JP2017533191A5 - - Google Patents

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JP2017533191A5
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本明細書に言及された全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各々の個々の刊行物、特許、又は特許出願が、その全体として引用により具体的かつ個別に組み込まれることが示される場合と同じ程度に、引用により本明細書中に組み込まれる。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
対象における心血管疾患を治療及び/又は予防する方法であって、該対象に、アクチビン受容体II型(ActRII)シグナル伝達インヒビターの医薬有効用量を投与することを含み、ここで、該対象が:
(a)参照集団におけるrunt関連転写因子2(Runx2)のレベルと比較して上昇したRunx2のレベル;
(b)参照集団におけるアルカリホスファターゼ(Alp)のレベルと比較して上昇したAlpのレベル;
(c)参照集団におけるsnailホモログ1(Snai1)のレベルと比較して上昇したSnai1のレベル;
(d)参照集団におけるホスホsmad2のレベルと比較して上昇したホスホsmad2のレベル;
(e)参照集団におけるdickkopfホモログ1(Dkk1)のレベルと比較して上昇したDkk1のレベル;
(f)参照集団におけるコラーゲン1型α1(col1a1)のレベルと比較して上昇したcol1a1のレベル;
(g)参照集団におけるアクチビンのレベルと比較して上昇したアクチビンのレベル;
(h)参照集団における骨特異的アルカリホスファターゼ(BSAP)のレベルと比較して上昇したBSAPのレベル;
(i)参照集団におけるCTXのレベルと比較して上昇したCTXのレベル;
(j)参照集団におけるOsterixのレベルと比較して上昇したOsterixのレベル;
(k)参照集団におけるKlothoのレベルと比較して減少したKlothoのレベル;
(l)参照集団におけるα平滑筋アクチン(α-SMA)のレベルと比較して減少したα-SMAのレベル;
(m)参照集団におけるミオカルディン(MYOCD)のレベルと比較して減少したMYOCDのレベル;
(n)参照集団における平滑筋タンパク質22-α(Sm22-α)のレベルと比較して減少したSm22-αのレベル
(o)参照集団におけるホスホsmad3のレベルと比較して上昇したホスホsmad3のレベル;
(p)参照集団における尿タンパク質のレベルと比較して上昇した尿タンパク質のレベル;及び/又は
(q)参照集団におけるActRIIAのレベルと比較して減少したActRIIAのレベル
を有する、前記方法。
（構成２）
対象における血管石灰化を治療及び/又は予防する方法であって、該対象に、アクチビン受容体II型(ActRII)シグナル伝達インヒビターの医薬有効用量を投与することを含み、ここで、該対象が:
(a)参照集団におけるRunx2のレベルと比較して上昇したRunx2のレベル;
(b)参照集団におけるAlpのレベルと比較して上昇したAlpのレベル;
(c)参照集団におけるSnai1のレベルと比較して上昇したSnai1のレベル;
(d)参照集団におけるホスホsmad2のレベルと比較して上昇したホスホsmad2のレベル;
(e)参照集団におけるDkk1のレベルと比較して上昇したDkk1のレベル;
(f)参照集団におけるcol1a1のレベルと比較して上昇したcol1a1のレベル;
(g)参照集団におけるアクチビンのレベルと比較して上昇したアクチビンのレベル;
(h)参照集団におけるBSAPのレベルと比較して上昇したBSAPのレベル;
(i)参照集団におけるCTXのレベルと比較して上昇したCTXのレベル;
(j)参照集団におけるOsterixのレベルと比較して上昇したOsterixのレベル;
(k)参照集団におけるKlothoのレベルと比較して減少したKlothoのレベル;
(l)参照集団におけるα-SMAのレベルと比較して減少したα-SMAのレベル;
(m)参照集団におけるMYOCDのレベルと比較して減少したMYOCDのレベル;
(n)参照集団におけるSm22-αのレベルと比較して減少したSm22-αのレベル;
(o)参照集団におけるホスホsmad3のレベルと比較して上昇したホスホsmad3のレベル;
(p)参照集団におけるホスホsmad2のレベルと比較して上昇したホスホsmad2のレベル;及び/又は
(q)参照集団におけるActRIIAのレベルと比較して減少したActRIIAのレベル
を有する、前記方法。
（構成３）
対象における心血管疾患を治療及び/又は予防する方法であって、該対象に、ActRIIシグナル伝達インヒビターの医薬有効用量を投与することを含み、ここで、該対象が:
(a)参照集団におけるRunx2のレベルと比較して上昇したRunx2のレベル;
(b)参照集団におけるAlpのレベルと比較して上昇したAlpのレベル;
(c)参照集団におけるSnai1のレベルと比較して上昇したSnai1のレベル;
(d)参照集団におけるホスホsmad2のレベルと比較して上昇したホスホsmad2のレベル;
(e)参照集団におけるDkk1のレベルと比較して上昇したDkk1のレベル;
(f)参照集団におけるcol1a1のレベルと比較して上昇したcol1a1のレベル;
(g)参照集団におけるアクチビンのレベルと比較して上昇したアクチビンのレベル;
(h)参照集団におけるBSAPのレベルと比較して上昇したBSAPのレベル;
(i)参照集団におけるCTXのレベルと比較して上昇したCTXのレベル;
(j)参照集団におけるOsterixのレベルと比較して上昇したOsterixのレベル;
(k)参照集団におけるKlothoのレベルと比較して減少したKlothoのレベル;
(l)参照集団におけるα-SMAのレベルと比較して減少したα-SMAのレベル;
(m)参照集団におけるMYOCDのレベルと比較して減少したMYOCDのレベル;及び/又は
(n)参照集団におけるSm22-αのレベルと比較して減少したSm22-αのレベル;
(o)参照集団におけるホスホsmad3のレベルと比較して上昇したホスホsmad3のレベル
(p)参照集団における尿タンパク質のレベルと比較して上昇した尿タンパク質のレベル;及び/又は
(q)参照集団におけるActRIIAのレベルと比較して減少したActRIIAのレベル;
を有し、該心血管疾患が、血管石灰化と関連し及び/又は血管石灰化に起因する、前記方法。
（構成４）
対象における高いレベルの動脈壁硬化を治療及び/又は予防する方法であって、該対象に、ActRIIシグナル伝達インヒビターの医薬有効用量を投与することを含み、ここで、該対象が:
(a)参照集団におけるRunx2のレベルと比較して上昇したRunx2のレベル;
(b)参照集団におけるAlpのレベルと比較して上昇したAlpのレベル;
(c)参照集団におけるSnai1のレベルと比較して上昇したSnai1のレベル;
(d)参照集団におけるホスホsmad2のレベルと比較して上昇したホスホsmad2のレベル;
(e)参照集団におけるDkk1のレベルと比較して上昇したDkk1のレベル;
(f)参照集団におけるcol1a1のレベルと比較して上昇したcol1a1のレベル;
(g)参照集団におけるアクチビンのレベルと比較して上昇したアクチビンのレベル;
(h)参照集団におけるBSAPのレベルと比較して上昇したBSAPのレベル;
(i)参照集団におけるCTXのレベルと比較して上昇したCTXのレベル;
(j)参照集団におけるOsterixのレベルと比較して上昇したOsterixのレベル;
(k)参照集団におけるKlothoのレベルと比較して減少したKlothoのレベル;
(l)参照集団におけるα-SMAのレベルと比較して減少したα-SMAのレベル;
(m)参照集団におけるMYOCDのレベルと比較して減少したMYOCDのレベル;及び/又は
(n)参照集団におけるSm22-αのレベルと比較して減少したSm22-αのレベル;
(o)参照集団におけるホスホsmad3のレベルと比較して上昇したホスホsmad3のレベル;
(p)参照集団における尿タンパク質のレベルと比較して上昇した尿タンパク質のレベル;及び/又は
(q)参照集団におけるActRIIAのレベルと比較して減少したActRIIAのレベル
を有する、前記方法。
（構成５）
対象における心血管疾患を治療及び/又は予防する方法であって、該対象に、ActRIIシグナル伝達インヒビターの医薬有効用量を投与することを含み、ここで、該対象が:
(a)参照集団におけるRunx2のレベルと比較して上昇したRunx2のレベル;
(b)参照集団におけるAlpのレベルと比較して上昇したAlpのレベル;
(c)参照集団におけるSnai1のレベルと比較して上昇したSnai1のレベル;
(d)参照集団におけるホスホsmad2のレベルと比較して上昇したホスホsmad2のレベル;
(e)参照集団におけるDkk1のレベルと比較して上昇したDkk1のレベル;
(f)参照集団におけるcol1a1のレベルと比較して上昇したcol1a1のレベル;
(g)参照集団におけるアクチビンのレベルと比較して上昇したアクチビンのレベル;
(h)参照集団におけるBSAPのレベルと比較して上昇したBSAPのレベル;
(i)参照集団におけるCTXのレベルと比較して上昇したCTXのレベル;
(j)参照集団におけるOsterixのレベルと比較して上昇したOsterixのレベル;
(k)参照集団におけるKlothoのレベルと比較して減少したKlothoのレベル;
(l)参照集団におけるα-SMAのレベルと比較して減少したα-SMAのレベル;
(m)参照集団におけるMYOCDのレベルと比較して減少したMYOCDのレベル;及び/又は
(n)参照集団におけるSm22-αのレベルと比較して減少したSm22-αのレベル;
(o)参照集団におけるホスホsmad3のレベルと比較して上昇したホスホsmad3のレベル;
(p)参照集団における尿タンパク質のレベルと比較して上昇した尿タンパク質のレベル;及び/又は
(q)参照集団におけるActRIIAのレベルと比較して減少したActRIIAのレベル
を有し、該心血管疾患が、高いレベルの動脈壁硬化と関連し及び/又は高いレベルの動脈壁硬化に起因する、前記方法。
（構成６）
対象における左心室肥大(LVH)を治療及び/又は予防する方法であって、該対象に、ActRIIシグナル伝達インヒビターの医薬有効用量を投与することを含み、ここで、該対象が:
(a)参照集団におけるRunx2のレベルと比較して上昇したRunx2のレベル;
(b)参照集団におけるAlpのレベルと比較して上昇したAlpのレベル;
(c)参照集団におけるSnai1のレベルと比較して上昇したSnai1のレベル;
(d)参照集団におけるホスホsmad2のレベルと比較して上昇したホスホsmad2のレベル;
(e)参照集団におけるDkk1のレベルと比較して上昇したDkk1のレベル;
(f)参照集団におけるcol1a1のレベルと比較して上昇したcol1a1のレベル;
(g)参照集団におけるアクチビンのレベルと比較して上昇したアクチビンのレベル;
(h)参照集団におけるBSAPのレベルと比較して上昇したBSAPのレベル;
(i)参照集団におけるCTXのレベルと比較して上昇したCTXのレベル;
(j)参照集団におけるOsterixのレベルと比較して上昇したOsterixのレベル;
(k)参照集団におけるKlothoのレベルと比較して減少したKlothoのレベル;
(l)参照集団におけるα-SMAのレベルと比較して減少したα-SMAのレベル;
(m)参照集団におけるMYOCDのレベルと比較して減少したMYOCDのレベル;及び/又は
(n)参照集団におけるSm22-αのレベルと比較して減少したSm22-αのレベル;
(o)参照集団におけるホスホsmad3のレベルと比較して上昇したホスホsmad3のレベル;
(p)参照集団における尿タンパク質のレベルと比較して上昇した尿タンパク質のレベル;及び/又は
(q)参照集団におけるActRIIAのレベルと比較して減少したActRIIAのレベル
を有する、前記方法。
（構成７）
対象における心血管疾患を治療及び/又は予防する方法であって、該対象に、ActRIIシグナル伝達インヒビターの医薬有効用量を投与することを含み、ここで、該対象が:
(a)参照集団におけるRunx2のレベルと比較して上昇したRunx2のレベル;
(b)参照集団におけるAlpのレベルと比較して上昇したAlpのレベル;
(c)参照集団におけるSnai1のレベルと比較して上昇したSnai1のレベル;
(d)参照集団におけるホスホsmad2のレベルと比較して上昇したホスホsmad2のレベル;
(e)参照集団におけるDkk1のレベルと比較して上昇したDkk1のレベル;
(f)参照集団におけるcol1a1のレベルと比較して上昇したcol1a1のレベル;
(g)参照集団におけるアクチビンのレベルと比較して上昇したアクチビンのレベル;
(h)参照集団におけるBSAPのレベルと比較して上昇したBSAPのレベル;
(i)参照集団におけるCTXのレベルと比較して上昇したCTXのレベル;
(j)参照集団におけるOsterixのレベルと比較して上昇したOsterixのレベル;
(k)参照集団におけるKlothoのレベルと比較して減少したKlothoのレベル;
(l)参照集団におけるα-SMAのレベルと比較して減少したα-SMAのレベル;
(m)参照集団におけるMYOCDのレベルと比較して減少したMYOCDのレベル;及び/又は
(n)参照集団におけるSm22-αのレベルと比較して減少したSm22-αのレベル;
(o)参照集団におけるホスホsmad3のレベルと比較して上昇したホスホsmad3のレベル;
(p)参照集団における尿タンパク質のレベルと比較して上昇した尿タンパク質のレベル;及び/又は
(q)参照集団におけるActRIIAのレベルと比較して減少したActRIIAのレベル;
を有し、該心血管疾患が、左心室肥大と関連し及び/又は左心室肥大に起因する、前記方法。
（構成８）
対象における心血管疾患を治療及び/又は予防する方法であって、該対象に、ActRIIシグナル伝達インヒビターの医薬有効用量を投与することを含み、ここで、該対象が:
(a)参照集団におけるRunx2のレベルと比較して上昇したRunx2のレベル;
(b)参照集団におけるAlpのレベルと比較して上昇したAlpのレベル;
(c)参照集団におけるSnai1のレベルと比較して上昇したSnai1のレベル;
(d)参照集団におけるホスホsmad2のレベルと比較して上昇したホスホsmad2のレベル;
(e)参照集団におけるDkk1のレベルと比較して上昇したDkk1のレベル;
(f)参照集団におけるcol1a1のレベルと比較して上昇したcol1a1のレベル;
(g)参照集団におけるアクチビンのレベルと比較して上昇したアクチビンのレベル;
(h)参照集団におけるBSAPのレベルと比較して上昇したBSAPのレベル;
(i)参照集団におけるCTXのレベルと比較して上昇したCTXのレベル;
(j)参照集団におけるOsterixのレベルと比較して上昇したOsterixのレベル;
(k)参照集団におけるKlothoのレベルと比較して減少したKlothoのレベル;
(l)参照集団におけるα-SMAのレベルと比較して減少したα-SMAのレベル;
(m)参照集団におけるMYOCDのレベルと比較して減少したMYOCDのレベル;及び/又は
(n)参照集団におけるSm22-αのレベルと比較して減少したSm22-αのレベル;
(o)参照集団におけるホスホsmad3のレベルと比較して上昇したホスホsmad3のレベル;
(p)参照集団における尿タンパク質のレベルと比較して上昇した尿タンパク質のレベル;及び/又は
(q)参照集団におけるActRIIAのレベルと比較して減少したActRIIAのレベル;
を有し、該心血管疾患が、腎疾患と関連し及び/又は腎疾患に起因する、前記方法。
（構成９）
対象における骨吸収を低下させる方法であって、該対象に、ActRIIシグナル伝達インヒビターの医薬有効用量を投与することを含み、ここで、該対象が:
(a)参照集団におけるRunx2のレベルと比較して上昇したRunx2のレベル;
(b)参照集団におけるAlpのレベルと比較して上昇したAlpのレベル;
(c)参照集団におけるSnai1のレベルと比較して上昇したSnai1のレベル;
(d)参照集団におけるホスホsmad2のレベルと比較して上昇したホスホsmad2のレベル;
(e)参照集団におけるDkk1のレベルと比較して上昇したDkk1のレベル;
(f)参照集団におけるcol1a1のレベルと比較して上昇したcol1a1のレベル;
(g)参照集団におけるアクチビンのレベルと比較して上昇したアクチビンのレベル;
(h)参照集団におけるBSAPのレベルと比較して上昇したBSAPのレベル;
(i)参照集団におけるCTXのレベルと比較して上昇したCTXのレベル;
(j)参照集団におけるOsterixのレベルと比較して上昇したOsterixのレベル;
(k)参照集団におけるKlothoのレベルと比較して減少したKlothoのレベル;
(l)参照集団におけるα-SMAのレベルと比較して減少したα-SMAのレベル;
(m)参照集団におけるMYOCDのレベルと比較して減少したMYOCDのレベル;
(n)参照集団におけるSm22-αのレベルと比較して減少したSm22-αのレベル
(o)参照集団におけるホスホsmad3のレベルと比較して上昇したホスホsmad3のレベル;
(p)参照集団における尿タンパク質のレベルと比較して上昇した尿タンパク質のレベル;及び/又は
(q)参照集団におけるActRIIAのレベルと比較して減少したActRIIAのレベル
を有する、前記方法。
（構成１０）
前記ActRIIシグナル伝達インヒビターの医薬有効用量が、約15mg、約30mg、約45mg、約60mg、約75mg、約90mg、もしくは約1g、又は約0.1mg/kg、約0.13mg/kg、約0.2mg/kg、約0.26mg/kg、約0.3mg/kg、約0.4mg/kg、約0.5mg/kg、約0.6mg/kg、約0.7mg/kg、約0.8mg/kg、約0.9mg/kg、約1.0mg/kg、約1.1mg/kg、約1.2mg/kg、約1.3mg/kg、約1.4mg/kg、もしくは約1.5mg/kgである、構成1〜9のいずれか１記載の方法。
（構成１１）
前記医薬有効用量が注射によって投与される、構成1〜10のいずれか１記載の方法。
（構成１２）
前記医薬有効用量が、(i)14日に1回;(ii)21日に1回;(iii)28日に1回、又は(iv)42日に1回投与される、構成1〜11のいずれか１記載の方法。
（構成１３）
前記医薬有効用量が連続的に及び/又は無制限に投与される、構成1〜11のいずれか１記載の方法。
（構成１４）
前記上昇したSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、及び/又はOsterixのレベルが、それぞれ、前記参照集団におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、及び/又はOsterixのレベルよりも約10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、100％、200％、又は500％大きい、構成1〜9のいずれか１記載の方法。
（構成１５）
前記上昇したSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、及び/又はOsterixのレベルが、前記参照集団の上位10％、上位5％、上位4％、上位3％、上位2％、もしくは上位1％におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、及び/もしくはOsterixのレベルと等しいか、又はそれよりも約10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、100％、200％、もしくは500％大きい、構成1〜9のいずれか１記載の方法。
（構成１６）
前記減少したKlotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、及び/又はSm22-αのレベルが、それぞれ、前記参照集団におけるKlotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、及び/又はSm22-αのレベルよりも約10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、又は100％小さい、構成1〜9のいずれか１記載の方法。
（構成１７）
前記減少したKlotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、及び/又はSm22-αのレベルが、前記参照集団の下位10％、下位5％、下位4％、下位3％、下位2％、もしくは下位1％におけるKlotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、及び/もしくはSm22-αのレベルと等しいか、又はそれよりも約10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、もしくは100％小さい、構成1〜9のいずれか１記載の方法。
（構成１８）
対象における血管石灰化を治療及び/又は予防する方法であって:
(a)該対象に、該対象へのActRIIシグナル伝達インヒビターの初回用量を投与すること;
(b)該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの1回目の測定を行うこと;
(c)しばらくして、該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの2回目の測定を行うこと;並びに
(d)該対象に、該アクチビン受容体II型シグナル伝達インヒビターの調整用量を投与すること
を含み、ここで、該1回目の測定が、治療の開始前又は最大でもその1日、2日、3日、4日、5日、6日、もしくは1週間、2週間、3週間、4週間、もしくは2カ月以内に行われ、該調整用量が、該1回目の測定と該2回目の測定の間の検出された変化に基づき、それにより、該血管石灰化を治療及び/又は予防する、前記方法。
（構成１９）
対象における心血管疾患を治療及び/又は予防する方法であって:
(a)該対象に、該対象へのActRIIシグナル伝達インヒビターの初回用量を投与すること;
(b)該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの1回目の測定を行うこと;
(c)しばらくして、該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの2回目の測定を行うこと;並びに
(d)該対象に、該アクチビン受容体II型シグナル伝達インヒビターの調整用量を投与すること
を含み、ここで、該1回目の測定が、治療の開始前又は最大でもその1日、2日、3日、4日、5日、6日、もしくは1週間、2週間、3週間、4週間、もしくは2カ月以内に行われ、該調整用量が、該1回目の測定と該2回目の測定の間の検出された変化に基づき、それにより、該心血管疾患を治療及び/又は予防する、前記方法。
（構成２０）
対象における心血管疾患を治療及び/又は予防する方法であって:
(a)該対象に、該対象へのActRIIシグナル伝達インヒビターの初回用量を投与すること;
(b)該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの1回目の測定を行うこと;
(c)しばらくして、該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの2回目の測定を行うこと;並びに
(d)該対象に、該アクチビン受容体II型シグナル伝達インヒビターの調整用量を投与すること
を含み、ここで、該心血管疾患が、血管石灰化と関連し及び/又は血管石灰化に起因し、該1回目の測定が、治療の開始前又は最大でもその1日、2日、3日、4日、5日、6日、もしくは1週間、2週間、3週間、4週間、もしくは2カ月以内に行われ、該調整用量が、該1回目の測定と該2回目の測定の間の検出された変化に基づき、それにより、該心血管疾患を治療及び/又は予防する、前記方法。
（構成２１）
対象における心血管疾患を治療及び/又は予防する方法であって:
(a)該対象に、該対象へのActRIIシグナル伝達インヒビターの初回用量を投与すること;
(b)該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの1回目の測定を行うこと;
(c)しばらくして、該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの2回目の測定を行うこと;並びに
(d)該対象に、該アクチビン受容体II型シグナル伝達インヒビターの調整用量を投与すること
を含み、ここで、該心血管疾患が、腎疾患と関連し及び/又は腎疾患に起因し;該1回目の測定が、治療の開始前又は最大でもその1日、2日、3日、4日、5日、6日、もしくは1週間、2週間、3週間、4週間、もしくは2カ月以内に行われ、該調整用量が、該1回目の測定と該2回目の測定の間の検出された変化に基づき、それにより、該心血管疾患を治療及び/又は予防する、前記方法。
（構成２２）
対象における心血管疾患を治療及び/又は予防する方法であって:
(a)該対象に、該対象へのActRIIシグナル伝達インヒビターの初回用量を投与すること;
(b)該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの1回目の測定を行うこと;
(c)しばらくして、該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの2回目の測定を行うこと;並びに
(d)該対象に、該アクチビン受容体II型シグナル伝達インヒビターの調整用量を投与すること
を含み、ここで、該心血管疾患が、高いレベルの動脈壁硬化と関連し及び/又は高いレベルの動脈壁硬化に起因し;該1回目の測定が、治療の開始前又は最大でもその1日、2日、3日、4日、5日、6日、もしくは1週間、2週間、3週間、4週間、もしくは2カ月以内に行われ、該調整用量が、該1回目の測定と該2回目の測定の間の検出された変化に基づき、それにより、該心血管疾患を治療及び/又は予防する、前記方法。
（構成２３）
対象における心血管疾患を治療及び/又は予防する方法であって:
(a)該対象に、該対象へのActRIIシグナル伝達インヒビターの初回用量を投与すること;
(b)該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの1回目の測定を行うこと;
(c)しばらくして、該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの2回目の測定を行うこと;並びに
(d)該対象に、該アクチビン受容体II型シグナル伝達インヒビターの調整用量を投与すること
を含み、ここで、該心血管疾患が、左心室肥大と関連し及び/又は左心室肥大に起因し;該1回目の測定が、治療の開始前又は最大でもその1日、2日、3日、4日、5日、6日、もしくは1週間、2週間、3週間、4週間、もしくは2カ月以内に行われ、該調整用量が、該1回目の測定と該2回目の測定の間の検出された変化に基づき、それにより、該心血管疾患を治療及び/又は予防する、前記方法。
（構成２４）
対象における骨吸収を低下させる方法であって:
(a)該対象に、該対象へのActRIIシグナル伝達インヒビターの初回用量を投与すること;
(b)該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの1回目の測定を行うこと;
(c)しばらくして、該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの2回目の測定を行うこと;並びに
(d)該対象に、該アクチビン受容体II型シグナル伝達インヒビターの調整用量を投与すること
を含み、ここで、該1回目の測定が、治療の開始前又は最大でもその1日、2日、3日、4日、5日、6日、もしくは1週間、2週間、3週間、4週間、もしくは2カ月以内に行われ、該調整用量が、該1回目の測定と該2回目の測定の間の検出された変化に基づき、それにより、該骨吸収を低下させる、前記方法。
（構成２５）
対象における血管石灰化を治療及び/又は予防する方法であって:
(a)該対象に、該対象へのActRIIシグナル伝達インヒビターの初回用量を投与すること;
(b)該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの1回目の測定を行うこと;
(c)しばらくして、該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの2回目の測定を行うこと;並びに
(d)該対象に、該アクチビン受容体II型シグナル伝達インヒビターの調整用量を投与すること
を含み、該調整用量が、該1回目の測定と該2回目の測定の間の検出された変化に基づき、それにより、該血管石灰化を治療及び/又は予防する、前記方法。
（構成２６）
対象における高いレベルの動脈壁硬化を治療及び/又は予防する方法であって:
(a)該対象に、該対象へのActRIIシグナル伝達インヒビターの初回用量を投与すること;
(b)該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの1回目の測定を行うこと;
(c)しばらくして、該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの2回目の測定を行うこと;並びに
(d)該対象に、該アクチビン受容体II型シグナル伝達インヒビターの調整用量を投与すること
を含み、該調整用量が、該1回目の測定と該2回目の測定の間の検出された変化に基づき、それにより、該高いレベルの動脈壁硬化を治療及び/又は予防する、前記方法。
（構成２７）
対象における心血管疾患を治療及び/又は予防する方法であって:
(a)該対象に、該対象へのActRIIシグナル伝達インヒビターの初回用量を投与すること;
(b)該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの1回目の測定を行うこと;
(c)しばらくして、該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの2回目の測定を行うこと;並びに
(d)該対象に、該アクチビン受容体II型シグナル伝達インヒビターの調整用量を投与すること
を含み、ここで、該心血管疾患が、高いレベルの動脈壁硬化と関連し及び/又は高いレベルの動脈壁硬化に起因し、該調整用量が、該1回目の測定と該2回目の測定の間の検出された変化に基づき、それにより、該心血管疾患を治療及び/又は予防する、前記方法。
（構成２８）
対象における左心室肥大(LVH)を治療及び/又は予防する方法であって:
(a)該対象に、該対象へのActRIIシグナル伝達インヒビターの初回用量を投与すること;
(b)該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの1回目の測定を行うこと;
(c)しばらくして、該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの2回目の測定を行うこと;並びに
(d)該対象に、該アクチビン受容体II型シグナル伝達インヒビターの調整用量を投与すること
を含み、ここで、該調整用量が、該1回目の測定と該2回目の測定の間の検出された変化に基づき、それにより、該LVHを治療及び/又は予防する、前記方法。
（構成２９）
対象における心血管疾患を治療及び/又は予防する方法であって:
(a)該対象に、該対象へのActRIIシグナル伝達インヒビターの初回用量を投与すること;
(b)該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの1回目の測定を行うこと;
(c)しばらくして、該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの2回目の測定を行うこと;並びに
(d)該対象に、該アクチビン受容体II型シグナル伝達インヒビターの調整用量を投与すること
を含み、ここで、該心血管疾患が、左心室肥大と関連し及び/又は左心室肥大に起因し、該調整用量が、該1回目の測定と該2回目の測定の間の検出された変化に基づき、それにより、該心血管疾患を治療及び/又は予防する、前記方法。
（構成３０）
対象における心血管疾患を治療及び/又は予防する方法であって:
(a)該対象に、該対象へのActRIIシグナル伝達インヒビターの初回用量を投与すること;
(b)該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの1回目の測定を行うこと;
(c)しばらくして、該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの2回目の測定を行うこと;並びに
(d)該対象に、該アクチビン受容体II型シグナル伝達インヒビターの調整用量を投与すること
を含み、ここで、該調整用量が、該1回目の測定と該2回目の測定の間の検出された変化に基づき、それにより、該心血管疾患を治療及び/又は予防する、前記方法。
（構成３１）
対象における心血管疾患を治療及び/又は予防する方法であって:
(a)該対象に、該対象へのActRIIシグナル伝達インヒビターの初回用量を投与すること;
(b)該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの1回目の測定を行うこと;
(c)しばらくして、該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの2回目の測定を行うこと;並びに
(d)該対象に、該アクチビン受容体II型シグナル伝達インヒビターの調整用量を投与すること;
を含み、
ここで、該心血管疾患が、血管石灰化と関連し及び/又は血管石灰化に起因し、該調整用量が、該1回目の測定と該2回目の測定の間の検出された変化に基づき、それにより、該心血管疾患を治療及び/又は予防する、前記方法。
（構成３２）
対象における心血管疾患を治療及び/又は予防する方法であって:
(a)該対象に、該対象へのActRIIシグナル伝達インヒビターの初回用量を投与すること;
(b)該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの1回目の測定を行うこと;
(c)しばらくして、該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの2回目の測定を行うこと;並びに
(d)該対象に、該アクチビン受容体II型シグナル伝達インヒビターの調整用量を投与すること;
を含み、
ここで、該心血管疾患が、腎疾患と関連し及び/又は腎疾患に起因し、該調整用量が、該1回目の測定と該2回目の測定の間の検出された変化に基づき、それにより、該心血管疾患を治療及び/又は予防する、前記方法。
（構成３３）
対象における骨吸収を低下させる方法であって:
(a)該対象に、該対象へのActRIIシグナル伝達インヒビターの初回用量を投与すること;
(b)該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの1回目の測定を行うこと;
(c)しばらくして、該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの2回目の測定を行うこと;並びに
(d)該対象に、該アクチビン受容体II型シグナル伝達インヒビターの調整用量を投与すること
を含み、ここで、該調整用量が、該1回目の測定と該2回目の測定の間の検出された変化に基づき、それにより、該骨吸収を低下させる、前記方法。
（構成３４）
前記ActRIIシグナル伝達インヒビターの初回用量が、約15mg、約30mg、約45mg、約60mg、約75mg、約90mg、もしくは約1g、又は約0.1mg/kg、約0.13mg/kg、約0.2mg/kg、約0.26mg/kg、約0.3mg/kg、約0.4mg/kg、約0.5mg/kg、約0.6mg/kg、約0.7mg/kg、約0.8mg/kg、約0.9mg/kg、約1.0mg/kg、約1.1mg/kg、約1.2mg/kg、約1.3mg/kg、約1.4mg/kg、もしくは約1.5mg/kgである、構成18〜33のいずれか１記載の方法。
（構成３５）
前記初回用量が注射により投与される、構成18〜34のいずれか１記載の方法。
（構成３６）
前記初回用量が、(i)14日に1回;(ii)21日に1回,(iii)28日に1回;又は(iv)42日に1回投与される、構成18〜35のいずれか１記載の方法。
（構成３７）
前記ActRIIシグナル伝達インヒビターの調整用量が:
(a)Runx2のレベルが参照集団におけるRunx2のレベルと比較して上昇しており;
(b)Alpのレベルが参照集団におけるAlpのレベルと比較して上昇しており;
(c)Snai1のレベルが参照集団におけるSnai1のレベルと比較して上昇しており;
(d)ホスホsmad2のレベルが参照集団におけるホスホsmad2のレベルと比較して上昇しており;
(e)Dkk1のレベルが参照集団におけるDkk1のレベルと比較して上昇しており;
(f)col1a1のレベルが参照集団におけるcol1a1のレベルと比較して上昇しており;
(g)アクチビンのレベルが参照集団におけるアクチビンのレベルと比較して上昇しており;
(h)BSAPのレベルが参照集団におけるBSAPのレベルと比較して上昇しており;
(i)CTXのレベルが参照集団におけるCTXのレベルと比較して上昇しており;
(j)Osterixのレベルが参照集団におけるOsterixのレベルと比較して上昇しており;
(k)Klothoのレベルが参照集団におけるKlothoのレベルと比較して減少しており;
(l)α-SMAのレベルが参照集団におけるα-SMAのレベルと比較して減少しており;
(m)MYOCDのレベルが参照集団におけるMYOCDのレベルと比較して減少しており;
(n)Sm22-αのレベルが参照集団におけるSm22-αのレベルと比較して減少しており;
(o)ホスホsmad3のレベルが参照集団におけるホスホsmad3のレベルと比較して上昇しており;
(p)尿タンパク質のレベルが参照集団における尿タンパク質のレベルと比較して上昇しており;
(q)ActRIIAのレベルが参照集団におけるActRIIAのレベルと比較して減少しており;及び/又は
(r)Axin2のレベルが参照集団におけるAxin2のレベルと比較して減少している場合、前記初回用量よりも多い、構成18〜35のいずれか１記載の方法。
（構成３８）
前記調整用量が、前記初回用量よりも約2.5mg、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、もしくは約35mg多く、又は該初回用量よりも約0.05mg/kg、約0.1mg/kg、約0.15mg/kg、約0.25mg/kg、約0.3mg/kg、約0.35mg/kg、約0.4mg/kg、もしくは約0.5mg/kg多い、構成37記載の方法。
（構成３９）
前記調整用量が前記初回用量よりも高い頻度で投与される、構成37又は構成38記載の方法。
（構成４０）
前記調整用量が、5、10、15、20、25、28、30、35、又は40日毎に投与される、構成18〜39のいずれか１記載の方法。
（構成４１）
前記ActRIIシグナル伝達インヒビターの調整用量が:
(a)Runx2のレベルが参照集団におけるRunx2のレベルと比較して減少しており;
(b)Alpのレベルが参照集団におけるAlpのレベルと比較して減少しており;
(c)Snai1のレベルが参照集団におけるSnai1のレベルと比較して減少しており;
(d)ホスホsmad2のレベルが参照集団におけるホスホsmad2のレベルと比較して減少しており;
(e)Dkk1のレベルが参照集団におけるDkk1のレベルと比較して減少しており;
(f)col1a1のレベルが参照集団におけるcol1a1のレベルと比較して減少しており;
(g)アクチビンのレベルが参照集団におけるアクチビンのレベルと比較して減少しており;
(h)BSAPのレベルが参照集団におけるBSAPのレベルと比較して減少しており;
(i)CTXのレベルが参照集団におけるCTXのレベルと比較して減少しており;
(j)Osterixのレベルが参照集団におけるOsterixのレベルと比較して減少しており;
(k)Klothoのレベルが参照集団におけるKlothoのレベルと比較して上昇しており;
(l)α-SMAのレベルが参照集団におけるα-SMAのレベルと比較して上昇しており;
(m)Klothoのレベルが参照集団におけるMYOCDのレベルと比較して上昇しており;
(n)Sm22-αのレベルが参照集団におけるSm22-αのレベルと比較して上昇しており;
(o)ホスホsmad3のレベルが参照集団におけるホスホsmad3のレベルと比較して減少しており;及び/又は
(p)尿タンパク質のレベルが参照集団における尿タンパク質のレベルと比較して減少しており
(q)ActRIIAのレベルが参照集団におけるActRIIAのレベルと比較して上昇しており;及び/又は
(r)Axin2のレベルが参照集団におけるAxin2のレベルと比較して上昇している場合、前記初回用量よりも少ない、構成18〜33のいずれか１記載の方法。
（構成４２）
前記調整用量が、前記初回用量よりも約2.5mg、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、もしくは約35mg少なく、又は該初回用量よりも約0.05mg/kg、約0.1mg/kg、約0.15mg/kg、約0.25mg/kg、約0.3mg/kg、約0.35mg/kg、約0.4mg/kg、もしくは約0.5mg/kg少ない、構成41記載の方法。
（構成４３）
前記調整用量が前記初回用量よりも低い頻度で投与される、構成41又は42記載の方法。
（構成４４）
前記調整用量が、30、35、40、42、50、60、70、80、又は90日毎に投与される、構成41〜43のいずれか１記載の方法。
（構成４５）
前記調整用量が連続的に及び/又は無制限に投与される、構成18〜44のいずれか１記載の方法。
（構成４６）
前記1回目の測定が治療の開始前に行われる、構成18〜44のいずれか１記載の方法。
（構成４７）
前記1回目の測定が、治療の開始直後又は最大でもその1日、2日、3日、4日、5日、6日、もしくは1週間、2週間、3週間、4週間、もしくは2カ月以内に行われる、構成18〜44のいずれか１記載の方法。
（構成４８）
前記2回目の測定が、治療の開始直後又は最大でもその1日、2日、3日、4日、5日、6日、もしくは1週間、2週間、1カ月、2カ月、3カ月、4カ月、5カ月、6カ月、7カ月、8カ月、9カ月、10カ月、11カ月、又は12カ月以内に行われる、構成18〜44のいずれか１記載の方法。
（構成４９）
(a)前記上昇したSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、及び/もしくはOsterixのレベルが、それぞれ、前記参照集団におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、及び/もしくはOsterixのレベルよりも約10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、100％、200％、もしくは500％大きく;並びに/又は
(b)前記減少したKlotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルが、それぞれ、該参照集団におけるKlotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルよりも約10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、又は100％小さい
構成37記載の方法。
（構成５０）
(a)前記上昇したSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、及び/又はOsterixのレベルが、前記参照集団の上位10％、上位5％、上位4％、上位3％、上位2％、もしくは上位1％におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、及び/もしくはOsterixのレベルと等しいか、又はそれよりも約10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、100％、200％、もしくは500％大きく;並びに/或いは
(b)前記減少したKlotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルが、該参照集団の下位10％、下位5％、下位4％、下位3％、下位2％、もしくは下位1％におけるKlotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/もしくはSm22-αのレベルと等しいか、又はそれよりも約10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、もしくは100％小さい
構成49記載の方法。
（構成５１）
(a)前記上昇したKlotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/もしくはSm22-αのレベルが、それぞれ、前記参照集団におけるKlotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/もしくはSm22-αのレベルよりも約10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、100％、200％、もしくは500％大きく;並びに/或いは
(b)前記減少したSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、及び/もしくはOsterixのレベルが、それぞれ、参照集団におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、及び/もしくはOsterixのレベルよりも約10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、もしくは100％小さい
構成41記載の方法。
（構成５２）
(a)前記上昇したKlotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/もしくはSm22-αのレベルが、前記参照集団の上位10％、上位5％、上位4％、上位3％、上位2％、もしくは上位1％におけるKlotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/もしくはSm22-αのレベルと等しいか、又はそれよりも約10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、100％、200％、もしくは500％大きく;並びに/或いは
(b)前記減少したSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、及び/もしくはOsterixのレベルが、該参照集団の下位10％、下位5％、下位4％、下位3％、下位2％、もしくは下位1％におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、及び/もしくはOsterixのレベルと等しいか、又はそれよりも約10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、もしくは100％小さい
構成51記載の方法。
（構成５３）
前記Snai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルが、それぞれ、Snai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのタンパク質レベルである、構成1〜17のいずれか１記載の方法。
（構成５４）
前記Snai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルが、それぞれ、Snai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのタンパク質レベルである、構成18〜52のいずれか１記載の方法。
（構成５５）
前記タンパク質レベルが酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)によって決定される、構成53又は54記載の方法。
（構成５６）
前記ELISAが
(a)Runx2レベルを決定するためのRunx2特異的抗体SC-390715(Santa Cruz);
(b)Alpレベルを決定するためのAlp特異的抗体SC-98652(Santa Cruz);
(c)Snai1レベルを決定するためのSnai1特異的抗体sc-393172(Santa Cruz);
(d)ホスホsmad2レベルを決定するためのホスホsmad2特異的抗体sc-101801(Santa Cruz);
(e)ホスホsmad2レベルを決定するためのホスホsmad3特異的抗体sc-130218(Santa Cruz);
(f)Dkk1レベルを決定するためのDkk1特異的抗体sc-374574(Santa Cruz);
(g)col1a1レベルを決定するためのCol1a1特異的抗体sc-8784(Santa Cruz);
(h)アクチビンレベルを決定するためのアクチビン特異的抗体A1594(Sigma Aldrich);
(i)BSAPレベルを決定するためのBSAP特異的抗体SC-98652(Santa Cruz);
(j)CTXレベルを決定するためのCTX特異的抗体ABIN1173415(Antibodies Online);
(k)Osterixレベルを決定するためのOsterix特異的抗体SC-22538(Santa Cruz);
(l)Klothoレベルを決定するためのKlotho特異的抗体SC-22218(Santa Cruz);
(m)α-SMAレベルを決定するためのα-SMA特異的抗体SC-53142(Santa Cruz);
(n)MYOCDレベルを決定するためのMYOCD特異的抗体SC-21561(Santa Cruz);及び/又は
(o)Sm22-αレベルを決定するためのSm22-α特異的抗体SC-271719(Santa Cruz)
(p)ActRIIAレベルを決定するためのActRIIA特異的抗体ab135634(Abcam)
を用いて行われる、構成55記載の方法。
（構成５７）
前記Snai1、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、及び/又はSm22-αのレベルが、それぞれ、Snai1、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、及び/又はSm22-αのmRNAレベルである、構成1〜17のいずれか１記載の方法。
（構成５８）
前記Snai1、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルが、それぞれ、Snai1、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのmRNAレベルである、構成18〜52のいずれか１記載の方法。
（構成５９）
前記mRNAレベルが、定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(qRT-PCR)によって決定される、構成57又は58記載の方法。
（構成６０）
前記qRT-PCRが
(a)Runx2レベルを決定するためのRunx2特異的プライマー(配列番号48及び49);
(b)Alpレベルを決定するためのAlp特異的プライマー(配列番号50及び51);
(c)col1a1レベルを決定するためのCol1a1特異的プライマー(配列番号82及び83);
(d)Snai1レベルを決定するためのSnai1特異的プライマー(配列番号78及び79);
(e)Dkk1レベルを決定するためのDkk1特異的プライマー(配列番号80及び81);
(f)アクチビンレベルを決定するためのアクチビン特異的プライマー(配列番号84及び85);
(g)Osterixレベルを決定するためのOsterix特異的プライマー(配列番号52及び53);
(h)Klothoレベルを決定するためのKlotho特異的プライマー(配列番号54及び55);及び/又は
(i)Sm22-αレベルを決定するためのSm22-α特異的プライマー(配列番号56及び57)
を用いて行われる、構成59記載の方法。
（構成６１）
前記レベルが組織におけるものである、構成1〜60のいずれか１記載の方法。
（構成６２）
前記組織が、大動脈、血清、骨髄、肝臓、又は脾臓である、構成61記載の方法。
（構成６３）
前記血管石灰化が、石灰化アテローム性動脈硬化症、石灰化中膜血管障害(別名、メンケベルグ中膜石灰化硬化症)、中膜石灰化、弾性石灰沈着症、石灰沈着性尿毒症性動脈症、石灰化大動脈弁狭窄症、又は門脈石灰化である、構成2、3、18、又は25のいずれか１記載の方法。
（構成６４）
前記心血管疾患が、血管石灰化と関連する疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、骨粗鬆症、高血圧、炎症、2型真性糖尿病、末期腎疾患、切断を要するもの、弾力線維性仮性黄色腫、先天性二尖弁、リウマチ性心疾患、門脈高血圧、又は肝疾患である、構成1、19、又は26のいずれか１記載の方法。
（構成６５）
前記心血管疾患が慢性腎疾患に続発する、構成1、19、又は26のいずれか１記載の方法。
（構成６６）
前記慢性腎疾患が、ステージ3、4、又は5の慢性腎疾患である、構成65記載の方法。
（構成６７）
前記慢性腎疾患が、慢性腎疾患に伴う骨ミネラル代謝異常である、構成65記載の方法。
（構成６８）
前記ActRIIシグナル伝達インヒビターが:
(a)配列番号2と90％同一のもの;
(b)配列番号2と95％同一のもの;
(c)配列番号2と98％同一のもの;
(d)配列番号2;
(e)配列番号3と90％同一のもの;
(f)配列番号3と95％同一のもの;
(g)配列番号3と98％同一のもの;
(h)配列番号3;
(i)配列番号6と90％同一のもの;
(j)配列番号6と95％同一のもの;
(k)配列番号6と98％同一のもの;
(l)配列番号6;
(m)配列番号7と90％同一のもの;
(n)配列番号7と95％同一のもの;
(o)配列番号7と98％同一のもの;
(p)配列番号7;
(q)配列番号12と90％同一のもの;
(r)配列番号12と95％同一のもの;
(s)配列番号12と98％同一のもの;
(t)配列番号12;
(u)配列番号17と90％同一のもの;
(v)配列番号17と95％同一のもの;
(w)配列番号17と98％同一のもの;
(x)配列番号17;
(y)配列番号20と90％同一のもの;
(z)配列番号20と95％同一のもの;
(aa)配列番号20と98％同一のもの;
(bb)配列番号20;
(cc)配列番号21と90％同一のもの;
(dd)配列番号21と95％同一のもの;
(ee)配列番号21と98％同一のもの;及び
(ff)配列番号21
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドである、構成1〜67のいずれか１記載の方法。
（構成６９）
前記ActRIIシグナル伝達インヒビターが、配列番号7のアミノ酸配列を含むポリペプチドである、構成1〜68のいずれか１記載の方法。
（構成７０）
前記ActRIIシグナル伝達インヒビターが、ActRIIAの細胞外ドメイン及びヒトIgG1 Fcドメインからなるヒト化融合タンパク質である、構成1〜69のいずれか１記載の方法。
（構成７１）
前記対象がヒトである、構成1〜70のいずれか１記載の方法。
（構成７２）
前記参照集団が、1、5、10、25、50、75、100、200、250、300、400、500、又は1000個体からなる、構成1〜71のいずれか１記載の方法。
（構成７３）
前記参照集団が健常人からなる、構成1〜72のいずれか１記載の方法。
（構成７４）
前記参照集団が、前記対象と同じ年齢、体重、及び/又は性別の人からなる、構成1〜72のいずれか１記載の方法。
（構成７５）
前記参照集団が、心血管疾患を有しない人からなる、構成1〜72のいずれか１記載の方法。
（構成７６）
前記参照集団が、血管石灰化を有しない人からなる、構成1〜72のいずれか１記載の方法。
（構成７７）
前記参照集団が、腎疾患を有しない人からなる、構成1〜72のいずれか１記載の方法。
（構成７８）
前記参照集団が、慢性腎疾患を有しない人からなる、構成1〜72のいずれか１記載の方法。
（構成７９）
前記参照集団が、病理学的に高いレベルの動脈壁硬化を有しない人からなる、構成1〜72のいずれか１記載の方法。
（構成８０）
前記参照集団が、左心室肥大を有しない人からなる、構成1〜72のいずれか１記載の方法。

Claims (18)

  1. アクチビン受容体II型(ActRII)シグナル伝達インヒビターを含む、対象における疾患を治療及び/又は予防するための医薬組成物であって、ここで、該対象が：
    (a)参照集団におけるrunt関連転写因子2(Runx2)のレベルと比較して上昇したRunx2のレベル；
    (b)参照集団におけるアルカリホスファターゼ(Alp)のレベルと比較して上昇したAlpのレベル；
    (c)参照集団におけるsnailホモログ1(Snai1)のレベルと比較して上昇したSnai1のレベル；
    (d)参照集団におけるホスホsmad2のレベルと比較して上昇したホスホsmad2のレベル；
    (e)参照集団におけるdickkopfホモログ1(Dkk1)のレベルと比較して上昇したDkk1のレベル；
    (f)参照集団におけるコラーゲン1型α1(col1a1)のレベルと比較して上昇したcol1a1のレベル；
    (g)参照集団におけるアクチビンのレベルと比較して上昇したアクチビンのレベル；
    (h)参照集団における骨特異的アルカリホスファターゼ(BSAP)のレベルと比較して上昇したBSAPのレベル；
    (i)参照集団におけるCTXのレベルと比較して上昇したCTXのレベル；
    (j)参照集団におけるOsterixのレベルと比較して上昇したOsterixのレベル；
    (k)参照集団におけるKlothoのレベルと比較して減少したKlothoのレベル；
    (l)参照集団におけるα平滑筋アクチン(α-SMA)のレベルと比較して減少したα-SMAのレベル；
    (m)参照集団におけるミオカルディン(MYOCD)のレベルと比較して減少したMYOCDのレベル；
    (n)参照集団における平滑筋タンパク質22-α(Sm22-α)のレベルと比較して減少したSm22-αのレベル
    (o)参照集団におけるホスホsmad3のレベルと比較して上昇したホスホsmad3のレベル；
    (p)参照集団における尿タンパク質のレベルと比較して上昇した尿タンパク質のレベル；及び/又は
    (q)参照集団におけるActRIIAのレベルと比較して減少したActRIIAのレベル
    を有し、
    該疾患が：
    (a)心血管疾患、任意に、該心血管疾患は、慢性腎疾患に続発し、より任意に、該慢性腎疾患は、ステージ3、4、又は5の慢性腎疾患又は慢性腎疾患に伴う骨ミネラル代謝異常である；
    (b)血管石灰化、任意に、該血管石灰化は、石灰化アテローム性動脈硬化症、石灰化中膜血管障害(メンケベルグ中膜石灰化硬化症としても公知)、中膜石灰化、弾性石灰沈着症、石灰沈着性尿毒症性動脈症、石灰化大動脈弁狭窄症、又は門脈石灰化である；
    (c)血管石灰化と関連し及び/もしくは血管石灰化に起因する心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、骨粗鬆症、高血圧、炎症、2型真性糖尿病、末期腎疾患、切断を要するもの、弾力線維性仮性黄色腫、先天性二尖弁、リウマチ性心疾患、門脈高血圧、又は肝疾患；
    (d)動脈壁硬化；
    (e)動脈壁硬化と関連し及び/もしくは動脈壁硬化に起因する心血管疾患；
    (f)左心室肥大(LVH)；
    (g)左心室肥大と関連し及び/もしくは左心室肥大に起因する心血管疾患；
    (h)腎疾患と関連し及び/もしくは腎疾患に起因する心血管疾患；又は
    (i)骨吸収
    である、前記医薬組成物。
  2. 前記ActRIIシグナル伝達インヒビターが：
    (a)約15mg、約30mg、約45mg、約60mg、約75mg、約90mg、もしくは約1g、又は約0.1mg/kg、約0.13mg/kg、約0.2mg/kg、約0.26mg/kg、約0.3mg/kg、約0.4mg/kg、約0.5mg/kg、約0.6mg/kg、約0.7mg/kg、約0.8mg/kg、約0.9mg/kg、約1.0mg/kg、約1.1mg/kg、約1.2mg/kg、約1.3mg/kg、約1.4mg/kg、もしくは約1.5mg/kgの量で投与され；
    (b)注射によって投与され；かつ/又は
    (c)(i)14日に1回；
    (ii)21日に1回；
    (iii)28日に1回；
    (iv)42日に1回；又は
    (v)連続的に及び/又は無期限に
    投与されるように用いられる、請求項1記載の医薬組成物。
  3. 前記上昇したSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、及び/又はOsterixのレベルが：
    (a)それぞれ、前記参照集団におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、及び/又はOsterixのレベルよりも約10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、100％、200％、又は500％大きい；又は
    (b)前記参照集団の上位10％、上位5％、上位4％、上位3％、上位2％、もしくは上位1％におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、及び/もしくはOsterixのレベルと等しいか、又はそれよりも約10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、100％、200％、もしくは500％大きい、
    請求項1又は2記載の医薬組成物。
  4. 前記減少したKlotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、及び/又はSm22-αのレベルが：
    (a)それぞれ、前記参照集団におけるKlotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、及び/又はSm22-αのレベルよりも約10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、又は100％小さい；又は
    (b)前記参照集団の下位10％、下位5％、下位4％、下位3％、下位2％、もしくは下位1％におけるKlotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、及び/もしくはSm22-αのレベルと等しいか、又はそれよりも約10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、もしくは100％小さい、
    請求項1又は2記載の医薬組成物。
  5. 対象における疾患を治療及び/又は予防するための医薬組成物であって、該医薬組成物は、アクチビン受容体II型(ActRII)シグナル伝達インヒビターを含み、かつ
    (a)該対象に、該対象へのActRIIシグナル伝達インヒビターの初回用量を投与する工程；
    (b)該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの1回目の測定を行う工程；
    (c)しばらくして、該対象におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルの2回目の測定を行う工程；並びに
    (d)該対象に、該アクチビン受容体II型シグナル伝達インヒビターの調整用量を投与する工程であって、該調整用量が、該1回目の測定と該2回目の測定の間の検出された変化に基づき、それにより、該疾患を治療及び/又は予防する工程
    を含む、該対象における該疾患を治療及び/又は予防するための方法において用いられ、
    該疾患が：
    (a)心血管疾患、任意に、該心血管疾患は、慢性腎疾患に続発し、より任意に、該慢性腎疾患は、ステージ3、4、又は5の慢性腎疾患又は慢性腎疾患に伴う骨ミネラル代謝異常である；
    (b)血管石灰化、任意に、該血管石灰化は、石灰化アテローム性動脈硬化症、石灰化中膜血管障害(メンケベルグ中膜石灰化硬化症としても公知)、中膜石灰化、弾性石灰沈着症、石灰沈着性尿毒症性動脈症、石灰化大動脈弁狭窄症、又は門脈石灰化である；
    (c)血管石灰化と関連し及び/もしくは血管石灰化に起因する心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、骨粗鬆症、高血圧、炎症、2型真性糖尿病、末期腎疾患、切断を要するもの、弾力線維性仮性黄色腫、先天性二尖弁、リウマチ性心疾患、門脈高血圧、又は肝疾患；
    (d)動脈壁硬化；
    (e)動脈壁硬化と関連し及び/もしくは動脈壁硬化に起因する心血管疾患；
    (f)左心室肥大(LVH)；
    (g)左心室肥大と関連し及び/もしくは左心室肥大に起因する心血管疾患；
    (h)腎疾患と関連し及び/もしくは腎疾患に起因する心血管疾患；又は
    (i)骨吸収
    である、前記医薬組成物。
  6. 前記ActRIIシグナル伝達インヒビターの初回用量が：
    (a)約15mg、約30mg、約45mg、約60mg、約75mg、約90mg、もしくは約1g、又は約0.1mg/kg、約0.13mg/kg、約0.2mg/kg、約0.26mg/kg、約0.3mg/kg、約0.4mg/kg、約0.5mg/kg、約0.6mg/kg、約0.7mg/kg、約0.8mg/kg、約0.9mg/kg、約1.0mg/kg、約1.1mg/kg、約1.2mg/kg、約1.3mg/kg、約1.4mg/kg、もしくは約1.5mg/kgであり；
    (b)注射によって投与され；かつ/又は
    (c)(i)14日に1回；
    (ii)21日に1回；
    (iii)28日に1回；又は
    (iv)42日に1回投与される、
    請求項5記載の医薬組成物。
  7. 前記ActRIIシグナル伝達インヒビターの調整用量が：
    (a)Runx2のレベルが参照集団におけるRunx2のレベルと比較して上昇しており；
    (b)Alpのレベルが参照集団におけるAlpのレベルと比較して上昇しており；
    (c)Snai1のレベルが参照集団におけるSnai1のレベルと比較して上昇しており；
    (d)ホスホsmad2のレベルが参照集団におけるホスホsmad2のレベルと比較して上昇しており；
    (e)Dkk1のレベルが参照集団におけるDkk1のレベルと比較して上昇しており；
    (f)col1a1のレベルが参照集団におけるcol1a1のレベルと比較して上昇しており；
    (g)アクチビンのレベルが参照集団におけるアクチビンのレベルと比較して上昇しており；
    (h)BSAPのレベルが参照集団におけるBSAPのレベルと比較して上昇しており；
    (i)CTXのレベルが参照集団におけるCTXのレベルと比較して上昇しており；
    (j)Osterixのレベルが参照集団におけるOsterixのレベルと比較して上昇しており；
    (k)Klothoのレベルが参照集団におけるKlothoのレベルと比較して減少しており；
    (l)α-SMAのレベルが参照集団におけるα-SMAのレベルと比較して減少しており；
    (m)MYOCDのレベルが参照集団におけるMYOCDのレベルと比較して減少しており；
    (n)Sm22-αのレベルが参照集団におけるSm22-αのレベルと比較して減少しており；
    (o)ホスホsmad3のレベルが参照集団におけるホスホsmad3のレベルと比較して上昇しており；
    (p)尿タンパク質のレベルが参照集団における尿タンパク質のレベルと比較して上昇しており；
    (q)ActRIIAのレベルが参照集団におけるActRIIAのレベルと比較して減少しており；及び/又は
    (r)Axin2のレベルが参照集団におけるAxin2のレベルと比較して減少している場合、前記初回用量よりも多い、請求項5又は6記載の医薬組成物。
  8. 前記調整用量が：
    (a)前記初回用量よりも約2.5mg、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、もしくは約35mg多く、又は該初回用量よりも約0.05mg/kg、約0.1mg/kg、約0.15mg/kg、約0.25mg/kg、約0.3mg/kg、約0.35mg/kg、約0.4mg/kg、もしくは約0.5mg/kg多く；
    (b)前記初回用量よりも高い頻度で投与され；かつ/又は
    (c)5、10、15、20、25、28、30、35、又は40日毎に投与される、
    請求項7記載の医薬組成物。
  9. 前記ActRIIシグナル伝達インヒビターの調整用量が：
    (a)Runx2のレベルが参照集団におけるRunx2のレベルと比較して減少しており；
    (b)Alpのレベルが参照集団におけるAlpのレベルと比較して減少しており；
    (c)Snai1のレベルが参照集団におけるSnai1のレベルと比較して減少しており；
    (d)ホスホsmad2のレベルが参照集団におけるホスホsmad2のレベルと比較して減少しており；
    (e)Dkk1のレベルが参照集団におけるDkk1のレベルと比較して減少しており；
    (f)col1a1のレベルが参照集団におけるcol1a1のレベルと比較して減少しており；
    (g)アクチビンのレベルが参照集団におけるアクチビンのレベルと比較して減少しており；
    (h)BSAPのレベルが参照集団におけるBSAPのレベルと比較して減少しており；
    (i)CTXのレベルが参照集団におけるCTXのレベルと比較して減少しており；
    (j)Osterixのレベルが参照集団におけるOsterixのレベルと比較して減少しており；
    (k)Klothoのレベルが参照集団におけるKlothoのレベルと比較して上昇しており；
    (l)α-SMAのレベルが参照集団におけるα-SMAのレベルと比較して上昇しており；
    (m)Klothoのレベルが参照集団におけるMYOCDのレベルと比較して上昇しており；
    (n)Sm22-αのレベルが参照集団におけるSm22-αのレベルと比較して上昇しており；
    (o)ホスホsmad3のレベルが参照集団におけるホスホsmad3のレベルと比較して減少しており；
    (p)尿タンパク質のレベルが参照集団における尿タンパク質のレベルと比較して減少しており；
    (q)ActRIIAのレベルが参照集団におけるActRIIAのレベルと比較して上昇しており；及び/又は
    (r)Axin2のレベルが参照集団におけるAxin2のレベルと比較して上昇している場合、前記初回用量よりも少ない、請求項5又は6記載の医薬組成物。
  10. 前記調整用量が：
    (a)前記初回用量よりも約2.5mg、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、もしくは約35mg少なく、又は該初回用量よりも約0.05mg/kg、約0.1mg/kg、約0.15mg/kg、約0.25mg/kg、約0.3mg/kg、約0.35mg/kg、約0.4mg/kg、もしくは約0.5mg/kg少なく；
    (b)前記初回用量よりも低い頻度で投与され；
    (c)30、35、40、42、50、60、70、80、又は90日毎に投与され；かつ/又は
    (d)連続的に及び/又は無期限に投与される、
    請求項9記載の医薬組成物。
  11. (a)前記1回目の測定が前記治療の開始前に行われ；
    (b)前記1回目の測定が、前記治療の開始直後又は最大でもその1日、2日、3日、4日、5日、6日、もしくは1週間、2週間、3週間、4週間、もしくは2カ月以内に行われ；又は
    (c)前記2回目の測定が、前記治療の開始直後又は最大でもその1日、2日、3日、4日、5日、6日、もしくは1週間、2週間、1カ月、2カ月、3カ月、4カ月、5カ月、6カ月、7カ月、8カ月、9カ月、10カ月、11カ月、又は12カ月以内に行われる、
    請求項5〜10のいずれか一項記載の医薬組成物。
  12. (a)前記上昇したSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、及び/もしくはOsterixのレベルが、それぞれ、前記参照集団におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、及び/もしくはOsterixのレベルよりも約10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、100％、200％、もしくは500％大きく；
    (b)前記減少したKlotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルが、それぞれ、該参照集団におけるKlotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルよりも約10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、又は100％小さく；
    (c)前記上昇したSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、及び/又はOsterixのレベルが、前記参照集団の上位10％、上位5％、上位4％、上位3％、上位2％、もしくは上位1％におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、及び/もしくはOsterixのレベルと等しいか、又はそれよりも約10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、100％、200％、もしくは500％大きく；並びに/或いは
    (d)前記減少したKlotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルが、該参照集団の下位10％、下位5％、下位4％、下位3％、下位2％、もしくは下位1％におけるKlotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/もしくはSm22-αのレベルと等しいか、又はそれよりも約10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、もしくは100％小さい、
    請求項7記載の医薬組成物。
  13. (a)前記上昇したKlotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/もしくはSm22-αのレベルが、それぞれ、前記参照集団におけるKlotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/もしくはSm22-αのレベルよりも約10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、100％、200％、もしくは500％大きく；
    (b)前記減少したSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、及び/もしくはOsterixのレベルが、それぞれ、参照集団におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、及び/もしくはOsterixのレベルよりも約10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、もしくは100％小さく；
    (c)前記上昇したKlotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/もしくはSm22-αのレベルが、前記参照集団の上位10％、上位5％、上位4％、上位3％、上位2％、もしくは上位1％におけるKlotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/もしくはSm22-αのレベルと等しいか、又はそれよりも約10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、100％、200％、もしくは500％大きく；並びに/或いは
    (d)前記減少したSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、及び/もしくはOsterixのレベルが、該参照集団の下位10％、下位5％、下位4％、下位3％、下位2％、もしくは下位1％におけるSnai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、及び/もしくはOsterixのレベルと等しいか、又はそれよりも約10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、もしくは100％小さい、
    請求項9記載の医薬組成物。
  14. 前記Snai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのレベルが、それぞれ、Snai1、ホスホsmad2、ホスホsmad3、尿タンパク質、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、Axin2、及び/又はSm22-αのタンパク質レベルであり、
    好ましくは、該タンパク質レベルは、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)によって決定され、
    より好ましくは、該ELISAが
    (a)Runx2レベルを決定するためのRunx2特異的抗体SC-390715；
    (b)Alpレベルを決定するためのAlp特異的抗体SC-98652；
    (c)Snai1レベルを決定するためのSnai1特異的抗体sc-393172；
    (d)ホスホsmad2レベルを決定するためのホスホsmad2特異的抗体sc-101801；
    (e)ホスホsmad2レベルを決定するためのホスホsmad3特異的抗体sc-130218；
    (f)Dkk1レベルを決定するためのDkk1特異的抗体sc-374574；
    (g)col1a1レベルを決定するためのCol1a1特異的抗体sc-8784；
    (h)アクチビンレベルを決定するためのアクチビン特異的抗体A1594；
    (i)BSAPレベルを決定するためのBSAP特異的抗体SC-98652；
    (j)CTXレベルを決定するためのCTX特異的抗体ABIN1173415；
    (k)Osterixレベルを決定するためのOsterix特異的抗体SC-22538；
    (l)Klothoレベルを決定するためのKlotho特異的抗体SC-22218；
    (m)α-SMAレベルを決定するためのα-SMA特異的抗体SC-53142；
    (n)MYOCDレベルを決定するためのMYOCD特異的抗体SC-21561；
    (o)Sm22-αレベルを決定するためのSm22-α特異的抗体SC-271719；及び/又は
    (p)ActRIIAレベルを決定するためのActRIIA特異的抗体ab135634
    を用いて行われる、請求項1〜13のいずれか一項記載の医薬組成物。
  15. 前記Snai1、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、及び/又はSm22-αのレベルが、それぞれ、Snai1、Dkk1、col1a1、アクチビン、Runx2、Alp、BSAP、CTX、Osterix、Klotho、α-SMA、MYOCD、ActRIIA、及び/又はSm22-αのmRNAレベルであり、
    好ましくは、該mRNAレベルは、定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(qRT-PCR)によって決定され、
    より好ましくは、該qRT-PCRが
    (a)Runx2レベルを決定するためのRunx2特異的プライマー(配列番号48及び49)；
    (b)Alpレベルを決定するためのAlp特異的プライマー(配列番号50及び51)；
    (c)col1a1レベルを決定するためのCol1a1特異的プライマー(配列番号82及び83)；
    (d)Snai1レベルを決定するためのSnai1特異的プライマー(配列番号78及び79)；
    (e)Dkk1レベルを決定するためのDkk1特異的プライマー(配列番号80及び81)；
    (f)アクチビンレベルを決定するためのアクチビン特異的プライマー(配列番号84及び85)；
    (g)Osterixレベルを決定するためのOsterix特異的プライマー(配列番号52及び53)；
    (h)Klothoレベルを決定するためのKlotho特異的プライマー(配列番号54及び55)；及び/又は
    (i)Sm22-αレベルを決定するためのSm22-α特異的プライマー(配列番号56及び57)
    を用いて行われる、請求項1〜13のいずれか一項記載の医薬組成物。
  16. (a)前記レベルが組織におけるものであり、好ましくは、該組織は、大動脈、血清、骨髄、肝臓、又は脾臓であり；
    (b)前記対象がヒトであり；
    (c)前記参照集団が、1、5、10、25、50、75、100、200、250、300、400、500、又は1000個体からなり；及び/又は
    (d)前記参照集団が：
    (i)健常人からなる；
    (ii)前記対象と同じ年齢、体重、及び/又は性別の人からなる；
    (iii)心血管疾患を有しない人からなる；
    (iv)血管石灰化を有しない人からなる；
    (v)腎疾患を有しない人からなる；
    (vi)慢性腎疾患を有しない人からなる；
    (vii)病理学的に高いレベルの動脈壁硬化を有しない人からなる；又は
    (viii)左心室肥大を有しない人からなる、
    請求項1〜15のいずれか一項記載の医薬組成物。
  17. 前記ActRIIシグナル伝達インヒビターが：
    (a)配列番号2と90％同一のもの；
    (b)配列番号2と95％同一のもの；
    (c)配列番号2と98％同一のもの；
    (d)配列番号2；
    (e)配列番号3と90％同一のもの；
    (f)配列番号3と95％同一のもの；
    (g)配列番号3と98％同一のもの；
    (h)配列番号3；
    (i)配列番号6と90％同一のもの；
    (j)配列番号6と95％同一のもの；
    (k)配列番号6と98％同一のもの；
    (l)配列番号6；
    (m)配列番号7と90％同一のもの；
    (n)配列番号7と95％同一のもの；
    (o)配列番号7と98％同一のもの；
    (p)配列番号7；
    (q)配列番号12と90％同一のもの；
    (r)配列番号12と95％同一のもの；
    (s)配列番号12と98％同一のもの；
    (t)配列番号12；
    (u)配列番号17と90％同一のもの；
    (v)配列番号17と95％同一のもの；
    (w)配列番号17と98％同一のもの；
    (x)配列番号17；
    (y)配列番号20と90％同一のもの；
    (z)配列番号20と95％同一のもの；
    (aa)配列番号20と98％同一のもの；
    (bb)配列番号20；
    (cc)配列番号21と90％同一のもの；
    (dd)配列番号21と95％同一のもの；
    (ee)配列番号21と98％同一のもの；
    (ff)配列番号21；
    (gg)配列番号25と90％同一のもの；
    (hh)配列番号25と95％同一のもの；
    (ii)配列番号25と98％同一のもの；及び
    (jj)配列番号25
    からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項1〜16のいずれか一項記載の医薬組成物。
  18. 前記ActRIIシグナル伝達インヒビターが：
    (a)配列番号7のアミノ酸配列を含むポリペプチド、又は
    (b)ActRIIAの細胞外ドメインとヒトIgG1 Fcドメインとからなるヒト化融合タンパク質である、請求項1〜16のいずれか一項記載の医薬組成物。
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