JP2022509525A - 環状鉄芽球が見られる対象における非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクの骨髄異形成症候群による貧血の、アクチビン－ａｃｔｒｉｉリガンドトラップを用いた治療 - Google Patents
環状鉄芽球が見られる対象における非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクの骨髄異形成症候群による貧血の、アクチビン－ａｃｔｒｉｉリガンドトラップを用いた治療 Download PDFInfo
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Abstract
本発明で提供するのは、ＡｃｔＲＩＩＡリガンドトラップまたはＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップの皮下投与によって、環状鉄芽球の見られる対象における非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクの骨髄異形成症候群による貧血を治療する方法である。
【選択図】図１
【選択図】図１
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関連出願の相互参照
本願は、２０１８年１０月３１日に出願した米国特許仮出願第６２／７５３，３７９号に基づく利益を主張するものであり、この仮出願は、参照により、その全体が本明細書に援用される。
本願は、２０１８年１０月３１日に出願した米国特許仮出願第６２／７５３，３７９号に基づく利益を主張するものであり、この仮出願は、参照により、その全体が本明細書に援用される。
配列表
本願では、本明細書とともにＡＳＣＩＩテキスト形式で提出したコンピューター可読形式（ＣＲＦ）の配列表を参照することにより、その全体を援用する。本明細書とともに提出した配列表のテキストファイルは、「１４２４７－３４３－２２８＿ＳＥＱ＿ＬＩＳＴＩＮＧ．ｔｘｔ」という名称であり、２０１９年１０月２９日に作成したものであり、サイズが１３，０８７バイトである。
本願では、本明細書とともにＡＳＣＩＩテキスト形式で提出したコンピューター可読形式（ＣＲＦ）の配列表を参照することにより、その全体を援用する。本明細書とともに提出した配列表のテキストファイルは、「１４２４７－３４３－２２８＿ＳＥＱ＿ＬＩＳＴＩＮＧ．ｔｘｔ」という名称であり、２０１９年１０月２９日に作成したものであり、サイズが１３，０８７バイトである。
１．技術分野
本発明で提供するのは、環状鉄芽球が見られる対象における非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクの骨髄異形成症候群による貧血を治療する方法であって、その対象に、アクチビンＩＩ型受容体シグナル伝達阻害剤を投与することを含む方法である。
本発明で提供するのは、環状鉄芽球が見られる対象における非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクの骨髄異形成症候群による貧血を治療する方法であって、その対象に、アクチビンＩＩ型受容体シグナル伝達阻害剤を投与することを含む方法である。
２．背景技術
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、病理学的には形態学的異形成の存在によって、臨床的には骨髄不全によって特徴付けられる血液悪性腫瘍群であり、持続性及び進行性の血液減少を招く疾患である。この症候群における個々の障害の臨床症状及び重症度にはいずれも、比較的軽度で痛みのない状態の不応性貧血（ＲＡ）から、進行して急性白血病になる場合の多い、より重篤な、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）まで、かなりの幅がある（Ｈｅａｎｅｙ ｅｔ ａｌ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，１９９９，３４０（２１）：１６４９－６０）。現時点の治療アルゴリズムは主に、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＩＰＳＳ）を用いたリスク層別化に基づくものである（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１９９７；８９（６）：２０７９－２０８８及びＥｒｒａｔｕｍ ｉｎ Ｂｌｏｏｄ，１９９８；９１：１１０）。ＩＰＳＳによる低リスク群または中程度リスク群－１（ｉｎｔ－１）の対象では、治療の目的は、血液減少症の緩和である（Ｋｏｍｒｏｋｊｉ ｅｔ ａｌ，Ｓｅｍｉｎ Ｏｎｃｏｌ．，２０１１，３８（５）：６４８－５７）。ＭＤＳである対象は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ－Ｒｅｖｉｓｅｄ（ＩＰＳＳ－Ｒ）に従って、診断時に得られる細胞遺伝学的なレベル、ヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベル、血小板レベル、好中球絶対数（ＡＮＣ）のレベル、及び骨髄（ＢＭ）芽球のパーセンテージに基づき、５つのリスク群（非常に低リスク、低リスク、中程度リスク、高リスク及び非常に高リスク）のうちの１つに分類できる。例えば、Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１２；１２０（１２）：２４５４－２４６５を参照されたい。これらの５つのリスク群では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）への進行リスク及び全生存期間（ＯＳ）が有意に異なる。生存率中央値は、低リスクなＭＤＳの対象では８．８年であり、非常に高リスクなＭＤＳの場合には、０．８年ほどの短さである（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１２；１２０（１２）：２４５４－２４６５）。
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、病理学的には形態学的異形成の存在によって、臨床的には骨髄不全によって特徴付けられる血液悪性腫瘍群であり、持続性及び進行性の血液減少を招く疾患である。この症候群における個々の障害の臨床症状及び重症度にはいずれも、比較的軽度で痛みのない状態の不応性貧血（ＲＡ）から、進行して急性白血病になる場合の多い、より重篤な、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）まで、かなりの幅がある（Ｈｅａｎｅｙ ｅｔ ａｌ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，１９９９，３４０（２１）：１６４９－６０）。現時点の治療アルゴリズムは主に、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＩＰＳＳ）を用いたリスク層別化に基づくものである（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１９９７；８９（６）：２０７９－２０８８及びＥｒｒａｔｕｍ ｉｎ Ｂｌｏｏｄ，１９９８；９１：１１０）。ＩＰＳＳによる低リスク群または中程度リスク群－１（ｉｎｔ－１）の対象では、治療の目的は、血液減少症の緩和である（Ｋｏｍｒｏｋｊｉ ｅｔ ａｌ，Ｓｅｍｉｎ Ｏｎｃｏｌ．，２０１１，３８（５）：６４８－５７）。ＭＤＳである対象は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ－Ｒｅｖｉｓｅｄ（ＩＰＳＳ－Ｒ）に従って、診断時に得られる細胞遺伝学的なレベル、ヘモグロビン（Ｈｇｂ）レベル、血小板レベル、好中球絶対数（ＡＮＣ）のレベル、及び骨髄（ＢＭ）芽球のパーセンテージに基づき、５つのリスク群（非常に低リスク、低リスク、中程度リスク、高リスク及び非常に高リスク）のうちの１つに分類できる。例えば、Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１２；１２０（１２）：２４５４－２４６５を参照されたい。これらの５つのリスク群では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）への進行リスク及び全生存期間（ＯＳ）が有意に異なる。生存率中央値は、低リスクなＭＤＳの対象では８．８年であり、非常に高リスクなＭＤＳの場合には、０．８年ほどの短さである（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１２；１２０（１２）：２４５４－２４６５）。
ＭＤＳと診断された対象の９０％超で、疾患の経過中に貧血が見られ、３０％～５０％の対象が輸血に依存することになる。赤血球（ＲＢＣ）輸血依存は、ＭＤＳにおける独立予後不良因子である（Ｋｏｍｒｏｋｊｉ ｅｔ ａｌ，Ｓｅｍｉｎ Ｏｎｃｏｌ．，２０１１，３８（５）：６４８－５７）。
リスクが低めのＭＤＳにおける貧血の治療選択肢は、限られている。赤血球造血刺激因子製剤（ＥＳＡ）では、奏効率は２０％～４０％である。ＥＳＡ（すなわち、組み換えエリスロポエチン［ＥＰＯ］またはダルベポエチン［ＤＡＲ］）の使用は、ＩＰＳＳによれば低リスク及び中程度のリスクであるとともに、内因性血清エリスロポエチン（ｓＥＰＯ）レベルが５００ＩＵ／Ｌ未満である症候性貧血患者に対する標準ケアであり、欧州及び米国（ＵＳ）の治療ガイドラインによって推奨されている。必要に応じて、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）の使用を採用してよく、必須ではないものの、場合によっては、Ｇ－ＣＳＦの使用により、ＥＳＡの有効性がさらに向上し得る（Ｆｅｎａｕｘ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２５（Ｓｕｐｐｌ＿３）：ｉｉｉ５７－ｉｉｉ６９、Ｍａｌｃｏｖａｔｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｂｌｏｏｄ １２２（１７）：２９４３－６４）。欧州の指針でも、ＲＢＣ輸血の負荷が小さく（１カ月に２単位未満）、及び／または内因性ｓＥＰＯレベルが５００ＩＵ／Ｌ以下である患者に対しては、ＥＳＡの使用が推奨されている（Ｆｅｎａｕｘ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ２５ （Ｓｕｐｐｌ＿３）：ｉｉｉ５７－ｉｉｉ６９、Ｍａｌｃｏｖａｔｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｂｌｏｏｄ １２２（１７）：２９４３－６４）。しかしながら、ＥＳＡに応答するための主な予後良好因子は、ＲＢＣ輸血の必要性が低いかまたは必要性がないこと（１カ月に２単位未満）、及び内因性ｓＥＰＯレベルが５００ＩＵ／Ｌ未満であることである（Ｆｅｎａｕｘ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｂｌｏｏｄ；１２１（２１）：４２８０－６）。ＥＳＡに対する応答性は、ｓＥＰＯの内因性レベルが低く（例えば５００ＩＵ／Ｌ未満）、芽球数が正常であり、ＩＰＳＳ／世界保健機関（ＷＨＯ）Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＷＰＳＳ）スコアが低めである患者で最も高い（Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ－Ｌｉｎｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ；１２０（６）：１０３７－４６、Ｓａｎｔｉｎｉ，Ｖ．，２０１１，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ；１６（ｓｕｐｐｌ３）：３５－４２）。
ＡｃｔＲＩＩＡ及びＡｃｔＲＩＩＢという２つの関連するＩＩ型受容体は、アクチビンに対するＩＩ型受容体として特定されている（Ｍａｔｈｅｗｓ ａｎｄ Ｖａｌｅ，１９９１，Ｃｅｌｌ ６５：９７３－９８２；Ａｔｔｉｓａｎｏ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｃｅｌｌ ６８：９７－１０８）。ＡｃｔＲＩＩＡ及びＡｃｔＲＩＩＢは、アクチビンに加えて、ＢＭＰ７、Ｎｏｄａｌ、ＧＤＦ８及びＧＤＦ１１を含むいくつかの他のＴＧＦ－βファミリータンパク質と生化学的に相互作用できる（Ｙａｍａｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１３０：２１７－２２６、Ｌｅｅ ａｎｄ ＭｃＰｈｅｒｒｏｎ，２００１，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８：９３０６－９３１１、Ｙｅｏ ａｎｄ Ｗｈｉｔｍａｎ，２００１，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ ７：９４９－９５７、Ｏｈ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１６：２７４９－５４）。
ＡｃｔＲＩＩＢリガンドラップであるラスパテルセプトは、様々な適応症の治療用として記載されてきている。例えば、特許出願公開第２０１６０９００７７号を参照されたい。
３．発明の概要
本発明で提供するのは、非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）による貧血と診断されているかまたは診断されるヒト対象の治療方法であって、その対象に、ＡＣＥ－５３６としても知られるラスパテルセプト（配列番号１のアミノ酸配列を含むポリペプチド）、またはＡＣＥ－０１１としても知られるソタテルセプト（配列番号２のアミノ酸配列を含むポリペプチド）との配列同一性が少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを治療有効用量投与することを含み、（ａ）その対象において、環状鉄芽球である赤芽球が少なくとも１５％であり、（ｂ）その対象が、（ｉ）男性対象、（ｉｉ）前記投与の２～５年前の間に、ＭＤＳの初期診断を受けたことのある対象、（ｉｉｉ）ベースラインの血小板数が、１００×１０９／Ｌ超、もしくは具体的な実施形態では４００×１０９／Ｌ超である対象、（ｉｖ）ベースラインの血清エリスロポエチン（ＥＰＯ）レベルが、１００～２００ＩＵ／Ｌである対象、または（ｖ）前記投与の前に、８週間の期間にわたってＲＢＣ輸血を４～６単位受けたことのある対象という群のうちの１つに該当する方法である。
本発明で提供するのは、非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）による貧血と診断されているかまたは診断されるヒト対象の治療方法であって、その対象に、ＡＣＥ－５３６としても知られるラスパテルセプト（配列番号１のアミノ酸配列を含むポリペプチド）、またはＡＣＥ－０１１としても知られるソタテルセプト（配列番号２のアミノ酸配列を含むポリペプチド）との配列同一性が少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを治療有効用量投与することを含み、（ａ）その対象において、環状鉄芽球である赤芽球が少なくとも１５％であり、（ｂ）その対象が、（ｉ）男性対象、（ｉｉ）前記投与の２～５年前の間に、ＭＤＳの初期診断を受けたことのある対象、（ｉｉｉ）ベースラインの血小板数が、１００×１０９／Ｌ超、もしくは具体的な実施形態では４００×１０９／Ｌ超である対象、（ｉｖ）ベースラインの血清エリスロポエチン（ＥＰＯ）レベルが、１００～２００ＩＵ／Ｌである対象、または（ｖ）前記投与の前に、８週間の期間にわたってＲＢＣ輸血を４～６単位受けたことのある対象という群のうちの１つに該当する方法である。
本発明でさらに提供するのは、非常に低リスク、低リスクもしくは中程度のリスクのＭＤＳ、または非常に低リスク、低リスクもしくは中程度のリスクのＭＤＳによる貧血と診断されているかまたは診断されるヒト対象の治療方法であって、（ａ）その対象において、環状鉄芽球である赤芽球が少なくとも１５％であると判断することと、（ｂ）その対象が、（ｉ）男性対象、（ｉｉ）前記投与の２～５年前の間に、ＭＤＳの初期診断を受けたことのある対象、（ｉｉｉ）ベースラインの血小板数が、１００×１０９／Ｌ超、１５０×１０９／Ｌ超、２００×１０９／Ｌ超、２５０×１０９／Ｌ超、３００×１０９／Ｌ超、３５０×１０９／Ｌ超、もしくは具体的な実施形態では４００×１０９／Ｌ超である対象、（ｉｖ）ベースラインの血清エリスロポエチン（ＥＰＯ）レベルが、１００～２００ＩＵ／Ｌである対象、または（ｖ）前記治療の前に、８週間の期間にわたってＲＢＣ輸血を４～６単位受けたことのある対象という群のうちの１つ以上に該当すると判断することと、（ｃ）（ａ）と（ｂ）を組み合わせたものに基づき、ラスパテルセプトまたはソタテルセプトとの配列同一性が少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを治療有効量投与することを含む方法である。
本発明で提供するのは、非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクのＭＤＳによる貧血と診断されているかまたは診断されるヒト対象の治療方法であって、その対象に、ラスパテルセプトまたはソタテルセプトを治療有効用量投与することを含み、（ａ）その対象が、ＳＦ３Ｂ１遺伝子に変異を１つ以上有し、（ｂ）その対象において、環状鉄芽球である赤芽球が少なくとも５％であり、（ｃ）その対象が、（ｉ）男性対象、（ｉｉ）ラスパテルセプトもしくはソタテルセプトを投与する２～５年前の間に、ＭＤＳの初期診断を受けたことのある対象、（ｉｉｉ）ベースラインの血小板数が、１００×１０９／Ｌ超、１５０×１０９／Ｌ超、２００×１０９／Ｌ超、２５０×１０９／Ｌ超、３００×１０９／Ｌ超、３５０×１０９／Ｌ超、もしくは具体的な実施形態では４００×１０９／Ｌ超である対象、（ｉｖ）ベースラインの血清ＥＰＯレベルが、１００～２００ＩＵ／Ｌである対象、または（ｖ）前記投与の前に、８週間の期間にわたってＲＢＣ輸血を４～６単位受けたことのある対象という群のうちの１つに該当する方法である。
本発明でさらに提供するのは、非常に低リスク、低リスクもしくは中程度のリスクのＭＤＳ、または非常に低リスク、低リスクもしくは中程度のリスクのＭＤＳによる貧血と診断されているかまたは診断されるヒト対象の治療方法であって、（ａ）その対象が、ＳＦ３Ｂ１遺伝子に変異を１つ以上有すると判断することと、（ｂ）その対象において、環状鉄芽球である赤芽球が少なくとも５％であると判断することと、（ｃ）その対象が、（ｉ）男性対象、（ｉｉ）前記投与の２～５年前の間に、ＭＤＳの初期診断を受けたことのある対象、（ｉｉｉ）ベースラインの血小板数が、１００×１０９／Ｌ超、１５０×１０９／Ｌ超、２００×１０９／Ｌ超、２５０×１０９／Ｌ超、３００×１０９／Ｌ超、３５０×１０９／Ｌ超、もしくは具体的な実施形態では４００×１０９／Ｌ超である対象、（ｉｖ）ベースラインの血清エリスロポエチン（ＥＰＯ）レベルが、１００～２００ＩＵ／Ｌである対象、または（ｖ）前記治療の前に、８週間の期間にわたってＲＢＣ輸血を４～６単位受けたことのある対象という群のうちの１つ以上に該当すると判断することと、（ｄ）（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を組み合わせたものに基づき、ラスパテルセプトまたはソタテルセプトとの配列同一性が少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを治療有効量投与することを含む方法である。
本発明で提供するのは、非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）による貧血と診断されているかまたは診断されるヒト対象の治療方法であって、その対象に、配列番号３、配列番号４または配列番号５との配列同一性が少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを治療有効用量投与することを含み、（ａ）その対象において、環状鉄芽球である赤芽球が少なくとも１５％であり、（ｂ）その対象が、（ｉ）男性対象、（ｉｉ）前記投与の２～５年前の間に、ＭＤＳの初期診断を受けたことのある対象、（ｉｉｉ）ベースラインの血小板数が、１００×１０９／Ｌ超、１５０×１０９／Ｌ超、２００×１０９／Ｌ超、２５０×１０９／Ｌ超、３００×１０９／Ｌ超、３５０×１０９／Ｌ超、もしくは具体的な実施形態では４００×１０９／Ｌ超である対象、（ｉｖ）ベースラインの血清エリスロポエチン（ＥＰＯ）レベルが、１００～２００ＩＵ／Ｌである対象、または（ｖ）前記投与の前に、８週間の期間にわたってＲＢＣ輸血を４～６単位受けたことのある対象という群のうちの１つに該当する方法である。
本発明でさらに提供するのは、非常に低リスク、低リスクもしくは中程度のリスクのＭＤＳ、または非常に低リスク、低リスクもしくは中程度のリスクのＭＤＳによる貧血と診断されているかまたは診断されるヒト対象の治療方法であって、（ａ）その対象において、環状鉄芽球である赤芽球が少なくとも１５％であると判断することと、（ｂ）その対象が、（ｉ）男性対象、（ｉｉ）前記投与の２～５年前の間に、ＭＤＳの初期診断を受けたことのある対象、（ｉｉｉ）ベースラインの血小板数が、１００×１０９／Ｌ超、１５０×１０９／Ｌ超、２００×１０９／Ｌ超、２５０×１０９／Ｌ超、３００×１０９／Ｌ超、３５０×１０９／Ｌ超、もしくは具体的な実施形態では４００×１０９／Ｌ超である対象、（ｉｖ）ベースラインの血清エリスロポエチン（ＥＰＯ）レベルが、１００～２００ＩＵ／Ｌである対象、または（ｖ）前記治療の前に、８週間の期間にわたってＲＢＣ輸血を４～６単位受けたことのある対象という群のうちの１つ以上に該当するか判断することと、（ｃ）（ａ）と（ｂ）を組み合わせたものに基づき、配列番号３、配列番号４または配列番号５との配列同一性が少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを治療有効量投与することを含む方法である。
本発明で提供するのは、非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクのＭＤＳによる貧血と診断されているかまたは診断されるヒト対象の治療方法であって、その対象に、配列番号３、配列番号４または配列番号５を治療有効用量投与することを含み、（ａ）その対象が、ＳＦ３Ｂ１遺伝子に変異を１つ以上有し、（ｂ）その対象において、環状鉄芽球である赤芽球が少なくとも５％であり、（ｃ）その対象が、（ｉ）男性対象、（ｉｉ）ラスパテルセプトもしくはソタテルセプトを投与する２～５年前の間に、ＭＤＳの初期診断を受けたことのある対象、（ｉｉｉ）ベースラインの血小板数が、１００×１０９／Ｌ超、１５０×１０９／Ｌ超、２００×１０９／Ｌ超、２５０×１０９／Ｌ超、３００×１０９／Ｌ超、３５０×１０９／Ｌ超、もしくは具体的な実施形態では４００×１０９／Ｌ超である対象、（ｉｖ）ベースラインの血清ＥＰＯレベルが、１００～２００ＩＵ／Ｌである対象、または（ｖ）前記投与の前に、８週間の期間にわたってＲＢＣ輸血を４～６単位受けたことのある対象という群のうちの１つに該当する方法である。
本発明でさらに提供するのは、非常に低リスク、低リスクもしくは中程度のリスクのＭＤＳ、または非常に低リスク、低リスクもしくは中程度のリスクのＭＤＳによる貧血と診断されているかまたは診断されるヒト対象の治療方法であって、（ａ）その対象が、ＳＦ３Ｂ１遺伝子に変異を１つ以上有すると判断することと、（ｂ）その対象において、環状鉄芽球である赤芽球が少なくとも５％であると判断することと、（ｃ）その対象が、（ｉ）男性対象、（ｉｉ）前記投与の２～５年前の間に、ＭＤＳの初期診断を受けたことのある対象、（ｉｉｉ）ベースラインの血小板数が、１００×１０９／Ｌ超、１５０×１０９／Ｌ超、２００×１０９／Ｌ超、２５０×１０９／Ｌ超、３００×１０９／Ｌ超、３５０×１０９／Ｌ超、もしくは具体的な実施形態では４００×１０９／Ｌ超である対象、（ｉｖ）ベースラインの血清エリスロポエチン（ＥＰＯ）レベルが、１００～２００ＩＵ／Ｌである対象、または（ｖ）前記治療の前に、８週間の期間にわたってＲＢＣ輸血を４～６単位受けたことのある対象という群のうちの１つ以上に該当するか判断することと、（ｄ）（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を組み合わせたものに基づき、配列番号３、配列番号４または配列番号５との配列同一性が少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを治療有効量投与することを含む方法である。
本発明で提供するのは、非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）による貧血と診断されているかまたは診断されるヒト対象の治療方法であって、その対象に、配列番号３、配列番号４または配列番号５の断片との配列同一性が少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを治療有効用量投与することを含み、（ａ）その対象において、環状鉄芽球である赤芽球が少なくとも１５％であり、（ｂ）その対象が、（ｉ）男性対象、（ｉｉ）前記投与の２～５年前の間に、ＭＤＳの初期診断を受けたことのある対象、（ｉｉｉ）ベースラインの血小板数が、１００×１０９／Ｌ超、１５０×１０９／Ｌ超、２００×１０９／Ｌ超、２５０×１０９／Ｌ超、３００×１０９／Ｌ超、３５０×１０９／Ｌ超、もしくは具体的な実施形態では４００×１０９／Ｌ超である対象、（ｉｖ）ベースラインの血清エリスロポエチン（ＥＰＯ）レベルが、１００～２００ＩＵ／Ｌである対象、または（ｖ）前記投与の前に、８週間の期間にわたってＲＢＣ輸血を４～６単位受けたことのある対象という群のうちの１つに該当する方法である。特定の実施形態では、その配列番号３の断片は、配列番号５である。
本発明でさらに提供するのは、非常に低リスク、低リスクもしくは中程度のリスクのＭＤＳ、または非常に低リスク、低リスクもしくは中程度のリスクのＭＤＳによる貧血と診断されているかまたは診断されるヒト対象の治療方法であって、（ａ）その対象において、環状鉄芽球である赤芽球が少なくとも１５％であると判断することと、（ｂ）その対象が、（ｉ）男性対象、（ｉｉ）前記投与の２～５年前の間に、ＭＤＳの初期診断を受けたことのある対象、（ｉｉｉ）ベースラインの血小板数が、１００×１０９／Ｌ超、１５０×１０９／Ｌ超、２００×１０９／Ｌ超、２５０×１０９／Ｌ超、３００×１０９／Ｌ超、３５０×１０９／Ｌ超、もしくは具体的な実施形態では４００×１０９／Ｌ超である対象、（ｉｖ）ベースラインの血清エリスロポエチン（ＥＰＯ）レベルが、１００～２００ＩＵ／Ｌである対象、または（ｖ）前記治療の前に、８週間の期間にわたってＲＢＣ輸血を４～６単位受けたことのある対象という群のうちの１つ以上に該当するか判断することと、（ｃ）（ａ）と（ｂ）を組み合わせたものに基づき、配列番号３、配列番号４または配列番号５の断片との配列同一性が少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを治療有効量投与することを含む方法である。特定の実施形態では、その配列番号３の断片は、配列番号５である。
本発明で提供するのは、非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクのＭＤＳによる貧血と診断されているかまたは診断されるヒト対象の治療方法であって、その対象に、配列番号３、配列番号４または配列番号５の断片を治療有効用量投与することを含み、（ａ）その対象が、ＳＦ３Ｂ１遺伝子に変異を１つ以上有し、（ｂ）その対象において、環状鉄芽球である赤芽球が少なくとも５％であり、（ｃ）その対象が、（ｉ）男性対象、（ｉｉ）ラスパテルセプトもしくはソタテルセプトを投与する２～５年前の間に、ＭＤＳの初期診断を受けたことのある対象、（ｉｉｉ）ベースラインの血小板数が、１００×１０９／Ｌ超、１５０×１０９／Ｌ超、２００×１０９／Ｌ超、２５０×１０９／Ｌ超、３００×１０９／Ｌ超、３５０×１０９／Ｌ超、もしくは具体的な実施形態では４００×１０９／Ｌ超である対象、（ｉｖ）ベースラインの血清ＥＰＯレベルが、１００～２００ＩＵ／Ｌである対象、または（ｖ）前記投与の前に、８週間の期間にわたってＲＢＣ輸血を４～６単位受けたことのある対象という群のうちの１つに該当する方法である。特定の実施形態では、その配列番号３の断片は、配列番号５である。
本発明でさらに提供するのは、非常に低リスク、低リスクもしくは中程度のリスクのＭＤＳ、または非常に低リスク、低リスクもしくは中程度のリスクのＭＤＳによる貧血と診断されているかまたは診断されるヒト対象の治療方法であって、（ａ）その対象が、ＳＦ３Ｂ１遺伝子に変異を１つ以上有すると判断することと、（ｂ）その対象において、環状鉄芽球である赤芽球が少なくとも５％であると判断することと、（ｃ）その対象が、（ｉ）男性対象、（ｉｉ）前記投与の２～５年前の間に、ＭＤＳの初期診断を受けたことのある対象、（ｉｉｉ）ベースラインの血小板数が、１００×１０９／Ｌ超、１５０×１０９／Ｌ超、２００×１０９／Ｌ超、２５０×１０９／Ｌ超、３００×１０９／Ｌ超、３５０×１０９／Ｌ超、もしくは具体的な実施形態では４００×１０９／Ｌ超である対象、（ｉｖ）ベースラインの血清エリスロポエチン（ＥＰＯ）レベルが、１００～２００ＩＵ／Ｌである対象、または（ｖ）前記治療の前に、８週間の期間にわたってＲＢＣ輸血を４～６単位受けたことのある対象という群のうちの１つ以上に該当するか判断することと、（ｄ）（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を組み合わせたものに基づき、配列番号３、配列番号４または配列番号５の断片との配列同一性が少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを治療有効量投与することを含む方法である。特定の実施形態では、その配列番号３の断片は、配列番号５である。
上記の方法のうちのいずれかの特定の実施形態では、その非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクのＭＤＳは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ－Ｒｅｖｉｓｅｄ（ＩＰＳＳ－Ｒ）を用いて分類したものである。
上記の方法のうちのいずれかの特定の実施形態では、その対象は、骨髄中の芽球が５パーセント未満である。
上記の方法のうちのいずれかの特定の実施形態では、その対象は、赤血球（ＲＢＣ）輸血を必要とする対象である。
上記の方法のうちのいずれかの特定の実施形態では、その方法は、（ｉ）その対象における、環状鉄芽球である赤芽球の初期のパーセンテージよりも、その対象における、環状鉄芽球である赤芽球のパーセンテージを長期間、より具体的には８週間以上低下させ、及び／または（ｉｉ）その対象に前記投与の１回目を行う前のある期間における、その対象のヘモグロビンレベルよりも、その対象のヘモグロビンレベルを長期間、より具体的には８週間以上、上昇させるための方法である。
上記の方法のうちのいずれかの特定の実施形態では、前記投与前、例えば、ラスパテルセプトまたはソタテルセプトの投与前のその対象における、環状鉄芽球である赤芽球のパーセンテージは、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％または少なくとも２０％である。特定の実施形態では、前記投与前に治療したその対象は、その対象における、環状鉄芽球である赤芽球が少なくとも１５％である。特定の実施形態では、前記投与前に治療したその対象は、（ｉ）ＳＦ３Ｂ１遺伝子に変異を１つ以上有し、（ｉｉ）環状鉄芽球である赤芽球が少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％または少なくとも２０％である。
上記の方法のうちのいずれかの特定の実施形態では、ラスパテルセプトまたはソタテルセプトの薬学的に有効な用量は、１．０ｍｇ／ｋｇ～１．７５ｍｇ／ｋｇである。上記の方法のうちのいずれかの特定の実施形態では、ラスパテルセプトまたはソタテルセプトの薬学的に有効な用量は、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇ、０．６０ｍｇ／ｋｇ、０．７０ｍｇ／ｋｇ、０．８０ｍｇ／ｋｇ、０．９０ｍｇ／ｋｇ、１．００ｍｇ／ｋｇ、１．０５ｍｇ／ｋｇ、１．１０ｍｇ／ｋｇ、１．１５ｍｇ／ｋｇ、１．２０ｍｇ／ｋｇ、１．２５ｍｇ／ｋｇ、１．３０ｍｇ／ｋｇ、１．３３ｍｇ／ｋｇ、１．３５ｍｇ／ｋｇ、１．４０ｍｇ／ｋｇ、１．４５ｍｇ／ｋｇ、１．５０ｍｇ／ｋｇ、１．５５ｍｇ／ｋｇ、１．６０ｍｇ／ｋｇ、１．６５ｍｇ／ｋｇ、１．７０ｍｇ／ｋｇまたは１．７５ｍｇ／ｋｇである。
上記の方法のうちのいずれかの特定の実施形態では、ラスパテルセプトまたはソタテルセプトは、皮下投与する。
上記の方法のうちのいずれかの特定の実施形態では、対象は、赤血球造血刺激因子製剤（ＥＳＡ）による前治療に不応であることができる。上記の方法のうちのいずれかの特定の実施形態では、対象は、ＥＳＡによる前治療に不耐であることができる。上記の方法のうちのいずれかの特定の実施形態では、対象は、ＥＳＡによる治療に不適格であることができる。
上記の方法のうちのいずれかの特定の実施形態では、ＥＳＡによる前治療に不応である対象は、単剤もしくは他の薬剤との併用剤としてＥＳＡを含む前レジメンに不応であるか、または導入後、不耐性もしくは有害事象により、いずれかの時点に、このレジメンに応答しなくなった対象であることができる。
上記の方法のうちのいずれかの特定の実施形態では、その対象は、ＥＳＡによる前治療に不耐である。特定の実施形態では、単剤または他の薬剤との併用剤としてＥＳＡを含むその前レジメンは、導入後、いずれかの時点に、その対象において、不耐性または有害事象により中止となっている。
上記の方法のうちのいずれかの特定の実施形態では、その対象は、内因性血清エリスロポエチン（ＥＰＯ）レベルが高いため、ＥＳＡによる治療に応答する可能性が低い。上記の方法のうちのいずれかの特定の実施形態では、その対象は、以前に、ＥＳＡで治療したことがなく、血清ＥＰＯレベルが２００ＩＵ／Ｌ超である。
上記の方法のうちのいずれかの特定の実施形態では、そのＥＳＡを含むレジメンは、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）も含む。
特定の実施形態では、上記の方法のうちのいずれかの転帰は、（ａ）前記投与後、治療した対象の赤血球輸血非依存（ＲＢＣ－ＴＩ）期間が８週間以上であるか、（ｂ）治療した対象のＲＢＣ－ＴＩが１２週間以上であるか、または（ｃ）治療した対象において、赤血球応答の改変（ｍＨＩ－Ｅ）が見られることである。特定の実施形態では、そのｍＨＩ－Ｅは、前記投与後、８週間にわたって、平均ヘモグロビン量が１．５ｇ／ｄＬ以上増加するか、または８週間にわたって、輸血赤血球が４単位以上減少することである。
４．図面の簡単な説明
Ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）集団の人口統計学的特性及びベースラインの特性を示している。
５．発明の詳細な説明
５．１概要
本発明で提供するのは、アクチビン－ＡｃｔＲＩＩＡリガンドトラップまたはアクチビン－ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップを用いて、環状鉄芽球の見られる対象における非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）による貧血を治療する方法である。有効性を示すために、年齢、性別、人種、ベースラインの特性（例えばベースラインの血清ＥＰＯレベル）、病歴（例えば、初期診断からの期間）及びベースラインのＲＢＣ輸血依存性によるサブグループ解析を含め、統計解析をＩｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）集団で行った。６．１．２項を参照されたい。
５．１概要
本発明で提供するのは、アクチビン－ＡｃｔＲＩＩＡリガンドトラップまたはアクチビン－ＡｃｔＲＩＩＢリガンドトラップを用いて、環状鉄芽球の見られる対象における非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）による貧血を治療する方法である。有効性を示すために、年齢、性別、人種、ベースラインの特性（例えばベースラインの血清ＥＰＯレベル）、病歴（例えば、初期診断からの期間）及びベースラインのＲＢＣ輸血依存性によるサブグループ解析を含め、統計解析をＩｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）集団で行った。６．１．２項を参照されたい。
５．２用語及び略語
本明細書で使用する場合、「ＡｃｔＲＩＩ」は、アクチビン受容体ＩＩ型を指す。本明細書で使用する場合、「ＡｃｔＲＩＩＡ」は、アクチビン受容体ＩＩＡ型を指す。例えば、Ｍａｔｈｅｗｓ ａｎｄ Ｖａｌｅ，１９９１，Ｃｅｌｌ ６５：９７３－９８２を参照されたい。ＧｅｎＢａｎｋ（商標）アクセッション番号ＮＭ＿００１２７８５７９．１には、例示的なヒトＡｃｔＲＩＩＡ核酸配列が示されている。ＧｅｎＢａｎｋ（商標）アクセッション番号ＮＰ＿００１２６５５０８．１には、例示的なヒトＡｃｔＲＩＩＡアミノ酸配列が示されている。
本明細書で使用する場合、「ＡｃｔＲＩＩ」は、アクチビン受容体ＩＩ型を指す。本明細書で使用する場合、「ＡｃｔＲＩＩＡ」は、アクチビン受容体ＩＩＡ型を指す。例えば、Ｍａｔｈｅｗｓ ａｎｄ Ｖａｌｅ，１９９１，Ｃｅｌｌ ６５：９７３－９８２を参照されたい。ＧｅｎＢａｎｋ（商標）アクセッション番号ＮＭ＿００１２７８５７９．１には、例示的なヒトＡｃｔＲＩＩＡ核酸配列が示されている。ＧｅｎＢａｎｋ（商標）アクセッション番号ＮＰ＿００１２６５５０８．１には、例示的なヒトＡｃｔＲＩＩＡアミノ酸配列が示されている。
本明細書で使用する場合、「ＡｃｔＲＩＩＢ」は、アクチビン受容体ＩＩＢ型を指す。例えば、Ａｔｔｉｓａｎｏ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｃｅｌｌ ６８：９７－１０８を参照されたい。ＧｅｎＢａｎｋ（商標）アクセッション番号ＮＭ＿００１１０６．３には、例示的なヒトＡｃｔＲＩＩＢ核酸配列が示されている。ＧｅｎＢａｎｋ（商標）アクセッション番号ＮＰ＿００１０９７．２には、例示的なヒトＡｃｔＲＩＩＢアミノ酸配列が示されている。
本明細書で使用する場合、「ＢＬ」は、ベースラインを指す。
本明細書で使用する場合、「ＤＡＲ」は、ダルベポエチンを指す。
本明細書で使用する場合、「ＥＣＤ」は、細胞外ドメインを指す。
本明細書で使用する場合、「ＥＰＯ」は、エリスロポエチンを指す。
本明細書で使用する場合、「ｓＥＰＯ」は、血清エリスロポエチンを指す。
本明細書で使用する場合、「ＥＳＡ」は、赤血球造血刺激因子製剤を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｇ－ＣＳＦ」は、顆粒球コロニー刺激因子を指す。
本明細書で使用する場合、「ＧＭ－ＣＳＧ」は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｈｂ」は、ヘモグロビンを指す。
本明細書で使用する場合、「ＨＩ－Ｅ」は、赤血球の血液学的改善を指す。特定の実施形態では、ＨＩ－Ｅは、ＩＷＧの定義通りである。特定の実施形態では、ＨＩ－Ｅは、ＩＷＧ判定基準（２００６年改訂版）の定義通りである。特定の実施形態では、輸血負荷の低い患者におけるＨＩ－Ｅは、少なくとも８週間において、患者のヘモグロビン濃度が少なくとも１．５ｇ／ｄＬ上昇することである。特定の実施形態では、輸血負荷の高い患者におけるＨＩ－Ｅは、８週間にわたるＲＢＣ輸血が少なくとも４単位減少することである。
本明細書で使用する場合、「ＨＴＢ」は、輸血負荷が高いことを指す。特定の実施形態では、ＨＴＢの対象は、８週間の期間に、ＲＢＣ輸血を４単位以上受ける者である。
本明細書で使用する場合、「ＩｇＧ」は、免疫グロブリンＧを指す。
本明細書で使用する場合、「ＩＰＳＳ－Ｒ」は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ－Ｒｅｖｉｓｅｄを指す。５．４項を参照されたい。
本明細書で使用する場合、「ＩＷＧ」は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐを指す。例えば、Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０００ ９６：３６７１－３６７４を参照されたい。特定の実施形態では、ＩＷＧは、２００６年改訂版の判定基準を指す。例えば、Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｂｌｏｏｄ，１０８（２）を参照されたい。
本明細書で使用する場合、「ＬＴＢ」は、輸血負荷が低いことを指す。特定の実施形態では、ＬＴＢの対象は、８週間の期間に、ＲＢＣ輸血を４単位未満受ける者である。
本明細書で使用する場合、「ＩＴＴ」は、Ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔを指す。
本明細書で使用する場合、「ＭｅｄＤＲＡ」は、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓを指す。
本明細書で使用する場合、「ＭＤＳ」は、骨髄異形成症候群を指す。
本明細書で使用する場合、「ＰＤ」は、薬物動力を指す。
本明細書で使用する場合、「ＰＫ」は、薬物動態を指す。
本明細書で使用する場合、「ＲＡ」は、不応性貧血を指す。
本明細書で使用する場合、「ＲＡＥＢ」は、芽球増加を伴う不応性貧血を指す。
本明細書で使用する場合、「ＲＢＣ」は、赤血球を指す。
本明細書で使用する場合、「ＲＢＣ－ＴＩ」は、赤血球輸血非依存を指す。
本明細書で使用する場合、「ＲＣＭＤ－ＲＳ」は、環状鉄芽球が見られる多系統の異形成を伴う不応性血球減少症を指す。
本明細書で使用する場合、「ＲＳ」は、環状鉄芽球を指す。
本明細書で使用する場合、「ＳＣ」は、皮下を指す。
本明細書で使用する場合、「ＳＦ３Ｂ１」は、スプライシング因子３Ｂ１を指す。ＧｅｎＢａｎｋ（商標）アクセッション番号ＮＭ＿０１２４３３．３、ＮＭ＿００１００５５２３．２及びＮＭ＿００１３０８８２４．１には、ヒトＳＦ３Ｂ１の例示的な核酸配列が示されている。ＧｅｎＢａｎｋ（商標）アクセッション番号ＮＰ＿００１２９５７５３．１、ＮＰ＿００１００５５２６．１及びＮＰ＿０３６５６５．２には、ヒトＳＦ３Ｂ１の例示的なアミノ酸配列が示されている。
本明細書で使用する場合、「ＷＰＳＳ」は、世界保健機関（ＷＨＯ）Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍを指す。
本明細書で使用する場合、「ラスパテルセプト」は、配列番号１のアミノ酸配列を含むポリペプチドを指す。
本明細書で使用する場合、「ソタテルセプト」は、配列番号２のアミノ酸配列を含むポリペプチドを指す。
５．３治療方法
一態様では、本発明で提供するのは、対象における、非常に低リスク、低リスクもしくは中程度のリスクのＭＤＳ、または非常に低リスク、低リスクもしくは中程度のリスクのＭＤＳによる貧血の治療方法であって、その対象の赤芽球の少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％または少なくとも２０％が環状鉄芽球である場合に、ＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤を薬学的に有効な用量（０．１ｍｇ／ｋｇ～２．０ｍｇ／ｋｇ）、その対象に投与することを含む方法である。本発明で提供する方法で治療できる患者の集団及びサブ集団については、５．４項を参照されたい。特定の実施形態では、その対象は、ＳＦ３Ｂ１遺伝子に変異を１つ以上有する。特定の実施形態では、その対象における、環状鉄芽球である赤芽球のパーセンテージを最初に求める。特定の実施形態では、その最初とは、ＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤を薬学的に有効な用量、その対象にを投与してから１日以内、２日以内、３日以内、４日以内、５日以内、６日以内、１週間以内、２週間以内、３週間以内、４週間以内、５週間以内、６週間以内、７週間以内、８週間以内、３カ月以内、４カ月以内、５カ月以内、６カ月以内、１年以内、２年以内、３年以内、４年以内及び５年以内である。
一態様では、本発明で提供するのは、対象における、非常に低リスク、低リスクもしくは中程度のリスクのＭＤＳ、または非常に低リスク、低リスクもしくは中程度のリスクのＭＤＳによる貧血の治療方法であって、その対象の赤芽球の少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％または少なくとも２０％が環状鉄芽球である場合に、ＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤を薬学的に有効な用量（０．１ｍｇ／ｋｇ～２．０ｍｇ／ｋｇ）、その対象に投与することを含む方法である。本発明で提供する方法で治療できる患者の集団及びサブ集団については、５．４項を参照されたい。特定の実施形態では、その対象は、ＳＦ３Ｂ１遺伝子に変異を１つ以上有する。特定の実施形態では、その対象における、環状鉄芽球である赤芽球のパーセンテージを最初に求める。特定の実施形態では、その最初とは、ＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤を薬学的に有効な用量、その対象にを投与してから１日以内、２日以内、３日以内、４日以内、５日以内、６日以内、１週間以内、２週間以内、３週間以内、４週間以内、５週間以内、６週間以内、７週間以内、８週間以内、３カ月以内、４カ月以内、５カ月以内、６カ月以内、１年以内、２年以内、３年以内、４年以内及び５年以内である。
本発明で提供するのは、対象における、非常に低リスク、低リスクもしくは中程度のリスクのＭＤＳ、または非常に低リスク、低リスクもしくは中程度のリスクのＭＤＳによる貧血の治療方法であって、その対象に、アクチビン受容体ＩＩ型（ＡｃｔＲＩＩ）シグナル伝達阻害剤を薬学的に有効な用量で、（ｉ）その対象における、環状鉄芽球である赤芽球の初期のパーセンテージよりも、その対象における、環状鉄芽球である赤芽球のパーセンテージを長期間低下させ、及び／または（ｉｉ）その対象に、ＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤の１回目の投与を行う前のある期間における、その対象のヘモグロビンレベルよりも、その対象のヘモグロビンレベルを長期間上昇させる期間、投与することを含み、その薬学的に有効な用量が、０．１ｍｇ／ｋｇ～２．０ｍｇ／ｋｇであり、その対象において、環状鉄芽球である赤芽球の初期パーセンテージが、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％または少なくとも２０％である方法である。
特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回または６週間に１回投与する。特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤は、２１日に１回投与する。特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤は、皮下投与する。
特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤は、ラスパテルセプト（配列番号１のアミノ酸配列を含むポリペプチド）である。特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤は、ソタテルセプト（配列番号２のアミノ酸配列を含むポリペプチド）である。特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤は、配列番号３のアミノ酸配列を含むポリペプチドである。特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤は、配列番号３のアミノ酸配列の断片を含むポリペプチドである。特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤は、配列番号４のアミノ酸配列を含むポリペプチドである。特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤は、配列番号４のアミノ酸配列の断片を含むポリペプチドである。特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤は、配列番号５のアミノ酸配列を含むポリペプチドである。特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤は、ＡｃｔＲＩＩＡの細胞外ドメインとヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインからなるヒト化融合タンパク質である。特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤は、ＡｃｔＲＩＩＢの細胞外ドメインとヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインからなるヒト化融合タンパク質である。
特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤は、ＡｃｔＲＩＩＢのシグナル伝達阻害剤である。特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩＢシグナル伝達阻害剤は、（ａ）配列番号１と９０％同一であるアミノ酸配列、（ｂ）配列番号１と９１％同一であるアミノ酸配列、（ｃ）配列番号１と９２％同一であるアミノ酸配列、（ｄ）配列番号１と９３％同一であるアミノ酸配列、（ｅ）配列番号１と９４％同一であるアミノ酸配列、（ｆ）配列番号１と９５％同一であるアミノ酸配列、（ｇ）配列番号１と９６％同一であるアミノ酸配列、（ｈ）配列番号１と９７％同一であるアミノ酸配列、（ｉ）配列番号１と９８％同一であるアミノ酸配列、（ｊ）配列番号１と９９％同一であるアミノ酸配列、及び（ｋ）配列番号１と１００％同一であるアミノ酸配列からなる群から選択したアミノ酸配列を含むポリペプチドである。
特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤は、ＡｃｔＲＩＩＡのシグナル伝達阻害剤である。特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩＡシグナル伝達阻害剤は、（ａ）配列番号２と９０％同一であるアミノ酸配列、（ｂ）配列番号２と９１％同一であるアミノ酸配列、（ｃ）配列番号２と９２％同一であるアミノ酸配列、（ｄ）配列番号２と９３％同一であるアミノ酸配列、（ｅ）配列番号２と９４％同一であるアミノ酸配列、（ｆ）配列番号２と９５％同一であるアミノ酸配列、（ｇ）配列番号２と９６％同一であるアミノ酸配列、（ｈ）配列番号２と９７％同一であるアミノ酸配列、（ｉ）配列番号２と９８％同一であるアミノ酸配列、（ｊ）配列番号２と９９％同一であるアミノ酸配列、及び（ｋ）配列番号２と１００％同一であるアミノ酸配列からなる群から選択したアミノ酸配列を含むポリペプチドである。
特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤は、ＡｃｔＲＩＩＢのシグナル伝達阻害剤である。特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩＢシグナル伝達阻害剤は、（ａ）配列番号３と９０％同一であるアミノ酸配列、（ｂ）配列番号３と９１％同一であるアミノ酸配列、（ｃ）配列番号３と９２％同一であるアミノ酸配列、（ｄ）配列番号３と９３％同一であるアミノ酸配列、（ｅ）配列番号３と９４％同一であるアミノ酸配列、（ｆ）配列番号３と９５％同一であるアミノ酸配列、（ｇ）配列番号３と９６％同一であるアミノ酸配列、（ｈ）配列番号３と９７％同一であるアミノ酸配列、（ｉ）配列番号３と９８％同一であるアミノ酸配列、（ｊ）配列番号３と９９％同一であるアミノ酸配列、及び（ｋ）配列番号３と１００％同一であるアミノ酸配列からなる群から選択したアミノ酸配列を含むポリペプチドである。
特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤は、ＡｃｔＲＩＩＡのシグナル伝達阻害剤である。特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩＡシグナル伝達阻害剤は、（ａ）配列番号４と９０％同一であるアミノ酸配列、（ｂ）配列番号４と９１％同一であるアミノ酸配列、（ｃ）配列番号４と９２％同一であるアミノ酸配列、（ｄ）配列番号４と９３％同一であるアミノ酸配列、（ｅ）配列番号４と９４％同一であるアミノ酸配列、（ｆ）配列番号４と９５％同一であるアミノ酸配列、（ｇ）配列番号４と９６％同一であるアミノ酸配列、（ｈ）配列番号４と９７％同一であるアミノ酸配列、（ｉ）配列番号４と９８％同一であるアミノ酸配列、（ｊ）配列番号４と９９％同一であるアミノ酸配列、及び（ｋ）配列番号４と１００％同一であるアミノ酸配列からなる群から選択したアミノ酸配列を含むポリペプチドである。
特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤は、ＡｃｔＲＩＩＢのシグナル伝達阻害剤である。特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩＢシグナル伝達阻害剤は、（ａ）配列番号５と９０％同一であるアミノ酸配列、（ｂ）配列番号５と９１％同一であるアミノ酸配列、（ｃ）配列番号５と９２％同一であるアミノ酸配列、（ｄ）配列番号５と９３％同一であるアミノ酸配列、（ｅ）配列番号５と９４％同一であるアミノ酸配列、（ｆ）配列番号５と９５％同一であるアミノ酸配列、（ｇ）配列番号５と９６％同一であるアミノ酸配列、（ｈ）配列番号５と９７％同一であるアミノ酸配列、（ｉ）配列番号５と９８％同一であるアミノ酸配列、（ｊ）配列番号５と９９％同一であるアミノ酸配列、及び（ｋ）配列番号５と１００％同一であるアミノ酸配列からなる群から選択したアミノ酸配列を含むポリペプチドである。
特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤は、ＡｃｔＲＩＩＢのシグナル伝達阻害剤である。特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩＢシグナル伝達阻害剤は、（ａ）配列番号３の断片と７０％同一であるアミノ酸配列、（ｂ）配列番号３の断片と７１％同一であるアミノ酸配列、（ｃ）配列番号３の断片と７２％同一であるアミノ酸配列、（ｄ）配列番号３の断片と７３％同一であるアミノ酸配列、（ｅ）配列番号３の断片と７４％同一であるアミノ酸配列、（ｆ）配列番号３の断片と７５％同一であるアミノ酸配列、（ｇ）配列番号３の断片と７６％同一であるアミノ酸配列、（ｈ）配列番号３の断片と７７％同一であるアミノ酸配列、（ｉ）配列番号３の断片と７８％同一であるアミノ酸配列、（ｊ）配列番号３の断片と７９％同一であるアミノ酸配列、（ｋ）配列番号３の断片と８０％同一であるアミノ酸配列、（ｌ）配列番号３の断片と８１％同一であるアミノ酸配列、（ｍ）配列番号３の断片と８２％同一であるアミノ酸配列、（ｎ）配列番号３の断片と８３％同一であるアミノ酸配列、（ｏ）配列番号３の断片と８４％同一であるアミノ酸配列、（ｐ）配列番号３の断片と８５％同一であるアミノ酸配列、（ｑ）配列番号３の断片と８６％同一であるアミノ酸配列、（ｒ）配列番号３の断片と８７％同一であるアミノ酸配列、（ｓ）配列番号３の断片と８８％同一であるアミノ酸配列、（ｔ）配列番号３の断片と８９％同一であるアミノ酸配列、（ｕ）配列番号３の断片と９０％同一であるアミノ酸配列、（ｖ）配列番号３の断片と９１％同一であるアミノ酸配列、（ｗ）配列番号３の断片と９２％同一であるアミノ酸配列、（ｘ）配列番号３の断片と９３％同一であるアミノ酸配列、（ｙ）配列番号３の断片と９４％同一であるアミノ酸配列、（ｚ）配列番号３の断片と９５％同一であるアミノ酸配列、（ａａ）配列番号３の断片と９６％同一であるアミノ酸配列、（ａｂ）配列番号３の断片と９７％同一であるアミノ酸配列、（ａｃ）配列番号３の断片と９８％同一であるアミノ酸配列、（ａｄ）配列番号３の断片と９９％同一であるアミノ酸配列、及び（ａｅ）配列番号３の断片と１００％同一であるアミノ酸配列からなる群から選択したアミノ酸配列を含むポリペプチドである。
特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤は、ＡｃｔＲＩＩＡのシグナル伝達阻害剤である。特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩＡシグナル伝達阻害剤は、（ａ）配列番号４の断片と７０％同一であるアミノ酸配列、（ｂ）配列番号４の断片と７１％同一であるアミノ酸配列、（ｃ）配列番号４の断片と７２％同一であるアミノ酸配列、（ｄ）配列番号４の断片と７３％同一であるアミノ酸配列、（ｅ）配列番号４の断片と７４％同一であるアミノ酸配列、（ｆ）配列番号４の断片と７５％同一であるアミノ酸配列、（ｇ）配列番号４の断片と７６％同一であるアミノ酸配列、（ｈ）配列番号４の断片と７７％同一であるアミノ酸配列、（ｉ）配列番号４の断片と７８％同一であるアミノ酸配列、（ｊ）配列番号４の断片と７９％同一であるアミノ酸配列、（ｋ）配列番号４の断片と８０％同一であるアミノ酸配列、（ｌ）配列番号４の断片と８１％同一であるアミノ酸配列、（ｍ）配列番号４の断片と８２％同一であるアミノ酸配列、（ｎ）配列番号４の断片と８３％同一であるアミノ酸配列、（ｏ）配列番号４の断片と８４％同一であるアミノ酸配列、（ｐ）配列番号４の断片と８５％同一であるアミノ酸配列、（ｑ）配列番号４の断片と８６％同一であるアミノ酸配列、（ｒ）配列番号４の断片と８７％同一であるアミノ酸配列、（ｓ）配列番号４の断片と８８％同一であるアミノ酸配列、（ｔ）配列番号４の断片と８９％同一であるアミノ酸配列、（ｕ）配列番号４の断片と９０％同一であるアミノ酸配列、（ｖ）配列番号４の断片と９１％同一であるアミノ酸配列、（ｗ）配列番号４の断片と９２％同一であるアミノ酸配列、（ｘ）配列番号４の断片と９３％同一であるアミノ酸配列、（ｙ）配列番号４の断片と９４％同一であるアミノ酸配列、（ｚ）配列番号４の断片と９５％同一であるアミノ酸配列、（ａａ）配列番号４の断片と９６％同一であるアミノ酸配列、（ａｂ）配列番号４の断片と９７％同一であるアミノ酸配列、（ａｃ）配列番号４の断片と９８％同一であるアミノ酸配列、（ａｄ）配列番号４の断片と９９％同一であるアミノ酸配列、及び（ａｅ）配列番号４の断片と１００％同一であるアミノ酸配列からなる群から選択したアミノ酸配列を含むポリペプチドである。
特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤は、ＡｃｔＲＩＩＢのシグナル伝達阻害剤である。特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩＢシグナル伝達阻害剤は、（ａ）配列番号５の断片と７０％同一であるアミノ酸配列、（ｂ）配列番号５の断片と７１％同一であるアミノ酸配列、（ｃ）配列番号５の断片と７２％同一であるアミノ酸配列、（ｄ）配列番号５の断片と７３％同一であるアミノ酸配列、（ｅ）配列番号５の断片と７４％同一であるアミノ酸配列、（ｆ）配列番号５の断片と７５％同一であるアミノ酸配列、（ｇ）配列番号５の断片と７６％同一であるアミノ酸配列、（ｈ）配列番号５の断片と７７％同一であるアミノ酸配列、（ｉ）配列番号５の断片と７８％同一であるアミノ酸配列、（ｊ）配列番号５の断片と７９％同一であるアミノ酸配列、（ｋ）配列番号５の断片と８０％同一であるアミノ酸配列、（ｌ）配列番号５の断片と８１％同一であるアミノ酸配列、（ｍ）配列番号５の断片と８２％同一であるアミノ酸配列、（ｎ）配列番号５の断片と８３％同一であるアミノ酸配列、（ｏ）配列番号５の断片と８４％同一であるアミノ酸配列、（ｐ）配列番号５の断片と８５％同一であるアミノ酸配列、（ｑ）配列番号５の断片と８６％同一であるアミノ酸配列、（ｒ）配列番号５の断片と８７％同一であるアミノ酸配列、（ｓ）配列番号５の断片と８８％同一であるアミノ酸配列、（ｔ）配列番号５の断片と８９％同一であるアミノ酸配列、（ｕ）配列番号５の断片と９０％同一であるアミノ酸配列、（ｖ）配列番号５の断片と９１％同一であるアミノ酸配列、（ｗ）配列番号５の断片と９２％同一であるアミノ酸配列、（ｘ）配列番号５の断片と９３％同一であるアミノ酸配列、（ｙ）配列番号５の断片と９４％同一であるアミノ酸配列、（ｚ）配列番号５の断片と９５％同一であるアミノ酸配列、（ａａ）配列番号５の断片と９６％同一であるアミノ酸配列、（ａｂ）配列番号５の断片と９７％同一であるアミノ酸配列、（ａｃ）配列番号５の断片と９８％同一であるアミノ酸配列、（ａｄ）配列番号５の断片と９９％同一であるアミノ酸配列、及び（ａｅ）配列番号５の断片と１００％同一であるアミノ酸配列からなる群から選択したアミノ酸配列を含むポリペプチドである。
特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤の用量は、０．１～２．２５ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤の用量は、０．１～２．０ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤の用量は、０．７～２．０ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤の用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１２５ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．３３ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．７５ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇまたは約２．２５ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤の用量は、０．１ｍｇ／ｋｇ～０．５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ～０．７ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～１．０ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ～１．２５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ～２．０ｍｇ／ｋｇまたは１．５～２．２５ｍｇ／ｋｇである。
特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤は、２１日に１回投与する。特定の実施形態では、そのＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤は、皮下投与する。特定の実施形態では、その治療期間は、最長で２４カ月である。特定の実施形態では、１回投与当たりの最大総用量は、１６８ｍｇ未満である。
特定の実施形態では、上記の方法のうちのいずれの転帰も、（ａ）前記投与後、治療した対象の赤血球輸血非依存（ＲＢＣ－ＴＩ）期間が８週間以上であること、（ｂ）治療した対象のＲＢＣ－ＴＩが１２週間以上であること、または（ｃ）治療した対象において、赤血球応答の改変（ｍＨＩ－Ｅ）が見られることである。特定の実施形態では、そのｍＨＩ－Ｅは、前記投与後、８週間の期間に、平均ヘモグロビン量が１．５ｇ／ｄＬ以上増加するか、または８週間の期間に、輸血赤血球が４単位以上減少することである。
５．４患者集団
本明細書に記載されている方法に従って治療する対象は、齧歯動物、イヌもしくはネコのような飼育動物、または霊長類動物、例えばヒト以外の霊長類動物のようないずれかの哺乳動物であることができる。好ましい実施形態では、その対象は、ヒトである。特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法を用いて、対象における、非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）による貧血を治療して、貧血の対象において輸血負荷を低減するか、あるいは前記治療をモニタリングし、及び／または齧歯動物もしくは霊長類動物のようないずれかの哺乳動物、好ましい実施形態ではヒト対象において、本発明で提供する方法に従って治療する対象を選択することができる。
本明細書に記載されている方法に従って治療する対象は、齧歯動物、イヌもしくはネコのような飼育動物、または霊長類動物、例えばヒト以外の霊長類動物のようないずれかの哺乳動物であることができる。好ましい実施形態では、その対象は、ヒトである。特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法を用いて、対象における、非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）による貧血を治療して、貧血の対象において輸血負荷を低減するか、あるいは前記治療をモニタリングし、及び／または齧歯動物もしくは霊長類動物のようないずれかの哺乳動物、好ましい実施形態ではヒト対象において、本発明で提供する方法に従って治療する対象を選択することができる。
特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法に従って治療する対象は、女性である。特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法に従って治療する対象は、男性である。特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法に従って治療する対象は、いずれの年齢の対象であることもできる。特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法に従って治療する対象は、１８歳未満である。具体的な実施形態では、本明細書に記載されている方法に従って治療する対象は、１３歳未満である。別の具体的な実施形態では、本明細書に記載されている方法に従って治療する対象は、１２歳未満、１１歳未満、１０歳未満、９歳未満、８歳未満、７歳未満、６歳未満または５歳未満である。別の具体的な実施形態では、本明細書に記載されている方法に従って治療する対象は、１～３歳、３～５歳、５～７歳、７～９歳、９～１１歳、１１～１３歳、１３～１５歳、１５～２０歳、２０～２５歳、２５～３０歳または３０歳超である。別の具体的な実施形態では、本明細書に記載されている方法に従って治療する対象は、３０～３５歳、３５～４０歳、４０～４５歳、４５～５０歳、５０～５５歳、５５～６０歳または６０歳超である。別の具体的な実施形態では、本明細書に記載されている方法に従って治療する対象は、１８～６４歳、６５～７４歳または７５歳超である。
特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、ＩＰＳＳ－Ｒの定義によるＭＤＳと診断されている。ＩＰＳＳ－Ｒは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ－Ｒｅｖｉｓｅｄを指し、このシステムは、骨髄異形成症候群の予後評価に用いられている。例えば、Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１２；１２０（１２）：２４５４－２４６５を参照されたい。ＩＰＳＳ－Ｒでは、判定基準ポイントシステムを用いて、骨髄異形成症候群患者の転帰を、非常に低リスク（リスクスコア：０～１．５、生存期間中央値：８．８年）、低リスク（リスクスコア：１．５～３．０、生存期間中央値：５．３年）、中程度のリスク（ポイント：３．０～４．５、生存期間中央値：３．０年）、高リスク（ポイント：４．５～６．０、生存期間中央値：１．６年）または非常に高リスク（リスクスコア：６超、生存期間中央値：０．８年）として特徴付ける。そのポイントシステムでは、（ｉ）対象における骨髄芽球のパーセンテージ、ならびに（ｉｉ）対象における細胞遺伝学的な値（ヘモグロビン濃度（ｇ／ｄＬ）、好中球絶対数（×１０９／Ｌ）及び血小板数（×１０９／Ｌ）として定義される）を評価する。
特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、ＭＤＳである。特定の実施形態では、そのＭＤＳは、ＩＰＳＳの定義による非常に低リスクのＭＤＳである。特定の実施形態では、そのＭＤＳは、ＩＰＳＳ－Ｒの定義による低リスクのＭＤＳである。特定の実施形態では、そのＭＤＳは、ＩＰＳＳ－Ｒの定義による中程度のリスクのＭＤＳである。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、ＭＤＳ－多系統の異形成を伴う不応性血球減少症（ＭＤＳ－ＲＣＭＤ）である。
特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法に従って治療する対象は、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）スコアが０である。特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法に従って治療する対象は、ＥＣＯＧスコアが１である。特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法に従って治療する対象は、ＥＣＯＧスコアが２である。
特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象における、環状鉄芽球である赤芽球のパーセンテージは、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％または少なくとも２０％である。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象における、環状鉄芽球である赤芽球のパーセンテージは、少なくとも１５％である。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象における、環状鉄芽球である赤芽球のパーセンテージは、約１５％である。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象における、環状鉄芽球である赤芽球のパーセンテージは、約１５％～約２０％である。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象における、環状鉄芽球である赤芽球のパーセンテージは、約５％～２０％である。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、正常な赤芽球に対する環状鉄芽球の比率が少なくとも１：２０、少なくとも１：７または少なくとも１：５である。
特定の実施形態では、非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクのＭＤＳによる貧血である対象は、生涯にわたり定期的な赤血球輸血を必要とする。特定の実施形態では、非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクのＭＤＳによる貧血である対象は、８週間の期間に、０～４赤血球単位の輸血を必要とする。特定の実施形態では、非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクのＭＤＳによる貧血である対象は、８週間の期間に、４～６赤血球単位の輸血を必要とする。特定の実施形態では、非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクのＭＤＳによる貧血である対象は、８週間の期間に、６赤血球単位未満の輸血を必要とする。特定の実施形態では、非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクのＭＤＳによる貧血である対象は、８週間の期間に、６赤血球単位超の輸血を必要とする。特定の実施形態では、非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクのＭＤＳによる貧血である対象は、輸血負荷が高い。特定の実施形態では、高い輸血負荷とは、本発明で提供する方法による治療の前に、２４週間の期間に１２赤血球単位以上負荷することである。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、輸血負荷が低い。特定の実施形態では、輸血負荷が低い対象であって、本発明で提供する方法で治療する対象は、８週間当たりに赤血球を最大で０単位、１単位、２単位または３単位必要とする。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、輸血負荷が高い。特定の実施形態では、輸血負荷が高い対象であって、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、８週間当たりに赤血球を少なくとも４単位、少なくとも５単位、少なくとも６単位、少なくとも７単位、少なくとも８単位、少なくとも９単位、少なくとも１０単位、少なくとも１１単位、少なくとも１２単位または少なくとも１３単位必要とする。
特定の実施形態では、治療する対象は、ＳＦ３Ｂ１遺伝子に変異を１つ以上有する。特定の実施形態では、ＳＦ３Ｂ１遺伝子におけるその１つ以上の変異は、遺伝子解析によって確認したものである。特定の実施形態では、その１つ以上の変異は、非コード領域における変異である。特定の実施形態では、ＳＦ３Ｂ１は、ＳＢ３Ｂ１をコードする遺伝子である。特定の実施形態では、その１つ以上の変異は、コード領域における変異である。特定の実施形態では、ＳＦ３Ｂ１は、ＳＦ３Ｂ１タンパク質である。特定の実施形態では、ＳＦ３Ｂ１タンパク質におけるその１つ以上の変異は、Ｅ６２２Ｄ、Ｒ６２５Ｃ、Ｈ６６２Ｑ、Ｈ６６２Ｄ、Ｋ６６Ｎ、Ｋ６６６Ｔ、Ｋ６６６Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ａ６７２Ｄ、Ｋ７００Ｅ、Ｉ７０４Ｎからなる群から選択する。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、Ｅ６２２Ｄという変異があるＳＦ３Ｂ１タンパク質を発現する。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、Ｒ６２５Ｃという変異があるＳＦ３Ｂ１タンパク質を発現する。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、Ｈ６６２Ｑという変異があるＳＦ３Ｂ１タンパク質を発現する。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、Ｈ６６２Ｄという変異があるＳＦ３Ｂ１タンパク質を発現する。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、Ｋ６６Ｎという変異があるＳＦ３Ｂ１タンパク質を発現する。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、Ｋ６６６Ｔという変異があるＳＦ３Ｂ１タンパク質を発現する。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、Ｋ６６６Ｑという変異があるＳＦ３Ｂ１タンパク質を発現する。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、Ｋ６６６Ｅという変異があるＳＦ３Ｂ１タンパク質を発現する。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、Ａ６７２Ｄという変異があるＳＦ３Ｂ１タンパク質を発現する。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、Ｋ７００Ｅという変異があるＳＦ３Ｂ１を発現する。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、Ｉ７０４Ｎという変異があるＳＦ３Ｂ１タンパク質を発現する。具体的な実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、変異が１つ以上あるＳＲＳＦ２を発現する。具体的な実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、変異が１つ以上あるＤＮＭＴ３Ａを発現する。具体的な実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、変異が１つ以上あるＴＥＴ２を発現する。具体的な実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、変異が１つ以上あるＳＥＴＢＰ１を発現する。
特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、（ｉ）非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクのＭＤＳによる貧血であり、（ｉｉ）その対象の赤芽球の少なくとも１５％が環状鉄芽球である。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、（ｉ）非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクのＭＤＳによる貧血であり、（ｉｉ）その対象の赤芽球の少なくとも５％が環状鉄芽球であり、（ｉｉｉ）変異が１つ以上あるＳＦ３Ｂ１を発現する。
特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、血小板減少症である。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、１リットル当たりの血小板が１００×１０９未満である。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、１リットル当たりの血小板が１００～４００×１０９である。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、１リットル当たりの血小板が４００×１０９超である。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、好中球減少症である。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、１リットル当たりの好中球絶対数が１×１０９未満である。
特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、１μＬ当たりの白血球が１３，０００未満、１μＬ当たりの白血球が１２，０００未満、１μＬ当たりの白血球が１１，０００未満、１μＬ当たりの白血球が１０，０００未満、１μＬ当たりの白血球が７，５００未満、または１μＬ当たりの白血球が５００未満である。
特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象におけるヘモグロビンレベルは、１０ｇ／ｄＬ未満、９ｇ／ｄＬ未満、８ｇ／ｄＬ未満または７ｇ／ｄＬ未満である。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象におけるヘモグロビンレベルは、７ｇ／ｄＬ～７．５ｇ／ｄＬ、７．５ｇ／ｄＬ～８ｇ／ｄＬ、８ｇ／ｄＬ～８．５ｇ／ｄＬ、８．５ｇ／ｄＬ～９．０ｇ／ｄＬ、９．０ｇ／ｄＬ～９．５ｇ／ｄＬまたは９．５ｇ／ｄＬ～１０．０ｇ／ｄＬである。
上記の方法のうちのいずれかの特定の実施形態では、対象は、赤血球造血刺激因子製剤（ＥＳＡ）による前治療に不応であることができる。上記の方法のうちのいずれかの特定の実施形態では、対象は、ＥＳＡによる前治療に不耐であることができる。上記の方法のうちのいずれかの特定の実施形態では、対象は、ＥＳＡによる治療に不適格であることができる。
上記の方法のうちのいずれかの特定の実施形態では、ＥＳＡによる前治療に不応である対象は、単剤もしくは他の薬剤との併用剤としてＥＳＡを含む前レジメンに不応であるか、または導入後、不耐性もしくは有害事象により、いずれかの時点に、その前レジメンに応答しなくなった対象であることができる。
上記の方法のうちのいずれかの特定の実施形態では、その対象は、ＥＳＡによる前治療に不耐である。特定の実施形態では、単剤または他の薬剤との併用剤としてＥＳＡを含む前レジメンは、導入後のいずれかの時点に、その対象において、不耐性または有害事象により、中止となっている。
上記の方法のうちのいずれかの特定の実施形態では、その対象は、ＥＳＡによる前治療に不耐である。特定の実施形態では、その対象は、内因性血清エリスロポエチン（ＥＰＯ）レベルが高いため、ＥＳＡによる治療に応答する可能性が低い。上記の方法のうちのいずれかの特定の実施形態では、その対象は、以前にＥＳＡで治療したことがなく、血清ＥＰＯレベルが２００ＩＵ／Ｌ超である。
特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、１つ以上のＥＳＡによる前治療を受けたことがあるか、または１つ以上のＥＳＡによる治療をその時点に受けている。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、１つ以上のＥＳＡによる治療に応答しない。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、１つ以上のＥＳＡによる治療に不応である。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、１つ以上のＥＳＡによる治療に不応となる。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、ＥＳＡによる前治療に不応である。特定の実施形態では、ＥＳＡによる前治療に不応である対象は、単剤もしくは他の薬剤（例えばＧ－ＣＳＦ）との併用剤としてＥＳＡを含む前レジメンに不応であることが文書で証明されているか、またはそのレジメンに応答しなくなっており、そのＥＳＡレジメンは、（ａ）組み換えヒトエリスロポエチンが、少なくとも８回分もしくは同等の回数で、１週間当たり４０，０００ＩＵ超であるか、または（ｂ）ダルベポエチンαが、３週間に１回で、少なくとも４回分もしくは同等の回数で、５００μｇ超でなければならない。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、ＥＳＡによる前治療に不耐である。特定の実施形態では、ＥＳＡによる前治療に不耐である対象は、単剤または（例えばＧ－ＣＳＦとの）併用剤としてＥＳＡを含む前レジメンが、導入後、いずれかの時点に、不耐性または有害事象により中止になったことについて文書で証明されている。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、ＥＳＡに不適格である。特定の実施形態では、ＥＳＡに不適格である対象は、ＥＳＡによって以前に治療していない対象における２００ＩＵ／Ｌ超という内因性血清エリスロポエチンレベルに基づき、ＥＳＡに応答する可能性が低い。
特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法に従って治療する対象は、ＭＤＳである。特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法に従って治療する対象は、ＭＤＳであり、インタクトな５番染色体長椀を有する。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、ＭＤＳであり、インタクトな５番染色体長椀を有し、レナリドマイドによる治療の失敗が文書で証明されていない。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、ＭＤＳであり、インタクトな５番染色体長椀を有し、レナリドマイドによる治療の失敗が文書で証明されている。特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法に従って治療する対象は、５番染色体長椀の欠失を伴うＭＤＳである。５番染色体長椀の欠失を伴うＭＤＳは、５番染色体長椀の欠失を含み、とりわけ、楕円形の大赤血球を伴い、白血球数が正常であるかまたは多少減少しており、血小板数が正常であるか増加しており、骨髄中及び血中の芽球が５％未満である大球性貧血によって特徴付けられる。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、５番染色体長椀の欠失を伴うＭＤＳであり、レナリドマイドによる治療の失敗が文書で証明されていない。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、５番染色体長椀の欠失を伴うＭＤＳであり、レナリドマイドによる治療の失敗が文書で証明されている。特定の実施形態では、レナリドマイドによる治療の失敗は、レナリドマイドに対する応答の喪失、レナリドマイドによる治療の４カ月後におけるレナリドマイドへの不応、レナリドマイドによる治療に対する不耐性、またはレナリドマイドによる治療が不可能な血球減少症を含む。
特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、ＥＰＯ血清濃度が５００ＩＵ／Ｌ超である。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、ＥＰＯ血清濃度が２００～５００ＩＵ／Ｌである。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、ＥＰＯ血清濃度が１００～２００ＩＵ／Ｌである。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、ＥＰＯ血清濃度が１００ＩＵ／Ｌ未満である。
特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、クレアチニンの腎クリアランス速度が４０～６０ｍＬ／分である。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、クレアチニンの腎クリアランス速度が６０ｍＬ／分超である。
特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、ベースラインの血小板数が１００×１０９／Ｌ未満である。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、ベースラインの血小板数が１００～４００×１０９／Ｌである。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、ベースラインの血小板数が４００×１０９／Ｌ超である。
特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、ラスパテルセプトまたはソタテルセプトを投与する０～２年前の間に、ＭＤＳの初期診断を受けている。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、ラスパテルセプトまたはソタテルセプトを投与する２～５年前の間に、ＭＤＳの初期診断を受けている。特定の実施形態では、本発明で提供する方法に従って治療する対象は、ラスパテルセプトまたはソタテルセプトを投与する５年前よりも前に、ＭＤＳの初期診断を受けている。
特定の実施形態では、本発明で提供するのは、非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）による貧血と診断されているかまたは診断されるヒト対象の治療方法であって、その対象に、ラスパテルセプトまたはソタテルセプトを治療有効用量投与することを含み、（ａ）その対象において、環状鉄芽球である赤芽球が少なくとも１５％であり、（ｂ）その対象が男性対象である方法である。
特定の実施形態では、本発明で提供するのは、非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）による貧血と診断されているかまたは診断されるヒト対象の治療方法であって、その対象に、ラスパテルセプトまたはソタテルセプトを治療有効用量投与することを含み、（ａ）その対象において、環状鉄芽球である赤芽球が少なくとも１５％であり、（ｂ）その対象が、ラスパテルセプトまたはソタテルセプトを投与する２～５年前の間に、ＭＤＳの初期診断を受けたことのある対象である方法である。
特定の実施形態では、本発明で提供するのは、非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）による貧血と診断されているかまたは診断されるヒト対象の治療方法であって、その対象に、ラスパテルセプトまたはソタテルセプトを治療有効用量投与することを含み、（ａ）その対象において、環状鉄芽球である赤芽球が少なくとも１５％であり、（ｂ）その対象において、ベースラインの血小板数が４００×１０９／Ｌ超である方法である。
特定の実施形態では、本発明で提供するのは、非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）による貧血と診断されているかまたは診断されるヒト対象の治療方法であって、その対象に、ラスパテルセプトまたはソタテルセプトを治療有効用量投与することを含み、（ａ）その対象において、環状鉄芽球である赤芽球が少なくとも１５％であり、（ｂ）その対象において、ベースラインの血清エリスロポエチン（ＥＰＯ）レベルが１００～２００ＩＵ／Ｌである方法である。
特定の実施形態では、本発明で提供するのは、非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）による貧血と診断されているかまたは診断されるヒト対象の治療方法であって、その対象に、ラスパテルセプトまたはソタテルセプトを治療有効用量投与することを含み、（ａ）その対象において、環状鉄芽球である赤芽球が少なくとも１５％であり、（ｂ）その対象が、ラスパテルセプトまたはソタテルセプトの投与前に、８週間の期間にＲＢＣ輸血を４～６単位受けたことがある方法である。
特定の実施形態では、本発明で提供するのは、非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）による貧血と診断されているかまたは診断されるヒト対象の治療方法であって、その対象に、ラスパテルセプトまたはソタテルセプトを治療有効用量投与することを含み、（ａ）その対象が、ＳＦ３Ｂ１遺伝子に変異を１つ以上有し、（ｂ）その対象において、環状鉄芽球である赤芽球が少なくとも５％であり、（ｃ）その対象が男性対象である方法である。
特定の実施形態では、本発明で提供するのは、非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）による貧血と診断されているかまたは診断されるヒト対象の治療方法であって、その対象に、ラスパテルセプトまたはソタテルセプトを治療有効用量投与することを含み、（ａ）その対象が、ＳＦ３Ｂ１遺伝子に変異を１つ以上有し、（ｂ）その対象において、環状鉄芽球である赤芽球が少なくとも５％であり、（ｃ）その対象が、ラスパテルセプトまたはソタテルセプトを投与する２～５年前の間に、ＭＤＳの初期診断を受けたことがある方法である。
特定の実施形態では、本発明で提供するのは、非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）による貧血と診断されているかまたは診断されるヒト対象の治療方法であって、その対象に、ラスパテルセプトまたはソタテルセプトを治療有効用量投与することを含み、（ａ）その対象が、ＳＦ３Ｂ１遺伝子に変異を１つ以上有し、（ｂ）その対象において、環状鉄芽球である赤芽球が少なくとも５％であり、（ｃ）その対象において、ベースラインの血小板数が４００×１０９／Ｌ超である方法である。
特定の実施形態では、本発明で提供するのは、非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）による貧血と診断されているかまたは診断されるヒト対象の治療方法であって、その対象に、ラスパテルセプトまたはソタテルセプトを治療有効用量投与することを含み、（ａ）その対象が、ＳＦ３Ｂ１遺伝子に変異を１つ以上有し、（ｂ）その対象において、環状鉄芽球である赤芽球が少なくとも５％であり、（ｃ）その対象において、ベースラインの血清ＥＰＯレベルが１００～２００ＩＵ／Ｌである方法である。
特定の実施形態では、本発明で提供するのは、非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）による貧血と診断されているかまたは診断されるヒト対象の治療方法であって、その対象に、ラスパテルセプトまたはソタテルセプトを治療有効用量投与することを含み、（ａ）その対象が、ＳＦ３Ｂ１遺伝子に変異を１つ以上有し、（ｂ）その対象において、環状鉄芽球である赤芽球が少なくとも５％であり、（ｃ）その対象が、ラスパテルセプトまたはソタテルセプトの投与前に、８週間の期間にＲＢＣ輸血を４～６単位受けたことのある対象である方法である。
６．実施例
６．１実施例１：環状鉄芽球が見られ、赤血球輸血を必要とする対象において、ＩＰＳＳ－Ｒによる非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクの骨髄異形成症候群による貧血を治療するためのラスパテルセプト（配列番号１のアミノ酸配列を含むポリペプチド）の安全性及び有効性を評価するための第３相二重盲検無作為化プラセボ対照多施設試験
６．１．１序論
この実施例には、環状鉄芽球が見られ、赤血球輸血を必要とする対象において、ＩＰＳＳ－Ｒによる非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクの骨髄異形成症候群による貧血を治療するためのラスパテルセプトの安全性及び有効性を評価するための第３相二重盲検無作為化プラセボ対照多施設試験が示されている。
６．１実施例１：環状鉄芽球が見られ、赤血球輸血を必要とする対象において、ＩＰＳＳ－Ｒによる非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクの骨髄異形成症候群による貧血を治療するためのラスパテルセプト（配列番号１のアミノ酸配列を含むポリペプチド）の安全性及び有効性を評価するための第３相二重盲検無作為化プラセボ対照多施設試験
６．１．１序論
この実施例には、環状鉄芽球が見られ、赤血球輸血を必要とする対象において、ＩＰＳＳ－Ｒによる非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクの骨髄異形成症候群による貧血を治療するためのラスパテルセプトの安全性及び有効性を評価するための第３相二重盲検無作為化プラセボ対照多施設試験が示されている。
６．１．２結果
スクリーニングを通過した、ＭＤＳの対象２２９人を無作為化Ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）集団として登録した。そのＭＤＳの対象２２９人のうちの１５３人は、処置群に登録し、ラスパテルセプトを、１ｍｇ／ｋｇの用量レベルから始めて投与し、その用量は、最大１．７５ｍｇ／ｋｇまで漸増できる。そのＭＤＳの対象２２９人のうちの７６人は、プラセボ対照群に登録した。
スクリーニングを通過した、ＭＤＳの対象２２９人を無作為化Ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）集団として登録した。そのＭＤＳの対象２２９人のうちの１５３人は、処置群に登録し、ラスパテルセプトを、１ｍｇ／ｋｇの用量レベルから始めて投与し、その用量は、最大１．７５ｍｇ／ｋｇまで漸増できる。そのＭＤＳの対象２２９人のうちの７６人は、プラセボ対照群に登録した。
奏効者数をＩｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）集団の対象の総数で除した値を用いて、主要評価項目である奏効率を算出した。この試験では、処置から８週間以上赤血球輸血非依存であった対象の割合に関しては、ラスパテルセプト群がプラセボ群を上回り、統計的に有意な形で、その主要評価項目が達成された。二次目標は、（ｉ）ラスパテルセプトが、１２週間以上のＲＢＣ輸血非依存性（ＲＢＣ－ＴＩ）に及ぼす作用を評価すること、（ｉｉ）ラスパテルセプトが、ヘモグロビンの増加に及ぼす作用を評価すること、（ｉｉｉ）ラスパテルセプトが、ＲＢＣ－ＴＩ期間に及ぼす作用を評価すること、（ｉｖ）ラスパテルセプトが、ＲＢＣ－ＴＩになるまでの時間に及ぼす作用を評価すること、及び（ｖ）ラスパテルセプトが、赤血球の血液学的改善（ＨＩ－Ｅ）に及ぼす作用を評価することであった。この試験では、１２週間以上のＲＢＣ－ＴＩ、ならびに１～２４週間及び１～４８週間の試験期間中のｍＨＩ－Ｅという二次有効性評価項目についても、統計的有意性が達成された。加えて、この試験では、（最初の２４週間に奏効を示した患者において、）有意ではないが、全ＲＢＣ－ＴＩ期間中央値が改善する傾向が見られた。
対象の年齢、体重及びベースラインの特性は、記述統計学を用いて概括し、その一方で、性別、人種及びその他のカテゴリー変数は、投与コホートごとの度数分布表を用いて示した。図１を参照されたい。過去の輸血歴を概括した。図２を参照されたい。Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ）の器官別大分類及び基本語ごとの度数分布表を用いて、病歴データを概括した。図３を参照されたい。度数分布表を用いて、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の診断、及びＲＢＣ輸血依存性を概括した。図４及び５を参照されたい。
ＩＴＴ集団において、有効性解析を行った。有効性評価項目は、（ｉ）赤血球輸血非依存（ＲＢＣ－ＴＩ）が８週間以上であること、（ｉｉ）平均ヘモグロビン増加量が１．０ｇ／ｄＬ以上であること、（ｉｉｉ）ＲＢＣ－ＴＩ期間、（ｉｖ）ＲＢＣ－ＴＩになるまでの時間、及び（ｖ）赤血球の奏効（ＨＩ－Ｅ）として定義されている。主要有効性評価項目の結果から、処置群の対象のうち、１～２４週目の期間に８週間以上ＲＢＣ－ＴＩであった対象の割合が、プラセボ群と比べて統計的に有意な形で高かったことが示された。図６を参照されたい。重要な二次評価項目の解析により、処置群の対象のうち、ＲＢＣ－ＴＩが１２週間以上であった対象の割合が、統計的に有意な形で高かったことが示された。
ＩＴＴ集団において、１～２４週目の期間にＲＢＣ－ＴＩ期間が８週間以上であったことについて、フォレストプロットによるサブグループ解析を行い、性別、人種及びその他のカテゴリー変数について示した。その結果では、特定のサブグループにおいて強い効果が見られた。図７Ａ及び７Ｂを参照されたい。
同様に、ＩＴＴ集団において、１～２４週目の期間にＲＢＣ－ＴＩ期間が１２週間以上であったことについて、フォレストプロットによるサブグループ解析を行い、性別、人種及びその他のカテゴリー変数について示した。その結果では、特定のサブグループにおいて強い効果が見られた。図８Ａ及び８Ｂを参照されたい。
加えて、ＩＴＴ集団において、１～４８週目においてＲＢＣ－ＴＩ期間が１２週間以上であったことについてフォレストプロットによるサブグループ解析を行い、性別、人種及びその他のカテゴリー変数について示した。その結果では、特定のサブグループにおいて強い効果が見られた。図９Ａ及び９Ｂを参照されたい。
さらに、１～２４週目の期間における赤血球応答の改変（ｍＨＩ－Ｅ）について、フォレストプロットによるサブグループ解析を行い、性別、人種及びその他のカテゴリー変数について示した。その結果では、特定のサブグループにおいて強い効果が見られた。図１０Ａ及び１０Ｂを参照されたい。
同様に、１～４８週目における赤血球応答の改変（ｍＨＩ－Ｅ）について、フォレストプロットによるサブグループ解析を行い、性別、人種及びその他のカテゴリー変数について示した。その結果では、特定のサブグループにおいて強い効果が見られた。図１１Ａ及び１１Ｂを参照されたい。
６．１．３試験デザイン
対象には、２１日の各処置サイクルの１日目に、ラスパテルセプトを皮下投与した（初回用量１ｍｇ／ｋｇ）。コントロールの対象には、２１日の各処置サイクルの１日目に、プラセボを皮下投与した。治療期間は、最長で２４カ月であった。試験は、（ｉ）スクリーニング期間、（ｉｉ）処置期間、及び（ｉｉｉ）処置後のフォローアップ期間に分けた。
対象には、２１日の各処置サイクルの１日目に、ラスパテルセプトを皮下投与した（初回用量１ｍｇ／ｋｇ）。コントロールの対象には、２１日の各処置サイクルの１日目に、プラセボを皮下投与した。治療期間は、最長で２４カ月であった。試験は、（ｉ）スクリーニング期間、（ｉｉ）処置期間、及び（ｉｉｉ）処置後のフォローアップ期間に分けた。
（ａ）スクリーニング期間
対象は、書面によるインフォームドコンセントを提出したら、適格性を判断するためのスクリーニング期間に入った。Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＩＲＴ）システムによって、対象の識別（ＩＤ）番号を割り当てた。対象のスクリーニング工程は、１回目の投与の２８日前までに行った。スクリーニング期間中、対象に対して、安全性の評価及びその他の評価を行って、試験に対する適格性を判断した。再スクリーニングを可能にして、新たな対象ＩＤ番号を割り当てた。
対象は、書面によるインフォームドコンセントを提出したら、適格性を判断するためのスクリーニング期間に入った。Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＩＲＴ）システムによって、対象の識別（ＩＤ）番号を割り当てた。対象のスクリーニング工程は、１回目の投与の２８日前までに行った。スクリーニング期間中、対象に対して、安全性の評価及びその他の評価を行って、試験に対する適格性を判断した。再スクリーニングを可能にして、新たな対象ＩＤ番号を割り当てた。
骨髄穿刺による塗抹標本、骨髄生検標本、末梢血塗抹標本、細胞遺伝学的な値の施設判定を用いて、ＭＤＳの診断及びＷＨＯ分類を確定したとともに、ベースラインのＩＰＳＳ－Ｒリスク分類を決定した（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１２；１２０（１２）：２４５４－２４６５）。ＲＢＣ輸血歴は、登録日も含め、登録日から少なくとも１６週間前までの期間について入手しなければならず、データには、輸血を行う際のヘモグロビン（Ｈｇｂ）値（すなわち輸血前Ｈｇｂ値）を含める必要がある。
（ｂ）処置期間
対象は、スクリーニング期間において、必要な評価を満たし、かつ適格性判定基準も満たした後、処置期間に入った。ＩＲＴシステムによって対象を登録後、登録から３日以内に、ラスパテルセプトまたはプラセボの初回投与（初回投与、１日目）を行い、その投与は、適格性判定基準を満たしていれば、登録日に行うことができた。対象には、２１日の各処置サイクルの１日目に、ラスパテルセプトまたはプラセボを投与した。治験医が臨床適応としたときには、ベストサポーティブケア（ＢＳＣ）を試験治療と併用した。ベストサポーティブケアには、必要に応じて、輸血、鉄キレート剤、抗生物質、抗ウイルス剤及び／または抗真菌療法による治療、ならびに栄養支持を含めたが、これらに限らなかった。この試験におけるベストサポーティブケアからは、ＥＳＡの使用を除外した。
対象は、スクリーニング期間において、必要な評価を満たし、かつ適格性判定基準も満たした後、処置期間に入った。ＩＲＴシステムによって対象を登録後、登録から３日以内に、ラスパテルセプトまたはプラセボの初回投与（初回投与、１日目）を行い、その投与は、適格性判定基準を満たしていれば、登録日に行うことができた。対象には、２１日の各処置サイクルの１日目に、ラスパテルセプトまたはプラセボを投与した。治験医が臨床適応としたときには、ベストサポーティブケア（ＢＳＣ）を試験治療と併用した。ベストサポーティブケアには、必要に応じて、輸血、鉄キレート剤、抗生物質、抗ウイルス剤及び／または抗真菌療法による治療、ならびに栄養支持を含めたが、これらに限らなかった。この試験におけるベストサポーティブケアからは、ＥＳＡの使用を除外した。
（ｃ）処置後のフォローアップ期間
治験医は、対象がインフォームドコンセントに署名した時点から、ラスパテルセプトまたはプラセボの最終投与の４２日後まで、すべての有害事象（ＡＥ）を記録したととともに、上記以降も、いずれかの時点に治験医が把握した重篤な有害事象（ＳＡＥ）であって、ラスパテルセプトまたはプラセボに関連する疑いのあるＳＡＥも記録した。輸血データの収集は、治験品の最終投与日から４２日後または試験終了時まで継続した。
治験医は、対象がインフォームドコンセントに署名した時点から、ラスパテルセプトまたはプラセボの最終投与の４２日後まで、すべての有害事象（ＡＥ）を記録したととともに、上記以降も、いずれかの時点に治験医が把握した重篤な有害事象（ＳＡＥ）であって、ラスパテルセプトまたはプラセボに関連する疑いのあるＳＡＥも記録した。輸血データの収集は、治験品の最終投与日から４２日後または試験終了時まで継続した。
６．１．４試験目標
表１：ラスパテルセプトで処置する、ＭＤＳの対象の試験目標
表１：ラスパテルセプトで処置する、ＭＤＳの対象の試験目標
６．１．５組み入れ基準
対象は、以下の試験登録基準を満たす者であった。（ｉ）対象は、インフォームドコンセント文書（ＩＣＦ）に署名する時点に、１８歳以上であった。（ｉｉ）対象は、試験に関連するいずれかの評価／処置を行う前に、ＩＣＦを理解し、ＩＣＦに自発的に署名した。（ｉｉｉ）ＷＨＯ分類／Ｆｒｅｎｃｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｂｒｉｔｉｓｈ（ＦＡＢ）分類に従って、非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクのＭＤＳのＩＰＳＳ－Ｒ分類（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１２；１２０（１２）：２４５４－２４６５）を満たすＭＤＳであると施設で診断されたことを文書で証明した。（ｉｖ）対象は、骨髄中の赤血球前駆細胞の１５％以上が環状鉄芽球でなければならず、または対象が、ＳＦ３Ｂ１遺伝子に変異を１つ以上有する場合には、５％以上（ただし１５％未満）でなければならない。（ｖ）対象は、骨髄中の芽球が５％未満でなければならない。（ｖｉ）対象は、末梢血白血球（ＷＢＣ）数が１３，０００／μＬ未満でなければならない。（ｖｉｉ）対象は、赤血球ＲＢＣ輸血を必要とする者でなければならない。（ｖｉｉｉ）対象は、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）スコアが０、１または２でなければならない。（ｉｘ）対象は、ＥＳＡによる前治療に不応、不耐または不適格であった。ＥＳＡによる前治療に不応であった対象は、単剤もしくは他の薬剤との併用剤としてＥＳＡを含む前レジメンに不応であったか、または導入後、不耐性もしくは有害事象により、いずれかの時点に応答性が維持されなくなった対象であることができた。ＥＳＡによる前治療に不耐であった対象は、単剤または他の薬剤との併用剤としてＥＳＡを含む前レジメンが、いずれかの時点に、導入後、不耐性または有害事象により中止になった。ＥＳＡによる前治療に不適格であった対象は、内因性血清エリスロポエチン（ＥＰＯ）レベルが高いため、ＥＳＡによる治療に応答する可能性が低い対象であることができた。上記の方法のうちのいずれかの特定の実施形態では、対象は以前に、ＥＳＡで治療したことがなく、血清ＥＰＯレベルが２００ＩＵ／Ｌ超である。
対象は、以下の試験登録基準を満たす者であった。（ｉ）対象は、インフォームドコンセント文書（ＩＣＦ）に署名する時点に、１８歳以上であった。（ｉｉ）対象は、試験に関連するいずれかの評価／処置を行う前に、ＩＣＦを理解し、ＩＣＦに自発的に署名した。（ｉｉｉ）ＷＨＯ分類／Ｆｒｅｎｃｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｂｒｉｔｉｓｈ（ＦＡＢ）分類に従って、非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクのＭＤＳのＩＰＳＳ－Ｒ分類（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１２；１２０（１２）：２４５４－２４６５）を満たすＭＤＳであると施設で診断されたことを文書で証明した。（ｉｖ）対象は、骨髄中の赤血球前駆細胞の１５％以上が環状鉄芽球でなければならず、または対象が、ＳＦ３Ｂ１遺伝子に変異を１つ以上有する場合には、５％以上（ただし１５％未満）でなければならない。（ｖ）対象は、骨髄中の芽球が５％未満でなければならない。（ｖｉ）対象は、末梢血白血球（ＷＢＣ）数が１３，０００／μＬ未満でなければならない。（ｖｉｉ）対象は、赤血球ＲＢＣ輸血を必要とする者でなければならない。（ｖｉｉｉ）対象は、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）スコアが０、１または２でなければならない。（ｉｘ）対象は、ＥＳＡによる前治療に不応、不耐または不適格であった。ＥＳＡによる前治療に不応であった対象は、単剤もしくは他の薬剤との併用剤としてＥＳＡを含む前レジメンに不応であったか、または導入後、不耐性もしくは有害事象により、いずれかの時点に応答性が維持されなくなった対象であることができた。ＥＳＡによる前治療に不耐であった対象は、単剤または他の薬剤との併用剤としてＥＳＡを含む前レジメンが、いずれかの時点に、導入後、不耐性または有害事象により中止になった。ＥＳＡによる前治療に不適格であった対象は、内因性血清エリスロポエチン（ＥＰＯ）レベルが高いため、ＥＳＡによる治療に応答する可能性が低い対象であることができた。上記の方法のうちのいずれかの特定の実施形態では、対象は以前に、ＥＳＡで治療したことがなく、血清ＥＰＯレベルが２００ＩＵ／Ｌ超である。
６．１．６除外基準
以下のうちのいずれかが見られる場合には、対象を登録から除外した。（ｉ）基礎となるＭＤＳの疾患に対して、以前に、疾患修飾治療薬（例えば、免疫調節薬、低メチル化剤または免疫抑制療法）による治療を受けた。（低メチル化剤（ＨＭＡ）またはレナリドマイドを以前に投与された対象は、対象のＨＭＡの服用が２回以下、またはレナリドマイドによる治療が１暦週間以下であったことを条件として、治験医の裁量で登録でき、その最終投与は、無作為化日から５週間以上前でなければならない。）（ｉｉ）ラスパテルセプトまたはソタテルセプトのいずれかによる前治療を受けた。（ｉｉｉ）ｄｅｌ ５ｑによる細胞遺伝学的異常と関連するＭＤＳである。（ｉｖ）二次ＭＤＳ、すなわち、化学損傷、または他の疾患に対する化学療法及び／または放射線による治療を原因とすることが知られているＭＤＳである。（ｖ）鉄、ビタミンＢ１２もしくは葉酸の欠乏による臨床的に有意な既知の貧血、自己免疫もしくは遺伝性の溶血性貧血、または消化管出血に罹患しており、１５μｇ／Ｌ以下の血清フェリチン、及び臨床適応となる場合、追加の検査（例えば、トランスフェリン飽和率の算出［鉄／総鉄結合能が２０％未満］または骨髄穿刺標本の鉄染色）によって判断される鉄欠乏症である。（ｖｉ）以前に同種幹細胞移植または自家幹細胞移植を受けた。（ｖｉｉ）急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の診断歴があることが分かっている。（ｖｉｉｉ）無作為化の５週間前までに、抗がん性細胞傷害性化学療法剤、抗がん性細胞傷害性化学療法による治療、副腎皮質ステロイド（無作為化の１週間以上前に、ＭＤＳ以外の病状に対して、安定な用量または漸減用量で投与した対象を除く）、鉄キレート剤（無作為化の少なくとも８週間前までに、他のＲＢＣ造血成長因子（例えばインターロイキン－３）、治験薬、治験器具または治験用の認可療法で、安定な用量または漸減用量を投与された対象を除く）のうちのいずれかを使用した。だたし、その以前の治験品の半減期が既知である場合、無作為化から、その半減期分または５週間のうちの長い期間分さかのぼった時点までに、使用が５回以内であった場合を除く。（ｉｘ）コントロール不良な高血圧症（充分な治療にもかかわらず、最低血圧（ＤＢＰ）が繰り返し１００ｍｍＨｇ以上に上昇することとして定義する）である。（ｘ）好中球絶対数（ＡＮＣ）が５００／μＬ（０．５×１０９／Ｌ）未満である。（ｘｉ）過去に、ＭＤＳ以外の悪性腫瘍の履歴がある。ただし、対象が、その疾患に５年以上罹患していない場合（過去の悪性腫瘍に対するいずれかの積極的治療または補助治療が完了していることを含む）を除く（皮膚基底細胞癌、皮膚扁平上皮細胞癌、子宮頸部上皮内癌及び乳房上皮内癌の履歴／合併病態、ならびに前立腺癌の偶発的な組織学的所見（腫瘍、結節、転移［ＴＮＭ］の臨床病期分類システムを用いた場合のＴ１ａまたはＴ１ｂ）の見られる対象は認められる）。あるいは（ｘｉｉ）無作為化の８週間前以降に大手術を受けた（対象は、無作為化以前に受けた手術のいずれからも完全に回復していなければならない）。
以下のうちのいずれかが見られる場合には、対象を登録から除外した。（ｉ）基礎となるＭＤＳの疾患に対して、以前に、疾患修飾治療薬（例えば、免疫調節薬、低メチル化剤または免疫抑制療法）による治療を受けた。（低メチル化剤（ＨＭＡ）またはレナリドマイドを以前に投与された対象は、対象のＨＭＡの服用が２回以下、またはレナリドマイドによる治療が１暦週間以下であったことを条件として、治験医の裁量で登録でき、その最終投与は、無作為化日から５週間以上前でなければならない。）（ｉｉ）ラスパテルセプトまたはソタテルセプトのいずれかによる前治療を受けた。（ｉｉｉ）ｄｅｌ ５ｑによる細胞遺伝学的異常と関連するＭＤＳである。（ｉｖ）二次ＭＤＳ、すなわち、化学損傷、または他の疾患に対する化学療法及び／または放射線による治療を原因とすることが知られているＭＤＳである。（ｖ）鉄、ビタミンＢ１２もしくは葉酸の欠乏による臨床的に有意な既知の貧血、自己免疫もしくは遺伝性の溶血性貧血、または消化管出血に罹患しており、１５μｇ／Ｌ以下の血清フェリチン、及び臨床適応となる場合、追加の検査（例えば、トランスフェリン飽和率の算出［鉄／総鉄結合能が２０％未満］または骨髄穿刺標本の鉄染色）によって判断される鉄欠乏症である。（ｖｉ）以前に同種幹細胞移植または自家幹細胞移植を受けた。（ｖｉｉ）急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の診断歴があることが分かっている。（ｖｉｉｉ）無作為化の５週間前までに、抗がん性細胞傷害性化学療法剤、抗がん性細胞傷害性化学療法による治療、副腎皮質ステロイド（無作為化の１週間以上前に、ＭＤＳ以外の病状に対して、安定な用量または漸減用量で投与した対象を除く）、鉄キレート剤（無作為化の少なくとも８週間前までに、他のＲＢＣ造血成長因子（例えばインターロイキン－３）、治験薬、治験器具または治験用の認可療法で、安定な用量または漸減用量を投与された対象を除く）のうちのいずれかを使用した。だたし、その以前の治験品の半減期が既知である場合、無作為化から、その半減期分または５週間のうちの長い期間分さかのぼった時点までに、使用が５回以内であった場合を除く。（ｉｘ）コントロール不良な高血圧症（充分な治療にもかかわらず、最低血圧（ＤＢＰ）が繰り返し１００ｍｍＨｇ以上に上昇することとして定義する）である。（ｘ）好中球絶対数（ＡＮＣ）が５００／μＬ（０．５×１０９／Ｌ）未満である。（ｘｉ）過去に、ＭＤＳ以外の悪性腫瘍の履歴がある。ただし、対象が、その疾患に５年以上罹患していない場合（過去の悪性腫瘍に対するいずれかの積極的治療または補助治療が完了していることを含む）を除く（皮膚基底細胞癌、皮膚扁平上皮細胞癌、子宮頸部上皮内癌及び乳房上皮内癌の履歴／合併病態、ならびに前立腺癌の偶発的な組織学的所見（腫瘍、結節、転移［ＴＮＭ］の臨床病期分類システムを用いた場合のＴ１ａまたはＴ１ｂ）の見られる対象は認められる）。あるいは（ｘｉｉ）無作為化の８週間前以降に大手術を受けた（対象は、無作為化以前に受けた手術のいずれからも完全に回復していなければならない）。
６．１．７治療用量、投与及びスケジュール
防腐剤を含まない滅菌凍結乾燥ケーキ／滅菌凍結乾燥粉末として、注射用ラスパテルセプトを調合した。注射用ラスパテルセプトは、２つの強度で入手可能であり、再構成したときには、１０ｍＭのクエン酸緩衝液ベースの溶液（１０ｍＭのクエン酸塩、ｐＨ＝６．５、９％スクロース、０．０２％ポリソルベート８０）中の５０ｍｇ／ｍＬのラスパテルセプトからなるものであった。その薬品は、以下の強度で、３ｍＬのガラスバイアルに入ったものであった。
防腐剤を含まない滅菌凍結乾燥ケーキ／滅菌凍結乾燥粉末として、注射用ラスパテルセプトを調合した。注射用ラスパテルセプトは、２つの強度で入手可能であり、再構成したときには、１０ｍＭのクエン酸緩衝液ベースの溶液（１０ｍＭのクエン酸塩、ｐＨ＝６．５、９％スクロース、０．０２％ポリソルベート８０）中の５０ｍｇ／ｍＬのラスパテルセプトからなるものであった。その薬品は、以下の強度で、３ｍＬのガラスバイアルに入ったものであった。
（ｉ）２５ｍｇ／バイアル：２５ｍｇ／バイアルという表示のものは、ラスパテルセプトを３７．５ｍｇ含むものであった。０．６８ｍＬの注射用水（ＷＦＩ）で再構成後、１回分の各バイアルは、５０ｍｇ／ｍＬのラスパテルセプトを少なくとも０．５ｍＬ（２５ｍｇ）送達する。
（ｉｉ）７５ｍｇ／バイアル：７５ｍｇ／バイアルという表示のものは、ラスパテルセプトを８７．５ｍｇ含むものであった。１．６ｍＬのＷＦＩで再構成後、１回分の各バイアルは、５０ｍｇ／ｍＬのラスパテルセプトを少なくとも１．５ｍＬ（７５ｍｇ）送達する。
臨床現場の試験スタッフが、ラスパテルセプトまたはプラセボを皮下（ＳＣ）注射で対象に投与した。対象では、投与前に毎回、ヘモグロビン、血圧及び体重の評価を行った。臨床現場スタッフは、対象日誌または他の実施医療機関で行われた処置を治験現場で利用することによって、投与前に毎回、対象がいずれかの輸血を受けたかも確認した（治験来院間に、いずれかの外部の実施医療機関で行ったものを含む）。
ＳＣ注射は、上腕、大腿部及び／または腹部に行った。１．２ｍＬ超の再構成体積を必要とする用量算出値を分割して、同じ解剖学的部位であるが、体の反対側を用いて（例えば、左大腿部及び右大腿部）、別々の位置に対して注射するための同程度の体積にする。ＳＣ注射１回分の最大体積は、１．２ｍＬであった。
注射部位は、治験医の判断に従ってローテーションさせ、注射は必要に応じて、例えば、（ｉ）右上腕、（ｉｉ）左上腕、（ｉｉｉ）右上大腿部及び（ｉｖ）左上大腿部という順序で行うことができた。
１回投与当たりの最大総用量は、１６８ｍｇ未満とし、それにより、再構成後の最大総体積は３．３６ｍＬとなる。
対象は、試験依頼者から適格性が認められた後に、治療を開始した。対象は、ＩＣＦに署名してから２８日以内に治療を開始する必要があった。サイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１）から７２時間以内にスクリーニング評価を行った場合には、Ｃ１Ｄ１には、血圧測定及び血液検査を除き、安全性臨床検査及び身体診察を繰り返し行わなかった。
各投与サイクルの１日目に、対象にラスパテルセプトまたはプラセボを皮下投与した。
（ａ）用量の修正：用量の漸増、用量の減量、及び投与の延期
（ｉ）対象は、以前の処置サイクルのうちの直近２サイクル（約６週間）中に、（９．０ｇ／ｄＬ未満の輸血前Ｈｇｂに対する）ＲＢＣ輸血事象が１件以上であること、（ｉｉ）以前の処置サイクルのうち、評価する直近２サイクルは、同じ用量レベルでなければならないこと、（ｉｉｉ）対象は、その直近の２処置サイクルにおいて、プロトコールの投与延期基準及び／または減量基準を満たしてはならない（ＲＢＣ輸血の影響により必要となる投与延期を除く）という基準をすべて満たした場合には、対象は、サイクル３の１日目からすぐに開始するとともに、それ以降の治療サイクル前に毎回治験医が評価を行えば、用量レベルを、１．０ｍｇ／ｋｇの開始用量から１．３３ｍｇ／ｋｇまで徐々に増量でき、最大で１．７５ｍｇ／ｋｇまで増量できたが、その最大総用量は、１６８ｍｇを超えてはならない。
（ｉ）対象は、以前の処置サイクルのうちの直近２サイクル（約６週間）中に、（９．０ｇ／ｄＬ未満の輸血前Ｈｇｂに対する）ＲＢＣ輸血事象が１件以上であること、（ｉｉ）以前の処置サイクルのうち、評価する直近２サイクルは、同じ用量レベルでなければならないこと、（ｉｉｉ）対象は、その直近の２処置サイクルにおいて、プロトコールの投与延期基準及び／または減量基準を満たしてはならない（ＲＢＣ輸血の影響により必要となる投与延期を除く）という基準をすべて満たした場合には、対象は、サイクル３の１日目からすぐに開始するとともに、それ以降の治療サイクル前に毎回治験医が評価を行えば、用量レベルを、１．０ｍｇ／ｋｇの開始用量から１．３３ｍｇ／ｋｇまで徐々に増量でき、最大で１．７５ｍｇ／ｋｇまで増量できたが、その最大総用量は、１６８ｍｇを超えてはならない。
上記の基準をすべて満たした場合には、用量を１用量レベル分、増量できた。用量レベルは、対象ごとに個別に漸増させ、１．７５ｍｇ／ｋｇを超えないようにした。参照のために、開始用量とともに、用量の増減量が以下に示されている（表３）。
表２：ＭＤＳの対象における開始用量レベル、用量の減量量及び用量の漸増量
（ｂ）併用薬及び併用処置
この試験においては、場合によって、追加の薬剤を供給して、対象の病態の状況（治験での処置による副作用または疾患の進行を含む）を管理した。治験医の裁量で、サポーティブケア（鎮吐薬が挙げられるが、これに限らない）を行った。
この試験においては、場合によって、追加の薬剤を供給して、対象の病態の状況（治験での処置による副作用または疾患の進行を含む）を管理した。治験医の裁量で、サポーティブケア（鎮吐薬が挙げられるが、これに限らない）を行った。
認められた併用薬及び併用処置には、以下のものが含まれていた。（ｉ）顆粒球コロニー刺激因子（すなわち、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ）は、好中球減少性発熱の場合、または製品ラベルで臨床適応となっている場合にのみ認められた。（ｉｉ）ＭＤＳ以外の病状に用いる副腎皮質ステロイドの併用は、対象が、無作為化から１週間以上前まで、安定した用量または漸減用量で服用していた場合には認められた。（ｉｉｉ）弱毒化ワクチン（例えばインフルエンザワクチン）の投与は、臨床適応されている場合、治験医の裁量に従って認められた。（ｉｖ）鉄キレート療法に関しては、無作為化時点に鉄キレート療法を使用していた対象は、少なくとも８週間、安定した用量または漸減用量でなければならず、本試験の処置期間中における鉄キレート療法との併用治療は、治験医の裁量で認められ、製品ラベルに沿った使用が推奨された。（ｖｉｉ）ＲＢＣ輸血に関しては、貧血に対する、輸血との併用治療は、治験医の裁量で、低ヘモグロビンレベル、貧血と関連する症状（例えば、治療を要する血行動態障害もしくは肺障害）または併存症に対するものとして認められた。
各対象には、試験中に輸血を必要とする「輸血前ヘモグロビン閾値」であって、輸血歴に基づき求めた輸血前ヘモグロビン閾値がある。ベースラインの輸血前ヘモグロビン閾値は、１日目の初回投与から１６週間前までの間の輸血前ヘモグロビン値を文書で証明したすべての値を平均した値であった。処置中、輸血前ヘモグロビンレベルが、（次の予測輸血事象時点時に）その対象の輸血前ヘモグロビン閾値と比べて１ｇ／ｄＬ以上上昇した場合には、輸血を最短で７日延期し、及び／または輸血する単位数を１ＲＢＣ単位以上減少させた。対象には、治験医の裁量で、貧血に関連する症状またはその他の必要性（例えば感染症）に対する輸血を行うことができた。
（ｃ）禁止併用薬及び禁止併用処置
（ｉ）細胞傷害剤／細胞傷害性の療法、化学療法剤／化学療法、標的薬剤／標的療法または治験薬剤／治験療法、（ｉｉ）アザシチジン、デシタビンまたはその他の低メチル化剤、（ｉｉｉ）レナリドマイド、サリドマイド及びその他の免疫調節薬（ＩＭｉＤｓ）、（ｉｖ）ＥＳＡ及びその他のＲＢＣ造血成長因子（例えばインターロイキン－３）、（ｖ）Ｇ－ＣＳＦまたはＧＭ－ＣＳＦ（好中球減少性発熱の場合を除く）、（ｖｉ）ヒドロキシウレア、（ｖｉｉ）アンドロゲン（性腺機能低下症の治療を除く）、（ｖｉｉｉ）経口レチノイド（局所レチノイドは認められる）、（ｉｘ）三酸化ヒ素、ならびに（ｘ）インターフェロン（ＩＦＮ）という併用薬は、試験にわたって明確に除外した。
（ｉ）細胞傷害剤／細胞傷害性の療法、化学療法剤／化学療法、標的薬剤／標的療法または治験薬剤／治験療法、（ｉｉ）アザシチジン、デシタビンまたはその他の低メチル化剤、（ｉｉｉ）レナリドマイド、サリドマイド及びその他の免疫調節薬（ＩＭｉＤｓ）、（ｉｖ）ＥＳＡ及びその他のＲＢＣ造血成長因子（例えばインターロイキン－３）、（ｖ）Ｇ－ＣＳＦまたはＧＭ－ＣＳＦ（好中球減少性発熱の場合を除く）、（ｖｉ）ヒドロキシウレア、（ｖｉｉ）アンドロゲン（性腺機能低下症の治療を除く）、（ｖｉｉｉ）経口レチノイド（局所レチノイドは認められる）、（ｉｘ）三酸化ヒ素、ならびに（ｘ）インターフェロン（ＩＦＮ）という併用薬は、試験にわたって明確に除外した。
７．配列の明細
表３：配列情報
表３：配列情報
８．均等物
本発明は、その具体的実施形態を参照しながら詳細に説明されているが、機能的に均等である変形形態が、本発明の範囲内であることは理解されよう。事実、当業者には、本明細書で図示及び説明されている形態に加えて、本発明の様々な改変形態が、上記の説明及び添付の図面から明らかとなるであろう。このような改変形態は、添付の請求項の範囲内となるように意図されている。当業者は、慣用的に過ぎない実験を用いて、本明細書に記載されている本発明の具体的実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または確認できるであろう。このような均等物は、下記の請求項に含まれるように意図されている。
本発明は、その具体的実施形態を参照しながら詳細に説明されているが、機能的に均等である変形形態が、本発明の範囲内であることは理解されよう。事実、当業者には、本明細書で図示及び説明されている形態に加えて、本発明の様々な改変形態が、上記の説明及び添付の図面から明らかとなるであろう。このような改変形態は、添付の請求項の範囲内となるように意図されている。当業者は、慣用的に過ぎない実験を用いて、本明細書に記載されている本発明の具体的実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または確認できるであろう。このような均等物は、下記の請求項に含まれるように意図されている。
本明細書で言及されている刊行物、特許及び特許出願はいずれも、個々の刊行物、特許または特許出願がそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に援用されるように具体的及び個々に示された場合と同程度に、参照により本明細書に援用される。
Claims (23)
- 非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）による貧血と診断されているかまたは診断されるヒト対象の治療方法であって、前記対象に、ラスパテルセプトまたはソタテルセプトを治療有効用量投与することを含み、（ａ）前記対象において、環状鉄芽球である赤芽球が少なくとも１５％であり、（ｂ）前記対象が、
（ｉ）男性対象、
（ｉｉ）ラスパテルセプトまたはソタテルセプトの前記投与の２～５年前の間に、ＭＤＳの初期診断を受けたことのある対象、
（ｉｉｉ）ベースラインの血小板数が、４００×１０９／Ｌ超である対象、
（ｉｖ）ベースラインの血清エリスロポエチン（ＥＰＯ）レベルが、１００～２００ＩＵ／Ｌである対象、及び
（ｖ）ラスパテルセプトまたはソタテルセプトの前記投与前に、８週間の期間にＲＢＣ輸血を４～６単位受けたことのある対象、
という群のうちの１つに該当する前記方法。 - 非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）による貧血と診断されているかまたは診断されるヒト対象の治療方法であって、前記対象に、ラスパテルセプトまたはソタテルセプトを治療有効用量投与することを含み、（ａ）前記対象が、ＳＦ３Ｂ１遺伝子に変異を１つ以上有し、（ｂ）前記対象において、環状鉄芽球である赤芽球が少なくとも５％であり、（ｃ）前記対象が、
（ｉ）男性対象、
（ｉｉ）ラスパテルセプトまたはソタテルセプトの前記投与の２～５年前の間に、ＭＤＳの初期診断を受けたことのある対象、
（ｉｉｉ）ベースラインの血小板数が、４００×１０９／Ｌ超である対象、
（ｉｖ）ベースラインの血清ＥＰＯレベルが、１００～２００ＩＵ／Ｌである対象、及び
（ｖ）ラスパテルセプトまたはソタテルセプトの前記投与前に、８週間の期間にＲＢＣ輸血を４～６単位受けたことのある対象、
という群のうちの１つに該当する前記方法。 - 前記非常に低リスク、低リスクまたは中程度のリスクのＭＤＳが、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ－Ｒｅｖｉｓｅｄ（ＩＰＳＳ－Ｒ）を用いて分類したものである、請求項１または２に記載の方法。
- 前記対象が、骨髄中の芽球が５パーセント未満である対象である、請求項１または２に記載の方法。
- 前記対象が、ＲＢＣ輸血を必要とする対象である、請求項１または２に記載の方法。
- 前記方法が、（ｉ）前記対象における、環状鉄芽球である赤芽球の初期のパーセンテージよりも、前記対象における、環状鉄芽球である赤芽球のパーセンテージを長期間低下させ、及び／または（ｉｉ）前記対象に、前記ＡｃｔＲＩＩシグナル伝達阻害剤の１回目の投与を行う前のある期間における、前記対象のヘモグロビンレベルよりも、前記対象の前記ヘモグロビンレベルを長期間上昇させるための方法である、請求項１または２に記載の方法。
- 前記長期間が、８週間以上の期間である、請求項６に記載の方法。
- 前記方法が、（ｉ）前記対象において、ラスパテルセプトもしくはソタテルセプトの投与後、赤血球輸血非依存（ＲＢＣ－ＴＩ）期間を８週間以上にするか、（ｂ）前記対象において、ラスパテルセプトもしくはソタテルセプトリングの投与後、ＲＢＣ－ＴＩ期間を１２週間以上にするか、または（ｃ）前記対象において、ラスパテルセプトもしくはソタテルセプトの投与後、赤血球応答を改変する（ｍＨＩ－Ｅ）ための方法である、請求項１または２に記載の方法。
- 前記ｍＨＩ－Ｅが、前記投与後、８週間にわたって、平均ヘモグロビンが１．５ｇ／ｄＬ以上増加するか、または８週間にわたって、輸血赤血球が４単位以上減少することである、請求項８に記載の方法。
- ラスパテルセプトまたはソタテルセプトの前記投与前の前記対象における、環状鉄芽球である赤芽球のパーセンテージが、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％または少なくとも２０％である、請求項１に記載の方法。
- ラスパテルセプトまたはソタテルセプトの前記投与前の前記対象における、環状鉄芽球である赤芽球のパーセンテージが、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％または少なくとも１５％である、請求項２に記載の方法。
- ラスパテルセプトまたはソタテルセプトの薬学的に有効な用量が、０．５ｍｇ／ｋｇ～１．７５ｍｇ／ｋｇである、請求項１または２に記載の方法。
- 前記用量が、約０．４５ｍｇ／ｋｇ、約０．５０ｍｇ／ｋｇ、約０．６０ｍｇ／ｋｇ、約０．７０ｍｇ／ｋｇ、約０．８０ｍｇ／ｋｇ、約０．９０ｍｇ／ｋｇ、約１．００ｍｇ／ｋｇ、約１．０５ｍｇ／ｋｇ、約１．１０ｍｇ／ｋｇ、約１．１５ｍｇ／ｋｇ、約１．２０ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約１．３０ｍｇ／ｋｇ、約１．３３ｍｇ／ｋｇ、約１．３５ｍｇ／ｋｇ、約１．４０ｍｇ／ｋｇ、約１．４５ｍｇ／ｋｇ、約１．５０ｍｇ／ｋｇ、約１．５５ｍｇ／ｋｇ、約１．６０ｍｇ／ｋｇ、約１．６５ｍｇ／ｋｇ、約１．７０ｍｇ／ｋｇまたは約１．７５ｍｇ／ｋｇである、請求項１または２に記載の方法。
- ラスパテルセプトまたはソタテルセプトが皮下投与される、請求項１または２に記載の方法。
- 前記対象が、赤血球造血刺激因子製剤（ＥＳＡ）による前治療に不応である、請求項１または２に記載の方法。
- 前記対象が、ＥＳＡによる前治療に不耐である、請求項１または２に記載の方法。
- 前記対象が、ＥＳＡによる治療に不適格である、請求項１または２に記載の方法。
- 前記ＥＳＡによる治療が、ＥＳＡを含むレジメンを用いる治療である、請求項１５～１７のいずれかに記載の方法。
- 前記ＥＳＡを含むレジメンが、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）を含む、方法１８。
- ラスパテルセプトの医薬製剤であって、（ｉ）再構成前の、防腐剤を含まない滅菌凍結乾燥ケーキまたは滅菌凍結乾燥粉末の形態のラスパテルセプト、及び（ｉｉ）１０ｍＭのクエン酸緩衝液ベースの溶液（１０ｍＭのクエン酸塩、ｐＨ＝６．５、９％スクロース、０．０２％ポリソルベート８０）中の濃度が５０ｍｇ／ｍＬである、再構成後の形態のラスパテルセプトを含む前記医薬製剤。
- （ｉ）再構成前の、防腐剤を含まない滅菌凍結乾燥ケーキまたは滅菌凍結乾燥粉末の形態のラスパテルセプト、（ｉｉ）１０ｍＭのクエン酸緩衝液ベースの溶液（１０ｍＭのクエン酸塩、ｐＨ＝６．５、９％スクロース、０．０２％ポリソルベート８０）中の濃度が５０ｍｇ／ｍＬである再構成後の形態のラスパテルセプト、及び（ｉｉｉ）３７．５ｍｇのラスパテルセプトを含む３ｍＬのガラスバイアルパッケージであって、０．６８ｍＬの注射用水（ＷＦＩ）で再構成後、５０ｍｇ／ｍＬのラスパテルセプトを少なくとも０．５ｍＬ（２５ｍｇ／バイアル）送達する前記ガラスバイアルパッケージを含む、１回用量の医薬製剤。
- （ｉ）再構成前の、防腐剤を含まない滅菌凍結乾燥ケーキまたは滅菌凍結乾燥粉末の形態のラスパテルセプト、（ｉｉ）１０ｍＭのクエン酸緩衝液ベースの溶液（１０ｍＭのクエン酸塩、ｐＨ＝６．５、９％スクロース、０．０２％ポリソルベート８０）中の濃度が５０ｍｇ／ｍＬである、再構成後の形態のラスパテルセプト、及び（ｉｉｉ）８７．５ｍｇのラスパテルセプトを含む３ｍＬのガラスバイアルパッケージであって、１．６ｍＬのＷＦＩで再構成後、５０ｍｇ／ｍＬのラスパテルセプトを少なくとも１．５ｍＬ（７５ｍｇ／バイアル）送達する前記ガラスバイアルパッケージを含む、１回用量の医薬製剤。
- ラスパテルセプトまたはソタテルセプトが、請求項２０～２２のいずれかに記載の医薬製剤として使用される、請求項１～１９のいずれかに記載の方法。
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