液１００
ｍＬおよびエーテル（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、脱水
し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８２．３９。

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）ピリジン
−２−イル）アミノ）エチル）カーバメート
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベン
ジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）
スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（７．４５ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）、（２−（（２
−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）ピリジン−４−イル）
ボロン酸（７．１７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．７０ｇ、２５．５ｍ
ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９８３ｇ
、０．８５１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中懸濁液を脱
気し、８０℃で１７時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＫＨＳＯ_４水溶液およ
びブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯ
（１２０ｇ、ヘキサン中、０−３０、３０、３０−１００、１００％のＥｔＯＡｃ）に
よって精製した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９８６．０９。

段階Ｄ：２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−
（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）ピリジン−４−
イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼ
ンスルフィン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）ピリジン−２−イ
ル）アミノ）エチル）カーバメート（５．６ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０
０ｍＬ）中の溶液を、室温で０．５時間かけて、フッ化テトラブチルアンモニウム（１７
．０５ｍＬ、１７．０５ｍｍｏｌ）とともに撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、Ｋ
ＨＳＯ_４飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。ＬＣ／Ｍ
Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：８８５．８６。

段階Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−４−（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチ
ル）アミノ）ピリジン−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）エチル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメート（０．０５４３、０．３３９ｍｍ
ｏｌ）、ＮＣＳ（０．０４５３ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、および２−（Ｎ，Ｎ−ビス（
４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）ピリジン−４−イル）−３−（２−（４−メトキ
シベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸（０．１ｇ、０．
１１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１５ｍＬの入った５０ｍＬフラスコに加え、室温で３０分間
撹拌した。反応混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液とともに３０分間撹拌し、酢酸エチルで希
釈した。有機層を分離し、ＫＨＳＯ_４水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮して固
体を得て、それを次の段階で用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１０４４。

段階Ｆ：Ｎ１−（２−アミノエチル）−４−（２−（（２−アミノエチル）アミノ）ピ
リジン−４−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスル
ホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモ
イル）−４−（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミ
ノ）ピリジン−４−イル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニル）スルホンアミド）エチル）カーバメート（０．１１８ｇ、０．１
１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ１０ｍＬに溶かし、それにアニソール３滴を加えた。ＴＦＡ２ｍ
Ｌを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、トルエンを加え、溶媒を再度
除去した。ＴＦＡ ５ｍＬを加え、反応液を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去して、
粗生成物をスラッジとして得て、それをＨＰＬＣによって精製して固体を得た。ＬＣ／Ｍ
Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４２（ジカチオン）。

実施例４５６について上述の手順、および本明細書に記載の相当する中間体を用いて、
下記の表中の化合物を合成した。

実施例４６１
Ｎ１−（２−アミノエチル）−４−（２−（アミノメチル）ピリジン−４−イル）−３
−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリジン−４
−イル）ボロン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（（４−ブロモピリジン−２−イル）メチル）カーバメート（０．８
ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２
，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．１２２ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）、Ｐ
Ｃｙ３ ＰｄＧ２（０．３２９ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．８２
０ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中混合物を脱気し、８０℃で１７時
間加熱した。混合物を濾過し、飽和ＫＨＳＯ_４水溶液１００ｍＬおよびエーテル（１００
ｍＬ）を濾液に加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃
縮した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５３．２８。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）−４−（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）ピリジン−２−
イル）メチル）カーバメート
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（２−（４−メトキシベン
ジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−（（２−（トリメチルシリル）エチル）
スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２ｇ、２．２８３ｍｍｏｌ）、（２−（（（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリジン−４−イル）ボロン酸（１．７２
７ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（
０．２６４ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．７２６ｇ、６．８５ｍ
ｍｏｌ）のジオキサン（７０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中懸濁液を脱気し、８０℃で１
７時間加熱した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を脱水し（
ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯ カラム（８０ｇ、ヘキサン中、０−３０
％、３０％、３０−１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。所望の生成物を１００％Ｅ
ｔＯＡｃで溶離した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：９５６．９６。

段階Ｃ：２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−（２−
（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリジン−４−イル）−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモ
イル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−
（（２−（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）フェニル）ピリジン−２−イル）メ
チル）カーバメート（０．６ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、
フッ化テトラブチルアンモニウム（１．８８２ｍＬ、１．８８２ｍｍｏｌ）とともに室温
で０．５時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、ＫＨＳＯ_４飽和水溶液およびブラ
インで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：８５６．８５
。

段階Ｄ：Ｎ１−（２−アミノエチル）−４−（２−（アミノメチル）ピリジン−４−イ
ル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモ
イル）−４−ヒドロスルホニル−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）メチル）カーバメート（０．１５ｇ、
０．１７５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメート（０．
１１２ｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、室温でＮＣＳ（０．０
６８ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をＮａ
_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液とともに３０分間撹拌し、エーテル６０ｍＬで希釈した。有機層を分離
し、ＫＨＳＯ_４水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。ＬＣ／
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１０１５．１１。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ ２ｍ
Ｌおよびアニソール２滴とともに室温で２時間撹拌し、濃縮した。残留物を、ＴＦＡ ２
ｍＬ中、８０℃で４０分間加熱した。ＴＦＡを除去し、粗取得物をＧｉｌｓｏｎ（３−３
７％ＡｃＣＮ／水（０．０５％水酸化アンモニウム含有））によって精製した。その溶液
を濃縮した。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４．２５。

実施例４６２
（Ｒ）−３′−（２−（アミノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ４−（
２−アミノプロピル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニ
ル］−３，４−ジスルホンアミド

段階Ａ：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル
）アミノ）−４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３
′−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシ
レート
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ
）−４−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード
−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カ
ルボキシレート（０．９ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およ
び水（２．５ｍＬ）中溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチル（（５−（３−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル）メチル）カーバメート（０．５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ
_３（０．２６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２付加物ＣＨ_２Ｃｌ_２
（１３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物
を窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（２５ｍＬ）で反応停止し、
ＥＡで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬで３
回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、６０％Ｅ
Ａ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物
を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１２５４。

段階Ｂ：３′−（２−（アミノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ４−（
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノピロリジン−３−イル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−［１，１′−ビフェニル］−３，４−ジスルホンアミド
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ
）−４−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３′−（２
−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１
，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（
０．４８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（２
ｍＬ）を加えた。溶液を室温に昇温させ、１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮
した。残留物を、アニソールと減圧下に共留去し（３ｍＬで３回）、それ以上精製せずに
次の段階で用いた。粗生成物をＴＦＡ（４ｍＬ）に溶かした。溶液を８０℃で１時間撹拌
した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇ
ｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム１００Ａ、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動
相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／
分；勾配：６分で５％Ｂから２５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４および２２０ｎｍでの分取Ｈ
ＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化
合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５６０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ
＋ＤＣｌ）：δ８．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ
、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（
ｓ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．
１７（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．６３−４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．２６
−４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．６８（ｍ、
１Ｈ）、３．６０−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．４６（ｍ、１Ｈ）。

本明細書に記載の方法に従って製造または市販されている適切な反応物および試薬を代
わりに用い、実施例４６２に記載のものと同じ一般手順を用いることで、次の化合物を合
成し、ＬＣ／ＭＳによって特性決定した。

実施例４６３
（Ｒ）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（アミノメチル
）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼ
ン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール
−５−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミ
ド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（２．
５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（７ｍＬ）中溶液
に、室温で５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１．３ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２Ｃ
Ｏ_３（０．８３ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）付加物ＣＨ_２Ｃｌ
_２（０．４３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気し、窒素下に８
０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を放冷して室温とし、水（１５０ｍＬ）で反応
停止し、ＥＡで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２
００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を
、８０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
所望の生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋
：９８６。

段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミ
ド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イ
ル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２
−ヒドロキシプロピル）カーバメート（２．０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍ
Ｌ）中溶液に、０℃でＣｕＢｒ_２（０．５４ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（０．３４ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した
。得られた混合物を水（１５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（１５０ｍＬで３回
）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾
過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、３５％ＥＡ／ＰＥで溶離を行うシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、濃縮し
て、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０４９：１０５１。

段階Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−（２−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミ
ド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−（２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−（２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２
−ヒドロキシプロピル）カーバメート（０．８５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０
ｍＬ）中溶液に、室温で、Ｚｎ（ＣＮ）_２（０．１９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびｔ−
ＢｕＸＰｈｏｓ Ｇ３プレ触媒（０．１３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混
合物を窒素で３回脱気し、５５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を放冷して室温とし
、水（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機
層を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１００ｍＬで２回）およびＦｅＳＯ_４（１００ｍＬで２回
）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を
、５０％ＥＡ／ＰＥで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した
。所望の生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］
^＋：９９６。

段階Ｄ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］
チアゾール−５−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル
）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルス
ルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−（２−シアノベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−（２−（４
−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２
−ヒドロキシプロピル）カーバメート（０．５４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６
ｍＬ）中溶液に、窒素下にＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０重量％、０．３ｇ、２．１４ｍｍｏ
ｌ、２０％）を加えた。この混合物を水素で３回脱気した。混合物を水素下に１５気圧２
５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合
物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１００
０。

段階Ｅ：（Ｒ）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（アミ
ノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（２−（アミノメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾー
ル−５−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−
（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンア
ミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（０．３４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用
い、実施例４６２段階Ｂについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、粗生成物
を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカ
ラム １００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ、
ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂから２
５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。所望
の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１
］^＋：５４０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６＋ＤＣｌ）：δ８．５２（
ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２−８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、
７．２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．９７−３．８５（ｍ
、１Ｈ）、３．１９−２．９１（ｍ、３Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）
。

本明細書に記載の方法に従って製造または市販されている適切な反応物および試薬を代
わりに用い、実施例４６３に記載のものと同じ一般手順を用いることで、次の化合物を合
成し、ＬＣ／ＭＳによって特性決定した。

実施例４６４
（Ｒ）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（アミノメチル
）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３′，４′−ジアミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビ
ス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−
２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド
）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（１．
５０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶
液に、室温でＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）付加物ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２５ｇ、０．３１ｍｍｏ
ｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル
）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．５５ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（
０．５０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を
窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、Ｅ
Ａで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回
）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、７０％
ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生
成物を含む分画を合わせ、濃縮して、標題化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］
^＋：９４４。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２Ｒ）−３−（｛４−［３−アミノ−４−（２−
｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝アセトアミド）フェニル］−２−｛ビ
ス［（４−メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝−３−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１
−メトキシ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），
２，４，８（１２），９−ペンタエン−３−イル］ベンゼン｝スルホンアミド）−２−ヒ
ドロキシプロピル］カーバメート
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（０．２３ｇ、１．２８ｍｍｏ
ｌ）およびＨＡＴＵ（０．５３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、
室温で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３′，４′−ジアミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（
４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）−
２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（１．１０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥ
Ａ（０．３１ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下に室温で２時間撹拌し
た。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）
。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、
濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、７０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、濃縮し
て、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：１１０１。

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛［５−（３−｛ビス［（４−メトキシフェニル）メ
チル］スルファモイル｝−４−｛［（２Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニ
ル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル］スルファモイル｝−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−１
１−メトキシ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１）
，２，４，８（１２），９−ペンタエン−３−イル］フェニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾ
ジアゾール−２−イル］メチル｝カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（２Ｒ）−３−（｛４−［３−アミノ−４−（２−｛［（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝アセトアミド）フェニル］−２−｛ビス［（４
−メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝−３−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メトキ
シ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４，
８（１２），９−ペンタエン−３−イル］ベンゼン｝スルホンアミド）−２−ヒドロキシ
プロピル］カーバメート（０．７０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中溶
液を、５５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥＡで
抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、
無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：１０８３。

段階Ｄ：（Ｒ）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（アミ
ノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛［５−（３−｛ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］ス
ルファモイル｝−４−｛［（２Ｒ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミ
ノ｝−２−ヒドロキシプロピル］スルファモイル｝−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メト
キシ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４
，８（１２），９−ペンタエン−３−イル］フェニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾー
ル−２−イル］メチル｝カーバメート（０．５０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を用い、実施例
４６２段階Ｂについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生
成物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム １０
０Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣ
Ｏ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で０％Ｂから２５％Ｂ；検
出器：ＵＶ２５４および２２０ｎｍ；保持時間：３．５分での分取ＨＰＬＣによって精製
した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭ
Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５２３；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ＋ＤＣｌ）：δ８．
５８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８
（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ
、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、４．００−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．２
２（ｍ、３Ｈ）、２．９５−２．８７（ｍ、１Ｈ）。

実施例４６４について上記の手順および本明細書に記載の方法に従って製造した相当す
る中間体を用いて、下記の表中の化合物を合成した。

実施例４６６
Ｎ１−（２−アミノエチル）−４−（２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミ
ダゾール−５−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジス
ルホンアミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３′，４′−ジアミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−
メトキシベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）エチル
）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）フェニルスルホンアミド）エチル）カーバメート（１．４０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）
を用い、実施例４６４段階Ａについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９１４。

段階Ｂ：２−メトキシブタ−１，３−ジエン；ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（［２−アミノ
−４−（３−｛ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］スルファモイル｝−４−［（２
−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）スルファモイル］−２−［
（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メトキシ−２，４，５，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］
ドデカ−１（１１），２，４，８（１２），９−ペンタエン−３−イル］フェニル）フェ
ニル］カルバモイル｝メチル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３′，４′−ジアミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシ
ベンジル）スルファモイル）−２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）エチル）カーバ
メート（１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を用い、実施例４６４段階Ｂについて記載の方法に従
って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：１０７１。

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛［５−（３−｛ビス［（４−メトキシフェニル）メ
チル］スルファモイル｝−４−［（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ
｝エチル）スルファモイル］−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メトキシ−２，４，５，６
−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４，８（１２），９−ペ
ンタエン−３−イル］フェニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］メチル
｝カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（［２−アミノ−４−（３−｛ビス［（４−メトキシフェニル
）メチル］スルファモイル｝−４−［（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ア
ミノ｝エチル）スルファモイル］−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メトキシ−２，４，５
，６−テトラアザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４，８（１２），９
−ペンタエン−３−イル］フェニル）フェニル］カルバモイル｝メチル）カーバメート（
０．６５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を用い、実施例４６４段階Ｃについて記載の方法に従っ
て、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：１０５３。

段階Ｄ：Ｎ１−（２−アミノエチル）−４−（２−（アミノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［
ｄ］イミダゾール−５−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，
２−ジスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛［５−（３−｛ビス［（４−メトキシフェニル）メチル］ス
ルファモイル｝−４−［（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル
）スルファモイル］−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−１１−メトキシ−２，４，５，６−テトラ
アザビシクロ［６．３．１］ドデカ−１（１１），２，４，８（１２），９−ペンタエン
−３−イル］フェニル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］メチル｝カーバ
メート（０．４６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を用い、実施例４６２段階Ｂについて記載の方
法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ
Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム １９×２５０ｍｍ ５μｍ；移動相
Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分
；勾配：７分で１％Ｂから２０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰ
ＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合
物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９３；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ＋
ＤＣｌ）：δ８．６１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、
１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ
ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝
６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）。

実施例４７１
（Ｒ）−２−（（４′−（Ｎ−（ピロリジン−３−イル）スルファモイル）−３′−ス
ルファモイル−２′−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−
３−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボキサミド

段階Ａ：（Ｒ）−メチル−２−（（３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ス
ルファモイル）−４′−（Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３
−イル）スルファモイル）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−［１，１′−ビフェニル］−３−イル）アミノ）チアゾール−４−カル
ボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、
２．０８４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）中溶液に、
室温でメチル−２−（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）フェニル）アミノ）チアゾール−４−カルボキシレート（０．７５ｇ
、２．０８ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２２１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（
ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２付加物ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．７ｇ、２．０８４ｍｍｏｌ））を加えた。混
合物を窒素で３回脱気した。反応混合物を窒素下に８０℃で１６時間撹拌した。得られた
混合物を水で希釈し（２００ｍＬ）、ＥＡで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有
機層を水（２００ｍＬで３回）およびブライン（２００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ
_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、７０％ＥＡ／ＰＥで
溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分
画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：１０６６。

段階Ｂ：（Ｒ）−２−（（３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモ
イル）−４′−（Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）
スルファモイル）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−［１，１′−ビフェニル］−３−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボン酸
（Ｒ）−メチル２−（（３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル）−４′−（Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）ス
ルファモイル）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−［１，１′−ビフェニル］−３−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボキシレー
ト（０．８９ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶
液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、１．６７ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反
応溶液を室温で５時間撹拌した。溶液のｐＨ値を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で６から７に調節
した。得られた混合物を減圧下に濃縮して、固体を得た。粗生成物を、次の条件：カラム
：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、５μｍ；移動
相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：４０ｍＬ／
分；勾配：３０分で０％Ｂから１００％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４および２８０ｎｍ；保持
時間：８分での分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧
下に濃縮し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：１０５２。

段階Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−３′−（（４−カルバモイルチアゾール−２−イル）アミノ）−
２−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−
ビフェニル］−４−イルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−２−（（３′−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−
４′−（Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）スルファ
モイル）−２′−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
［１，１′−ビフェニル］−３−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボン酸（０．４ｇ
、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、氷浴中、塩化アンモニウム（
０．１０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２９ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＴ
ＥＡ（０．１６ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹
拌した。得られた混合物を水で希釈し（５０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）
。合わせた有機層を水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄し、
無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーによって精製し、８０％ＥＡ／ＰＥで溶離した。所望の生成物
を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：１
０５１。

段階Ｄ：（Ｒ）−２−（（４′−（Ｎ−（ピロリジン−３−イル）スルファモイル）−
３′−スルファモイル−２′−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェ
ニル］−３−イル）アミノ）チアゾール−４−カルボキサミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−３′−（（４−カルバモイルチアゾール−２−イル）アミノ）−２−（２
−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１′−ビフェニ
ル］−４−イルスルホンアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３２ｇ、０．
３０ｍｍｏｌ）を用い、実施例４６２段階Ｂについて記載の方法に従って、標題化合物を
製造して粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｐｒｅｐ
Ｔ３ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ
ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で１５％Ｂか
ら３０％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４および２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。
所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ
＋Ｈ］^＋：５９１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６１（ｄ、Ｊ＝
８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、
７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ、１Ｈ）、４．３３−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．
４３−３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９４（
ｍ、１Ｈ）。

実施例４７７
（Ｒ）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（６−アミノ−５−メ
チルピリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−
ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメー
ト
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
（２．２０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮＣＳ（０．
７８ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に室温で２時間撹拌した。反
応混合物に、０℃で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル
）カーバメート（１．１０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４６ｍＬ、８．７
４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、窒素下に室温でさらに１時間撹拌した。得られ
た混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、５０％ＥＡ／ＰＥで溶離を行うシリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、濃縮して、標題化
合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９６４。

段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（６−アミノ−５−メチルピリジン−
３−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２
−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド
）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−ヒドロキシプロピル）カーバメート（１．
１０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．４０ｇ、１．７２ｍ
ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ
）Ｃｌ_２付加物ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．１９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（０
．３６ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回脱気し、８０℃で４時
間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し（２０ｍＬ）、ＥＡで抽出した（３０ｍＬで３
回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水
し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、８０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、濃
縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：９４４。

段階Ｃ：（Ｒ）−Ｎ１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−（６−アミノ
−５−メチルピリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−
１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル
）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−
メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）−２−
ヒドロキシプロピル）カーバメート（０．６９ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を用い、実施例４
６２段階Ｂについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、粗生成物を得た。その
粗生成物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム
１００Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４
ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で０％Ｂから３０％Ｂ
；検出器：ＵＶ２５４および２２０ｎｍ；保持時間：５．８２分での分取ＨＰＬＣによっ
て精製した。所望の生成物を含む収集分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得
た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４８４；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：
δ８．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７
．３５（ｍ、４Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ
＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２−３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．８２（ｍ、２
Ｈ）、２．７４−２．６７（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）。

実施例４７９
（Ｓ）−Ｎ１−（２−アミノプロピル）−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３
−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン−２−イル）カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノプロパン−２−イル）カーバメート（０．２７
ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を用い、実施例４７７段階Ａについて記載の方法に従って標題化
合物を製造し、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋２］^＋：９４９。

段階Ｂ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）−
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メト
キシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン−
２−イル）カーバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン−２−イル）カーバメート（０．８１ｇ
、０．６８ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキ
サボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．２８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を用い
、実施例４７７段階Ｂについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［
Ｍ＋Ｈ］^＋：９１４。

段階Ｃ：（Ｓ）−Ｎ１−（２−アミノプロピル）−４−（６−アミノピリジン−３−イ
ル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（Ｎ
，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベン
ジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン−２−イル
）カーバメート（０．７０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を用い、実施例４６２段階Ｂについて
記載の方法に従って、標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：
カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム １００Å、１０μｍ、１
９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：
ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で０％Ｂから２５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４お
よび２２０ｎｍ；保持時間：６．６７分での分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成
物を含む収集分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］
^＋：４５４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．４２（ｄ、Ｊ＝８．３
Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、
１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝８
．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５−２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．１１（ｍ、２Ｈ）
、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例４８０
（Ｒ）−Ｎ１−（２−アミノプロピル）−４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３
−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン−２−イル）カーバメート
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
（１．００ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノプロパ
ン−２−イル）カーバメート（０．３４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を用い、実施例４７７段
階Ａについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［
Ｍ＋１］^＋：９４８。

段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）−
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メト
キシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン−
２−イル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン−２−イル）カーバメート（０．９ｇ、
０．９５ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．３９ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を用い、
実施例４７７段階Ｂについて記載の方法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ
＋２］^＋：９１５。

段階Ｃ：（Ｒ）−Ｎ１−（２−アミノプロピル）−４−（６−アミノピリジン−３−イ
ル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（Ｎ
，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベン
ジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）プロパン−２−イル
）カーバメート（０．８４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を用い、実施例４６２段階Ｂについて
記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成物を、次の条件：カ
ラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム １００Å、１０μｍ、１９
ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：Ａ
ＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で０％Ｂから３５％Ｂ；検出器：ＵＶ２５４およ
び２２０ｎｍでの分取ＨＰＬＣによって精製した。収集した分画を合わせ、減圧下に濃縮
して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４５４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．４２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３
Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３
６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３−
３．１３（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例４８２
Ｎ１−（２−（−２−アミノエチルアミノ）エチル）−４−（６−アミノピリジン−３
−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホンアミド

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スル
ファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル）フェニルスルホンアミド）エチル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ）エチル）カーバメート
２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
（１．０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＮＣＳ（０．３５ｇ、２
．５９ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌した混合物を、室温で窒素下に１時間撹拌した。反応混
合物に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ）エチル）カーバメート（０．５９ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０
．３５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた混
合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、４０％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、濃縮して
、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０７７。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（Ｎ
，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベン
ジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）エチル）（２−（（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイ
ル−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）フェニルスルホンアミド）エチル）（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
）エチル）カーバメート（０．９０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（０
．２７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を用い、実施例４７７段階Ｂについて記載の方法に従って
標題化合物を製造して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１０４３。

段階Ｃ：Ｎ１−（２−（−２−アミノエチルアミノ）エチル）−４−（６−アミノピリ
ジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジスルホ
ンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビ
ス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキシベンジル）−
２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）エチル）（２−（（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）カーバメート（０．６０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ
）を用い、実施例４６２段階Ｂについて記載の方法に従って標題化合物を製造して、粗生
成物を得た。粗生成物を、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢ
Ｄカラム、３０×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ
_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１１分で０％Ｂから３０％Ｂ；検
出器：ＵＶ２５４および２１０ｎｍ；保持時間：９．７３分での分取ＨＰＬＣによって精
製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ
ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４８３；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６＋ＤＣｌ）δ
８．５０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．
７７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２．３Ｈｚ、１
Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０−３．１３（ｍ、８Ｈ）。

２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（
１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルフィン酸
およびいずれも本明細書に記載の方法に従って製造したか商業的入手先から入手可能であ
った相当するボロン酸もしくはボロン酸エステルおよびアミンおよびＢｏｃ保護ジアミン
から出発して、実施例４８２について記載の方法と同様の方法で、下記表中の実施例４８
３−４９９を製造した。

実施例５００
（Ｒ）−Ｎ１−（１−（２−アミノエチル）ピロリジン−３−イル）−４−（６−アミ
ノピリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジ
スルホンアミド

段階Ａ：ベンジル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニ
ル］アミノ｝エチル）ピロリジン−３−イル］カーバメート
（Ｒ）−ベンジル−ピロリジン−３−イルカーバメート（１．９２ｇ、８．７２ｍｍｏ
ｌ）および無水Ｋ_２ＣＯ_３（３．６１ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）中混
合物に、室温でｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カーバメート（４．８８ｇ、２１
．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で窒素下に１８時間撹拌した。得られた混
合物を水（１００ｍＬ）に投入した。水層をＥＡで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせ
た有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬで２回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した
。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、７５％ＥＡ／ＰＥで溶離するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮し
て、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：３６４。

段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）エチル
）カーバメート
ベンジル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミ
ノ｝エチル）ピロリジン−３−イル］カーバメート（２．２８ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中溶液に、窒素下に室温でＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０重量％、０．
４２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で水素下に（１．５気圧）２４
時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、
それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２３０。

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３Ｒ）−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキ
シベンジル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２
Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルフィンアミド）ピロリジン−１−イル）エチ
ル）カーバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）エチル）カーバ
メート（１．３８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を用い、実施例４７７段階Ａについて記載の方
法に従って、標題化合物を製造した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：１００３。

段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（３−（（４−（６−アミノピリジン−３−
イル）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（
４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）
ピロリジン−１−イル）エチル）カーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３Ｒ）−３−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジ
ル）スルファモイル）−４−ヨード−３−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）フェニルスルフィンアミド）ピロリジン−１−イル）エチル）カー
バメート（０．７０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．３８ｇ、１．７４
ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ
（ＰＰｈ_３）_４（０．１６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（０．２２ｇ、２
．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で３回脱気し、８０℃で窒素下に４時間撹
拌した。得られた混合物を水で希釈し（１５ｍＬ）、ＥＡで抽出した（２０ｍＬで３回）
。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、
濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、
減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］^＋：９６９。

段階Ｅ：（Ｒ）−Ｎ１−（１−（２−アミノエチル）ピロリジン−３−イル）−４−（
６−アミノピリジン−３−イル）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼン−１
，２−ジスルホンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（４−（６−アミノピリジン−３−イル）−２
−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−３−（２−（４−メトキ
シベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）ピロリジン−
１−イル）エチル）カーバメート（０．６８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を用い、実施例４６
２段階Ｂについて記載の方法に従って、標題化合物を製造して、粗生成物を得た。粗生成
物を、次の条件：カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐカラム １００
Å、１０μｍ、１９ｍｍ×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ
_３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分で０％Ｂから２５％Ｂ；検出
器：ＵＶ２５４および２２０ｎｍ；保持時間：８．０５分での分取ＨＰＬＣによって精製
した。所望の生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣＭ
Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５０９；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６＋Ｄ_２Ｏ）：δ
８．２５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．
４５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８−６．６７（ｍ、１Ｈ）、６．１７（ｄｄ
、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６５−
２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．４８（ｍ、３Ｈ）、２．４２−２．３６（ｍ、２
Ｈ）、２．３２−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０９−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．５８−
１．５４（ｍ、１Ｈ）。

生物アッセイ
酵素活性：ＩＣ_５０の測定
７−ヒドロキシクマリンをフルオレセインに連結するセファロスポリン核からなる市販
の基質（ＣＣＦ２−ＦＡ）に対する蛍光アッセイで、被験阻害剤の存在下にクラスＢ酵素
活性を測定した。酵素（ＮＤＭ−１、ＩＭＰ−１またはＶＩＭ−１；総覧のために、Ｍｅ
ｉｎｅ， Ｍ． −Ｒ．； Ｌｌａｒｒｕｌｌ， Ｌ． Ｌ； Ｖｉｌａ， Ａ． Ｊ．
Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ２０１４， ３， ２８５−３１６を参照する。）および
基質を、０．００５％Ｔｗｅｅｎ−２０および１０μＭ ＺｎＳＯ_４を含む１００ｍＭ
ＫＨ_２ＰＯ_４緩衝液（ｐＨ７）で希釈した。そのアッセイで、酵素の最終濃度は、ＮＤＭ
−１、ＦＭＰ−１およびＶＩＭ−１それぞれについて１ｐＭ、２ｐＭおよび３０ｐＭであ
り、ＣＣＦ２−ＦＡの最終濃度は１．２５μＭであった。被験阻害剤をジメチルスルホキ
シドに溶かし、アッセイで１：５０希釈して、最終濃度範囲２０μＭから０．０００６３
μＭとした。３８４ウェルマイクロプレートで、被験阻害剤をメタロ−β−ラクタマーゼ
酵素および基質とともに２５℃で２時間インキュベートした。４０５ｎｍでの励起後の４
６０ｎｍでの蛍光を測定した。４パラメータ適合を用いて形成した曲線を用い、酵素阻害
−阻害剤濃度の半対数プロットから、ＩＣ_５０値を求めた。

本発明の代表的化合物は、本アッセイにおいて、クラスＢβ−ラクタマーゼの阻害を示
す。例えば、実施例１から５００の化合物を本アッセイで試験し、アッセイ表１に示した
ＩＣ_５０値を有することが認められた。

抗生物質強化活性：相乗的濃度の測定
各種細菌株の不活性濃度の抗生物質の感受性を回復するのに必要なメタロ−β−ラクタ
マーゼ阻害剤の濃度を、６００ｎｍでの光学密度（ＯＤ_６００）を測定することで細菌増
殖を評価するアッセイで求めた。調べた細菌株には、臨床株ＮＤＭ−１を発現するエシェ
リキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）（ＣＬＢ３０００５、ＣＬＢ３００
１６）、ＦＭＰ−１を発現するセラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅ
ｓｃｅｎｓ）（ＣＬ５７４１）、およびＶＩＭ−１を発現するクレブシエラ・ニューモニ
アエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（ＩＦＤＶＩＡ５９９６４４）な
どがあった。３８４ウェルマイクロプレートでイミペネムの存在下および非存在下に、阻
害剤活性を測定した。

臨床株ＣＬＢ３００１６、ＣＬ５７４１およびＩＨＭＡ５９９６４４を、５％ヒツジ血
液を含むトリプチカーゼ大豆寒天で増殖させた。寒天プレート上の細菌を、加湿下に３５
℃で終夜インキュベートした。翌日、各臨床株からの個々のコロニーを取り、生理食塩水
５ｍＬに再懸濁させて、ＣＬＢ３００１６、ＣＬ５７４１およびＩＨＭＡ５９９６４４そ
れぞれについて、０．１４、０．１１、０．１５および０．１３のＯＤ_６００を得た。こ
れらをさらに、１．１ＸＣＡＭＨＢで１：１００希釈し、それを用いて、下記に記載のよ
うに試験ウェルに接種した。

１０ｍＭ ３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ、ｐＨ７）中のイミ
ペネムを、−８０℃で単回使用小分けサンプルで保存した。被験阻害剤をジメチルスルホ
キシドに溶かし、アッセイで１：５０希釈して、２００μＭから０．１９５μＭの最終濃
度範囲とした。アッセイ当日、抗生物質４μＬを細菌４５μＬに加え、次に被験化合物１
μＬを加え、ピペット操作およびオービタルシェーカーによって混合した。アッセイで使
用される抗生物質の濃度は１μｇ／ｍＬであった。マイクロプレートを覆い、３５℃で２
２時間から２４時間インキュベートした。インキュベーション終了後、分光光度計を用い
て吸光度を求めた。細菌増殖の９５％を阻害するのに必要な所定濃度の抗生物質の存在下
に、被験化合物の最低濃度を確認することで、ＭＢＬＩの相乗濃度を求めた。実施例１か
ら５００についての結果を、細菌増殖の９５％阻害（ＭＩＴＣ９５）を起こす抗生物質（
イミペネム）の作用を強化した化合物濃度として表して表１に報告している。

本発明の代表的化合物は、固有の抗細菌活性を全く持たないかわずかしか持たないが、
β−ラクタム系抗生物質と併用した場合に相乗効果を示す。例えば、概して、実施例１か
ら５００の化合物が、１００μＭ以下の濃度で１以上の試験生物についてイミペネムに対
する感受性を回復することが確認された。

アッセイ表１。実施例１から５００によるメタロ−β−ラクタマーゼ類（ＩＭＰ−１、
ＮＤＭ−１、ＶＩＭ−１）の阻害および抗生物質強化とＭＢＬ発現細菌。

排出
式Ｉのメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤の全細胞阻害の欠如に対する排出の寄与を評価
するため、ツール菌株を構築した。菌株バックグラウンドは、シュードモナス・アエルギ
ノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＰＡＯ１であった。野生型（Ｍ
Ｂ５９１９）株および複数の排出ポンプが遺伝的に乱されている同質遺伝子株を用いた。
臨床単離株から得たＭＢＬイミペネムβ−ラクタマーゼ−１（ＩＭＰ−１）を、次のプロ
セスによって菌株対に導入した。

プラスミドＤＮＡ（ＩＭＰ−１をコード）を、標準的技術によってＣＬ５６７３（ＩＭ
Ｐ−１、Ｐ． アエルギノサ（Ｐ． ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）臨床株）から抽出した。そ
のプラスミドＤＮＡを、電気泳動によって、親ＭＢ５９１９（ｏｐｒＤ＋、排出＋、誘導
型ＡｍｐＣ）およびＭＢ５８９０（ｏｐｒＤ＋、排出−、誘導型ＡｍｐＣ）同質遺伝子株
に形質転換した。これらの形質転換株を、セフタジジム含有カチオン調節ミュラー−ヒン
トン寒天プレートに３２μｇ／ｍＬ（ＭＢ５９１９）および１６μｇ／ｍＬ（ＭＢ５８９
０）に蒔いて、ＩＭＰ−１発現プラスミドの導入が奏功した細胞を選択して、セフタジジ
ムに対する抵抗性を得た。良好な形質転換体からのＩＭＰ−１についてのＰＣＲ産物のア
ガロース−ゲル電気泳動を用いて、対照およびそのプラスミドを得た元の株と比較して、
ＩＭＰ−１遺伝子の移動を確認した（データは示していない）。

前哨抗生物質の最小阻害濃度を行って、新たな系統を品質制御した。イミペネムＭＩＣ
は、予想通り、ＦＭＰ−１、さらにはメロペネム（ＭＥＭ）およびセフタジジム（ＣＡＺ
）の存在のゆえに大きく上昇した。非ＢＬ抗生物質を用いた場合の排出＋／−セットの挙
動は、クロラムフェニコール（ＣＡＭ）およびシプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ）に対す
る感受性上昇を示す排出株を用いた場合と同様であった。

次に、菌株セットをペアとして用いて、イミペネムおよび／またはセフタジジムのＭＩ
Ｃに対する式Ｉのメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤の効果を求めた。固定濃度の抗生物質
を、通常はＣＬＳＩ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａ
ｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）ブレークポイント濃度で、標準的なマイクロブロスＭＩＣ
試験に含めた。常在シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）ＡｍｐＣ酵素を阻害する
ために、固定量のクラスＡ／Ｃ β−ラクタマーゼ阻害剤も含めた。メタロ−β−ラクタ
マーゼ阻害剤の連続力価測定も含め、含まれる抗生物質に対する菌株の感受性を回復させ
るメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤の濃度を記録した。次に、そのメタロ−β−ラクタマ
ーゼ阻害剤濃度を、二つの菌株間で比較して、排出＋（ＭＢ９７９８）株および排出−（
ＭＢ９７９９）株間の倍差を求めた。これを、ＭＢＬｉが排出を受ける程度の指標とした
。

アッセイ表２：レレバクタムとの関連が深いクラスＡ、Ｃ、Ｄセリンβ−ラクタマーゼ
阻害剤の存在下に２μｇ／ｍＬで排出＋（ＭＢ９７９８）株および排出−（ＭＢ９７９９
）株のイミペネムに対する感受性を回復させる式Ｉのメタロ−β−ラクタマーゼ阻害剤の
濃度。下記の表中、排出比は、ＭＩＴＣ９５ＰＡ９７９８／ＭＩＴＣ９５ＰＡ９７９９の
比である。

本発明の式Ｉの代表的化合物は概して、Ｃ−６位の原子もしくは連結基が−ＳＯ_２ ⁻で
はなく炭素または水素である化合物と比較して低いシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎ
ａｓ）排出比を有する。

Claims (28)

1. 下記式の化合物または医薬として許容されるその塩。
   

   

   
   ［式中、
   Ｘ^１は、ＮまたはＣＨであり；
   Ｘ^２は、ＮまたはＣＨであり；
   Ｚは、テトラゾリルであり、Ｚは、炭素−炭素結合を介してＸ_１およびＸ_２を有する６
   員の核環に連結されており；
   Ｒ^Ａは、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＡｒｙＡ１、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＨｅｔＡ１、−（ＣＨ_２）_ｎ
   −Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルキル、または−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルケニルであ
   り、ここで、前記−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルキルおよび−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ
   _４−Ｃ_６シクロアルケニルは、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−Ｆ、および−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｃ_１−
   Ｃ_６アルキル（−Ｆ、−ＣＦ_３、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、および−ＯＲ^ａから独立に選択される１
   個もしくは２個の置換基で置換されていても良い）から独立に選択される１、２もしくは
   ３個の置換基で置換されていても良く；
   Ｒ^１は、
   １）−ＮＨ_２；
   ２）−Ｆ、−ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ
   （Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ_２）_１−２ＮＨ_２、−ＮＲ^ａ（ＣＨ_２）_{２
   −３}ＮＨ_２、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｂＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｏ
   Ｒ^ａおよび−Ｏ（ＣＨ_２）_２−３ＮＨ_２から独立に選択される１、２、３もしくは４個の
   置換基で置換されていても良い、−ＮＲ^ａ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；
   ３）−Ｆ、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ
   ^＋Ｒ^ａＲ^ｂＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＲ^ａおよび−Ｏ（ＣＨ_２）_２−３
   ＮＨ_２から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い、−ＮＲ
   ^ａＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；
   ４）−ＮＲ^ａ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルであって、前記Ｃ_３−Ｃ_６シ
   クロアルキルは−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＮＨ_２で置換されていても良い；
   ５）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１もしくは２個の追加のヘテロ原子環
   原子を有する窒素連結４から６員単環式複素環アルキル、または、Ｎ、ＯおよびＳから選
   択される０、１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子環原子を有する窒素連結６から１０
   員二環式複素環アルキルであって、ここで、前記二環式環は、架橋、縮合またはスピロ環
   状であることができ、ここで、前記４から６員単環式複素環アルキルおよび前記６から１
   ０員二環式複素環アルキルは、−Ｆ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、オキソ、−（ＣＨ_２）_１−２ＯＨ、
   −ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＣＨ_３、およびＣ_１−Ｃ_６アルキルから独立に選択される１か
   ら３個の置換基で置換されていても良く、そしてここで、環硫黄原子は、１個もしくは２
   個のオキソで置換されていても良い；
   ６）−ＮＲ^ａ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_ｎ−ＡｒｙＢ１であって、前記Ｃ_１−Ｃ_３ア
   ルキルは−ＮＨ_２で置換されていても良い；および
   ７）−ＮＲ^ａ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_ｎ−ＨｅｔＢ１
   であり；
   ＡｒｙＡ１は、
   １）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子環原
   子を有する５から６員単環式環であって、該基は：
   ａ）ハロゲン、
   ｂ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
   ｃ）−ＣＮ、
   ｄ）−ＣＨ_２ＯＨ、
   ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、
   ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２−４ＮＨ_２（−ＮＲ^ａＲ^ｂおよび−（ＣＨ_２）_ｎ
   ＯＲ^ａから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い）、
   ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、
   ｈ）−（ＣＨ_２）_ｐＮＨＲ^ａ（−ＮＲ^ａＲ^ｂまたは−ＯＲ^ａから独立に選択される
   １個もしくは２個の置換基で置換されていても良い）、
   ｉ）−（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^ａＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、
   ｊ）−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（−ＮＲ^ａＲ^ｂまたは−ＯＲ^ａから独立
   に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い）、
   ｋ）−ＮＲ^ａＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
   ｌ）−ＮＲ^ａＳＯ_２−シクロプロピル、
   ｍ）−ＯＲ^ａ、
   ｎ）オキソ、
   ｏ）−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル（−ＮＲ^ａＲ^ｂまたは−ＯＲ^ａから独立に選択される
   １個もしくは２個の置換基で置換されていても良い）、
   ｐ）−ＳＯ_２Ｒ^ａ、
   ｑ）−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、
   ｒ）−ＳＯ_２ＮＨ−シクロプロピル、
   ｓ）−ＡｒｙＡ２、
   ｔ）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＡｒｙＡ２、
   ｕ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＨｅｔＡ２、および
   ｖ）−ＨｅｔＡ２
   から独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い；
   および
   ２）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環原子を有す
   る８から１０員二環式環であり、ここで、Ｓ原子は１個もしくは２個のオキソ置換基を有
   していても良く、Ｎ原子はＮ−オキサイドの形態であっても良く、当該環は：
   ａ）ハロゲン；
   ｂ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｆおよび−ＯＲ^ａから独立に選択され
   る１から３個の置換基で置換されていても良い）；
   ｃ）−（ＣＨ_２）_ｎＣＦ_３；
   ｄ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２；
   ｅ）−ＣＮ；
   ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３；
   ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ；
   ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ；
   ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２；
   ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ；
   ｋ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ；
   ｌ）−ＮＨＣＨ_２ＳＯ_３Ｈ；
   ｍ）−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２；
   ｎ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；
   ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２；
   ｐ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ；
   ｑ）−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３；
   ｒ）−ＯＲ^ａ；
   ｓ）オキソ；
   ｔ）−ＳＯ_２Ｒ^ａ；
   ｕ）−ＣＨ_２−フェニル−ＯＣＨ_３；および
   ｖ）−ＨｅｔＡ２；
   から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い；
   から選択される芳香環系であり；
   ＨｅｔＡ１は、ジヒドロチオピラニルまたはテトラヒドロピラニルであり；
   ＡｒｙＡ２は、Ｎ、四級塩としてのＮ、およびＳから独立に選択される１、２もしくは
   ３個のヘテロ原子環原子または４個のＮ環原子を有する、５から６員芳香族単環式環であ
   って、該基は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−Ｃ_６アル
   キル、および、−ＮＲ^ａＲ^ｂおよび−ＯＲ^ａから独立に選択される１個もしくは２個の置
   換基で置換されていても良い−（ＣＨ_２）_ｐＮＨＲ^ａ、で置換されていても良く；
   ＨｅｔＡ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環原
   子を有する４から６員飽和単環式環であり、ここで、前記Ｓは２個のオキソ基で置換され
   ていても良く、そしてここで、当該環は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨおよびオ
   キソから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
   ＡｒｙＢ１は、
   １）−ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２および−ＯＣＨ_３から選
   択される１個の置換基で置換されていても良い、０、１、２もしくは３個のＮ環原子を有
   する５から６員単環式芳香環；または
   ２）２個のＮ環原子を有する９員二環式環、
   から選択される芳香環であり；
   ＨｅｔＢ１は、
   １）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環原子を有す
   る４から６員飽和単環式環であって、ここで、Ｎ環原子は四級アミンの形態であっても良
   く、前記Ｓは２個のオキソ基で置換されており、そしてここで、当該環は、−Ｆ、Ｃ_１−
   Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−（ＣＨ_２）_ｋＮＲ
   ^ａＲ^ｂ、−ＯＲ^ａ、およびオキソから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換
   されていても良い；または
   ２）ＮおよびＯから独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子環原子を有し、−
   ＯＨまたは−ＮＨ_２で置換されていても良い６から１０員二環式環であって、当該二環式
   環は架橋または縮合している、
   から選択される飽和環であり；
   Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立にＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
   ｋは、０、１、２、３、または４であり；
   各ｎは、独立に０または１であり；そして
   各ｐは、独立に０、１、２、または３である。］
2. Ｘ^１およびＸ^２がＣＨである、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるそ
   の塩。
3. 下記式ＩＡを有する請求項１もしくは２に記載の化合物または医薬として許容されるそ
   の塩。
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ^Ａは、ＡｒｙＡ１、Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_４−Ｃ_６シクロアルケニルで
   あり、ここで、前記Ｃ_４−Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_４−Ｃ_６シクロアルケニルは、−
   ＮＨ_２またはＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_１−３ＮＨ_２で置換されていても良く；
   ＡｒｙＡ１は、
   １）ＮおよびＳから独立に選択される０、１もしくは２個のヘテロ原子環原子を有す
   る５から６員単環式環であって、該基は：
   ａ）Ｆ、
   ｂ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
   ｃ）−ＣＮ、
   ｄ）−ＣＨ_２ＯＨ、
   ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、
   ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２−４ＮＨ_２、
   ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、
   ｈ）−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＲ^ａ、
   ｉ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、
   ｊ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、
   ｋ）−ＮＲ^ａＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、
   ｌ）−ＮＨＳＯ_２−シクロプロピル、
   ｍ）−ＯＲ^ａ、
   ｎ）−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、
   ｏ）−ＳＣ_１−Ｃ_６アルキル、
   ｐ）−ＳＯ_２ＮＨ−シクロプロピル、
   ｑ）−ＡｒｙＡ２、
   ｒ）−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^ａＡｒｙＡ２、
   ｓ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＨｅｔＡ２、および
   ｔ）−ＨｅｔＡ２
   から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い、および
   ２）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子環原子を有
   する８から１０員二環式環であって、ここで、Ｓ原子は１個もしくは２個のオキソ置換基
   で置換されていても良く、Ｎ原子はＮ−オキサイドの形態であっても良く、そしてここで
   、当該環は、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＦ
   _３、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨ_３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−Ｃ
   （Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−（ＣＨ
   _２）_０−２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）
   ＯＲ^ａ、−ＮＨＣＨ_２ＳＯ_３Ｈ、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＯＲ^ａ、オキソ、−ＣＨ_２−フ
   ェニル−ＯＣＨ_３、および−ＨｅｔＡ２から独立に選択される１個もしくは２個の置換基
   で置換されていても良い、
   から選択される芳香環系であり；そして
   他の全ての可変要素は請求項１で定義されている。］
4. Ｒ^ＡがＡｒｙＡ１である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物または医薬と
   して許容されるその塩。
5. Ｒ^Ａが下記のものである、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物または医薬と
   して許容されるその塩。
   

   

   
   ［式中、
   

   

   
   は化合物の残りの部分への結合箇所であり、そして、
   Ｒ^Ｄは、Ｆ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２、−Ｎ
   ＨＲ^ａまたは−（ＣＨ_２）_ｘＮＨＲ^ａであり、
   各ｘは、独立に０、１もしくは２であり、そして
   ｎは、０または１である。］
6. ＡｒｙＡ１が、１）−ＮＨ_２で置換されていても良いピリジル、２）Ｆ、−ＣＨ_３およ
   び−（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２から独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたベ
   ンゾイミダゾリル；または３）−ＣＨ_３および−（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２から独立に選択され
   る１個もしくは２個の置換基で置換されたベンゾチアゾリルである、請求項４に記載の化
   合物または医薬として許容されるその塩。
7. Ｒ^１が、
   １）−ＮＨ_２；
   ２）−Ｆ、−ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ
   （Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ_２）_１−２ＮＨ_２、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ^＋
   Ｒ^ａＲ^ｂＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａ（ＣＨ_２）_２−３Ｎ
   Ｈ_２、および−Ｏ（ＣＨ_２）_２−３ＮＨ_２から独立に選択される１、２、３もしくは４個
   の置換基で置換されていても良い、−ＮＲ^ａ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；
   ３）−ＮＲ^ａ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルであって、前記Ｃ_３−Ｃ_６シ
   クロアルキルは−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＮＨ_２で置換されていても良い；
   ４）−ＮＲ^ａ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_ｎ−ＡｒｙＢ１であって、前記Ｃ_１−Ｃ_３ア
   ルキルは−ＮＨ_２で置換されていても良い；および
   ５）−ＮＲ^ａ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_ｎ−ＨｅｔＢ１
   である、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその
   塩。
8. Ｒ^１が、−ＮＨ_２、−ＮＨ_２で置換されていても良い−ＮＨ−ＨｅｔＢ１、または、−
   ＣＨ_３、−ＯＨもしくは−ＮＨ_２で置換されていても良い−ＮＨ−Ｃ_２−Ｃ_３アルキルＮ
   Ｈ_２、である、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容され
   るその塩。
9. 下記式ＩＢを有する請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
   

   

   
   ［式中、
   ＡｒｙＡ１は、
   １）Ｆ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ_２−４アルキル−ＮＨ_２もしくは−
   ＮＨＲ^ａから独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換された、０もしくは１個
   のＮ環原子を有する５から６員単環式環；または
   ２）ＮおよびＳから選択される２個のヘテロ原子環原子を有する９員二環式環であっ
   て、ここで、前記環は、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、および−（ＣＨ_２）_ｘＮＲ^ａＲ^ｂから
   独立に選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い、
   から選択される芳香環系であり；
   Ｒ^１は、
   １）−ＮＨ_２；
   ２）１個もしくは２個のＦ置換基で置換されていても良く、そして、−ＣＦ_３、−Ｃ
   Ｈ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−ＮＲ^ａ（ＣＨ
   _２）_２−３ＮＨ_２、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ^＋Ｒ^ａＲ^ｂＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３
   、−ＯＲ^ａ、および−Ｏ（ＣＨ_２）_２−３ＮＨ_２から独立に選択される１個もしくは２個
   の置換基で置換されていても良い、−ＮＲ^ａ−Ｃ_１−６アルキル；
   ３）−ＮＲ^ａ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルであって、前記Ｃ_３−Ｃ_６シ
   クロアルキルは、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＮＨ_２で置換されていても良い；
   ４）−ＮＲ^ａ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_ｎ−ＡｒｙＢ１；および
   ５）−ＮＲ^ａ−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_ｎ−ＨｅｔＢ１
   であり；
   Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、Ｈまたは−ＣＨ_３であり；そして
   ｘは、０、１または２である。］
10. 上記明細書で１から５００に番号付けされた化合物から選択される請求項１に記載の化
    合物または医薬として許容されるその塩。
11. 下記構造を有する請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
    

    

    
    

    
12. 請求項１１の化合物の両性イオン。
13. 請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩お
    よび医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
14. 有効量のβ−ラクタム系抗生物質をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
15. 有効量の１以上のβ−ラクタマーゼ阻害剤化合物をさらに含む、請求項１３または１４
    に記載の医薬組成物。
16. 前記組成物が、レレバクタム、アビバクタム、バボルバクタム、タゾバクタム、スルバ
    クタムおよびクラブラン酸からなる群から選択されるβ−ラクタマーゼ阻害剤化合物を含
    む、請求項１５に記載の医薬組成物。
17. 前記β−ラクタマーゼ阻害剤化合物がタゾバクタムであり、前記β−ラクタム系抗生物
    質がセフトロザンである請求項１６に記載の医薬組成物。
18. 前記β−ラクタマーゼ阻害剤化合物がレレバクタムである請求項１６に記載の医薬組成
    物。
19. 前記β−ラクタム系抗生物質が、イミペネム、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム
    、ビアペネム、パニペネム、チカルシリン、アンピシリン、アモキシリン、カルベニシリ
    ン、ピペラシリン、アズロシリン、メズロシリン、チカルシリン、セフォペラゾン、セフ
    ォタキシム、セフトリアキソン、セフィピム（ｃｅｆｉｐｉｍｅ）、セフトロザンおよび
    セフタジジムからなる群から選択される、請求項１４から１７のいずれか１項に記載の医
    薬組成物。
20. 前記β−ラクタム系抗生物質がイミペネムである、請求項１４から１６および１８から
    １９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
21. シラスタチンまたは医薬として許容されるその塩をさらに含む、請求項２０に記載の医
    薬組成物。
22. 処置を必要とする対象者に対して、(ｉ)適宜にβ−ラクタム系抗生物質と組み合わせた
    有効量の請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるそ
    の塩、または(ｉｉ)請求項１３から２１のいずれか１項に記載の医薬組成物、を投与する
    ことを含む、対象者でのβ−ラクタマーゼの阻害方法。
23. 処置を必要とする対象者に対して、(ｉ)β−ラクタム系抗生物質と組み合わせた治療上
    有効量の請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるそ
    の塩、または(ｉｉ)請求項１３から２１のいずれか１項に記載の医薬組成物、を投与する
    ことを含む、細菌感染の治療方法。
24. β−ラクタマーゼ活性を阻害する医薬の製造における、細菌感染治療のためにβ−ラク
    タム系抗生物質と組み合わせての、または細菌感染治療のための医薬製造においてβ−ラ
    クタム系抗生物質と組み合わせての、β−ラクタマーゼ活性を阻害する請求項１から１２
    のいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の使用。
25. 前記β−ラクタム系抗生物質が、イミペネム、エルタペネム、メロペネム、ドリペネム
    、ビアペネム、パニペネム、チカルシリン、アンピシリン、アモキシリン、カルベニシリ
    ン、ピペラシリン、アズロシリン、メズロシリン、チカルシリン、セフォペラゾン、セフ
    ォタキシム、セフトリアキソン、セフィピム（ｃｅｆｉｐｉｍｅ）、セフトロザンおよび
    セフタジジムからなる群から選択される、請求項２２もしくは２３に記載の方法、または
    請求項２４に記載の使用。
26. 前記β−ラクタム系抗生物質がイミペネムである請求項２２もしくは２３に記載の方法
    または請求項２４に記載の使用。
27. 処置を必要とする対象者に、治療上有効量の請求項１から１２のいずれか１項に記載の
    化合物または医薬として許容されるその塩および治療上有効量のイミペネム、シラスタチ
    ンおよびレレバクタムを投与することを含む、細菌感染の治療方法。
28. 前記細菌感染が、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属種、クレブシエラ（Ｋ
    ｌｅｂｓｉｅｌｌａ）属種、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属種、エシ
    ェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉ）属種、モルガネラ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ）属種、シ
    トロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）属種、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属種また
    はアシネトバクター（Ａｃｉｎｔｅｔｏｂａｃｔｏｒ）属種によるものである請求項２２
    、２３もしくは２５から２７に記載の方法、または請求項２４に記載の使用。