KR20210088548A - 액티빈-actrii 리간드 트랩을 사용하는 고리 철적혈모구가 있는 대상체에서 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 골수이형성 증후군으로 인한 빈혈의 치료 - Google Patents

액티빈-actrii 리간드 트랩을 사용하는 고리 철적혈모구가 있는 대상체에서 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 골수이형성 증후군으로 인한 빈혈의 치료 Download PDF

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KR20210088548A KR1020217011918A KR20217011918A KR20210088548A KR 20210088548 A KR20210088548 A KR 20210088548A KR 1020217011918 A KR1020217011918 A KR 1020217011918A KR 20217011918 A KR20217011918 A KR 20217011918A KR 20210088548 A KR20210088548 A KR 20210088548A
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아브데라만 라아뎀
시안주안 장
케네스 엠. 아티에
피터 지. 린드
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셀진 코포레이션
악셀레론 파마 인코포레이티드
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Abstract

본원은 ActRIIA 또는 ActRIIB 리간드 트랩의 피하 투여에 의해 고리 철적혈모구가 있는 대상체에서 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 골수이형성 증후군으로 인한 빈혈의 치료 방법을 제공한다.

Description

액티빈-ACTRII 리간드 트랩을 사용하는 고리 철적혈모구가 있는 대상체에서 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 골수이형성 증후군으로 인한 빈혈의 치료
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2018년 10월 31일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 62/753,379의 이익을 주장하며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 원용된다.
서열 목록
본 출원은 여기에 함께 제출된 ASCII 텍스트 형식의 서열 목록의 컴퓨터 판독가능한 형태 (CRF) 전체를 참고로 원용한다. "14247-343-228_SEQ_LISTING.txt"라는 제목의 여기에 함께 제출된 서열 목록 텍스트 파일은 2019년 10월 29일에 생성되었으며, 13,087 바이트 크기이다.
1. 분야
본원은 액티빈 II형 수용체 신호전달 억제제를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 고리 철적혈모구가 있는 대상체에서 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 골수이형성 증후군으로 인한 빈혈의 치료 방법을 제공한다.
2. 배경기술
골수이형성 증후군 (MDS)은 형태학적 이형성증의 존재로 병리학적으로 특징화되고, 지속적 및 진행성 혈구감소증을 초래하는 골수 부전으로 임상적으로 특징화된 혈액학적 악성도의 스펙트럼이다. 상대적으로 경미하고 통증이 없는 불응성 빈혈 (RA) 병태에서 종종 급성 백혈병으로 진행하는 보다 더 중증의 과잉 모세포가 있는 불응성 빈혈 (RAEB)에 이르기까지 이 그룹 내 개별 장애의 임상 징후 및 중증도 둘 모두에 상당한 편차가 있다 (Heaney 등, N Engl J Med, 1999, 340(21):1649-60). 현재 치료 알고리즘은 주로 국제 예후 점수 시스템 (IPSS)을 사용하는 위험 계층화에 기반한다 (Greenberg 등, Blood, 1997; 89(6):2079-2088, 및 Erratum in Blood, 1998; 91:110). IPSS에 의한 낮은- 또는 중간-1 (int-1) 위험 군의 대상체에서, 치료의 목표는 혈구감소증의 완화이다 (Komrokji 등, Semin Oncol., 2011, 38(5):648-57). MDS가 있는 대상체는 세포유전학, 헤모글로빈 (Hgb), 혈소판 및 절대 호중구 계수 (ANC) 수준, 및 진단시 수득된 골수 (BM) 모세포 백분율을 기반으로 한 국제 예후 점수 시스템-개정판 (IPSS-R)에 따라 5 개의 위험 군 (매우 낮은, 낮은, 중간, 높은 및 매우 높은) 중 1 개로 범주화될 수 있다. 예컨대, Greenberg 등, Blood, 2012; 120(12):2454-2465를 참고한다. 5 개의 위험 군은 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 전체 생존 (OS)으로의 진행의 유의하게 상이한 위험을 나타낸다. 중앙값 생존율은 낮은 위험 MDS가 있는 대상체의 경우 8.8 년이고 매우 높은-위험 MDS의 경우 0.8 년으로 짧다 (Greenberg 등, Blood, 2012; 120(12):2454-2465).
MDS로 진단된 대상체의 90 % 초과가 질환의 과정 동안 빈혈을 앓을 것이며; 대상체의 30 %-50 %는 수혈-의존적일 것이다. 적혈구 (RBC) 수혈 의존성은 MDS에서 독립적인 불리한 예후 인자이다 (Komrokji 등, Semin Oncol., 2011, 38(5):648-57).
더 낮은-위험 MDS에서 빈혈을 치료하기 위한 옵션은 제한적이다. 적혈구계-자극제 (ESA)는 20 %-40 %의 반응률을 제공한다. ESA (즉, 재조합 에리트로포이에틴 [EPO] 또는 다베포에틴 [DAR])의 사용은 증상이 있는 빈혈 및 내인성 혈청 에리트로포이에틴 (sEPO) 수준 < 500 IU/L를 갖는 낮은 및 중간 IPSS 위험 환자를 위한 표준 케어이며 유럽 및 미국 (US) 치료 지침에 의해 권장된다. 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF)의 사용은 필요에 따라 사용할 수 있으나 필수는 아니지만, 일부 경우에는 ESA의 효능을 추가로 개선시킬 수 있다 (Fenaux 등, 2014, Annals of Oncology 25 (Suppl_3): iii57-iii69; Malcovati 등, 2013, Blood 122(17):2943-64). 유럽 지침은 또한 낮은 RBC 수혈 부담 (< 2 유닛/개월) 및/또는 내인성 sEPO 수준 ≤ 500 IU/L를 갖는 환자에게 ESA 사용을 권장한다 (Fenaux 등, 2014, Annals of Oncology 25 (Suppl_3): iii57-iii69; Malcovati 등, 2013, Blood 122(17):2943-64). 그러나, ESA에 대한 반응에 대한 주요 유리한 예후 인자는 RBC 수혈 필요조건이 낮거나 아예 없음 (< 2 유닛/개월) 및 내인성 sEPO 수준 < 500 IU/L이다 (Fenaux 등, 2013, Blood; 121(21):4280-6). ESA에 대한 반응은 sEPO의 낮은 내인성 수준 (예컨대, < 500 IU/L), 정상 모세포 계수 및 낮은 IPSS/세계 보건 기구 (WHO) 예후 점수 시스템 (WPSS) 점수를 갖는 환자에서 최선이다 (Hellstrom-Lindberg 등, 2003, Br J Haematol; 120(6):1037-46; Santini,V., 2011, Oncologist; 16 (suppl3):35-42).
2 개의 관련된 II형 수용체인 ActRIIA 및 ActRIIB가 액티빈에 대한 II형 수용체로서 식별되었다 (Mathews 및 Vale, 1991, Cell 65:973-982; Attisano 등, 1992, Cell 68: 97-108). 액티빈 외에도, ActRIIA 및 ActRIIB는 BMP7, Nodal, GDF8 및 GDF11을 비롯한 여러 다른 TGF-베타 패밀리 단백질과 생화학적으로 상호작용할 수 있다 (Yamashita 등, 1995, J. Cell Biol. 130:217-226; Lee 및 McPherron, 2001, Proc. Natl. Acad. Sci. 98:9306-9311; Yeo 및 Whitman, 2001, Mol. Cell 7: 949-957; Oh 등, 2002, Genes Dev. 16:2749-54).
다양한 적응증의 치료를 위해 ActRIIB 리간드 트랩인 루스파터셉트가 기술된다. 예컨대, 특허 출원 공개공보 번호 2016090077을 참고한다.
3. 발명의 요약
본원은 ACE-536으로서 또한 알려진 루스파터셉트 (서열번호 1의 아미노산 서열을 절충하는 폴리펩티드), 또는 ACE-011로서 또한 알려진 소타터셉트 (서열번호 2의 아미노산 서열을 절충하는 폴리펩티드)에 대해 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % 이상 또는 100 % 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 치료적 유효 용량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 골수이형성 증후군 (MDS)으로 인한 빈혈을 앓고 있거나, 이를 진단받은 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 (a) 대상체는 고리 철적혈모구인 적혈모구의 15 % 이상을 가지며, (b) 대상체는 다음 군 중 하나에 속한다: (i) 남성 대상체; (ii) 상기 투여 전 2 내지 5 년 사이에 MDS의 초기 진단을 받은 대상체; (iii) 100 × 109 개/L, 또는 특정 실시양태에 있어서, 400 × 109 개/L 초과의 기준선 혈소판 계수를 갖는 대상체 (iv) 100 내지 200 IU/L 사이의 기준선 혈청 에리트로포이에틴 (EPO) 수준을 갖는 대상체; 또는 (v) 상기 투여 전 8-주 기간에 걸쳐 4 내지 6 유닛의 RBC 수혈을 받은 대상체.
본원은 (a) 대상체가 고리 철적혈모구인 적혈모구의 15 % 이상을 갖는지 결정하는 단계, (b) 대상체가 다음 군 중 하나 이상에 속하는지 결정하는 단계: (i) 남성 대상체; (ii) 상기 투여 전 2 내지 5 년 사이에 MDS의 초기 진단을 받은 대상체; (iii) 100 × 109 개/L, 150 × 109 개/L, 200 × 109 개/L, 250 × 109 개/L, 300 × 109 개/L, 350 × 109 개/L, 또는 특정 실시양태에 있어서, 400 × 109 개/L 초과의 기준선 혈소판 계수를 갖는 대상체; (iv) 100 내지 200 IU/L 사이의 기준선 혈청 에리트로포이에틴 (EPO) 수준을 갖는 대상체; 또는 (v) 상기 치료 전 8-주 기간에 걸쳐 4 내지 6 유닛의 RBC 수혈을 받은 대상체; 및 (c) (a) 및 조합된 (b)를 기준으로 하여, 루스파터셉트 또는 소타터셉트에 대해 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % 이상 또는 100 % 서열 동일성를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 치료적-유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 MDS, 또는 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 MDS로 인한 빈혈을 앓고 있거나, 이를 진단받은 인간 대상체를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본원은 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 치료적 유효 용량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 MDS로 인한 빈혈을 앓고 있거나, 이를 진단받은 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 (a) 대상체는 SF3B1 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 가지며, (b) 대상체는 고리 철적혈모구인 적혈모구의 5 % 이상을 가지며, (c) 대상체는 다음 군 중 하나에 속한다: (i) 남성 대상체; (ii) 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 투여 전 2 내지 5 년 사이에 MDS의 초기 진단을 받은 대상체; (iii) 100 × 109 개/L, 150 × 109 개/L, 200 × 109 개/L, 250 × 109 개/L, 300 × 109 개/L, 350 × 109 개/L, 또는 특정 실시양태에 있어서, 400 × 109 개/L 초과의 기준선 혈소판 계수를 갖는 대상체; (iv) 100 내지 200 IU/L 사이의 기준선 혈청 EPO 수준을 갖는 대상체; 또는 (v) 상기 투여 전 8-주 기간에 걸쳐 4 내지 6 유닛의 RBC 수혈을 받은 대상체.
본원은 (a) 대상체가 SF3B1 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 갖는지 결정하는 단계 (b) 대상체가 고리 철적혈모구인 적혈모구의 5 % 이상을 갖는지 결정하는 단계, (c) 대상체가 다음 군 중 하나 이상에 속하는지 결정하는 단계: (i) 남성 대상체; (ii) 상기 투여 전 2 내지 5 년 사이에 MDS의 초기 진단을 받은 대상체; (iii) 100 × 109 개/L, 150 × 109 개/L, 200 × 109 개/L, 250 × 109 개/L, 300 × 109 개/L, 350 × 109 개/L, 또는 특정 실시양태에 있어서, 400 × 109 개/L 초과의 기준선 혈소판 계수를 갖는 대상체; (iv) 100 내지 200 IU/L 사이의 기준선 혈청 에리트로포이에틴 (EPO) 수준을 갖는 대상체; 또는 (v) 상기 치료 전 8-주 기간에 걸쳐 4 내지 6 유닛의 RBC 수혈을 받은 대상체; 및 (d) (a), (b) 및 조합된 (c)를 기준으로 하여, 루스파터셉트 또는 소타터셉트에 대해 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % 이상 또는 100 % 서열 동일성를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 치료적-유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 MDS, 또는 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 MDS로 인한 빈혈을 앓고 있거나, 이를 진단받은 인간 대상체를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본원은 서열번호 3, 서열번호 4 또는 서열번호 5에 대해 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % 이상 또는 100 % 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 치료적 유효 용량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 골수이형성 증후군 (MDS)으로 인한 빈혈을 앓고 있거나, 이를 진단받은 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 (a) 대상체는 고리 철적혈모구인 적혈모구의 15 % 이상을 가지며, (b) 대상체는 다음 군 중 하나에 속한다: (i) 남성 대상체; (ii) 상기 투여 전 2 내지 5 년 사이에 MDS의 초기 진단을 받은 대상체; (iii) 100 × 109 개/L, 150 × 109 개/L, 200 × 109 개/L, 250 × 109 개/L, 300 × 109 개/L, 350 × 109 개/L, 또는 특정 실시양태에 있어서, 400 × 109 개/L 초과의 기준선 혈소판 계수를 갖는 대상체; (iv) 100 내지 200 IU/L 사이의 기준선 혈청 에리트로포이에틴 (EPO) 수준을 갖는 대상체; 또는 (v) 상기 투여 전 8-주 기간에 걸쳐 4 내지 6 유닛의 RBC 수혈을 받은 대상체.
본원은 (a) 대상체가 고리 철적혈모구인 적혈모구의 15 % 이상을 갖는지 결정하는 단계, (b) 대상체가 다음 군 중 하나 이상에 속하는지 여부를 결정하는 단계: (i) 남성 대상체; (ii) 상기 투여 전 2 내지 5 년 사이에 MDS의 초기 진단을 받은 대상체; (iii) 100 × 109 개/L, 150 × 109 개/L, 200 × 109 개/L, 250 × 109 개/L, 300 × 109 개/L, 350 × 109 개/L, 또는 특정 실시양태에 있어서, 400 × 109 개/L 초과의 기준선 혈소판 계수를 갖는 대상체; (iv) 100 내지 200 IU/L 사이의 기준선 혈청 에리트로포이에틴 (EPO) 수준을 갖는 대상체; 또는 (v) 상기 치료 전 8-주 기간에 걸쳐 4 내지 6 유닛의 RBC 수혈을 받은 대상체; 및 (c) (a) 및 조합된 (b)를 기준으로 하여, 서열번호 3, 서열번호 4, 또는 서열번호 5에 대해 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % 이상 또는 100 % 서열 동일성를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 치료적-유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 MDS, 또는 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 MDS로 인한 빈혈을 앓고 있거나, 이를 진단받은 인간 대상체를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본원은 서열번호 3, 서열번호 4 또는 서열번호 5의 치료적 유효 용량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 MDS로 인한 빈혈을 앓고 있거나, 이를 진단받은 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 (a) 대상체는 SF3B1 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 가지며, (b) 대상체는 고리 철적혈모구인 적혈모구의 5 % 이상을 가지며, (c) 대상체는 다음 군 중 하나에 속한다: (i) 남성 대상체; (ii) 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 투여 전 2 내지 5 년 사이에 MDS의 초기 진단을 받은 대상체; (iii) 100 × 109 개/L, 150 × 109 개/L, 200 × 109 개/L, 250 × 109 개/L, 300 × 109 개/L, 350 × 109 개/L, 또는 특정 실시양태에 있어서, 400 × 109 개/L 초과의 기준선 혈소판 계수를 갖는 대상체; (iv) 100 내지 200 IU/L 사이의 기준선 혈청 EPO 수준을 갖는 대상체; 또는 (v) 상기 투여 전 8-주 기간에 걸쳐 4 내지 6 유닛의 RBC 수혈을 받은 대상체.
본원은 (a) 대상체가 SF3B1 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 갖는지 결정하는 단계, (b) 대상체가 고리 철적혈모구인 적혈모구의 5 % 이상을 갖는지 결정하는 단계, (c) 대상체가 다음 군 중 하나 이상에 속하는지 여부를 결정하는 단계: (i) 남성 대상체; (ii) 상기 투여 전 2 내지 5 년 사이에 MDS의 초기 진단을 받은 대상체; (iii) 100 × 109 개/L, 150 × 109 개/L, 200 × 109 개/L, 250 × 109 개/L, 300 × 109 개/L, 350 × 109 개/L, 또는 특정 실시양태에 있어서, 400 × 109 개/L 초과의 기준선 혈소판 계수를 갖는 대상체; (iv) 100 내지 200 IU/L 사이의 기준선 혈청 에리트로포이에틴 (EPO) 수준을 갖는 대상체; 또는 (v) 상기 치료 전 8-주 기간에 걸쳐 4 내지 6 유닛의 RBC 수혈을 받은 대상체; 및 (d) (a), (b) 및 조합된 (c)를 기준으로 하여, 서열번호 3, 서열번호 4 또는 서열번호 5에 대해 90 %, 91 %, 92 %, 93%, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % 이상 또는 100 % 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 치료적-유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 MDS, 또는 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 MDS로 인한 빈혈을 앓고 있거나, 이를 진단받은 인간 대상체를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본원은 서열번호 3, 서열번호 4, 또는 서열번호 5의 단편에 대해 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % 이상 또는 100 % 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 치료적 유효 용량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 골수이형성 증후군 (MDS)으로 인한 빈혈을 앓고 있거나, 이를 진단받은 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 (a) 대상체는 고리 철적혈모구인 적혈모구의 15 % 이상을 가지며, (b) 대상체는 다음 군 중 하나에 속한다: (i) 남성 대상체; (ii) 상기 투여 전 2 내지 5 년 사이에 MDS의 초기 진단을 받은 대상체; (iii) 100 × 109 개/L, 150 × 109 개/L, 200 × 109 개/L, 250 × 109 개/L, 300 × 109 개/L, 350 × 109 개/L, 또는 특정 실시양태에 있어서, 400 × 109 개/L 초과의 기준선 혈소판 계수를 갖는 대상체; (iv) 100 내지 200 IU/L 사이의 기준선 혈청 에리트로포이에틴 (EPO) 수준을 갖는 대상체; 또는 (v) 상기 투여 전 8-주 기간에 걸쳐 4 내지 6 유닛의 RBC 수혈을 받은 대상체. 특정 실시양태에 있어서, 서열번호 3의 단편은 서열번호 5이다.
본원은 (a) 대상체가 고리 철적혈모구인 적혈모구의 15 % 이상을 갖는지 결정하는 단계, (b) 대상체가 다음 군 중 하나 이상에 속하는지 여부를 결정하는 단계: (i) 남성 대상체; (ii) 상기 투여 전 2 내지 5 년 사이에 MDS의 초기 진단을 받은 대상체; (iii) 100 × 109 개/L, 150 × 109 개/L, 200 × 109 개/L, 250 × 109 개/L, 300 × 109 개/L, 350 × 109 개/L, 또는 특정 실시양태에 있어서, 400 × 109 개/L 초과의 기준선 혈소판 계수를 갖는 대상체; (iv) 100 내지 200 IU/L 사이의 기준선 혈청 에리트로포이에틴 (EPO) 수준을 갖는 대상체; 또는 (v) 상기 치료 전 8-주 기간에 걸쳐 4 내지 6 유닛의 RBC 수혈을 받은 대상체; 및 (c) (a) 및 조합된 (b)를 기준으로 하여, 서열번호 3, 서열번호 4 또는 서열번호 5의 단편에 대해 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % 이상 또는 100 % 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 치료적-유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 MDS, 또는 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 MDS로 인한 빈혈을 앓고 있거나, 이를 진단받은 인간 대상체를 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 특정 실시양태에 있어서, 서열번호 3의 단편은 서열번호 5이다.
본원은 서열번호 3, 서열번호 4 또는 서열번호 5의 단편의 치료적 유효 용량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 MDS로 인한 빈혈을 앓고 있거나, 이를 진단받은 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 (a) 대상체는 SF3B1 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 가지며, (b) 대상체는 고리 철적혈모구인 적혈모구의 5 % 이상을 가지며, (c) 대상체는 다음 군 중 하나에 속한다: (i) 남성 대상체; (ii) 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 투여 전 2 내지 5 년 사이에 MDS의 초기 진단을 받은 대상체; (iii) 100 × 109 개/L, 150 × 109 개/L, 200 × 109 개/L, 250 × 109 개/L, 300 × 109 개/L, 350 × 109 개/L, 또는 특정 실시양태에 있어서, 400 × 109 개/L 초과의 기준선 혈소판 계수를 갖는 대상체; (iv) 100 내지 200 IU/L 사이의 기준선 혈청 EPO 수준을 갖는 대상체; 또는 (v) 상기 투여 전 8-주 기간에 걸쳐 4 내지 6 유닛의 RBC 수혈을 받은 대상체. 특정 실시양태에 있어서, 서열번호 3의 단편은 서열번호 5이다.
본원은 (a) 대상체가 SF3B1 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 갖는지 결정하는 단계 (b) 대상체가 고리 철적혈모구인 적혈모구의 5 % 이상을 갖는지 결정하는 단계, (c) 대상체가 다음 군 중 하나 이상에 속하는지 여부를 결정하는 단계: (i) 남성 대상체; (ii) 상기 투여 전 2 내지 5 년 사이에 MDS의 초기 진단을 받은 대상체; (iii) 100 × 109 개/L, 150 × 109 개/L, 200 × 109 개/L, 250 × 109 개/L, 300 × 109 개/L, 350 × 109 개/L, 또는 특정 실시양태에 있어서, 400 × 109 개/L 초과의 기준선 혈소판 계수를 갖는 대상체; (iv) 100 내지 200 IU/L 사이의 기준선 혈청 에리트로포이에틴 (EPO) 수준을 갖는 대상체; 또는 (v) 상기 치료 전 8-주 기간에 걸쳐 4 내지 6 유닛의 RBC 수혈을 받은 대상체; 및 (d) (a), (b) 및 조합된 (c)를 기준으로 하여, 서열번호 3, 서열번호 4 또는 서열번호 5의 단편에 대해 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % 이상 또는 100 % 서열 동일성를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 치료적-유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 MDS, 또는 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 MDS로 인한 빈혈을 앓고 있거나, 이를 진단받은 인간 대상체를 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 특정 양태에서, 서열번호 3의 단편은 서열번호 5이다.
전술한 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에 있어서, 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 MDS는 국제 예후 점수 시스템-개정판 (IPSS-R)을 사용하여 범주화된다.
전술한 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에 있어서, 대상체는 골수에서 모세포의 5 백분율 미만을 갖는다.
전술한 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에 있어서, 대상체는 적혈구 (RBC) 수혈이 필요한 대상체이다.
전술한 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에 있어서, 방법은 (i) 고리 철적혈모구인 대상체에서의 적혈모구의 초기 백분율과 비교하여 고리 철적혈모구인 대상체에서의 적혈모구의 백분율의 장기간, 또는 보다 구체적으로 8-주 이상의 감소; 및/또는 (ii) 상기 투여의 초기 용량을 대상체에 투여하기 일정 기간 이전의 대상체에서의 헤모글로빈 수준과 비교하여 대상체에서 헤모글로빈 수준의 장기간, 또는 보다 구체적으로 8-주 이상의 증가를 달성하기 위한 방법이다
전술한 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에 있어서, 상기 투여, 예컨대, 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 투여 이전에 고리 적혈모구인 대상체에서의 적혈모구의 백분율은 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 % 이상 또는 20 % 이상이다. 특정 실시양태에 있어서, 상기 투여 이전에 치료된 대상체는 고리 철적혈모구인 대상체에서의 적혈모구의 15 % 이상을 갖는다. 특정 실시양태에 있어서, 상기 투여 이전에 치료된 대상체는 (i) SF3B1 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 가지며, (ii) 고리 철적혈모구인 적혈모구의 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 % 이상 또는 20 % 이상을 갖는다.
전술한 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에 있어서, 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 약학적 유효 용량은 1.0 mg/kg 내지 1.75 mg/kg이다. 전술한 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에 있어서, 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 약학적 유효 용량은 0.45 mg/kg, 0.50 mg/kg, 0.60 mg/kg, 0.70 mg/kg, 0.80 mg/kg, 0.90 mg/kg, 1.00 mg/kg, 1.05 mg/kg, 1.10 mg/kg, 1.15 mg/kg, 1.20 mg/kg, 1.25 mg/kg, 1.30 mg/kg, 1.33 mg/kg, 1.35 mg/kg, 1.40 mg/kg, 1.45 mg/kg, 1.50 mg/kg, 1.55 mg/kg, 1.60 mg/kg, 1.65 mg/kg, 1.70 mg/kg 또는 1.75 mg/kg이다.
전술한 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에 있어서, 루스파터셉트 또는 소타터셉트는 피하 투여된다.
전술한 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에 있어서, 대상체는 사전 적혈구생성-자극제 (ESA) 치료에 대해 불응성일 수 있다. 전술한 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에 있어서, 대상체는 사전 ESA 치료에 대해 불내성일 수 있다. 전술한 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에 있어서, 대상체는 ESA 치료에 부적격일 수 있다.
전술한 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에 있어서, 사전 ESA 치료에 대해 불응성인 대상체는 불내성 또는 이상 반응으로 인해 도입 후 임의의 시간에 단일 약제 또는 다른 약제와의 병용으로서의 사전 ESA-함유 양생법에 대해 무-반응 또는 더 이상 반응하지 않는 대상체일 수 있다.
전술한 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에 있어서, 대상체는 사전 ESA 치료에 대해 불내성이다. 특정 실시양태에 있어서, 단일 약제 또는 다른 약제와의 병용으로서의 사전 ESA-함유 양생법은 도입 후 임의의 시간에 불내성 또는 이상 반응으로 인해 대상체에서 중단되었다.
전술한 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에 있어서, 대상체는 높은 내인성 혈청 에리트로포이에틴 (EPO) 수준으로 인해 ESA 치료에 반응할 적은 가능성을 갖는다. 전술한 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에 있어서, 대상체는 이전에 ESA로 치료된 적이 없으며 혈청 EPO 수준 > 200 IU/L를 갖는다.
전술한 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에 있어서, ESA-함유 양생법은 또한 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF)를 함유한다.
특정 실시양태에 있어서, 상기 방법 중 임의의 것의 결과는 다음과 같다: (a) 치료된 대상체가 상기 투여 후 8 주 이상의 적혈구 수혈 독립성 (RBC-TI)에 대한 지속기간을 갖거나; (b) 치료된 대상체가 12 주 이상의 RBC-TI를 갖거나; (c) 치료된 대상체가 변형된 적혈구계 반응 (mHI-E)을 갖는다. 특정 실시양태에 있어서, mHI-E는 상기 투여 후, 8 주에 걸쳐 1.5 g/dL 이상의 평균 헤모글로빈 증가, 또는 8 주에 걸쳐 수혈된 적혈구의 4 유닛 이상의 감소이다.
4. 도면의 간략한 설명
도 1은 치료의향 (ITT) 집단의 인구통계학적 및 기준선 특징을 묘사한다.
도 2는 ITT 집단의 사전 수혈 병력을 묘사한다.
도 3은 규제 활동을 위한 의학 사전 (MedDRA) 기관계 분류 및 ITT 집단에 대한 선호 용어에 의한 빈도 표를 사용하여 의학적 병력 데이터를 요약한다.
도 4는 ITT 집단에 대한 빈도 표를 사용하여 MDS 진단의 사전 병력을 묘사한다.
도 5는 빈도 표를 사용하여 RBC 수혈 의존성을 묘사한다.
도 6은 ITT 집단의 ESA 치료, GCSF/GMCSF 용법 및 철 킬레이트화 요법 치료의 사전 의학적 병력을 묘사한다.
도 7a는 ITT 집단에 대해 1-24 주차 동안 8 주 이상의 RBC-TI에 대한 하위그룹 분석의 포레스트 플롯의 부분 A를 묘사한다.
도 7b는 ITT 집단에 대해 1-24 주차 동안 8 주 이상의 RBC-TI에 대한 하위그룹 분석의 포레스트 플롯의 부분 B를 묘사한다.
도 8a는 ITT 집단에 대해 1-24 주차 동안 12 주 이상의 RBC-TI에 대한 하위그룹 분석의 포레스트 플롯의 부분 A를 묘사한다.
도 8b는 ITT 집단에 대해 1-24 주차 동안 12 주 이상의 RBC-TI에 대한 하위그룹 분석의 포레스트 플롯의 부분 B를 묘사한다.
도 9a는 ITT 집단에 대해 1-48 주차 동안 12 주 이상의 RBC-TI에 대한 하위그룹 분석의 포레스트 플롯의 부분 A를 묘사한다.
도 9b는 ITT 집단에 대해 1-48 주차 동안 12 주 이상의 RBC-TI에 대한 하위그룹 분석의 포레스트 플롯의 부분 B를 묘사한다.
도 10a는 ITT 집단에 대해 1-24 주차 동안 HI-E에 대한 하위그룹 분석의 포레스트 플롯의 부분 A를 묘사한다.
도 10b는 ITT 집단에 대해 1-24 주차 동안 HI-E에 대한 하위그룹 분석의 포레스트 플롯의 부분 B를 묘사한다.
도 11a는 ITT 집단에 대해 1-48 주차 동안 HI-E에 대한 하위그룹 분석의 포레스트 플롯의 부분 A를 묘사한다.
도 11b는 ITT 집단에 대해 1-48 주차 동안 HI-E에 대한 하위그룹 분석의 포레스트 플롯의 부분 A를 묘사한다.
5. 본 발명의 상세한 설명
5.1 개요
본원은 액티빈-ActRIIA 또는 액티빈-ActRIIB 리간드 트랩을 사용하여 고리 철적혈모구가 있는 대상체에서 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 골수이형성 증후군 (MDS)으로 인한 빈혈을 치료하는 방법을 제공한다. 통계 분석은 연령, 성별, 인종, 기준선 특징 (예컨대, 기준선 혈청 EPO 수준), 의학적 병력 (예컨대, 초기 진단 이후 시간) 및 기준선 RBC 수혈 의존성에 의한 하위그룹 분석을 포함하여 효능을 입증하기 위해 치료의향 (ITT) 집단에 대해 수행하였다. 섹션 6.1.2를 참고한다.
5.2 용어 및 약어
본원에 사용된 바와 같이, "ActRII"는 액티빈 수용체 II형을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, "ActRIIA"는 액티빈 수용체 IIA형을 지칭한다. 예를 들어, Mathews and Vale, 1991, Cell 65:973-982를 참고한다. GenBank™ 수탁번호 NM_001278579.1은 예시적인 인간 ActRIIA 핵산 서열을 제공한다. GenBank™ 수탁번호 NP_001265508.1은 예시적인 인간 ActRIIA 아미노산 서열을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같이, "ActRIIB"는 액티빈 수용체 IIB형을 지칭한다. 예를 들어, Attisano 등, 1992, Cell 68: 97-108을 참고한다. GenBank™ 수탁번호 NM_001106.3은 예시적인 인간 ActRIIB 핵산 서열을 제공한다. GenBank™ 수탁번호 NP_001097.2는 예시적인 인간 ActRIIB 아미노산 서열을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같이, "BL"은 기준선을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "DAR"는 다베포에틴을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "ECD"는 세포 외 도메인을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "EPO"는 에리트로포이에틴을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "sEPO"는 혈청 에리트로포이에틴을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "ESA"는 적혈구생성-자극제를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "G-CSF"는 과립구 콜로니-자극 인자를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "GM-CSG"는 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "Hb"는 헤모글로빈을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "HI-E"는 적혈구계 혈액학적 개선을 지칭한다. 특정 실시양태에 있어서, HI-E는 IWG에 의해 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에 있어서, HI-E는 변형된 2006 IWG에 의해 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에 있어서, 낮은 수혈 부담 환자에 대한 HI-E는 8 주 이상 동안 환자에서 1.5 g/dL 이상의 헤모글로빈 농도의 증가이다. 특정 실시양태에 있어서, 높은 수혈 부담 환자에 대한 HI-E는 8 주에 걸쳐 RBC 수혈에서 4 유닛 이상의 감소이다.
본원에 사용된 바와 같이, "HTB"는 높은 수혈 부담을 지칭한다. 특정 실시양태에 있어서, HTB 대상체는 8 주의 과정에 걸쳐 4 RBC 유닛 이상을 받는다.
본원에 사용된 바와 같이, "IgG"는 면역글로불린 G를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "IPSS-R"은 국제 예후 점수 시스템-개정판을 지칭한다. 섹션 5.4를 참고한다.
본원에 사용된 바와 같이, "IWG"는 국제 작업 그룹을 지칭한다. 예컨대, Cheson 등. Blood. 2000 96:3671-3674를 참고한다. 특정 실시양태에 있어서, IWG는 변형된 2006 기준을 지칭한다. 예컨대, Cheson 등, 2006, Blood, 108(2)를 참고한다.
본원에 사용된 바와 같이, "LTB"는 낮은 수혈 부담을 지칭한다. 특정 실시양태에 있어서, LTB 대상체는 8 주의 과정에 걸쳐 4 RBC 유닛 미만을 받는다.
본원에 사용된 바와 같이, "ITT"는 치료의향을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "MedDRA"는 규제 활동을 위한 의학 사전을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "MDS"는 골수이형성 증후군을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "PD"는 약력학을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "PK"는 약동학을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "RA"는 불응성 빈혈을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "RAEB"는 과량의 모세포가 있는 불응성 빈혈을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "RBC"는 적혈구를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "RBC-TI"는 독립적인 적혈구 수혈을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "RCMD-RS"는 고리 철적혈모구가 있는 다계통 이형성증을 갖는 불응성 혈구감소증을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "RS"는 고리 철적혈모구를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "SC"는 피하를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "SF3B1"은 스플라이싱 인자 3B1을 지칭한다. GenBank™ 수탁번호 NM_012433.3, NM_001005523.2 및 NM_001308824.1은 인간 SF3B1에 대한 예시적인 핵산 서열을 제공한다. GenBank™ 수탁번호 NP_001295753.1, NP_001005526.1 및 NP_036565.2는 인간 SF3B1에 대한 예시적인 아미노산 서열을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같이, "WPSS"는 세계 보건 기구 (WHO) 예후 점수 시스템을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "루스파터셉트"는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "소타터셉트"는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다.
5.3 치료 방법
일 양태에 있어서, 본원은 고리 철적혈모구인 대상체에서의 적혈모구의 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14%, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 또는 20 % 이상인 경우 대상체에 ActRII 신호전달 억제제 (0.1 mg/kg 내지 2.0 mg/kg)의 약학적 유효 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서, 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 MDS, 또는 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 MDS로 인한 빈혈을 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 제공된 방법으로 치료할 수 있는 환자 집단 및 하위집단의 경우 섹션 5.4를 참고한다. 특정 실시양태에 있어서, 대상체는 SF3B1 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 특정 실시양태에 있어서, 고리 철적혈모구인 대상체에서의 적혈모구의 백분율은 제1 시간에 결정된다. 특정 실시양태에 있어서, 제1 시간은 대상체에 ActRII 신호전달 억제제의 약학적 유효 용량을 투여한 후 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 1 년, 2 년, 3 년, 4 년 및 5 년 이내이다.
본원은 (i) 고리 철적혈모구인 대상체에서의 적혈모구의 초기 백분율과 비교하여 고리 철적혈모구인 대상체에서의 적혈모구의 백분율의 장기간 감소; 및/또는 (ii) ActRII 신호전달 억제제의 초기 용량을 대상체에 투여하기 일정 기간 이전의 대상체에서의 헤모글로빈 수준과 비교하여 대상체에서 헤모글로빈 수준의 장기간 증가를 달성하기 위한 약학적 유효 용량 및 일정 기간 동안 액티빈 수용체 II형 (ActRII) 신호전달 억제제를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서, 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 MDS, 또는 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 MDS로 인한 빈혈을 치료하는 방법을 제공하며; 여기서 약학적 유효 용량은 0.1 mg/kg 내지 2.0 mg/kg이며, 고리 철적혈모구인 대상체에서의 적혈모구의 초기 백분율은 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 % 이상 또는 20 % 이상이다.
특정 실시양태에 있어서, ActRII 신호전달 억제제는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 주마다 1 회 투여된다. 특정 실시양태에 있어서, ActRII 신호전달 억제제는 21 일마다 1 회 투여된다. 특정 실시양태에 있어서, ActRII 신호전달 억제제는 피하 투여된다.
특정 실시양태에 있어서, ActRII 신호전달 억제제는 루스파터셉트 (서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드)이다. 특정 실시양태에 있어서, ActRII 신호전달 억제제는 소타터셉트 (서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드)이다. 특정 실시양태에 있어서, ActRII 신호전달 억제제는 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다. 특정 실시양태에 있어서, ActRII 신호전달 억제제는 서열번호 3의 아미노산 서열의 단편을 포함하는 폴리펩티드이다. 특정 실시양태에 있어서, ActRII 신호전달 억제제는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다. 특정 실시양태에 있어서, ActRII 신호전달 억제제는 서열번호 4의 아미노산 서열의 단편을 포함하는 폴리펩티드이다. 특정 실시양태에 있어서, ActRII 신호전달 억제제는 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다. 특정 실시양태에 있어서, ActRII 신호전달 억제제는 ActRIIA의 세포 외 도메인 및 인간 IgG1 Fc 도메인으로 이루어진 인간화 융합-단백질이다. 특정 실시양태에 있어서, ActRII 신호전달 억제제는 ActRIIB의 세포 외 도메인 및 인간 IgG1 Fc 도메인으로 이루어진 인간화 융합-단백질이다.
특정 실시양태에 있어서, ActRII 신호전달 억제제는 ActRIIB의 신호전달 억제제이다. 특정 실시양태에 있어서, ActRIIB 신호전달 억제제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다: (a) 서열번호 1과 90 % 동일 (b) 서열번호 1과 91 % 동일; (c) 서열번호 1과 92 % 동일; (d) 서열번호 1과 93 % 동일함; (e) 서열번호 1과 94 % 동일; (f) 서열번호 1과 95 % 동일; (g) 서열번호 1과 96 % 동일; (h) 서열번호 1과 97 % 동일; (i) 서열번호 1과 98 % 동일; (j) 서열번호 1과 99 % 동일; 및 (k) 서열번호 1과 100 % 동일.
특정 실시양태에 있어서, ActRII 신호전달 억제제는 ActRIIA의 신호전달 억제제이다. 특정 실시양태에 있어서, ActRIIA 신호전달 억제제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다: (a) 서열번호 2와 90 % 동일; (b) 서열번호 2와 91 % 동일; (c) 서열번호 2와 92 % 동일; (d) 서열번호 2와 93 % 동일; (e) 서열번호 2와 94 % 동일; (f) 서열번호 2와 95 % 동일; (g) 서열번호 2와 96 % 동일; (h) 서열번호 2와 97 % 동일; (i) 서열번호 2와 98 % 동일; (j) 서열번호 2와 99 % 동일; 및 (k) 서열번호 2와 100 % 동일.
특정 실시양태에 있어서, ActRII 신호전달 억제제는 ActRIIB의 신호전달 억제제이다. 특정 실시양태에 있어서, ActRIIB 신호전달 억제제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다: (a) 서열번호 3과 90 % 동일; (b) 서열번호 3과 91 % 동일; (c) 서열번호 3과 92 % 동일; (d) 서열번호 3과 93 % 동일; (e) 서열번호 3과 94 % 동일; (f) 서열번호 3과 95 % 동일; (g) 서열번호 3과 96 % 동일; (h) 서열번호 3과 97 % 동일; (i) 서열번호 3과 98 % 동일; (j) 서열번호 3과 99 % 동일; 및 (k) 서열번호 3과 100 % 동일.
특정 실시양태에 있어서, ActRII 신호전달 억제제는 ActRIIA의 신호전달 억제제이다. 특정 실시양태에 있어서, ActRIIA 신호전달 억제제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다: (a) 서열번호 4와 90 % 동일; (b) 서열번호 4와 91 % 동일; (c) 서열번호 4와 92 % 동일; (d) 서열번호 4와 93 % 동일; (e) 서열번호 4와 94 % 동일; (f) 서열번호 4와 95 % 동일; (g) 서열번호 4와 96 % 동일; (h) 서열번호 4와 97 % 동일; (i) 서열번호 4와 98 % 동일; (j) 서열번호 4와 99 % 동일; 및 (k) 서열번호 4와 100 % 동일.
특정 실시양태에 있어서, ActRII 신호전달 억제제는 ActRIIB의 신호전달 억제제이다. 특정 실시양태에 있어서, ActRIIB 신호전달 억제제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다: (a) 서열번호 5와 90 % 동일; (b) 서열번호 5와 91 % 동일; (c) 서열번호 5와 92 % 동일; (d) 서열번호 5와 93 % 동일; (e) 서열번호 5와 94 % 동일; (f) 서열번호 5와 95 % 동일; (g) 서열번호 5와 96 % 동일; (h) 서열번호 5와 97 % 동일; (i) 서열번호 5와 98 % 동일; (j) 서열번호 5와 99 % 동일; 및 (k) 서열번호 5와 100 % 동일.
특정 실시양태에 있어서, ActRII 신호전달 억제제는 ActRIIB의 신호전달 억제제이다. 특정 실시양태에 있어서, ActRIIB 신호전달 억제제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다: (a) 서열번호 3의 단편과 70 % 동일; (b) 서열번호 3의 단편과 71 % 동일; (c) 서열번호 3의 단편과 72 % 동일; (d) 서열번호 3의 단편과 73 % 동일; (e) 서열번호 3의 단편과 74 % 동일; (f) 서열번호 3의 단편과 75 % 동일; (g) 서열번호 3의 단편과 76 % 동일; (h) 서열번호 3의 단편과 77 % 동일; (i) 서열번호 3의 단편과 78 % 동일; (j) 서열번호 3의 단편과 79 % 동일; (k) 서열번호 3의 단편과 80 % 동일; (l) 서열번호 3의 단편과 81 % 동일; (m) 서열번호 3의 단편과 82 % 동일; (n) 서열번호 3의 단편과 83 % 동일; (o) 서열번호 3의 단편과 84 % 동일; (p) 서열번호 3의 단편과 85 % 동일; (q) 서열번호 3의 단편과 86 % 동일; (r) 서열번호 3의 단편과 87 % 동일; (s) 서열번호 3의 단편과 88 % 동일; (t) 서열번호 3의 단편과 89 % 동일; (u) 서열번호 3의 단편과 90 % 동일; (v) 서열번호 3의 단편과 91 % 동일; (w) 서열번호 3의 단편과 92 % 동일; (x) 서열번호 3의 단편과 93 % 동일; (y) 서열번호 3의 단편과 94 % 동일; (z) 서열번호 3의 단편과 95 % 동일; (aa) 서열번호 3의 단편과 96 % 동일; (ab) 서열번호 3의 단편과 97 % 동일; (ac) 서열번호 3의 단편과 98 % 동일; (ad) 서열번호 3의 단편과 99 % 동일; 및 (ae) 서열번호 3의 단편과 100 % 동일.
특정 실시양태에 있어서, ActRII 신호전달 억제제는 ActRIIA의 신호전달 억제제이다. 특정 실시양태에 있어서, ActRIIA 신호전달 억제제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다: (a) 서열번호 4의 단편과 70 % 동일; (b) 서열번호 4의 단편과 71 % 동일; (c) 서열번호 4의 단편과 72 % 동일; (d) 서열번호 4의 단편과 73 % 동일; (e) 서열번호 4의 단편과 74 % 동일; (f) 서열번호 4의 단편과 75 % 동일; (g) 서열번호 4의 단편과 76 % 동일; (h) 서열번호 4의 단편과 77 % 동일; (i) 서열번호 4의 단편과 78 % 동일; (j) 서열번호 4의 단편과 79 % 동일; (k) 서열번호 4의 단편과 80 % 동일; (l) 서열번호 4의 단편과 81 % 동일; (m) 서열번호 4의 단편과 82 % 동일; (n) 서열번호 4의 단편과 83 % 동일; (o) 서열번호 4의 단편과 84 % 동일; (p) 서열번호 4의 단편과 85 % 동일; (q) 서열번호 4의 단편과 86 % 동일; (r) 서열번호 4의 단편과 87 % 동일; (s) 서열번호 4의 단편과 88 % 동일; (t) 서열번호 4의 단편과 89 % 동일; (u) 서열번호 4의 단편과 90 % 동일; (v) 서열번호 4의 단편과 91 % 동일; (w) 서열번호 4의 단편과 92 % 동일; (x) 서열번호 4의 단편과 93 % 동일; (y) 서열번호 4의 단편과 94 % 동일; (z) 서열번호 4의 단편과 95 % 동일; (aa) 서열번호 4의 단편과 96 % 동일; (ab) 서열번호 4의 단편과 97 % 동일; (ac) 서열번호 4의 단편과 98 % 동일; (ad) 서열번호 4의 단편과 99 % 동일; 및 (ae) 서열번호 4의 단편과 100 % 동일.
특정 실시양태에 있어서, ActRII 신호전달 억제제는 ActRIIB의 신호전달 억제제이다. 특정 실시양태에 있어서, ActRIIB 신호전달 억제제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다: (a) 서열번호 5의 단편과 70 % 동일; (b) 서열번호 5의 단편과 71 % 동일; (c) 서열번호 5의 단편과 72 % 동일; (d) 서열번호 5의 단편과 73 % 동일; (e) 서열번호 5의 단편과 74 % 동일; (f) 서열번호 5의 단편과 75 % 동일; (g) 서열번호 5의 단편과 76 % 동일; (h) 서열번호 5의 단편과 77 % 동일; (i) 서열번호 5의 단편과 78 % 동일; (j) 서열번호 5의 단편과 79 % 동일; (k) 서열번호 5의 단편과 80 % 동일; (l) 서열번호 5의 단편과 81 % 동일; (m) 서열번호 5의 단편과 82 % 동일; (n) 서열번호 5의 단편과 83 % 동일; (o) 서열번호 5의 단편과 84 % 동일; (p) 서열번호 5의 단편과 85 % 동일; (q) 서열번호 5의 단편과 86 % 동일; (r) 서열번호 5의 단편과 87 % 동일; (s) 서열번호 5의 단편과 88 % 동일; (t) 서열번호 5의 단편과 89 % 동일; (u) 서열번호 5의 단편과 90 % 동일; (v) 서열번호 5의 단편과 91 % 동일; (w) 서열번호 5의 단편과 92 % 동일; (x) 서열번호 5의 단편과 93 % 동일; (y) 서열번호 5의 단편과 94 % 동일; (z) 서열번호 5의 단편과 95 % 동일; (aa) 서열번호 5의 단편과 96 % 동일; (ab) 서열번호 5의 단편과 97 % 동일; (ac) 서열번호 5의 단편과 98 % 동일; (ad) 서열번호 5의 단편과 99 % 동일; 및 (ae) 서열번호 5의 단편과 100 % 동일.
특정 실시양태에 있어서, ActRII 신호전달 억제제의 용량은 0.1 내지 2.25 mg/kg이다. 특정 실시양태에 있어서, ActRII 신호전달 억제제의 용량은 0.1 내지 2.0 mg/kg이다. 특정 실시양태에 있어서, ActRII 신호전달 억제제의 용량은 0.7 내지 2.0 mg/kg이다. 특정 실시양태에 있어서, ActRII 신호전달 억제제의 용량은 약 0.1 mg/kg, 0.125 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.7 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.25 mg/kg, 1.33 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.75 mg/kg, 2.0 mg/kg 또는 2.25 mg/kg이다. 특정 실시양태에 있어서, ActRII 신호전달 억제제의 용량은 0.1 mg/kg 내지 0.5 mg/kg, 0.3 mg/kg 내지 0.7 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 1.0 mg/kg, 0.7 mg/kg 내지 1.25 mg/kg, 1.0 mg/kg 내지 2.0 mg/kg, 또는 1.5 내지 2.25 mg/kg이다.
특정 실시양태에 있어서, ActRII 신호전달 억제제는 21 일마다 1 회 투여된다. 특정 실시양태에 있어서, ActRII 신호전달 억제제는 피하 투여된다. 특정 실시양태에 있어서, 치료 지속기간은 최대 24 개월이다. 특정 실시양태에 있어서, 투여당 최대 총 용량은 168 mg 미만이다.
특정 실시양태에 있어서, 상기 방법 중 임의의 것의 결과는 다음과 같다: (a) 치료된 대상체가 상기 투여 후 8 주 이상의 적혈구 수혈 독립성 (RBC-TI)에 대한 지속기간을 갖거나; (b) 치료된 대상체가 12 주 이상의 RBC-TI를 갖거나; (c) 치료된 대상체가 변형된 적혈구계 반응 (mHI-E)을 갖는다. 특정 실시양태에 있어서, mHI-E는 상기 투여 후, 8 주에 걸쳐 1.5 g/dL 이상의 평균 헤모글로빈 증가, 또는 8 주에 걸쳐 수혈된 적혈구의 4 유닛 이상의 감소이다.
5.4 환자 집단
본원에 기재된 방법에 따라 치료된 대상체는 임의의 포유동물, 예컨대, 설치류, 가축, 예컨대, 개 또는 고양이, 또는 영장류, 예컨대, 비-인간 영장류일 수 있다. 바람직한 실시양태에 있어서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 기재된 방법은 대상체에서 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 골수이형성 증후군 (MDS)으로 인한 빈혈을 치료하기 위해; 빈혈 환자에서 수혈 부담을 줄이거나 상기 치료를 모니터링하기 위해; 및/또는 임의의 포유동물, 예컨대, 설치류 또는 영장류, 그리고 바람직한 실시양태에서, 인간 대상체에서 본원에 제공된 방법에 따라 치료할 대상체를 선택하기 위해 사용될 수 있다
특정 실시양태에 있어서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료된 대상체는 여성이다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료된 대상체는 남성이다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료된 대상체는 임의의 연령일 수 있다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료된 대상체는 18 세 미만이다. 구체적인 실시양태에 있어서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료된 대상체는 13 세 미만이다. 다른 구체적인 실시양태에 있어서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료된 대상체는 12 세 미만, 11 세 미만, 10 세 미만, 9 세 미만, 8 세 미만, 7 세 미만, 6 세 미만 또는 5 세 미만이다. 다른 구체적인 실시양태에 있어서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료된 대상체는 1-3 세, 3-5 세, 5-7 세, 7-9 세, 9-11 세, 11-13 세, 13-15 세, 15-20 세, 20-25 세, 25-30 세 또는 30 세 초과이다. 다른 구체적인 실시양태에 있어서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료된 대상체는 30-35 세, 35-40 세, 40-45 세, 45-50 세, 50-55 세, 55-60 세 또는 60 세 초과이다. 다른 구체적인 실시양태에 있어서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료된 대상체는 18-64 세, 65-74 세 또는 75 세 초과이다.
특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 IPSS-R 정의된 MDS로 진단되었다. IPSS-R은 골수이형성 증후군의 예후 평가에 사용되는 국제 예후 점수 시스템-개정판을 지칭한다. 예컨대, Greenberg 등, Blood, 2012; 120(12):2454-2465를 참고한다. IPSS-R은 기준 포인트 시스템을 사용하여 골수이형성 증후군 환자의 결과를 매우 낮은 위험 (0-1.5 위험 점수, 중앙값 생존 8.8 년), 낮은 위험 (1.5-3.0 위험 점수; 5.3 년의 중앙값 생존), 중간 (3.0-4.5 포인트; 3.0 년의 중앙값 생존); 높은 위험 (4.5-6.0 포인트; 1.6 년의 중앙값 생존); 또는 매우 높은 위험 (6 초과의 위험 점수; 0.8 년의 중앙값 생존)으로서 특징화한다. 포인트 시스템은 (i) 대상체의 골수 모세포 백분율; 및 (ii) 헤모글로빈 농도 (g/dL), 절대 호중구 계수 (x109 개/L) 및 혈소판 계수 (x109 개/L)로서 정의된 대상체의 세포유전학을 평가한다.
특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 MDS를 갖는다. 특정 실시양태에 있어서, MDS는 IPSS-정의된 매우 낮은 위험 MDS이다. 특정 실시양태에 있어서, MDS는 IPSS-R 정의된 낮은 위험 MDS이다. 특정 실시양태에 있어서, MDS는 IPSS-R 정의된 중간 위험 MDS이다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 다계통 이형성증을 갖는 MDS-불응성 혈구감소증 (MDS-RCMD)을 갖는다.
특정 실시양태에 있어서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료된 대상체는 0의 동부 종양학 협회(Eastern Cooperative Oncology Group) (ECOG) 점수를 갖는다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료된 대상체는 1의 ECOG 점수를 갖는다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료된 대상체는 2의 ECOG 점수를 갖는다.
특정 실시양태에 있어서, 고리 철적혈모구인 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체에서의 적혈모구의 백분율은 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 % 이상 또는 20 % 이상이다. 특정 실시양태에 있어서, 고리 철적혈모구인 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체에서의 적혈모구의 백분율은 15 % 이상이다. 특정 실시양태에 있어서, 고리 철적혈모구인 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체에서의 적혈모구의 백분율은 약 15 %이다. 특정 실시양태에 있어서, 고리 철적혈모구인 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체에서의 적혈모구의 백분율은 약 15 % 내지 약 20 %이다. 특정 실시양태에 있어서, 고리 철적혈모구인 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체에서의 적혈모구의 백분율은 약 5 % 내지 20 %이다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 1:20 이상, 1:7 이상 또는 1:5 이상의 고리형 철적혈모구 대 정상 적혈모구 비율을 갖는다.
특정 실시양태에 있어서, 치료된 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 MDS로 인한 빈혈을 앓고 있는 대상체는 정기적인 평생의 적혈구 수혈을 필요로 한다. 특정 실시양태에 있어서, 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 MDS로 인한 빈혈을 앓고 있는 대상체는 8-주 기간에 걸쳐 0 내지 4의 적혈구 유닛의 수혈을 필요로 한다. 특정 실시양태에 있어서, 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 MDS로 인한 빈혈을 앓고 있는 대상체는 8-주 기간에 걸쳐 4 내지 6의 적혈구 유닛의 수혈을 필요로 한다. 특정 실시양태에 있어서, 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 MDS로 인한 빈혈을 앓고 있는 대상체는 8-주 기간에 걸쳐 6 적혈구 유닛 미만의 수혈을 필요로 한다. 특정 실시양태에 있어서, 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 MDS로 인한 빈혈을 앓고 있는 대상체는 8-주 기간에 걸쳐 6 적혈구 유닛 초과의 수혈을 필요로 한다. 특정 실시양태에 있어서, 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 MDS로 인한 빈혈을 앓고 있는 대상체는 높은 수혈 부담을 갖는다. 특정 실시양태에 있어서, 높은 수혈 부담은 본원에 제공된 방법에 따른 치료 전 24 주에 걸친 12 적혈구 유닛 이상이다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 낮은 수혈 부담을 갖는다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 낮은 수혈 부담을 갖는 대상체는 8 주당 최대 0, 1, 2 또는 3 유닛의 적혈구를 필요로 한다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 높은 수혈 부담을 갖는다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 높은 수혈 부담을 갖는 대상체는 8 주당 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13 유닛 이상의 적혈구를 필요로 한다.
특정 실시양태에 있어서, 치료된 대상체는 SF3B1 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 특정 실시양태에 있어서, SF3B1 유전자의 하나 이상의 돌연변이는 유전자 분석에 의해 확인되었다. 특정 실시양태에 있어서, 하나 이상의 돌연변이는 비-코딩 영역에 있다. 특정 실시양태에 있어서, SF3B1은 SB3B1을 코딩하는 유전자이다. 특정 실시양태에 있어서, 하나 이상의 돌연변이는 코딩 영역에 있다. 특정 실시양태에 있어서, SF3B1은 SF3B1 단백질이다. 특정 실시양태에 있어서, SF3B1 단백질의 하나 이상의 돌연변이는 E622D, R625C, H662Q, H662D, K66N, K666T, K666Q, K666E, A672D, K700E, I704N으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 돌연변이 E622D를 갖는 SF3B1 단백질을 발현한다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 돌연변이 R625C를 갖는 SF3B1 단백질을 발현한다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 돌연변이 H662Q를 갖는 SF3B1 단백질을 발현한다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 돌연변이 H662D를 갖는 SF3B1 단백질을 발현한다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 돌연변이 K66N을 갖는 SF3B1 단백질을 발현한다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 돌연변이 K666T를 갖는 SF3B1 단백질을 발현한다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 돌연변이 K666Q를 갖는 SF3B1 단백질을 발현한다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 돌연변이 K666E를 갖는 SF3B1 단백질을 발현한다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 돌연변이 A672D를 갖는 SF3B1 단백질을 발현한다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 돌연변이 K700E를 갖는 SF3B1을 발현한다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 돌연변이 I704N을 갖는 SF3B1 단백질을 발현한다. 구체적인 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 하나 이상의 돌연변이를 갖는 SRSF2를 발현한다. 구체적인 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 하나 이상의 돌연변이를 갖는 DNMT3A를 발현한다. 구체적인 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 하나 이상의 돌연변이를 갖는 TET2를 발현한다. 구체적인 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 하나 이상의 돌연변이를 갖는 SETBP1을 발현한다.
특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 (i) 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 MDS로 인한 빈혈을 가지며, (ii) 대상체에서 적혈모구의 15 % 이상이 고리 철적혈모구이다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 (i) 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 MDS로 인한 빈혈을 가지며, (ii) 대상체에서 적혈모구의 5 % 이상이 고리 철적혈모구이고, (iii) 하나 이상의 돌연변이를 갖는 SF3B1을 발현한다.
특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 혈소판감소증을 앓고 있다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 리터당 100 x 109 개 미만의 혈소판을 갖는다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 리터당 100 내지 400 x 109 개의 혈소판을 갖는다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 리터당 400 x 109 개 초과의 혈소판을 갖는다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 호중구감소증을 앓고 있다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 리터당 1 x 109 개 미만의 절대 호중구 계수를 갖는다.
특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 μL당 13,000 개 미만의 백혈구, μL당 12,000 개 미만의 백혈구, μL당 11,000 개 미만의 백혈구, μL당 10,000 개 미만의 백혈구, μL당 7,500 개 미만의 백혈구 또는 μL 당 500 개 미만의 백혈구를 갖는다.
특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체에서의 헤모글로빈 수준은 10 g/dL, 9 g/dL, 8 g/dL 또는 7 g/dL 미만이다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체에서의 헤모글로빈 수준은 7 g/dL 내지 7.5 g/dL, 7.5 g/dL 내지 8 g/dL, 8 g/dL 내지 8.5 g/dL, 8.5 g/dL 내지 9.0 g/dL, 9.0 g/dL 내지 9.5 g/dL, 또는 9.5 g/dL 내지 10.0 g/dL이다.
전술한 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에 있어서, 대상체는 사전 적혈구생성-자극제 (ESA) 치료에 대해 불응성일 수 있다. 전술한 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에 있어서, 대상체는 사전 ESA 치료에 대해 불내성일 수 있다. 전술한 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에 있어서, 대상체는 ESA 치료에 부적격일 수 있다.
전술한 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에 있어서, 사전 ESA 치료에 대해 불응성인 대상체는 불내성 또는 이상 반응으로 인해 도입 후 임의의 시간에 단일 약제 또는 다른 약제와의 병용으로서의 사전 ESA-함유 양생법에 대해 무-반응 또는 더 이상 반응하지 않는 대상체일 수 있다.
전술한 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에 있어서, 대상체는 사전 ESA 치료에 대해 불내성이다. 특정 실시양태에 있어서, 단일 약제 또는 다른 약제와의 병용으로서의 사전 ESA-함유 양생법은 도입 후 임의의 시간에 불내성 또는 이상 반응으로 인해 대상체에서 중단되었다.
전술한 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에 있어서, 대상체는 사전 ESA 치료에 대해 불내성이다. 특정 실시양태에 있어서, 대상체는 높은 내인성 혈청 에리트로포이에틴 (EPO) 수준으로 인해 ESA 치료에 반응할 적은 가능성을 갖는다. 전술한 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에 있어서, 대상체는 이전에 ESA로 치료된 적이 없으며 혈청 EPO 수준 > 200 IU/L를 갖는다.
특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 하나 이상의 ESA로 사전 치료를 받았거나 현재 하나 이상의 ESA로 치료를 받고 있다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 하나 이상의 ESA를 사용한 치료에 반응하지 않는다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 하나 이상의 ESA를 사용한 치료에 대해 불응성이다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 하나 이상의 ESA를 사용한 치료에 대해 불응성이 된다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 사전 ESA 치료에 대해 불응성이다. 특정 실시양태에 있어서, 사전 ESA 치료에 대해 불응성인 대상체는 단일 약제 또는 다른 약제와의 (예컨대, G-CSF와의) 병용으로서의 사전 ESA-함유 양생법에 대해 무-반응 또는 더 이상 반응하지 않는 것으로 문서화되었으며; ESA 양생법은 (a) 8 회 이상의 용량 또는 등가물에 대해 40,000 IU/주 초과의 재조합 인간 에리트로포이에틴, 또는 (b) 4 회 이상의 용량 또는 등가물에 대해 3 주마다 1 회 500 μg 초과의 다베포에틴 알파이어야 한다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 사전 ESA-치료에 대해 불내성이다. 특정 실시양태에 있어서, 사전 ESA-치료에 대해 불내성인 대상체는 불내성 또는 이상 반응으로 인해 도입 후 임의의 시간에 단일 약제 또는 (예컨대, G-CSF와의) 병용으로서의 사전 ESA-함유 양생법의 중단으로 문서화되었다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 ESA-부적격성이다. 특정 실시양태에 있어서, ESA-부적격성인 대상체는 이전에 ESA로 치료되지 않은 대상체에 대해 200 IU/L 초과의 내인성 혈청 에리트로포이에틴 수준에 기반하여 ESA에 대한 적은 반응 가능성을 갖는다.
특정 실시양태에 있어서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료된 대상체는 MDS를 갖는다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료된 대상체는 MDS 및 온전한 염색체 5q를 갖는다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 MDS, 온전한 염색체 5q를 가지며, 레날리도마이드를 이용한 문서화된 치료 실패를 갖지 않는다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 MDS, 온전한 염색체 5q 및 레날리도마이드를 이용한 문서화된 치료 실패를 갖는다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료된 대상체는 염색체 5q 결실이 있는 MDS를 갖는다. 염색체 5q 결실이 있는 MDS는 염색체 5의 긴 팔의 결실을 포함하며, 그 중에서도 타원형 대적혈구를 갖는 대적혈구성 빈혈, 정상에서 약간 감소된 백혈구 계수, 정상에서 상승된 혈소판 계수, 및 골수 및 혈액에서 5 % 미만의 모세포를 특징으로 한다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 염색체 5q 결실이 있는 MDS를 가지며 레날리도마이드를 이용한 문서화된 치료 실패를 갖지 않는다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 염색체 5q 결실이 있는 MDS 및 레날리도마이드를 이용한 문서화된 치료 실패를 갖는다. 특정 실시양태에 있어서, 레날리도마이드를 이용한 치료 실패는 레날리도마이드에 대한 반응 손실, 레날리도마이드를 이용한 치료 4 개월 후 레날리도마이드에 대한 반응 없음, 레날리도마이드를 이용한 치료에 대해 불내성, 또는 레날리도마이드를 이용한 치료가 불가능한 혈구감소증을 포함한다.
특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 500 IU/L 초과의 EPO 혈청 농도를 갖는다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 200 내지 500 IU/L의 EPO 혈청 농도를 갖는다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 100 내지 200 IU/L의 EPO 혈청 농도를 갖는다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 100 IU/L 미만의 EPO 혈청 농도를 갖는다.
특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 40-60 mL/분 사이의 신장 크레아티닌 청소율을 갖는다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 60 mL/분 초과의 신장 크레아티닌 청소율을 갖는다.
특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 100 × 109 개/L 미만의 기준선 혈소판 계수를 갖는다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 100 내지 400 × 109 개/L 사이의 기준선 혈소판 계수를 갖는다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 400 × 109 개/L 초과의 기준선 혈소판 계수를 갖는다.
특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 투여 전 0 내지 2 년 사이에 MDS의 초기 진단을 받았다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 투여 전 2 내지 5 년 사이에 MDS의 초기 진단을 받았다. 특정 실시양태에 있어서, 본원에 제공된 방법에 따라 치료된 대상체는 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 투여 전 5 년 초과에 MDS의 초기 진단을 받았다.
특정 실시양태에 있어서, 본원은 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 치료적 유효 용량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 골수이형성 증후군 (MDS)으로 인한 빈혈을 앓고 있거나, 이를 진단받은 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 (a) 대상체는 고리 철적혈모구인 적혈모구의 15 % 이상을 가지며, (b) 남성 대상체이다.
특정 실시양태에 있어서, 본원은 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 치료적 유효 용량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 골수이형성 증후군 (MDS)으로 인한 빈혈을 앓고 있거나, 이를 진단받은 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 (a) 대상체는 고리 철적혈모구인 적혈모구의 15 % 이상을 가지며, (b) 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 투여 전 2 내지 5 년 사이에 MDS의 초기 진단을 받은 대상체이다.
특정 실시양태에 있어서, 본원은 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 치료적 유효 용량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 골수이형성 증후군 (MDS)으로 인한 빈혈을 앓고 있거나, 이를 진단받은 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 (a) 대상체는 고리 철적혈모구인 적혈모구의 15 % 이상을 가지며, (b) 400 × 109 개/L 초과의 기준선 혈소판 계수를 갖는 대상체이다.
특정 실시양태에 있어서, 본원은 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 치료적 유효 용량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 골수이형성 증후군 (MDS)으로 인한 빈혈을 앓고 있거나, 이를 진단받은 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 (a) 대상체는 고리 철적혈모구인 적혈모구의 15 % 이상을 가지며, (b) 100 내지 200 IU/L 사이의 기준선 혈청 에리트로포이에틴 (EPO) 수준을 갖는 대상체이다.
특정 실시양태에 있어서, 본원은 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 치료적 유효 용량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 골수이형성 증후군 (MDS)으로 인한 빈혈을 앓고 있거나, 이를 진단받은 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 (a) 대상체는 고리 철적혈모구인 적혈모구의 15 % 이상을 가지며, (b) 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 투여 전 8-주 기간 동안에 4 내지 6 유닛의 RBC 수혈을 받은 대상체이다.
특정 실시양태에 있어서, 본원은 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 치료적 유효 용량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 골수이형성 증후군 (MDS)으로 인한 빈혈을 앓고 있거나, 이를 진단받은 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 (a) 대상체는 SF3B1 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 가지며, (b) 대상체는 고리 철적혈모구인 적혈모구의 5 % 이상을 가지며, (c) 남성 대상체이다.
특정 실시양태에 있어서, 본원은 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 치료적 유효 용량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 골수이형성 증후군 (MDS)으로 인한 빈혈을 앓고 있거나, 이를 진단받은 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 (a) 대상체는 SF3B1 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 가지며, (b) 대상체는 고리 철적혈모구인 적혈모구의 5 % 이상을 가지며, (c) 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 투여 전 2 내지 5 년 사이에 MDS의 초기 진단을 받은 대상체이다.
특정 실시양태에 있어서, 본원은 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 치료적 유효 용량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 골수이형성 증후군 (MDS)으로 인한 빈혈을 앓고 있거나, 이를 진단받은 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 (a) 대상체는 SF3B1 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 가지며, (b) 대상체는 고리 철적혈모구인 적혈모구의 5 % 이상을 가지며, (c) 400 × 109 개/L 초과의 기준선 혈소판 계수를 갖는 대상체이다.
특정 실시양태에 있어서, 본원은 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 치료적 유효 용량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 골수이형성 증후군 (MDS)으로 인한 빈혈을 앓고 있거나, 이를 진단받은 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 (a) 대상체는 SF3B1 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 가지며, (b) 대상체는 고리 철적혈모구인 적혈모구의 5 % 이상을 가지며, (c) 100 내지 200 IU/L 사이의 기준선 혈청 EPO 수준을 갖는 대상체이다.
특정 실시양태에 있어서, 본원은 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 치료적 유효 용량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 골수이형성 증후군 (MDS)으로 인한 빈혈을 앓고 있거나, 이를 진단받은 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 (a) 대상체는 SF3B1 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 가지며, (b) 대상체는 고리 철적혈모구인 적혈모구의 5 % 이상을 가지며, (c) 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 투여 전 8-주 기간 동안에 4 내지 6 유닛의 RBC 수혈을 받은 대상체이다.
6. 실시예
6.1 실시예 1: 적혈구 수혈이 필요한 고리 철적혈모구가 있는 대상체에서 IPSS-R의 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 골수이형성 증후군으로 인한 빈혈 치료에 대한 루스파터셉트 (서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드)의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 3 상, 이중-맹검, 무작위화된, 위약-대조, 다기관 연구
6.1.1 도입
이 실시예는 적혈구 수혈이 필요한 고리 철적혈모구가 있는 대상체에서 IPSS-R의 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 골수이형성 증후군으로 인한 빈혈 치료에 대한 루스파터셉트의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 3 상, 이중-맹검, 무작위화된, 위약-대조, 다기관 연구를 제시한다.
6.1.2 결과
스크리닝을 통과한 229 명의 MDS 대상체가 무작위화된 치료의향 (ITT) 집단으로서 등록되었다. 229 명의 MDS 대상체 중 153 명이 치료군에 등록되었고 1 mg/kg 용량 수준에서 시작하여 최대 1.75 mg/kg까지 용량을 적정할 수 있는 루스파터셉트를 받았다. 229 명의 MDS 대상체 중 76 명이 위약-대조군에 등록되었다.
일차 엔드포인트 반응률을 치료의향 (ITT) 집단의 모든 대상체로 나눈 반응자 수를 사용하여 계산하였다. 이 연구는 위약 군보다 루스파터셉트 군에 유리하게, 치료 후 8 주 이상 적혈구 수혈-독립적인 대상체의 비율과 관련하여 통계적 유의성으로 일차 엔드포인트를 충족하였다. 이차 목표는 (i) RBC 수혈 독립성 (RBC-TI) ≥ 12 주에 대한 루스파터셉트 효과를 평가하는 것; (ii) 헤모글로빈 증가에 대한 루스파터셉트의 효과를 평가하는 것; (iii) RBC-TI의 지속기간에 대한 루스파터셉트의 효과를 평가하는 것; (iv) RBC-TI에 대한 시간에 대한 루스파터셉트의 효과를 평가하는 것; 및 (v) 적혈구계 혈액학적 개선 (HI-E)에 대한 루스파터셉트의 효과를 평가하는 것이었다. 이 연구는 또한 연구 기간 1-24 주차 및 1-48 주차 동안 RBC-TI ≥ 12 주 및 mHI-E의 이차 효능 엔트포인트에 대한 통계적 유의성을 충족하였다. 게다가, 이 연구는 (제1 24 주에 반응한 환자에서) 전체 RBC-TI의 중앙값 지속기간의 개선에 대한 유의하지 않은 경향을 나타냈다.
대상체의 연령, 체중 및 기준선 특징은 기술 통계학을 사용하여 요약한 반면, 성별, 인종 및 기타 범주 변수는 용량 코호트 별 빈도 표를 사용하여 제공하였다. 도 1을 참고한다. 사전 수혈 병력을 요약하였다. 도 2를 참고한다. 의료 병력 데이터는 규제 활동을 위한 의학 사전 (MedDRA) 기관계 분류 및 선호 용어 별 빈도 표를 사용하여 요약하였다. 도 3을 참고한다. 골수이형성 증후군 (MDS) 진단뿐만 아니라 RBC 수혈 의존성은 빈도 표를 사용하여 요약하였다. 도 4 및 5를 참고한다.
효능 분석을 ITT 집단에 대해 수행하였다. 효능 엔드포인트는 다음으로서 정의된다: (i) 적혈구 수혈 독립성 (RBC-TI) ≥ 8 주; (ii) 평균 헤모글로빈 증가 ≥ 1.0 g/dL; (iii) RBC-TI의 지속기간; (iv) RBC-TI에 대한 시간; 및 (v) 적혈구계 반응 (HI-E). 일차 효능 엔드포인트 결과는 위약군에 비해 1-24 주차 동안 8 주 초과의 RBC-TI에 도달한 치료군 대상체의 통계적으로 유의한 더 높은 비율을 나타냈다. 도 6을 참고한다. 주요 이차 엔드포인트 분석은 12 주 초과의 RBC-TI에 도달한 치료군 대상체의 통계적으로 유의한 더 높은 비율을 나타냈다.
하위그룹 분석의 포레스트 플롯을 1-24 주차 동안 8 주 초과의 RBC-TI의 지속기간을 갖는 ITT 집단에 대해 수행하였으며, 성별, 인종 및 기타 범주 변수를 제공하였다. 결과는 특정 하위그룹에 유리하였다. 도 7a 및 7b를 참고한다.
유사하게, 하위그룹 분석의 포레스트 플롯을 1-24 주차 동안 12 주 초과의 RBC-TI의 지속기간을 갖는 ITT 집단에 대해 수행하였으며, 성별, 인종 및 기타 범주 변수를 제공하였다. 결과는 특정 하위그룹에 유리하였다. 도 8a 및 8b를 참고한다.
게다가, 하위그룹 분석의 포레스트 플롯을 1-48 주차 동안 12 주 초과의 RBC-TI의 지속기간을 갖는 ITT 집단에 대해 수행하였으며, 성별, 인종 및 기타 범주 변수를 제공하였다. 결과는 특정 하위그룹에 유리하였다. 도 9a 및 9b를 참고한다.
또한, 하위그룹 분석의 포레스트 플롯을 1-24 주차 동안 변형된 적혈구계 반응 (mHI-E)에 대해 수행하였으며, 성별, 인종 및 기타 범주 변수를 제공하였다. 결과는 특정 하위그룹에 유리하였다. 도 10a 및 10b를 참고한다.
유사하게, 하위그룹 분석의 포레스트 플롯을 1-48 주차 동안 변형된 적혈구계 반응 (mHI-E)에 대해 수행하였으며, 성별, 인종 및 기타 범주 변수를 제공하였다. 결과는 특정 하위그룹에 유리하였다. 도 11a 및 11b를 참고한다.
6.1.3 연구 설계
대상체는 각각의 21-일 치료 주기의 1 일차에 루스파터셉트를 피하로 받았다 (1 mg/kg의 초기 용량). 대조 대상체는 각각의 21-일 치료 주기의 1 일차에 위약을 피하로 받았다. 치료 지속기간은 최대 24 개월이었다. 연구를 다음으로 나눴다: (i) 스크리닝 기간, (ii) 치료 기간, 및 (iii) 치료 후 후속조치 기간.
(a) 스크리닝 기간
서면 사전 동의를 제공한 후, 대상체는 적격성을 결정하기 위해 스크리닝 기간에 들어갔다. 대상체의 식별 (ID) 번호가 대화형 응답 기술(Interactive Response Technology) (IRT) 시스템을 통해 할당되었다. 대상체 스크리닝 절차는 용량 1 이전 28 일 이내에 수행되었다. 스크리닝 기간 동안, 대상체는 연구에 대한 적격성을 결정하기 위해 안전성 및 기타 사정을 거쳤다. 재-스크리닝을 허용하였으며, 새로운 대상체 ID 번호가 할당되었다.
골수 흡인물 도말 및 생검, 말초 혈액 도말, 세포유전학의 국부적 검토를 MDS 진단 및 WHO 분류를 확인하고 기준선 IPSS-R 위험 분류를 결정하기 위해 사용하였다 (Greenberg 등, Blood, 2012; 120(12):2454-2465). RBC 수혈 병력은 등록일을 포함하여 직전 16 주 이상 동안 이용가능해야만 하며 데이터는 수혈이 투여된 헤모글로빈 (Hgb) 값 (즉, 수혈-전 Hgb 값)을 포함하여야 한다.
(b) 치료 기간
대상체는 스크리닝 기간에 필요한 사정을 만족시키고 적격성 기준을 또한 만족시킨 후 치료 기간에 들어갔다. IRT 시스템을 통한 대상체 등록 후, 적격성 기준이 충족되는 경우, 제1 용량의 루스파터셉트 또는 위약 (1 용량 1 일차)을 등록 3 일 이내에 투여하였으며 등록 당일에 투여할 수 있었다. 대상체는 각각의 21-일 치료 주기의 1 일차에 루스파터셉트 또는 위약을 받았다. 최선의 지지 케어 (BSC)는 조사자별로 임상적으로 지시된 경우 연구 치료와 병용하여 사용하였다. 최선의 지지 케어는 수혈, 철-킬레이팅제, 항생제, 항바이러스 및/또는 항진균 요법, 및 필요에 따라 영양 지지를 포함하는 치료를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 이 연구를 위한 최선의 지지 케어는 ESA의 사용을 배제하였다.
(c) 치료-후 후속조치 기간
모든 이상 반응 (AE)은 대상체가 사전 동의에 서명한 시간으로부터 루스파터셉트 또는 위약의 마지막 용량 후 42 일까지 뿐만 아니라, 이후 임의의 시간에 조사자에게 알려진 심각한 이상 반응 (SAE)이 루스파터셉트 또는 위약과 관련된 것으로 의심될 때까지 조사자에 의해 기록되었다. 수혈 데이터 수집은 IP의 마지막 용량 일자 또는 시험 종료 일자로부터 42 일까지 계속되었다.
6.1.4 연구 목표
표 1: 루스파터셉트로 치료된 MDS 대상체의 연구 목표
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
6.1.5 포함 기준
대상체는 연구에 등록하기 위해 다음 기준을 충족하였다: (i) 대상체는 사전 동의 양식 (ICF)에 서명한 시간에서 ≥ 18 세임; (ii) 임의의 연구-관련 사정/절차가 수행되기 전에 대상체는 ICF를 이해하고 자발적으로 서명함; (iii) 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 질환의 IPSS-R 분류 (Greenberg 등, Blood, 2012; 120(12):2454-2465)를 충족하는 WHO 분류/프랑스 미국 영국 (FAB) 분류에 따른 MDS의 문서화된 국부 진단; (iv) 대상체는 골수에서 적혈구계 전구물질의 ≥ 15 %, 또는 SF3B1 유전자에 하나 이상의 돌연변이가 있는 경우 ≥ 5 % (그러나 < 15 %)의 고리 철적혈모구를 가지고 있어야 함; (v) 대상체는 골수에서 < 5 %의 모세포를 가지고 있어야 함; (vi) 대상체는 말초 혈액 백혈구 (WBC) 계수 < 13,000 개/μL이어야 함; (vii) 대상체는 필요한 적혈구 RBC 수혈이 있어야 함; (viii) 대상체는 0, 1 또는 2의 동부 종양학 협회 (ECOG) 점수를 가져야만 함; 및 (ix) 대상체는 사전 ESA 치료에 대해 불응성이거나, 불내성이거나, 이에 부적격임. 사전 ESA 치료에 대해 불응성인 대상체는 불내성 또는 이상 반응으로 인해 도입 후 임의의 시간에 단일 약제 또는 다른 약제와의 병용으로서의 사전 ESA-함유 양생법에 대해 무-반응 또는 더 이상 반응하지 않는 대상체일 수 있다. 사전 ESA 치료에 대해 불내성인 대상체는 불내성 또는 이상 반응으로 인해 도입이 중단된 후 임의의 시간에 단일 약제 또는 다른 약제와의 병용으로서의 사전 ESA-함유 양생법을 가졌다. 사전 ESA 치료에 부적격인 대상체는 높은 내인성 혈청 에리트로포이에틴 (EPO) 수준으로 인해 ESA 치료에 반응할 적은 가능성을 갖는 대상체일 수 있다. 전술한 방법 중 임의의 것의 특정 실시양태에 있어서, 대상체는 이전에 ESA로 치료된 적이 없으며 혈청 EPO 수준 > 200 IU/L를 갖는다.
6.1.6 배제 기준
다음 중 임의의 것의 존재는 등록에서 대상체를 배제하였다: (i) 근본적인 MDS 질환에 대한 질환 변형제 (예컨대, 면역-조정 약물, 저메틸화제 또는 면역억압 요법)를 사용한 사전 요법; 이전에 저메틸화제 (HMA) 또는 레날리도마이드를 받은 대상체는 HMA의 2 회 이하 용량 또는 레날리도마이드를 1 주일 이하의 치료 일정으로 받은 대상체에 대해 조사자의 재량에 따라 등록할 수 있으며; 마지막 용량은 무작위화 일자로부터 ≥ 5 주이어야 함.); (ii) 루스파터셉트 또는 소타터셉트를 사용한 사전 치료; (iii) del 5q 세포유전학적 비정상과 연관된 MDS; (iv) 이차 MDS, 즉, 화학적 상해, 또는 화학요법 및/또는 다른 질환에 대한 방사선을 사용한 치료의 결과로서 발생한 것으로 알려진 MDS; (v) 철, 비타민 B12 또는 엽산 결핍, 또는 자가면역 또는 유전성 용혈성 빈혈, 또는 위장 출혈로 인한 임상적으로 유의한 알려진 빈혈; 철 결핍은 혈청 페리틴 ≤ 15 μg/L 및 임상적으로 지시된 경우 추가 테스트에 의해 결정됨 (예컨대, 계산된 트랜스페린 포화도 [철/총 철 결합능 ≤ 20 %] 또는 철에 대한 골수 흡인물 염색); (vi) 사전 동종이계 또는 자가유래 줄기 세포 이식; (vii) 급성 골수성 백혈병 (AML)의 알려진 진단 병력; (viii) 무작위화 전 5 주 이내에 다음 중 임의의 것의 사용: 항암 세포독성 화학요법제 또는 치료, 코르티코스테로이드 (MDS 이외의 의학적 병태에 대한 무작위화 전 ≥ 1 주 동안 안정한 또는 감소하는 용량을 투여받은 대상체 제외), 무작위화 전 8 주 이상 동안 안정한 또는 감소하는 용량을 투여받은 대상체를 제외한 철-킬레이팅제, 기타 RBC 조혈 성장 인자 (예컨대, 인터루킨-3), 조사 약물 또는 장치, 또는 조사 사용을 위한 승인된 요법; 이전에 조사 제품의 반감기가 알려진 경우 무작위화 전 반감기의 5 배 이내 또는 5 주 이내 중 더 긴 기간을 배제한 사용; (ix) 적절한 치료에도 불구하고 이완기 혈압 (DBP) ≥ 100 mmHg의 반복적인 상승으로서 정의된 제어되지 않은 고혈압; (x) 절대 호중구 계수 (ANC) < 500 개/μL (0.5 x 109 개/L); (xi) 대상체가 ≥ 5 년 동안 질환 (사전 악성도에 대한 임의의 활성 또는 아쥬반트 치료의 완료 포함)이 없는 경우, MDS 이외의 악성도의 사전 병력 (다음의 병력/동시 질환이 있는 대상체가 허용됨: 피부의 기저 또는 편평 세포 암종, 자궁경부의 인 시츄 암종 및 유방의 인 시츄 암종; 및 전립선 암의 우발적 조직학적 소견 (종양, 결절, 전이 [TNM] 임상 병기 시스템을 사용한 T1a 또는 T1b)); 또는 (xii) 무작위화 전 8 주 이내의 대수술; 대상체는 무작위화 전에 임의의 이전 수술에서 완전히 회복되어야 함.
6.1.7 치료 용량, 투여 및 일정
주사용 루스파터셉트를 무균, 무-방부제, 동결건조된 케이크/분말로서 제형화하였다. 주사용 루스파터셉트는 2 가지 강도로 이용가능하였으며, 재구성된 경우 10 mM 시트레이트 완충액-기반 용액 (10 mM 시트레이트, pH = 6.5, 9 % 수크로스, 0.02 % 폴리소르베이트 80) 중 50 mg/mL의 루스파터셉트로 이루어졌다. 약물 제품을 다음의 강도로 3 mL 유리 바이알에 패키징하였다:
(i) 25 mg/바이알: 25 mg/바이알 제시는 37.5 mg의 루스파터셉트를 함유하였다. 0.68 mL 주사용 물 (WFI)로 재구성한 후, 각각의 단일-사용 바이알은 0.5 mL 이상의 50 mg/mL의 루스파터셉트 (25 mg)를 전달함; 및
(ii) 75 mg/바이알: 75 mg/바이알 제시는 87.5 mg의 루스파터셉트를 함유하였다. 1.6 mL WFI로 재구성한 후, 각각의 단일-사용 바이알은 1.5 mL 이상의 50 mg/mL의 루스파터셉트 (75 mg)를 전달한다.
루스파터셉트 또는 위약을 임상 현장에서 연구 직원에 의해 대상체에 피하 (SC) 주사를 통해 투여하였다. 대상체는 각각의 투여 전에 헤모글로빈, 혈압 및 체중을 사정하였다. 임상 현장 직원은 또한 각각의 투여 전에 대상체가 대상체 수첩의 사용 또는 조사 현장에서 기타 지역 절차를 통해 임의의 수혈 (연구 방문 사이에 외부 지역 기관에서 임의의 것 포함)을 받았는지 확인하였다.
SC 주사를 상부 팔, 대퇴부 및/또는 복부에 제공하였다. 1.2 mL 초과의 재구성된 부피를 필요로 하는 계산된 용량을 동일한 해부학적 위치를 사용하지만 신체의 반대쪽 (예를 들어, 왼쪽 허벅지 및 오른쪽 허벅지)을 사용하여 별개의 부위에 별개의 유사한 부피 주사로 나눴다. SC 주사당 최대 부피는 1.2 mL이었다.
조사자의 판단에 따라 주사 부위를 교대로 하였고, 예를 들어, 필요에 따라 다음의 순서로 주사를 제공할 수 있다: (i) 오른쪽 상부 팔, (ii) 왼쪽 상부 팔, (iii) 오른쪽 상부 대퇴부, 및 (iv) 왼쪽 상부 대퇴부.
투여당 최대 총 용량은 168 mg 미만이었으며, 재구성 후 3.36 mL의 최대 총 부피를 초래하였다.
대상체는 후원자에 의해 적격성의 인정시 치료를 시작하였다. 대상체는 ICF에 서명한 후 28 일 이내에 치료를 시작해야하였다. 스크리닝 사정이 1 주기 1 일차 (C1D1)의 72 시간 이내에 수행된 경우, 혈압 측정 및 혈액학을 제외하고 C1D1에 실험실 안전성 및 신체 검사를 반복하지 않았다.
대상체는 각각의 투약 주기의 1 일차에 루스파터셉트 또는 위약을 피하로 받았다.
(a) 용량 변형: 용량 적정, 용량 감소 및 용량 지연
3 주기 1 일차에 시작하고 모든 후속 치료 주기 전에 조사자에 의해 사정되면, 대상체는 1.0 mg/kg의 시작 용량을 넘어 1.33 mg/kg으로 및 최대 1.75 mg/kg까지 단계적 방식으로 증가된 용량 수준을 가질 수 있으나, 다음의 기준을 모두 충족하는 경우 최대 총 용량은 168 mg을 초과해서는 안된다: (i) 대상체가 가장 최근의 2 회의 사전 치료 주기 (~ 6-주) 동안 ≥ 1 회의 RBC 수혈 사건 (< 9.0 g/dL의 수혈-전 Hgb의 경우)을 가짐; (ii) 사정된 가장 최근의 2 회의 사전 치료 주기가 동일한 용량 수준이어야 함; 및 (iii) 대상체가 가장 최근의 2 회의 치료 주기에서 프로토콜 용량 지연 및/또는 감소 기준을 충족하지 않아야 함 (RBC 수혈의 영향으로 인해 필요한 용량 지연 제외).
위의 모든 기준을 충족하는 경우, 용량은 1 회 용량 수준까지 증가시킬 수 있다. 용량 수준은 각각의 대상체에 대해 개별적으로 적정되었으며 1.75 mg/kg을 초과하지 않았다. 용량 증가 및 감소가 있는 시작 용량은 참고를 위해 아래에 제시하였다 (표 3).
Figure pct00005
(b) 병행 의약품 및 절차
이 연구 과정에 걸쳐, 시험 치료 또는 질환 진행의 유해 효과를 포함하여 대상체의 질환 상태의 양태를 관리하기 위해 일부 경우에 추가 의약품을 제공하였다. 항-구토 의약품을 비제한적으로 포함하는 지지 케어를 조사자의 재량에 따라 투여하였다.
허가된 병행 의약품 및 절차는 다음을 포함한다: (i) 과립구 콜로니 자극 인자 (즉, G-CSF, GM-CSF)는 호중구감소성 발열이 있거나 제품 라벨별로 임상적으로 지시된 경우에만 허용됨; (ii) MDS 이외의 의학적 병태에 사용되는 동시 코르티코 스테로이드는 대상체가 무작위화 전 ≥ 1 주 동안 안정한 또는 감소하는 용량을 투여받는 경우 허용됨; 및 (iii) 임상적으로 지시된 경우 조사자의 재량에 따라 약독화 백신 (예컨대, 인플루엔자 백신)의 투여가 허용됨; (iv) 철 킬레이트화 요법; 무작위화 시간에 철-킬레이팅 요법을 사용하고 있던 대상체는 8 주 이상 동안 안정한 또는 감소하는 용량을 투여받아야 함; 치료 기간 동안 철 킬레이트화 요법을 사용한 동시 치료는 조사자의 재량에 따라 허용되었으며 제품 라벨별로 사용하도록 권장됨; 및 (vii) RBC 수혈; 연구자의 재량에 따라 낮은 헤모글로빈 수준, 빈혈과 연관된 증상 (예컨대, 치료가 필요한 혈류역학적 또는 폐 손상) 또는 동반질환에 대해 혈액 수혈을 이용한 빈혈의 동시 치료가 허용됨.
각각의 대상체는 수혈 병력에 기반하여 결정된 연구 동안 수혈이 필요한 "수혈-전 헤모글로빈 역치"를 갖는다. 기준선 수혈-전 헤모글로빈 역치는 1 회 용량 1 일차 전 16 주 동안 문서화된 모든 수혈-전 헤모글로빈 값의 평균이었다. 치료 동안, 수혈-전 헤모글로빈 수준이 해당 대상체의 수혈-전 헤모글로빈 역치에 비해 (다음 예상 수혈 사건의 시기에) ≥ 1 g/dL 증가한 경우, 수혈이 최소 7 일 지연되었고/되었거나 수혈된 유닛의 수가 1 RBC 유닛 이상 감소하였다. 대상체에 빈혈 또는 기타 필요조건 (예컨대, 감염)과 관련된 증상의 경우 조사자의 재량에 따라 수혈할 수 있다.
(c) 금지된 병행 의약품 및 절차
다음의 병행 의약품을 연구 과정 동안 구체적으로 배제하였다: (i) 세포독성, 화학요법, 표적 또는 조사 약제/요법; (ii) 아자시티딘, 데시타빈 또는 기타 저메틸화제; (iii) 레날리도마이드, 탈리도마이드 및 기타 면역조정 약물 (IMiD) (iv) ESA 및 기타 RBC 조혈 성장 인자 (예컨대, 인터루킨-3); (v) 호중구감소성 발열의 경우를 제외한, G-CSF 또는 GM-CSF; (vi) 하이드록시우레아; (vii) 성선기능저하증을 치료하지 않는 한, 안드로겐; (viii) 구강 레티노이드 (국소 레티노이드는 허가됨); (ix) 삼산화 비소; 및 (x) 인터페론 (IFN).
7. 서열의 설명
표 3: 서열 정보
Figure pct00006
Figure pct00007
8. 등가물
본 발명이 이의 구체적인 실시양태를 참조하여 상세하게 설명되었지만, 기능적으로 등가인 변이는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 이해해야 할 것이다. 실제로, 본원에 도시되고 설명된 것들에 더하여 다양한 본 발명의 변형이 전술한 설명 및 첨부된 도면으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범위 내에 속하도록 의도된다. 당업자는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본원에 기재된 본 발명의 구체적인 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 다음의 청구범위에 의해 포함되도록 의도된다.
본 명세서에 언급된 모든 공개물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 공개물, 특허 또는 특허 출원이 그 전체가 본원에 참고로 원용되도록 구체적이고 개별적으로 지시한 것과 동일한 정도로 본 명세서에 참고로 원용된다.
SEQUENCE LISTING <110> CELGENE CORPORATION ACCELERON PHARMA INC. <120> TREATMENT OF ANEMIA DUE TO VERY LOW, LOW, OR INTERMEDIATE RISK MYELODYSPLASTIC SYNDROMES IN SUBJECTS WITH RING SIDEROBLASTS USING ACTIVIN-ACTRII LIGAND TRAPS <130> 14247-343-228 <140> TBD <141> On Even Date Herewith <150> US 62/753,379 <151> 2018-10-31 <160> 5 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 335 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Processed ActRIIB-Fc fusion protein with the N-terminal 6 amino acids of the EC domain deleted and the C-terminal 3 amino acids of the EC domain deleted and with an L79D mutation (Luspatercept) <400> 1 Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg 1 5 10 15 Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg 20 25 30 Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Arg Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu 35 40 45 Val Lys Lys Gly Cys Trp Asp Asp Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln 50 55 60 Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys 65 70 75 80 Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly 85 90 95 Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro Thr Gly Gly Gly Thr His 100 105 110 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 130 135 140 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 145 150 155 160 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 165 170 175 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 180 185 190 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 195 200 205 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 210 215 220 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 225 230 235 240 Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 245 250 255 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 260 265 270 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 275 280 285 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 290 295 300 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 305 310 315 320 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 335 <210> 2 <211> 688 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Extracellular domain of human ActRIIA fused to a human Fc domain (Sotatercept) <400> 2 Ile Leu Gly Arg Ser Glu Thr Gln Glu Cys Leu Phe Phe Asn Ala Asn 1 5 10 15 Trp Glu Lys Asp Arg Thr Asn Gln Thr Gly Val Glu Pro Cys Tyr Gly 20 25 30 Asp Lys Asp Lys Arg Arg His Cys Phe Ala Thr Trp Lys Asn Ile Ser 35 40 45 Gly Ser Ile Glu Ile Val Lys Gln Gly Cys Trp Leu Asp Asp Ile Asn 50 55 60 Cys Tyr Asp Arg Thr Asp Cys Val Glu Lys Lys Asp Ser Pro Glu Val 65 70 75 80 Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Met Cys Asn Glu Lys Phe Ser Tyr 85 90 95 Phe Pro Glu Met Glu Val Thr Gln Pro Thr Ser Asn Pro Val Thr Pro 100 105 110 Lys Pro Pro Thr Gly Gly Gly Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 115 120 125 Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 130 135 140 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 145 150 155 160 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 165 170 175 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 180 185 190 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 195 200 205 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 210 215 220 Leu Pro Val Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 225 230 235 240 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr 245 250 255 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 260 265 270 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 275 280 285 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 290 295 300 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 305 310 315 320 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 325 330 335 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Ile Leu Gly Arg Ser Glu Thr Gln 340 345 350 Glu Cys Leu Phe Phe Asn Ala Asn Trp Glu Lys Asp Arg Thr Asn Gln 355 360 365 Thr Gly Val Glu Pro Cys Tyr Gly Asp Lys Asp Lys Arg Arg His Cys 370 375 380 Phe Ala Thr Trp Lys Asn Ile Ser Gly Ser Ile Glu Ile Val Lys Gln 385 390 395 400 Gly Cys Trp Leu Asp Asp Ile Asn Cys Tyr Asp Arg Thr Asp Cys Val 405 410 415 Glu Lys Lys Asp Ser Pro Glu Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn 420 425 430 Met Cys Asn Glu Lys Phe Ser Tyr Phe Pro Glu Met Glu Val Thr Gln 435 440 445 Pro Thr Ser Asn Pro Val Thr Pro Lys Pro Pro Thr Gly Gly Gly Thr 450 455 460 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 465 470 475 480 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 485 490 495 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 500 505 510 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 515 520 525 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 530 535 540 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 545 550 555 560 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Val Pro Ile Glu Lys Thr 565 570 575 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 580 585 590 Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 595 600 605 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 610 615 620 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 625 630 635 640 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 645 650 655 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 660 665 670 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 675 680 685 <210> 3 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human ActRIIB soluble (extracellular), processed polypeptide sequence <400> 3 Ser Gly Arg Gly Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala 1 5 10 15 Asn Trp Glu Leu Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu 20 25 30 Gly Glu Gln Asp Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Ala 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Pro Pro 115 <210> 5 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> A fragment of human ActRIIB soluble (extracellular), processed polypeptide sequence (amino acids 7-113 of SEQ ID NO: 3) <400> 5 Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn Trp Glu Leu Glu Arg 1 5 10 15 Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly Glu Gln Asp Lys Arg 20 25 30 Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Ala Asn Ser Ser Gly Thr Ile Glu Leu 35 40 45 Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn Cys Tyr Asp Arg Gln 50 55 60 Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln Val Tyr Phe Cys Cys Cys 65 70 75 80 Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr His Leu Pro Glu Ala Gly 85 90 95 Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro Thr 100 105

Claims (23)

  1. 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 골수이형성 증후군 (MDS)으로 인한 빈혈을 앓고 있거나, 이를 진단받은 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 치료적 유효 용량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 (a) 상기 대상체는 고리 철적혈모구인 적혈모구의 15 % 이상을 가지며, (b) 상기 대상체는 다음 군 중 하나에 속하는 것인, 방법:
    (i) 남성 대상체;
    (ii) 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 투여 전 2 내지 5 년 사이에 MDS의 초기 진단을 받은 대상체;
    (iii) 400 × 109 개/L 초과의 기준선 혈소판 계수를 갖는 대상체;
    (iv) 100 내지 200 IU/L 사이의 기준선 혈청 에리트로포이에틴 (EPO) 수준을 갖는 대상체; 및
    (v) 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 투여 전 8-주 기간 동안에 4 내지 6 유닛의 RBC 수혈을 받은 대상체.
  2. 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 골수이형성 증후군 (MDS)으로 인한 빈혈을 앓고 있거나, 이를 진단받은 인간 대상체를 치료하는 방법으로서, 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 치료적 유효 용량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 (a) 상기 대상체는 SF3B1 유전자에 하나 이상의 돌연변이를 갖고, (b) 상기 대상체는 고리 철적혈모구인 적혈모구의 5 % 이상을 갖고, (c) 상기 대상체는 다음 군 중 하나에 속하는 것인, 방법:
    (i) 남성 대상체;
    (ii) 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 투여 전 2 내지 5 년 사이에 MDS의 초기 진단을 받은 대상체;
    (iii) 400 × 109 개/L 초과의 기준선 혈소판 계수를 갖는 대상체;
    (iv) 100 내지 200 IU/L 사이의 기준선 혈청 EPO 수준을 갖는 대상체; 및
    (v) 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 투여 전 8-주 기간 동안에 4 내지 6 유닛의 RBC 수혈을 받은 대상체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 매우 낮은, 낮은 또는 중간 위험 MDS는 국제 예후 점수 시스템-개정판 (IPSS-R)을 사용하여 범주화되는 것인, 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 대상체가 골수에서 모세포의 5 백분율 미만을 갖는 대상체인 것인, 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 대상체가 RBC 수혈이 필요한 대상체인 것인, 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 방법이 (i) 고리 철적혈모구인 대상체 내 적혈모구의 초기 백분율과 비교하여 고리 철적혈모구인 대상체 내 적혈모구의 백분율의 장기간 감소; 및/또는 (ii) ActRII 신호전달 억제제의 초기 용량을 대상체에 투여하기 일정 기간 이전의 대상체에서의 헤모글로빈 수준과 비교하여 대상체에서 헤모글로빈 수준의 장기간 증가를 달성하기 위한 방법인 것인, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 장기간은 8 주 이상의 지속기간인 것인, 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 방법은 (i) 루스파터셉트 또는 소타터셉트 투여 후 대상체에서 8 주 이상의 적혈구 수혈 독립성 (RBC-TI)에 대한 지속기간; (b) 루스파터셉트 또는 소타터셉트 고리의 투여 후 대상체에서 12 주 이상의 RBC-TI에 대한 지속기간; 또는 (c) 루스파터셉트 또는 소타터셉트 투여 후 대상체에서 발생한 변형된 적혈구계 반응 (mHI-E)을 달성하는 방법인 것인, 방법
  9. 제8항에 있어서, 상기 mHI-E는 상기 투여 후, 8 주에 걸쳐 1.5 g/dL 이상의 평균 헤모글로빈 증가, 또는 8 주에 걸쳐 수혈된 적혈구의 4 유닛 이상의 감소인 것인, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 투여 이전에 고리 철적혈모구인 대상체에서의 적혈모구의 백분율이 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 % 이상, 또는 20 % 이상인 것인, 방법.
  11. 제2항에 있어서, 상기 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 투여 이전에 고리 철적혈모구인 대상체에서의 적혈모구의 백분율이 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 % 이상 또는 15 % 이상인 것인, 방법.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 루스파터셉트 또는 소타터셉트의 약학적 유효 용량이 0.5 mg/kg 내지 1.75 mg/kg인 것인, 방법.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용량이 약 0.45 mg/kg, 0.50 mg/kg, 0.60 mg/kg, 0.70 mg/kg, 0.80 mg/kg, 0.90 mg/kg, 1.00 mg/kg, 1.05 mg/kg, 1.10 mg/kg, 1.15 mg/kg, 1.20 mg/kg, 1.25 mg/kg, 1.30 mg/kg, 1.33 mg/kg, 1.35 mg/kg, 1.40 mg/kg, 1.45 mg/kg, 1.50 mg/kg, 1.55 mg/kg, 1.60 mg/kg, 1.65 mg/kg, 1.70 mg/kg 또는 1.75 mg/kg인 것인, 방법.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 루스파터셉트 또는 소타터셉트가 피하로 투여되는 것인, 방법.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 대상체가 사전 적혈구생성-자극제 (ESA) 치료에 대해 불응성인 것인, 방법.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 대상체가 사전 ESA 치료에 대해 불내성인 것인, 방법.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 대상체가 ESA 치료에 부적격인 것인, 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ESA 치료가 ESA-함유 양생법을 사용하는 치료인 것인, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 ESA-함유 양생법이 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF)를 함유하는 것인, 방법.
  20. 루스파터셉트의 약학 제형으로서, (i) 재구성 전의 무균, 무-방부제, 동결건조된 케이크 또는 분말 형태의 루스파터셉트, 및 (ii) 10 mM 시트레이트 완충액-기반 용액 (10 mM 시트레이트, pH = 6.5, 9 % 수크로스, 0.02 % 폴리소르베이트 80)에서 50 mg/mL의 농도를 갖는 재구성된 형태의 루스파터셉트를 포함하는, 약학 제형.
  21. (i) 재구성 전의 무균, 무-방부제, 동결건조된 케이크 또는 분말 형태의 루스파터셉트, (ii) 10 mM 시트레이트 완충액-기반 용액 (10 mM 시트레이트, pH = 6.5, 9 % 수크로스, 0.02 % 폴리소르베이트 80)에서 50 mg/mL의 농도를 갖는 재구성된 형태의 루스파터셉트, 및 (iii) 0.68 mL의 주사용 물 (WFI)로 재구성한 후 0.5 mL 이상의 50 mg/mL의 루스파터셉트 (25 mg/바이알)을 전달하는 37.5 mg의 루스파터셉트가 함유된 3 mL 유리 바이알 패키지를 포함하는, 단일 투여량 약학 제형.
  22. (i) 재구성 전의 무균, 무-방부제, 동결건조된 케이크 또는 분말 형태의 루스파터셉트, (ii) 10 mM 시트레이트 완충액-기반 용액 (10 mM 시트레이트, pH = 6.5, 9 % 수크로스, 0.02 % 폴리소르베이트 80)에서 50 mg/mL의 농도를 갖는 재구성된 형태의 루스파터셉트, 및 (iii) 1.6 mL의 WFI로 재구성한 후 1.5 mL 이상의 50 mg/mL의 루스파터셉트 (75 mg/바이알)을 전달하는 87.5 mg의 루스파터셉트가 함유된 3 mL 유리 바이알 패키지를 포함하는, 단일 투여량 약학 제형.
  23. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 루스파터셉트 또는 소타터셉트가 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항의 약학 제형으로서 사용되는 것인, 방법.
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