JP2018057393A - 消化管癌および胃癌を含む数種の腫瘍に対する新規免疫療法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】腫瘍関連障害性T細胞のペプチドエピトープ単独について、若しくは抗腫瘍免疫応答を刺激する前記ワクチン組成物の薬剤有効成分として働く、特定の配列を含むペプチドまたはその変異体。前記変異体は、さらに特定の配列と少なくとも80%、90%、若しくは95%同一性があり、且つ、前記変異体は、前記ペプチドでのT細胞交差反応を誘導するものであって、前記ペプチドは全長ポリペプチドではない、ペプチド。
【選択図】なし
Description
胃癌は、がんによる死亡原因では肺癌に続き世界で 2 番目であり、高い死亡率(約 80 万人/年)の疾患である男性で多く見られ、アジア諸国や開発途上国ではより多く発生する。(http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/.)
a) がん精巣抗原: これまでに同定された T 細胞が認識できる最初の TAA はこのクラスに属し、このクラスは、メンバーが、組織学的に異なるヒト腫瘍および正常組織では、精巣の精母細胞/精原細胞および時折胎盤でのみ発現していることから、初めはがん精巣(CT)抗原と呼ばれていた。精巣の細胞はクラス Iおよびクラス II の HLA 分子を発現しないため、これらの抗原は通常の組織では T 細胞によって認識されず、よって免疫学的には腫瘍特異的であると考えられる。CT 抗原として良く知られている例は、MAGE ファミリーのメンバーまたは NY−ESO-1 である。
b) 分化抗原:これらの TAA は腫瘍および腫瘍の発生源となった正常組織間で共有され、多くがメラノーマまたは正常のメラニン細胞内で見出されている。これらのメラニン細胞系列関連のタンパク質の多くはメラニンの生合成に関与しており、それゆえに腫瘍特異的でないにもかかわらずがんの免疫療法に広く使用されている。例として、チロシナーゼや Melan-A/MART-1 がメラノーマに、PSAが前立腺がんに使用されているが、これだけには限定されない。
c) 過剰発現 TAA: 広く発現している TAA をコード化している遺伝子は組織学的に異なる型の腫瘍で検出され、また正常組織でも低い発現レベルで検出される。正常細胞により処理され潜在的に提示されるエピトープの多くが T 細胞に認識される閾値を下回っているが、一方、これらの腫瘍細胞の過剰発現が以前に獲得された耐性を破って抗がん作用を始動させる可能性はありうる。このクラスの TAA の代表例は、Her-2/neu、サバイビン、テロメラーゼおよび WT1 である。
d) 腫瘍特異的抗原:これらの特有の TAA は正常の遺伝子(例えばβカテニン、CDK4 など)の突然変異により生じる。これらの分子変化の一部は腫瘍性形質転換と進行の両方又は一方に関与している。腫瘍特異抗原は正常組織に対する自己免疫反応のリスクを持たずに、通常強い免疫応答を始動させることができる。一方、これらの TAA は多くの場合、これらが同定されたまさにその腫瘍のみに関連しており、通常、個々の多数の腫瘍間では共有されない。
e) 異常な翻訳後修飾により生ずる TAA:このような TAA は、腫瘍内で特異的でもなく過剰発現もされないタンパク質から生ずるにもかかわらず、腫瘍内で主に活性な翻訳後工程に関連する腫瘍となる。このクラスの例として、MUC1 に関しては腫瘍細胞で新規エピトープに導く、変化したグリコシル化パターンや、腫瘍細胞に特異的または非特異的な、分解過程中のタンパク質スプライシングなどが挙げられる 。
f) オンコウイルスタンパク質:これらの TAA は腫瘍形成プロセスで非常に重要な役割を果たす可能性のあるウイルスタンパク質であり、異種(ヒト由来ではない)であるので、T 細胞応答を喚起できる。このようなタンパク質の例として、子宮頸癌で発現されるヒトのパピローマタイプ 16 ウイルスタンパク質、E6 と E7 がある。
「ポリペプチド」という用語は、隣接したアミノ酸のα位のアミノ基およびカルボニル基間のペプチド結合によって、通常お互いの間を接続する一連のアミノ酸残基を表す。正しいエピトーップがそこに維持される限り、ポリペプチドの長さは本発明に決定的なものではない。ペプチドやオリゴペプチドという用語に比べ、ポリペプチドという用語は、アミノ酸残基が約 30個を超えるタンパク質分子を示す。
詳細については、Chanock らの文献を参照(Chanock et al., 1211-23)。
例えば、cDNA ライブラリーから単離された個々のクローンは、電気泳動的に均一になるように従来法で精製される。出発物質または天然物質の精製では、最低でも有効数字 1 桁、好ましくは 2 桁または 2 桁、より好ましくは 4 桁または 5 桁が明確に意図される。さらに、請求項におけるポリペプチドでは、重量で、好ましくは 99.999 %、少なくとも 99.99 %または 99.9 %、さらに望ましくとも 99 %以上の純度を有することが明確に意図される。
ポリヌクレオチドに関連して使用する時、そのような用語は任意の共通のエンドヌクレアーゼをもつ前記ポリヌクレオチドの処理によって生成された生成物を指す。
同一性パーセント= 100 [I -(C/R)]
C は、参照配列と比較配列間のアラインメントの長さ上の参照配列と比較配列間とで異なる残基数を示す。ここで、
(i)比較配列上で相当する整列した塩基やアミノ酸を持たない参照配列の各塩基またはアミノ酸、および
(ii)参照配列の各ギャップ、および
(iii)比較配列でアラインメントした塩基あるいはアミノ酸と異なる参照配列で整列した、各塩基あるいはアミノ酸が、差に相当する、つまりRは、塩基またはアミノ酸としても数えられる参照配列で生成する、任意のギャップを伴った比較配列を持つ、アラインメント長を超える参照配列の塩基またはアミノ酸の数である。
免疫応答の刺激は、ホストの免疫システムにより異物であると認識された抗原が存在するかに依存する。腫瘍関連坑原が存在することが発見され、現在、腫瘍の発育に介入するため、宿主の免疫系を利用する可能性が浮上している。体液性免疫系と細胞性免疫系の両方を結びつける様々なメカニズムが、現在、がんの免疫療法において研究されつつある。
しかしながら、腫瘍組織またはヒト腫瘍細胞株に過剰発現しているか、選択的にそのような組織や細胞株に発現している遺伝子の同定では、免疫療法でこれらの遺伝子から転写中の抗原を利用することに関して正確な情報は得られない。これは、対応する TCR を持つ T 細胞の存在が必要であり、また、この特定エピトープに対する免疫耐性の欠損、または最小化が必要であることから、これらの抗原エピトープの個々の亜集団のみがそのような用途に適しているからである。それゆえ、機能的 T 細胞が認められる MHC 分子と結合した状態で存在する、過剰発現または選択的に発現しているタンパクから生ペプチドのみを選択することが重要となる。そのような機能的 T 細胞は、特異抗原の刺激によって、クローンを増やし、エフェクター機能を行使できる T 細胞として定義される(「エフェクター T 細胞」)。
セリン/スレオニンキナ−ゼ CDC2 は、Cdk1 (サイクリン依存キナーゼ 1)としても知られており、細胞周期のコントロールで重要な役割を果たしている。G2 / M 移行の主な調節因子として知られている。中間期の最後に A 型サイクリンと結合する。核エンベロープの破壊後、A 型サイクリンは、Cdc2 により有糸分裂促進因子を形成するサイクリン B と交換されるMPF は有糸分裂を通じて細胞誘導に不可欠である。
これに反して、Cdc2 が G1/S移行のような細胞周期の他の相で同様に働くことが報告され、つまり、「中間期 Cdk」の代わりになり得る。その故、Cdc2 は唯一の不可欠な細胞周期 Cdk であると思われる。
異常紡錘体様小頭症関連(ASPM)遺伝子は、ショウジョウバエ異常紡錘体(asp)のヒト相同分子種である。この遺伝子は神経形成調節に関与し、変異により常染色体欠損原発性小頭症を引き起こす。ASPM は細胞分裂中紡錘体極に局在化している。ASPM の過剰発現は、神経芽細胞腫のマーカーおよび可能な治療ターゲットとして示唆された。
siRNA 媒介ノックダウンは腫瘍細胞増殖および神経幹細胞増殖を阻害する。ASPM 過剰発現は、浸潤性/転移促進の可能性、早期腫瘍再発および肝臓細胞癌の予後悪化を予測する。ASPM は不死化細胞および非小細胞肺癌組織でアップレギュレートされた(Jung, Choi, and Kim 703-13)。
MMP3 はプロゲラチナーゼまたはストロメリシン 1とも呼ばれ、フィブロネクチン、ラミニン、エラスチン、プロテオグリガンコアタンパク質およびコラーゲンの非らせん領域のような、細胞外基質成分を開裂するエンドペプチダーゼである。MMP は、胚形成中の細胞遊走、組織リモデリング、脈管化、乳分泌乳房の退縮、および創傷治癒のような ECM 再配列を必要とするいくつかの生理的プロセスで重要である。MMP3 は血小板凝集でも役割を果たしている。MMP3 の発現と分泌の亢進に関与する生理的条件には、自己免疫炎状態とがんがある。
MMP3 は一部の腫瘍で過剰発現し、上皮間葉転換(EMT)において役割を果たしている。発がんの早期段階に寄与し、後成的変化を始動させる結果、がん表現型が発生する可能性があるかもしれない(Lochter et al.180-93)。発現レベルに関連する MMP3 プロモーターの遺伝子多型が、食道腺癌(Bradbury et al.793-98)や口腔扁平上皮細胞癌(Vairaktaris et al.4095-100)(Liu et al.430-35)のような一部のがんのリスクと予後に影響することが示された。MMP3- および MMP7 の血清レベルが高いピロリ菌陽性胃癌患者は、高いリンパ節浸潤と短い生存期間を示した。74 名の胃癌患者のコホート研究で、MMP3 は症例の 27% で発現していた(Murray et al.791-97)。
c-Met は、細胞成長の促進、運動性、生存率、細胞外基質分解、血管新生など、肝細胞成長因子(HGF)/散乱因子の可能な発がん活性に介在する。HGF 結合は、Ras、ホスファチジルイノシトール 3'-キナーゼ、ホスホリパーゼ Cγ、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ関連経路など、下流シグナル伝達を活性化する(Dong et al.5911-18;Furge et al.10722-27;Furge, Zhang, and Vande Woude 5582-89;Montesano et al.355-65;Naldini et al.501-04;Ponzetto et al.4600-08)。
c-Met は、圧倒的に上皮細胞で発現する。(非上皮悪性組織においても)c-Met の発がん活性は、増幅/過剰発現、変異活性化、HGF/c-Met 自己分泌ループの捕捉、または構成的リン酸化の結果である(Di Renzo et al.147-54;Ferracini et al.739-49;Fischer et al.733-39;Koochekpour et al.5391-98;Li et al.8125-35;Maulik et al.41-59;Qian et al.589-96;Ramirez et al.635-44;Tuck et al.225-32)(Nakaigawa et al.3699-705)。HGF 過剰発現トランスジェニックマウスの構成的活性化は、広範な腫瘍形成を促進する(Takayama et al.701-06;Wang et al.1023-34)。MET サイレンシングの結果、腫瘍成長と転移が阻害される(Corso et al.684-93)。MET の増幅は、ヒト胃癌の進行と関連している(Lin et al.5680-89)(Yokozaki, Yasui, and Tahara 49-95)。
UCHL5 は、ユビキチン C 末端ヒドラーゼ(UCH37)または INO80Rとしても知られており、プロテアソーム関連脱ユビキチナーゼである。この酵素は、C 末端 Cys76 と Lys48 間のイソペプチド結合を開裂させることにより、遠位端からタンパク質に結合したポリユビキチン鎖を分解する(Nishio et al.855-60)。UCHL5 は核内で、Ino80 クロマチン再構成複合体にも関連している。プロテアソームと結合すると、活性化され、Ino80 とプロテアソームによって介在されると示唆されている転写と DNA 修復の調節に寄与する可能性がある。
MST1R(別名 RON)受容体は、細胞表面受容体チロシンキナーゼの Met ファミリーのメンバーで、上皮細胞とマクロファージで主に発現する。MST1R は、各リガンドに対応して、細胞遊走、浸潤、増殖および生存を誘発する。発がん性は、in vitro および in vivo動物モデルで示され、ヒトがんでは頻繁に脱調節される(Dussault and Bellon, 2009)。臨床試験では、MST1R の過剰発現は質の悪い診断と転移に関連していることが示された。MST1R の発現は、胃癌組織および対応する腫瘍随伴性組織で著しいが、正常の胃粘膜では観察されない(Zhou et al.236-40)。前立腺癌細胞の MST1R ノックダウンの結果、in vitroで内皮細胞の走化性を減少させ、in vivo で前立腺への同所移植後、腫瘍成長および微小管密度を低減させる。発がん性の高い大腸癌細胞株中で MST1R をsiRNA を介してノックダウンすると、対照細胞と比較して増殖が減少した。
KIF2C は紡錘体形成中に適切な動原体微小管の付着を調節する微小管脱ポリメラーゼである。後期染色体分離で重要であり、姉妹セントロメア分離の開始の調整が必要である可能性がある。動原体での微少管付着が妨害されると、染色体分離の誤りや異数性が起こり、これは殆どの固形腫瘍で観察される(Maney et al.67-131;Moore and Wordeman 537-46)。. KIF2C は、乳癌細胞(Shimo et al.62-70)、大腸癌、結腸直腸癌および胃癌で過剰発現する(Nakamura et al.543-49)。KIF2C を安定して発現する胃癌細胞株(AZ521)では、mockトランスフェクト細胞に比べ、増殖と遊走が高まることが示された。胃癌における KIF2C 発現の上昇は、リンパ浸潤、リンパ節転移、および予後不良と関連している可能性がある。乳癌細胞を KIF2C に対する低分子干渉 RNA で治療するとその成長が阻害された。
SMC タンパク質は、染色体 ATP アーセであり、高次染色体の組織化および動態に関与している。SMC4 は、クロマチン縮合で役割を持つコンデンシン複合体の中心成分であり、核小体分離、DNA 修復、およびクロマチン骨格の維持にも関連している。SMC4 遺伝子は、正常な前立腺および唾液腺では高く発現し、結腸、膵臓、腸では非常に弱く発現し、その他の組織では全く発現しないことが見出された。RNA 発現は、乳癌、前立腺癌、大腸癌、膵臓癌など多数の癌細胞株と癌標本において高レベルで観察された(Egland et al.5929-34)。
Eph 受容体は受容体チロシンキナーゼ(RTK)に特有のファミリーであり、胚パターン化、神経細胞ターゲティング、および正常胚形成中の血管発生で不可欠な役割を果たしている。EphA2 をそのリガンド(ephrin-A1)により刺激すると EphA2 の自己リン酸化が起こり、その刺激により発がん性形質転換を逆転させる。Eph 受容体とそのリガンドであるエフリンは、様々ながんで過剰発現することが多い。EphA2 は、悪性の腫瘍細胞で頻繁に過剰発現して機能が変化し、細胞と細胞外基質との接着、足場非依存性増殖、および血管新生を高めることにより腫瘍成長を促進させると考えられる。EphA2 と EphrinA-1 の過剰発現は胃癌で見られ、腫瘍浸潤性の深さ、腫瘍リンパ節転移(TNM)病期、リンパ節転移および予後悪化と相関した(Yuan et al.2410-17)。
ATAD2(ANCCAとしても知られる)は、AAA+ ATP アーゼファミリータンパク質の新しいメンバーである。アンドロゲン受容体(AR)とエストロゲン受容体(ER)の転写活性を高め、IGF1R、IRS-2、SGK1 とサービビン(AR)、およびサイクリン D1、c-myc と E2F1(ER)などの遺伝子転写を起こす。c-Myc の転写活性も高める。
乳癌、前立腺癌および骨肉腫のようないくつかのヒト腫瘍で、ATAD2 の発現は高い。発現は予後悪化と関連していた。
驚いたことに、AVL9 タンパク質はソースタンパク質として発見され、それ自体および対応する遺伝子の機能について非常に限られたデータしか得られない。
コラーゲン α-1(XII)鎖は、ヒトで COL12A1 遺伝子によってコード化されるタンパク質である。この遺伝子は、FACIT(中断した三重らせん構造を有する原繊維関連コラーゲン)コラーゲンファミリーメンバーである XII 型コラーゲンの α 鎖をコード化する。XII 型コラーゲンは、I 型コラーゲンに関連して発見されたホモ三量体で、その関連性とは、I 型コラーゲン小繊維と周囲基質間の相互作用を改変するものと考えられている。異なるイソフォームをコード化する、別にスプライスされた転写変異体が同定されている。
COL6A3 は、VI 型コラーゲンの3つの α 鎖の1つである、α-3 鎖をコード化する。タンパク質ドメインは細胞外基質タンパク質と結合し、その相互作用は、基質成分の調整におけるこのコラーゲンの重要性を説明している。コラーゲン VI の過剰発現を通じた細胞外基質のリモデリングが、卵巣癌細胞のシスプラチン耐性に寄与している。VI 型コラーゲンの存在は、卵巣癌の予後因子である腫瘍悪性度と相関していた(Sherman-Baust et al.377-86)。COL6A3 は、結腸直腸腫瘍(Smith et al.1452-64)と唾液腺癌で過剰発現し(Leivo et al.104-13)、さらに胃癌では別の型で発現する(Yang et al.1033-40)。COL6A3は、腫瘍特異的なスプライス変異を有する7つの遺伝子の1つとして同定された。検証された腫瘍特異的スプライシング変化は非常に一貫性があり、正常および癌サンプルを明確に分離可能であり、場合によっては腫瘍病期が異なっても分離可能である(Thorsen et al.1214-24)。
FANCI タンパク質は、DNA損傷に応答してクロマチンに局在化し、DNA 修復に関与する(Smogorzewska et al.289-301)。FANCI遺伝子の変異は、細胞毒による不安定性、DNA 架橋剤への過敏症、染色体切断の増加、および防御的 DNA 修復などによって、特徴付けられる不均質な劣性遺伝疾患であるファンコニ貧血を引き起こす。FANCI の選択的スプライシングの結果、異なるイソフォームをコード化する 2 つの転写変異体ができる。
HSP90(グルコース調節タンパク質 94、Grp94 としても知られる)メンバー 1 は、ヒトシャペロンタンパク質である。これは、翻訳、タンパク質品質管理と ER 関連分解(ERAD)、ER ストレスセンシングおよび ER のカルシウム結合/カルシウム保持などの ER 関連プロセスに関与している(Christianson et al.272-82;Fu and Lee 741-44)。HSP90 は、ER 保持タンパク質に典型的な KDEL 配列を含んでいるが、腫瘍細胞表面(Altmeyer et al.340-49)と細胞外にも現れる。HSP は壊死細胞(アポトーシスを起こした細胞ではない)および熱ショック、酸化的ストレスなど様々な刺激によりストレスがかかった細胞から放出されることが知られており、これは血液循環でも起こる(Basu et al.1539-46;Tsan and Gao 274-79)。細胞外では、HSP90 は免疫応答を調節し(主に刺激し)、抗原提示に関与している。細胞表面では、病原の侵入および/またはシグナル伝達の受容体として働いている可能性がある(Cabanes et al.2827-38)。腫瘍特異的な細胞表面の発現または放出の場合、抗腫瘍免疫性を誘発することもある(Zheng et al.6731-35)。HSP90 系ワクチンは、予防と治療の両プロトコールでがんや感染症に免疫性を与えることが示されてきた(Bolhassani and Rafati 1185-99;Castelli et al.227-33;Murshid, Gong, and Calderwood 1019-30でレビューされている)。
しかし、HSP90 は、1)腫瘍進行と関連があり、アポトーシスへの抵抗性を起こし、それは照射または化学療法にも依存する、2)胃癌、骨肉腫(Guo et al.62-67)、乳癌(Hodorova et al.31-35)など多くのがんで過剰発現することから腫瘍治療のターゲットとしても検討することができる。HSP90 の過剰発現は、胃癌の悪性挙動と予後の悪化に関連している(Wang, Wang, and Ying 35-41;Zheng et al.1042-49)。胃癌における HSP90 のダウンレギュレーションは、癌細胞をアポトーシスに導く(Sheu, Liu, and Lan e1096)。
MUC6 は粘膜細胞で発現する。その主な機能は、広範囲にわたる内因性腐食剤またはタンパク質分解剤への持続的曝露による損傷効果から、弱い上皮細胞表面を保護することであると考えられている(Toribara et al., 1997)。MUC6 は上皮性器官発生に関与している可能性がある(Reid and Harris, 1999)。MUC6 の発現は正常の胃粘膜でも認められる。MUC6 は、腸腺腫および腸癌、肺癌(Hamamoto et al.891-96)、直腸結腸ポリープ(Bartman et al.210-18)、および乳癌(Pereira et al.210-13)のような一部のがんで過剰発現するが、各々の正常細胞ではいずれも発現しない。粘液性がんにおいて MUC6 発現の割合が高いことから、がん化の広がりのバリアとして作用し、その結果、悪性度の低い生体挙動を起こすことが示唆された(Matsukita et al.26-36)。胃癌における MUC6 の発現は、腺腫または正常粘膜よりも低く、さらに腫瘍サイズ、浸潤の深さ、リンパおよび静脈への浸潤、リンパ節への転移および UICC 病期と逆相関した。MUC6 のダウンレギュレーションは、胃上皮細胞の悪性形質転換に寄与し、胃癌の増殖、浸潤、転移および分化の分子的基礎を成している可能性がある(Zheng et al.817-23)。胃癌の主な原因の1つであるピロリ菌感染は、MUC6 発現の低減に関与しているという証拠もある(Kang et al.29-35;Wang and Fang 425-31)。
NUF2(CDCA-1)遺伝子は、動原体と関連した保存タンパク質複合体の成分である、酵母 Nuf2 に非常に似たタンパク質をコード化する。酵母 Nuf2 は、動原体が紡錘体極体との接続を失う時、減数分裂前期中に動原体から消失し、染色体分離の調節の役割を果たす。サービビンおよび hNuf2 csiRNA は、それらの mRNA を一時的にノックダウンし、それぞれ多核細胞化や有糸分裂停止による細胞死を起こすことが示された(Nguyen et al.394-403)。Nuf2 および Hec1 は、動原体で双方向に必須な極方向力の維持に必要とされる、外部プレート中の安定な微小管プラス端集積因子部位の組織化に必要である(DeLuca et al.519-31)。
Nuf2 タンパク質は、NSCLC で過剰発現し予後不良に関連しており(Hayama et al.10339-48)、さらに子宮頸癌でも過剰発現することが認められた(Martin et al.333-59)。切除された胃癌組織(びまん性6、腸型4)では、2 つの NUF2 変異体がアップレギュレートされた。この試験で検出された別のスプライシング変異体が、抗がん治療の診断マーカーおよび/または新しいターゲットとして有用である可能性が示唆された(Ohnuma et al.57-68)。
NUF2 を siRNA を介してノックダウンすると、NSCLC、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、結腸直腸癌、および神経膠腫における細胞増殖およびアポトーシス誘導を阻害することが見出された(Kaneko et al.1235-40)。
ホスファチジン酸ホスファターゼ(PAP)は、ホスファチジン酸をジアシルグリセロールに変換し、グリセロ脂質のデノボ合成、およびホスホリバーゼ D により媒介された受容体活性化シグナル変換で機能する。異なるイソフォームをコード化する、3 つの別のスプライスされた転写変異体が報告されている。PPAP2C は、形質転換一次ヒト成人間葉幹細胞(MSC)および多数のヒト癌でアップレギュレートされる。細胞増殖の増大に必要であるのかもしれない。 PPAP2C だが触媒的に不活性な突然変異体ではないものが過剰発現し、早期の S 相への進行を起こし、サイクリン A の早期蓄積が伴った。ノックダウンすると、S 相内への参入を遅延することにより細胞増殖を低減させる(Flanagan et al.249-60)。
リボソームは小型の 40S サブユニットと大型の 60S サブユニットから構成される。これらのサブユニットはともに、4 種の RNA と約 80 個の構造的にはっきり区別できるタンパク質から構成される。RPS11 遺伝子は 40S サブユニットの成分である、リボソームタンパク質をコード化するRPS11 は、結腸直腸癌の診断における便による RNA 系マーカーのスクリーンで 6 遺伝子の中から発見された。癌患者由来の便の大腸細胞から特異的に見出された(Yajima et al.1029-37)。
SIAH2 は E3 ユビキチンリガーゼである。その基質には β カテニン、TRAF2、およびDCC がある(大腸癌で検出)(Habelhah et al.5756-65;Hu and Fearon 724-32;Nakayama, Qi, and Ronai 443-51)。SIAH2 も核タンパク質 repp86 を分解に導き、その結果、このタンパク質の過剰発現により誘発される有糸分裂停止を無効にする(Szczepanowski et al.485-90)。SIAH2 は少なくとも次の 2 つの経路を通じて、腫瘍特性と転移促進特性を有すると説明されている(Nakayama, Qi, and Ronai 443-51)。第 1 の経路は、低酸素応答経路でのタンパク質のユビキチン化と分解に導き、その経路では、低酸素誘発因子(HIF)の転写活性の促進に導く(Nakayama, Qi, and Ronai 443-51)(Calzado et al.85-91)。第 2 の経路は、Ras/ERK シグナル伝達の特異的阻害剤である Sprouty2 を抑制する。SIAH2 活性は、Ras シグナル伝達へのプラス効果を通じ、膵臓腫瘍発生傾向と関連している(Nakayama, Qi, and Ronai 443-51)
がんでの SIAH2 の役割は一部議論があるが、一部の報告では、低レベルの SIAH2 が予後不良または治療奏効不良に関連することを示し(Confalonieri et al.2959-68)(Jansen et al.263-71)、他の報告では腫瘍発生機能との関連性を示している(Frasor et al.13153-57)。SIAH2がメラノーママウスでの異種移植片の成長を阻害すること(Qi et al.16713-18;Shah et al.799-808)、およびヌードマウスへ異種移植されたヒト肺癌細胞株の成長を阻害すること(Ahmed et al.1606-29)が示されていることから、SIAH2 の阻害が抗がん治療として検討されている。
SLC6A6 は、ナトリウムおよび塩化物依存タウリントランスポーター(TauT)である(Han et al., 2006)。タウリントランスポーターノックアウト(taut-/-)マウスは、ミトコンドリアの機能不全に関与する可能性のある、タウリン欠乏症により慢性肝疾患にかかる(Warskulat et al., 2006)。SLC6A6 の発現は、p53 腫瘍サップレサー遺伝子によって抑制され、WT1、c-Jun、および c-Myb のようながん原遺伝子によって転写活性化される。SLC6A6 の過剰発現は、シスプラチンが誘発する腎臓毒性から腎細胞を保護する(Han et al., 2006; Han and Chesney, 2009)。SLC6A6 mRNA の発現は、ヒト腸上皮 Caco-2 細胞中の腫瘍壊死因子 α によってアップレギュレートされた(Mochizuki et al., 2005)。
UQCRB 遺伝子によってコード化されるタンパク質は、ユビキノールチトクローム c 酸化還元酵素複合体の一部である。ユビキノンと結合し、電子の移動に関与する。この遺伝子の突然変異が、ミトコンドリア複合体 III 欠乏症に関連している。偽遺伝子が X 染色体上で説明された。
ERBB3 は、受容体チロシンキナーゼの上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)ファミリーメンバーをコード化する。それは、ニューレグリンによって、他の ERBB と非 ERBB 受容体、さらに他のキナーゼ、および新規メカニズムによって活性化される。ERBB3 は下流で、ホスホイノシトール 3 キナーゼ/AKT 残存物/有糸分裂経路で顕著に相互作用するが、GRB、SHC、SRC、ABL、 rasGAP、SYK および転写レギュレータ EBP 1 とも同様に相互作用する(Sithanandam and Anderson 413-48)。ERBB3 の過剰発現は、胃癌など多数の癌で見出されており、多数のがんで重要な原因となる役割をはたす可能性があり、予後にマエナスの影響を与える可能性がある(Kobayashi et al.1294-301)(Slesak et al.2727-32)。ERBB3 の過剰発現は、胃癌のびまん型(26.2%)では腸型(5.0%)より多いことが見出された(Zhang et al.2112-1)。両方の型で、過剰発現は予後不良と関連していた。がん治療で ERBB3 をターゲットとするアプローチには、細胞外ドメインへの RNA アプタマー(Chen et al.9226-31)、合成転写因子による遺伝子発現の遮断(Lund et al.9082-91)、ビタミン E アイソマー γ トコトリエノールなどの小分子阻害因子(Samant and Sylvester 563-74)、miRNA(Scott et al.1479-86)、および siRNA(Sithanandam et al.1847-59)などの小分子阻害因子が含まれる。
機能:プロミニン 1 は CD133 とも呼ばれ、元々 CD34+ 造血前駆細胞に特異な分子として同定され(Yin et al., 1997)、様々な組織中の正常肝細胞とがん肝細胞(CSC)のマーカーであることが示された。細胞膜突起部に主に存在し、細胞膜トポロジーの組織化および細胞膜の脂質成分の維持に関与するかもしれない。AC133-2 と呼ばれ 27 個のアミノ酸で小エクソンが欠損しているプロミン-1 のスプライスアイソフォームは、さらに良好な幹細胞マーカーを提示する可能性があることが示唆された(Mizrak et al., 2008; Bidlingmaier et al., 2008)。
CSC マーカーに予想したように、僅かなパーセントの腫瘍細胞のみが、通常プロミニン 1 に陽性である。腫瘍タイプによって、腫瘍質量当たりの陽性細胞数は 1 〜 15 % であり、大抵は約 2 % である。
プロミニン-1 は腫瘍形成、血管新生、および化学療法耐性に関連している(Zhu et al., 2009a)(Bruno et al., 2006; Hilbe et al., 2004)(Bertolini et al., 2009)。しかし、プロミニン-1 陽性細胞は、NK 細胞(Castriconi et al., 2007; Pietra et al., 2009)や細胞傷害性 T 細胞(Brown et al., 2009)によって死滅するので、免疫系が近づきやすいのかもしれない。
多数のがんの実体に対し、プロニン-1 陽性細胞は機能的にCSCであり発現は予後不良と頻繁に関連することが示されているが、なおも議論されている。一部の報告では、プロニン-1 陽性細胞を CSC と同定するには必要でも十分でもないと述べている(Cheng et al., 2009; Wu and Wu, 2009)。プロミニン-1 と CD44 のような他の分子、または prom1(+)、CD34(+)、CD44(+)、CD38(-)、CD24(-) などの複数の組み合わせは、おそらく良好な CSC マーカーとして働く(Zhu et al., 2009b; Fulda and Pervaiz, 2010)。
びまん性胃癌では、コンピュータによる解析に基づき PROM1 の発現が示唆され(Katoh and Katoh, 2007)、さらに正常な胃組織に比べ胃癌のタンパク質レベルでの過剰発現が報告されている(Smith et al., 2008)。しかし、BoeglおよびPrinz(2009)は、プロミニン-1 の発現は胃癌、特に後期では減少すると報告し、プロミニン-1 の発現は腫瘍成長ではなくむしろ血管形成(後期でも減少する)と相関すると主張した。胃癌細胞株を使った研究では(Takaishi et al., 2009)、プロミニン-1 ではなく CD44が胃癌の CSC マーカーであると主張している。
他の MMP のように、MMP11 は、発達、創傷治癒、および瘢痕形成などの組織再構築に必要なプロセスで機能を有するエンドペプチダーゼである。含脂肪細胞の分化を低減させることで、脂肪ホメオスターシスを負に調節する可能性もあるかもしれない。他の MMP とは対照的に、コラーゲン VI を除き典型的な細胞外基質分子を開裂することはできない。しかし、α 1 抗トリプシン、インスリン様成長因子結合タンパク質 1 およびラミニン受容体など、ある種のセリンプロテアーゼ阻害剤(セルピン類)である α 2-マクログロブリンのような他のの基質が同定されている。がんにおいて、MMP11 の殆どは腫瘍組織周辺の間質細胞で発現する。これは多数の腫瘍の実体に認められる。MMP11 は、殆どのヒト浸潤性癌の間質で過剰発現するが、肉腫や他の非上皮腫瘍ではまれであることが明言された。全てではないが殆どの場合、MMP11 は腫瘍に直接隣接する間質細胞に発現する一方、腫瘍細胞自身、正常組織、および腫瘍から遠隔な間質細胞では発現しない。高レベルの MMP11 は、悪性表現型/高い浸潤性および予後の悪化と相関している。しかし、甲状腺乳頭癌では、MMP11 の発現は悪性な特徴とは逆な関係となった。MMP11 は、腫瘍組織および胃癌患者の血清で発見され、発現は転移と相関している(Yang et al., 2008)。さらに、MMP11 は腫瘍細胞株と胃癌の原発性腫瘍で高く発現し(これに対し他の癌では、間質細胞に独占的でない)、腫瘍細胞の増殖を高めるらしいことが示された(Deng et al.274-81)。
NFYB は CBF-B または CBF-A とも呼ばれ、NFYA と NFYCに加えて多数の遺伝子のプロモーターおよびエンハンサー中で CCAAT モチーフまたは Y-box と呼ばれる逆転モチーフ ATTGG と結合する、ヘテロ三量体基底転写因子 NF-Y (CCAAT結合因子すなわちCBF)の一部である。NF-Yターゲット遺伝子間に、MHC クラス I 遺伝子、PDGFβ 受容体、いくつかの熱ショックタンパク質、ミスマッチ修復遺伝子 hMLH1 およびトポイソメラーゼ IIα がある。
NFYB は古典的ながん遺伝子ではないが、その機能は腫瘍形成に寄与しているかもしれない。第 1 に、サイクリン A、サイクリン B1、Aurora A および cdk1 のような多数の細胞周期遺伝子は NF-Y のターゲットである。
細胞は機能的 NFYB がないとG2 / M 相で停止する。
結腸直腸腺癌におけるサイクリン B2 および他の細胞周期関連遺伝子のアップレギュレーションは NF-Y 活性化によることが示されている(Park et al.)第 2 に NF-Y 活性はアポトーシスに対抗する。NF-Y がない細胞は、p53 の活性化により、さらに Bcl-2 のようなプロモーター内に CCAAT ボックスを含む抗アポトーシス遺伝子の転写低減によりアポトーシスを受ける(Benatti et al.1415-28)。第 3 に、腫瘍形成の特性は、他の転写因子と組み合わさると高められる。例えば、変異した p53 は NF-Y および p300 タンパク質と結合して、NF-Y 誘発細胞周期遺伝子の発現を増大させる。
タンパク質チロシンキナーゼ C-Abl は核と細胞質コンパートメント間を往復する。核 c-Abl は、細胞成長阻害およびアポトーシスに関与し、一方、細胞質 c-Abl は、アクチンの動態、形態形成、および成長因子やインテグリンリガンドのような細胞外刺激により誘発されたシグナル伝達に役割を果たしている。細胞質 c-Abl は有糸分裂誘発を促進すると報告された。
c-Abl タンパク質の活性はその SH3 ドメインによって負に調節され、SH3 ドメインを削除すると ABL1 はがん遺伝子に変化する。慢性骨髄性白血病(CML)では、遺伝子が 22 染色体の BCR(breakpoint cluster region:切断点クラスター領域)遺伝子内の形質変換により活性化される。この結果得られる融合タンパク質 BCR-ABL は、サイトゾルに存在し、サイトカインによる調節なしで細胞を増殖させる(Zhao et al.)。
c-Abl 活性も、乳癌や NSCLC で示したように固形腫瘍でアップレギュレートされる。過剰発現は十分でなく、構成的なキナーゼ活性がタンパク質リン酸化には必要である。乳癌細胞では、c-Abl リン酸化が、SFK、EGFR ファミリーメンバーおよび IGF-1 受容体などの細胞膜チロシンキナーゼにより誘発される。ABL 融合タンパク質は固形腫瘍では検出されていない(Lin and Arlinghaus, 2008)。ABL は胃癌や関連する微小血管で発現されることが示され、血管新生での可能な役割を示唆している。特に、ピロリ菌細胞毒性関連遺伝子 A(CagA)は c-Abl を活性化に導き、引き続き EGFR をリン酸化し、そのため EGFR のエンドサイトーシスを遮断する(Bauer, Bartfeld, and Meyer 156-69)。いくつかのチロシンキナーゼ阻害剤は少なくとも Abl に特異的である。イマニチブ(Gleevec)は CML の第 1 選択薬として使用され、KIT もターゲットとするので進行性消化管間質性腫瘍(GIST)の患者にも承認された(Pytel et al.66-76)(Croom and Perry, 2003)。がん治療で使用されるその他の阻害薬は、ダサチニブとニロチニブである(Pytel et al.66-76)(Deremer, Ustun, and Natarajan 1956-75)。
ポロキナーゼファミリーのメンバー(Plk1-4)は、細胞分裂において重要であり、有糸分裂中にいくつかのステップを調節する。Plk4 は、中心小体形成と複製のオーガナイザーである(Rodrigues-Martins et al.1046-50)。Plk1 は明確ながん遺伝子であるが、がんでの Plk4 の働きは明確ではない。Plk4 のダウンレギュレーションと過剰発現は、ヒト、マウス、およびハエのがんに関連している(Cunha-Ferreira et al.43-49)。例えば、結腸直腸癌では Plk4 が過剰表現することが認められたが、僅かなグループの患者では強い Plk4 のダウンレギュレーションを示した(Macmillan et al.729-40)。Plk4 の過剰発現と欠損により異常な中心小体の形成が起こり、その結果、腫瘍細胞で頻繁に検出され、染色体誤分離と異数性を起こす有糸分裂異常に寄与する中心体の数および構造の異常が発生する、という事実によって、このことは説明されうる(Peel et al.834-43)。(Kuriyama et al.2014-23).(Korzeniewski et al.6668-75)。
IQGAP は、細胞シグナル伝達経路と細胞骨格構造および細胞接着に関与している。RasGAP に類似の配列を持つドメインを有し、それに従い小さい GTP アーゼに結合する。しかし、(その名前に反して)、いずれも GTP アーゼ活性化作用を持っていない。IQGAP1 および IQGAP2 は Rac1 および Cdc42 の GTP との結合状態さえも安定化することが示され、IQGAP3 は活性化Rasを安定化することが示唆された(Nojima et al.971-78;White, Brown, and Sacks 1817-24)。IQGAP は IQ ドメインを介してカルシウム/カルモジュリンと結合し、カルポニン相同性ドメインを介してアクチンフィラメントと結合する(White, Brown, and Sacks 1817-24)IQGAP3は脳で発現し、そこで、アクチンフィラメント、Rac1 および Cdc42 に関連することが報告されている(Wang et al.567-77)。軸索の遠位領域で蓄積し、Rac1/Ccd42 依存性軸索伸長を促進する。IQGAP は、がんに関与していると見なされていた。IQGAP1は、がん遺伝子であると考えられている。MAPキナーゼ、β カテニンおよび VEGF 媒介シグナル伝達のような数種のがん関連経路を高め、多数の腫瘍で過剰発現する。IQGAP2 はむしろ、腫瘍サプレッサーとして機能するようにみえ、予後不良の胃癌では低下していることが見出された(White, Brown, and Sacks 1817-24)。IQGAP3 に関する情報はほとんど得られていない。IQGAP3 が肝細胞癌で有意にアップレギュレートされる遺伝子に存在することが見出された(Skawran et al.505-16)。2 件の研究では、IQGAP3 がマウス小腸、大腸、および肝臓の増殖(Ki67+)細胞に特異的に発現することが報告されている(Nojima et al.971-78)(Kunimoto etal.621-31)。
CCDC88A は、アクチンの組織化および線維芽細胞の Akt 依存的細胞運動性に関与する、アクチン結合 Akt 基質である。CCDC88A/Akt 経路も VEGF 介在の 0 歳児血管新生では不可欠である。
CCDC88A は、乳癌、大腸癌、肺癌、および子宮頸癌など様々なヒト悪性組織でも高く発現する。Akt シグナル伝達経路の異常な活性化を伴う腫瘍進行で重要な役割を果たす。
CCNB1 は、有糸分裂の G2/M 相中で誘発され、サイクリン依存性キナーゼ 1 (Cdk1)/Cdc2 と共に分裂促進因子(MPF)を形成する。過剰発現は、様々ながんに認められ予後不良に関連することが多い。例えば乳癌(Aaltonen et al., 2009; Agarwal et al., 2009; Suzuki et al., 2007)、髄芽細胞腫(de et al., 2008)、NSCLC(Cooper et al., 2009)、子宮頸癌(Zhao et al., 2006)およびその他の癌などである。サイクリン B1 は、12 種の異なるがんタイプを用いて患者の疾病再発までの短いインターバルを予測することが分かった、11 個の遺伝子特性に含まれる遺伝子の 1 つであった(Glinsky, 2006)。胃癌に関する具体的な情報は見出されなかった。
CCND2 は他の D 型サイクリン(D1 と D3)のように、サイクリン依存性キナーゼ 4(Cdk4)または Cdk6 と結合し活性化する。これは G1/S 相の移行に必要である。CCND2 は、睾丸および卵巣腫瘍(Sicinski et al., 1996)、血液悪性腫瘍(Hoglund et al., 1996; Gesk et al., 2006)、および胃癌など多数の腫瘍で過剰発現することが見出され、胃癌はピロリ菌感染に起因し予後不良に関連する可能性がある(Yu et al., 2003)。(Yu et al., 2001)(Oshimo et al., 2003)(Takano et al., 1999)(Takano et al., 2000)。
CCNE2 は他の E 型サイクリン CCNE1 にように、Cdk2 と結合し活性化する。この作用は G1/S 相移行でピークとなる。健康な状態で、CCNE2 は静止細胞中では検出されず、分裂が活発な組織でのみ認められる(Payton and Coats, 2002)。CCNE2 はがん、例えば乳癌(Desmedt et al., 2006; Ghayad et al., 2009; Payton et al., 2002; Sieuwerts et al., 2006)および転移性前立腺癌で異常発現することが多くあり、乳癌では予後悪化と関連する(Wu et al., 2009)。
CEACAM は、細胞−細胞相互作用を媒介し、インテグリンシグナル伝達経路を活性化する、膜アンカー型糖タンパク質である(Chan and Stanners, 2007)。大腸菌などの病原体受容体としても働き(Berger et al., 2004)(Hauck et al., 2006)、免疫調節に関与している(Shao et al., 2006)可能性がある。
CEACAM5 と CEACAM6は、発がん促進機能を有する。アノイキスを阻害し(Ordonez et al., 2000)、転移を促進し(Marshall, 2003; Ordonez et al., 2000)、さらに細胞極性化と組織構築を妨害する(Chan and Stanners, 2007)。がんにおける CEACAM1 の役割は、明確ではない。早期では腫瘍サプレッサーであり、後期では転移形成、腫瘍免疫回避および血管新生に寄与する可能性がある(Hokari et al., 2007; Liu et al., 2007; Moh and Shen, 2009)。CEACAM1 が 11 個のスプライス変異体で起こり、その割合によりシグナル伝達成績が決定するので、その機能の役割はアイソフォームに依存する(Gray-Owen and Blumberg, 2006; Leung et al., 2006; Neumaier et al., 1993; Nittka et al., 2008)。スプライス変異体の割合はがんでは変化する可能性がある(Gaur et al., 2008)。
CEACAM5 または CEACAM6 あるいはその両方は、ヒト全腫瘍の 70% で過剰発現し、予後不良に関連することが多い(Chan and Stanners, 2007; Chevinsky, 1991)。血清 CEACAM5 は、結腸直腸癌の臨床マーカーとして確立されており、そのレベルが高いことは予後不良または再発を示す(Chevinsky, 1991; Goldstein and Mitchell, 2005)。胃癌など他の実体に対するマーカーとしても指摘されたが、予後の検出力は限定的である(Victorzon et al., 1995)。CEACAM1 はがんにおいて、アップレギュレートまたはダウンレギュレートされ、その挙動は実体に依存する(Kinugasa et al., 1998)(Dango et al., 2008)(Simeone et al., 2007)。9 種の胃癌細胞株で高レベルの CEACAM5 と CEACAM6 が発見され、CEACAM1 は検出されなかった(Han et al., 2008)。これに比べ、患者 222 名の原発性腫瘍サンプルの解析では、CEACAM1 に対する細胞質または膜の染色は示されなかった。膜結合形成は、血管新生の促進と関連していた(Zhou et al., 2009)。胃腺癌でアップレギュレーションを認めた研究もある(Kinugasa et al., 1998)。
一部の腫瘍で、CEACAM1 は腫瘍細胞でダウンレギュレートされ、VEGF をアップレギュレーションに導く。また VEGF あるいは低酸素状態は隣接する内皮細胞で CEACAM1 を誘発する可能性がある。それに応じて、抗 CEACAM1 モノクローナル抗体は、VEGF 誘発性の内皮管形成を遮断した(Oliveira-Ferrer et al., 2004; Tilki et al., 2006; Ergun et al., 2000)。
特に、CEACAM5 は抗がん剤、とりわけ予防接種アプローチのターゲットとして試験されてきた。これらの研究は、CEACAM5 が細胞免疫反応のターゲットになり得ることを示した(Cloosen et al., 2007; Marshall, 2003)。CEACAM5 T細胞エピトープの概要は文献に提供されている(Sarobe et al., 2004)。
CLCN3 は、容量依存性で、調節性の容量低下(RVD)に寄与する可能性のあるクロライドチャネルであり、RVD は細胞周期または低浸透圧性のような状況下で細胞量増加への反応として起こる(Lemonnier et al., 2004; Sardini et al., 2003)。しかし、この点は、議論を呼んでおり(Wang et al.,2004)、アポトーシス中に活性化される容量低下チャネルは CLCN3 とは異なる(Okada et al.,2006)。
CLCN3 の発現は細胞周期中に変化し、S 相でピークに達する(Wang et al.,2004)。CLCN3 の流れは、神経膠腫のような CLCN3 がアップレギュレートする実体でのがん関連プロセスでは重要である。腫瘍細胞は増殖量の増加に対処し、低浸透圧状態、例えば腫瘍周辺の浮腫に対抗する必要がある(Ernest et al.,2005; Olsen et al.,2003; Sontheimer, 2008)。
さらに、CLCN3 は後期細胞内区画の酸性化を増すことにより、エトポシド耐性を高めることが報告された(Weylandt et al.,2007)。
CLCN3 の siRNA 媒介ノックダウンは、in vitro で鼻咽頭癌細胞の遊走を抑制した(Mao et al.,2008)。
DNAJC10 は、超分子 ER 関連分解(ERAD)複合体のメンバーであり、誤って折りたたまれたタンパク質を認識、アンフォールディングし、レトロ転位の効率を良くする(Ushioda et al.,2008)。このタンパク質は、肝細胞癌で上昇することが示された(Cunnea et al.,2007)。神経外胚葉性腫瘍細胞中のsiRNAによる DNAJC10 ノックダウンは、化学療法薬フェンレチニドへのアポトーシス応答を増大した(Corazzari et al.,2007)。ERdj5 は、小胞体ストレス応答(UPR)をダウンレギュレートすることにより、神経芽細胞腫細胞の生存を低減させることが示された(Thomas and Spyrou,2009)。
EIF2S3 は、開始メチオニル tRNA を 40S リボソームサブユニットに補充するタンパク質複合体(EIF2)の最大サブユニットである(Clemens,1997)。RNA 依存性タンパク質キナーゼ(PKR)のような EIF 活性をダウンレギュレートするキナーゼの作用は、プロアポトーシスおよび腫瘍抑制作用と考えられる(Mounir et al.,2009)。胃癌では、高レベルのリン酸化および非リン酸化 EIF2 が報告され、核への再分布が観察された。この脱調節は、消化器癌に eIF2alpha が関与していることを指摘している(Lobo et al.,2000)。
EIF3L は、小型リボソームサブユニットに関連する、EIF3 の 10〜13 サブユニットの 1 つである。EIF3 は、大型リボソームサブユニットの未熟な結合を防止する役割を果たしている。EIF3L は EIF3 形成には必須ではないと報告されてきた 5 つのサブユニットの 1 つである(Masutani et al.,2007)。アンチセンスライブラリにより選別すると、EIF3L のダウンレギュレートにより、肝細胞癌細胞中の 5-フルオロウラシルの抗腫瘍形成活性が高まることが示唆された(Doh, 2008)。
EPPK1 は大部分が未知の機能を有するプラキンファミリー遺伝子である。プラキン遺伝子は、細胞骨格線維を相互接続し、この線維を細胞膜関連接着の分岐点で固定する機能を有していることが知られている(Yoshida et al., 2008)。
GPR39 は、消化管および代謝機能に関与すると考えられる Gq タンパク質共役受容体である(Yamamoto et al., 2009)。そのシグナル伝達により、cAMP および血清応答要素が活性化される(Holst et al., 2004)。GPR39 の内因性リガンドはおそらく亜鉛である(Chen and Zhao, 2007)。GPR39 は細胞死の新たな阻害因子であり、アポトーシスやがんのような小胞体ストレスが関与するプロセスに関係した治療ターゲットとなるかもしれない(Dittmer et al., 2008)。GPR39 は、ヒト胎児の腎臓 HFK と芽体が多く含まれる幹様ウィルムス腫瘍異種移植片(Metsuyanim et al., 2009)の両方のマイクロアレイにおいて、また細胞死の多様な刺激物に対する海馬細胞株抵抗物質中でアップレギュレートされることが見出された(Dittmer et al., 2008)。
ERBB2 は受容体チロシンキナーゼ EGFR ファミリーのメンバーである。そのリガンドは知られていないが、HER ファミリーの他のメンバーに対する好ましいヘテロ二量化のパートナーである(Olayioye, 2001)。がんでは、HER2 はがん遺伝子として働くが、その主な理由は、遺伝子の高レベル増幅により、細胞膜でタンパク質が過剰発現し、それに続き、悪性細胞に有利な特性が取得されるからである(Slamon et al., 1989)。過剰発現は胃癌を始めとする多数のがんにおいて、一定の割合で観察される。大抵は、予後悪化と関連している(Song et al., 2010)(Yonemura et al., 1991)(Uchino et al., 1993)(Mizutani et al., 1993)。
ERBB2 は、モノクローナル抗体トラスツズマブ(商品名ハーセプチン)のターゲットであり、化学療法剤と併用して、HER2 陽性進行胃癌患者の治療選択肢として示唆されている(Meza-Junco et al., 2009; Van Cutsem et al., 2009)。別のモノクローナル抗体ペルツズマブは、HER2 と HER3 受容体の二量化を阻害し、治験後期に入っている(Kristjansdottir and Dizon, 2010)。2 つの組織型の胃癌(腸型とびまん性)における HER2 と HER3 の選択的過剰発現は、予後悪化と強く関連している(Zhang et al., 2009)。
インテグリンは細胞接着と外から内、内から外へのシグナル変換を媒介する。インテグリン β-4 サブユニットは α-6 サブユニットとヘテロ二量化する。結果として形成するインテグリンは、細胞内ケラチン細胞骨格と基底膜との間でヘミデスモソームの形成を促進する(Giancotti, 2007)。インテグリン β-4 は、がんで二重の機能を有し、一方で安定な接着を媒介し、他方で浸潤促進シグナル伝達(Ras/Erk および PI3K シグナル伝達など)と血管新生を媒介する(Giancotti, 2007; Raymond et al., 2007)。多数の腫瘍と血管新生内皮細胞で過剰発現し、がんの進行および転移と関連することが多い。胃癌、特に間質浸潤細胞では高レベルである(Giancotti, 2007; Tani et al., 1996)。しかし、腫瘍がより深く浸潤すると β-4 インテグリンは上皮インテグリンのため、おそらく上皮から間葉細胞への段階的移行のため、未分化型胃癌でダウンレギュレートされた(Yanchenko et al., 2009)。
LCN2 または好中球ゲラチナーゼ関連リポカリン(NGAL)は、単量体、ホモ二量体として、または MMP9 とのジスルフィド結合ヘテロ二量体として存在する鉄調節タンパク質である(Coles et al., 1999; Kjeldsen et al., 1993)。発現はいくつかのがんで、進行が伴う一部の症例で増大する。メカニズムとしては、リポカリンは MMP9 を安定化し、E カドヘリン媒介細胞−細胞接着を変化させ、それによって浸潤を増加させる。MMP-9 と LCN2 の複合体は、胃癌生存率の悪化と関連していた(Kubben et al., 2007)(Hu et al., 2009)。明らかな腫瘍促進効果がヒトの様々な腫瘍で観察されているが、一部の研究では、LCN2 が壊死促進因子 HIF-1α、FA-キナーゼリン酸化、さらに VEGF 合成も阻害できることを明らかにし、故に、別の条件では LCN2 も逆説的には、例えば大腸、卵巣、膵臓の新生組織形成において抗腫瘍および抗転移効果を有することを示唆している。(Bolignano et al., 2009; Tong et al., 2008)。LCN2 は、ras 活性化を示すがんで、腫瘍転移を抑制するのに加え、腫瘍血管新生の阻害に有用な可能性がある(Venkatesha et al., 2006)。
SDHC は、コハク酸デヒドロゲナーゼ(ミトコンドリア複合体 II)の 4 つ核コード化サブユニットの 1 つであり、コハク酸塩からユビキノンに電子を移動させ、フマル酸エステルとユビキノールを生成する。コハク酸デヒドロゲナーゼの不足は GIST を引き起こす可能性がある(McWhinney et al., 2007)。家族性消化管間質腫瘍はサブユニット遺伝子 SDHB、SDHC、および SDHD の変異によって起こり、さらに消化管腫瘍に関連する腹部傍神経節腫は SDHC の変異によって独自に起こる可能性がある(Pasini et al., 2008)。トランスジェニックマウスの突然変異体 SDHC タンパク質は酸化的ストレスを発生し、核 DNA の損傷、突然変異発生および最終的に腫瘍形成に寄与する(Ishii et al., 2005)。コハク酸デヒドロゲナーゼは、腫瘍サプレッサーと考えられる(Baysal, 2003; Gottlieb and Tomlinson, 2005)。この酵素複合体のレベルが減少すると、腫瘍形成が起こる可能性がある(Eng et al., 2003)。
PBK は、例えば成長因子受容体下流の p38 MAP キナーゼを活性化する MEK3/6 関連 MAPKK である(Abe et al., 2000; Ayllon and O'connor, 2007)。JNK は、二次ターゲットである可能性がある(Oh et al., 2007)。成人の PBK は精巣で発現するので(以下参照)、精子形成の機能が提言された(Abe et al., 2000; Zhao et al., 2001)。それとは別に、PBK は腫瘍細胞で増殖とアポトーシス抵抗性に寄与している。PBK は有糸分裂中にリン酸化および活性化され、紡錘体形成と細胞質分裂に必要である(Gaudet et al., 2000; Matsumoto et al., 2004; Park et al., 2009)(Abe et al., 2007)。他の成長促進および抗アポトーシス機能には、p53 のダウンレギュレーションとヒストンリン酸化などがある(Park et al., 2006; Zykova et al., 2006)(Nandi et al., 2007)。PBK は、がん精巣抗原として分類され(Abe et al., 2000; Park et al., 2006)、多数のがんで過剰発現することが認められた。
DNA ポリメラーゼ 複合体は、DNA の複製と修復に関与している。それは、増殖細胞核抗原(PCNA)、マルチサブユニットの複製因子 C、および 4 サブユニットのポリメラーゼ複合体である POLD1、POLD2、POLD3、および POLD4 から構成される(Liu and Warbrick, 2006)。POLD3 は、DNA 複製の伸長相で pol の解離会合サイクル中に、PCNA の効果的な再利用で不可欠な役割を果たしている(Masuda et al., 2007)。
PSMD14 は 26S プロテアソームの一成分である。プロテアソームの分解中に基質脱ユビキチン化に関与する(Spataro et al., 1997)、19S 複合体に属している(19S cap; PA700)。ほ乳類細胞の PSMD14 過剰発現が、細胞増殖およびビンブラスチン、シスプラチンとドキソルビシンのような細胞毒性薬物への奏効に影響を及ぼす(Spataro et al., 2002)。
HeLa 細胞での PSMD14 による siRNA 抑制の結果、細胞生存能力が低減しポリユビキチン化タンパク質レベルが増大した(Gallery et al., 2007)。siRNA による PSMD14 のダウンレギュレーションは、細胞生存能力にかなりの影響を持ち、G0-G1 相での細胞停止、最終的には老化を導いた(Byrne et al., 2010)。
PSMC2 は、26S プロテアソーム系の一成分である。シャペロン様活性を有する ATP アーゼのトリプル A ファミリーのメンバーである。このサブユニットは、いくつかの基底転写因子と相互作用することが示され、プロテアソーム機能に関与に加え、このサブユニットは転写調節に関与している可能性がある。骨格筋中の 26S プロテアソームシステムは TNF-α によって活性化されることが示された(Tan et al., 2006)。B 型肝炎調節遺伝子 HBx をその生殖細胞系列に持ち、HCC、PSMC2 および他のプロテアソームを発生する HBx トランスジェニックマウスで、腫瘍組織のサブユニットがアップレギュレートされる。19S 複合体の ATP アーゼサブユニット PSMC2 の mRNA レベルは、がんの悪液質で増大した(Combaret et al., 1999)。
PTK2 は、インテグリンシグナル伝達を調節する非受容体チロシンキナーゼであり、腫瘍成長、進行および転移を促進する可能性がある(Giaginis et al., 2009)(Hauck et al., 2002)(Zhao and Guan, 2009)。PTK2 は、発がんおよびがん進行のマーカーであると示唆された(Su et al., 2002; Theocharis et al., 2009; Jan et al., 2009)。
過剰発現および/または活性の増大は、胃癌をはじめとする多種多様なヒトのがんで起こる。PTK2 はまた、シグナルを胃癌細胞の増殖に寄与するガストリン受容体下流に伝達する(Li et al., 2008b)。胃癌の 8% がエプスタイン・バー・ウイルス(EBV)を保因することが示されている。EBV 感染ヒト胃癌細胞株の亜系統は PTK2 リン酸化を増大した(Kassis et al., 2002)。胃上皮細胞での PTK2 チロシンリン酸化レベルは、cagA 陽性ピロリ菌生成物によって減少する。
TSPAN1 および TSPAN8 は、4 つの膜貫通型ドメインと細胞内 N-および C-末端により特徴付けられ、さらに細胞接着、運動性、活性化および腫瘍浸潤など様々なプロセスで役割を有する、テトラスパニンファミリーに属している。細胞表面のインテグリンのように他のタンパク質と大きな分子複合体を形成することが多い(Tarrant et al., 2003; Serru et al., 2000)。TSPAN1 の機能はまだ知られておらず、分泌で役割を有している可能性がある(Scholz et al., 2009)。TSPAN1 はいくつかのがんで過剰発現し、病期、進行、および臨床成績の悪化に相関することが多い。特に、胃癌の 86 症例のうち 56.98% において、臨床病期、浸潤性とリンパ節転移状態とは正の相関で、さらに生存率と腫瘍分化度とは負の相関で、過剰発現することが報告された(Chen et al., 2008)。TSPAN8 は、腫瘍の多くのタイプで転移に関連する遺伝子として報告されている(PMID:16467180)。消化管癌では、TSPAN8 発現が予後不良と関連している(PMID:16849554)。
ZNF598 はまだ機能が知られていない亜鉛フィンガータンパク質である。
ADAM10 は血管新生、発達および腫瘍形成に関与している。胃癌で過剰発現する。ADAM-10 に対する選択的 ADAM 阻害剤に対し、現在がん治療の臨床試験が実施されている。(PMID:19408347)
MMP12 は、エラスチンと、他の多くの基質/非基質タンパク質を分解する亜鉛エンドペプチターゼであり、マクロファージ遊走と血管新生阻害に関与している(Chakraborti et al., 2003; Chandler et al., 1996; Sang, 1998)。また、喘息、肺気腫、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)、関節リウマチおよび腫瘍成長など、組織崩壊の病理学的プロセスに役割を果たしている(Cataldo et al., 2003; Wallace et al., 2008)。MMP12 阻害剤は、これらの疾患の治療薬として検討されている(Churg et al., 2007; Norman, 2009)。MMP12 はがんで過剰発現することが多いが、その機能はあいまいである。MMP12 は基質溶解すなわち転移に関与している可能性がある一方、アンジオスタチンの生成を通じて腫瘍成長を阻害し、血管新生にマイナスの影響を与える。MMP12 の発現亢進が胃癌で報告され、好ましいことが示された。つまり、MMP12 の発現亢進は、微小管密度、VEGF、腫瘍分化度、血管浸潤、リンパ節転移および再発と負の相関を有する。MMP12 を過剰発現する患者は、生存率が有意に良好であることが明らかになった(Cheng et al., 2010; Zhang et al., 2007b; Zhang et al., 2007a)。
RRM2 は、リボヌクレオチドからデオキシリボヌクレオチドを生成する、2 つのリボヌクレオチドレダクターゼサブユニットの 1 つである。RRM2 の過剰発現は、胃癌などの腫瘍で観察され、転移の可能性を高める(PMID:18941749)(PMID:19250552)。RRM2 の siRNA ノックダウンは、様々な種(マウス、ラット、サル)で腫瘍成長を遅延させた(PMID:17929316; PMID:17404105)。
TMPRSS4 は、膵臓癌、大腸癌、および胃癌などいくつかの癌組織で高く発現する、細胞表面で認められる II 型膜貫通型セリンプロテアーゼである。がんにおける TMPRSS4 の生体機能はまだ知られていない。TMPRSS4 は、4 つのスプライス変異体を有する(Scott et al., 2001; Sawasaki et al., 2004)。卵巣癌での発現は病期と相関がある(Sawasaki et al., 2004)。TMPRSS4 は、肺癌組織で非常に増加しており、肺癌および大腸癌細胞株における低分子干渉 RNA 治療による TMPRSS4 の siRNA ノックダウンは、細胞浸潤および細胞基質接着の低減、さらに細胞増殖の調節に関連していた(Jung et al., 2008)。
DIO2 は、プロホルモンチロキシン(T4)を生体活性 3,3',5-トリヨードチロニン(T3)に変換する。TMPRSS4 は、甲状腺で高く発現し、発現および/または活性は、甲状腺のがんでは脱調節されることが認められた(de Souza Meyer et al., 2005)(Arnaldi et al., 2005)。しかし、正常な肺、肺癌(Wawrzynska et al., 2003)、および脳腫瘍(Murakami et al., 2000)など他の組織でも見出された(Murakami et al., 2000)。
IGF2BP3 は核小体に主に存在し、そこで IGF2 mRNA と結合しその翻訳を抑制する。胚形成に関与し、成人組織でダウンレギュレードされる。腫瘍細胞ではアップレギュレードされ、そのためがん胎児性タンパク質と考えられている(Liao et al.2005 )胃癌をはじめとする多数のがんで、過剰発現し、予後不良に関連することが認められた(Jeng et al.2009)(Jiang et al.2006)。IGF2BP3 に由来するペプチドが、がん予防接種の研究で試験された(Kono et al.2009)。
ラミン B1 は、核ラミナ基質のタンパク質であり、核安定性、クロマチン構造および遺伝子発現に関与している。アポトーシスの早い病期で、ラミンは分解される(Neamati et al.1995)(Sato et al.2008b; Sato et al.2008a; Sato et al.2009)。LMNB1 は、本質的に正常な体細胞すべてである程度発現し、予備研究では胃癌など一部のがんの発生中に低減される可能性がある(Moss et al.1999)。肝細胞癌のような他のがんで、LMNB1 がダウンレギュレートされ、腫瘍病期、サイズ、およびリンパ節転移数と正の相関を示すことが見出された(Lim et al.2002)。
WNT5A は、発生プロセスと腫瘍形成に関与する分泌シグナル伝達タンパク質である。Frizzled 受容体および LRP5/LRP6 受容体を通じた標準的な WNT5A シグナル伝達は、幹細胞/前駆細胞を維持し、Frizzled 受容体および ROR2/PTK/RYK 受容体を通じた非標準的な WNT5A シグナル伝達は、例えば腫瘍と間質細胞の接触面の組織極性、細胞接着または運動を制御し、浸潤に導く(Katoh and Katoh, 2007)。一部のがんでは腫瘍サプレッサーである可能性があるが、胃癌など他のがんではアップレギュレートされ、進行と転移に寄与し、予後不良に導く(Li et al.,2010)(Yamamoto et al.,2009)(Kurayoshi et al.,2006)。
FAP は内在性膜ゲラチナーゼである。そのセリンプロテアーゼ推定活性は、発生、組織修復、および上皮癌形成中で、線維芽球成長または上皮細胞-間葉細胞相互作用をコントロールするのに役割を果たす可能性がある(Scanlan et al.1994)。FAP は、細胞接着および遊走プロセス、ECM 成分の迅速な分解を通じて、がん成長、転移および血管新生に役割を有する可能性がある。FAP は、ECM を浸潤する腫瘍細胞上、反応活性ながん関連線維芽球、および血管新生に関与する内皮細胞に存在するが、同じタイプでも不活性細胞には存在しない。(Dolznig et al.2005; Kennedy et al.2009; Rettig et al.1993; Rettig et al.1994; Scanlan et al.1994; Zhang et al.010).FAP 発現は、胃癌細胞および関連する間質腺芽球で見出される(Zhi et al.2010)(Chen et al.2006)(Mori et al.2004; Okada et al.2003)。マウスモデルにおいて、FAP 発現細胞は、腫瘍微小環境の非冗長、免疫抑制成分であることが示された(Kraman et al.2010)。腫瘍予防接種のマウスモデルでは、FAP は CD8+ および CD4+ T細胞応答へのターゲットとして使用することに成功した(Loeffler et al.2006; Wen et al.2010)(Lee et al.2005)(Fassnacht et al.2005)。
コートマータンパク質複合体サブニット γ2(COPG2);
コートマータンパク質複合体サブニット β1(COPG1)
COPG、COPG2 および COPB1は、非クラスリン被覆小胞に関連するコートタンパク質複合体 1(COPI)とも呼ばれるコートマー複合体のサブユニットである。COPI 被覆小胞はゴルジ体から ER への逆輸送と内部ゴルジ体の運搬を媒介する(Watson et al., 2004)。順行性輸送にも関与している可能性がある(Nickel et al., 1998)。逆行性輸送は、特に、COPG と結合する EGFR の EGF 依存性核輸送を調節する(Wang et al., 2010)。COPG は、肺癌細胞および肺癌関連微小管内皮細胞で過剰発現することが見出された(Park et al., 2008)。
偏在的に発現した COPG2 の配列は、80% GOPG と一致している(Blagitko et al., 1999)。COPG2 は、GOPG の代わりに COP I 様複合体を形成し、それはおそらく機能的に重複している(Futatsumori et al., 2000)。
細胞株を発現する、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)の COPB1 ノックダウンは、コートマー複合体が細胞膜への CRTR 輸送に関与していることを示唆した(Denning et al., 1992)(Bannykh et al., 2000)。
UBE2S は、後期促進複合体(APC)、すなわち細胞周期調節因子をターゲットとすることにより、分裂終了と G1 を調節する E3 ユビキチンリガーゼの補助因子である。基質が他の成分によって前もってユビキチン化されていると、UBE2S は、ユビキチン鎖を伸長させる(Wu et al., 2010)。UBE2S はまた、VHL タンパク質をプロテアソーム分解のターゲットとし、その結果 HIF-1α を安定化し(Lim et al., 2008)、場合によって増殖、上皮間葉移行、および転移を支援する(Chen et al., 2009)(Jung et al., 2006)。UBE2S は、いくつかのがんの実体で過剰発現する。
KIF11 は、双極有糸分裂紡錘体の集合に必要とされる。いくつかのがんでアップレギュレートされることが見出され、臨床病理学的パラメータと相関することが多い(Liu et al., 2010)(Peyre et al., 2010)。潜在的抗がん剤として開発された、S-トリチル-L-システイン(STLC)様 KIF11 低分子阻害剤は、有糸分裂で細胞を停止し、がん細胞のアポトーシスを促進する(Tsui et al., 2009)(Wiltshire et al., 2010)(Ding et al., 2010)。臨床では、KIF11 阻害剤は低い活性のみ示した(Kaan et al., 2010; Tunquist et al., 2010; Wiltshire et al., 2010; Zhang and Xu, 2008)。
ADAM8 は最初免疫特異的 ADAM であると考えられたが、がんや喘息のような呼吸器疾患など炎症および ECM リモデリングを含む状態で、頻繁に他の細胞タイプでも認められた(Koller et al.2009)。ADAM8 など多数の ADAM 種がヒト悪性腫瘍で発現し、そこでは成長因子活性やインテグリン機能の調節に関与し、細胞成長や浸潤の促進に導くが、これらの正確なメカニズムは現在明らかではない(Mochizuki and Okada 2007)。マウスの胃腫瘍では、おそらく EGFR シグナル伝達が高められたために、ADAM8 と他の ADAM が増大した(Oshima et al.2011)。
細胞周期調節因子 6 ホモログ(出芽酵母)(CDC6)
CDC6 は DNA 複製の開始に不可欠である。G1 相中は核に存在するが、S 相の開始時に細胞質に転座する。CDC6 は ATR との相互作用を通じて複製チェックポイントの活性化を調節する(Yoshida et al.2010)。CDC6 の脱調節は、3 つの重要な腫瘍サプレッサー遺伝子をコード化する INK4/ARF 遺伝子座の不活性化を引き起こす可能性があり、このうち p16INK4a と p15INK4bは両方とも網膜芽腫経路の活性化因子であり、ARF は p53 の活性化因子である(Gonzalez et al.2006)。
CDC6 の siRNA ノックダウンは増殖を防止し、アポトーシスを促進する(Lau et al.2006)。CDC6 は、胃癌などの癌でアップレギュレートされる(Nakamura et al.2007)(Tsukamoto et al.2008)
F2R はプロテイナーゼ活性化受容体(PAR1)とも呼ばれ、G タンパク質共役型受容体である。PAR1、PAR2、および PAR4 によるシグナルは、カルシウム放出またはマイトジェン活性化タンパク質キナーゼの活性化を調節し、血小板凝集、血管弛緩、細胞増殖、サイトカイン放出および炎症を導く(Oikonomopoulou et al.2010)。F2R は、内皮細胞および腫瘍細胞の増殖と血管新生に関与すると考えられ、浸潤および転移腫瘍の多くのタイプで過剰発現する。発現レベルは癌の浸潤性の割合と直接相関がある(Garcia-Lopez et al.2010)(Lurje et al.2010)。胃癌細胞で F2R が活性化すると、腫瘍細胞の成長と浸潤、例えば、NF- B、EGFR、およびテネイシン-C(TN-C)の過剰発現を促進する多数の応答が始動する可能性がある。従って、胃癌の F2R 発現が、胃壁浸潤の深さ、腹膜播種、および予後不良に関連することが見出された(Fujimoto et al.2008)。トロンビン受容体の N 末端内でエピトープ(SFLLRNPN)を認識するマウスモノクローナル抗ヒト PAR1 抗体(ATAP-2)は、PAR1 アゴニストペプチド TFLLRNPNDK と同様に説明された(Hollenberg and Compton 2002; Mari et al.1996; Xu et al.1995)。
OLFM4 はその機能の大部分は未知であり、炎症した大腸上皮および多数のヒト腫瘍タイプ、特に消化器系の腫瘍で過剰発現する(Koshida et al.,2007)。OLFM4 は、ヒト腸内の幹細胞の強固なマーカーであり、結腸直腸癌細胞のサブセットをマークする(van der Flier et al.,2009)。OLFM4 は、アポトーシス促進タンパク質 GRIM-19 を阻害し(Zhang et al.,2004)(Huang et al.,2010)、細胞周期を調節し、さらにがん細胞増殖で S 相の移行を促進する。さらに、OLFM4 は、がん接着および転移と関連している(Yu et al.,2011b)。マウス前立腺腫瘍細胞中で OLFM4 の過剰発現を強制すると、同系宿主でより迅速な腫瘍形成に至った(Zhang et al., 2004)。OLFM4 は、GC で過剰発現することが見出された(Aung et al., 2006)。OLFM4 発現の阻害は、胃癌細胞中の細胞毒性薬の存在下で、アポトーシスを誘発する可能性もある(Kim et al.,2010)。手術前の胃癌患者における OLFM4 の血清濃度も、健常ドナーに比べて上昇した(Oue et al.,2009)。OLFM4 は、レチノイン酸(RA)および脱メチル化剤5-アザ-2'-デオキシシチジンの新規ターゲット遺伝子として同定された。これらの 2 つの薬剤は、ある種の骨髄性白血病患者の治療に効果的であることが証明された(Liu et al.,2010)。
Thy-1(CD90)は、T 細胞、ニューロン、内皮細胞および線維芽細胞など、多数の細胞タイプで見出された GPI 固定糖タンパク質である。Thy-1 は、接着、神経再生、腫瘍成長、腫瘍抑制、遊走、細胞死および T 細胞活性化などのプロセスに関与する。(Rege and Hagood 2006b; Rege and Hagood 2006a)(Jurisic et al.2010)。Thy-1 は、成人の血管形成マーカーであるように見えるが、胎児の血管形成マーカーにはならない(Lee et al.1998)。さらに、様々な種類の幹細胞のマーカーとして考えられた(間葉幹細胞、肝幹細胞(「卵形細胞」)(Masson et al.2006)、ケラチノサイト幹細胞(Nakamura et al.2006)および造血幹細胞(Yamazaki et al.2009))。Thy-1 は胃癌と GIST などのいくつかの癌でアップレギュレートされ、そのためマーカーであると提案された(Yang and Chung 2008; Zhang et al.2010)(Oikonomou et al.2007)。
中心体タンパク質 250 kDa(CEP250)
HIF1A は、低酸素誘導因子の酸素感受性サブユニット(HIF)、すなわち腫瘍で頻繁に認められる低酸素条件下で活性な転写因子である。生存、糖代謝、浸潤、転移および血管新生(例、VEGF)に関与する 60 個を超える遺伝子の転写を媒介する。HIF1 は多数のがんで過剰発現し、予後不良に関連することが多く、薬理学的処置の興味深いターゲットと考えられている(Griffiths et al.2005; Quintero et al.2004; Stoeltzing et al.2004)(Zhong et al.1999)。
胃癌では、HIF1A は血管新生(Nam et al.2011)に寄与し、腫瘍サイズ、低分化、生存率が短い腫瘍病期(Qiu et al.2011)および転移(Wang et al.2010)と相関している(Han et al.2006; Kim et al.2009; Oh et al.2008; Ru et al.2007)。薬物誘発アポトーシスの阻害による 5-FU のような化学療法剤への耐性、および細胞内薬物蓄積の減少に導くとも考えらている(Nakamura et al.2009)(Liu et al.2008)。HIF-1α 阻害剤 2-メトキシ-エストラジオールは胃癌細胞の転移特性を有意に低減させた(Rohwer et al.2009)。
KRAS は、低分子 GTP アーゼスーパーファミリーのメンバーであり、発がん性の可能性のある MAPK および AKT による媒介経路のような、多数のシグナル変換経路の早期段階に関与するがん原遺伝子である。単一アミノ酸の置換により、突然変異が活性化に至り、結果として、胃癌を含む様々な悪性腫瘍で重要な役割を果たす形質転換タンパク質となる(Capella et al., 1991)KRAS の発がん突然変異は、胃癌ではめったに起こらない。胃癌のサブセットで、KRAS 遺伝子座が増幅され、その結果 KRAS タンパク質が過剰発現する。そのため、遺伝子増幅は、胃癌における KRAS の過剰活性化の分子的基礎を形成する可能性が高い(Mita et al., 2009)。変異体 KRAS の対立遺伝子は、低酸素症由来 VEGF の誘発に寄与する(Kikuchi et al., 2009; Zeng et al., 2010)。変異した KRAS はまた、がん患者の血清または血漿で検出することもでき、そのため容易に入手可能な腫瘍マーカーとして示唆された(Sorenson, 2000)。ペプチド KRAS-001 は、2 つのスプライス変異体、NP_004976(アミノ酸 188 個)とスプライス変異体からではない NP_203524(アミノ酸 189 個)のたった 1 つから誘導される。スプライス変異体は、その最後のエクソンと異なり、KRAS-001 が存在する。
NCAPG は、コンデンシン I 複合体の一部であり、染色体構造維持(SMC)タンパク質と非 SMC タンパク質から構成され、有糸分裂中に染色体の縮合と分離を調節する(Seipold et al., 2009)。NCAPG の過剰発現は、鼻咽頭癌(Li et al., 2010)、肝細胞癌(Satow et al., 2010)およびメラノーマ(Ryu et al., 2007)など、多数の腫瘍で認められた。正常組織の間で、NCAPG は精巣で最も高い発現を示した。増殖マーカーおよびがんの予後指標の可能性があると示唆された(Jager et al., 2000)。
TOP2A と TOP2B は、DNA トポイソメラーゼの高相同性アイソフォームをコード化し、DNA トポイソメラーゼは、転写中に DNA のトポロジー状態を制御し変化させ、染色体縮合、染色分体の分離、複製および転写に関与するトポイトメラーゼは、アンスラサイクリンのようないくつかの抗がん剤のターゲットであり、様々な突然変異が薬剤耐性に関与していた(Kellner et al., 2002)(Jarvinen and Liu, 2006)。TOP2A(TOP2Bではなく)は細胞増殖に不可欠である。HER2 がん遺伝子に隣接して存在し、HER2 増幅乳房腫瘍の大半で増幅されるが、HER2 増幅がなくとも(Jarvinen and Liu, 2003)、さらに多数の他の腫瘍実体においても増幅される。胃癌のサブセットで TOP2A は、増幅、過剰発現され、それは HER2 と共に起こることが多いことが見出された(Varis et al., 2002)(Liang et al., 2008)。
ラミニンは、基底膜の主な非コラーゲン構成成分である。細胞接着、分化、遊走、シグナル伝達、および転移に関与している。α3 と β3 と共に γ2 鎖はラミニン 5 を構成する。LAMC2 は in vivo でヒトがんの浸潤成長を促進する。ヒトがんの浸潤の最前部で高く発現し、発現は予後不良と相関する(Tsubota et al., 2010)。ラミニン 5 の MMP-2 発生開裂生成物は、EGFR シグナル伝達を活性化させ、細胞の運動性を促進できる(Schenk et al., 2003)。胃癌で、LAMC2 は EGFR ファミリーメンバーまたは Wnt5a によって誘発される可能性があり、浸潤活性は、LAMC2 に依存することが示された(Tsubota et al., 2010)(Yamamoto et al., 2009)。
AHR は TCDD(2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ジオキシン)のような平面の芳香族炭化水素に結合し、チトクローム P450 酵素のような生体異物代謝酵素などの遺伝子転写を媒介する。細胞周期の進行にも役割を果たしている(Barhoover et al.2010)。ジオキシンは腫瘍促進および抗アポトーシス機能を有するので、AhR はジオキシン腫瘍促進活性に部分的に関連すると考えられており、細胞−細胞接触、脱分化および運動性亢進の脱調節に導く可能性がある(Watabe et al.2010)(Dietrich and Kaina 2010)(Marlowe et al.2008)。AHR 発現は、TGFβ によってダウンレギュレートされ(Dohr and Abel 1997; Wolff et al.2001)、Wnt または β カテニンシグナル伝達によって誘発される可能性がある(Chesire et al.2004)。AHR の過剰発現は、胃癌など多数のがんで認められ、これらのがんでは頻繁に CYP1A1 発現と相関していた(Ma et al.2006)。AHR の発現と核転座は正常組織よりも胃癌で高く、発現は発がん中徐々に増大した(Peng et al.2009a)。AhR 経路の活性化は、MMP-9 の c-Jun 依存性誘発によると思われる、胃癌細胞の浸潤性を高めた(Peng et al.2009b)。マウスモデルで、アリール炭化水素受容体(CA-AhR)の構造的に活性な変異体が発現すると、その結果、死亡率上昇と関連する胃腫瘍が発生する(Andersson et al.2002; Kuznetsov et al.2005)。一部の研究では腫瘍抑制活性を示しているので、がんにおける AhR の機能は曖昧であるようにみえる(Gluschnaider et al.2010)(Fan et al.2010)。
HMMR は、細胞表面で発生し、そこでヒアルロン酸(HA)と結合し HA 受容体 CD44 と相互作用する。この相互作用は細胞運動性、創傷治癒、および浸潤のようなプロセスで役割を果たしている(Gares and Pilarski, 2000)。細胞内で HMMR は、細胞骨格、微小管、中心体および有糸分裂紡錘体と関連し、有糸分裂紡錘体の完全性の制御に役割を果たしている。HMMR は、いくつかのがん組織で過剰発現する(Sohr and Engeland, 2008)。HA は免疫攻撃からがん細胞を保護することが示唆された。血清 HA は、転移患者で増加することが多い(Delpech et al., 1997)。HMMR は、有望な腫瘍関連抗原および AML と CLL において可能性のある予後因子として同定された。HMMR 由来のペプチドは、抗白血病ワクチンで使用されてきた。HMMR-001 は、同様に in vitro 免疫原性について試験されたが、予防接種には使用されなかった(Tzankov et al., 2011)(Greiner et al., 2010; Schmitt et al., 2008; Tabarkiewicz and Giannopoulos, 2010)(Greiner et al., 2005)。HMMR の過剰発現は他のいくつかのがんでも認められ、予後悪化に関連することが多かった。HMMR はまた、胃癌、多くは CD44 と一緒に過剰発現し、浸潤と転移を促進することが示唆された(Li et al., 1999)(Li et al., 2000a)(Li et al., 2000b)。
TPRX2 は、細胞周期の S-、G(2)- および M-相で発現する増殖関連タンパク質であり、増殖マーカーとみなされている(Cordes et al., 2010)。
正常の微小管核化、例えば有糸分裂紡錘体の集合に必要である。TPX2 は Aurora A を補充し活性化する(Bird and Hyman, 2008; Moss et al., 2009)。ポロ様キナーゼによる TPX2 のリン酸化は、Aurora A の活性化能力を増大させる(Eckerdt et al., 200)。TPX2 は、多数の腫瘍タイプで過剰発現し、Aurora-A により共過剰発現することが多い(Asteriti et al.,2010)。TPX2 の過剰発現が見られた(予後悪化または後期病期に関連することが多い)例は、髄膜腫(Stuart et al.,2010)、肺癌(Kadara et al.,2009)、(Lin et al.,2006; Ma et al.,200)、(Manda et al., 1999)、および肝細胞癌(Shigeishi et al.,2009b)(Satow et al.,2010)(Wang et al.,2003)である。
ハイブリッド分子の融合パートナーまたはセクションは、CD4+ T 細胞を刺激するエピトープを適切に提供する。CD4+ 刺激エピトープは、該分野でよく知られており、破傷風トキソイドで確認されたものを含む。さらに好ましい実施形態では、ペプチドは融合タンパク質であり、特に HLA-DR 抗原関連変異体鎖(Ii)の N-末端アミノ酸からなる。1 つの実施形態では、本発明のペプチドは、欠失型ヒトタンパク質またはタンパク質フラグメントの融合タンパク質であり、ヒトの一部に 1 つ以上の発明アミノ酸配列を含むならば、別のポリペプチドの一部である。
RT-PCR の多数のばらつきは当該分野で知られている。
免疫毒素の MST1R、UCHL5、SMC4、NFYB、PPAP2C、AVL9、UQCRB および MUC6 へのターゲット送達は、胃癌の治療または予防のための治療ターゲットとして使用できる。例えば、細胞表面に局在する MST1R、UCHL5、SMC4、NFYB、PPAP2C、AVL9、UQCRB および MUC6 ポリペプチドと特異的に結合する抗体分子は、ラジオアイソトープまたは他の毒性化合物と結合することができる。抗体結合体を被験者に投与すると、抗体は同種の胃癌ポリペプチドと結合し、その結果、胃癌細胞への治療化合物のターゲット送達が起こり、それにより卵巣癌が治療される。
この免疫毒素は 1 つの細胞に送達され、細胞表面に局在する胃癌マーカーポリペプチドと結合するとすぐに、胃癌マーカー特異的抗体に接合する毒素がその細胞に送達されることになる。
本発明のモノクルナール抗体をコード化する DNA は、従来手順(例、マウス抗体の重鎖と軽鎖をコード化する遺伝子に特異的に結合する能力があるオリゴヌクレオチドプローブを用いる)によって容易に単離し配列決定されうる。
抗体のパパイン消化は通常、Fab フラグメントと呼ばれ、各々単一の抗原結合部位を有する 2 つの同一の抗原結合フラグメント、および残存 Fe フラグメントを生成する。
ペプシン処理により、2 つの抗原が結合する部位をもち、しかも架橋結合抗原能力を有するフラグメントが得られる。
いずれの場合も、抗体フラブメントは、結合活性、結合ドメインにおける結合調節などの生物活性の特質を所有していなければならない。
抗体の機能領域すなわち活性領域は、タンパク質の特定領域の変異原性、続いて発現と発現ポリペプチドの試験によって同定される。該方法は、当該分野の実施者には容易に明らかであり、抗体フラグメントをコード化する核酸の部位特異的変異原性を含みうる。
当業者は、抗体の投与すべき用量が例えば、抗体を受け取る被験者、投与経路、使用抗体の特定タイプ、および他の投与薬などに依存して変化することを理解することになる抗体単独使用での典型的な 1 日用量は、上述した要因に依存して、1 日約 1 μg/kg 体重から 100 mg/kg 体重以上の範囲であるかもしれない。胃癌の治療に抗体を投与後の治療用抗体の効能は、熟練医師によく知られた様々な方法で評価されうる。例えば、その治療を受ける被験者の胃癌のサイズ、数、および/または分布が標準的な腫瘍画像技法によってモニターされる。腫瘍の成長を止めるために投与する治療用抗体は、抗体の非投与時に起こる疾病経過に比べ、腫瘍を縮小させ、および/または新たな腫瘍発現を防止し、胃癌治療に有効な抗体である。
さらに、本発明の核酸またはベクターは、Genetronics, Inc.(San Diego, Calif.)から購入可能な技法である電気穿孔法や、SONOPORATION マシン(ImaRx Pharmaceutical Corp., Tucson, Arizona)によって in vivo で送達されうる。
ペプチドまたは変異体の MHC 複合体への結合は、当該分野で既知の方法で試験してもよい。
ウイルス性ベクターを使用する場合は、ポックスベクターあるいはアデノウイルスベクターが好ましい。
SV40 の複製開始点が存在すると、SV40 の複製が許容される COS 細胞において DNA 複製レベルが高くなる。例えば CMV ベクターは、バクテリア細胞の複製開始点である pMB1(pBR322誘導体)、バクテリアのアンピリシン耐性を選択するb-ラクタマーゼ遺伝子、hGH ポリ A、および f1 開始点を含むことができる。プレプロトリプシンリーダー(PPT)の配列を含むベクターは、ANTI-FLAG 抗体、樹脂およびプレートを使って、FLAG 融合タンパクの培地への分泌を命ずることができる。他のベクターや発現系が、様々な宿主細胞を使う当該分野においてよく知られている。
多数の MHC クラス I 分子や共刺激分子の核酸配列は、GenBank と EMBL のデーターベースから公的に入手可能である
概要は例として文献(Pascolo et al.117-22)によって提供されている。ポリヌクレオチドワクチンは簡単に調製できるが、これらのベクターが免疫応答を誘発する作用様式については完全には解明されていない。適切なベクターと送達系は、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、レトロウイルス、ヘルペスウイルス、アデノ随伴ウイルスや、複数のウイルスのエレメントを含む複合体などを基にした、ウイルス DNA やウイルス RNA の一方またはその両方である。ウイルスなしの送達系は、陽イオン性脂質や陽イオン性ポリマーなどで、DNA 送達に関する技術分野で良く知られている。「遺伝子銃」などの、物理的な送達法を使用してもよい。核酸でコード化されたペプチドまたは複数のペプチドは、例えば、上述した各々の反対側の CDR に対し T 細胞を刺激するエピトープとの融合タンパク質である。
(a)上述の薬剤組成物(溶液または凍結乾燥物)を含む容器
(b)任意に、凍結乾燥調製物の希釈剤あるいは再構成溶液を含む第2容器
(c)任意に、(i)溶液の使用、または(ii)凍結乾燥調製物の構成および/または使用の説明
細胞表面に提示された腫瘍関連ペプチドの同定
組織サンプル
患者の腫瘍組織は京都府立医科大学(日本、京都)、大阪市立大学医学部(日本、大阪)およびTubingen大学病院(ドイツ)から提供された。手術前にすべての患者から書面でインフォームドコンセントを得た。組織は、術後直ちに液体窒素で衝撃冷凍し、TUMAP を単離するまで−80℃で保存した。
衝撃冷凍した組織サンプルの HLA ペプチドプールは、わずかに改変したプロトコール(Falk, K.1991; Seeger, F.H.T1999)に従い、HLA−A、−B、−C特異抗体 W6/32、HLA-A*02 特異抗体 BB7.2、CNBr−活性化セファロース、酸処理、および限外ろ過により、固体組織から免疫沈降によって得た。
得られた HLA ペプチドプロールは、その疎水性に従い逆相クロマトグラフィー(nanoAcquity UPLC system, Waters)により分離し、溶出したペプチドは、ESI 源付き LTQ-Orbitrap ハイブリッド質量分析計(ThermoFisher Scientific)を用いて分析した。ペプチドプールを 1.7μm C18 逆相充填剤(Waters)が詰まった分析用溶融シリカミクロキャピラリーカラム(75μm 内径 x 250 mm)に、流速 400 nL/min で直接装填した。その後ペプチドを、流速 300μL/分で 10%から 33%まで、2 段階の 180 分バイナリ勾配をかけて分離した。勾配は、溶媒 A(0.1%蟻酸水溶液)と溶媒 B(0.1%蟻酸アセトニトリル溶液)から成る。金被覆ガラスキャピラリー(PicoTip, New Objective)を nanoESI 源の導入に使った。LTQ-Orbitrap 質量分析計は TOP5 法を使ってデータ依存モードで操作した。手短に言えば、オービトラップで(R=30,000)、高い質量精度の全スキャンからスキャンサイクルを開始し、続いて、以前に選択したイオンを動的排除した 5 つの最も多量に存在する前駆イオンについて、オービトラップ内で(R=7500)MS/MS スキャンを実施した。タンデム質量スペクトルは、SEQUEST および別の手動コントロールにより解釈した。同定したペプチド配列は、発生した天然ペプチドの断片化パターンを、合成配列の同一参照ペプチドの断片化パターンと比較して確認した。図 1 は、ペプチド CDC2-001 関連 MHC クラス I の腫瘍組織、および UPLC 系のその溶出プロフィールから得られた典型的なスペクトルを示す。
本発明のペプチドをコード化する遺伝子の発現プロフィール
MHC 分子による腫瘍細胞表面に提示されることが同定されたペプチドすべてが、免疫療法に適しているとはいえないが、その理由は、これらの多くのペプチドが多数の細胞タイプにより発現された正常の細胞タンパク質に由来しているからである。これらのペプチドのほんの僅かだけが、腫瘍に関連しており、由来する腫瘍を認識するのに高い特異性を有する T 細胞を誘発できる傾向を有している。このようなペプチドを同定し、ワクチン接種により誘発される自己免疫のリスクを最小限にするため、本発明者は多数の正常組織と比較して、腫瘍細胞で過剰発現されるタンパク質に由来するこれらのペプチドに焦点を当てた。
書面によるインフォームドコンセントを各患者から得たのちに、外科的に切除した組織標本が異なる臨床施設(例 1 を参照)から提供された。腫瘍組織標本は、術後直ちに液体窒素でスナップ凍結し、その後、液体窒素下で乳鉢と乳棒を使い均質化した。総 RNAを TRI 試薬(Ambion、ドイツ、ダルムシュタット)、続いて RNeasy(QIAGEN、ドイツ、ヒルデン)によるクリーンアップによりこれらのサンプルから調製し、両方法とも製造者のプロトコールに従って実施した。
すべての腫瘍と正常組織の RNA サンプルの遺伝子発現解析は、Affymetrix Human Genome(HG)U133A または HG-U133 Plus 2.0 オリゴヌクレオチドマイクロアレイ(Affymetrix、米国カリフォルニア州サンタクララ)を使って実施した。すべてのステップは Affymetrix マニュアルに従って実施された。簡単にいうと、二本鎖 cDNA を総 RNA 5〜8μg から SuperScript RTII(Invitrogen)とオリゴ-dT-T7 プライマー(MWG Biotech、ドイツ、エーバースベルク)を使って取扱説明書の説明通りに合成した。In vitro 転写は、U133A アレイには BioArray 高収率 RNA 転写ラベルキット(ENZO Diagnostics, Inc.、米国ニューヨーク州ファーミンデール)で、U133 Plus 2.0 アレイには GeneChip IVT ラベルキット(Affymetrix)で実施した後、cRNA フラグメンテーション、ハイブリダイゼーション、およびストレプトアビジン−フィコエリトリンとビオチン化抗ストレプトアビジン抗体(Molecular Probes、オランダ、ライデン)による染色を行った。画像は Agilent 2500A 遺伝子アレイスキャナー(U133A)または Affymetrix 遺伝子チップスキャナー 3000(U133 Plus 2.0)でスキャンし、データは全パラメータの初期設定値を用いて GCOS ソフトウェア(Affymetrix)で解析した。正規化は、Affymetrix により提供された 100 個のハウスキーピング遺伝子を使った。相対的発現値は、ソフトウェアで得たシングルログ比から計算し、正常腎サンプルは適宜 1.0 に設定した。
IMA941 MHC クラス I 提示ペプチドの in vitro 免疫原性
本発明の TUMAP の免疫原性について情報を得るため、すでに(Walter, S, Herrgen, L, Schoor, O, Jung, G, Wernet, D, Buhring, HJ, Rammensee, HG, and Stevanovic, S; 2003, Cutting edge: predetermined avidity of human CD8 T cells expanded on calibrated MHC/anti-CD28-coated microspheres, J.Immunol., 171, 4974-4978)により報告され、十分確立された in vitro 刺激プラットフォームを用いて検討を行った。このシステムで、試験した本発明の HLA-A*2402 制限 TUMAP 54 個の内 47 個が、HLA-A*0201 制限 TUMAP 3 個の内 3 個が、陽性免疫原性(すなわち特異的 T 細胞の拡大)の結果を示すことができ、CD8+ 前駆体 T 細胞がヒトに存在するのに対し、これらのペプチドは T 細胞エピトープであることを明確に示した(表 4)。
ペプチド-MHC 複合体(pMHC)および抗 CD28 抗体を載せた人工抗原提示細胞(aAPC)による in vitro 刺激を実行するために、発明者はまず、新しい HLA-A*24 白血球分離生成物または、血液バンク Tuebingen から得た健常ドナーの HLA-A*02+ バフィーコートから CD8 T 細胞を単離した。
この刺激サイクルを合計 3 回実施した。
最終的に、多量体分析は、細胞を蛍光 A*0201 または A*2402 HLA 多量体(Altman、1996 ALTMAN1996 /idの記載に従い生成)および CD8-FITC 抗体クローン SK1(BD、ドイツ、ハイデルベルグ)で、または生存マーカー(生死判定用アクア染色またはバイオレット染色(Invitrogen、ドイツ、カールスルーエ))を追加し染色することにより実施し、4 色FACSCalibur(BD)または LSRII SORP 血球計算器(BD;8色、青(488 nm)、紫(405 nm)、赤(640 nm)および緑(532 nm)付き)上で行った。ペプチド特異的細胞を CD8+ T 細胞の合計パーセンテージとして計算した。多量体分析の評価は FCSExpress または FlowJo ソフトウェア (Tree Star、米国オレゴン州)により行った。特定の多量体+CD8 +リンパ球の in vitro プライミングは、適切なゲート開閉と陰性コントロール刺激との比較によって、検出した。1 例の健常ドナーの少なくとも 1 つの評価可能な in vitro 刺激ウェルに、in vitro 刺激後、特定 CD8+ T 細胞が含まれていることが見出された場合に、特定の抗原の免疫原性は検出された(すなわち、このウェル内の多量体+細胞集団の画分の 1% 以上が CD8+ 細胞から構成され、その頻度が対応する陰性コントロール(無関係な多量体による刺激および関連多量体による染色)の中央値の 10 倍以上であり、さらに細胞がプロットの直線上に存在しなかった場合)。
試験した HLA-A*2402 ペプチド 54 個の内 47 個および試験した HLA-A*0201 ペプチド 3 個の内 3 個に対し、in vitro 免疫原性が、ペプチド特異的 T 細胞株の発生により証明できた。本発明の 2 つのペプチドに対する、TUMAP 特異的多量体染色後の典型的なフローサイトメトリーの結果を、対応する負のコントロールと共に図 3 に示す。本発明の 54 A*2402 および 3 A*0201 ペプチドの結果が表 4 に要約されている。
Immatics により実施された in vitro 免疫原性の結果が、評価可能な陽性試験ドナーとウェルのパーセンテージを示している。4 つ以上のドナーと 48 個以上のウェルが各ペプチドについて評価可能であった。
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Claims (23)
- 配列番号86、3〜57、59〜67、69〜85、87〜95からなる群から選択される1つの配列を含むペプチドまたはその変異体であって、
該変異体は、配列番号86、3〜57、59〜67、69〜85、87〜95からなる群から選択される1つの配列と少なくとも80%、90%、もしくは95%同一性があるものであり、かつ
該変異体は、前記ペプチドでのT細胞交差反応を誘導するものであって、
前記ペプチドは全長ポリペプチドではない、ペプチド。 - ペプチドまたは変異体の全長は、8〜100アミノ酸長、8〜30アミノ酸長、または8〜14アミノ酸長である、請求項1に記載のペプチド。
- ペプチドがヒト主要組織適合複合体(MHC)クラスIまたはクラスII分子への結合能力を有する、請求項1または2に記載のペプチド。
- ペプチドは配列番号86、3〜57、59〜67、69〜85、87〜95からなる群から選択される1つのアミノ酸配列からなるかまたは本質的に該アミノ酸配列からなる、請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチド。
- ペプチドは修飾されているか、および/または非ペプチド結合を含むものである、請求項1〜4のいずれか1項に記載のペプチド。
- HLA-DR抗原関連変異体鎖(Ii)のN-末端アミノ酸および請求項1〜5のいずれか1項に記載のペプチドを含む、融合ペプチド。
- ペプチドがヒト全長タンパク質ではない、請求項1〜4および6のいずれか1項に記載のペプチドをコードする核酸。
- 核酸が、DNA、cDNA、PNA、CNA、RNAまたはそれらの組み合わせである、請求項7に記載の核酸。
- 請求項7または8に記載の核酸を発現する能力のある発現ベクター。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載のペプチド、請求項7もしくは8に記載の核酸、または請求項9に記載の発現ベクターを含有する医薬。
- 請求項7もしくは8に記載の核酸、または請求項9に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
- 宿主細胞が抗原提示細胞である、請求項11に記載の宿主細胞。
- 抗原提示細胞が樹状細胞である、請求項12に記載の宿主細胞。
- 請求項11に記載の宿主細胞を培養する工程と、該宿主細胞またはその培地からペプチドを単離する工程を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載のペプチドを作製する方法。
- 抗原特異的方法で細胞傷害性Tリンパ球(CTL)を活性化するのに十分な期間、適当な抗原提示細胞表面上で発現された抗原を負荷したヒトクラスIまたはクラスII MHC分子とCTLをin vitroで接触させることを含むものであって、前記抗原は請求項1〜6のいずれか1項に記載のペプチドである、活性化細胞傷害性Tリンパ球(CTL)を作製するin vitro方法。
- 抗原提示細胞と十分な量の抗原を接触させることにより、適当な抗原提示細胞表面上で発現されたクラスIまたはクラスII MHC 分子上に抗原が負荷される、請求項15に記載の方法。
- 抗原提示細胞は、請求項1に記載の配列番号86、3〜57、59〜67、69〜85、87〜95からなる群から選択される1つのアミノ酸配列またはその変異体を含む、ペプチドを発現可能な発現ベクターを含む、請求項15に記載の方法。
- 請求項15〜17のいずれか1項に記載の方法によって作製され、請求項1〜4のいずれか1項に記載のペプチドを異常に発現する細胞を選択的に認識する、活性化細胞傷害性Tリンパ球(CTL)。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のペプチドを異常に発現する細胞を標的とする、有効量の請求項18に記載の細胞傷害性Tリンパ球(CTL)を含む、標的細胞死滅用薬剤。
- 医薬の製造における、請求項1〜6のいずれか1項に記載のペプチド、請求項7もしくは8記載の核酸、請求項9記載の発現ベクター、請求項11〜13のいずれか1項に記載の細胞、または請求項18に記載の活性化細胞傷害性Tリンパ球の使用。
- 医薬がワクチンである、請求項20に記載の使用。
- 医薬がガンに対して活性がある、請求項20または21に記載の使用。
- ガンは胃癌、消化管癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肺癌、または腎臓癌である、請求項22に記載の使用。
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