ES2626798T3 - Nueva inmunoterapia contra diversos tumores como el cáncer gastrointestinal y gástrico - Google Patents

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Abstract

Péptido con una longitud total de entre 10 y 14 aminoácidos que comprende una secuencia seleccionada del grupo siguiente: a) una secuencia consistente en la SEQ ID N.º 2, y b) una variante de la SEQ ID N.º 2 que induce que linfocitos T reaccionen con dicho péptido, siendo dicha variante seleccionada entre el grupo de las secuencias SFNPLWLRI, SFNPLWLRL, SFNPLWLRF, SFNPLWLRL y SFNPLWLRF para el uso en medicina.

Description

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extraños por el sistema inmunitario del hospedador. El descubrimiento de la existencia de antígenos asociados a tumores ha suscitado la posibilidad de utilizar el sistema inmunitario del hospedador para intervenir sobre el crecimiento de los tumores. Actualmente se están explorando diversos mecanismos para aprovechar los mecanismos de defensa humorales y celulares del sistema inmunitario en la inmunoterapia contra el cáncer.
Ciertos elementos de la respuesta inmunitaria celular son capaces de reconocer específicamente y destruir las células tumorales. El aislamiento de linfocitos T citotóxicos (CTL) entre las células infiltradas en los tumores o en la sangre periférica hace pensar en que tales células desempeñan un papel importante en las defensas inmunitarias naturales contra el cáncer. Los linfocitos T CD8-positivos en particular, que reconocen las moléculas de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) portadoras de péptidos que suelen tener de 8 a 12 residuos derivados de proteínas o de productos ribosómicos defectuosos (DRIPS) localizados en el citosol, desempeñan un importante papel en esta respuesta. Las moléculas MHC del ser humano también se denominan antígenos leucocitarios humanos (HLA).
Las moléculas MHC de clase I, que se encuentran en la mayoría de células nucleadas y presentan péptidos derivados de la escisión proteolítica, principalmente de proteínas endógenas, citosólicas o nucleares, DRIPS y péptidos grandes. No obstante, los péptidos derivados de compartimentos endosómicos o de fuentes exógenas también se encuentran con frecuencia ligados a moléculas MHC de clase I. Esta vía no clásica de presentación por la clase I se denomina presentación cruzada en la bibliografía.
Para que las proteínas sean reconocidas por los linfocitos T citotóxicos como antígenos específicos o asociados a tumor y puedan ser empleadas como tratamiento, deben cumplir ciertos prerrequisitos. El antígeno debe ser expresado principalmente por células tumorales y no por tejidos sanos normales o, de hacerlo, debe serlo en cantidades comparativamente pequeñas. Y no sólo es conveniente que el antígeno de interés esté presente únicamente en un tipo de tumor, sino que lo esté también en altas concentraciones (número de copias del péptido por célula). Los antígenos específicos de tumor y asociados a tumor proceden a menudo de proteínas que intervienen directamente en la transformación de una célula normal en una célula tumoral a causa de su función, por ejemplo porque intervienen en el control del ciclo celular o en la apoptosis. Además, también las dianas ulteriores de las proteínas que son las causantes directas de la transformación pueden estar reguladas al alza y, por tanto, estar asociadas indirectamente al tumor. Tales antígenos asociados indirectamente a los tumores también pueden ser las dianas para una estrategia de vacunación. En ambos casos es esencial que la secuencia de aminoácidos del antígeno contenga epítopos, puesto que el péptido («péptido inmunogénico») derivado de un antígeno asociado a tumor debe desencadenar una respuesta de los linfocitos T en condiciones in vitro o in vivo.
Básicamente, cualquier péptido capaz de unirse a una molécula de MHC puede actuar como un epítopo de linfocito
T. Un prerrequisito para la inducción de una respuesta de linfocitos T in vitro o in vivo es la presencia de un linfocito T dotado del correspondiente TCR y la ausencia de tolerancia inmunitaria hacia ese epítopo en particular.
Por consiguiente, los TAA son el punto de partida para el desarrollo de una vacuna antitumoral. Los métodos para identificar y caracterizar los TAA están basados, entre otros, en el uso de CTL que pueden aislarse de pacientes o de individuos sanos, o en la generación de perfiles de transcripción diferenciales o patrones de expresión peptídica diferenciales entre los tumores y los tejidos normales (Lemmel et al. 450-54; Weinschenk et al. 5818-27).
No obstante, la identificación de genes sobreexpresados o expresados selectivamente en tejidos tumorales o en estirpes de células tumorales humanas no aporta información precisa acerca del uso de los antígenos transcritos de esos genes en la inmunoterapia. Ello se explica porque solo una subpoblación individual de epítopos de esos antígenos resulta adecuada para aplicaciones de ese tipo, puesto que ha de haber un linfocito T con el TCR correspondiente y la inmunotolerancia hacia ese epítopo concreto ha de ser mínima o nula. Por tanto, es importante seleccionar sólo aquellos péptidos derivados de proteínas sobreexpresadas o selectivamente expresadas que sean presentados ligados a moléculas de MHC y que sean diana de linfocitos T funcionales. Un linfocito T funcional se define como un linfocito T que tras la estimulación con un antígeno específico puede sufrir una expansión clonal y ser capaz de ejecutar funciones efectoras («linfocito T efector»).
Los linfocitos T cooperadores desempeñan un papel importante en la coordinación de la función efectora de los CTL en la inmunidad antitumoral. Los epítopos reconocidos por los linfocitos T cooperadores que desencadenan una respuesta de los linfocitos T cooperadores del tipo TH1 apoyan las funciones efectoras de los linfocitos T citotóxicos CD8+, que incluyen funciones citotóxicas dirigidas contra las células tumorales que muestran en su superficie complejos de MHC/péptido asociado a tumor. De esta forma, los epítopos de los péptidos asociados a tumores que son reconocidos por los linfocitos T cooperadores, solos o en combinación con otros péptidos asociados a tumores, pueden servir como principios activos farmacéuticos en composiciones vacunales destinadas a estimular respuestas inmunitarias antitumorales.
Dado que ambos tipos de respuesta, la dependiente de CD8 y la de CD4, contribuyen conjunta y sinérgicamente al efecto antitumoral, la identificación y caracterización de los antígenos asociados a tumor reconocidos por los CTL CD8-positivos (moléculas de MHC de clase I) o por los CTL CD4-positivos (moléculas de MHC de clase II) es importante para el desarrollo de vacunas antitumorales. Por consiguiente uno de los fines de la presente invención consiste en proveer composiciones de péptidos que contengan péptidos de unión a complejos MHC de cualquiera
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de las clases.
A la luz de los efectos secundarios graves y los gastos que supone el tratamiento contra el cáncer es evidente la urgente necesidad de mejora de los métodos pronósticos y diagnósticos. Así pues, existe la necesidad de descubrir otros factores que puedan servir como biomarcadores para el cáncer en general y el cáncer gástrico en particular. Existe igualmente la necesidad de identificar factores que puedan ser utilizados en el tratamiento contra el cáncer en general y contra el cáncer gástrico en particular.
Y es más, no existe ninguna pauta terapéutica pensada para los pacientes con cáncer gástrico que presentan recidiva bioquímica después de la prostatectomía radical, normalmente causada por tumor residual in situ que no ha sido extirpado en presencia de crecimiento localmente avanzado del tumor. Sería deseable contar con nuevas estrategias terapéuticas de menor morbilidad y similar eficacia terapéutica a las estrategias terapéuticas disponibles en estos momentos.
La presente invención proporciona péptidos que son útiles para el tratamiento del cáncer gástrico y de otros tumores que sobreexpresan los péptidos de la invención. Con técnicas de espectrometría de masas se ha demostrado directamente la presentación natural por moléculas HLA de estos péptidos en muestras de cáncer gástrico humano primario (véanse el ejemplo 1 y la figura 1).
El gen originario del que derivan los péptidos aparece notablemente sobreexpresado en el cáncer gástrico, el carcinoma de células renales, cáncer de colon, carcinoma de pulmón amicrocítico, adenocarcinoma, cáncer de próstata, neoplasias benignas y melanoma maligno en comparación con los tejidos normales (véanse el ejemplo 2 y la figura 2), lo cual demuestra el alto grado de asociación del péptido con el tumor, esto es, que tales péptidos tienen una fuerte presencia en el tejido tumoral pero no en los tejidos normales.
Los péptidos unidos a HLA pueden ser reconocidos por el sistema inmunitario, específicamente por los linfocitos T. Los linfocitos T destruyen las células que presentan el complejo HLA/péptido reconocido, p. ej. células tumorales gástricas que presentan los péptidos derivados.
Todos los péptidos que fueron compatibles con la plataforma de validación –véase el ejemplo 3– de la presente invención han demostrado ser capaces de estimular las respuestas de los linfocitos T (véanse el ejemplo 3 y la figura 3). Así pues, los péptidos de la presente invención son útiles para generar en un paciente una respuesta inmunitaria con la que destruir células tumorales. La respuesta inmunitaria se puede inducir en el paciente con la administración directa de los péptidos descritos o de sustancias precursoras adecuadas (p. . ej., péptidos alargados, proteínas o ácidos nucleicos que codifiquen dichos péptidos), idealmente en combinación con un agente que potencie la inmunogenicidad (un adyuvante). Cabe esperar que la respuesta inmunitaria generada por esa vacunación terapéutica sea muy específica contra las células tumorales porque los tejidos normales no contienen los péptidos diana de la presente invención en un número comparable de copias, lo cual evita el riesgo de reacciones autoinmunitarias perjudiciales contra las células normales del paciente.
Las composiciones farmacéuticas pueden comprender los péptidos en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Tal y como se utiliza en la presente memoria, «sal farmacéuticamente aceptable» se refiere a un derivado de los péptidos descritos en el que el péptido es modificado para obtener sales ácidas o básicas del agente. Por ejemplo, las sales ácidas se preparan a partir de la base libre (normalmente la forma neutra del fármaco posee un grupo –NH2 neutro) haciéndola reaccionar con un ácido adecuado. Ácidos adecuados para la preparación de sales ácidas incluyen tanto ácidos orgánicos, p. ej. ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares, como ácidos inorgánicos, como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. A la inversa, la preparación de sales básicas a partir de grupos ácidos que pueden estar presentes en un péptido se preparan empleando una base farmacéuticamente aceptable como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, hidróxido de calcio, trimetilamina o similares.
En una forma de realización especialmente preferida, las composiciones farmacéuticas comprenden los péptidos en forma de sales de ácido acético (acetatos) o ácido clorhídrico (cloruros).
Además de ser útiles para el tratamiento del cáncer, los péptidos de la presente invención también son útiles para el diagnóstico. Dado que muchos de los péptidos son generados por células de cáncer gástrico y se ha determinado que dichos péptidos no están presentes en tejidos normales, dichos péptidos pueden ser utilizados para diagnosticar la presencia de un cáncer.
La presencia de los péptidos reivindicados en biopsias de tejido puede ayudar al histopatólogo a diagnosticar un cáncer. La detección de ciertos péptidos mediante anticuerpos, espectrometría de masas u otros métodos conocidos en la técnica puede advertir al histopatólogo de que el tejido es maligno o está inflamado o enfermo. La presencia de grupos de péptidos puede permitir la clasificación o subclasificación de los tejidos enfermos.
La detección de los péptidos en una muestra de tejido enfermo puede ayudar a decidir si los tratamientos que
implican al sistema inmunitario pueden ser beneficiosos, sobre todo si se sabe o se prevé que los linfocitos T estén implicados en el mecanismo de acción. La pérdida de expresión de MHC es un mecanismo conocido con el que las células infectadas o cancerosas logran eludir la vigilancia del sistema inmunitario. Así pues, la presencia de los péptidos indica que dicho mecanismo no es utilizado por las células analizadas.
5 Los péptidos descritos pueden ser utilizados para analizar las respuestas de los linfocitos contra ellos, como son las respuestas de los linfocitos T o las respuestas de anticuerpos contra el péptido o el péptido unido a moléculas de MHC. Estas respuestas de los linfocitos pueden ser utilizadas como marcadores pronósticos para decidir los pasos posteriores del tratamiento. Dichas respuestas también pueden ser utilizadas como marcadores indirectos en las estrategias de inmunoterapia destinadas a estimular respuestas linfocitarias a través de diferentes medios, como por
10 ejemplo la vacunación con proteínas, ácidos nucleicos, materiales autólogos, o la transferencia de linfocitos de donantes. En el ámbito de la terapia génica, las respuestas de los linfocitos contra los péptidos pueden tenerse en cuenta para la evaluación de efectos secundarios. El control regular de las respuestas de los linfocitos también puede ser una herramienta valiosa para el seguimiento en trasplantes, por ejemplo con el fin de detectar enfermedades del injerto contra el hospedador y del hospedador contra el injerto.
15 Los péptidos pueden usarse para generar y desarrollar anticuerpos específicos contra complejos MHC/péptido. Estos pueden ser utilizados como terapia, dirigiendo toxinas o sustancias radiactivas contra el tejido enfermo. Otra aplicación de estos anticuerpos consistiría en dirigir radionúclidos contra el tejido enfermo en aplicaciones de diagnóstico por la imagen como la TEP. Este uso puede ayudar a detectar metástasis pequeñas o determinar el tamaño y la ubicación precisa de los tejidos enfermos.
20 Además se pueden utilizar para verificar el diagnóstico histopatológico de cáncer basado en una muestra de biopsia.
La presente invención está dirigida a un péptido con una longitud total de entre 10 y 14 aminoácidos que comprende una secuencia seleccionada del grupo: a) una secuencia consistente en la SEQ ID N.º 2; b) una variante de la SEQ ID N.º 2 que induce la reacción cruzada de linfocitos T con dicho péptido, en que dicha variante es seleccionada entre el grupo de secuencias SFNPLWLRI, SFNPLWLRL, SFNPLWLRF, SFNPLWLRL y SFNPLWLRF para el uso
25 en medicina.
La Tabla 2 muestra los péptidos dados a conocer, sus respectivas SEQ ID N.º y las proteínas originarias de las que pueden surgir dichos péptidos. Todos los péptidos se unen a los alelos HLA A*024.
Tabla 2: Péptidos dados a conocer
SEQ ID Nº:
Código del péptido Secuencia Proteína(s) originaria(s)
1*
CDC2-001 LYQILQGIVF CDK1
2
ASPM-002 SYNPLWLRI ASPM
3
UCHL5-001 NYLPFIMEL UCHL5
4
MET-006 SYIDVLPEF MET
5
PROM1-001 SYIIDPLNL PROM1
6
MMP11-001 VWSDVTPLTF MMP11
7
MST1R-001 NYLLYVSNF MST1R
8
NFYB-001 VYTTSYQQI NFYB
9
SMC4-001 HYKPTPLYF SMC4
10
UQCRB-001 YYNAAGFNKL UQCRB
11
PPAP2C-001 AYLVYTDRL PPAP2C
12
AVL9-001 FYISPVNKL AVL9
13
NUF2-001 VYGIRLEHF NUF2
14
ABL1-001 TYGNLLDYL ABL1
15
MUC6-001 NYEETFPHI MUC6
16
ASPM-001 RYLWATVTI ASPM
(continuación)
SEQ ID Nº:
Código del péptido Secuencia Proteína(s) originaria(s)
17
EPHA2-005 VYFSKSEQL EPHA2
18
MMP3-001 VFIFKGNQF MMP3
19
NUF2-002 RFLSGIINF NUF2
20
PLK4-001 QYASRFVQL PLK4
21
ATAD2-002 KYLTVKDYL ATAD2
22
COL12A1-001 VYNPTPNSL COL12A1
23
COL6A3-001 SYLQAANAL COL6A3
24
FANCI-001 FYQPKIQQF FANCI
25
RPS11-001 YYKNIGLGF RPS11
26
ATAD2-001 AYAIIKEEL ATAD2
27
ATAD2-003 LYPEVFEKF ATAD2
28
HSP90B1-001 KYNDTFWKEF HSP90B1
29
SIAH2-001 VFDTAIAHLF SIAH2
30
SLC6A6-001 VYPNWAIGL SLC6A6
31
IQGAP3-001 VYKVVGNLL IQGAP3
32
ERBB3-001 VYIEKNDKL ERBB3
33
KIF2C-001 IYNGKLFDLL KIF2C
* Péptido conforme a la presente invención
Otros péptidos de HLA A*024 interesantes
SEQ ID Nº:
Código del péptido Secuencia Proteína(s) originaria(s)
34
CCDC88A-001 QYIDKLNEL CCDC88A
35
CCNB1-003 MYMTVSIIDRF CCNB1
36
CCND2-001 RYLPQCSYF CCND2
37
CCNE2-001 IYAPKLQEF CCNE2
38
CEA-010 IYPDASLLI CEACAM1, CEACAM5, CEACAM6
39
CLCN3-001 VYLLNSTTL CLCN3
40
DNAJC10-001 IYLEVIHNL DNAJC10
41
DNAJC10-002 AYPTVKFYF
42
EIF2S3-001 IFSKIVSLF EIF2S3, LOC255308
43
EIF3L-001 YYYVGFAYL EIF3L, LOC340947
44
EPPK1-001 RYLEGTSCI EPPK1
45
ERBB2-001 TYLPTNASLSF ERBB2
(continuación)
SEQ ID Nº:
Código del péptido Secuencia Proteína(s) originaria(s)
46
GPR39-001 SYATLLHVL GPR39
47
ITGB4-001 DYTIGFGKF ITGB4
48
LCN2-001 SYNVTSVLF LCN2
49
SDHC-001 SYLELVKSL LOC642502, SDHC
50
PBK-001 SYQKVIELF PBK
51
POLD3-001 LYLENIDEF POLD3
52
PSMD14-001 VYISSLALL PSMD14
53
PTK2-001 RYLPKGFLNQF PTK2
54
RPS11-001 YYKNIGLGF RPS11
55
TSPAN1-002 VYTTMAEHF TSPAN1
56
ZNF598-001 DYAYLREHF ZNF598
57
ADAM10-001 LYIQTDHLFF ADAM10
58
MMP12-001 TYKYVDINTF MMP12
59
RRM2-001 YFISHVLAF RRM2
60
TMPRSS4-001 VYTKVSAYL TMPRSS4
61
TSPAN8-001 VYKETCISF TSPAN8
En otra forma de realización de la invención se dan a conocer péptidos de unión a HLA A*02 contra el cáncer gástrico. En las personas que son positivas para A*02 y/o A*24 se pueden emplear mezclas de los péptidos dados a conocer como tratamiento contra el cáncer gástrico. Se prefieren las mezclas de 2 a 20 péptidos y las mezclas de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 y 20 péptidos.
SEQ ID Nº:
Código del péptido Secuencia Proteína(s) originaria(s)
62
DIO2-001 ALYDSVILL DIO2
63
IGF2BP3-001 KIQEILTQV IGF2BP3
64
LMNB1-001 LADETLLKV LMNB1
65
WNT5A-001 AMSSKFFLV WNT5A
66
FAP-003 YVYQNNIYL FAP
67
COPG-001 VLEDLEVTV COPG, COPG2, TSGA13
68
COL6A3-002 FLLDGSANV COL6A3
69
COL6A3-003 NLLDLDYEL COL6A3
70
COL6A3-004 FLIDSSEGV COL6A3
71
PSMC2-001 ALDEGDIAL PSMC2
72
UBE2S-001 ALNEEAGRLLL UBE2S
73
KIF11-001 ILSPTVVSI KIF11
(continuación)
SEQ ID Nº:
Código del péptido Secuencia Proteína(s) originaria(s)
74
ADAM8-001 KLLTEVHAA ADAM8
75
CCNB1-001 ALVQDLAKA CCNB1
76
CDC6-001 ILQDRLNQV CDC6
77
F2R-001 TLDPRSFLL F2R
78
OLFM4-001 TLDDLLLYI OLFM4
79
THY1-001 SLLAQNTSWLL THY1
80
CEP250-001 SLAEVNTQL CEP250
81
HIF1A-001 ALDGFVMVL HIF1A
82
KRAS-001 GVDDAFYTL KRAS
83
MET-001 YVDPVITSI MET
84
NCAPG-001 YLLSYIQSI NCAPG
85
NCAPG-002 QIDDVTIKI NCAPG
86
TOP-004 YLYGQTTTYL TOP2A
87
TOP-005 KLDETGNSL TOP2A
88
LAMC2-002 RLDDLKMTV LAMC2
89
AHR-001 LTDEILTYV AHR
90
CCNB1-002 ILIDWLVQV CCNB1
91
CEACAM6-001 VLYGPDVPTI CEACAM6
92
COPB1-001 SIFGEDALANV COPB1
93
HMMR-001 KLLEYIEEI HMMR
94
TPX2-001 KILEDVVGV TPX2
95
TOP-001 KIFDEILVNA TOP2A, TOP2B
Proteína 2 del ciclo de división celular (CDC2)
La cinasa de serina/treonina CDC2, también conocida como Cdk1 (cinasa dependiente de ciclina 1) desempeña un
5 papel esencial en el control del ciclo celular. Se sabe que es el principal regulador de la transición de la fase G2 a la fase M. Al final de la interfase se une a las ciclinas de tipo A. Tras la disgregación de la membrana nuclear, las ciclinas de tipo A son sustituidas por la ciclina B, que forma el factor promotor de la mitosis (MPF) con la Cdc2. El MPF es esencial para dirigir la célula a través del proceso de la mitosis.
La función de la Cdc2 en la mitosis no es redundante y no puede ser compensada por la actividad de otras Cdk
10 como las Cdk2, 4 y 6. En cambio, se ha descrito que la Cdc2 interviene en otras fases del ciclo celular como la transición entre las fases G1 y S, y es capaz de sustituir a las «Cdk de la interfase». Así pues, se ha considerado que la Cdc2 sería la única Cdk esencial para el ciclo celular.
La sobreexpresión de la Cdc2 se ha detectado en varios tipos de cáncer, con frecuencia relacionada con un mal pronóstico. Entre ellos se encuentran el carcinoma de próstata, los carcinomas de la cavidad bucal, el carcinoma
15 escamoso oral (OSCC), la leucemia mieloide aguda (LMA) (Qian et al.), el linfoma MALT inducido por H. pylori (Banerjee et al. 217-25) y el carcinoma de colon (Yasui et al. 36-41). En el carcinoma gástrico se ha descrito la sobreexpresión y/o el incremento de la actividad, lo que podría tener un papel causal. Los inhibidores de la Cdc2 y de otras Cdk han sido considerados como candidatos a fármacos para el tratamiento del cáncer (Shapiro 1770-83).
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Proteína de huso anormal asociada a la microcefalia (ASPM)
El gen de la proteína de huso anormal asociada a la microcefalia (ASPM) es el ortólogo humano del gen de huso anormal de Drosophila (asp). Interviene en la regulación de la neurogénesis y su mutación causa microcefalia primaria autosómica recesiva. La ASPM está localizada en los polos del huso mitótico durante la mitosis. La sobreexpresión de ASPM ha sido sugerida como marcador y potencial diana terapéutica del glioblastoma. La reducción de la expresión mediante ARNsi inhibe la proliferación de las células tumorales y la proliferación de las células madre (stem cells) neurales. La sobreexpresión de la ASPM también podría predecir el potencial invasivo/metastásico, la recurrencia precoz del tumor y el pronóstico malo en el carcinoma hepatocelular. La ASPM aparece regulada al alza en células inmortalizadas y en tejidos de cáncer de pulmón amicrocítico (Jung, Choi, and Kim 703-13).
Metaloproteasas de la matriz 3 (MMP3)
La MMP3, también llamada progelatinasa o estromalisina 1, es una endopeptidasa que descompone componentes de la matriz extracelular (MEC) como la fibronectina, la laminina, la elastina, la proteína central del proteoglucano y las regiones no helicoidales de los colágenos. Las MMP son importantes en varios procesos fisiológicos que requieren la reorganización de la matriz extracelular como la migración celular durante la embriogénesis, la remodelación tisular, la vascularización, la involución de la mama tras la lactancia y la cicatrización de las heridas. La MMP3 también interviene en la agregación plaquetaria. Entre las patologías en que aparece un incremento de la expresión y de la secreción de MMP3 se hallan las enfermedades inflamatorias autoinmunitarias y el cáncer.
La MMP3 se sobreexpresa en algunos tumores e interviene en la transición del epitelio al mesénquima (EMT). También podría intervenir en las etapas iniciales de la oncogénesis, desencadenando cambios epigenéticos que desembocan en la generación del fenotipo maligno (Lochter et al. 180-93). Se ha demostrado que los polimorfismos del promotor de la MMP3 que están asociados con los niveles de expresión influyen en el riesgo y en el pronóstico de algunos tipos de cáncer como el adenocarcinoma esofágico (Bradbury et al. 793-98) y el carcinoma escamoso oral (Vairaktaris et al. 4095-100)(Liu et al. 430-35). Los pacientes con cáncer gástrico positivo para H. pylori cuyas concentraciones séricas de MMP3 y MMP7 son elevadas presentan mayor invasión ganglionar y una supervivencia más corta. En una cohorte de 74 pacientes con cáncer gástrico, la MMP3 apareció expresada en el27% de los casos (Murray et al. 791-97).
c-Met
c-Met media las actividades potencialmente oncógenas del factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF)/factor de dispersión, incluida la promoción del crecimiento celular, la motilidad, la supervivencia, la disolución de la matriz extracelular y la angiogénesis.
Con la unión al receptor, el HGF activa procesos de señalización posteriores (downstream) como las vías de Ras, fosfatidilinositol 3’-cinasa, fosfolipasa Cγ, y la relacionada con la proteína-cinasa activada por mitógenos (Dong et al. 5911-18; Furge et al. 10722-27; Furge, Zhang, and Van de Woude 5582-89; Montesano et al. 355-65; Naldini et al. 501-04; Ponzetto et al. 4600-08). La c-Met se expresa predominantemente en las células epiteliales. La activación oncógena de c-Met (también en tejidos malignos no epiteliales) puede ser consecuencia de procesos de amplificación/sobreexpresión, mutaciones activadoras, adquisición de bucles autocrinos de HGF/c-Met o de la fosforilación constitutiva (Di Renzo et al. 147-54; Ferracini et al. 739-49; Fischer et al. 733-39; Koochekpour et al. 5391-98; Li et al. 8125-35; Maulik et al. 41-59; Qian et al. 589-96; Ramirez et al. 635-44; Tuck et al. 22532)(Nakaigawa et al. 3699-705). La activación constitutiva de c-Met en ratones transgénicos que sobreexpresan el HGF promueve una oncogénesis generalizada (Takayama et al. 701-06;Wang et al. 1023-34). El silenciamiento de MET se traduce en la inhibición del crecimiento tumoral y de las metástasis (Corso et al. 684-93). La amplificación de MET ha sido asociada con la progresión del cáncer gástrico humano (Lin et al. 5680-89).
Ubiquitina hidrolasa carboxiterminal L5 (UCHL5)
La UCHL5, también llamada ubiquitina hidrolasa C-terminal (UCH37) o INO80R, es una desubiquitinasa asociada a proteosoma. Separa las cadenas de poli-ubiquitina fijadas a la proteína por el extremo distal rompiendo el enlace isopeptídico entre la Cys76 y la Lys48 del extremo C-terminal (Nishio et al. 855-60). En el núcleo, la UCHL5 está asociada con el complejo remodelador de la cromatina Ino80. Tras la unión de un proteosoma, se activa y podría contribuir a la regulación de la transcripción o a la reparación del ADN que se ha planteado como mediada por el Ino80 y el proteosoma.
Las proteasas específicas de la ubiquitina como la UCHL5 intervienen en varios procesos como el control de la progresión del ciclo celular, la diferenciación, la replicación y la reparación del ADN, la transcripción, el control de calidad de las proteínas, la respuesta inmunitaria y la apoptosis. La UCHL5 podría contribuir a la transformación maligna. Se ha demostrado que su actividad está regulada al alza en el tejido de carcinoma de cuello uterino humano en comparación con el tejido normal adyacente. Es capaz de desubiquitinizar y por tanto estabilizar el receptor del TGF-beta y los mediadores posteriores, las proteínas Smad, intensificando así la vía de señalización del TGF-beta. La vía de señalización del TGF-beta potenciada puede actuar como promotora del tumor en los estadios avanzados de progresión del cáncer, aunque posee una doble función y también puede actuar como supresora del
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tumor en los estadios iniciales y antes de la iniciación (Bierie and Moses 29-40;Horton et al. 138-43;Wicks et al. 8080-84;Wicks et al. 761-63).
Receptor de la proteína estimuladora de los macrófagos (MST1R)
El receptor MST1R (o RON) pertenece a la familia Met de tirosina-cinasas asociadas a receptores de la superficie celular y se expresa principalmente en las células epiteliales y en los macrófagos. El MST1R puede inducir la migración, la invasividad, la proliferación y la supervivencia de las células en respuesta a su ligando. Sus propiedades oncogénicas han sido demostradas in vitro y en modelos animales in vivo, y suele aparecer desregulado en los cánceres humanos (Dussault and Bellon, 2009). Los estudios clínicos han demostrado que la sobreexpresión del MST1R está asociada con un mal pronóstico y metástasis. La expresión del MST1R es significativa en el tejido de carcinoma gástrico y equivale a la del tejido paraneoplásico, pero en cambio no se observa en la mucosa gástrica normal (Zhou et al. 236-40). La reducción de la expresión del MST1R en células de cáncer de próstata se traduce en la reducción de la quimiotaxia de las células endoteliales in vitro, y en la reducción del crecimiento del tumor y el descenso de la densidad de microvasos tras el trasplante ortotópico en la próstata in vivo. La desactivación del MST1R mediante ARNsi en una estirpe de células de cáncer de colon altamente oncogénicas redujo la proliferación respecto a las células de control.
Proteína similar a cinesina (KIF2C)
La KIF2C es una despolimerasa de microtúbulos que regula la fijación de los microtúbulos al cinetocoro durante la formación del huso mitótico. Es importante para la segregación cromosómica que tiene lugar en la anafase y puede ser necesaria para coordinar el inicio de la separación de los centrómeros hermanos. La alteración de la fijación de los microtúbulos a los cinetocoros conduce a la segregación desigual de los cromosomas y a la aneuploidía, que se observa en la mayoría de los tumores sólidos (Maney et al. 67-131;Moore and Wordeman 537-46). La KIF2C aparece sobreexpresada en células de cáncer de mama (Shimo et al. 62-70), cáncer de colon, cáncer colorrectal y cáncer gástrico (Nakamura et al. 543-49). Una estirpe de células de cáncer gástrico (AZ521) que expresaba de forma estable la KIF2C presentó un aumento de la proliferación y la migración en comparación con células que habían sido sometidas a una transfección ficticia. La expresión elevada de la KIFC2 en el cáncer gástrico podría estar asociada a la invasión del sistema linfático, la metástasis ganglionar y el pronóstico malo. El tratamiento de células de cáncer de mama con ARN pequeños de interferencia dirigidos contra la KIF2C inhibió su crecimiento.
Proteína 4 para el mantenimiento estructural de los cromosomas (SMC4)
Las proteínas SMC son ATPasas cromosómicas que desempeñan diversos cometidos en la organización y la dinámica de orden superior de los cromosomas. La SMC4 es un componente central del complejo de la condensina que interviene en la condensación de la cromatina y también ha sido vinculada con la segregación de los nucléolos, la reparación del ADN y el mantenimiento de la estructura de la cromatina. El gen SMC4 se ha hallado intensamente expresado en la próstata y en las glándulas salivales normales, muy poco en el colon, el páncreas y el intestino delgado, y nada en absoluto en todos los demás tejidos. La expresión del ARN se ha observado en niveles elevados en muchas estirpes de células cancerosas, como cáncer de mama, próstata, colon o páncreas (Egland et al. 592934).
Receptor 2 de efrina de tipo A (EPAH2)
Los receptores Eph son una familia singular de tirosina-cinasas de receptor (RTK) que desempeñan cometidos esenciales en la formación de los patrones embrionarios, el direccionamiento neuronal y el desarrollo vascular durante la embriogénesis normal. La estimulación de EphA2 por su ligando (efrina-A1) provoca la autofosforilación del receptor, y esta estimulación invierte la transformación oncogénica. Los receptores Eph y sus ligandos, las efrinas, se sobreexpresan con frecuencia en muy distintos tipos de cáncer. La EphA2 aparece con frecuencia sobreexpresada y funcionalmente alterada en las células de tumores de gran malignidad, y se cree que promueve el crecimiento tumoral potenciando la adhesión entre la células y la matriz extracelular, el crecimiento independiente de la fijación y la angiogénesis. Se ha demostrado la correlación entre la sobreexpresión de EphA2 y de la efrinaA-1 en el carcinoma gástrico con la profundidad de la invasión tumoral, la estadificación tumor-ganglios-metástasis (TNM), la metástasis ganglionar y el pronóstico malo (Yuan et al. 2410-17).
ATAD2
ATAD2 (también llamado ANCCA) es un nuevo miembro de la familia de proteínas ATPasa AAA+. Potencia la actividad transcripcional del receptor de andrógenos (AR) y del receptor de estrógenos (ER), lo que desemboca en la transcripción de genes tales como IGF1R, IRS-2, SGK1 y survivina (AR) en el primer caso y ciclina D1, c-myc y E2F1 (ER) en el segundo. También estimula la actividad transcripcional de c-Myc.
La expresión de ATAD2 es elevada en varios tumores humanos, como el cáncer de mama, el cáncer de próstata y el osteosarcoma. La expresión ha sido vinculada con un pronóstico malo.
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crecimiento del tumor. Un estudio con estirpes celulares de cáncer gástrico (Takaishi et al., 2009) indica que la CD44, pero no la prominina-1, es un marcador de CSC para el cáncer gástrico.
Metaloproteinasa de la matriz 11 (MMP11)
A semejanza de otras MMP, la MMP11 es una endopeptidasa que interviene en procesos que requieren la remodelación de tejidos, tales como el desarrollo, la curación de heridas y la formación de la cicatriz. También podría regular negativamente la homeostasis de las grasas al reducir la diferenciación de los adipocitos. En contraste con otras MMP, no puede hidrolizar moléculas características de la matriz extracelular, excepto el colágeno VI. No obstante, se han descubierto otros sustratos como la alfa 2-macroglobulina, ciertos inhibidores de proteasas de serina (serpinas) como la alfa-1-antitripsina, la proteína 1 de unión al factor de crecimiento insulinoide y el receptor de la laminina. En el cáncer, la MMP11 se expresa mayoritariamente en las células estromales que rodean el tejido tumoral. Esto se ha demostrado en numerosas entidades tumorales. Se ha afirmado que la MMP11 se sobreexpresa en el estroma de la mayoría de los carcinomas invasivos humanos, pero raramente en sarcomas y en otros tumores no epiteliales. En la mayoría de casos, aunque no en todos, la MMP11 se expresa en las células del estroma directamente adyacentes al tumor, mientras que las células tumorales, los tejidos normales y las células estromales alejadas del tumor son negativas. Las concentraciones elevadas de MMP11 están correlacionadas con un fenotipo maligno/gran invasividad y un pronóstico malo. Con todo, en casos de carcinoma papilar de tiroides, la expresión de la MMP11 apareció inversamente relacionada con la naturaleza agresiva del tumor. La MMP11 se ha hallado tanto en el tejido tumoral como en el suero sanguíneo de pacientes con cáncer gástrico, y su expresión está correlacionada con la metástasis (Yang et al.). Asimismo, (Deng et al. 274-81) demostraron que la MMP11 se expresa mucho en estirpes de células tumorales y en tumor primario de cáncer gástrico –en contraste con otros tipos de cáncer no exclusivamente en el estroma–y que aparentemente potencia la proliferación de las células tumorales.
Subunidad beta del factor de transcripción nuclear Y (NFYB)
La NFYB, denominada también CBF-B o CBF-A es, aparte de la NFYA y la NFYC, un componente del factor de transcripción basal heterotrimérico NF-Y (también factor de unión a CCAAT o CBF) que se une a los motivos CCAAT –o los motivos complementarios, ATTGG, llamados caja Y– presentes en los promotores y en los intensificadores (enhancers) de numerosos genes. Entre los genes diana de NF-Y se encuentran genes de MHC de clase II, el receptor del PDGF beta, varias proteínas de choque térmico, el gen de reparación de emparejamientos erróneos hMLH1 y la topoisomerasa II alfa.
El NFYB no es un oncogén clásico, pero su función podría contribuir a la oncogénesis. En primer lugar, muchos genes del ciclo celular como la ciclina A, la ciclina B1, Aurora A y cdk1 son dianas del NF-Y. Las células quedan detenidas en la fase G2/M si el NFYB no es funcional. (Park et al.) demuestran que la regulación al alza de la ciclinaB2 y de otros genes relacionados con el ciclo celular en el adenocarcinoma colorrectal es debida a la actividad del NF-Y. En segundo lugar, la actividad del NF-Y impide la apoptosis. Las células que carecen de NF-Y sufren la apoptosis debido a la activación de p53 y a la reducción de la transcripción de genes anti-apoptósicos cuyos promotores contienen cajas CCAAT, como Bcl-2 (Benatti et al. 1415-28). En tercer lugar, sus propiedades oncogénicas se ven potenciadas en combinación con otros factores de transcripción. Por ejemplo, la p53 mutada se une a las proteínas NF-Y y p300, lo que aumenta la expresión de los genes del ciclo celular inducidos por la NF-Y.
ABL1
La proteína tirosina-cinasa c-Abl transita entre el núcleo y el citoplasma de la célula. La c-Abl nuclear interviene en la inhibición del crecimiento celular y en la apoptosis, en tanto que la c-Abl citoplasmática puede intervenir en la dinámica de la actina, la morfogénesis y la transducción de señales inducida por estímulos extracelulares como los generados por factores de crecimiento y por ligandos de integrinas. Se ha descrito que la c-Abl citoplasmática promueve la mitogénesis.
La actividad de la proteína c-Abl está regulada negativamente por su dominio SH3 y la deleción de este dominio transforma el ABL1 en un oncogén. En la leucemia mieloide crónica (LMC) el gen se activa por translocación dentro del gen BCR (breakpoint cluster region; región de agrupamiento de fracturas) situado en el cromosoma 22. La proteína de fusión resultante BCR-ABL se localiza en el citosol y permite a las células proliferar sin ser reguladas por las citocinas (Zhao et al.). La actividad de la c-Abl también está regulada al alza en tumores sólidos, tal y como se ha demostrado en el carcinoma de mama y en el NSCLC. La sobreexpresión no es suficiente y la actividad cinasa constitutiva exige la fosforilación de la proteína. En las células de cáncer de mama, la fosforilación de la c-Abl es inducida por las tirosina-cinasas de la membrana plasmática, entre ellas las SFK, los miembros de la familia del EGFR y el receptor del IGF-1. No se han detectado proteínas de fusión ABL en tumores sólidos (Lin and Arlinghaus, 2008). Se ha demostrado que el ABL se expresa en el carcinoma gástrico y en los microvasos asociados, lo cual plantea su posible papel en la angiogénesis. Resulta destacable que el gen A asociado a la citotoxina de H. pylori (CagA) conduce a la activación de la c-Abl, que a su vez fosforila el EGFR, lo cual bloquea la endocitosis del EGFR (Bauer, Bartfeld, and Meyer 156-69). Varios inhibidores de tirosina-cinasas son más o menos específicos de la Abl. El imatinib (Gleevec) se utiliza como tratamiento de primera línea contra la LMC y también ha sido aprobado para pacientes con tumores estromales gastrointestinales (GIST) avanzados, puesto que una de sus dianas es KIT (Pytel et al. 66-76)(Croom and Perry, 2003). Otros inhibidores utilizados en oncología son el dasatinib y el nilotinib (Pytel et
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al. 66-76)(Deremer, Ustun, and Natarajan 1956-75).
Cinasa similar a Polo 4 (Plk4)
Los miembros de la familia de la cinasa Polo (Plk1-4) son importantes durante la división celular, puesto que regulan varias etapas durante la mitosis. La Plk4 es una organizadora de la formación y la duplicación del centríolo (Rodrigues-Martins et al. 1046-50). Si bien la Plk1 es sin duda un oncogén, la función de la Plk4 en el cáncer es ambigua. La regulación a la baja y la sobreexpresión de la Plk4 han sido asociadas con el cáncer en el ser humano, el ratón y la mosca (Cunha-Ferreira et al. 43-49). Por ejemplo, en el cáncer colorrectal la Plk4 se ha hallado sobreexpresada, pero un pequeño grupo de pacientes presentó una fuerte regulación a la baja de la misma (Macmillan et al. 729-40). Ello se puede explicar por el hecho de que tanto la sobreexpresión como la deficiencia de Plk4 conducen a la formación de un centríolo aberrante, que a su vez desemboca en un número anormal de centrosomas y estructuras que con frecuencia se detectan en células tumorales y que contribuyen a las aberraciones mitóticas causantes de la segregación desigual de los cromosomas y la aneuploidía (Peel et al. 83443). (Kuriyama et al. 2014-23). (Korzeniewski et al. 6668-75).
Proteína 3 activadora de GTPasa portadora de motivo IQ (IQGAP3)
La IQGAP participa en vías de señalización celular, así como en la arquitectura del citoesqueleto y la adhesión celular. Posee un dominio cuya secuencia es similar a la de las RasGAP y, por tanto, se une a GTPasas pequeñas. Con todo (pese a su nombre), ninguna de ellas activa las GTPasas. En el caso de IQGAP1 y de IQGAP2 se ha demostrado que incluso estabilizan el estado de unión a GTP de Rac1 y de Cdc42, y sobre la IQGAP3 se ha planteado que estabiliza la Ras activada (Nojima et al. 971-78;White, Brown, and Sacks 1817-24). A través de su dominio IQ se unen al calcio/calmodulina y, a través de su dominio homólogo a la calponina, a los filamentos de actina (White, Brown, and Sacks 1817-24). Las IQGAP han sido implicadas en el cáncer. La IQGAP1 se considera un oncogén. Estimula varias vías vinculadas con el cáncer como las vías de señalización mediadas por la MAPcinasa, la beta-catenina y el VEGF, y aparece sobreexpresada en muchos tumores. La IQGAP2 parece actuar como supresora de tumores y se ha hallado reducida en casos de cáncer gástrico con mal pronóstico (White, Brown, and Sacks 1817-24). Existe muy poca información sobre la IQGAP3. (Skawran et al. 505-16) la hallaron entre los genes regulados al alza en el carcinoma hepatocelular. Dos estudios describen que la IQGAP3 se expresa específicamente en las células proliferantes (Ki67+) del intestino delgado, colon e hígado de ratón (Nojima et al. 971-78)(Kunimoto et al. 621-31).
Portadora 88a de dominio superhelicoidal (CCDC88A)
La CCDC88A es un sustrato de Akt que se une a actina y que interviene en la organización de la actina y en la motilidad celular dependiente de Akt en los fibroblastos. La vía de la CCDC88A/Akt también es esencial en la angiogénesis postneonatal mediada por el VEGF.
La CCDC88A también se expresa mucho en diversos tejidos malignos humanos, como en los carcinomas de mama, colon, pulmón y cuello uterino. Desempeña un papel importante en la progresión tumoral con activación aberrante de la vía de señalización de la Akt.
Ciclina B1 (CCNB1)
La CCNB1 es inducida durante la fase G2/M de la mitosis y forma el factor promotor de la mitosis (MPF) junto con la cinasa dependiente de ciclina 1 (Cdk1)/Cdc2. La sobreexpresión se ha constatado en diversos tipos de cáncer y con frecuencia está asociada con un mal pronóstico, p. ej. en el cáncer de mama (Aaltonen et al., 2009; Agarwal et al., 2009; Suzuki et al., 2007), meduloblastoma (de et al., 2008), NSCLC (Cooper et al., 2009), cáncer de cuello de útero (Zhao et al., 2006), y otros. Fue uno de los genes incluidos en un grupo de 11 genes distintivos que resultaron predecir un plazo corto para la recurrencia en pacientes con 12 tipos distintos de cáncer (Glinsky, 2006). No se halló información específica en referencia al cáncer gástrico.
Ciclina D2 (CCND2)
A semejanza de otras ciclinas de tipo D (D1 y D3), la CCND2 se une y activa a la cinasa dependiente de ciclina 4 (Cdk4) o a la Cdk6. Ello es necesario para la transición G1/S. La CCND2 se ha hallado sobreexpresada en muchos tumores, entre ellos tumores de testículo y ovario (Sicinski et al., 1996), neoplasias malignas hematológicas (Hoglund et al., 1996; Gesk et al., 2006) y cáncer gástrico, donde puede estar causada por la infección por H. pylori y asociada a un pronóstico malo (Yu et al., 2003). (Yu et al., 2001) (Oshimo et al., 2003) (Takano et al., 1999) (Takano et al., 2000).
Ciclina E2 (CCNE2)
La CCNE2 se une y activa a la Cdk2, como la otra ciclina de tipo E, la CCNE1. Dicha actividad alcanza su máximo en la transición de las fases G1/S. En condiciones normales, la CCNE2 no es detectable en las células quiescentes y solo se encuentra en los tejidos que se están dividiendo activamente (Payton and Coats, 2002). A menudo se expresa de forma aberrante en el cáncer, p. ej. en el de mama, donde está correlacionada con un pronóstico malo
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(Desmedt et al., 2006; Ghayad et al., 2009; Payton et al., 2002; Sieuwerts et al., 2006), y en el cáncer de próstata metastásico (Wu et al., 2009).
Moléculas de adhesión celular relacionadas con antígeno carcinoembriogénico 1, 5 y 6 (CEACAM 1, 5 y 6)
Las CEACAM son glucoproteínas ancladas a la membrana que median en las interacciones entre células y activan las vías de señalización de las integrinas (Chan and Stanners, 2007). También pueden actuar como receptores para patógenos como E. coli (Berger et al., 2004) (Hauck et al., 2006) y están involucradas en la regulación inmunitaria (Shao et al., 2006).
La CEACAM5 y la CEACAM6 tienen funciones pro-oncogénicas. Inhiben la anoikis (Ordonez et al., 2000), promueven la metástasis (Marshall, 2003; Ordonez et al., 2000), y alteran la polarización celular y la arquitectura tisular (Chan and Stanners, 2007). El papel de la CEACAM1 en el cáncer es ambiguo. Tal vez actúe como un supresor de tumores en los estadios iniciales y contribuya a la formación de metástasis, la elusión del sistema inmunitario y la angiogénesis en fases posteriores (Hokari et al., 2007; Liu et al., 2007; Moh and Shen, 2009). Su función depende de la isoforma, puesto que la CEACAM1 tiene 11 variantes de corte y empalme, cuya proporción determina el resultado de la señalización (Gray-Owen and Blumberg, 2006; Leung et al., 2006; Neumaier et al., 1993; Nittka et al., 2008). La proporción de las variantes de corte y empalme puede estar alterada en el cáncer (Gaur et al., 2008).
La CEACAM5 o la CEACAM6 o ambas están sobreexpresadas hasta en el 70% de los tumores humanos, con frecuencia vinculadas a un pronóstico malo (Chan and Stanners, 2007; Chevinsky, 1991). La CEACAM5 en suero es un marcador clínico establecido del carcinoma de colon y de recto; las concentraciones altas indican un pronóstico malo o recurrencia (Chevinsky, 1991; Goldstein and Mitchell, 2005). También ha sido propuesta como marcador de otras entidades como el cáncer gástrico, pero con una potencia pronóstica limitada (Victorzon et al., 1995). La CEACAM1 puede estar regulada al alza o a la baja en el cáncer, dependiendo de la entidad (Kinugasa et al., 1998) (Dango et al., 2008) (Simeone et al., 2007). (Han et al., 2008) hallaron niveles abundantes de CEACAM5 y CEACAM6 en nueve estirpes de células de cáncer gástrico, mientras que la CEACAM1 fue indetectable. En cambio, un análisis de muestras de tumor primario de 222 pacientes reveló tinción citoplasmática o en membrana de la CEACAM1. La forma ligada a la membrana estuvo relacionada con la potenciación de la angiogénesis (Zhou et al., 2009). Además, el estudio efectuado por (Kinugasa et al., 1998) demostró la regulación al alza en adenocarcinomas gástricos.
En algunos tumores, CEACAM1 está regulada a la baja en las células tumorales, lo que conduce a la regulación al alza del VEGF, y este factor o las condiciones hipóxicas pueden inducir a la CEACAM1 en el endotelio adyacente. En consonancia con lo anterior, un anticuerpo monoclonal dirigido contra la CEACAM1 bloqueó la formación del tubo endotelial inducida por el VEGF (Oliveira-Ferrer et al., 2004; Tilki et al., 2006; Ergun et al., 2000).
Especialmente la CEACAM5 ha sido analizada como diana de fármacos contra el cáncer, entre otros con vacunas. Estos estudios han demostrado que la CEACAM5 puede ser una diana de reacciones de inmunidad celular (Cloosen et al., 2007; Marshall, 2003). Hay disponible un resumen sobre los epítopos de linfocitos T de la CEACAM5 en (Sarobe et al., 2004).
Canal del cloruro 3 (CLCN3)
El CLCN3 es un canal de Cl-que puede estar regulado por volumen y contribuir al descenso regulado del volumen (RVD) que ocurre como reacción al aumento del volumen celular en situaciones como el ciclo celular o la hipoosmosis (Lemonnier et al., 2004; Sardini et al., 2003). Con todo, este punto resulta controvertido (Wang et al., 2004) y el canal reductor de volumen activado durante la apoptosis es distinto del CLCN3 (Okada et al., 2006).
La expresión del CLCN3 cambia durante el ciclo celular, alcanzado el máximo en la fase S (Wang et al., 2004). Las corrientes del CLCN3 podrían ser importantes en procesos relevantes del cáncer en entidades en que el CLCN3 aparece regulado al alza, como el glioma: Las células tumorales necesitan manipular aumentos del volumen proliferativo y disponer de condiciones hipoosmóticas, p. ej. en el edema peritumoral (Ernest et al., 2005; Olsen et al., 2003; Sontheimer, 2008).
Además, se ha descrito que el CLCN3 potencia la resistencia al etopósido al aumentar la acidificación del compartimiento endocítico tardío (Weylandt et al., 2007).
La regulación a la baja mediante ARNsi del CLCN3 redujo la migración de células de carcinoma nasofaríngeo in vitro (Mao et al., 2008).
DNAJC10
La DNAJC10 pertenece a un complejo de degradación supramolecular asociado al RE (ERAD) que reconoce y despliega las proteínas mal plegadas para asegurar su retrotranslocación (Ushioda et al., 2008). La proteína aparece elevada en el carcinoma hepatocelular (Cunnea et al., 2007). La regulación a la baja de la DNAJC10 mediante ARNsi en células de tumor neuroectodérmico aumentó la respuesta apoptósica al antineoplásico fenretinida
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deleción (por ejemplo, un hueco o similar) en la alineación óptima de las dos secuencias. La homología de secuencia se puede calcular creando una alineación con el algoritmo ClustalW, por ejemplo. Bases de datos públicas proporcionan software para el análisis de secuencias, en concreto, Vector NTI, GENETYX y otras herramientas de análisis.
Una persona versada en la materia será capaz de valorar si los linfocitos T inducidos por una variante del péptido específico serán capaces de reaccionar con el propio péptido (Fong et al. 8809-14) (Appay et al. 1805-14; Colombetti et al. 2730-38; Zaremba et al. 4570-77).
Por «variante» de una secuencia de aminoácidos concreta los inventores quieren decir que las cadenas laterales de, por ejemplo, uno o dos de los residuos de aminoácido están alteradas (por ejemplo sustituyéndolas con la cadena lateral de otro residuo de aminoácido natural o alguna otra cadena lateral) de modo que el péptido sigue siendo capaz de unirse a una molécula HLA básicamente de la misma manera que el péptido que consiste en una secuencia de aminoácidos concreta de las SEQ ID N.º 1 a 33. Por ejemplo, un péptido se puede modificar para que mejore o al menos mantenga su capacidad para interaccionar y unirse a la hendidura de unión de una molécula MHC adecuada, como HLA-A*02 o -DR, y de un modo que mejore o al menos mantenga la capacidad para unirse al TCR de CTL activados.
Estos CTL pueden después reaccionar con células y matar las que expresen un polipéptido que contenga la secuencia de aminoácidos natural del péptido afín definido en los aspectos de la invención. Como se puede deducir de la bibliografía (Rammensee, Bachmann, and Stevanovic) y de las bases de datos científicas (Rammensee et al. 213-19), ciertas posiciones de los péptidos de unión a HLA son normalmente residuos de anclaje que forman una secuencia central que encaja en el motivo de unión del receptor HLA, que está definida por las propiedades polares, electrofísicas, hidrofóbicas y espaciales de las cadenas polipeptídicas que constituyen la hendidura de unión. Las variantes de la presente invención conservan la capacidad para unirse a los TCR de los CTL activados, que después pueden reaccionar con células y matar las que expresan un polipéptido que contenga la secuencia de aminoácidos natural del péptido afín definido en los aspectos de la invención.
Aquellos residuos de aminoácidos que no contribuyen sustancialmente a las interacciones con el receptor de linfocito T se pueden ser modificados sustituyéndolospor otros aminoácidos cuya incorporación no afecte sustancialmente a la reactividad del linfocito T y no suprima la unión al MHC pertinente. Así pues, aparte de la condición indicada, el péptido de la invención puede ser cualquier péptido (término en el cual los inventores incluyen oligopéptidos y polipéptidos), que incluya las secuencias de aminoácidos o una porción o una variante de las mismas tal y como se indican.
Tabla 3: Variantes y motivos descritos de los péptidos acordes con las SEQ ID N.º 1 a 33
Posición
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CDC2-001
Código del péptido L Y Q I L Q G I V F
SEQ ID N.º 1
Variantes F
L
I
F
L
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
ASPM-002
Código del péptido S Y N P L W L R I
SEQ ID N.º 2
Variantes F
L
F
F
L
F
F
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
(continuación)
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9 20
UCHL5-001
Código del péptido N Y L P F I M E L
SEQ ID N.º 3
Variantes F
F
I
F
F
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
MET-006
Código del péptido S Y I D V L P E F
SEQ ID N.º 4
Variantes F
L
I
F
F
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
PROM-001
Código del péptido S Y I I D P L N L
SEQ ID N.º 5
Variantes F
F
I
F
F
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
MMP11-001
Código del péptido V W S D V T P L T F
SEQ ID N.º 6
Variantes Y
F
L
I
Y
L
Y
I
F
L
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
MST1R-001
Código del péptido N Y L L Y V S N F
(continuación)
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9 20
SEQ ID N.º 7
Variantes F
L
I
F
L
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
NFYB-001
Código del péptido V Y T T S Y Q Q I
SEQ ID N.º 8
Variantes F
L
F
F
L
F
F
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
SMC4-001
Código del péptido H Y K P T P L Y F
SEQ ID N.º 9
Variantes F
L
I
F
L
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
UQCRB-001
Código del péptido Y Y N A A G F N K L
SEQ ID N.º 10
Variantes F
F
I
F
F
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
PPAP2C-001
Código del péptido A Y L V Y T D R L
SEQ ID N.º 11
Variantes F
F
I
F
F
F
I
(continuación)
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9 20
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
AVL9-001
Código del péptido F Y I S P V N K L
SEQ ID N.º 12
Variantes F
F
I
F
F
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
NUF2-001
Código del péptido V Y G I R L E H F
SEQ ID N.º 13
Variantes F
L
I
F
L
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
ABL1-001
Código del péptido T Y G N L L D Y L
SEQ ID N.º 14
Variantes F
F
I
F
F
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
MUC-006
Código del péptido N Y E E T F P H I
SEQ ID N.º 15
Variantes F
F
L
F
F
F
L
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
ASPM-001
Código del péptido R Y L W A T V T I
SEQ ID N.º 16
Variantes F
F
L
(continuación)
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9 20
F
F
F
L
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
EPHA2-005
Código del péptido V Y F S K S E Q L
SEQ ID N.º 17
Variantes F
F
I
F
F
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
MMP3-001
Código del péptido V F I F K G N Q F
SEQ ID N.º 18
Variantes Y
L
I
Y
L
Y
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
NUF2-002
Código del péptido R F L S G I I N F
SEQ ID N.º 19
Variantes Y
L
I
Y
L
Y
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
PLK4-001
Código del péptido Q Y A S R F V Q L
SEQ ID N.º 20
Variantes F
F
I
F
F
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
ATAD2-002
Código del péptido K Y L T V K D Y L
SEQ ID N.º 21
Variantes F
(continuación)
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9 20
F
I
F
F
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
COL12A1-001
Código del péptido V Y N P T P N S L
SEQ ID N.º 22
Variantes F
F
I
F
F
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
COL6A3-001
Código del péptido S Y L Q A A N A L
SEQ ID N.º 23
Variantes F
F
I
F
F
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
FANCI-001
Código del péptido F Y Q P K I Q Q F
SEQ ID N.º 24
Variantes F
L
I
F
L
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
RSP11-001
Código del péptido Y Y K N I G L G F
SEQ ID N.º 25
Variantes F
L
I
F
L
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
(continuación)
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9 20
ATAD2-001
Código del péptido A Y A I I K E E L
SEQ ID N.º 26
Variantes F
F
I
F
F
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
ATAD2-003
Código del péptido L Y P E V F E K F
SEQ ID N.º 27
Variantes F
L
I
F
L
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
HSP90B1-001
Código del péptido K Y N D T F W K E F
SEQ ID N.º 28
Variantes F
L
I
F
L
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
SIAH2-001
Código del péptido V F D T A I A H L F
SEQ ID N.º 29
Variantes Y
L
I
Y
L
Y
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
SLC6A6-001
Código del péptido V Y P N W A I G L
SEQ ID N.º 30
Variantes F
F
I
F
F
(continuación)
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9 20
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
IQGAP3-001
Código del péptido V Y K V V G N L L
SEQ ID N.º 31
Variantes F
F
I
F
F
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
ERBB3-001
Código del péptido V Y I E K N D K L
SEQ ID N.º 32
Variantes F
F
I
F
F
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
KIF2C-001
Código del péptido I Y N G K L F D L L
SEQ ID N.º 33
Variantes F
F
I
F
F
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
CDC2-001
Código del péptido L Y Q I L Q G I V F
SEQ ID N.º 1
Variantes F
L
I
F
L
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
ASPM-002
Código del péptido S Y N P L W L R I
SEQ ID N.º 2
Variantes F
L
(continuación)
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9 20
F
F
L
F
F
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
UCHL5-001
Código del péptido N Y L P F I M E L
SEQ ID N.º 3
Variantes F
F
I
F
F
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
MET-006
Código del péptido S Y I D V L P E F
SEQ ID N.º 4
Variantes F
L
I
F
F
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
PROM-001
Código del péptido S Y I I D P L N L
SEQ ID N.º 5
Variantes F
F
I
F
F
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
MMP11-001
Código del péptido V W S D V T P L T F
SEQ ID N.º 6
Variantes Y
F
L
I
Y
L
Y
I
F
L
(continuación)
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9 20
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
MST1R-001
Código del péptido N Y L L Y V S N F
SEQ ID N.º 7
Variantes F
L
I
F
L
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
NFYB-001
Código del péptido V Y T T S Y Q Q I
SEQ ID N.º 8
Variantes F
L
F
F
L
F
F
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
SMC4-001
Código del péptido H Y K P T P L Y F
SEQ ID N.º 9
Variantes F
L
I
F
L
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
UQCRB-001
Código del péptido Y Y N A A G F N K L
SEQ ID N.º 10
Variantes F
F
I
F
F
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
PPAP2C-001
Código del péptido A Y L V Y T D R L
SEQ ID N.º 11
Variantes F
F
(continuación)
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9 20
I
F
F
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
AVL9-001
Código del péptido F Y I S P V N K L
SEQ ID N.º 12
Variantes F
F
I
F
F
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
NUF2-001
Código del péptido V Y G I R L E H F
SEQ ID N.º 13
Variantes F
L
I
F
L
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
ABL1-001
Código del péptido T Y G N L L D Y L
SEQ ID N.º 14
Variantes F
F
I
F
F
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
MUC-006
Código del péptido N Y E E T F P H I
SEQ ID N.º 15
Variantes F
F
L
F
F
F
L
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
ASPM-001
Código del péptido R Y L W A T V T I
(continuación)
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9 20
SEQ ID N.º 16
Variantes F
F
L
F
F
F
L
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
EPHA2-005
Código del péptido V Y F S K S E Q L
SEQ ID N.º 17
Variantes F
F
I
F
F
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
MMP3-001
Código del péptido V F I F K G N Q F
SEQ ID N.º 18
Variantes Y
L
I
Y
L
Y
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
NUF2-002
Código del péptido R F L S G I I N F
SEQ ID N.º 19
Variantes Y
L
I
Y
L
Y
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
PLK4-001
Código del péptido Q Y A S R F V Q L
SEQ ID N.º 20
Variantes F
F
I
F
F
F
I
(continuación)
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9 20
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
ATAD2-002
Código del péptido K Y L T V K D Y L
SEQ ID N.º 21
Variantes F
F
I
F
F
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
COL12A1-001
Código del péptido V Y N P T P N S L
SEQ ID N.º 22
Variantes F
F
I
F
F
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
COL6A3-001
Código del péptido S Y L Q A A N A L
SEQ ID N.º 23
Variantes F
F
I
F
F
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
FANCI-001
Código del péptido F Y Q P K I Q Q F
SEQ ID N.º 24
Variantes F
L
I
F
L
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
RSP11-001
Código del péptido Y Y K N I G L G F
SEQ ID N.º 25
Variantes F
L
I
(continuación)
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9 20
F
L
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
ATAD2-001
Código del péptido A Y A I I K E E L
SEQ ID N.º 26
Variantes F
F
I
F
F
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
ATAD2-003
Código del péptido L Y P E V F E K F
SEQ ID N.º 27
Variantes F
L
I
F
L
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
HSP90B1-001
Código del péptido K Y N D T F W K E F
SEQ ID N.º 28
Variantes F
L
I
F
L
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
SIAH2-001
Código del péptido V F D T A I A H L F
SEQ ID N.º 29
Variantes Y
L
I
Y
L
Y
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
SLC6A6-001
Código del péptido V Y P N W A I G L
SEQ ID N.º 30
Variantes F
(continuación)
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9 20
F
I
F
F
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
IQGAP3-001
Código del péptido V Y K V V G N L L
SEQ ID N.º 31
Variantes F
F
I
F
F
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9
ERBB3-001
Código del péptido V Y I E K N D K L
SEQ ID N.º 32
Variantes F
F
I
F
F
F
I
Posición
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
KIF2C-001
Código del péptido I Y N G K L F D L L
SEQ ID N.º 33
Variantes F
F
I
F
F
F
I
También pueden ser adecuados péptidos más largos. También es posible que los epítopos de MHC de clase I, aunque suelen tener entre 8 y 11 aminoácidos de longitud, sean generados por el procesamiento de péptidos más largos o proteínas que incluyen el epítopo real. Se prefiere que los residuos que flanquean el epítopo de interés sean
5 residuos que no afecten sustancialmente a la digestión proteolítica necesaria para exponer el epítopo durante el procesamiento.
En consecuencia, la presente invención también proporciona péptidos y variantes de epítopos de MHC de clase I para el uso en medicina, en los que el péptido o variante tienen una longitud total de entre 10 y 14 aminoácidos.
Por supuesto, el péptido o variante para el uso conforme a la presente invención tendrá la capacidad para unirse a 10 una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad humano (MHC) de clase I. La unión de un péptido o una variante a un complejo MHC se puede analizar con métodos conocidos en la técnica.
En una forma de realización preferida de la invención el péptido consiste en una secuencia de aminoácidos acorde
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imagen34
imagen35
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(continuación) (continuación)
Los resultados de los experimentos de inmunogenicidad in vitro llevados a cabo por Immatics presentan el porcentaje de donantes y de pocillos que dieron positivo entre los evaluables. Como mínimo resultaron evaluables cuatro donantes y 48 pocillos de cada péptido. La SEQ ID N.º 2 es la de la invención.
SEQ ID Nº:
Antígeno Donantes positivos/evaluables [%] Pocillos positivos/evaluables [%]
9
SMC4-001 73 10
17
EPHA2-005 0 0
5
PROM1-001 83 26
6
MMP11-001 33 11
8
NFYB-001 50 7
16
ASPM-001 17 3
20
PLK4-001 60 5
14
ABL1-001 83 18
26
ATAD2-001 33 3
21
ATAD2-002 17 1
27
ATAD2-003 0 0
12
AVL9-001 100 31
22
COL12A1-001 0 0
23
COL6A3-001 0 0
24
FANCI-001 17 1
28
HSP90B1-001 50 7
15
MUC6-001 83 22
13
NUF2-001 100 50
19
NUF2-002 50 6
11
PPAP2C-001 83 29
25
RPS11-001 17 3
29
SIAH2-001 50 8
30
SLC6A6-001 17 1
10
UQCRB-001 83 24
31
IQGAP3-001 100 24
32
ERBB3-001 83
CCDC88A-001
0 0
CCNB1-003
33 3
CCND2-001
17 10
CCNE2-001
0 0
Los resultados de los experimentos de inmunogenicidad in vitro llevados a cabo por Immatics presentan el porcentaje de donantes y de pocillos que dieron positivo entre los evaluables. Como mínimo resultaron evaluables cuatro donantes y 48 pocillos de cada péptido. La SEQ ID N.º 2 es la de la invención.
SEQ ID Nº:
Antígeno Donantes positivos/evaluables [%] Pocillos positivos/evaluables [%]
CEA-010
40 3
CLCN3-001
33 6
DNAJC10-001
50 15
DNAJC10-002
33 3
EIF2S3-001
17 1
EIF3L-001
100 29
EPPK1-001
17 1
GPR39-001
50 6
ITGB4-001
67 20
LCN2-001
17 1
SDHC-001
33 3
PBK-001
0 0
POLD3-001
67 7
PSMD14-001
17 1
PTK2-001
17 4
TSPAN1-002
17 1
ZNF598-001
83 17
Los péptidos siguientes ya han sido descritos en otras solicitudes presentadas por Immatics y están incluidos en las vacunas IMA901 (MET-001 y TOP-001), IMA910 (MET-001 y TOP-001) e IMA950 (IGF2BP3-001). Por ejemplo, MET-001 propicia reacciones in vivo extremadamente buenas y los datos se pueden considerar como una indicación de la utilidad clínica de los péptidos.
SEQ ID Nº:
Antígeno Donantes positivos/evaluables [%] Pocillos positivos/evaluables [%]
IGF2BP3-001
50 21
MET-001
67 42
TOP-001
40 10
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imagen37
imagen38
imagen39
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imagen42

Claims (1)

  1. imagen1
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